TWI744730B - 用於遞送抗癌劑之立體複合物 - Google Patents

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Abstract

本文揭露了用於遞送一種或多種抗癌劑的立體複合物。該等立體複合物顯示低毒性並且是可生物降解的，同時還提供了一種或多種抗癌劑在腫瘤位置的控制釋放。立體複合物可以設計成使得抗癌劑協同運作，並且可以視需要地包括另外的標靶基團和功能性。本文揭露的立體複合物可以與醫藥上可接受的載體及/或賦形劑合併以形成醫藥組成物。特定類型的腫瘤和癌細胞株可藉由改變立體複合物中每種抗癌劑的量而治療。

Description

用於遞送抗癌劑之立體複合物
相關申請的交叉引用
本申請案主張於2018年12月4日提交的美國臨時申請案序號62/775,076和2019年8月30日提交的美國臨時申請案序號62/893,863的優先權。這些申請案的全部內容係藉由引用方式全文併入本文。
本案有關用於遞送一種或多種抗癌劑的立體複合物，該立體複合物顯示低毒性並且是可生物降解的，同時還提供了一種或多種抗癌劑在腫瘤位置的控制釋放。
長期以來，將疏水性藥物遞送到體內適當的組織一直是醫學研究人員的挑戰，他們必須最大限度地提高生物相容性，同時將毒性降至最低。理想的遞送載體應避免過早釋放其受載物(cargo)，從而將較大劑量的藥物遞送到有效位置。此外，非常希望避免影響非標靶組織，以便最大化對標靶區域的治療以及避免全身性影響。這在癌症研究中特別受到關注，在癌症研究中，許多抗癌化學治療劑都是疏水性的，並可能具有毒性副作用。化學治療劑，尤 其是低分子量的化學治療劑，可以經由隨機擴散進入所有細胞類型，這既降低了它們在腫瘤位置的利用率，又導致全身性副作用。隨機擴散可能進一步導致細胞快速吸收，而不是延長治療效果。最後，藉由腎臟過濾可以迅速從血液中清除藥物。
此外，個人化癌症治療越來越成為可能。使用這種方法，可以選擇化學治療劑或化學治療劑的組合，比一般的化學療法更有效地治療受試者的特定腫瘤。理想地，可以基於諸如活組織檢驗、細胞培養和藥敏試驗之類的測試來選擇化學治療劑，而不用進行昂貴的遺傳腫瘤圖譜。
另，在某些情況下，在臨床上可能期望同時用一種以上的化學治療劑治療患有癌症的受試者。然而，個別的化學治療劑經常表現出毒性副作用，並且兩種或更多種化學治療劑的合併副作用可被證明是受試者無法忍受的。
當前，多聚性藥物接合物由於其在治療各種形式的癌症中所需的特性而受到了廣泛的關注，包括低毒性和局部遞送。已經成功測試了許多聚性藥物接合物，但腫瘤細胞通常發展成對單一藥物的治療產生抗性。儘管已經開發出使用多聚性藥物接合物的聯合療法，但是其中大多數尚未在體內進行廣泛測試。
需要一種在受試者中治療癌症或減小腫瘤尺寸的方法，該方法使毒性最小化並且具有生物相容性，該方法經由多聚性藥物接合物或類似手段將抗癌劑靶向遞送至腫瘤細胞而不會不利地影響周圍組織，該方法表現抗癌劑的控制、持續的釋放速率，並允許兩種或更多種抗癌藥的協同組合而不會增加副作用。理想地，該方法還可以針對個別患者進行定制。
本文揭露了用於遞送一種或多種抗癌劑的立體複合物。立體複合物顯示低毒性並且是可生物降解的，同時還提供了一種或多種抗癌劑在腫瘤部位的控制釋放。立體複合物可設計成使得抗癌劑協同運作，並且可以視需要地包括另外的標靶基團和功能性。本文揭露的立體複合物可以與醫藥上可接受的載體及/或賦形劑合併以形成醫藥組成物。特定類型的腫瘤和癌細胞株可藉由改變立體複合物中每種抗癌劑的量而治療。
本文描述的材料、方法和裝置的優點將在以下敘述中部分地闡述，或者可以藉由實踐如下敘述的態樣而獲悉。藉由所附申請專利範圍中特別指出的元件和組合，將實現並獲得如下敘述的優點。應當理解，前述的一般敘述和以下的實施方式僅為例示性和說明性的，而不是限制性的。
併入本說明書並構成本說明書一部分的圖式顯示如下描述的幾個態樣。
第1圖顯示本文揭露的立體複合物的示意圖，該立體複合物基於PLLA和PDLA之間的立體複合包括兩種不同的藥物。
第2圖顯示了用於立體複合的聚合物接合藥物(polymer conjugated drug，PCD)的示意圖。在第(a)圖中，親水性成分伸入溶液中，而疏水性成分位於立體複合物的粒子核心。在第(b)圖中，顯示了與具有可裂解的連接子的疏水部分接合的抗癌藥物的實例。在一個例示性形式中，使用 二硫鍵結合了米他汀(mertansine，DM1)，而使用腙鍵(連接子1)、二硫鍵(連接子2)或酯鍵(連接子3)結合了多西紫杉醇(docetaxal，DTX)。
第3圖顯示了cRGD-PEG-PDLA、FA-PEG-PLLA和甲基-α-葡萄糖-PEG-PDLA的結構。
第4圖顯示了用於產生mPEG-PDLA-SS-DM1的合成圖。
第5圖顯示了DMSO-d 6中mPEG-PDLA-SS-DM1的1H NMR。標有字母的峰與插圖結構上的相同字母對應。a：PDLA的-CH-；b和c：DM1的-CH3。
第6圖顯示了用於產生mPEG-PLLA-腙-DTX的合成圖。
第7圖顯示了DMSO-d 6中mPEG-PLLA-腙-DTX的1H NMR。標有字母的峰與插圖結構上的相同字母對應。a：DTX-腙-OH的-NH-；e：PLLA的-CH-。
第8圖顯示了CDCl3中mPEG-PLLA-酯-DTX的1H NMR。標有字母的峰與插圖結構上的相同字母對應。c和d：DTX的-CH3；e：PLLA的-CH-。
第9圖顯示了用於產生mPEG-PLLA-SS-DTX的合成圖。
第10圖顯示了DMSO-d 6中cRGD-醯胺-PEG-PDLA的1H NMR。標有字母的峰與插圖結構上的相同字母對應。a：cRGD的=CH-；b：cRGD的-CH2-；c：PDLA的-CH-。
第11圖顯示了DMSO-d 6中葉酸-醯胺-PEG-PLLA的1H NMR。標有字母的峰與插圖結構上的相同字母對應。a：葉酸的=CH-；b：葉酸的-CH2-；c：PDLA的-CH-。
第12圖顯示了CDCl3中甲基-α-葡萄糖-PEG-PDLA的1H NMR。標有字母的峰與插圖結構上的相同字母對應。a：PDLA的-CH-；b：PEG的-CH2-；c：葡萄糖的-CH3。
第13圖顯示以不同的DM1與DTX的比率在不同細胞株中的游離DM1和DTX的組合指數(CI，在縱軸上顯示)。CI用於定量確定兩種藥物組合物的協同作用。CI<1表示協同作用，CI=1表示加成作用，CI>1表示拮抗作用。細胞株包括A549(腺癌人類肺泡基底上皮細胞；紅色圓圈)，NCI-H460(非小細胞肺癌細胞；黑色正方形)，MiA PaCa-2(胰腺癌細胞，藍色三角形)，SGC-7901(胃癌細胞，藍綠色三角形)和Hep3B2.1-7(肝癌細胞，粉紅色三角形)。
第14A圖顯示了前藥mPEG-PDLA-SS-DM1(D-DM1)和mPEG-PLLA-腙-DTX(L-DTX)的粒度。第14B圖顯示了藉由透析(左圖)以及在冷凍乾燥和復水後(右圖)產生的複合物形成的粒度。第14C圖顯示了藉由使用旋轉蒸發(左圖)以及在冷凍乾燥和復水之後(右圖)產生的複合物形成的粒度。
第15A圖和第15B圖顯示了評估各種製劑的熔融溫度(Tm)的DSC結果。第15A圖顯示了游離DM1粉末(三角形)、mPEG-PDLA-SS-DM1凍乾粉末(圓圈)和mPEG-PDLA凍乾粉末(正方形)。第15B圖顯示了mPEG-PLLA-腙-DTX凍乾粉末(正方形)、mPEG-PDLA-SS-DM1凍乾粉末(圓圈)和由前述兩種聚合物形成的複合物凍乾粉末(三角形)。
第16A圖和第16B圖顯示了隨著時間從複合物中釋放藥物。第16A圖顯示了在pH 7.4(正方形)和pH 5.5(圓圈)時多西紫杉醇隨時間從複合 物中釋放；這種差異是由於腙連接子的pH敏感性。第16B圖顯示了在有和沒有穀胱甘肽(GSH)的情況下，在pH 7.4時，前藥D-DM1製劑和複合物隨時間釋放的DM1。與具有GSH的前藥(分別為圓形和正方形)相比，該複合物的釋放明顯較慢，而具有氧化還原敏感性二硫鍵的DM1接合物在沒有GSH的情況下阻止DM1的過早釋放(倒三角形表示複合物，三角形表示的前藥與倒三角形重疊)。
第17A圖顯示了在第1、8、15和22天經注射的無腫瘤小鼠對各種製劑的耐受性。第17B圖顯示經3.6mg/kg DM1，一次/週共三次注射、5mg/kg DM1，一次/週共兩次注射、以及7mg/kg DM1，僅一次注射之複合物注射劑後，三週內無腫瘤的小鼠的體重變化。
第18A圖至第18D圖顯示了複合物經由靜脈內注射在皮下BGC-823(胃)腫瘤模式中的體內抗腫瘤功效。將人類胃癌細胞懸浮液皮下注射到小鼠背部以建立腫瘤模式。當腫瘤體積達到約60mm3時，在第18(a)圖中箭頭所示的天數，經由尾靜脈注射立體複合物至荷瘤小鼠組(n=5)(即，第1、8和15天，每次注射4mg/kg DM1和36mg/kg DTX之劑量)，。第18A圖顯示對照組(正方形)和處理組(圓形)的腫瘤尺寸測量。對於處理組或對照組，未觀察到明顯的體重減輕(第18B圖)。對於投予複合物的群組，腫瘤顯著減少(第18C圖顯示切除的腫瘤)，而立體複合物處理組中達成腫瘤重量的總減少量更大(第18D圖)。
第19A圖和第19B圖顯示了複合物經由靜脈內注射在皮下MIA PaCa-2(胰腺)腫瘤模式中的體內抗腫瘤功效。將細胞懸浮液皮下注射到小鼠的背部以建立腫瘤模式。當腫瘤體積達到約140mm3時，每兩週一次通過尾靜 脈向荷瘤小鼠組(n=5)注射複合物。兩次注射後(即，第1天和第14天，每次注射5mg/kg DM1和40mg/kg DTX之劑量)，一隻小鼠在第24天無腫瘤，且到第38天為止，總共三隻小鼠沒有腫瘤。第19A圖顯示了用複合物處理的群組(圓圈)相對於對照組(正方形)的腫瘤大小變化。第19B圖顯示了在試驗第29天之對照組小鼠(上排照片)及處理組小鼠(下排照片)。
第20A圖和第20B圖顯示了當經由靜脈內注射遞送治療時，在皮下MIA PaCa-2中，複合物和前藥之體內抗腫瘤功效和毒性之間的比較。將細胞懸浮液皮下注射到小鼠的背部以建立腫瘤模式。當腫瘤體積達到約140mm3時，通過尾靜脈向荷瘤小鼠組(n=5)注射複合物。在四次注射D-DM1前藥和兩次注射複合物後，觀察到大致相同的抗腫瘤作用(第20A圖，分別為圓形和三角形)，但前藥治療導致小鼠死亡及明顯降低體重(第20B圖，圓圈)，而複合物處理組在處理期間體重增加(第20B圖，三角形)。
第21A圖至第21D圖顯示了當經由靜脈內注射遞送治療時，在皮下Hep 3B2.1-7(肝)腫瘤模式中，複合物與對照(無複合物投予)的體內抗腫瘤功效和毒性之間的比較。將細胞懸浮液皮下注射到小鼠的背部以建立腫瘤模式。當腫瘤體積達到約130mm3時，通過尾靜脈向荷瘤小鼠組(n=5)注射複合物。第21A圖顯示了對照組的腫瘤體積繼續增長(正方形)，而在複合物處理組中腫瘤體積減小(圓形)。第21B圖顯示在整個試驗中，複合物處理組的體重保持大致相同(圓圈)，而對照組的體重顯著降低(正方形)。第21C圖顯示從對照組(上排)和複合物組(下排)切除的腫瘤，而第21D圖顯示對照組(左欄)和複合物組(右欄)之間的腫瘤重量的比較。
第22A圖至第22D圖顯示了在皮下HT-29(結腸)腫瘤模式中，複合物處理組相對於對照組的腫瘤大小變化。將細胞懸浮液皮下注射到小鼠的背部以建立腫瘤模式，並且當腫瘤約為100mm3時，通過尾靜脈向荷瘤小鼠組(n=5)注射組成物。第22A圖顯示，未經處理的小鼠的腫瘤體積顯著增加更多(正方形)，而用複合物處理的小鼠表現出較低的最終腫瘤體積(圓圈)(箭頭表示注射日期)。第22B圖顯示對照組和處理組的體重變化。第22C圖顯示了對照組(上排)和立體複合物處理組(下排)的切除的腫瘤。第22D圖顯示了對照組(左)和立體複合物處理組(右)的腫瘤重量比較。
第23圖顯示了當經由靜脈內注射遞送治療時，在皮下CNE(鼻咽)腫瘤模式中，複合物和前藥(D-DM1)在體內抗腫瘤功效之間的比較。將細胞懸浮液皮下注射到小鼠的背部以建立腫瘤模式。當腫瘤體積達到約100mm3時，通過尾靜脈向荷瘤小鼠組(n=5)注射複合物。如圖所示，在相等的DM1劑量下，前藥組的腫瘤體積持續增長(正方形)，但是複合物的治療顯示良好的腫瘤生長抑制功效(圓圈)。
第24A圖和第24B圖顯示了複合物在經由靜脈內注射的皮下NCI-H526(小細胞肺癌)腫瘤模式中的體內抗腫瘤功效。將細胞懸浮液皮下注射到小鼠的背部以建立腫瘤模式。當腫瘤體積達到約100mm3時，每週一次經由尾靜脈向荷瘤小鼠組(n=5)注射複合物。三次注射後，一隻小鼠在第18天無腫瘤，而所有小鼠在第32天都沒有腫瘤。第24A圖顯示了用複合物治療的群組(圓圈)相對於對照組(正方形)的腫瘤大小變化。第24B圖顯示了試驗第18天的對照組小鼠(上排照片)和處理組小鼠(下排照片)。
第25A圖至第25D圖顯示了複合物經由靜脈內注射在皮下NCI-H1975(非小細胞肺癌)腫瘤模式中的體內抗腫瘤功效。將細胞懸浮液皮下注射到小鼠的背部以建立腫瘤模式，並且當腫瘤約為130mm3時，通過尾靜脈向荷瘤小鼠組(n=5)注射組成物。第25A圖顯示，未經處理的小鼠(正方形)的腫瘤體積顯著增加更多，而用複合物處理的小鼠僅一次注射後顯示較低的最終腫瘤體積(圓圈)(箭頭表示注射日期)。第25B圖顯示對照組和處理組的體重變化。第25C圖顯示了對照組(上排)和立體複合物處理組(下排)的切除的腫瘤。第25D圖顯示了對照組(左)和立體複合物處理組(右)的腫瘤重量比較。
第26A圖至第26D圖顯示了複合物在皮下MDA-MB-231(三陰性乳癌)腫瘤模式中的體內抗腫瘤功效。將細胞懸浮液皮下注射到小鼠的背部以建立腫瘤模式，並且當腫瘤約為100mm3時，通過尾靜脈向荷瘤小鼠組(n=6)注射組成物。第26A圖顯示，未經處理的小鼠的腫瘤體積顯著增加更多(正方形)，而用複合物處理的小鼠僅一次注射後顯示較低的最終腫瘤體積(圓圈)。第26B圖顯示對照組和處理組的體重變化。第26C圖顯示了對照組(上排)和立體複合物處理組(下排)的切除的腫瘤，值得注意的是，從第23天起，一隻小鼠沒有腫瘤。第26D圖顯示了對照組(左)和立體複合物處理組(右)的腫瘤重量比較。
第27A圖和第27B圖顯示了複合物經由靜脈內注射在皮下MX-1(乳腺)腫瘤模式中的體內抗腫瘤功效。將細胞懸浮液皮下注射到小鼠的背部以建立腫瘤模式。當腫瘤體積達到約530mm3時，通過尾靜脈向荷瘤小鼠組(n=5)注射複合物。僅一次注射後，腫瘤大小在接下來的20天中持續減小，如第 27A圖所示，這證明了複合物甚至在大腫瘤中的功效。對於該處理未觀察到體重減輕(第27B圖)。
第28A圖至第28D圖顯示了複合物在皮下MCF-7(乳腺)腫瘤模式中的體內抗腫瘤功效。將細胞懸浮液皮下注射到小鼠的背部以建立腫瘤模式，並且當腫瘤約為100mm3時，通過尾靜脈向荷瘤小鼠組(n=8)注射組成物。第28A圖顯示了未經處理的小鼠的腫瘤體積顯著增加更多(正方形)，而用複合物處理的小鼠在兩次注射後顯示較低的最終腫瘤體積(圓圈)(箭頭表示注射日期)。第28B圖顯示對照組和處理組的體重變化。第28C圖顯示了對照組(上排)和立體複合物處理組(下排)的切除的腫瘤，值得注意的是，從第25天開始，一隻小鼠沒有腫瘤，並且在測試結束時三隻小鼠沒有腫瘤。第28D圖顯示了對照組(左)和立體複合物處理組(右)的腫瘤重量比較。
第29A圖至第29D圖顯示了複合物在皮下RT112(膀胱)腫瘤模式中的體內抗腫瘤功效。將細胞懸浮液皮下注射到小鼠的背部以建立腫瘤模式，並且當腫瘤約為100mm3時，通過尾靜脈向荷瘤小鼠組(n=5)注射組成物。第29A圖顯示，未經處理的小鼠的腫瘤體積顯著增加更多(正方形)，而經複合物處理的小鼠在三次注射後顯示較低的最終腫瘤體積(圓圈)(箭頭表示注射日期)。第29B圖顯示對照組和處理組的體重變化。第29C圖顯示了對照組(上排)和立體複合物處理組(下排)的切除的腫瘤。第29D圖顯示了對照組(左)和立體複合物處理組(右)的腫瘤重量比較。
第30A圖至第30D圖顯示了複合物在皮下T.T(食道)腫瘤模式中的體內抗腫瘤功效。將細胞懸浮液皮下注射到小鼠的背部以建立腫瘤模式，並且當腫瘤約為110mm3時，通過尾靜脈向荷瘤小鼠組(n=5)注射組成物。第 30A圖顯示，未經處理的小鼠的腫瘤體積顯著增加更多(正方形)，而經複合物處理的小鼠在三次注射後顯示較低的最終腫瘤體積(圓圈)(箭頭表示注射日期)。第30B圖顯示對照組和處理組的體重變化。第30C圖顯示了對照組(上排)和立體複合物處理組(下排)的切除的腫瘤，值得注意的是，一隻小鼠從第27天開始就沒有腫瘤。第30D圖顯示了對照組(左)和立體複合物處理組(右)的腫瘤重量比較。
第31A圖至第31D圖顯示了複合物在皮下U251(膠質母細胞瘤)腫瘤模式中的體內抗腫瘤功效。將細胞懸浮液皮下注射到小鼠的背部以建立腫瘤模式，並且當腫瘤為約150mm3時，通過尾靜脈向荷瘤小鼠組(n=5)注射組成物。第31A圖顯示，未經處理的小鼠的腫瘤體積顯著增加更多(正方形)，而用複合物處理的小鼠在兩次注射後顯示較低的最終腫瘤體積(圓圈)(箭頭表示注射日期)。第31B圖顯示對照組和處理組的體重變化。第31C圖顯示了對照組(上排)和立體複合物處理組(下排)的切除的腫瘤。第31D圖顯示了對照組(左)和立體複合物處理組(右)的腫瘤重量比較。
第32A圖至第32D圖顯示了複合物在皮下Caki-1(腎臟)腫瘤模式中的體內抗腫瘤功效。將細胞懸浮液皮下注射到小鼠的背部以建立腫瘤模式，並且當腫瘤約為170mm3時，通過尾靜脈向荷瘤小鼠組(n=5)注射組成物。第32A圖顯示，未經處理的小鼠的腫瘤體積顯著增加更多(正方形)，而經複合物處理的小鼠在三次注射後顯示較低的最終腫瘤體積(圓圈)(箭頭表示注射日期)。第32B圖顯示對照組和處理組的體重變化。第32C圖顯示對照組(上排)和立體複合物處理組(下排)的切除的腫瘤。第32D圖顯示了對照組(左)和立體複合物處理組(右)的腫瘤重量比較。
第33A圖至第33D圖顯示了複合物在皮下NCI-H522(非小細胞肺癌)腫瘤模式中的體內抗腫瘤功效。將細胞懸浮液皮下注射到小鼠的背部以建立腫瘤模式，並且當腫瘤約為130mm3時，通過尾靜脈向荷瘤小鼠組(n=5)注射組成物。第33A圖顯示，未經處理的小鼠的腫瘤體積顯著增加更多(正方形)，而用複合物處理的小鼠在兩次注射後顯示較低的最終腫瘤體積(圓圈)(箭頭表示注射日期)。第33B圖顯示對照組和處理組的體重變化。第33C圖顯示了對照組(上排)和立體複合物處理組(下排)的切除的腫瘤，值得注意的是，三隻小鼠在測試結束時無腫瘤。第33D圖顯示了對照組(左)和立體複合物處理組(右)的腫瘤重量比較。
第34A圖至第34D圖顯示了複合物在皮下NCI-H226(非小細胞肺癌)腫瘤模式中的體內抗腫瘤功效。將細胞懸浮液皮下注射到小鼠的背部以建立腫瘤模式，並且當腫瘤約為120mm3時，通過尾靜脈向荷瘤小鼠組(n=4)注射組成物。第34A圖顯示了未經處理的小鼠的腫瘤體積顯著增加得更多(正方形)，而用複合物處理的小鼠在兩次注射後顯示較低的最終腫瘤體積(圓圈)(箭頭表示注射日期)。第34B圖顯示對照組和處理組的體重變化。第34C圖顯示了對照組(上排)和立體複合物處理組(下排)的切除的腫瘤。第34D圖顯示了對照組(左)和立體複合物處理組(右)的腫瘤重量比較。
第35A圖至第35D圖顯示了複合物在皮下Ovcar-3(卵巢)腫瘤模式中的體內抗腫瘤功效。將細胞懸浮液皮下注射到小鼠的背部以建立腫瘤模式，並且當腫瘤為約150mm3時，通過尾靜脈向荷瘤小鼠組(n=5)注射組成物。第35A圖顯示，未經處理的小鼠的腫瘤體積顯著增加更多(正方形)，而用複合物處理的小鼠僅一次注射後顯示較低的最終腫瘤體積(圓圈)。第35B 圖顯示對照組和處理組的體重變化。第35C圖顯示了對照組(上排)和立體複合物處理組(下排)的切除的腫瘤。第35D圖顯示了對照組(左)和立體複合物處理組(右)的腫瘤重量比較。
第36A至36D圖顯示了複合物在皮下PC-3(前列腺)腫瘤模式中的體內抗腫瘤功效。將細胞懸浮液皮下注射到小鼠的背部以建立腫瘤模式，並且當腫瘤約為130mm3時，通過尾靜脈向荷瘤小鼠組(n=5)注射組成物。第36A圖顯示，未經處理的小鼠的腫瘤體積顯著增加更多(正方形)，而經複合物處理的小鼠在三次注射後顯示較低的最終腫瘤體積(圓圈)(箭頭表示注射日期)。第36B圖顯示對照組和處理組的體重變化。第36C圖顯示了對照組(上排)和立體複合物處理組(下排)的切除的腫瘤。第36D圖顯示了對照組(左)和立體複合物處理組(右)的腫瘤重量比較。
第37A圖和第37B圖顯示了複合物經由靜脈內注射皮下Raji(淋巴瘤)腫瘤模式中的體內抗腫瘤功效。將細胞懸浮液皮下注射到小鼠的背部以建立腫瘤模式。當腫瘤體積達到約130mm3時，通過尾靜脈向荷瘤小鼠組(n=4)注射複合物。僅一次注射後，三隻小鼠在第15天無腫瘤，並且從第22天起所有小鼠均無腫瘤。第37A圖顯示了複合物處理組(圓圈)相對於對照組(正方形)的腫瘤大小變化。第37B圖顯示了試驗第25天的對照小鼠(上排)和經處理的小鼠(下排)的照片。
第38A圖和第38B圖顯示了單次靜脈內注射複合物後裸鼠的血液參數。以5mg/kg DM1和32.5mg/kg DTX的劑量向小鼠(每組4隻動物)單次靜脈內注射複合物，然後在第3、7和14天犧牲。收集血液樣本並分析下列一般參數：白血球計數(WBC)；紅血球計數(RBC)；血紅蛋白濃度(HGB)和血 小板計數(PLT)。與標記為第0天的對照(未注射)相比，RBC和HGB在整個測試中無統計學差異。在第3天觀察到更低的WBC和PLT，它們在第7天全部恢復並在第14天保持正常。
第39圖顯示了單次靜脈內注射複合物製劑後裸鼠的臨床化學反應。以5mg/kg DM1和32.5mg/kg DTX的劑量向小鼠(每組4隻動物)單次靜脈內注射複合物，然後在第3、7和14天犧牲。收集血液樣本並分析下列參數：丙胺酸轉胺酶(ALT)；天冬胺酸轉胺酶(AST)；鹼性磷酸酶(ALP)，肌酐(CREA)和尿素(UREA)。與標記為第0天的對照組(未經注射)相比，注射後ALT和AST升高，但在第14天恢復。尿素和CREA沒有明顯差異，表示完全沒有腎毒性。
第40圖和第41圖顯示了在CNE(鼻咽)腫瘤模式中，複合物處理組(複合物)與未處理組(對照)和前藥處理組(D-DM1)的器官的組織病理學分析。將細胞懸浮液皮下注射到小鼠的背部以建立腫瘤模式，並且當腫瘤約為100mm3時，每週通過尾靜脈向荷瘤小鼠組(n=5)注射組成物連續四週，D-DM1組為注射4mg/kg DM1，複合物組為注射4mg/kg DM1和26mg/kg DTX。收穫心臟、腎臟、脾臟、肺和肝臟後，將切片用蘇木精和曙紅染色以進行觀察。與對照和D-DM1處理組相比，複合物的處理不會引起任何器官損傷。
第42A圖和第42B圖顯示了含葡萄糖的複合物經由靜脈內注射在皮下Raji(淋巴瘤)腫瘤模式中的體內抗腫瘤功效。將細胞懸浮液皮下注射到小鼠的背部以建立腫瘤模式。當腫瘤體積達到約130mm3時，通過尾靜脈向荷瘤小鼠組(n=4)注射複合物。僅注射一次後，三隻小鼠在第15天無腫瘤，從第18天起，所有小鼠均無腫瘤。第42A圖顯示了複合物處理組(圓圈)相對於 對照組(正方形)的腫瘤大小變化。第42B圖顯示了試驗第25天的對照小鼠(上排)和經含葡萄糖的複合物處理的小鼠(下排)的照片。
第43圖顯示用立體複合物治療之前和之後的患者1的PET/CT影像。經比較，隆凸下淋巴結的強度由於處理而顯著降低。
第44圖顯示在用立體複合物治療之前和之後的患者3的矢狀MR成像。在治療前，脊柱的矢狀MR表現出多個大的不規則形狀的腫塊，佔據了從L1到S1的大部分椎管，並且CSF空間可見度最小化。治療後，MR顯示L1至S1之間的椎管內腫瘤塊明顯減少。僅觀察到L4和L5後的殘留小腫塊，可以輕鬆識別CSF空間和馬尾神經纖維。
第45圖顯示用立體複合物治療之前和之後的患者4的PET/CT影像。腫瘤大小因治療而減少。
第46圖顯示用立體複合物治療之前和之後的患者4的PET/CT影像。縱膈腔、肺門和腹主動脈淋巴結的攝取強度減少。
第47圖顯示用立體複合物治療之前和之後的患者4的PET/CT影像。在治療之前，發現腫瘤侵犯了壁層胸膜；然而，經治療後，發現腫瘤和頂葉胸膜完全分離。
在揭露和描述本發明的材料、製品及/或方法之前，應理解，如下描述的態樣不限於特定的化合物、合成方法或用途，因此當然可以變化。還應理解，本文所使用的術語僅出於描述特定態樣的目的，而無意於進行限制。
在說明書和隨後的申請專利範圍中，將參考許多術語，這些術語應被定義為具有以下含義：
必須注意的是，如說明書和所附申請專利範圍中所使用的，單數形式的「一(a)」、「一(an)」和「該」包括複數對象，除非上下文另外明確指出。因此，例如，提及「抗癌劑」時，其包括兩種或更多種此等抗癌劑的混合物等。
「視需要的」或「視需要地」是指隨後描述的事件或情況可以發生或不能發生，並且該描述包括事件或情況發生的場合以及事件或情況沒有發生的場合。例如，本文所述組成物可以視需要地包含一個或多個標靶基團，其中該標靶基團可以存在或可以不存在。
如本文中所使用的，術語「約」用於藉由向給定值提供可以「略高於」或「略低於」端點而不會影響期望結果的方式，向數值範圍端點提供靈活性。為了本揭露內容的目的，「約」是指從低於數值的10%到高於數值的10%的範圍。例如，如果數值為10，則「大約10」表示介於9和11之間(包括端點9和11)。
在整個說明書中，除非上下文另外指出，否則詞語「包括(comprise)」或諸如「包括(comprises)」或「包括(comprising)」的變體將被理解為暗示包括所陳述的整數或步驟或一組整數或步驟，而非排除任何其他整數或步驟或一組整數或步驟。還考慮到術語「包括」及其變型可以被其他過渡短語代替，例如「由……組成」和「實質上由……組成」。
「摻合」或「摻合物」是指在沒有化學反應或物理相互作用的情況下兩種組分的組合。術語「摻合」和「摻合物」還可包括在混合以產生組 成物時本文所述的任何組分之間的化學相互作用或物理相互作用。這些組分可以單獨、在水中、在另一種溶劑中或在溶劑的組合中摻合。
如本文所定義的術語「實體瘤」是通常不包含囊腫或液體區域的異常組織塊。實體瘤可能是良性的(不是癌症)或惡性的(癌症)。不同類型的實體瘤依形成它們的細胞類型而命名。實體瘤的例子是肉瘤、上皮癌和淋巴瘤。
如本文所定義的術語「受試者」是需要癌症治療及/或預防的任何生物。於一態樣中，受試者是哺乳動物，包括但不限於人類、馴養動物(例如，狗、貓、馬)、家畜(例如，牛、豬)和野生動物。
如本文所用，術語「治療」被定義為維持或減輕先前存在的病症的症狀。例如，本文所述的組成物係用於治療癌症。
如本文所用，術語「預防」定義為消除或減少疾病或病症的一種或多種症狀發生的可能性。例如，本文所述的組成物可用於預防腫瘤細胞的再生或降低腫瘤細胞的再生速率。
如本文所用，術語「抑制」是當與化合物不存在時的相同活性相比，本文所述的化合物完全消除活性或降低活性的能力。例如，本文所述的組成物可以用於抑制癌症在受試者體內的生長及/或擴散。
「可生物降解的」材料能夠被細菌、真菌或其他生物體或受試者體內的酶分解。
「生物相容的」材料是在植入它們或以其進行局部或全身應用的對象內不引起有害或有害變化的情況下執行其期望功能的材料。於一態樣中，本文揭露的組成物是生物相容的。
如本文所用，「毒性」是指物質對諸如人或哺乳動物的生物或對該生物內的細胞具有有害作用。具有高毒性的化合物或組成物將不適合用作醫學治療，而具有低毒性的化合物或組成物可以用作醫學治療。於一態樣中，本文揭露的化合物和組成物表現出低毒性。
本文所用的術語「烷基」是具有1至25個碳原子的分支鏈或直鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基等。較長鏈烷基的實例包括，但不限於，油酸酯基或棕櫚酸酯基。「低級烷基」基團是含有1至6個碳原子的烷基。
如本文所用，術語「芳基」是任何碳基芳族基團，包括但不限於苯、萘等。術語「芳基」還包括「雜芳基」，其定義為：在芳族基團的環內具有至少一個雜原子。雜原子的實例包括但不限於氮、氧、硫和磷。芳基可以是經取代的或未取代的。芳基如果經取代，則可以經一個或多個取代基取代，該取代基包括但不限於烷基、炔基、烯基、芳基、鹵化物、硝基、胺基、酯、酮、醛、羥基、羧酸或烷氧基。
本文所用的術語「烷氧基」定義為RO-，其中R是本文所定義的烷基或芳基。
術語「鹵基」是具有至少一個鹵素(F、Cl、Br、I)的任何有機基團，例如烷基或芳基。
說明書和最後的申請專利範圍中對組成物或製品中特定成分的重量份，意指該組成物或製品中該成分或組分與任何其他成分或組分之間的重量關係是表示為重量份。因此，在含有2重量份的組分X和5重量份的組分Y的 化合物中，X和Y以2：5的重量比存在，並且以這種比率存在與化合物中是否包含額外的組分無關。除非特別相反地指出，否則組分的重量百分比是以包含該組分的製劑或組成物的總重量為基準。
如本文所使用的，為了方便起見，可以在共同的列表中呈現多個項目、結構元件、組成成分及/或材料。然而，這些列表應被解釋為列表中的每個成員都被單獨標識為單獨且唯一的成員。因此，在沒有相反指示的情況下，任何此列表的任何單個成員都不應僅基於其在共同群組中的呈現而被解釋為與同一列表的任何其他成員事實上等同。
濃度、數量和其他數值數據可以在本文中以範圍格式表示或呈現。應當理解，這樣的範圍格式僅是為了方便和簡潔而使用，因此應該靈活地解釋為不僅包括明確列舉為範圍限制值的數值，而且包括所有單獨的數值或次範圍，就好像每個數值和次範圍都被明確敘述一樣。作為闡釋，數值範圍「約1至約5」應解釋為不僅包括明確列舉的約1至約5的值，而且還包括註明範圍內的各個值和次範圍。因此，包括在該數值範圍內的是例如2、3和4的各個值、例如1至3、2至4、3至5等的次範圍、以及個別的1、2、3、4以及5。相同的原理適用於僅列舉一個數值的最小值或最大值的範圍。此外，無論所描述的範圍的廣度或特徵如何，都應採用這種解釋。
本文揭露了可用於、可與之結合使用、可用於製備所揭露的組成物和方法的材料和組分，或該組成物和方法的產品。在本文中揭露了這些和其他材料，並且應當理解，當揭露這些材料的組合、子集、相互作用、基團等時，儘管這些化合物的具體參考各個單獨的和集體的組合和置換可能不是完全的，也在明確揭露的情況下，在此具體地考慮和描述了每一者。例如，如果揭 露和討論了抗癌劑並且討論了許多不同的連接子，則除非有相反的明確說明，否則將特別考慮可能的抗癌劑和連接子的每種組合。例如，如果揭露了一類分子A、B和C，以及一類分子D、E和F，並且揭露了A+D的例示組合，那麼即使每一者沒有單獨記載，仍應單獨和集體考慮每一者。因此，在此實例中，組合A+E、A+F、B+D、B+E、B+F、C+D、C+E和C+F中的每一者都被特別考慮，且應從A、B和C；D、E和F；以及A+D的組合之揭露考慮。同樣，還明確地考慮和揭露了這些的任何子集或組合。因此，特別考慮例如，A+E、B+F和C+E的次群組，且應該從A、B和C；D、E和F；以及A+D的組合之揭露考慮。該概念適用於本揭露的所有態樣，包括但不限於製備和使用所揭露的組成物的方法中的步驟。因此，如果可以利用揭露的方法的任何特定具體例或具體例的組合來執行各種附加步驟，則每種這樣的組合均被特別考慮並且應被認為是已揭露的。
立體複合物中的組分
本文所述立體複合物可用於將一種或多種抗癌劑遞送至受試者。於一態樣中，立體複合物係由至少兩種組分組成，每個組分具有親水性基團、同排聚乳酸部分、連接子和抗癌劑。
於一態樣中，本文揭露的是具有以下組分的立體複合物：
X1-Y1-L1-Z1 (I)
X2-Y2-L2-Z2 (II)
其中X1和X2是親水性基團；Y1和Y2是PDLA或PLLA；L1和L2是可裂解的連接子，Z1是抗癌劑，Z2是抗癌劑或顯像劑，其中當Z2是抗癌劑時， Z1和Z2是不同的抗癌劑，並且其中(1)當Y1為PDLA時，Y2為PLLA，而當Y1為PLLA時，Y2為PDLA，(2)立體複合物中D-乳酸單元總數與立體複合物中L-乳酸單元總數之比為0.9：1.1至1.1：0.9。
不希望受到理論的束縛，當組分(I)和(II)中存在的PDLA和PLLA單元形成由氫鍵驅動的廣泛的3維網絡時，形成立體絡合物。與單獨的組分(I)或組分(II)相比，本文所述立體複合物具有增強的性質，例如抗張強度、楊氏模量和斷裂伸長率。立體複合物具有高安定性和對水解降解的高抗性，這消除了藥物的過早釋放(即，在立體複合物到達其標靶組織之前)，並增加了立體複合物在血液中的循環時間。
第1圖顯示基於PDLA和PLLA之間的立體複合的具有兩種不同藥物的例示性立體複合物的示意圖。第2圖顯示用於立體複合的例示性聚合物接合藥物的示意圖。不希望受到理論的束縛，親水性成分伸入溶液中，而疏水性元素成分在粒子核上(第2A圖)。第2B圖中提供了與具有可裂解的連接子的疏水部分接合的抗癌藥的實例。參見第2B圖，米他汀(DM1)以二硫鍵(D-DM1)連接至載體，而多西紫杉醇(DTX)以鍵、酯鍵或二硫鍵(L-DTX)連接至載體。
本文詳細描述了用於製備立體複合物的每種組分及其製備和使用方法。
a.親水性基團
用於產生本文揭露的立體複合物的組分包括親水性基團。於一態樣中，組分(I)和(II)中的X1和X2是不同的親水性基團。在另一個態樣，X1和X2是相同的親水性基團。在另一態樣中，X1和X2各自為聚烷基二醇。
如本文所用，「聚烷基二醇(polyalkylene glycol)」是指環氧乙烷或環氧丙烷與水的縮合聚合物。聚烷基二醇典型是高分子量的無色液體，可溶於水以及某些有機溶劑。於一態樣中，本文揭露的立體複合物中的親水性基團是聚烷基二醇。在另一態樣中，聚烷基二醇是聚乙二醇及/或聚丙二醇。在另一態樣中，聚烷基二醇是單甲氧基聚乙二醇。聚烷基二醇的一般結構如下：
Figure 108144097-A0202-12-0022-1
表1提供了所選聚烷基二醇中的取代基：
Figure 108144097-A0202-12-0023-3
在另一態樣中，聚烷基二醇具有足夠低的分子量，以致端基的化學性質(通常但不總是羥基)仍會影響聚合物的性能。聚烷基二醇除了是親水性的以外，還可以改變本文揭露的立體複合物的黏度，並且可以幫助形成乳液。在另一態樣中，聚烷基二醇是生物相容的及/或生物可降解的。在另一態樣中，本文使用的聚烷基二醇及/或其他親水性基團是無毒的。
於一態樣中，當組分(I)和(II)中的X1和X2為聚烷基二醇時，X1和X2的分子量為約1,000Da至約5,000Da，或1,500Da至4,500Da，或2,000Da至4,000Da，或具有分子量約為1,000Da、1,500Da、2,000Da、2,500Da、3,000Da、3,500Da、4,000Da、4,500Da或大約5,000Da，其中任何值可以是範圍的上下端點(例如，2,000Da至4,000Da)。
在另一態樣中，本文揭露的立體複合物的組分(I)和(II)中的X1和X2分別是分子量為約1,000至約5,000Da，或1,500Da至4,500Da或2,000Da至4,000Da的單甲氧基聚乙二醇，或具有分子量約為1,000Da、1,500Da、2,000Da、2,500Da、3,000Da、3,500Da、4,000Da、4,500Da或大約5,000Da，其中任何值可以是範圍的下和上端點(例如2,000Da至4,000Da)。於一 態樣中，本文揭露的立體複合物的組分(I)和(II)中的X1和X2各自為具有相同分子量的單甲氧基聚乙二醇。
b. PDLA/PLLA
聚乳酸是衍生自乳酸的聚酯。該聚酯係由如下結構中描述的乳酸單元組成，其中m表示乳酸單元的數目。乳酸單元有一個手性中心，在下面的結構中用星號(*)表示，其中m是乳酸單元的數目：
Figure 108144097-A0202-12-0024-4
聚乳酸聚合可以從D或L乳酸或其混合物或丙交酯(環狀二酯)開始。可以藉由控制聚合中使用的D與L對映異構體的比例來微調聚乳酸的性質，並且還可以使用僅是D或僅是L而不是兩者的混合物的原料來合成聚乳酸聚合物。僅由D起始原料製備的聚乳酸稱為聚D-丙交酯(PDLA)(即，僅由D-乳酸單元組成)。相反，僅由L原料製備的聚乳酸是聚-L-丙交酯(或PLLA)(即，僅由L-乳酸單元組成)。
如本文所用，D-乳酸單元或L-乳酸單元是指本文所述的聚乳酸聚合物內的單體單元，其中D-乳酸單元衍生自D-乳酸或D-丙交酯起始材料，並且L-乳酸單元衍生自L-乳酸或L-丙交酯起始材料，如表2所示：
Figure 108144097-A0202-12-0025-5
組分(I)和(II)中的聚乳酸由Y1和Y2表示，其中當Y1為PDLA時，Y2為PLLA，或者，當Y1為PLLA時，Y2為PDLA。
於一態樣中，立體複合物中D-乳酸單元的總數與立體複合物中L-乳酸單元的總數之比為0.9：1.1至1.1：0.9。在另一態樣中，D-乳酸單元的總數與L-乳酸單元的總數之比為0.9：1.1、0.95：1.05、1：1、1.05：0.95或1.1：0.9。於一態樣中，D-乳酸單元的總數與L-乳酸單元的總數之比接近1：1。換句話說，在某些態樣中，立體複合物中D-乳酸單元和L-乳酸單元的總數大致相等。
PDLA和PLLA存在於組分(I)和(II)中；然而，如下文將更詳細討論的，另外的組分可用於製備本文中包括PDLA或PLLA的立體複合物。這些組分增加了立體複合物中存在的D-乳酸單元或L-乳酸單元的總數。
一態樣中，存在於組分(I)和(II)中的PDLA和PLLA具有約700Da至約5,000Da，或約750Da至4000Da，或約1,000Da至約3,000Da的分子量。進一步在這個態樣，PDLA和PLLA具有約700Da、750Da、800Da、 900Da、1,000Da、1,250Da、1,500Da、2,000Da、2,500Da、3,000Da、3,500Da、4,000Da、4,500Da或5,000Da，其中任何值可以是範圍的上下端點(例如，1,000Da至3,000Da)。在另一態樣中，存在於組分(I)和(II)中的PDLA和PLLA具有相等的分子量或近似相等的分子量。
在另一態樣中，組分(I)和(II)中PDLA中存在的D-乳酸單元和PLLA中存在的L-乳酸單元的數量為10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100，其中任何值都可以是範圍的上下端點(例如，10至60)。在另一態樣中，存在於組分(I)和(II)中的PDLA和PLLA分別具有相同數目的D-乳酸單元和L-乳酸單元。
組分(I)和(II)中的親水性基團共價鍵結至PDLA或PLLA。於一態樣中，當親水性基團是單甲氧基聚乙二醇時，末端羥基可與PDLA或PLLA的末端羧基反應以形成新的酯。實施例中提供了將親水性基團結合至PDLA或PLLA的例示性方法。
c.可裂解的連接子
於一態樣中，本文揭露的立體複合物包括可裂解的連接子。可裂解的連接子包括至少一個可裂解基團，從而在裂解時釋放抗癌劑。可裂解基團的裂解可藉由例如酶促、水解或隨著pH的變化而發生。
於一態樣中，存在於組分(I)和(I)中的L1和L2是不同的可裂解的連接子。進一步在這個態樣，由於存在不同的可裂解基團，L1和L2可表現出不同的裂解率(例如，水解、酶促、pH)，並因此可以以不同的受控速率釋放其連接的抗癌劑。於一態樣中，對可裂解的連接子的選擇和連接子的水解降 解速率可以降低所需的抗癌劑濃度或可以增強立體複合物中存在的抗癌劑的協同作用。因此，可以選擇L1和L2以實現兩種不同抗癌藥的依序釋放或伴隨釋放。在替代態樣中，L1和L2是相同的可裂解的連接子。
在一個態樣中，L1和L2獨立地包括可裂解基團，其包括但不限於二硫基、酯基、腙基、縮醛基、亞胺基、β-硫代丙酸酯基、醯胺基或其任何組合。可裂解的連接子分子可包含這些基團中的一者或多者。可裂解的連接子還可以包括另外的官能團，使得可裂解的連接子可以與PDLA或PLLA共價鍵結。於一態樣中，可裂解的連接子包括可以與PDLA或PLLA的末端羥基反應以產生新的共價鍵的官能團。例如，可裂解的連接子可包括與PDLA或PLLA的羥基反應的羧基(例如，羧酸、酯、酸酐)。本文的實施例和圖式中提供了用於將可裂解的連接子結合至PDLA或PLLA的例示性方法。
二硫鍵
如本文所用，二硫基是具有結構(-S-S-)的官能團。二硫鍵斷裂時，抗癌劑被釋放。於一態樣中，本文揭露的立體複合物的L1或L2、或L1和L2兩者均包含二硫基。不希望受理論束縛，二硫鍵對穀胱甘肽氧化還原敏感。癌細胞中的穀胱甘肽(GSH)與下列有關：致癌機制的調控；對細胞毒性藥物、電離輻射和某些細胞因子的敏感性DNA合成；以及細胞增殖和死亡。GSH可以裂解二硫鍵，以釋放立體複合物中存在的抗癌劑，從而產生相應的硫醇。本文提供了具有二硫基的代表性連接子。
酯基
如本文所用，酯基是具有如下結構的官能基團
Figure 108144097-A0202-12-0028-6
於一態樣中，本文揭露的立體複合物的L1或L2、或L1和L2兩者均包含酯基。酯基裂解時，抗癌劑被釋放。本文的實施例和圖式中提供了製備和使用具有酯基的可裂解的連接子的例示性方法。
腙基
如本文所用，腙基是具有以下結構的官能基團，其中R和R'可以是相同或不同：
Figure 108144097-A0202-12-0028-7
於一態樣中，本文揭露的立體複合物的L1或L2、或L1和L2兩者均包括腙基。腙基裂解時，抗癌劑被釋放。本文的實施例和圖式中提供了製備和使用具有腙基團的可裂解的連接子的例示性方法。
縮醛基
如本文所用，縮醛基是具有以下結構的官能基團，其中R、R'和R"可以是相同或不同：
Figure 108144097-A0202-12-0029-8
於一態樣中，本文揭露的立體複合物的L1或L2、或L1和L2兩者均包含縮醛基。縮醛基裂解時，釋放抗癌劑。
亞胺基
如本文所用，亞胺基是具有如下結構的官能基團：
Figure 108144097-A0202-12-0029-9
於一態樣中，本文揭露的立體複合物的L1或L2、或L1和L2均包括亞胺基。在亞胺基裂解時，抗癌劑被釋放。
β-硫代丙酸酯基
如本文所用，β-硫代丙酸酯基是具有如下結構的官能基團，其中R和R'可以是相同或不同：
Figure 108144097-A0202-12-0029-10
於一態樣中，本文揭露的立體複合物的L1或L2、或L1和L2兩者均包含β-硫代丙酸酯基。裂解β-硫代丙酸酯基時，釋放抗癌劑。
醯胺基
如本文所用，醯胺基是具有如下結構的官能基團：
Figure 108144097-A0202-12-0030-11
於一態樣中，本文揭露的立體複合物的L1或L2、或L1和L2兩者均包含醯胺基。醯胺基裂解時，抗癌劑被釋放。
d.抗癌劑
於一態樣中，本文所述的立體複合物包括兩種或更多種抗癌劑。如本文所用，「抗癌劑」是用於殺死受試者體內的癌細胞、減緩受試者中癌症的生長、防止癌症在受試者中擴散或防止手術切除的腫瘤復發的化合物。抗癌劑可藉由多種方法起作用，包括但不限於藉由使DNA烷基化(可干擾DNA複製酶的捲曲和識別)、藉由干擾DNA的產生、藉由干擾癌細胞中蛋白質的產生、藉由防止癌細胞分裂或藉由減慢依賴激素的癌症的生長。抗癌劑共價鍵結至可裂解的連接子。
存在於立體複合物中的每種抗癌劑的相對量可以變化，以實現與特定類型的癌症的加成及/或協同治療作用。立體複合物的特徵在下面更詳細地描述。
於一態樣中，抗癌劑是紫杉醇(paclitaxel)、阿黴素(doxorubicin)、吉西他濱(gemcitabine)、順鉑(cisplatin)、甲胺蝶呤(methotrexate)、5-氟尿嘧啶、樺木酸、兩性黴素B、地西泮(diazepam)、 制黴菌素(nystatin)、丙泊酚(propofol)、睪固酮、多西紫杉醇(docetaxel)、美登木素(maytansinoid)、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、蛋白激酶抑制劑、P-糖蛋白抑制劑、自噬抑制劑、PARP抑制劑、芳香酶抑制劑、單株抗體、光敏劑、放射增敏劑、白介素、抗雄性激素或其任何組合。於一態樣中，當抗癌劑是美登木素時，它可以是安妥黴素、米他汀(DM1)、拉伏他辛或另一種美登木素。在另一態樣中，抗癌劑可同時落入上述類別中的多個類別。例如，芳香酶抑制劑也可以是抗雄性激素，或者PD-1抑制劑也可以是單株抗體。
於一態樣中，抗癌劑是PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑。PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑是免疫檢查點抑制劑，可抑制程序性死亡配體1(PD-L1)與程序性細胞死亡蛋白1(PD-1)的關聯。這種蛋白質-配體相互作用涉及某些類型癌症中免疫系統的抑制。於一態樣中，本文揭露的組成物包含PD-1及/或PD-L1抑制劑。在另一態樣中，PD-1抑制劑可以是派姆單抗(pembrolizumab)、尼武單抗(nivolumab)、吡帝里單抗(pidilizumab)、AMP-224、AMP-514或PDR001。在另一態樣中，PD-L1抑制劑可以是阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、德瓦鲁單抗(durvalumab)或BMS0936559。不希望被理論所束縛，當癌細胞上的PD-L1與T細胞上的PD-1相互作用時，T細胞功能訊號減少，從而防止免疫系統攻擊腫瘤細胞。因此，阻斷這種相互作用使免疫系統靶向腫瘤細胞。於一態樣中，可以用PD-1和PD-L1抑制劑治療晚期黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤和其他癌症。
於一態樣中，抗癌劑是單株抗體。在單株抗體療法中，單株抗體與標靶細胞及/或蛋白質單特異性的組合，刺激受試者的免疫系統攻擊這些細 胞。在一些態樣，單株抗體療法與放射療法組合使用。於一態樣中，本文揭露的組成物包括單株抗體。單株抗體可以是鼠源(字尾-omab)、嵌合體(字尾-ximab)、人源化(字尾-zumab)或人源(字尾-umab)。於一態樣中，該單株抗體是拉莫西魯單抗(ramucirumab)、3F8、8H9、阿巴戈馬布(Abagovomab)、阿比妥珠單抗(Abituzumab)、阿達木單抗(Adalimumab)、阿富妥珠單抗(Afutuzumab)、阿古珠單抗(Alacizumab pegol)、阿莫單抗(Amatuximab)、阿那妥單抗(Anatumomab)、安德卡利單抗(Andecaliximab)、阿諾單抗(Anetumab ravtansine)、阿佈單抗(Apolizumab)、阿西莫單抗(Arcitumomab)、阿昔單抗(Ascrinvcumab)、阿特珠單抗(Atezolizumab)、阿維魯單抗(Avelumab)、阿秦珠單抗(Azintuxozumab vedotin)、巴維昔單抗(Bavituximb)、BCD-100、貝那他單抗(Belantamab mafodotin)、貝利木單抗(Belimumab)、貝馬利珠單抗(Bemarituzumab)、貝索單抗(Besilesomab)、貝伐單抗(Bevacizumab)、比伐單抗米他汀(Bivatuzumab mertansine)、本妥昔單抗(Brentuximab vedotin)、博尼替妥珠單抗(Brontictuzumab)、卡比萊珠單抗(Cabiralizumab)、卡米丹單抗(Camidanlumab tesirine)、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)、美崁珠單抗米他汀(Cantuzumab mertansine)、坎妥珠單抗(Cantuzumab ravtansine)、卡羅圖西單抗(Carotuximab)、卡妥索單抗(Cantumaxomab)、cBR96-阿黴素免疫接合物、賽普利單抗(Cemiplimab)、色古珠單抗(Cergutuzumab 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於一態樣中，抗癌劑是光敏劑。光敏劑與光和分子氧結合使用可引起細胞死亡。於一態樣中，本文揭露的組成物包含光敏劑。不希望受到理論的束縛，首先在沒有光的情況下施用光敏劑，直到光敏劑在待治療的組織中達到臨界濃度。此後，將光敏劑暴露於足以活化光敏劑同時最小化對附近健康組織的損害的水平的光使其活化。在另一態樣中，頭頸部、肺、膀胱和皮膚的惡性癌症(包括卡波西氏肉瘤和皮膚非黑素瘤皮膚癌)、轉移性乳癌、胃腸道癌和膀胱癌可能對光敏劑特別易感。於一態樣中，光敏劑可以是卟啉、氯或染料。在另一態樣中，光敏劑是5-胺基乙醯丙酸(Levulan)、矽酞菁Pc 4、萘酞菁、金屬萘酞菁、錫(IV)紫嘌呤、八乙基苯二甲酸銅、鋅(II)紫嘌呤、間四羥基苯氯、單-L-天冬胺醯氯e6，Allumera、Photofrin、Visudyne(Vertaporfin)、Foscan、Metvix、Hexvix、Cysview、Laserphyrin、Antrin、Photochlor、Photosens、Photrex、Purlytin、Lutex、Lumacan、Cevira、Visonac、BF-200 ALA、Amphinez、氮雜二吡咯甲川(Azadipyrromethenes)、酞菁或其他光敏劑。
於一態樣中，抗癌劑是蛋白激酶抑制劑。蛋白激酶抑制劑阻斷一種或多種蛋白激酶的作用。蛋白激酶在某些類型的癌症中可能過表現。在一些態樣，本文揭露的組成物包含一種或多種蛋白激酶抑制劑。在另一態樣中， 該蛋白激酶抑制劑可以是阿法替尼(afatanic)、阿西替尼(axitinib)、波舒替尼(bosutinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、科比美替尼(cobimetinib)、克唑替尼(crizotinib)、卡波沙尼替尼(cabozanitinib)、達沙替尼(dasatinib)、恩替替尼(entrectinib)、厄洛替尼(erlotinib)、福馬他替尼(fostamatinib)、吉非替尼(gefitinib)、依魯替尼(ibrutinib)、伊馬替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、樂伐替尼(lenvatinib)、布洛替尼(mubritinib)、尼洛替尼(nilotinib)、帕洛替尼(pazopanib)、哌加他尼(pegatanib)、魯索替尼(ruxolitinib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、SU6656、凡德他尼(vandetanib)、威羅菲尼(vemurafenib)或其他蛋白激酶抑制劑。在某些態樣，蛋白激酶抑制劑尤其可用於治療非小細胞肺癌、腎細胞癌、慢性粒細胞性白血病、晚期黑色素瘤、轉移性甲狀腺髓樣癌、神經母細胞瘤、結腸直腸癌、乳癌、甲狀腺癌、腎臟癌、骨髓纖維化、腎細胞癌或胃腸道間質瘤。
於一態樣中，抗癌劑可以是P-糖蛋白抑制劑。P-糖蛋白是混雜的藥物外排泵，可降低腫瘤部位藥物的生物利用度。不希望受到理論的束縛，P-糖蛋白抑制劑可以增強抗癌劑的細胞內積累。於一態樣中，這可以通過結合至P-糖蛋白轉運蛋白，抑制抗癌劑的跨膜轉運來實現。跨膜轉運的抑制可能導致細胞內抗癌藥濃度的升高，最終可以增強其細胞毒性。在另一態樣中，P-糖蛋白抑制劑是維拉帕米(verapamil)、環孢素、他莫昔芬(tamoxifen)、鈣調蛋白拮抗劑、右旋維拉米(dexverapamil)、右旋尼古地平(dexniguldipine)、伐司撲達(valspodar)(PSC 833)、比立考達(biricodar)(VX-710)、塔里基達(tariquidar)(XR9576)、唑喹達(zosuquidar)(LY335979)、拉尼喹 達(laniquidar)(R101933)、依克立達(elacridar)(GF120918)、汀考達(timcodar)(VX-853)、花旗鬆素(taxofolin)、柚皮苷、地奥司明(diosmin)、槲皮素、地爾硫卓(diltiazem)、貝普地爾(bepridil)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、非洛地平(felodipine)、異拉地平(isradipine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、氯哌噻噸(flupenthixol)、依莫帕米(emopamil)、戈洛帕米(gallopamil)、Ro11-2933、胺碘酮(amiodarone)、克拉黴素(clarithromycin)、秋水仙鹼(colchicines)、紅黴素、蘭索拉唑(lansoprazole)、奧美拉唑(omeprazole)、另一種質子泵抑制劑、帕羅西汀(paroxetine)、舍曲林(setraline)、奎尼丁或其任何組合。於一態樣中，P-糖蛋白抑制劑在治療抗藥性癌症態樣特別有效，包括作為聯合療法的一部分。
於一態樣中，抗癌劑是自噬抑制劑。如本文所用，自噬是依賴溶酶體的細胞內降解的機制。自噬涉及多種蛋白質，包括一些蛋白質激酶。自噬抑制劑可以靶向自噬的早期階段(即，核心自噬機制初始階段所涉及的途徑)，也可以靶向晚期階段(即，溶酶體的功能)。於一態樣中，本文揭露的組成物包含一種或多種自噬抑制劑。在另一態樣中，自噬抑制劑可以是3-甲基腺嘌呤、渥曼青黴素(wortmannin)、LY294002、PT210、GSK-2126548、spautin-1、SAR405、化合物31、VPS34-IN1、PIK-III、化合物6、MRT68921、SBI-0206965、胃酶抑素A、E64d、巴氟黴素A1、氯米帕明(clomipramine)、盧坎酮(lucantjpme)、氯喹、羥氯喹、Lys05、ARN5187、化合物30或另一種自噬抑制劑。另一態樣中，自噬抑制劑可用於治療非小細胞肺癌、慢性粒細胞 白血病、轉移性前列腺癌、去勢難治性前列腺癌、轉移性結直腸癌、乳癌、腦轉移、復發和難治性多發性骨髓瘤、成膠質細胞瘤和其他癌症。
於一態樣中，抗癌劑是放射增敏劑。放射增敏劑使腫瘤細胞對放射治療更加敏感。於一態樣中，本文揭露的組成物包含一種或多種放射增敏劑。於一態樣中，放射增敏劑是氟嘧啶、吉西他濱(gemcitabine)、鉑類似物，例如順鉑、NBTXR3、尼莫拉爾(Nimoral)、藏紅花酸鈉、NVX-108、米諾唑(misonidazole)、甲硝唑(metronidazole)、替拉帕明(tirapazamine)或另一種放射增敏劑。不希望受到理論的束縛，放射增敏劑干擾腫瘤細胞中細胞週期檢查點的調節，尤其是那些受放射治療引起DNA損傷的細胞。一些放射增敏劑可能會使DNA股交聯，加劇放射治療引起的DNA損傷。於一態樣中，放射增敏劑可特別用於四肢和軀幹壁的軟組織肉瘤、肝細胞癌、前列腺癌、口腔鱗狀細胞癌、頭頸部鱗狀細胞癌和成膠質細胞瘤。
於一態樣中，抗癌劑是PARP抑制劑。PARP抑制劑可對抗聚ADP核糖聚合酶。於一態樣中，本文揭露的組成物包含一種或多種PARP抑制劑。不希望受到理論的束縛，PARP抑制劑阻斷PARP活性，防止DNA損傷的修復，並且還可以將PARP蛋白定位在DNA損傷的位點，其阻斷DNA複製並因此具有細胞毒性。於一態樣中，PARP抑制劑對復發性鉑敏感性卵巢癌、具有BRCA1、BRCA2或PALB2突變的腫瘤、PTEN缺陷性腫瘤(例如，某些前列腺癌)、低氧的快速生長腫瘤、上皮性卵巢癌、輸卵管癌、原發性腹膜癌、鱗狀細胞肺癌、血液系統惡性腫瘤、晚期或復發性實體瘤、非小細胞肺癌、三陰性乳癌、結直腸癌、轉移性乳癌和卵巢癌以及轉移性黑色素瘤有效。於一態樣中，PARP抑制劑是MK-4827(也稱為尼拉帕利布(niraparib))、魯卡帕利布 (rucaparib)、伊尼帕里布(iniparib)、他拉唑帕尼(talazoparib)、奧拉帕尼(olaparib)、維利帕利布(veliparib)、CEP 9722、E7016、BGB2-290、3-胺基苯甲醯胺或另一種PARP抑制劑。
於一態樣中，抗癌劑是白介素。白介素是通常由白血球表現的細胞因子或信號分子。在一些態樣，可以將外部合成的白介素用作癌症治療。於一態樣中，本文揭露的組成物包含一種或多種白介素。在另一態樣中，白介素可以是PROLEUKIN®(也稱為IL-2和醛清蛋白)或另一種白介素。不希望受到理論的束縛，白介素可能有助於促進殺傷性T細胞和其他免疫細胞的生長，從而增強受試者免疫系統與新興腫瘤細胞有關的功能。在另一態樣中，白介素可有效對抗腎癌和黑色素瘤。
於一態樣中，抗癌劑是mTOR抑制劑。mTOR抑制劑是抑制雷帕黴素靶標的藥物。mTOR是一種絲胺酸/蘇胺酸特異性蛋白激酶，對於調節代謝、生長和細胞增殖非常重要。於一態樣中，本文揭露的組成物包含一種或多種mTOR抑制劑。在另一態樣中，mTOR抑制劑可以是雷帕黴素、西羅莫司(ridaforolimus)、西羅莫司(deforolimus)、依維莫司(dactolisib)、地磷莫司(ridaforolimus)、地福莫司(deforolimus)、達托利塞(dactolisib)、沙潘尼什替(sapanisertib)、AZD8055、AZD2014或另一種mTOR抑制劑。不希望受理論的束縛，mTOR抑制劑可對抗各種細胞因子誘導的T細胞增殖和增殖反應，包括與腫瘤血管生成有關的過程。於一態樣中，某些mTOR抑制劑可能主要對具有特定遺傳決定簇或突變的腫瘤有效。mTOR抑制劑可能特別適用於腎細胞癌、腦室管膜下巨細胞星形細胞瘤、胰腺源性漸進性神經內分泌腫瘤或晚 期乳癌。在另一態樣中，mTOR抑制劑可以用作疾病穩定的單一療法或作為許多癌症類型的聯合療法的一部分。
於一態樣中，抗癌劑是芳香酶抑制劑。芳香酶抑制劑可用於治療和預防乳癌和卵巢癌，尤其是在停經後婦女、高危婦女和有激素敏感性腫瘤的婦女中。於一態樣中，本文揭露的組成物包含一種或多種芳香酶抑制劑。不希望受到理論的束縛，芳香酶抑制劑阻止包括雄烯二酮和睪固酮在內的各種前驅物的轉化。於一態樣中，芳香酶抑制劑是不可逆的類固醇抑制劑，其可以藉由與芳香酶形成永久鍵而起作用。在另一態樣中，芳香酶抑制劑是非甾體抑制劑，其與受質可逆地競爭芳香酶。在又一態樣中，芳香酶抑制劑的具體作用機理可能是未知的。於一態樣中，芳香化酶抑制劑可以是胺基戊二醯亞胺、睪丸內酯、阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)、依西美坦(exemestane)、伏洛唑(vorozole)、福爾馬坦(formestane)、法得唑(fadrozole)、1,4,6-雄甾烷-3,17-二酮、4-雄烯酮、3,6,17-三酮、或其他芳香酶抑制劑。
於一態樣中，抗癌劑是抗雄性激素。抗雄性激素或雄性激素合成抑制劑可防止雄性激素的生物合成。於一態樣中，本文揭露的組成物包含一種或多種抗雄性激素。不希望受到理論的束縛，抗雄性激素可以在雄性激素合成途徑中的多種不同步驟中起作用，包括但不限於抑制膽固醇向甾體激素前驅物的轉化或抑制孕烷類固醇向雄性激素的轉化。於一態樣中，抗雄性激素可以是胺基戊二醯亞胺(也用作芳香酶抑制劑)、酮康唑(ketoconazole)、乙酸阿比特龍酯(abiraterone acetate)、沙維特隆尼(Seviteronel)或另一種抗雄性激素。
e.顯像劑
本文揭露的立體複合物可包含一種或多種顯像劑。如本文所用，「顯像劑」是指在醫學成像程序例如X射線、電腦斷層攝影和單光子發射電腦斷層攝影、超音波、MRI(核磁共振成像)、核醫學程序(包括正電子發射斷層掃描和相關技術)、光學成像、近紅外成像、血管造影、靜脈造影、內視鏡檢查、排尿膀胱尿道造影、子宮輸卵管造影、靜脈泌尿造影或另一種醫學成像程序中增強對比度、可見度或另一種性質的化合物或組成物。顯像劑通常是無毒的並且在體內安定。理想的成像劑應迅速從血流中清除，並結合且積聚在特定的目標組織中。
於一態樣中，組分(II)中的Z2是顯像劑，其中顯像劑與組分(II)共價鍵結。另一態樣中，立體複合物係由如下組分組成：
X1-Y1-L1-Z1 (I)
X2-Y2-L2-Z2 (II)
其中X1和X2是親水性基團；Y1和Y2是PDLA或PLLA；L1和L2是可裂解的連接子，Z1是抗癌劑，Z2是顯像劑，其中(1)當Y1是PDLA時，則Y2是PLLA，而當Y1是PLLA時，則Y2是PDLA，(2)立體複合物中D-乳酸單元的總數與立體複合物中L-乳酸單元的總數的比為0.9：1.1至1.1：0.9。
另一態樣中，立體複合物係由如下組分組成：
X1-Y1-L1-Z1 (I)
X2-Y2-L2-Z2 (II)
X5-Y5-L5-Z5 (IX)
其中X1、X2和X5是親水性基團；Y1、Y2和Y5為PDLA或PLLA；L1、L2和L5是可裂解的連接子，Z1和Z5是不同的抗癌劑，Z2是顯像劑，並且其中立體複合物中D-乳酸單元的總數與立體複合物中的L-乳酸單位的總數的比為0.9：1.1至1.1：0.9。
於一態樣中，顯像劑可以是放射性藥物，例如11C-L-甲基甲硫胺酸、18F-氟脫氧葡萄糖、18F-氟化鈉、18F-氟膽鹼，18F脫甲氧基-二甲氧基苯甲醯胺(fallypride)、67Ga-Ga3+、68Ga-dotatoc、68Ga-PSMA、111In-二伸乙基三胺五乙酸、111In-白血球、111In-血小板、111In-哌尼肽(penetreotide)、111In-奧曲肽(octreotide)、123I-碘化物(iodide)、123I-鄰碘馬尿酸酯(iodohippurate)、123I-間碘芐基胍(iodobenzylguanidine)、123I-FP-CIT、125I-纖維蛋白原、131I-碘化物、131I-間碘芐基胍、81Krm-氣體、81Krm-水溶液、13N-胺、15O-水、75Se-硒降膽固醇、75Se-硒代-25-均-牛磺膽酸、120Tl-Tl+、133Xe-氣體、133Xe於等滲氯化鈉溶液，99Tcm-過鎝酸鹽、99Tcm-人類白蛋白(包括大聚集體或微球)、99Tcm-膦酸鹽及/或磷酸鹽、99Tcm-二伸乙基三胺五乙酸、99Tcm-二巰基琥珀酸、99Tcm-膠體、99Tcm-肝亞胺基二乙酸、99Tcm-全紅血球、99Tcm-巰基乙醯基三甘胺酸、99Tcm依沙美肟(包含依沙美肟標記的白血球)、99Tcm-Sesta-甲氧基異丁基異腈、99Tcm-IMMU-MN3鼠Fab'-SH抗粒細胞單株抗體片段、99Tcm-technegas、99Tcm-人類免疫球蛋白、99Tcm-四氟膦、99Tcm-半胱胺酸乙酯二聚體或其他放射性藥物。在另一態樣中，放射性藥物是伴隨螯合劑的金屬離子。
在另一態樣中，顯像劑可以是放射性造影劑。在另一態樣中，成像劑可以是碘化的造影劑，並且可以是離子性，例如泛影酸鹽、甲基泛影酸鹽、碘草酸鹽或碘克沙酸鹽，或者可以是非離子的，例如碘帕米多 (iopamidol)、碘海醇(iohexol)、碘苯腈(ioxilan)、碘普胺(iopromide)、碘克沙醇(iodxanol)、碘佛醇(ioversol)或可以是另一種碘化造影劑。在另一態樣中，成像劑可以基於硫酸鋇或可以是釓系造影劑，例如釓特酸鹽(gadoterate)、釓偶醯胺(gadodiamide)、釓貝酸鹽(gadobenate)、釓噴酸鹽(gadopentetate)、釓特醇(gadoteridol)、釓磷維塞(gadofosveset)、釓佛塞胺(gadoversetamide)、釓賽酸鹽(gadoxetate)、釓布醇(gadobutrol)或另一種螯合劑。
在另一態樣中，顯像劑可以是可用於螢光、色內視鏡檢查或另一種光學顯像技術的光學顯像劑。在另一態樣中，顯像劑可以是亞甲藍、靛藍胭脂紅或另一種非特異性染料。在替代態樣，顯像劑可以是螢光團，例如異硫氰酸瑩光素、吲哚菁綠、羅莎明、BODIPY(硼-二吡咯甲烷)衍生物、查爾酮、氧葱酮、噁唑黃、噻唑橙、螢光素、發光素、德克薩斯紅、方酸、卟啉、酞菁、聚次甲基花青染料(例如，Cy3、Cy5、Cy5.5、Cy7)、Alexa fluor或螢光代謝物(例如，原卟啉X)之前驅物分子(例如，5-胺基乙醯丙酸)。於一態樣中，該熒光團可以是金屬螯合劑。
如本文所指，「量子點」是由半導體材料製成的奈米粒子。量子點的性質不同於較大的半導體粒子和材料；這些性質隨粒子的大小和形狀而可調。量子點可有用於醫學成像。於一態樣中，可用於本文的顯像劑可以包括量子點，其可以是未塗覆的或者可以被聚合物或水凝膠塗覆或包覆。於一態樣中，量子點具有高消光係數，可用於基於螢光的顯像技術。
附加組分
除了組分(I)和(II)，其他組分可用於製備立體複合物。於一態樣中，本文揭露的立體複合物可包括一種或多種另外的組分以執行功能，例如以不同的抗癌劑比率維持立體複合物的形成，或向立體複合物添加一種或多種另外的抗癌劑(除了Z1和Z2之外)，以靶向特定的細胞或組織類型，或執行其他功能。
a.抗癌劑比率調節劑
於一態樣中，本文提供的立體複合物還具有另外的組分(VII)：
X3-Y3 (VII)
其中X3是如前所述的親水性基團，且Y3是PDLA或PLLA。
在某些態樣，如果需要兩種不同的抗癌劑(Z1和Z2)為1：1的比率，則可以使用等莫耳量的組分(I)和(II)。然而，在某些態樣，期望改變Z1和Z2的相對量。一種抗癌劑與第二種抗癌劑的期望比率取決於受試者中要治療的癌症類型。
包含組分(VII)允許改變立體複合物中存在的抗癌劑的莫耳比，同時保持用於立體複合物形成的D-乳酸單元和L-乳酸單元的最佳比率。例如，提供以下方案以演示如何產生2：1的立體複合物Z1：Z2比。
X1-PDLA-L1-Z1 (I) (1莫耳當量)
X2-PLLA-L2-Z2 (II) (0.5莫耳當量)
X3-PLLA (VII) (0.5莫耳當量)
在這實例中，將組分(I)、(II)和(VII)混合，其中組分(I)中D-乳酸單元的數量等於或接近等於存在於組分(II)和(VII)中L-乳酸單元的總和。因此，藉由改變添加的組分(VII)的量並減少組分(II)，可以改變存在於立體複合物中的Z1和Z2的相對量，並且仍然平衡D-和L-乳酸單元的總數以產生立體複合物(即，立體複合物中D-乳酸單元總數與L-乳酸單元總數之比為0.9：1.1至1.1：0.9)。
在一態樣中，存在於組分(VII)中的PDLA或PLLA具有約700Da至約5,000Da，或約750Da至4000Da，或約1,000Da至約3,000Da的分子量。又在這個態樣中，PDLA和PLLA具有約700Da、750Da、800Da、900Da、1,000Da、1,250Da、1,500Da、2,000Da、2,500Da、3,000Da、3,500Da、4,000Da、4,500Da或5,000Da，其中任何值可以是範圍的上下端點(例如1,000Da至3,000Da)。在另一態樣中，組分(VII)中存在的PDLA或PLLA具有與組分(I)和(II)中存在的PDLA和PLLA的分子量大約相同的分子量。
在另一態樣中，組分(VII)中存在於PDLA中的D-乳酸單元或存在於PLLA中的L-乳酸單元的數量為10、15、20、25、30、35、40、45、50、55，60、65、70、75、80、85、90、95或100，其中任何值都可以是範圍的上下端點(例如，10至60)。在另一態樣中，組分(VII)中存在的PDLA或PLLA具有與組分(I)和(II)中存在的PDLA和PLLA相同數量的D-乳酸單元和L-乳酸單元。
於一態樣中，組分(VII)中的X3是分子量為約1,000Da至約5,000Da、或1,500Da至4,500Da、或2,000Da至4,000Da，或分子量為約1,000Da、1,500Da、2,000Da、2,500Da、3,000Da、3,500Da、4,000Da、4,500Da 或大約5,000Da的聚乙二醇，其中任何值可以是範圍的上下端點(例如2,000Da至4,000Da)。
在另一態樣中，組分(VII)中的X3是，其分子量為約1,000至約5,000Da、或為1,500Da至4,500Da、或為2,000Da至4,000Da，或分子量為約1,000Da、1,500Da、2,000Da、2,500Da、3,000Da、3,500Da、4,000Da、4,500Da或大約5,000Da的單甲氧基聚乙二醇，其中任何值可以是範圍的上下端點(例如2,000Da至4,000Da)。於一態樣中，本文揭露的立體複合物的組分(I)、(II)和(VII)中的X1、X2和X3各自為具有相同分子量的單甲氧基聚乙二醇。
b.靶向基團
於一態樣中，本文揭露的立體複合物還可包含組分(VIII)：
TA-X4-Y4 (VIII)
其中X4是如前述的親水性基團；Y4是PDLA或PLLA；TA是靶向劑或靶相基團。在另一態樣中，立體複合物包括具有不同標靶基團的兩種或更多種組分(VIII)。標靶基團TA與親水性基團X4共價鍵結。
於一態樣中，X4可以是分子量為約1,000Da至約5,000Da的聚烷基二醇。又在這態樣中，X4的分子量分別大於組分(I)和(II)中的X1和X2的分子量。
於一態樣中，組分(VIII)中的X4是分子量為約1,000Da至約5,000Da、或1,500Da至4,500Da、或2,000Da至4,000Da，或分子量為約1,000Da、1,500Da、2,000Da,2,500Da、3,000Da、3,500Da、4,000Da、4,500Da 或大約5,000Da的聚烷基二醇，其中任何值可以是範圍的上下端點(例如2,000Da至4,000Da)。
在另一態樣中，組分(VIII)中的X4是具有約1,000Da至約5,000Da之約1,000Da至約5,000Da，或1,500Da至4,500Da、或2,000Da至4,000Da的分子量，或分子量約為1,000Da、1,500Da、2,000Da、2,500Da、3,000Da、3,500Da、4,000Da、4,500Da或大約5,000Da的聚乙二醇，其中任何值都可以是範圍的上下端點(例如2,000Da至4,000Da)。
於一態樣中，存在於組分(VIII)中的PDLA或PLLA具有約700Da至約5,000Da，或約750Da至4000Da，或約1,000Da至約3,000Da的分子量。進一步在這個態樣，PDLA和PLLA具有約700Da、750Da、800Da、900Da、1,000Da、1,250Da、1,500Da、2,000Da、2,500Da、3,000Da、3,500Da、4,000Da、4,500Da或5,000Da，其中任何值可以是範圍的上下端點(例如，1,000Da至3,000Da)。在另一態樣中，存在於組分(VIII)中的PDLA或PLLA具有與存在於組分(I)和(II)中的PDLA和PLLA相同的分子量。
在另一態樣中，組分(VIII)中存在於PDLA中的D-乳酸單元或存在於PLLA中的L-乳酸單元的數量為10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100，其中任何值都可以是範圍的上下端點(例如，10至60)。在另一態樣中，組分(VII)中存在的PDLA或PLLA具有與組分(I)和(II)中存在的PDLA和PLLA相同數量的D-乳酸單元和L-乳酸單元。
化合物(VIII)中的標靶基團與本文所述的立體複合物的使用可以更佳地將抗癌劑定位於體內的特定部位或特定的組織類型。進一步在這些態 樣，標靶基團改善了立體複合物對癌細胞的特異性。在另一態樣中，這種靶向降低了抗癌劑的全身性副作用。於一態樣中，標靶基團可以是抗體、抗體片段、適體、肽、寡糖或其他碳水化合物、凝集素或類似分子。作為標靶基團，可以使用與細胞表面抗原或受體互補的結構。於一態樣中，標靶基團是抗體、抗體片段、醣、表位結合肽或適體。另一態樣中，標靶基團可以是單醣、二醣、低聚醣或甲基丙烯醯化的醣單元；諸如IgG(大鼠免疫球蛋白)或抗體片段之類的抗體；蛋白質，例如轉鐵蛋白或刺激黑色素細胞的激素(MSH)；或肽。在另一態樣中，標靶基團可以是半乳糖胺、半乳糖、葡萄糖、葡糖胺、甘露糖胺、岩藻糖胺、乳糖、膳食葉酸(folate)衍生物、激素(例如，MSH、促胰液素)、鴉片劑、單株抗體或多株抗體。於一態樣中，標靶基團可以是對CD47(在大多數卵巢癌細胞上表現)有特異性的OV-TL16抗體的Fab'或對前列腺特異性膜抗原(PSMA)的抗體。
於一態樣中，標靶基團可以是肽，例如精胺醯基糖基天冬胺酸(RGD)，其是被整聯蛋白(integrin)識別的特定序列。如本文所用，整聯蛋白是具有將細胞骨架附著於細胞外基質(ECM)並感知是否已經發生這種黏附的蛋白質。進一步在這個態樣，整聯蛋白參與細胞對ECM的黏附、細胞凋亡及其預防、組織再生和與癌細胞增殖有關的其他過程。在另一態樣中，整聯蛋白在腫瘤細胞和腫瘤脈管系統上過度表現。於一態樣中，本文所用的RGD標靶基團將有助於將較高濃度的本文所揭露的立體複合物遞送至腫瘤組織，同時最小化與附近健康細胞的相互作用。在另一態樣中，RGD標靶基團可以是線性或環狀的(即，cRGD)。
在另一態樣中，標靶基團可以是葉酸(folic acid)或膳食葉酸(folate)。進一步在該態樣中，膳食葉酸對膳食葉酸受體具有高親和力，該膳食葉酸受體利用內吞作用機制捕獲配體並將其濃縮在細胞質中。於一態樣中，膳食葉酸受體在惡性癌細胞和活化的巨噬細胞的表面上過度表現。在某些態樣中，在發炎的組織和具有廣泛疾病症狀的組織中發現了活化的巨噬細胞。進一步在這個態樣中，使用膳食葉酸配體作為標靶基團可以幫助將本文揭露的立體複合物定位在腫瘤或患病組織的其他區域附近。
於一態樣中，組分VIII具有如下結構：
Figure 108144097-A0202-12-0051-12
其中n3為45至90；
m3是15至60；以及
Ca的立體化學是R或S。
於一態樣中，結構XV中的標靶基團(TA)可以是未經取代的或經取代的糖。可用於本文的糖的實例包括，但不限於，葡萄糖、核糖、半乳糖、甘露糖、果糖、墨角藻糖(fuculose)、葡糖胺或岩藻依聚醣(fucoidan)。於一態樣中，結構XV中的標靶基團是葡萄糖或經取代的葡萄糖。在另一態樣中，結構XV中的標靶基團是經一個或多個如本文所定義的烷基取代的葡萄糖，其中葡萄糖的一個或多個羥基質子可以被烷基取代。在另一態樣中，結構XV中的標靶基團是經一個或多個甲基、乙基或丙基取代的葡萄糖。在另一態樣中，結構XV中的標靶基團是經一個甲基取代的葡萄糖。在另 一態樣中，結構XV中的標靶基團是葡萄糖，其中C1羥基質子經甲基取代。於一態樣中，結構XV中的標靶基團是甲基-α-葡萄糖或甲基-β-葡萄糖。在另一態樣中，結構XV中的標靶基團是甲基-α-葡萄糖，其中甲基化的葡萄糖部分(moiety)在C6羥基位置處與結構XV中的羰基共價鍵結。這是如第3圖所示。
不希望受到理論的束縛，根據Warburg效應，癌細胞需要更多的葡萄糖來加快增殖。在某些態樣，GLUT家族和SGLT家族支持葡萄糖的運輸。SGLT轉運蛋白在腫瘤生長的早期和晚期均可見，而上調的GLUT轉運蛋白通常在腫瘤發展的晚期可見。進一步地，在這態樣，使用糖例如葡萄糖或經取代的葡萄糖作為標靶基團可以增加本文所述的立體複合物在腫瘤附近或內部的攝取和滲透，最終導致治療功效的改善。
於一態樣中，標靶基團是癌細胞或細胞(例如，內皮細胞)上的細胞表面受體的配體，其是實體瘤的脈管系統的一部分。於一態樣中，在細胞表面對標靶基團的生物識別通過受體介導的內吞作用、胞飲作用或另一種選擇性機制導致立體複合物的攝取增加。
在另一態樣中，可以通過使用特異性靶向劑來實現針對特定細胞器的亞細胞靶向。在另一態樣中，如前所述，可使用連接至本文揭露的立體複合物的帶正電荷的三苯基鏻離子靶向線粒體。在相關態樣，可以通過使用類固醇激素作為標靶基團來實現核靶向。第3圖提供了組分(VIII)的實例。
組分(VIII)的併入允許改變立體複合物中存在的抗癌劑的莫耳比，同時保持用於立體複合物形成的D-乳酸單元和L-乳酸單元的最佳比率。例如，提供如下方案以說明如何使用組分(VIII)產生立體複合物Z1：Z2比為2：1，其中D-乳酸單元的總數等於L-乳酸的總數酸單位。
X1-PDLA-L1-Z1 (I) (1莫耳當量)
X2-PLLA-L2-Z2 (II) (0.5莫耳當量)
TA-X4-PLLA (VIII) (0.5莫耳當量)
在該實例中，將組分(I)、(II)和(VIII)摻合，其中組分(I)中D-乳酸單元的數量等於或接近等於存在於組分(II)和(VIII)中L-乳酸單元的總和。因此，藉由改變添加的組分(VIII)的量並減少組分(II)，可以改變存在於立體複合物中的Z1和Z2的相對量，並且仍然平衡D-和L-乳酸單元總數以產生立體複合物(即，立體複合物中D-乳酸單元總數與L-乳酸單元總數之比為0.9：1.1至1.1：0.9)。
在其他態樣中，可以將組分(VII)添加至組分(I)、(II)和(VIII)以產生立體複合物。例如，提供以下方案以說明如何使用組分(VII)和(VIII)生成立體複合物Z1：Z2比為2：1，其中D-乳酸單元的總數等於L-乳酸單元的總數。
X1-PDLA-L1-Z1 (I) (1莫耳當量)
X2-PLLA-L2-Z2 (II) (0.5莫耳當量)
X3-PLLA (VII) (0.25莫耳當量)
TA-X4-PLLA (VIII) (0.25莫耳當量)
c.其他抗癌藥
在另一態樣中，本文揭露的立體複合物可包含具有式(IX)的一種或多種組分：
X5-Y5-L5-Z5 (IX)
其中X5是如前所述的親水性基團；Y5是PDLA或PLLA；L5是可裂解的連接子；並且每個Z5是如本文所述的抗癌劑，其中Z5不同於Z1和Z2。
於一態樣中，X5可以是分子量為約1,000Da至約5,000Da的聚烷基二醇。在另一態樣中，組分(IX)中的X5是分子量為約1,000Da至約5,000Da、或1,500Da至4,500Da、或2,000Da至4,000Da，或具有約1,000Da、1,500Da、2,000Da、2,500Da、3,000Da、3,500Da、4,000Da、4,500Da或大約5,000Da的分子量的聚烷基二醇，其中任何值可以是範圍的上下端點(例如，2,000Da至4,000Da)。
在另一態樣中，組分(IX)中的X5為分子量為約1,000Da至約5,000Da、或為1,500Da至4,500Da、或為2,000Da至4,000Da，或分子量為約1,000Da、1,500Da、2,000Da、2,500Da、3,000Da、3,500Da、4,000Da、4,500Da或大約5,000Da的聚烷基二醇，其中任何值可以是範圍的上下端點(例如，2,000Da至4,000Da)。
於一態樣中，存在於組分(IX)中的PDLA或PLLA具有約700Da至約5,000Da、或約750Da至4000Da，或約1,000Da至約3,000Da的分子量。進一步在這個態樣，PDLA和PLLA具有約700Da、750Da、800Da、900Da、1,000Da、1,250Da、1,500Da、2,000Da、2,500Da、3,000Da、3,500Da、4,000Da、4,500Da或5,000Da，其中任何值可以是範圍的上下端點(例如，1,000Da至3,000Da)。在另一態樣中，組分(IX)中存在的PDLA或PLLA具有與組分(I)和(II)中存在的PDLA和PLLA的分子量大約相同的分子量。
在另一態樣中，組分(IX)中存在於PDLA中的D-乳酸單元或存在於PLLA中的L-乳酸單元的數量為10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100，其中任何值都可以是範圍的上下端點(例如，10至60)。在另一態樣中，組分(IX)中存在的PDLA或PLLA具有與組分(I)和(II)中存在的PDLA和PLLA相同數量的D-乳酸單元和L-乳酸單元。
於一態樣中，L5包括如本文所述的可裂解基團，包括但不限於二硫基、酯基、腙基、乙縮醛基、亞胺基、α-硫代丙酸酯基或醯胺基。可裂解的連接子L5可包括這些基團中的一個或多個。可裂解的連接子L5還可以包括另外的官能基團，使得可裂解的連接子可以與PDLA或PLLA共價鍵結。
在一些態樣中，藉由將一種或多種式(VIII)的組分併入立體複合物中的方式，可以將另外的抗癌劑投予受試者。於一態樣中，可以將三種、四種或更多種抗癌劑併入本文所述的立體複合物中。
組分(IX)的併入允許改變立體複合物中存在的抗癌劑的莫耳比，同時保持用於立體複合物形成的D-乳酸單元和L-乳酸單元的最佳比。例如，提供如下方案以說明如何使用組分(IX)生成立體複合物Z1：Z2：Z5比為2：1：1，其中D-乳酸單元的總數等於L-乳酸單元的總數。
X1-PDLA-L1-Z1 (I) (1莫耳當量)
X2-PLLA-L2-Z2 (II) (0.5莫耳當量)
X5-PLLA-L5-Z5 (IX) (0.5莫耳當量)
在該實例中，將組分(I)、(II)和(IX)摻合，其中組分(I)中D-乳酸單元的數量等於或接近等於存在於組分(II)和(VIII)中L-乳 酸單元的總和。因此，藉由改變添加的組分(IX)的量並減少組分(II)，可以改變立體複合物中存在的Z1、Z2和Z5的相對量，並且仍然平衡D-和L-乳酸單元總數以產生立體複合物(即，立體複合物中的D-乳酸單元總數與立體複合物中的L-乳酸單元總數之比為0.9：1.1至1.1：0.9)。
在其他態樣，可以將組分(VII)及/或(VIII)加到組分(I)、(II)和(IX)中以產生立體複合物。
d.佐劑
於一態樣中，可以將一種或多種佐劑併本文所述的立體複合物中。例如，可以將佐劑與本文所述的組分I和II摻合以產生與佐劑的立體複合物。
於一態樣中，佐劑靶向基質細胞。如本文所用，「基質細胞」是任何器官中的結締組織細胞，並集體形成基質。在另一態樣中，基質細胞和癌細胞的相互作用在癌症進展中起作用。在另一態樣中，基質細胞可釋放促進細胞分裂的生長因子，或可提供支持腫瘤細胞的細胞外基質。在另一態樣中，基質破壞劑可用於本文揭露的組成物中。於一態樣中，基質破壞劑可以是血管緊張素受體阻斷劑，例如氯沙坦(losartan)、阿齊沙坦(azilsartan)、坎地沙坦(candesartan)、依普羅沙坦(eprosartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、奧美沙坦(olmesartan)、替米沙坦(telmisartan)、纈沙坦(valsartan)，或其組合。在另一態樣中，該基質破壞劑可以是類黃酮，例如木犀草素、槲皮素、染料木黃酮、兒茶素、氰基、柚皮苷、翠省花素(delphinidin)、丁香素、矮牽牛、芍藥色素(peonidin)、天竺葵素(pelargonidin)、沒食子兒茶素、兒茶 素-3-沒食子酸酯、表兒茶素、表沒食子兒茶素、黃豆苷元、黄豆黄素(glycetein)、牛尿酚(equol)、山柰酚(kaempherol)、楊梅素、聖草酚(eriodictyol)、橙皮素、滑石粉或其組合。
在另一態樣中，佐劑可以靶向纖維化及/或癌症導致的纖維化。在另一態樣中，纖維化是腫瘤的微環境的組成部分，並且可以顯著影響癌症的行為。在另一態樣中，纖維化的特徵在於間質空間中多能基質細胞(即，間充質細胞)的浸潤和增殖。在另一態樣中，抗纖維化劑可以用於本文揭露的組成物中。於一態樣中，抗纖維化劑可以是吡啶，例如吡非尼酮(pirfenidone)、含羞草鹼、環吡酮、二碘酮、貝美格雷(bemegride)、去鐵酮(deferiprone)或其組合。在另一態樣中，抗纖維化劑可以是N-乙醯半胱胺酸、依那西普(etanrecept)、波生坦(bosentan)、西地那非(sildenafil)、任他尼布(nintedanib)、秋水仙鹼(colchicine)或其組合。
在另一態樣中，佐劑可以是芳香酶抑制劑(阿那曲唑、來曲唑、依西美坦)、雌激素阻斷劑(他莫昔芬、托瑞米芬、氟維司群、氟維司群)、卵巢功能阻斷劑(戈塞瑞林、亮丙瑞林)、促性腺激素釋放激素激動劑(不舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林、那法瑞林)、雌激素調節劑(檸檬酸托瑞米芬)、孕激素治療劑(乙酸孕甾酮)、LHRH促效劑(輔美康)、雄性激素減少劑(阿比特龍、酮康唑)、抗雄性激素(氟替米特、比卡魯胺、尼魯米特、恩魯替林、阿帕魯胺、多拉米胺)等。在一些態樣中，這些療法可以在本文揭露的方法中用作佐劑。
在另一態樣中，免疫療法可以與本文揭露的方法結合用作佐劑。於一態樣中，這些可以包括免疫抑制劑，包括皮質類固醇(氫化可的 松)、甲胺蝶呤和乾擾素(例如，干擾素α-2A、α-2b、α-n3、β-1a、β-1b、γ-1b等)。
e.例示性組分和立體複合物
於一態樣中，本文揭露的是立體複合物，其中組分(I)具有以下特徵：X1為分子量為約2,000Da至約4,000Da的單甲氧基聚乙二醇，L-乳酸單元或D-乳酸單元的數目為約15至約60，L1包括二硫基，且Z1為米他汀(DM1)。進一步在這個態樣，該組分可以縮寫為L-s-s-DM1及/或D-s-s-DM1，以進一步指定聚合物立體化學、連接基團和抗癌劑。
在另一態樣中，本文揭露了立體複合物，其中組分(I)具有結構(III)：
Figure 108144097-A0202-12-0058-13
其中n1為45至90；
m1是15至60；
o是1至4；以及
Ca的立體化學是R或S。
另一態樣中，式(III)中的o為2。
在另一態樣中，本文揭露的是立體複合物，其中組分(II)具有如下特徵：X2是分子量為約2,000Da至約4,000Da的單甲氧基聚乙二醇，L-乳酸單元或D-乳酸單元的數目為約15至約60。L2包括酯、腙或二硫基，而且Z2是多西紫杉醇。在這些態樣中的任何一者中，多西紫杉醇可以縮寫為DTX(例如，L-s-s-DTX指具有PLLA、二硫鍵和多西紫杉醇的立體複合物組分)。
在另一態樣中，本文揭露了立體複合物，其中組分(II)具有結構(IV)：
Figure 108144097-A0202-12-0059-14
其中n2為45至90；
m2為15至60；
p為0至7；以及
Ca的立體化學是R或S。
於一態樣中，式(IV)中的p為2。
在另一態樣中，本文揭露的是立體複合物，其中組分(II)具有結構(V)：
Figure 108144097-A0202-12-0060-15
其中n2為45至90；
m2為15至60；
p各自獨立為0至7；
q為1至7；以及
Ca的立體化學是R或S。
在另一態樣中，p各自為2，q為3。
在另一態樣中，本文揭露的是立體複合物，其中組分(II)具有結構(VI)：
Figure 108144097-A0202-12-0060-17
其中n2為45至90；
m2為15至60；
p各自獨立為0至7；
Ca的立體化學是R或S。
在另一態樣中，在結構(VI)中，p各自為2。
f.醫藥組成物
本文所述的立體複合物可與至少一種醫藥上可接受的載體合併以產生醫藥組成物。可以使用本領域已知的技術來製備醫藥組成物。於一態樣中，醫藥組成物是通過將立體複合物與醫藥上可接受的載體混合製備的。
醫藥上可接受的載體是發明所屬技術領域技術人員已知的。這些最典型地是用於向人及/或其他哺乳動物投予的標準載體，包括溶液，諸如，無菌水、鹽水，以及在生理pH下的緩衝溶液。
預期用於藥物遞送的分子可以被配製成醫藥組成物。除本文所述的立體複合物外，醫藥組成物還可包括載體、增稠劑、稀釋劑、緩衝劑、防腐劑、表面活性劑等。醫藥組成物還可包含一種或多種其他活性成分，例如抗微生物劑、消炎劑、麻醉劑等。
醫藥組成物可以以多種方式投予，取決於是否需要局部或全身治療以及取決於待治療的區域。投予可以是腸胃外，口服，皮下，病變內，腹膜內，靜脈內或肌內給藥。
用於投予之製劑包括無菌水溶液或非水溶液，懸浮液和乳劑。非水性載體的實例包括醇/水溶液、乳劑或懸浮液，包含鹽水和緩衝介質。如果腸胃外載劑需要用於所揭露的組成物和方法的輔助用途，則包括氯化鈉溶液、林格氏右旋糖、右旋糖和氯化鈉、乳酸林格氏油或不揮發性油。如果靜脈內載劑需要用於所揭露的組成物和方法的輔助用途，則包含液體和營養補充劑、電解質補充劑(例如，比等基於林格氏右旋糖者)等。還可以存在防腐劑和其他添加劑，例如抗微生物劑、抗氧化劑、螯合劑、惰性氣體等。
在一個態樣中，本文提供了一種醫藥組成物，其包含本文所述的立體複合物和醫藥上可接受的載體或賦形劑。
立體複合物的製備與特徵化
在以上任何態樣中，可以將溶解在相容有機溶劑中的PLLA-和PDLA-接合聚合物以及抗癌劑及/或顯像劑的溶液在攪拌下混合在一起，然後用緩衝液代替溶劑以製備本文所述的立體複合物。與前驅物組分一樣，在某些態樣中，可以使用動態光散射來特徵化立體複合物的粒徑。在另一態樣中，可以使用諸如差示掃描量熱法的技術特徵化結晶抗癌劑、製備的前藥和立體複合物的熔融溫度。實施例中提供了用於製備立體複合物的非限制性方法。
於一態樣中，本文的立體複合物是奈米粒子。在另一態樣中，立體複合物的平均直徑為50至500nm，或100至400nm，或100至200nm。另一態樣中，可以使用動態光散射(DLS)、透射電子顯微鏡(TEM)、掃描電子顯微鏡(SEM)、原子力顯微鏡(AFM)、光子相關光譜(PCS)、X射線繞射(XRD)或其他方法。
立體複合物的應用
本文所述的立體複合物可有效地使用單個遞送裝置將一種，較佳為兩種或更多種抗癌劑遞送至受試者。可以針對立體複合物中的每種組分改變可裂解的連接子的選擇，以便以特定的速率(例如，立即釋放、延遲釋放、控制釋放)遞送每種抗癌劑。取決於待治療的癌症類型，可以微調抗癌劑和可裂解的連接子的選擇，以最大化立體複合物治療癌症的效率。如以下所證明， 立體複合物允許兩種抗癌劑的安全遞送，同時最小化與試劑的共同施用相關的不良副作用。此外，立體複合物允許抗癌劑的遞送，使得這些劑彼此協同作用。
於一態樣中，當立體複合物是奈米粒子時，它們藉由使用「增強的滲透性和保留性效應(EPR)」而具有改善的腫瘤靶向性。如本文所用，「增強的滲透性和保留性效應(EPR)」是指奈米粒子比健康組織中更多地累積在腫瘤組織中的趨勢。於一態樣中，在沒有或除了任何特異性細胞靶向之外，本文揭露的立體複合物由於其平均粒徑而傾向於在癌細胞中或附近積聚。
在另一態樣中，立體複合物具有增強的抗水解降解性。不希望受到理論的束縛，由於立體複合物的親水性質，親水性連接子可在奈米粒子周圍形成厚且動態的水合殼，從而可防止血清蛋白在奈米粒子表面上的吸收。另外，立體複合物的親水性連接子可以減少單核吞噬系統(MPS)的助噬作用和清除，從而延長血液循環時間。
在另一態樣中，本文提供了一種用於治療受試者的癌症的方法，該方法包括向受試者投予本文所揭露的立體複合物的步驟。在另一態樣中，該癌症可以是胰臟癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、卵巢癌、鼻咽癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、結腸癌、胃腺癌、頭癌、頸癌、腦癌、口腔癌、咽癌、甲狀腺癌、食道癌、膽囊癌、肝癌、直腸癌、腎癌、子宮癌、膀胱癌、睪丸癌、淋巴瘤、骨髓瘤、黑色素瘤、白血病或非特定實體瘤。
在一個替代態樣中，本文提供了一種用於減小受試者中腫瘤大小的方法，該方法包括向受試者投予本文所揭露的立體複合物的步驟。於一態樣中，與對照相比(即，不使用立體複合物治療)，立體複合物可將現有腫瘤 的重量或體積從10%降低至100%。在另一態樣中，立體複合物可將現有腫瘤的重量或體積降低10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%，其中任何值可以是某個範圍的上下端點(例如30%至70%、50%至90%等)。於一態樣中，立體複合物可以消除腫瘤，使得腫瘤不再存在並且不復發(即，緩解)。在另一態樣中，立體複合物可以防止現有腫瘤的生長(即，抑制)。
於一態樣中，可以經由靜脈內注射將本文揭露的立體複合物單獨或與醫藥上可接受的載體或賦形劑合併以形成醫藥組成物，從而將其投予於需要癌症治療的受試者。於一態樣中，立體複合物可以對受試者每週投予至少一次，每週投予至少兩次，或每週投予至少三次。在其他態樣中，立體複合物可每兩週、三週、四週、六週或八週投予。
在另一態樣中，可以向受試者投予不同的立體複合物群體。例如，可以製備並投予由組分(I)和(II)以及一定比率的抗癌藥(例如，Z1：Z2為2：1)構成的立體複合物的第一群體，然後可以隨後投予第二群體(例如，Z1：Z2為1：1)。另外，第二群體可以包括具有不同抗癌劑組合的組分(Z1：Z5或Z2：Z5)。
於一態樣中，抗癌劑Z1與Z2的莫耳比為10：1至1：10，或為約10：1、9：1、8：1、7：1、6：1、5：1、4：1、3：1、2：1、1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9或1：10，其中任何值都可以是某個範圍的上下端點(例如5：1至1：5)。
在另一個態樣，組分(I)中的Z1是米他汀，組分(I)中的Z2是多西紫杉醇。在另一態樣中，立體複合物具有約4：1至約1：10的米他汀與紫 杉醇的莫耳比，或具有4：1、3：1、2：1、1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9或1：10的米他汀與紫杉醇的莫耳比，其中任何值都可以是範圍的上下端點(例如，5：1至1：5)。於一態樣中，米他汀與紫杉醇的比率為約1：6至約1：10。
在另一態樣中，當立體複合物包括米他汀和多西紫杉醇作為抗癌劑時，每種試劑的莫耳比可以根據要治療的癌症而變化。下表提供本文所述組分產生用於治療各種類型癌症的立體複合物的莫耳比(括號中為細胞株；組分(III)、(IV)和(V)是如上定義)。
表3
Figure 108144097-A0202-12-0065-18
於一態樣中，以立體複合物形式投予受試者的DM1劑量為每次單次投予約2mg/kg至約5mg/kg、或約2mg/kg、約2.5mg/kg、約3mg/kg、約3.5mg/kg、約4mg/kg、約4.5mg/kg或約5mg/kg的體重，其中任何值可以是範 圍的上下端點(例如，約2.5mg/kg至約4mg/kg，約3.5mg/kg至約4.5mg/kg等)。在另一態樣中，以立體複合物的形式投予對象的多西紫杉醇的劑量為每次單次投予約12mg/kg至約50mg/kg、或約12mg/kg、約15mg/kg、約20mg/kg、約25mg/kg、約30mg/kg、約35mg/kg、約40mg/kg，約45mg/kg或約50mg/kg之體重，其中任何值可以是範圍的上下端點(例如，大約15mg/kg至大約40mg/kg，大約25至大約40mg/kg35mg/kg等)。
於一態樣中，以立體複合物形式施用於受試者的DM1的單一單位劑量為約0.5mg/m2至約15mg/m2，其中單位mg/m2為基於身高和體重計算的身體表面積。在另一態樣中，以立體複合物形式投予受試者的DM1的單位劑量為約0.5mg/m2、1mg/m2、1.5mg/m2、2mg/m2、2.5mg/m2、3mg/m2、3.5mg/m2、4mg/m2、4.5mg/m2、5mg/m2、5.5mg/m2、6mg/m2、6.5mg/m2、7mg/m2、7.5mg/m2、8mg/m2、8.5mg/m2、9mg/m2、9.5mg/m2、10mg/m2、10.5mg/m2、11mg/m2、11.5mg/m2、12mg/m2、12.5mg/m2、13mg/m2、13.5mg/m2、14mg/m2、14.5mg/m2、15mg/m2，其中任何值可以是某個範圍的上下端點(例如，約1mg/m2至約6mg/m2，約3mg/m2至約5mg/m2等)。
於一態樣中，以立體複合物形式投予受試者的多西紫杉醇的單一單位劑量為約3mg/m2至約135mg/m2，其中單位mg/m2為根據身高和體重計算的身體表面積。在另一態樣中，以立體複合物形式投予受試者的多西紫杉醇的單位劑量為約3mg/m2、5mg/m2、10mg/m2、15mg/m2、20mg/m2、25mg/m2、30mg/m2、35mg/m2、40mg/m2、45mg/m2、50mg/m2、55mg/m2、60mg/m2、65mg/m2、70mg/m2、75mg/m2、80mg/m2、85mg/m2、90mg/m2、95mg/m2、100mg/m2、105mg/m2、110mg/m2、115mg/m2、120mg/m2、125 mg/m2、130mg/m2、135mg/m2，其中任何值可以是範圍的上下端點(例如，約5mg/m2至約70mg/m2，約20mg/m2至約60mg/m2等)。
於一態樣中，具有本文揭露的立體複合物的化學療法可以與一種或多種其他治療策略組合使用，該其他治療策略包括，但不限於，手術切除腫瘤或受影響器官或組織的全部或部分、放射療法、高強度聚焦超聲、磁熱療法、光熱療法、免疫療法或其組合。
態樣
如下例示性態樣的列表支持並由本文提供的揭露內容支持。
態樣1：一種立體複合物，包括組分
X1-Y1-L1-Z1 (I)
X2-Y2-L2-Z2 (II)
其中
X1和X2各自為親水性基團；
Y1和Y2分別是PDLA或PLLA；
L1和L2各自為可裂解的連接子；
Z1是抗癌劑；
Z2是抗癌劑或顯像劑，其中當Z2是抗癌劑時，Z1和Z2是不同的抗癌劑；以及其中(1)當Y1為PDLA時，Y2為PLLA，而當Y1為PLLA時，Y2為PDLA；(2)該立體複合物中D-乳酸單元之總數與該立體複合物中L-乳酸單元之總數之比為0.9：1.1至1.1：0.9。
態樣2：根據態樣1的立體複合物，其中X1和X2是不同的親水性基團。
態樣3：根據態樣1的立體複合物，其中X1和X2是相同的親水性基團。
態樣4：根據態樣1的立體複合物，其中X1和X2各自為聚烷基二醇。
態樣5：根據態樣1的立體複合物，其中X1和X2各自為分子量為1,000Da至5,000Da的聚烷基二醇。
態樣6：根據態樣1的立體複合物，其中X1和X2各自為分子量為1,000Da至5,000Da的聚乙二醇。
態樣7：根據態樣1中任一項的立體複合物，其中X1和X2各自為分子量為1,000Da至5,000Da的單甲氧基聚乙二醇。
態樣8：根據態樣1至7中任一項的立體複合物，其中PDLA和PLLA具有700Da至5,000Da的分子量。
態樣9：根據態樣1至8中任一態樣的立體複合物，其中L1和L2是不同的連接子。
態樣10：根據態樣1至8中任一項的立體複合物，其中L1和L2是相同的連接子。
態樣11：根據態樣1至8中任一項的立體複合物，其中L1和L2獨立地包含二硫基、酯基、腙基、乙縮醛基、亞胺基、β-硫代丙酸酯基或醯胺基。
態樣12：根據態樣1至11中任一項的立體複合物，其中Z1和Z2獨立地為紫杉醇、阿黴素、吉西他濱、順鉑、甲胺蝶呤、5-氟尿嘧啶、樺木酸、 兩性黴素B、地西泮、制黴菌素、丙泊酚、睪固酮、雌激素、潑尼松龍(prednisolone)、潑尼松(prednisone)、2,3巰基丙醇、孕酮、多西紫杉醇、美登木素、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、蛋白激酶抑制劑、P-糖蛋白抑制劑、自噬抑制劑、PARP抑制劑、芳香酶抑制劑、單株抗體、光敏劑、放射增敏劑、白介素、抗雄性激素或其任何組合。
態樣13：根據態樣12的立體複合物，其中該美登木素為安托黴素、米他汀(DM1)或拉夫坦辛(Ravtansine)。
態樣14：根據態樣1至13中任一項的立體複合物，其中Z1與Z2的莫耳比為10：1至1：10。
態樣15：根據態樣1至14中任一項的立體複合物，其中Z1為米他汀，Z2為多西紫杉醇。
態樣16：根據態樣1至15中任一項的立體複合物，其中對於組分I，X1是分子量為2,000Da至4,000Da的單甲氧基聚乙二醇，L-乳酸單元或D-乳酸單元的數目為15至60，L1包含二硫基，並且Z1是米他汀(DM1)。
態樣17：根據態樣16的立體複合物，其中組分I具有如下結構：
Figure 108144097-A0202-12-0069-19
其中n1為45至90；
m1是15至60；
o是1至4；以及
Ca的立體化學是R或S。
態樣18：根據態樣17的立體複合物，其中o為2。
態樣19：根據態樣16至18中任一項的立體複合物，其中對於組分II，X2是分子量為2,000Da至4,000Da的單甲氧基聚乙二醇，L-乳酸單元或D-乳酸單元的數目為15至60，L2包含酯、腙或二硫基，並且Z2是多西紫杉醇。
態樣20：根據態樣19的立體複合物，其中，米他汀與多西紫杉醇的莫耳比為4：1至1：10。
態樣21：根據態樣19的立體複合物，其中組分II具有如下結構：
Figure 108144097-A0202-12-0070-20
其中n2為45至90；
m2為15至60；
p為0至7；以及
Ca的立體化學是R或S。
態樣22：根據態樣21的立體複合物，其中p為2。
態樣23：根據態樣19的立體複合物，其中組分II具有如下結構：
Figure 108144097-A0202-12-0071-21
其中n2為45至90；
m2為15至60；
p各自獨立地為0至7；
q是1至7；以及
Ca的立體化學是R或S。
態樣24：根據態樣23的立體複合物，其中p各自為2，q為3。
態樣25：根據態樣19的立體複合物，其中組分II具有如下結構
Figure 108144097-A0202-12-0071-22
其中n2為45至90；
m2為15至60；
p各自獨立地為0至7；
Ca的立體化學是R或S。
態樣26：根據態樣25的立體複合物，其中p各自為2。
態樣27：根據態樣1至26中任一態樣的立體複合物，其中該立體複合物還包含組分VII
X3-Y3 (VII)
其中
X3是親水性基團；以及
Y3是PDLA或PLLA。
態樣28：根據態樣27的立體複合物，其中X3為分子量為1,000Da至5,000Da的聚烷基二醇。
態樣29：根據態樣27的立體複合物，其中X3是分子量為1,000Da至5,000Da的聚乙二醇。
態樣30：根據態樣27的立體複合物，其中X3為分子量為1,000Da至5,000Da的單甲氧基聚乙二醇。
態樣31：根據態樣27的立體複合物，其中X3為分子量為2,000Da至4,000Da的單甲氧基聚乙二醇，並且PDLA或PLLA中存在的L-乳酸單元或D-乳酸單元的數目為15至60。
態樣32：根據態樣1至31的立體複合物，其中該立體複合物還包含組分VIII
TA-X4-Y4 (VIII)
其中
X4是親水性基團；
Y4是PDLA或PLLA；以及
TA是一個標靶基團。
態樣33：根據態樣32的立體複合物，其中X4為分子量為1,000Da至5,000Da的聚烷基二醇，其中X4的分子量大於X1和X2的分子量。
態樣34：根據態樣32的立體複合物，其中X4為分子量為1,000Da至5,000Da的聚乙二醇，其中X4的分子量大於X1和X2的分子量。
態樣35：根據態樣32的立體複合物，其中X4為分子量為2,000Da至4,000Da的聚乙二醇，並且PDLA或PLLA中存在的L-乳酸單元或D-乳酸單元的數目為15至60。
態樣36：根據態樣32的立體複合物，其中TA是配體。
態樣37：根據態樣32的立體複合物，其中組分VIII具有如下結構：
Figure 108144097-A0202-12-0073-23
其中n3為45至90；
m3是15至60；以及
Ca的立體化學是R或S。
態樣38：根據態樣32的立體複合物，其中TA是未經取代或經取代的糖。
態樣39：根據態樣38的立體複合物，其中該糖是核糖、半乳糖、甘露糖、果糖、墨角藻糖、葡糖胺或岩藻依聚醣。
態樣40：根據態樣32的立體複合物，其中TA為葡萄糖或經取代之葡萄糖。
態樣41：根據態樣40的立體複合物，其中TA為經烷基取代的葡萄糖。
態樣42：根據態樣40的立體複合物，其中TA為甲基-α-葡萄糖或甲基-β-葡萄糖。
態樣43：根據態樣1至42中任一項的立體複合物，其中該立體複合物還包括一種或多種式IX的組分
X5-Y5-L5-Z5 (IX)
其中
X5是親水性基團；
Y5是PDLA或PLLA；
L5是可裂解的連接子；以及
Z5是抗癌劑，其中Z5與Z1和Z2不同。
態樣44：根據態樣1至44中任一項的立體複合物，其中Z2是顯像劑，並且其中該顯像劑包括放射性藥物、放射性造影劑、光學顯像劑或其前驅物、量子點或其組合。
態樣45：根據態樣44的立體複合物，其中該放射性藥物包括11C-L-甲基甲硫胺酸、18F-氟脫氧葡萄糖、18F-氟化鈉、18F-氟膽鹼，18F脫甲氧基-二甲氧基苯甲醯胺(fallypride)、67Ga-Ga3+、68Ga-dotatoc、68Ga-PSMA、111In-二伸乙基三胺五乙酸、111In-白血球、111In-血小板、111In-哌尼肽、111In-奧曲肽、123I-碘化物、123I-鄰碘馬尿酸酯、123I-間碘芐基胍、123I-FP-CIT、125I-纖維蛋白原、131I-碘化物、131I-間碘芐基胍、81Krm-氣體、81Krm-水溶液、13N-胺、15O-水、75Se-硒降膽固醇、75Se-硒代-25-均-牛磺膽酸、120Tl-Tl+、133Xe-氣體、133Xe 於等滲氯化鈉溶液，99Tcm-過鎝酸鹽、99Tcm-人類白蛋白、99Tcm-膦酸鹽及/或磷酸鹽、99Tcm-二伸乙基三胺五乙酸、99Tcm-二巰基琥珀酸、99Tcm-膠體、99Tcm-肝亞胺基二乙酸、99Tcm-全紅血球、99Tcm-巰基乙醯基三甘胺酸、99Tcm依沙美肟、99Tcm-Sesta-甲氧基異丁基異腈、99Tcm-IMMU-MN3鼠Fab'-SH抗粒細胞單株抗體片段、99Tcm-technegas、99Tcm-人類免疫球蛋白、99Tcm-四氟膦、99Tcm-半胱胺酸乙酯二聚體或另一種放射性藥物。
態樣46：根據態樣44的立體複合物，其中該放射性造影劑包括泛影酸鹽、甲基泛影酸鹽、碘草酸鹽、碘克沙酸鹽、碘帕米多、碘海醇、碘苯腈、碘普胺、碘克沙醇、碘佛醇或另一種碘化造影劑、硫酸鋇、釓特酸鹽、釓貝酸鹽、釓噴酸鹽、釓偶醯胺、釓特醇、釓磷維塞、釓佛塞胺、釓賽酸鹽、釓布醇或另一種釓系螯合劑。
態樣47：根據態樣44的立體複合物，其中該光學顯像劑或其前驅物包括亞甲藍、靛藍胭脂紅、另一種非特異性染料、異硫氰酸瑩光素、吲哚菁綠、羅莎明、BODIPY(硼-二吡咯甲烷)衍生物、查爾酮、氧葱酮、噁唑黄、噻唑橙、螢光素、發光素、德克薩斯紅、方酸、卟啉、酞菁、聚次甲基花青染料(包含，Cy3、Cy5、Cy5.5、Cy7)，Alexa fluor、5-胺基乙醯丙酸、金屬螯合劑或另一種光學顯像劑。
態樣48：根據態樣1至47中任一項的立體複合物，其中該立體複合物還包括佐劑。
態樣49：根據態樣48的立體複合物，其中該佐劑包含間質破壞劑、抗纖維化劑、芳香酶抑制劑、免疫抑制劑、雌激素阻斷劑、促性腺激素釋 放激素激動劑、雌激素調節劑、孕激素治療劑、LHRH促效劑、雄性激素減少劑、抗雄性激素、免疫抑制劑或其任何組合。
態樣50：根據態樣48的立體複合物，其中該佐劑包含基質破壞劑，其中該基質破壞劑包括氯沙坦、阿齊沙坦、坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、奧美沙坦、替米沙坦、纈沙坦、木犀草素、槲皮素、染料木黃酮、兒茶素、氰基、柚皮苷、翠省花素、丁香素、矮牽牛、芍藥色素、天竺葵素、沒食子兒茶素、兒茶素-3-沒食子酸酯、表兒茶素、表沒食子兒茶素、黃豆苷元、黄豆黄素、牛尿酚、山柰酚、楊梅素、聖草酚、橙皮素、滑石粉或其組合。
態樣51：根據態樣48的立體複合物，其中該佐劑包含抗纖維化劑，其中該抗纖維化劑包括吡非尼酮、含羞草鹼、環吡酮、二碘酮、貝美格雷、去鐵酮、依那西普、波生坦、西地那非、任他尼布、秋水仙鹼或其組合。
態樣52：根據態樣1的立體複合物，其中組分I具有如下結構：
Figure 108144097-A0202-12-0076-24
其中n1為45至90；
m1是15至60；
o是1至4；以及
Ca的立體化學是R或S；以及
組分II具有如下結構：
Figure 108144097-A0202-12-0077-25
其中n2為45至90；
m2為15至60；
p各自獨立地為0至7；
q是1至7；以及
Ca的立體化學是R或S。
其中立體複合物中D-乳酸單元的總數與立體複合物中L-乳酸單元的總數之比為0.9：1.1至1.1：0.9。
態樣53：根據態樣52的立體複合物，其中o為2；p各自為2；q為3。
態樣54：根據態樣1至53的立體複合物，其中該立體複合物具有50nm至200nm的平均直徑。
態樣55：一種醫藥組成物，其包括態樣1至54中任一項的立體複合物和醫藥上可接受的載體。
態樣56：一種用於治療受試者的癌症的方法，其包括向該受試者投予態樣1至54中任一項的立體複合物。
態樣57：根據態樣56的方法，其中該癌症是胰臟癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、卵巢癌、鼻咽癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、結腸癌、胃癌、頭癌、頸癌、腦癌、口腔癌、咽癌、甲狀腺癌、食道癌、膽囊癌、肝癌、 直腸癌、腎癌、子宮癌、膀胱癌、睪丸癌、淋巴瘤、骨髓瘤、黑色素瘤、白血病或非特定實體瘤。
態樣58：一種用於減輕受試者的腫瘤的方法，其包括向該受試者投予態樣1至54中任一項的立體複合物。
態樣59：根據態樣56至58中任一項的方法，其中該立體複合物藉由靜脈內注射向該受試者投予。
態樣60：根據態樣56至59中任一項的方法，其中組分I具有如下結構：
Figure 108144097-A0202-12-0078-26
其中n1為45至90；
m1是15至60；
o是1至4；以及
Ca的立體化學是R或S；以及
組分II具有如下結構：
Figure 108144097-A0202-12-0078-27
其中n2為45至90；
m2為15至60；
p各自獨立地為0至7；
q是1至7；以及
Ca的立體化學是R或S。
其中立體複合物中D-乳酸單元的總數與立體複合物中L-乳酸單元的總數之比為0.9：1.1至1.1：0.9。
態樣61：根據態樣60的方法，其中o為2；或為0；p各自為2；q為3。
實施例
提出如下實施例以向發明所屬技術領域中具有通常知識者提供關於如何製備和評估本文所述和請求保護的化合物、組成物和方法的完整揭露和描述，並且其意圖是純例示性的且並不旨在限制發明人視為其發明的範疇。已經盡力確保關於數字(例如，數量，溫度等)的準確性，但是應該考慮一些誤差和偏差。除非另有說明，否則份數是重量份，溫度以℃為單位或處於環境溫度，壓力為大氣壓或接近大氣壓。反應條件的多種變化和組合(例如組分濃度、所需溶劑、溶劑混合物、溫度、壓力和其他反應範圍和條件)可用於優化由所述方法獲得的產物純度和產率。僅需合理且常規的實驗即可優化此類工藝條件。
實施例1：聚合物接合藥物的合成
mPEG-PD/LLA的合成：
以mPEG-OH為起始劑，藉由開環聚合反應合成了mPEG-PD/LLA共聚物。簡而言之，在火焰乾燥和氮氣吹掃的燒瓶中，在氮氣流下加入蒸餾的mPEG(Mn=2000)和再結晶的D/L-丙交酯。將辛酸亞錫(在甲苯中)和甲苯依次添加到燒瓶中後，將密封的燒瓶在120℃保持24小時。藉由在冰冷的乙醚中沉澱來回收合成的聚合物。將得到的沉澱物過濾並在室溫真空乾燥，並且計算出產率為90%。
DM1-SS-COOH的合成：
將米他汀(DM1)和3-(吡啶-2-基二硫烷基)丙酸溶解在N,N-二甲基乙醯胺(DM1，3-(吡啶-2-基二硫烷基)丙酸化學計量莫耳比：1：2)中，然後添加乙酸(10μL/mL反應溶液)。在氮氣氛下於35℃攪拌24小時後，將反應溶液冷卻至室溫，然後用去離子水透析。凍乾後，得到的產物無需進一步純化即可用於下一步，計算出產率為88%。第4圖顯示合成示意圖。
mPEG-PDLA-SS-DM1的合成：
將mPEG-PDLA共聚物、DM1-SS-COOH、DCC和DMAP溶解在乾燥的二氯甲烷中，並用冰浴冷卻(mPEG-PDLA：DM1-SS-COOH：DCC：DMAP化學計量莫耳比：1：1：2：2：2)。將反應在氮氣氛下於0℃攪拌48小時，然後過濾並減壓濃縮。藉由在冷乙醚中沉澱來回收接合DM1的mPEG-PDLA，並在真空下乾燥。為了去除游離的DM1-SS-COOH，使用了以THF為流動相的凝膠滲透層析術(GPC)，計算出的收率為64%。第4圖顯示合成的示意圖。第5圖顯示純化產物的1H NMR。
DTX-LEV的合成：
將多西紫杉醇(DTX)在DTX的2'-羥基上用LEV酯化，得到各自的酯衍生物。簡要地，將EDC．HCl和LEV溶於二氯甲烷並在4℃攪拌30分鐘。然後將DTX和DMAP的二氯甲烷溶液添加到反應中(DTX：EDC‧HCl：DMAP：LEV化學計量莫耳比：1：2：2：2)。將反應在4℃氮氣氣氛下攪拌過夜。用0.05N HCl洗滌兩次並用飽和氯化鈉洗滌一次後後，將有機相用無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮，以得到產率77%的產物。第6圖顯示合成示意圖。
DTX-腙-OH的合成：
藉由DTX-LEV與4-羥基丁烷醯肼的反應，而獲得了含DTX衍生物之腙。簡而言之，將DTX-LEV和4-羥基丁醯肼在45℃攪拌下溶解於無水甲醇中(DTX-LEV：4-羥基丁醯肼化學計量莫耳比：1：10)。加入乙酸(10μL/mL反應溶液)後，反應進行2小時。然後將反應溶液冷卻至室溫，並用飽和NaHCO3洗滌以除去乙酸和未反應的4-羥基丁烷醯肼，隨後用乙醯乙酸酯萃取，經無水NaSO4乾燥，並在減壓下濃縮以得到粗產物，將其用使用CH2Cl2：MeOH(90：10)作為流動相之矽膠柱層析術純化以得產率72%。第6圖顯示合成示意圖。
mPEG-PLLA-COOH的合成：
將琥珀酸酐、DMAP和mPEG-PLLA溶解於二氯甲烷，然後添加TEA(mPEG-PLLA：琥珀酸酐：DMAP：TEA化學計量莫耳比：1：2：2：2)。在室溫進行24小時後，將反應溶液分別用0.1M HCl和二水洗滌兩次，以除去DMAP和未反應的琥珀酸酐，然後用無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。藉 由在冷的乙醚中沉澱，以得到產率78%的mPEG-PLLA-COOH。第6圖顯示合成示意圖。
mPEG-PLLA-腙-DTX的合成：
將蒸餾的mPEG-PLLA-COOH、DTX-腙-OH、DCC和DMAP溶解於乾燥的二氯甲烷中，並用冰浴(mPEG-PLLA-COOH：DTX-hydr-OH：DCC：DMAP化學計量莫耳比：1：1.2：2：2)冷卻。將反應在0℃氮氣氛下攪拌48小時，然後過濾並在減壓下濃縮。藉由在冷乙醚中沉澱來回收接合DTX的mPEG-PLLA，並在真空下乾燥。藉由以THF作為流動相之製備性凝膠滲透層析術純化最終產物。產率經計算為60%。第6圖顯示合成的示意圖。第7圖顯示純化產物的1H NMR。
mPEG-PLLA-酯-DTX的合成：
將蒸餾的mPEG-PLLA-COOH、DTX、DCC和DMAP溶解於乾燥的二氯甲烷中，並用冰浴冷卻(mPEG-PLLA-COOH：DTX：DCC：DMAP化學計量莫耳比：1：2：2：2：2)。將反應在0℃氮氣氛下攪拌48小時，然後過濾並減壓濃縮。藉由在冷乙醚中沉澱來回收接合DTX的mPEG-PLLA，並在真空下乾燥。為了除去游離的DTX，使用了以THF為流動相的GPC。產率計算為42%。第8圖顯示純化產物的1H NMR。
DTX-SS-吡啶的合成：
用3-(吡啶-2-基二硫烷基)丙酸酯化在DTX的2'-羥基上之DTX，得到各自的酯衍生物。簡短地，將DTX、3-(吡啶-2-基二硫烷基)丙酸、CMPI和DMAP溶解於無水CH2Cl2中(DTX：3-(吡啶-2-基二硫烷基)丙酸：CMPI：DMAP化學計量莫耳比：1：1：1.2：2.4)。將反應混合物在40℃攪拌1小時。將得到的反應溶液在減壓下濃縮以得到粗產物，將其用使用CH2Cl2：乙酸乙醯酯(50：50)作為流動相之矽膠柱層析術純化，以得產率80%。第9圖顯示合成示意圖。
DTX-SS-COOH的合成：
將DTX-SS-吡啶和3-巰基丙酸溶解於N,N-二甲基乙醯胺中(DTX-SS-吡啶、3-巰基丙酸化學計量莫耳比：1：1.1)，然後添加乙酸(10μL/mL反應液解)。在氮氣氛下於35℃攪拌24小時後，將反應溶液冷卻至室溫，並用去離子水透析。凍乾後，獲得所得產物，無需進一步純化即可用於下一步。產率估計為約75%。第9圖顯示合成示意圖。
mPEG-PLLA-SS-DTX的合成：
將蒸餾的mPEG-PLLA共聚物、DTX-SS-COOH、DCC和DMAP溶解於乾燥的二氯甲烷中，並用冰浴冷卻(mPEG-PLLA：DTX-SS-COOH：DCC：DMAP化學計量莫耳比：1：1.2：2.4：2.4)。將反應在0℃至室溫之氮氣氣氛下攪拌48小時，然後過濾並減壓濃縮。藉由在冷乙醚中沉澱來回收得到的mPEG-PLLA-SS-DTX接合物，並在真空下乾燥。為了除去游離的DTX-SS-COOH，使用了以THF為流動相的GPC。第9圖顯示合成示意圖。
HOOC-PEG-PDLA的合成：
以HOOC-PEG-OH為起始劑，藉由開環聚合反應合成了HOOC-PEG-PDLA共聚物。簡而言之，在火焰乾燥和氮氣吹掃的燒瓶中，在氮氣流下加入蒸餾的HOOC-PEG(Mn=3500)和再結晶的D-丙交酯。將辛酸亞錫(在甲苯中)和甲苯依次加入到燒瓶中之後，將密封的燒瓶在120℃保持24小時。藉由在冰冷的乙醚中沉澱來回收合成的聚合物。過濾得到的沉澱物，並在室溫真空乾燥，以得產率為88%。
cRGD-醯胺-PEG-PDLA的合成：
將HOOC-PEG-PDLA溶解於DMF中，並在室溫攪拌下用HBTU活化1小時，然後添加cRGD和DIEA的DMF溶液(HOOC-PEG-PLLA：cRGD：HBTU：DIEA化學計量莫耳比：1：1.1：3：3)。在氮氣氛下在室溫保持24小時後，將反應過濾並藉由在冰冷卻的乙醚中沉澱來回收。將所得沉澱物再溶解在DMF中，並用水透析。凍乾後，獲得產率75%之所得的cRGD-醯胺-PEG-PDLA。第10圖顯示純化產物的1H NMR。
馬來醯亞胺-PEG-PDLA的合成：
以馬來醯亞胺-PEG-OH為起始劑，藉由開環聚合反應合成了馬來醯亞胺-PEG-PDLA共聚物。簡而言之，在經火焰乾燥和氮氣吹掃的燒瓶中，在N2氣流下，加入蒸餾的馬來醯亞胺-PEG(Mn=3500)和再結晶的D-丙交酯。將辛酸亞錫(於甲苯)和甲苯依次加入到燒瓶中之後，將密封的燒瓶在120℃保持24小時。藉由在冰冷的乙醚中沉澱來回收合成的聚合物。過濾得到的沉澱物，並在室溫真空乾燥。產率經計算為67%。
cRGD-S-PEG-PDLA的合成：
將馬來醯亞胺-PEG-PDLA和cRGDfc溶解於DMF中(馬來醯亞胺-PEG-PDLA：cRGDfc化學計量莫耳比：1：1.2)。將反應混合物在氮氣氛下在室溫攪拌過夜。最終混合物用去離子水滲析。凍乾後，獲得所得的cRGD-馬來醯亞胺-PEG-PDLA。
葉酸-NH 2 的合成：
將葉酸溶解在DMSO中，然後加入NHS和DCC。在黑暗中在氮氣氣氛下於50℃活化6小時後，將乙烷-1,2-二胺和吡啶的DMSO溶液添到反應混合物中(葉酸酯：乙烷-1,2-二胺：NHS：DCC：吡啶化學計量莫耳比：1：2：2：2：2：1)。然後使反應在室溫進行24小時。將混合物過濾，在ACN中沉澱，並在離心(4000rpm，5分鐘)之前在4℃放置過夜。將該固體用乙醇洗滌兩次並在真空乾燥，然後無需進一步純化即可用於下一步。產率經估計為58%。
葉酸醯胺-PEG-PL/DLA的合成：
將蒸餾的HOOC-PEG-PL/DLA(如前述)、NHS和EDC‧HCl溶解於DMSO中。將反應混合物在氮氣氛下在室溫攪拌過夜。然後，將葉酸-NH2的DMSO溶液添加到混合物中，然後在黑暗中在室溫保持24小時(HOOC-PEG-PL/DLA：葉酸-NH2：NHS：EDC‧HCl：吡啶化學計量莫耳比：1：2：1.5： 1.5)。依次將最終混合物用DMSO和水透析。凍乾後，以獲得產率53%的所得的葉酸-醯胺-PEG-PL/DLA。第11圖顯示純化產物的1H NMR。
Glu-PEG-PDLA的合成：
將HOOC-PEG-PDLA、甲基α-D-吡喃葡萄糖苷和脂肪酶435懸浮於乙腈中。將混合物在50℃下均質5天。過濾出酶，隨後蒸發溶劑。將殘餘物溶於CH2Cl2中，然後用去離子水洗滌。有機相經無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由在冷乙醚中沉澱以回收產率80%的得到的Glu-PEG-PDLA接合物。第12圖顯示純化產物的1H NMR。
實施例2：立體複合物的製備
D-DM1製劑的製備
將mPEG-PDLA-SS-DM1溶解於0.5mL DMF和0.5mL DMSO中，濃度為20mg/mL。將該溶液滴加到Di-PBS中。在室溫攪拌1小時後，將混合物轉移至透析膜(截留值3.5K)，藉由PBS透析兩天來除去溶劑。用450nm過濾器過濾後，D-DM1製劑的尺寸藉由動態光散射(來自Malvern Instruments，Malvern，UK的Zetasizer)特徵化。借助於DTT，藉由HPLC測試DM1的濃度。簡要地說，將100μl D-DM1溶液凍乾成粉末。然後，使用含有40mM DTT的1mL DMF溶液溶解粉末，並超聲處理30分鐘。使用RP-HPLC系統評估DM1的含量，該系統使用乙腈和水(v/v，60/40)的混合物作為流動相，在254nm處進行紫外線檢測。DM1的標準曲線由Y=14.51448X-15.43867給出(Y=峰面積；X=DM1濃度；r2=0.99709；1至50ug/ml)
L-DTX製劑的製備
將mPEG-PLLA-H-DTX溶解於1mL DMSO中，最終濃度為30mg/mL。將DMSO溶液滴加到Di-PBS中。在室溫攪拌1小時後，將混合物轉移至透析膜(截留值3.5K)，藉由PBS透析兩天來除去溶劑。用450nm過濾器過濾後，藉由動態光散射(來自Malvern Instruments，Malvern，UK的Zetasizer)特徵化L-DTX製劑的尺寸。鹼降解後，藉由HPLC測試DTX的濃度。簡而言之，將L-DTX樣本溶液(80μL)、6M NaOH(200μL)和水(220μL)依次加入到15ml離心管中。將混合物在60℃的水浴中培養過夜。接下來，加入6M甲酸(250μL)，用水將溶液的體積調節至3mL。在HPCL中使用由DTX在鹼性溶液中降解衍生而來的含苯甲酸溶液。流動相是乙酸銨(20mM)和90：10比的甲醇。在230nm處偵測到管柱流出物。使用溶於甲醇中的苯甲酸標準溶液製備校正曲線。DTX：苯甲酸的質量轉化率是6.62：1。苯甲酸的校準曲線為Y=5.8601X-3.9858(Y=峰面積，X=DTX濃度；r2=0.99871；6.62至132.4μg/mL)
複合製劑的製備
將mPEG-PLLA-腙-DTX溶解於2mL THF中，濃度為17mmol。將具有或不具有mPEG-PDLA的mPEG-PDLA-S-S-DM1溶解於2mL DMF中，其中對於mPEG-PDLA-SS-DM1和mPEG-PDLA的濃度分別為2.3mmol和13.5mmol。在THF溶液和DMF溶液混合之後，將混合物在室溫攪拌4小時，然後滴加到Di-PBS中。在通風櫥中於室溫攪拌1小時以盡可能蒸發THF後，將混 合物轉移至滲析膜(截留值3.5K)中，以PBS透析2天除去溶劑。用450nm過濾器過濾後，藉由動態光散射(來自Malvern Instruments，Malvern，UK的Zetasizer)特徵化複合物的尺寸。在複合物中濃縮DM1和DTX的方法與前藥製劑中的方法相同。在沒有任何凍乾保護劑的幫助下，從複合物的溶液中成功冷凍乾燥粉末的復水是成功的，複合物製劑中DTX和DM1的濃度分別為6.63mmol和0.95mmol。
在第二步驟中，將mPEG-PLLA-腙-DTX溶解於2mL THF中，濃度為17mmol。將具有或不具有mPEG-PDLA的mPEG-PDLA-S-S-DM1溶解在2mL乙腈中，其中mPEG-PDLA-DM1和mPEG-PDLA的濃度分別為2.3mmol和10.5mmol。在THF溶液和乙腈溶液混合之後，將混合物在室溫攪拌4小時，然後滴加到Di-PBS中。在室溫攪拌1小時後，將有機溶劑在真空下旋轉蒸發。冷凍乾燥並復水後，複合物中DTX和DM1的濃度分別為7.79mmol和1.08mmol。
含葡萄糖之複合物製劑的製備
將mPEG-PLLA-腙-DTX溶解在2mL THF中，濃度為17mmol。將mPEG-PDLA-S-S-DM1和Glu-PEG-PDLA溶解在2mL DME中，其中mPEG-PDLA-DM1和Glu-PEG-PDLA的濃度分別為2.3mmol和25mmol。在THF溶液和DME溶液混合之後，將混合物在室溫攪拌4小時，然後滴加到Di-PBS中。在室溫攪拌1小時並在真空下在室溫旋轉蒸發以盡可能除去溶劑後，將混合物轉移至透析膜(截留值3.5K)，藉由PBS透析兩天除去殘留的有機溶劑。用450nm過濾器過濾後，藉由動態光散射(來自Malvern Instruments，Malvern，UK的Zetasizer)特徵化複合物的大小。無需任何凍乾保護劑，就可以成功地從含葡 萄糖的複合物溶液中復水凍乾粉末，複合物調配劑中DTX和DM1的濃度分別為5.37mmol和0.745mmol。
實施例3：體外釋放測試
聚-DTX的釋放是藉由在磷酸鹽緩衝液(pH 7.4和5.5，含有0.2% w/v聚山梨酯80)中透析進行的。簡而言之，將多西紫杉醇濃度用PBS調節為3mg/mL的1mL聚DTX製劑放入透析袋(MWCO=3.5k Da)中，將其密封。剛浸入10mL釋放介質中後，即將樣品在37℃下培養。在預定的時間間隔(4、8、24、48小時)，取出1mL外部釋放介質並補充等體積的新鮮介質。
DTX的累積釋放量是藉由HPLC定量苯甲酸(DTX的一種安定的最終降解產物)的含量間接測量的。簡而言之，將從釋放介質中取出的溶液凍乾，溶解在6M NaOH(0.25mL)中，並在60℃的水浴中培養過夜。最後，加入6M甲酸(0.25mL)，並將混合物通過0.45μm PTFE過濾器過濾以進行HPLC檢測。流動相由90：10比的乙酸銨(20mM)和甲醇組成。在230nm處檢測到管柱流出物。使用溶解在甲醇中的苯甲酸標準液製備校準曲線。DTX：苯甲酸的質量轉化率是6.62：1。計算出的苯甲酸校準曲線具有方程Y=4.92334X-3.53882(Y=峰面積，X=DTX濃度；r2=0.99976)，濃度範圍為6.62至132.4μg/mL。
藉由在有或沒有10mM穀胱甘肽(GSH)的磷酸鹽緩衝鹽水(pH 7.4，含有0.2%w/v聚山梨酯80)中進行透析來釋放聚-DM1。簡而言之，將1mL的PBS將DM1的濃度調節至0.5mg/mL的聚-DM1製劑放入透析袋(MWCO=3.5k Da)中，將其密封。剛浸入10mL釋放介質中後，立即將樣品在37℃下培養。在預定的時間間隔(4、8、24、48小時)，取出1mL外部釋放 介質並補充等體積的新鮮介質。將所有釋放的樣品冷凍乾燥，並如上所述使用HPLC測量確定釋放的DM1量。
實施例4：DM1和DTX的組合指數
計算不同細胞株中不同比例的DM1與DTX的游離DM1和DTX的組合指數。如本文所用，「組合指數」或「CI」是指藥物組合的定量測定。結果分為協同作用(條件CI<1)，加成效應(條件CI=1)和拮抗作用(條件CI>1)。在人類腺癌肺泡基底上皮細胞(A549)、非小細胞肺癌細胞(NCI-H460)、胰臟癌細胞(MiA PaCa-2)、胃癌細胞(SGC-7901)和肝癌細胞(Hep3B2.1-7)中進行了測試。第13圖顯示這五個細胞株的組合指數結果，其中水平軸上的藥物比率不同，垂直軸上的組合指數不同。
實施例5：動態光散射以測定粒徑
將動態光散射用於確定立體複合物和單個組分分子的粒徑。第14A圖顯示前藥mPEG-PDLA-SS-DM1和mPEG-PLLA-腙-DTX的粒徑。第14B圖顯示藉由透析(左圖)以及在冷凍乾燥和復水後(右圖)產生的複合物形成的粒徑。複合物的尺寸為約80nm。第14C圖顯示藉由使用旋轉蒸發(左圖)以及在冷凍乾燥和復水之後(右圖)產生的複合物形成的粒徑。複合物的尺寸為約50nm。
實施例6：差示掃描量熱法測定熔融溫度
將差示掃描量熱法(DSC)用於測定前藥、前驅物分子和立體複合物的熔融溫度。第15A和15B圖中顯示DSC結果。第15A圖顯示游離DM1粉末(藍線)、mPEG-PDLA凍乾粉(黑線)和mPEG-PDLA-DM1前藥(紅線)的DSC曲線。DM1的熔融溫度為177℃，而PDLA的熔融溫度為約120℃。第15B圖顯示前藥mPEG-PLLA-DTX(黑線)、mPEG-PDLA-DM1(紅線)和在兩者之間形成的立體複合物的熔化溫度曲線(藍線)。立體複合物的DSC曲線中出現了186℃的新熔融溫度，表示立體複合過程中PDLA和PLLA之間有很強的相互作用。
實施例7：隨時間釋放DTX和DM1
在pH 7.4(正方形)和pH 5.5(圓圈)測量了DTX從立體複合物中隨時間的釋放。第16A圖中顯示結果。DTX與pH敏感的連接子的接合作用使pH值5.5的DTX的釋放速度比pH值7.4的更快，後者更接近中性。
在有和沒有穀胱甘肽(GSH)的條件下，在pH 7.4下測定DM1從立體複合物中的釋放隨時間的變化，結果顯示於第16B圖中。在存在GSH(正方形)的情況下，DM1從單離的前藥中釋放最快，而從立體複合物(圓圈)中釋放得更慢。在沒有穀胱甘肽的情況下，DM1基本上不會從單離的前藥或複合物中釋放(累積釋放為0%的三角形和倒三角形)。因此，DM1與氧化還原敏感的二硫鍵連接子之接合可防止DM1過早釋放而無GSH。
實施例8：沒有腫瘤的小鼠中製劑的耐受性
在28天試驗的第1、8、15和22天，經尾靜脈向健康小鼠(每個處理組n=5)每次注射含DM1的前藥4mg/kg，含DM1的前藥4mg/kg加mPEG-PLLA，或4mg/kg DM1和27mg/kg DTX的立體複合物，並監控體重以確定治療的耐受性。平均而言，含DM1的前藥的體重略有增加，儘管兩隻小鼠在第8至14天顯示尾巴腫脹和潰瘍(正方形)。前藥加PLLA處理組中的一隻小鼠在第4天死亡，並且該組的治療停止(圓圈)。立體複合物治療後，體重平均略有下降，但保持在5%變化以下。在立體複合物處理組(三角形)中未觀察到尾巴腫脹或潰瘍。第17A圖中顯示結果。健康小鼠(每個處理組n=5)分別以3.6mg/kg DM1每週一次的劑量注射複合物，共三次注射；以5mg/kg DM1一次/兩週的劑量注射複合物，共兩次注射；以及7mg/kg DM1一次劑量。如第17B圖所示，在所有處理組中，在21天的試驗中均未觀察到明顯的體重減輕。
實施例9：處理組和對照組的腫瘤大小
將人類胃癌細胞懸液(BGC-823)皮下注射到小鼠背部以建立腫瘤模式。當腫瘤體積達到約60mm3時，在圖(a)中箭頭所示的天數(即，第1、8和15天)，通過尾靜脈注射荷瘤小鼠組(n=5)。每次注射劑量為4mg/kg DM1和36mg/kg DTX)。第18A圖顯示對照組(正方形)和處理組(圓形)的腫瘤尺寸測量。對於處理組或對照組，未觀察到明顯的體重減輕(第18B圖)。複合物組的腫瘤顯著減少(切除的腫瘤如第18C圖所示)，立體複合物處理組的腫瘤重量總體降低更大(第18D圖)。
實施例10：胰臟腫瘤模式中的抗腫瘤功效和毒性
在皮下MiA PaCa-2胰腺腫瘤模式中評估了複合物的體內抗腫瘤功效。將MiA PaCa-2細胞懸液皮下注射到小鼠的背部，以建立腫瘤模式。當腫瘤體積達到約140mm3時，在約40天試驗的第1天和第14天通過尾靜脈注射荷瘤小鼠(n=5)組。24天後，一隻治療的小鼠無腫瘤，而38天後總共三隻小鼠無腫瘤。腫瘤消退後，在測試期間未觀察到復發。第19A圖顯示腫瘤大小變化，而第19B圖顯示了在第29天對照組(上排)和處理組(下排)中的小鼠的照片。
實施例11：胰臟腫瘤模式中的抗腫瘤功效比較
在皮下MiaPaCa-2胰腺腫瘤模式中評估了立體複合物和含DM1的前藥的抗腫瘤功效和毒性。將MiaPaCa-2細胞懸液皮下注射到小鼠的背部，以建立腫瘤模式。當腫瘤體積達到約140mm3時，通過尾靜脈對荷瘤小鼠組(n=5)進行治療。在四次注射含DM1的前藥(D-DM1)和兩次注射立體複合物後，觀察到幾乎相同的抗腫瘤作用。然而，D-DM1處理導致小鼠死亡及明顯體重減輕，該處理組在第4次注射後因人道原因而終止。相反地，立體複合物處理組在整個時期內體重增加，表示治療的總體安全性。第20A和20B圖中顯示結果。第20A圖中顯示對照組(正方形)、D-DM1前藥組(圓形)和立體複合物處理組(三角形)的腫瘤體積。第20B圖顯示對照組(正方形)，D-DM1前藥組(圓形)和立體複合物處理組(三角形)的體重。
實施例12：肝腫瘤模式中的抗腫瘤功效和毒性
在皮下Hep 3B2.1-7肝腫瘤模式中評估了立體複合物的抗腫瘤功效和毒性。將Hep 3B2.1-7細胞懸液皮下注射到小鼠背部以建立腫瘤模式。當腫瘤體積達到約130mm3時，通過尾靜脈對荷瘤小鼠組(n=5)進行治療。在此模式中，對照組的體重隨腫瘤大小的增加而降低。立體複合物處理組的體重在整個測試期間保持正常。治療後，立體複合物處理組的一隻小鼠沒有腫瘤，立體複合物處理組的平均腫瘤重量(n=5)僅為對照組(n=3)的4.5%，其中兩隻小鼠由於形成了非常大的腫瘤，而在試驗結束前死亡。
第21A至21D圖顯示結果。第21A圖顯示對照組(正方形)和立體複合物處理組(圓圈)的腫瘤體積，箭頭表示了每次注射劑量為4mg/kg DM1和28mg/kg DTX的處理組的注射日期。第21B圖顯示對照組(方格)和立體複合物處理組(圓圈)的體重。第21C圖顯示了對照組(上排)和立體複合物處理組(下排)的切除的腫瘤。第21D圖顯示了對照組(左)和立體複合物處理組(右)的腫瘤重量比較。
實施例13：結腸腫瘤模式中的抗腫瘤功效和毒性
在皮下HT-29結腸腫瘤模式中評估了立體複合物的抗腫瘤功效和毒性。將細胞懸浮液皮下注射到小鼠的背部以建立腫瘤模式，並且當腫瘤約為100mm3時，通過尾靜脈向荷瘤小鼠組(n=5)注射組成物。第22A圖顯示，未經治療的小鼠(正方形)的腫瘤體積明顯增加得多，而經複合物治療的小鼠(圓圈)顯示的最終腫瘤體積較低(箭頭表示注射日期為每次注射4mg/kg DM1和32mg/kg DTX)。第22B圖顯示對照組和處理組的體重變化。第22C圖 顯示了對照組(上排)和立體複合物處理組(下排)的切除的腫瘤。第22D圖顯示了對照組(左)和立體複合物處理組(右)的腫瘤重量比較。
實施例14：鼻咽腫瘤模式中的抗腫瘤功效比較
當經由靜脈注射進行治療時，在評估皮下CNE鼻咽腫瘤模式中立體複合物和含DM1的前藥的抗腫瘤功效和毒性。將細胞懸浮液皮下注射到小鼠的背部以建立腫瘤模式。當腫瘤體積達到約100mm3時，通過尾靜脈向荷瘤小鼠組(n=5)注射複合物。第23圖顯示了D-DM1前藥處理組在每週一次以4mg/kg DM1進行四次注射後的腫瘤體積顯著增加，而用該複合物治療的小鼠在每週一次以4mg/kg DM1和26mg/kg DTX進行四次注射後的最終腫瘤體積較低。
實施例15：小細胞肺癌模式中的抗腫瘤功效和毒性
評估了皮下NCI-H526小細胞肺腫瘤模式中複合物的體內抗腫瘤功效。將NCI-H526細胞懸浮液皮下注射到小鼠背部以建立腫瘤模式。當腫瘤體積達到約100mm3時，每週一次通過尾靜脈注射荷瘤小鼠組(n=5)。每週一次以3.8mg/kg DM1和32mg/kg DTX進行三次注射後，一隻小鼠在第18天無腫瘤，並且從第32天起所有小鼠均無腫瘤。第24A圖顯示了用複合物處理的組(紅線)相對於對照組(黑線)的腫瘤大小變化。第24B圖顯示了試驗第18天的對照小鼠(照片的上排)和治療小鼠(照片的下排)。
實施例16：非小細胞肺癌模式中的抗腫瘤功效和毒性
評估了皮下NCI-H1975非小細胞肺腫瘤模式中複合物的體內抗腫瘤功效。將細胞懸浮液皮下注射到小鼠的背部以建立腫瘤模式，並且當腫瘤約為130mm3時，通過尾靜脈向荷瘤小鼠組(n=5)注射組成物。第25A圖顯示了未經處理的小鼠的腫瘤體積明顯增加(黑線)，而用複合物治療的小鼠(紅色線)在僅一次注射5mg/kg DM1和33mg/kg DTX後顯示較低的最終腫瘤體積。第25B圖顯示對照組和處理組的體重變化。第25C圖顯示了對照組(上排)和立體複合物處理組(下排)的切除的腫瘤，值得注意的是，在治療結束時，處理組中的一隻小鼠沒有腫瘤。第25D圖顯示了對照組(左)和立體複合物處理組(右)的腫瘤重量比較。
實施例17：三陰性乳腺腫瘤模式中的抗腫瘤功效和毒性
評估了皮下MDA-MB-231三陰性乳腺腫瘤模式中複合物的體內抗腫瘤功效。將細胞懸浮液皮下注射到小鼠的背部以建立腫瘤模式，並且當腫瘤約為100mm3時，通過尾靜脈向荷瘤小鼠組(n=6)注射組成物。第26A圖顯示，未經處理的小鼠(正方形)的腫瘤體積顯著增加更多，而用複合物(圓圈)處理的小鼠在僅一次注射2.5mg/kg DM1和18mg/kg DTX後顯示較低的最終腫瘤體積。第26B圖顯示對照組和處理組的體重變化。第26C圖顯示了對照組(上排)和立體複合物處理組(下排)的切除的腫瘤，值得注意的是，從試驗的第23天到試驗結束，一隻小鼠沒有腫瘤。第26D圖顯示了對照組(左)和立體複合物處理組(右)的腫瘤重量比較。
實施例18：乳癌模式中的抗腫瘤功效和毒性
評估了在皮下MX-1乳腺腫瘤模式中複合物在大腫瘤中的體內抗腫瘤功效。將細胞懸浮液皮下注射到小鼠的背部以建立腫瘤模式。當腫瘤體積達到約530mm3時，通過尾靜脈向荷瘤小鼠組(n=5)注射複合物。如第27A圖所示，僅以6mg/kg DM1和42mg/kg DTX注射一次後，腫瘤大小在接下來的20天中連續減小，這證明了複合物的功效，即使在大腫瘤中也是如此。對於該治療未觀察到體重減輕(第27B圖)。
實施例19：乳癌模式中的抗腫瘤功效和毒性
評估了在皮下MCF-7乳腺腫瘤模式中複合物的體內抗腫瘤功效。將細胞懸浮液皮下注射到小鼠的背部以建立腫瘤模式，並且當腫瘤約為100mm3時，通過尾靜脈向荷瘤小鼠組(n=8)注射組成物。第28A圖顯示了兩次注射後未處理組(黑線)和用複合物治療的組(紅線)的腫瘤體積變化(箭頭表示每次注射5mg/kg DM1和30mg/kg DTX的注射日期)。第28B圖顯示對照組和處理組之間的體重變化沒有差異。第28C圖顯示了對照組(上排)和立體複合物處理組(下排)的切除的腫瘤，值得注意的是，從第25天開始，一隻小鼠沒有腫瘤，並且在測試結束時三隻小鼠沒有腫瘤。第28D圖顯示了對照組(左)和立體複合物處理組(右)的腫瘤重量比較。
實施例20：膀胱腫瘤模式中的抗腫瘤功效和毒性
評估了在皮下RT112膀胱腫瘤模式中複合物的體內抗腫瘤功效。將細胞懸浮液皮下注射到小鼠的背部以建立腫瘤模式，並且當腫瘤約為100mm3時，通過尾靜脈向荷瘤小鼠組(n=5)注射組成物。第29A圖顯示了未經 處理的小鼠(正方形)的腫瘤體積顯著增加更多，而用複合物(圓圈)處理的小鼠在每週一次以3.6mg/kg DM1和30mg/kg DTX進行3次注射後顯示較低的最終腫瘤體積。第29B圖顯示對照組和處理組的體重變化。第29C圖顯示了對照組(上排)和立體複合物處理組(下排)的切除的腫瘤。第29D圖顯示了對照組(左)和立體複合物處理組(右)的腫瘤重量比較。
實施例21：食道腫瘤模式中的抗腫瘤功效和毒性
評估了在皮下食管食管腫瘤模式中複合物的體內抗腫瘤功效。將細胞懸浮液皮下注射到小鼠的背部以建立腫瘤模式，並且當腫瘤約為110mm3時，通過尾靜脈向荷瘤小鼠組(n=5)注射組成物。第30A圖顯示了未經處理的小鼠(正方形)的腫瘤體積顯著增加，而經複合處理的小鼠在每週一次以4mg/kg DM1和40mg/kg DTX進行3次注射後腫瘤迅速縮小。第30B圖顯示對照組和處理組的體重變化。第30C圖顯示了對照組(上排)和立體複合物處理組(下排)的切除的腫瘤，值得注意的是，一隻小鼠從第27天開始就沒有腫瘤。第30D圖顯示了對照組(左)和立體複合物處理組(右)的腫瘤重量比較。
實施例22：膠質母細胞瘤腫瘤模式中的抗腫瘤功效和毒性
評估了在皮下U251成纖維細胞瘤腫瘤模式中複合物的體內抗腫瘤功效。將細胞懸浮液皮下注射到小鼠的背部以建立腫瘤模式，並且當腫瘤為約150mm3時，通過尾靜脈向荷瘤小鼠組(n=5)注射組成物。第31A圖顯示了未經處理的小鼠(正方形)的腫瘤體積顯著增加，而用複合物(圓圈)處理 的小鼠在每週一次以3mg/kg DM1和30mg/kg DTX進行兩次注射後顯示較低的最終腫瘤體積。第31B圖顯示對照組和處理組的體重變化。第31C圖顯示了對照組(上排)和立體複合物處理組(下排)的切除的腫瘤。第31D圖顯示了對照組(左)和立體複合物處理組(右)的腫瘤重量比較。
實施例23：腎腫瘤模式中的抗腫瘤功效和毒性
評估了在皮下Caki-1腎腫瘤模式中複合物的體內抗腫瘤功效。將細胞懸浮液皮下注射到小鼠的背部以建立腫瘤模式，並且當腫瘤約為170mm3時，通過尾靜脈向荷瘤小鼠組(n=5)注射組成物。第32A圖顯示了未經處理的小鼠(正方形)的腫瘤體積顯著增加更多，而用複合物(圓圈)處理的小鼠在每週一次以3.2mg/kg DM1和32mg/kg DTX進行3次注射後表現出較低的最終腫瘤體積。第32B圖顯示對照組和處理組的體重變化。第32C圖顯示對照組(上排)和立體複合物處理組(下排)的切除的腫瘤。第32D圖顯示了對照組(左)和立體複合物處理組(右)的腫瘤重量比較。
實施例24：非小細胞肺癌模式中的抗腫瘤功效和毒性
評估了在皮下NCI-H522非小細胞肺癌模式中複合物的體內抗腫瘤功效。將細胞懸浮液皮下注射到小鼠的背部以建立腫瘤模式，並且當腫瘤約為130mm3時，通過尾靜脈向荷瘤小鼠組(n=5)注射組成物。第33A圖顯示了未經處理的小鼠(正方形)的腫瘤體積顯著增加，而經複合物處理的小鼠每週兩次注射5mg/kg DM1和50mg/kg DTX後，腫瘤體積急劇下降。第33B圖顯示對照組和處理組的體重變化。第33C圖顯示了對照組(上排)和立體複合物 處理組(下排)的切除的腫瘤，值得注意的是，三隻小鼠在測試結束時無腫瘤。第33D圖顯示了對照組(左)和立體複合物處理組(右)的腫瘤重量比較。
實施例25：非小細胞肺癌模式中的抗腫瘤功效和毒性
評估了在皮下NCI-H226非小細胞肺腫瘤模式中複合物的體內抗腫瘤功效。將細胞懸浮液皮下注射到小鼠的背部以建立腫瘤模式，並且當腫瘤約為120mm3時，通過尾靜脈向荷瘤小鼠組(n=4)注射組成物。第34A圖顯示，未經治療的小鼠(正方形)的腫瘤體積明顯增加得更多，而用複合物(圓圈)治療的小鼠在每兩週一次以4mg/kg DM1和32mg/kg DTX注射兩次後顯示較低的最終腫瘤體積。第34B圖顯示對照組和處理組的體重變化。第34C圖顯示了對照組(上排)和立體複合物處理組(下排)的切除的腫瘤。第34D圖顯示了對照組(左)和立體複合物處理組(右)的腫瘤重量比較。
實施例26：卵巢腫瘤模式中的抗腫瘤功效和毒性
在皮下ovcar-3卵巢腫瘤模式中評估了複合物的體內抗腫瘤功效。將細胞懸浮液皮下注射到小鼠的背部以建立腫瘤模式，並且當腫瘤為約150mm3時，通過尾靜脈向荷瘤小鼠組(n=5)注射組成物。第35A圖顯示了未經處理的小鼠(正方形)的腫瘤體積顯著增加，而用複合物(圓圈)處理的小鼠在僅一次注射6mg/kg DM1和39mg/kg DTX後顯示較小的最終腫瘤體積。第35B圖顯示對照組和處理組的體重變化。第35C圖顯示了對照組(上排)和立 體複合物處理組(下排)的切除的腫瘤。第35D圖顯示了對照組(左)和立體複合物處理組(右)的腫瘤重量比較。
實施例27：前列腺腫瘤模式中的抗腫瘤功效和毒性
評估了在皮下PC-3前列腺腫瘤模式中複合物的體內抗腫瘤功效。將細胞懸浮液皮下注射到小鼠的背部以建立腫瘤模式，並且當腫瘤約為130mm3時，通過尾靜脈向荷瘤小鼠組(n=5)注射組成物。第36A圖顯示了未經處理的小鼠(正方形)的腫瘤體積顯著增加，而用複合物(圓圈)處理的小鼠在每週一次以3.8mg/kg DM1和38mg/kg DTX進行3次注射後顯示較小的腫瘤體積。第36B圖顯示了對照組小鼠的體重下降，而處理組的體重保持正常。第36C圖顯示了對照組(上排)和立體複合物處理組(下排)的切除的腫瘤。第36D圖顯示了對照組(左)和立體複合物處理組(右)的腫瘤重量比較。
實施例28：淋巴瘤腫瘤模式中的抗腫瘤功效和毒性
評估了在皮下Raji淋巴瘤腫瘤模式中通過靜脈內注射的複合物的體內抗腫瘤功效。將細胞懸浮液皮下注射到小鼠的背部以建立腫瘤模式。當腫瘤體積達到約130mm3時，通過尾靜脈向荷瘤小鼠組(n=4)注射複合物。僅以5mg/kg DM1和40mg/kg DTX進行一次注射後，三隻小鼠在第15天無腫瘤，並且從第22天起所有小鼠均無腫瘤。第37A圖顯示了用複合物治療的組(圓圈)相對於對照組(正方形)的腫瘤大小變化。第37B圖顯示了試驗第25天的對照小鼠(上排)和經處理的小鼠(下排)的照片。
實施例29：單次注射複合物後的血液參數和臨床化學測試
單次靜脈內注射複合物給小鼠(每組4隻動物)，劑量分別為5mg/kg DM1和32.5mg/kg DTX，然後在第3、7和14天犧牲。收集血液樣本並分析以下一般參數：白血球計數(WBC)；紅血球計數(RBC)；血紅蛋白濃度(HGB)和血小板計數(PLT)。與標記為第0天的對照(未注射)相比，RBC和HGB在所有嘗試中均無統計學差異。在第3天觀察到更低的WBC和PLT數量，它們在第7天全部恢復，並在第14天保持正常，如第38圖所示。
第39圖顯示了單次靜脈內注射複合物後裸鼠的臨床化學反應。單次靜脈內注射複合物給小鼠(每組4隻動物)，劑量分別為5mg/kg DM1和32.5mg/kg DTX，然後在第3、7和14天犧牲。採集血液樣本並分析以下參數：丙胺酸轉胺酶(ALT)；天冬胺酸轉胺酶(AST)；鹼性磷酸酶(ALP)、肌酸(CREA)和尿素(UREA)。與標記為第0天的對照(未注射)相比，注射後ALT和AST升高，但在第14天恢復正常。尿素和CREA沒有明顯差異，這意味著完全沒有腎毒性。
實施例30：多次注射複合物後器官的組織病理學分析
將CNE(鼻咽)腫瘤細胞懸液皮下注射到小鼠的背部以建立腫瘤模式，當腫瘤約100mm3時，每週通過尾靜脈向荷瘤小鼠組(n=5)注射組成物連續四週，劑量為對D-DM1組注射4mg/kg DM1，和對複合物組注射4mg/kg DM1和26mg/kg DTX。採集心臟、腎臟、脾臟、肺和肝臟後，將切片用蘇木精和曙紅染色以進行觀察。與對照和D-DM1治療相比，複合物治療沒有引起器官的任何損傷，如第40和41圖所示。
實施例31：淋巴瘤腫瘤模式中具有葡萄糖的複合物的的抗腫瘤功效和毒性
評估了在皮下Raji淋巴瘤腫瘤模式中通過皮下注射之含葡萄糖的複合物的體內抗腫瘤功效。將細胞懸浮液皮下注射到小鼠的背部以建立腫瘤模式。當腫瘤體積達到約130mm3時，通過尾靜脈向荷瘤小鼠組(n=4)注射複合物。僅以5mg/kg DM1和40mg/kg DTX注射一次後，三隻小鼠在第15天無腫瘤，並且從第18天起所有小鼠均無腫瘤。第42A圖顯示了用複合物治療的組(紅線)相對於對照組(黑線)的腫瘤大小變化。第42B圖顯示了試驗第25天的對照小鼠(上排)和含葡萄糖處理的複合物的小鼠(下排)的照片。
實施例32：患者研究
立體複合物的製備和投予
將mPEG-PLLA-hydr-DTX溶解於2mL THF中，而且將具有mPEG-PDLA的mPEG-PDLA-S-S-DM1溶解於2mL乙腈中。將兩種溶液彼此混合，並將混合物在室溫攪拌4小時，然後滴加到Di-PBS中。在室溫攪拌1小時後，將有機溶劑在真空下旋轉蒸發。蒸發後，將立體複合物冷凍乾燥，將粉末用水復水，並用200nm過濾器過濾以滅菌。DM1的重量百分比約為0.8%，DTX的重量百分比約為6%，這意味著DTX與DM1的重量比為7至9。
將立體複合物的水溶液與鹽水(500mL)混合以用於靜脈內注射。向每個患者靜脈內投予立體複合物約一小時。初次治療後大約每兩週投予一次立體複合物。下方每位患者的DM1和DTX給藥量有所不同。測量DM1的總量，其中單位mg/m2是根據身高和體重計算的身體表面積。如下所述，患者1服 用了4mg/m2 DM1。因此，如果患者的體表面積(BSA)為1.2m2，則所施用的DM1總量為4.8mg。如上所述，立體複合物中DM1的重量百分比為立體複合物的約0.8重量%，這意味著投予受試者的立體複合物的總重量為約600mg(4.8/0.8)。
患者1
第一名患者是一名71歲男性的鱗狀細胞肺癌患者。根據PET-CT研究(AJCC癌症分期)，其肺癌被歸為第3期，具有於右下葉的代謝亢進隆凸下結。經過基於PET-CT研究的四次治療(每次治療4mg DM1/m2)，如第43圖所示，隆凸下淋巴結的強度明顯降低。患者接受了右全肺葉切除術。病理報告顯示經切除的38個相鄰淋巴結是正常的，沒有腫瘤跡象，並且在病理學上將癌症分類為1期。手術後，沒有進行進一步的治療，並且經過四個月的追蹤，基於PET-CT掃描，那人恢復了正常。
患者2
第二位患者是一名70歲男性的胰腺癌患者。在研究開始時，經MR成像(軸向和冠狀動脈計劃)證實，胰頭腫塊的大小為3.68cm x 3.77cm x 4.26cm，活檢顯示胰腺腺癌。用立體複合物(4mg DM1/m2)處理後，通過對比CT(軸向平面圖)確認的胰腺塊大小為3.19cm x 3.27cm，這即截面積減少了25%。經過五次立體複合物治療(每次治療4mg DM1/m2)後，該人接受了Whipple手術。手術檢體顯示2cm x 1.5cm的胰頭腫瘤，這意味著與開始的MR成像相比，其橫截面積減少了約80%。
患者3
第三例是瀰漫性橋腦神經膠質瘤(DIPG)的6歲男孩。剛開始，該男孩每天接受30次超分割放射治療，總劑量為54格雷(Gy)。之後，通過MR發現了軟腦膜轉移，並通過立體定向活檢證實了4級瀰漫性橋腦神經膠質瘤。在用立體複合物治療之前，脊柱的矢狀MR表現出多個大的不規則形狀的腫塊，從L1到S1佔據了大部分的椎管，並且CSF空間幾乎看不到。經過五次立體複合物治療(每次治療10mg DM1/m2)，MR顯示L1至S1之間的椎管內腫瘤塊明顯減少，該區域腫瘤體積減少了約93%。僅觀察到L4和L5後的殘留小腫塊，可輕鬆識別CSF空間和馬尾神經纖維(第44圖)。
患者4
第四例患者是一名70歲男性的非小細胞肺癌患者。在研究開始時，經PET/CT證實，腫瘤大小為3.3cm x 2.9cm。首次治療後不久，經PET/CT證實，腫瘤大小增加到3.5cm x 2.8cm。經過兩次立體複合物治療(每次治療12mg DM1/m2)後，PET/CT測試證實腫瘤的長徑在15天內從3.5cm減小到2.2cm，如第45圖所示。縱膈腔、肺門和腹主動脈淋巴結的攝取已恢復正常(第46圖)。值得注意的是，在治療前，發現腫瘤浸潤了壁層胸膜。然而，在治療後，腫瘤的大小縮小了，並且發現腫瘤和壁層胸膜完全分離(第47圖)。
在本公開中，引用了各種出版物。這些出版物的揭露內容係藉由引用方式整體併入本文，以便更全面地描述本文的方法、組成物和化合物。
可以對本文所述的材料、方法和製品進行各種修改和變化。通過考慮本文揭露的材料、方法和製品的說明書和實踐，本文描述的材料，方法和製品的其他態樣將顯而易見。說明書和實施例旨在被認為是例示性的。
Figure 108144097-A0202-11-0002-85

Claims (57)

  1. 一種立體複合物，包括組分：X1-Y1-L1-Z1 (I)及X2-Y2-L2-Z2 (II)，其中，X1和X2各自為親水性基團，其中，X1和X2各自為具有分子量為1,000Da至5,000Da的聚烷基二醇；Y1和Y2各自為聚D-丙交酯或聚L-丙交酯，其中，聚D-丙交酯和聚L-丙交酯具有700Da至5,000Da的分子量；L1和L2各自為可裂解的連接子；Z1係抗癌劑；及Z2係抗癌劑或顯像劑，其中，當Z2係抗癌劑時，Z1和Z2係不同的抗癌劑；以及其中，(1)當Y1為聚D-丙交酯時，Y2為聚L-丙交酯，而當Y1為聚L-丙交酯時，Y2為聚D-丙交酯；以及(2)該立體複合物中之D-乳酸單元之總數與該立體複合物中之L-乳酸單元之總數之比為0.9：1.1至1.1：0.9。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之立體複合物，其中，X1和X2係不同的親水性基團。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之立體複合物，其中，X1和X2係相同的親水性基團。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之立體複合物，其中，X1和X2各自為具有分子量為1,000Da至5,000Da的聚乙二醇。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之立體複合物，其中，X1和X2各自為具有分子量為1,000Da至5,000Da的單甲氧基聚乙二醇。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之立體複合物，其中，L1和L2係不同的連接子。
  7. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之立體複合物，其中，L1和L2係相同的連接子。
  8. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之立體複合物，其中，L1和L2獨立地包含二硫基、酯基、腙基、乙縮醛基、亞胺基、β-硫代丙酸酯基或醯胺基。
  9. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之立體複合物，其中，Z1和Z2獨立地為紫杉醇、阿黴素、吉西他濱、順鉑、甲胺蝶呤、5-氟尿嘧啶、樺木酸、兩性黴素B、地西泮、制黴菌素、丙泊酚、睪固酮、雌激素、潑尼松龍、潑尼松、2,3巰基丙醇、孕酮、多西紫杉醇、美登木素、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、蛋白激酶抑制劑、P-糖蛋白抑制劑、自噬抑制劑、PARP抑制劑、芳香酶抑制劑、單株抗體、光敏劑、放射增敏劑、白介素、抗雄性激素或其任何組合。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之立體複合物，其中，該美登木素為安托黴素、米他汀或拉夫坦辛。
  11. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之立體複合物，其中，Z1與Z2的莫耳比為10：1至1：10。
  12. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之立體複合物，其中，Z1為米他汀且Z2為多西紫杉醇。
  13. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之立體複合物，其中，對於組分I，X1係分子量為2,000Da至4,000Da的單甲氧基聚乙二醇，L-乳酸單元或D-乳酸單元的數目為15至60，L1包括二硫基，且Z1係米他汀。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之立體複合物，其中，該組分I具有如下結構：
    Figure 108144097-A0305-02-0111-1
     其中，n1為45至90；m1為15至60；o為1至4；以及Ca的立體化學係R或S。
  15. 如申請專利範圍第14項所述之立體複合物，其中，o為2。
  16. 如申請專利範圍第13項所述之立體複合物，其中，對於組分II，X2係分子量為2,000Da至4,000Da的單甲氧基聚乙二醇，L-乳酸單元或D-乳酸單元的數目為15至60，L2包含酯、腙或二硫基，且Z2係多西紫杉醇。
  17. 如申請專利範圍第16項所述之立體複合物，其中，米他汀與多西紫杉醇的莫耳比為4：1至1：10。
  18. 如申請專利範圍第16項所述之立體複合物，其中，該組分II具有如下結構：
    Figure 108144097-A0305-02-0112-2
     其中，n2為45至90；m2為15至60；p為0至7；以及Ca的立體化學係R或S。
  19. 如申請專利範圍第18項所述之立體複合物，其中，p為2。
  20. 如申請專利範圍第16項所述之立體複合物，其中，該組分II具有如下結構：
    Figure 108144097-A0305-02-0112-3
     其中，n2為45至90； m2為15至60；p各自獨立地為0至7；q為1至7；以及Ca的立體化學係R或S。
  21. 如申請專利範圍第20項所述之立體複合物，其中，p各自為2，且q為3。
  22. 如申請專利範圍第16項所述之立體複合物，其中，該組分II具有如下結構：
    Figure 108144097-A0305-02-0113-4
     其中，n2為45至90；m2為15至60；p各自獨立地為0至7；Ca的立體化學係R或S。
  23. 如申請專利範圍第22項所述之立體複合物，其中，p各自為2。
  24. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之立體複合物，還包括組分VII：X3-Y3 (VII) 其中，X3係親水性基團，其中，X3為具有分子量為1,000Da至5,000Da的聚烷基二醇；以及Y3係聚D-丙交酯或聚L-丙交酯，其中，聚D-丙交酯和聚L-丙交酯具有700Da至5,000Da的分子量。
  25. 如申請專利範圍第24項所述之立體複合物，其中，X3為具有分子量為1,000Da至5,000Da的聚乙二醇。
  26. 如申請專利範圍第24項所述之立體複合物，其中，X3為具有分子量為1,000Da至5,000Da的單甲氧基聚乙二醇。
  27. 如申請專利範圍第24項所述之立體複合物，其中，X3為具有分子量為2,000Da至4,000Da的單甲氧基聚乙二醇，以及聚D-丙交酯或聚L-丙交酯中存在的L-乳酸單元或D-乳酸單元的數目為15至60。
  28. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之立體複合物，還包括組分VIII：TA-X4-Y4 (VIII)其中，X4係親水性基團，其中，X4為具有分子量為1,000Da至5,000Da的聚烷基二醇；Y4係聚D-丙交酯或聚L-丙交酯，其中，聚D-丙交酯和聚L-丙交酯具有700Da至5,000Da的分子量；以及TA係標靶基團。
  29. 如申請專利範圍第28項所述之立體複合物，其中，X4為具有分子量為1,500Da至4,500Da的聚烷基二醇，且X4的分子量大於X1和X2的分子量。
  30. 如申請專利範圍第28項所述之立體複合物，其中，X4為具有分子量為1,500Da至4,500Da的聚乙二醇，且X4的分子量大於X1和X2的分子量。
  31. 如申請專利範圍第28項所述之立體複合物，其中，X4為具有分子量為2,000Da至4,000Da的聚乙二醇，以及聚D-丙交酯或聚L-丙交酯中存在的L-乳酸單元或D-乳酸單元的數目為15至60。
  32. 如申請專利範圍第28項所述之立體複合物，其中，TA是配體。
  33. 如申請專利範圍第28項所述之立體複合物，其中，該組分VIII具有如下結構：
    Figure 108144097-A0305-02-0115-5
     其中，n3為45至90；m3為15至60；以及Ca的立體化學係R或S。
  34. 如申請專利範圍第28項所述之立體複合物，其中，TA係未經取代或經取代的糖。
  35. 如申請專利範圍第34項所述之立體複合物，其中，該糖係核糖、半乳糖、甘露糖、果糖、墨角藻糖、葡糖胺或岩藻依聚醣。
  36. 如申請專利範圍第28項所述之立體複合物，其中，TA為葡萄糖或經取代之葡萄糖。
  37. 如申請專利範圍第36項所述之立體複合物，其中，TA為經烷基取代的葡萄糖。
  38. 如申請專利範圍第36項所述之立體複合物，其中，TA為甲基-α-葡萄糖或甲基-β-葡萄糖。
  39. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之立體複合物，其中，該立體複合物還包括一種或多種式IX的組分：X5-Y5-L5-Z5 (IX)其中，X5係親水性基團，其中，X5為具有分子量為1,000Da至5,000Da的聚烷基二醇；Y5係聚D-丙交酯或聚L-丙交酯，其中，聚D-丙交酯和聚L-丙交酯具有700Da至5,000Da的分子量；L5係可裂解的連接子；以及Z5係抗癌劑，其中，Z5與Z1和Z2不同。
  40. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之立體複合物，其中，Z2係顯像劑，且其中，該顯像劑包括放射性藥物、放射性造影劑、光學顯像劑或其前驅物、量子點或其組合。
  41. 如申請專利範圍第40項所述之立體複合物，其中，該放射性藥物包括11C-L-甲基甲硫胺酸、18F-氟脫氧葡萄糖、18F-氟化鈉、18F氟膽鹼、18F脫甲氧基-二甲氧基苯甲醯胺、67Ga-Ga3+、68Ga-dotatoc、68Ga-PSMA、111In-二伸乙基三胺五乙酸、111In-白血球、111In-血小板、111In-哌尼肽、111In-奧曲肽、123I-碘化物、123I-鄰碘馬尿酸酯、123I-間碘芐基胍、123I-FP-CIT、125I-纖維蛋白原、131I-碘化物、131I-間碘芐基胍、81Krm-氣體、81Krm-水溶液、13N-胺、15O-水、75Se-硒膽固醇、75Se-硒代-25-均-牛磺膽酸、120Tl-Tl+、133Xe-氣體、於等滲氯化鈉溶液之133Xe、99Tcm-過鎝酸鹽、包含大團粒或微球之99Tcm-人類白蛋白、99Tcm-膦酸鹽及/或磷酸鹽、99Tcm-二伸乙基三胺五乙酸、99Tcm-二巰基琥珀酸、99Tcm-膠體、99Tcm-肝亞胺基二乙酸、99Tcm-全紅血球、99Tcm-巰基乙醯基三甘胺酸、包含依沙美肟標記白血球的99Tcm依沙美肟、99Tcm-Sesta-甲氧基異丁基異腈、99Tcm-IMMU-MN3鼠Fab'-SH抗粒細胞單株抗體片段、99Tcm-technegas、99Tcm-人類免疫球蛋白、99Tcm-四氟膦或99Tcm-半胱胺酸乙酯二聚體。
  42. 如申請專利範圍第40項所述之立體複合物，其中，該放射性造影劑包括泛影酸鹽、甲基泛影酸鹽、碘草酸鹽、碘克沙酸鹽、碘帕米多、碘海醇、碘苯腈、碘普胺、碘克沙醇、碘佛醇、硫酸鋇、釓特酸鹽、釓貝酸鹽、釓噴酸鹽、釓偶醯胺、釓特醇、釓磷維塞、釓佛塞胺、釓賽酸鹽或釓布醇。
  43. 如申請專利範圍第40項所述之立體複合物，其中，該光學顯像劑或其前驅物包括亞甲藍、靛藍胭脂紅、異硫氰酸瑩光素、吲哚菁綠、羅莎明、BODIPY(硼-二吡咯甲烷)衍生物、查爾酮、氧葱酮、噁唑黃、噻唑橙、螢光素、發光素、德克薩斯紅、方酸、卟啉、酞菁、包含Cy3、Cy5、Cy5.5或Cy7之聚次甲基花青染料、Alexa fluor、5-胺基乙醯丙酸或金屬螯合劑。
  44. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之立體複合物，其中，該立體複合物還包括佐劑。
  45. 如申請專利範圍第44項所述之立體複合物，其中，該佐劑包含基質破壞劑、抗纖維化劑、芳香酶抑制劑、免疫抑制劑、雌激素阻斷劑、促性腺激素釋放激素激動劑、雌激素調節劑、孕激素治療劑、LHRH促效劑、雄性激素減少劑、抗雄性激素或其任何組合。
  46. 如申請專利範圍第44項所述之立體複合物，其中，該佐劑包含基質破壞劑，其中，該基質破壞劑包括氯沙坦、阿齊沙坦、坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、奧美沙坦、替米沙坦、纈沙坦、木犀草素、槲皮素、染料木黃酮、兒茶素、氰基、柚皮苷、翠省花素、丁香素、矮牽牛、芍藥色素、天竺葵素、沒食子兒茶素、兒茶素-3-沒食子酸酯、表兒茶素、表沒食子兒茶素、黃豆苷元、黄豆黄素、牛尿酚、山柰酚、楊梅素、聖草酚、橙皮素、滑石粉或其組合。
  47. 如申請專利範圍第44項所述之立體複合物，其中，該佐劑包含抗纖維化劑，其中，該抗纖維化劑包括吡非尼酮、含羞草鹼、環吡酮、二碘酮、貝美格雷、去鐵酮、依那西普、波生坦、西地那非、任他尼布、秋水仙鹼或其組合。
  48. 如申請專利範圍第1項所述之立體複合物，其中，該組分I具有如下結構：
    Figure 108144097-A0305-02-0118-6
     (III)其中，n1為45至90；m1為15至60；o為1至4；以及Ca的立體化學係R或S；以及該組分II具有如下結構：
    Figure 108144097-A0305-02-0119-7
     其中，n2為45至90；m2為15至60；p各自獨立地為0至7；q為1至7；以及Ca的立體化學係R或S；其中，該立體複合物中之D-乳酸單元的總數與該立體複合物中之L-乳酸單元的總數之比為0.9：1.1至1.1：0.9。
  49. 如申請專利範圍第48項所述之立體複合物，其中，o為2，p各自為2，且q為3。
  50. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之立體複合物，其中，該立體複合物具有50nm至200nm的平均直徑。
  51. 一種醫藥組成物，包括如申請專利範圍第1至50項中任一項所述的立體複合物和醫藥上可接受的載體。
  52. 一種如申請專利範圍第1至50項中任一項所述的立體複合物於製備用於治療受試者的癌症之藥物的用途。
  53. 如申請專利範圍第52項所述的用途，其中，該癌症是胰臟癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、卵巢癌、鼻咽癌、乳癌、前列腺癌、結腸癌、胃癌、頭癌、頸癌、腦癌、口腔癌、咽癌、甲狀腺癌、食道癌、膽囊癌、肝癌、直腸癌、腎癌、子宮癌、膀胱癌、睪丸癌、淋巴瘤、骨髓瘤、黑色素瘤或白血病。
  54. 一種如申請專利範圍第1至50項中任一項所述的立體複合物於製備用於減輕受試者的腫瘤之藥物的用途。
  55. 如申請專利範圍第52至54項中任一項所述的用途，其中，該立體複合物藉由靜脈內注射向該受試者投予。
  56. 如申請專利範圍第52至54項中任一項所述的用途，其中，該組分I具有如下結構：
    Figure 108144097-A0305-02-0120-8
     其中， n1為45至90；m1為15至60；o為1至4；以及Ca的立體化學係R或S；以及該組分II具有如下結構：
    Figure 108144097-A0305-02-0121-9
     其中，n2為45至90；m2為15至60；p各自獨立地為0至7；q為1至7；以及Ca的立體化學係R或S；其中，該立體複合物中之D-乳酸單元的總數與該立體複合物中之L-乳酸單元的總數之比為0.9：1.1至1.1：0.9。
  57. 如申請專利範圍第56項所述之用途，其中，o為2，p各自為2，且q為3。
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