JP2024053046A - 抗がん剤の送達のためのステレオコンプレックス - Google Patents

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Abstract

【課題】１つまたは１つより多くの抗がん剤の送達のためのステレオコンプレックスを提供すること。【解決手段】ステレオコンプレックスは、腫瘍部位における１つまたは１つより多くの抗がん剤の制御放出も実現すると同時に、低い毒性を示し、生分解性である。ステレオコンプレックスは、抗がん剤が相乗的に働くよう設計することができ、必要に応じて、追加的な標的化基および官能基を含むことがある。本明細書において開示されているステレオコンプレックスは、医薬組成物を形成するように、薬学的に許容される担体および／または賦形剤と合わせることができる。ステレオコンプレックス中の各抗がん剤の量を変えることによって、特定のタイプの腫瘍およびがん細胞系が処置され得る。【選択図】なし

Description

関連出願への相互参照
本出願は、２０１８年１２月４日に出願の米国仮特許出願第６２／７７５，０７６号、および２０１９年８月３０日に出願の同第６２／８９３，８６３号に対する優先権を主張する。これらの出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
背景
身体における適切な組織への疎水性薬物の送達は、毒性を最小化すると同時に生体適合性を最大化しなければならない医療研究者にとっての長い間の課題であった。理想的な送達用ビヒクルは、そのカーゴの早すぎる放出を回避し、それにより、より多くの用量の薬物を有効部位に送達する。さらに、標的領域の処置を最大化し、かつ全身的な効果を回避するため、非標的組織に影響を及ぼすことを回避することが非常に望ましい。これは、特に、多くの抗がん化学療法剤が疎水性であり、毒性副作用を有する恐れがある、がんの研究における懸念事項である。化学療法剤、とりわけ低分子量を有するものは、ランダムな拡散によりすべてのタイプの細胞に進入する恐れがあり、このことは、腫瘍部位におけるその利用可能性を低下させ、かつ全身性副作用ももたらす。ランダムな拡散はさらに、治療効果の延長ではなく、迅速な細胞取り込みをもたらす恐れがある。最後に、腎臓による濾過により、薬物は血流から迅速に除去され得る。
さらに、個別化されたがん処置が、ますます可能になっている。このような手法を使用すると、化学療法剤、または化学療法剤の組合せは、対象の特定の腫瘍を、化学療法の一般的な治療単位よりも効果的に処置するよう選択することができる。理想的には、化学療法剤は、高価な遺伝的腫瘍プロファイルを行うのではなく、生検、細胞培養および感受性アッセイなどの試験に基づいて選択することができる。
さらに、一部の例では、１つより多い化学療法剤を同時に用いてがんを有する対象を処置することが臨床的に望ましいことがある。しかし、個々の化学療法剤は、多くの場合、毒性副作用を示し、２つまたは２つより多い化学療法剤の複合的な副作用が、対象にとって耐えられなくなることがある。
現在、薬物ポリマーコンジュゲートが、様々な形態のがんを処置する際における、低い毒性および局所送達を含むその望ましい特性に非常に大きな関心が向けられている。多くの薬物ポリマーコンジュゲートの試験が成功しているが、腫瘍細胞は、多くの場合、単一薬物による療法に耐性を生じる。薬物ポリマーコンジュゲートを使用する併用療法が開発されており、これらの大部分が、依然としてｉｎ ｖｉｖｏで広範囲に試験されていない。
必要とされていることは、毒性を最小化し、かつ生体適合性のある、対象におけるがんを処置するまたは腫瘍サイズを低下させるための方法であって、周辺組織に悪影響を及ぼすことなく、腫瘍細胞への薬物ポリマーコンジュゲートまたは類似手段による抗がん剤の標的化送達をもたらし、抗がん剤に対する持続放出速度の制御を示し、副作用の同時増大なしに、２つまたは２つより多い抗がん剤の相乗的組合せを可能にする、方法である。理想的には、方法はまた、個々の患者にカスタマイズされ得る。
概要
本明細書において、１つまたは１つより多くの抗がん剤の送達のためのステレオコンプレックスが開示されている。ステレオコンプレックスは、腫瘍部位における１つまたは１つより多くの抗がん剤の制御放出をやはり実現すると同時に、低い毒性を示し、生分解性である。ステレオコンプレックスは、抗がん剤が相乗的に働くよう設計することができ、必要に応じて、追加的な標的化基および官能基を含むことがある。本明細書において開示されているステレオコンプレックスは、医薬組成物を形成するように、薬学的に許容される担体および／または賦形剤と合わせることができる。ステレオコンプレックス中の各抗がん剤の量を変えることによって、特定のタイプの腫瘍およびがん細胞系が処置され得る。
本明細書に記載されている材料、方法およびデバイスの利点は、以下に記載されている態様に従うか、またはその実施により教示され得る記載に一部、述べられている。以下に記載されている利点は、特に添付の特許請求の範囲において指摘されている要素および組合せにより認識および達成されよう。上述の一般的な記載と以下の詳細な記載のどちらも、例示的なおよび説明的なものに過ぎず、制限するものではないことを理解すべきである。
本明細書に組み込まれ、その一部を構成する添付の図面は、以下に記載されているいくつかの態様を例証している。
図１は、ＰＬＬＡとＰＤＬＡとの間のステレオコンプレックス形成に基づいて、２つの異なる薬物を含む、本明細書において開示されているステレオコンプレックスの概略図を示す。
図２は、ステレオコンプレックス形成するためのポリマーコンジュゲート薬物（ＰＣＤ）の概略図を示す。パネル（ａ）では、親水性要素は溶液中に突き出ており、疎水性要素は、ステレオコンプレックスの粒子コアに位置する。パネル（ｂ）では、開裂性リンカーを有する疎水性部分とコンジュゲートされている抗がん薬の例が示されている。１つの例の形態では、メルタンシン（ＤＭ１）は、ジスルフィド結合を使用してコンジュゲートされている一方、ドセタキセル（ＤＴＸ）は、ヒドラゾン結合（リンカー１）、ジスルフィド結合（リンカー２）またはエステル結合（リンカー３）を使用してコンジュゲートされている。
図３は、ｃＲＧＤ－ＰＥＧ－ＰＤＬＡ、ＦＡ－ＰＥＧ－ＰＬＬＡおよびメチル－α－グルコース－ＰＥＧ－ＰＤＬＡの構造を示す。
図４は、ｍＰＥＧ－ＰＤＬＡ－ＳＳ－ＤＭ１を生成するための合成スキームを示す。
図５は、ＤＭＳＯ－ｄ６中のｍＰＥＧ－ＰＤＬＡ－ＳＳ－ＤＭ１の１Ｈ ＮＭＲを示す。文字付きピークは、挿入図の構造における同じ文字に相当する；ａ：ＰＤＬＡの－ＣＨ－；ｂおよびｃ：ＤＭ１の－ＣＨ３。
図６は、ｍＰＥＧ－ＰＬＬＡ－ヒドラゾン－ＤＴＸを生成するための合成スキームを示す。
図７は、ＤＭＳＯ－ｄ６中のｍＰＥＧ－ＰＬＬＡ－ヒドラゾン－ＤＴＸの１Ｈ ＮＭＲを示す。文字付きピークは、挿入図の構造における同じ文字に相当する；ａ：ＤＴＸ－ヒドラゾン－ＯＨの－ＮＨ－；ｅ：ＰＬＬＡの－ＣＨ－。
図８は、ＣＤＣｌ３中のｍＰＥＧ－ＰＬＬＡ－エステル－ＤＴＸの１Ｈ ＮＭＲを示す。文字付きピークは、挿入図の構造における同じ文字に相当する；ｃおよびｄ：ＤＴＸの－ＣＨ３；ｅ：ＰＬＬＡの－ＣＨ－。
図９は、ｍＰＥＧ－ＰＬＬＡ－ＳＳ－ＤＴＸを生成するための合成スキームを示す。
図１０は、ＤＭＳＯ－ｄ６中のｃＲＧＤ－アミド－ＰＥＧ－ＰＤＬＡの１Ｈ ＮＭＲを示す。文字付きピークは、挿入図の構造における同じ文字に相当する；ａ：ｃＲＧＤの＝ＣＨ－；ｂ：ｃＲＧＤの－ＣＨ２－；ｃ：ＰＤＬＡの－ＣＨ－。
図１１は、ＤＭＳＯ－ｄ６中のフォレート－アミド－ＰＥＧ－ＰＬＬＡの１Ｈ ＮＭＲを示す。文字付きピークは、挿入図の構造における同じ文字に相当する；ａ：フォレートの＝ＣＨ－；ｂ：フォレートの－ＣＨ２－；ｃ：ＰＤＬＡの－ＣＨ－。
図１２は、ＣＤＣｌ３中のメチル－α－グルコース－ＰＥＧ－ＰＤＬＡの１Ｈ ＮＭＲを示す。文字付きピークは、挿入図の構造における同じ文字に相当する；ａ：ＰＤＬＡの－ＣＨ－；ｂ：ＰＥＧの－ＣＨ２－；ｃ：グルコースの－ＣＨ３。
図１３は、ＤＭ１とＤＴＸの様々な比における様々な細胞系での遊離ＤＭ１およびＤＴＸの併用指数（ＣＩ、垂直軸に表示）を示す。ＣＩは、２つの組合せ薬物の定量的相乗作用決定のために使用する。相乗性はＣＩ＜１によって表され、相加効果はＣＩ＝１の場合に起こり、拮抗作用は、ＣＩ＞１の場合に起こる。細胞系は、Ａ５４９（ヒト肺胞基底上皮腺癌細胞；赤丸）、ＮＣＩ－Ｈ４６０（非小細胞肺がん細胞；黒正方形）、ＭｉＡ ＰａＣａ－２（膵臓がん細胞、青三角形）、ＳＧＣ－７９０１（胃がん細胞、青緑三角形）およびＨｅｐ３Ｂ２．１－７（肝臓がん細胞、ピンク色三角形）を含む。
図１４Ａは、プロドラッグｍＰＥＧ－ＰＤＬＡ－ＳＳ－ＤＭ１（Ｄ－ＤＭ１）およびｍＰＥＧ－ＰＬＬＡ－ヒドラゾン－ＤＴＸ（Ｌ－ＤＴＸ）の粒子サイズを示す。図１４Ｂは、透析により生成した（左側パネル）、ならびに凍結乾燥および復元後（右側パネル）のコンプレックス形成物の粒子サイズを示す。図１４Ｃは、ロータリーエバポレーションを使用することにより生成した（左側パネル）、ならびに凍結乾燥および復元後（右側パネル）のコンプレックス形成物の粒子サイズを示す。
図１５Ａ～１５Ｂは、様々な製剤の融解温度（Ｔｍ）を評価したＤＳＣ結果を示す。図１５Ａは、遊離ＤＭ１粉末（三角形）、ｍＰＥＧ－ＰＤＬＡ－ＳＳ－ＤＭ１の凍結乾燥粉末（丸）、およびｍＰＥＧ－ＰＤＬＡの凍結乾燥粉末（正方形）を示す。図１５Ｂは、ｍＰＥＧ－ＰＬＬＡ－ヒドラゾン－ＤＴＸの凍結乾燥粉末（正方形）、ｍＰＥＧ－ＰＤＬＡ－ＳＳ－ＤＭ１の凍結乾燥粉末（丸）および以前に言及した２つのポリマーから形成したコンプレックスの凍結乾燥粉末（三角形）を示す。
図１６Ａ～１６Ｂは、コンプレックスからの経時的な薬物の放出を示す。図１６Ａは、ｐＨ７．４（正方形）およびｐＨ５．５（丸）におけるコンプレックスからの経時的なドセタキセルの放出を示すグラフである。この差異は、ヒドラゾンリンカーのｐＨ感受性によるものである。図１６Ｂは、グルタチオン（ＧＳＨ）を含むおよびこれを含まない、ｐＨ７．４における、プロドラッグＤ－ＤＭ１製剤およびコンプレックスからの経時的なＤＭ１の放出を示す。コンプレックスは、ＧＳＨを含むプロドラッグよりもかなり遅い放出をもたらす（それぞれ、丸および正方形）一方、レドックスに影響を受けやすいジスルフィドリンカーを有するＤＭ１コンジュゲートは、ＧＳＨを含まないＤＭ１の早すぎる放出を阻止する（コンプレックスは逆三角形によって表され、プロドラッグは、逆三角形と重なる三角形により表される）。
図１７Ａは、腫瘍のないマウスにおける、１、８、１５および２２日目に与えた注射による様々な製剤の耐容性を示す。図１７Ｂは、それぞれ、３回の注射の場合、３．６ｍｇ／ｋｇ ＤＭ１で１回／週、２回の注射の場合、５ｍｇ／ｋｇ ＤＭ１で１回／２週間、および７ｍｇ／ｋｇ ＤＭ１でたった１回の注射でのコンプレックスの注射後の、３週間の腫瘍のないマウスの体重変化を示す。
図１８Ａ～１８Ｄは、静脈内による、皮下ＢＧＣ－８２３（胃）腫瘍モデルにおける、コンプレックスのｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍有効性を示す。ヒト胃がん細胞懸濁液をマウスの背部に皮下注射して、腫瘍モデルを確立した。腫瘍体積が約６０ｍｍ３に到達すると、腫瘍を有するマウスの群（ｎ＝５）に、パネル（ａ）中の矢印によって示されている日に、尾部静脈からステレオコンプレックスを注射した（すなわち、注射１回あたり、４ｍｇ／ｋｇ ＤＭ１および３６ｍｇ／ｋｇ ＤＴＸの投与量で、１、８および１５日目）。図１８Ａは、対照群（正方形）および処置群（丸）に関する腫瘍サイズの測定を示す。処置群または対照群に大幅な体重減少は観察されなかった（図１８Ｂ）。コンプレックスを投与した群には大幅な腫瘍低下が達成され（切除した腫瘍は、図１８Ｃに図示されている）、より大きな腫瘍重量の総合的低下が、ステレオコンプレックス処置群において達成された（図１８Ｄ）。
図１９Ａ～１９Ｂは、静脈内注射による、皮下ＭＩＡ ＰａＣａ－２（膵臓）腫瘍モデルにおける、コンプレックスのｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍有効性を示す。細胞懸濁液をマウスの背部に皮下注射して、腫瘍モデルを確立した。腫瘍体積が約１４０ｍｍ３に到達すると、腫瘍を有するマウスの群（ｎ＝５）に、２週間毎に１回、尾部静脈からコンプレックスを注射した。２回の注射（すなわち、注射１回あたり、５ｍｇ／ｋｇ ＤＭ１および４０ｍｇ／ｋｇ ＤＴＸの投与量で、１および１４日目）の後に、１匹のマウスは、２４日目に腫瘍はなく、合計で３匹のマウスは、３８日目までに腫瘍がなかった。図１９Ａは、コンプレックスで処置した群（丸）対対照群（正方形）に関する腫瘍サイズ変化を示す。図１９Ｂは、試験の２９日目における、対照マウス（上の行の写真）および処置マウス（下の行の写真）を示す。
図２０Ａ～２０Ｂは、処置が静脈内注射によって送達される場合の、皮下ＭＩＡ ＰａＣａ－２におけるｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍有効性および毒性に関する、コンプレックスとプロドラッグとの間の比較を示す。細胞懸濁液をマウスの背部に皮下注射して、腫瘍モデルを確立した。腫瘍体積が約１４０ｍｍ３に到達すると、腫瘍を有するマウスの群（ｎ＝５）に、尾部静脈からコンプレックスを注射した。４回のＤ－ＤＭ１プロドラッグの注射、および２回のコンプレックスの注射後、ほぼ同じ抗腫瘍効果が観察されたが（それぞれ、図２０Ａの丸および三角形）、プロドラッグ処置によりマウスの死亡および明らかな体重減少が誘発された（図２０Ｂ、丸）、一方コンプレックス処置群は、処置期間の間に体重が増加したことを示した（図２０Ｂ、三角形）。
図２１Ａ～２１Ｄは、処置が静脈内注射によって送達される場合の、皮下Ｈｅｐ ３Ｂ２．１－７（肝臓）腫瘍モデルにおける、コンプレックスと対照（コンプレックス投与なし）との間のｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍有効性および毒性の比較を示す。細胞懸濁液をマウスの背部に皮下注射して、腫瘍モデルを確立した。腫瘍体積が約１３０ｍｍ３に到達すると、腫瘍を有するマウスの群（ｎ＝５）に、尾部静脈からコンプレックスを注射した。図２１Ａは、対照群（正方形）の場合、腫瘍体積は成長し続けたが、コンプレックス処置群（丸）では低下したことを示す。図２１Ｂは、コンプレックス処置群の体重は、試験全体を通してほぼ同じままであったが（丸）、対照の場合、大幅に低下したこと（正方形）を示す。図２１Ｃは、対照群（上の行）およびコンプレックス群（下の行）から切除した腫瘍を示し、図２１Ｄは、対照群（左側の棒）とコンプレックス群（右側の棒）との間の腫瘍重量の比較を示す。
図２２Ａ～２２Ｄは、皮下ＨＴ－２９（結腸）腫瘍モデルにおける、コンプレックス処置群対対照群の場合の腫瘍サイズ変化を示す。細胞懸濁液をマウスの背部に皮下注射して、腫瘍モデルを確立し、腫瘍が約１００ｍｍ３になると、腫瘍を有するマウスの群（ｎ＝５）に、尾部静脈から組成物を注射した。図２２Ａは、未処置マウス（正方形）の場合、腫瘍体積がより大幅に増加した一方、コンプレックスで処置したマウス（丸）は、より小さい最終腫瘍体積（矢印は注射日を表示している）を示したことを示す。図２２Ｂは、対照群および処置群の体重変化を示す。図２２Ｃは、対照群（上の行）およびステレオコンプレックス処置群（下の行）の切除した腫瘍を示す。図２２Ｄは、対照群（左側）およびステレオコンプレックス処置群（右側）の腫瘍重量の比較を示す。
図２３は、処置が静脈内注射によって送達される場合の、皮下ＣＮＥ（鼻咽頭）腫瘍モデルにおけるｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍有効性に関する、コンプレックスとプロドラッグ（Ｄ－ＤＭ１）との間の比較を示す。細胞懸濁液をマウスの背部に皮下注射して、腫瘍モデルを確立した。腫瘍体積が約１００ｍｍ３に到達すると、腫瘍を有するマウスの群（ｎ＝５）に、尾部静脈からコンプレックスを注射した。示されている通り、等価なＤＭ１用量を用いると、腫瘍体積は、プロドラッグ群（正方形）の場合、成長し続けたが、コンプレックス処置（丸）は、良好な腫瘍成長阻害有効性を示した。
図２４Ａ～２４Ｂは、静脈内注射による、皮下ＮＣＩ－Ｈ５２６（小細胞肺がん）腫瘍モデルにおける、コンプレックスのｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍有効性を示す。細胞懸濁液をマウスの背部に皮下注射して、腫瘍モデルを確立した。腫瘍体積が約１００ｍｍ３に到達すると、腫瘍を有するマウスの群（ｎ＝５）に、１週間毎に１回、尾部静脈からコンプレックスを注射した。３回の注射の後、１匹のマウスは、１８日目に腫瘍がなく、すべてのマウスは、３２日目までに腫瘍がなかった。図２４Ａは、コンプレックスで処置した群（丸）対対照群（正方形）に関する腫瘍サイズ変化を示す。図２４Ｂは、試験の１８日目における、対照マウス（上の行の写真）および処置マウス（下の行の写真）を示す。
図２５Ａ～２５Ｄは、静脈内注射による、皮下ＮＣＩ－Ｈ１９７５（非小細胞肺がん）腫瘍モデルにおける、コンプレックスのｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍有効性を示す。細胞懸濁液をマウスの背部に皮下注射して、腫瘍モデルを確立し、腫瘍が約１３０ｍｍ３になると、腫瘍を有するマウスの群（ｎ＝５）に、尾部静脈から組成物を注射した。図２５Ａは、未処置マウス（正方形）の場合、腫瘍体積がより大幅に増加した一方、コンプレックスで処置したマウス（丸）は、たった１回の注射後により小さい最終腫瘍体積（矢印は注射日を表示している）を示したことを示す。図２５Ｂは、対照群および処置群の体重変化を示す。図２５Ｃは、対照群（上の行）およびステレオコンプレックス処置群（下の行）の切除した腫瘍を示す。図２５Ｄは、対照群（左側）およびステレオコンプレックス処置群（右側）の腫瘍重量の比較を示す。
図２６Ａ～２６Ｄは、皮下ＭＤＡ－ＭＢ－２３１（トリプルネガティブ乳がん）腫瘍モデルにおける、コンプレックスのｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍有効性を示す。細胞懸濁液をマウスの背部に皮下注射して、腫瘍モデルを確立し、腫瘍が約１００ｍｍ３になると、腫瘍を有するマウスの群（ｎ＝６）に、尾部静脈から組成物を注射した。図２６Ａは、未処置マウス（正方形）の場合、腫瘍体積がより大幅に増加した一方、コンプレックスで処置したマウス（丸）は、たった１回の注射後により小さい最終腫瘍体積を示したことを示す。図２６Ｂは、対照群および処置群の体重変化を示す。図２６Ｃは、対照群（上の行）およびステレオコンプレックス処置群（下の行）の切除した腫瘍を示し、留意すべきことに、１匹のマウスは、２３日目から腫瘍がなかった。図２６Ｄは、対照群（左側）およびステレオコンプレックス処置群（右側）の腫瘍重量の比較を示す。
図２７Ａ～２７Ｂは、静脈内注射による、皮下ＭＸ－１（乳房）腫瘍モデルにおける、コンプレックスのｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍有効性を示す。細胞懸濁液をマウスの背部に皮下注射して、腫瘍モデルを確立した。腫瘍体積が約５３０ｍｍ３に到達すると、腫瘍を有するマウスの群（ｎ＝５）に、尾部静脈からコンプレックスを注射した。たった１回の注射後に、図２７Ａに示されている通り、腫瘍サイズはその後の２０日間で、連続的に低下し、このことは、大型腫瘍でさえも、コンプレックスの有効性を実証している。この処置の場合、体重減少は観察されなかった（図２７Ｂ）。
図２８Ａ～２８Ｄは、皮下ＭＣＦ－７（乳房）腫瘍モデルにおける、コンプレックスのｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍有効性を示す。細胞懸濁液をマウスの背部に皮下注射して、腫瘍モデルを確立し、腫瘍が約１００ｍｍ３になると、腫瘍を有するマウスの群（ｎ＝８）に、尾部静脈から組成物を注射した。図２８Ａは、未処置マウス（正方形）の場合、腫瘍体積がより大幅に増加した一方、コンプレックスで処置したマウス（丸）は、２回の注射後により小さい最終腫瘍体積（矢印は注射日を表示している）を示したことを示す。図２８Ｂは、対照群および処置群の体重変化を示す。図２８Ｃは、対照群（上の行）およびステレオコンプレックス処置群（下の行）の切除した腫瘍を示し、留意すべきことに、１匹のマウスは、２５日目から腫瘍がなく、３匹のマウスは、試験の終了時に腫瘍がなかった。図２８Ｄは、対照群（左側）およびステレオコンプレックス処置群（右側）の腫瘍重量の比較を示す。
図２９Ａ～２９Ｄは、皮下ＲＴ１１２（膀胱）腫瘍モデルにおける、コンプレックスのｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍有効性を示す。細胞懸濁液をマウスの背部に皮下注射して、腫瘍モデルを確立し、腫瘍が約１００ｍｍ３になると、腫瘍を有するマウスの群（ｎ＝５）に、尾部静脈から組成物を注射した。図２９Ａは、未処置マウス（正方形）の場合、腫瘍体積がより大幅に増加した一方、コンプレックスで処置したマウス（丸）は、３回の注射後により小さい最終腫瘍体積（矢印は注射日を表示している）を示したことを示す。図２９Ｂは、対照群および処置群の体重変化を示す。図２９Ｃは、対照群（上の行）およびステレオコンプレックス処置群（下の行）の切除した腫瘍を示す。図２９Ｄは、対照群（左側）およびステレオコンプレックス処置群（右側）の腫瘍重量の比較を示す。
図３０Ａ～３０Ｄは、皮下Ｔ．Ｔ（食道）腫瘍モデルにおける、コンプレックスのｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍有効性を示す。細胞懸濁液をマウスの背部に皮下注射して、腫瘍モデルを確立し、腫瘍が約１１０ｍｍ３になると、腫瘍を有するマウスの群（ｎ＝５）に、尾部静脈から組成物を注射した。図３０Ａは、未処置マウス（正方形）の場合、腫瘍体積がより大幅に増加した一方、コンプレックスで処置したマウス（丸）は、３回の注射後により小さい最終腫瘍体積（矢印は注射日を表示している）を示したことを示す。図３０Ｂは、対照群および処置群の体重変化を示す。図３０Ｃは、対照群（上の行）およびステレオコンプレックス処置群（下の行）の切除した腫瘍を示し、留意すべきことに、１匹のマウスは、２７日目から腫瘍がなかった。図３０Ｄは、対照群（左側）およびステレオコンプレックス処置群（右側）の腫瘍重量の比較を示す。
図３１Ａ～３１Ｄは、皮下Ｕ２５１（神経膠芽腫）腫瘍モデルにおける、コンプレックスのｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍有効性を示す。細胞懸濁液をマウスの背部に皮下注射して、腫瘍モデルを確立し、腫瘍が約１５０ｍｍ３になると、腫瘍を有するマウスの群（ｎ＝５）に、尾部静脈から組成物を注射した。図３１Ａは、未処置マウス（正方形）の場合、腫瘍体積がより大幅に増加した一方、コンプレックスで処置したマウス（丸）は、２回の注射後により小さい最終腫瘍体積（矢印は注射日を表示している）を示したことを示す。図３１Ｂは、対照群および処置群の体重変化を示す。図３１Ｃは、対照群（上の行）およびステレオコンプレックス処置群（下の行）の切除した腫瘍を示す。図３１Ｄは、対照群（左側）およびステレオコンプレックス処置群（右側）の腫瘍重量の比較を示す。
図３２Ａ～３２Ｄは、皮下Ｃａｋｉ－１（腎臓）腫瘍モデルにおける、コンプレックスのｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍有効性を示す。細胞懸濁液をマウスの背部に皮下注射して、腫瘍モデルを確立し、腫瘍が約１７０ｍｍ３になると、腫瘍を有するマウスの群（ｎ＝５）に、尾部静脈から組成物を注射した。図３２Ａは、未処置マウス（正方形）の場合、腫瘍体積がより大幅に増加した一方、コンプレックスで処置したマウス（丸）は、３回の注射後により小さい最終腫瘍体積（矢印は注射日を表示している）を示したことを示す。図３２Ｂは、対照群および処置群の体重変化を示す。図３２Ｃは、対照群（上の行）およびステレオコンプレックス処置群（下の行）の切除した腫瘍を示す。図３２Ｄは、対照群（左側）およびステレオコンプレックス処置群（右側）の腫瘍重量の比較を示す。
図３３Ａ～３３Ｄは、皮下ＮＣＩ－Ｈ５２２（非小細胞肺がん）腫瘍モデルにおける、コンプレックスのｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍有効性を示す。細胞懸濁液をマウスの背部に皮下注射して、腫瘍モデルを確立し、腫瘍が約１３０ｍｍ３になると、腫瘍を有するマウスの群（ｎ＝５）に、尾部静脈から組成物を注射した。図３３Ａは、未処置マウス（正方形）の場合、腫瘍体積がより大幅に増加した一方、コンプレックスで処置したマウス（丸）は、２回の注射後により小さい最終腫瘍体積（矢印は注射日を表示している）を示したことを示す。図３３Ｂは、対照群および処置群の体重変化を示す。図３３Ｃは、対照群（上の行）およびステレオコンプレックス処置群（下の行）の切除した腫瘍を示し、留意すべきことに、３匹のマウスは、試験の終了時に腫瘍がなかった。図３３Ｄは、対照群（左側）およびステレオコンプレックス処置群（右側）の腫瘍重量の比較を示す。
図３４Ａ～３４Ｄは、皮下ＮＣＩ－Ｈ２２６（非小細胞肺がん）腫瘍モデルにおける、コンプレックスのｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍有効性を示す。細胞懸濁液をマウスの背部に皮下注射して、腫瘍モデルを確立し、腫瘍が約１２０ｍｍ３になると、腫瘍を有するマウスの群（ｎ＝４）に、尾部静脈から組成物を注射した。図３４Ａは、未処置マウス（正方形）の場合、腫瘍体積がより大幅に増加した一方、コンプレックスで処置したマウス（丸）は、２回の注射後により小さい最終腫瘍体積（矢印は注射日を表示している）を示したことを示す。図３４Ｂは、対照群および処置群の体重変化を示す。図３４Ｃは、対照群（上の行）およびステレオコンプレックス処置群（下の行）の切除した腫瘍を示す。図３４Ｄは、対照群（左側）およびステレオコンプレックス処置群（右側）の腫瘍重量の比較を示す。
図３５Ａ～３５Ｄは、皮下Ｏｖｃａｒ－３（卵巣）腫瘍モデルにおける、コンプレックスのｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍有効性を示す。細胞懸濁液をマウスの背部に皮下注射して、腫瘍モデルを確立し、腫瘍が約１５０ｍｍ３になると、腫瘍を有するマウスの群（ｎ＝５）に、尾部静脈から組成物を注射した。図３５Ａは、未処置マウス（正方形）の場合、腫瘍体積がより大幅に増加した一方、コンプレックスで処置したマウス（丸）は、たった１回の注射後により小さい最終腫瘍体積を示したことを示す。図３５Ｂは、対照群および処置群の体重変化を示す。図３５Ｃは、対照群（上の行）およびステレオコンプレックス処置群（下の行）の切除した腫瘍を示す。図３５Ｄは、対照群（左側）およびステレオコンプレックス処置群（右側）の腫瘍重量の比較を示す。
図３６Ａ～３６Ｄは、皮下ＰＣ－３（前立腺）腫瘍モデルにおける、コンプレックスのｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍有効性を示す。細胞懸濁液をマウスの背部に皮下注射して、腫瘍モデルを確立し、腫瘍が約１３０ｍｍ３になると、腫瘍を有するマウスの群（ｎ＝５）に、尾部静脈から組成物を注射した。図３６Ａは、未処置マウス（正方形）の場合、腫瘍体積がより大幅に増加した一方、コンプレックスで処置したマウス（丸）は、３回の注射後により小さい最終腫瘍体積（矢印は注射日を表示している）を示したことを示す。図３６Ｂは、対照群および処置群の体重変化を示す。図３６Ｃは、対照群（上の行）およびステレオコンプレックス処置群（下の行）の切除した腫瘍を示す。図３６Ｄは、対照群（左側）およびステレオコンプレックス処置群（右側）の腫瘍重量の比較を示す。
図３７Ａ～３７Ｂは、静脈内注射による、皮下Ｒａｊｉ（リンパ腫）腫瘍モデルにおける、コンプレックスのｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍有効性を示す。細胞懸濁液をマウスの背部に皮下注射して、腫瘍モデルを確立した。腫瘍体積が約１３０ｍｍ３に到達すると、腫瘍を有するマウスの群（ｎ＝４）に、尾部静脈からコンプレックスを注射した。たった１回の注射後、３匹のマウスは、１５日目に腫瘍がなく、すべてのマウスは、２２日目から腫瘍がなかった。図３７Ａは、コンプレックスで処置した群（丸）対対照群（正方形）に関する腫瘍サイズ変化を示す。図３７Ｂは、試験の２５日目の、対照マウス（上の行）および処置マウス（下の行）の写真を示す。
図３８Ａ～３８Ｂは、コンプレックスの単回ｉ．ｖ．注射後のヌードマウスにおける血液パラメーターを示す。マウス（群あたり４匹）に、５ｍｇ／ｋｇ ＤＭ１および３２．５ｍｇ／ｋｇ ＤＴＸの用量で単回ｉ．ｖ．でコンプレックスを注射し、次いで、３、７および１４日目に殺傷した。血液試料を収集し、以下の一般パラメーター：白血球数（ＷＢＣ）；赤血球数（ＲＢＣ）；ヘモグロビン濃度（ＨＧＢ）および血小板数（ＰＬＴ）を分析した。０日目と標識した対照（注射なし）と比較すると、ＲＢＣおよびＨＧＢは、全試験において統計学的差異を示さなかった。さらにより低いＷＢＣおよびＰＬＴが３日目に観察され、それらは、すべて７日目に回復し、１４日目には正常を維持した。
図３９は、コンプレックス製剤の単回ｉ．ｖ．注射後のヌードマウスにおける臨床化学を示す。マウス（群あたり４匹）に、５ｍｇ／ｋｇ ＤＭ１および３２．５ｍｇ／ｋｇ ＤＴＸの用量で単回ｉ．ｖ．でコンプレックスを注射し、次いで、３、７および１４日目に殺傷した。血液試料を収集し、以下のパラメーター：アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）；アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）；アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、クレアチニン（ＣＲＥＡ）およびウレア（ＵＲＥＡ）を分析した。０日目と標識した対照（注射なし）と比較すると、ＡＬＴおよびＡＳＴは、注射後に上昇したが、１４日目に回復した。ＵＲＥＡおよびＣＲＥＡに明白な差異はなく、このことは、腎毒性が全くないことを意味する。
図４０および４１は、ＣＮＥ（鼻咽頭）腫瘍モデルにおける、コンプレックス処置群（コンプレックス）対未処置群（対照）およびプロドラッグ処置群（Ｄ－ＤＭ１）に関する、臓器の組織病理分析を示す。細胞懸濁液をマウスの背部に皮下注射して、腫瘍モデルを確立し、腫瘍が約１００ｍｍ３になると、腫瘍を有するマウスの群（ｎ＝５）に、尾部静脈から、それぞれ、Ｄ－ＤＭ１群の場合、４ｍｇ／ｋｇ ＤＭ１、およびコンプレックス群の場合、２６ｍｇ／ｋｇ ＤＴＸと共に４ｍｇ／ｋｇ ＤＭ１の用量で組成物を、４週間連続して、毎週、注射した。心臓、腎臓、脾臓、肺および肝臓を採取後、観察のため、切片をヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。対照およびＤ－ＤＭ１処置と比較して、コンプレックス処置は、臓器に対していかなる損傷も誘発しなかった。 図４０および４１は、ＣＮＥ（鼻咽頭）腫瘍モデルにおける、コンプレックス処置群（コンプレックス）対未処置群（対照）およびプロドラッグ処置群（Ｄ－ＤＭ１）に関する、臓器の組織病理分析を示す。細胞懸濁液をマウスの背部に皮下注射して、腫瘍モデルを確立し、腫瘍が約１００ｍｍ３になると、腫瘍を有するマウスの群（ｎ＝５）に、尾部静脈から、それぞれ、Ｄ－ＤＭ１群の場合、４ｍｇ／ｋｇ ＤＭ１、およびコンプレックス群の場合、２６ｍｇ／ｋｇ ＤＴＸと共に４ｍｇ／ｋｇ ＤＭ１の用量で組成物を、４週間連続して、毎週、注射した。心臓、腎臓、脾臓、肺および肝臓を採取後、観察のため、切片をヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。対照およびＤ－ＤＭ１処置と比較して、コンプレックス処置は、臓器に対していかなる損傷も誘発しなかった。
図４２Ａ～４２Ｂは、静脈内注射による、皮下Ｒａｊｉ（リンパ腫）腫瘍モデルにおける、グルコースを含有するコンプレックスのｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍有効性を示す。細胞懸濁液をマウスの背部に皮下注射して、腫瘍モデルを確立した。腫瘍体積が約１３０ｍｍ３に到達すると、腫瘍を有するマウスの群（ｎ＝４）に、尾部静脈からコンプレックスを注射した。たった１回の注射後、３匹のマウスは、１５日目に腫瘍がなく、すべてのマウスは、１８日目から腫瘍がなかった。図４２Ａは、コンプレックスで処置した群（丸）対対照群（正方形）に関する腫瘍サイズ変化を示す。図４２Ｂは、試験の２５日目の、対照マウス（上の行）およびグルコースを含有するコンプレックス処置マウス（下の行）の写真を示す。
図４３は、ステレオコンプレックスによる処置前および処置後の患者１のＰＥＴ／ＣＴ画像を示す。比較によると、気管分岐部リンパ節の強度は、処置により大幅に低下した。
図４４は、ステレオコンプレックスによる処置前および処置後の患者３の矢状方向のＭＲイメージングを示す。処置前に、脊椎の矢状方向のＭＲが、Ｌ１からＳ１までの脊柱管の大部分を占有する、複数の大きな不規則形状の塊を示し、ＣＳＦ空間の最小限しか目視可能ではなかった。処置後、ＭＲにより、Ｌ１からＳ１までの間の脊柱管において、顕著な腫瘍塊の低下が明らかになった。Ｌ４およびＬ５の背後には残留した小さな塊しか認められず、ＣＳＦ空間および馬尾神経線維を容易に特定することができる。
図４５は、ステレオコンプレックスによる処置前および処置後の患者４のＰＥＴ／ＣＴ画像を示す。腫瘍サイズは、処置により低下した。
図４６は、ステレオコンプレックスによる処置前および処置後の患者４のＰＥＴ／ＣＴ画像を示す。縦隔、肺門および腹部大動脈リンパ節の取り込み強度が低下した。
図４７は、ステレオコンプレックスによる処置前および処置後の患者４のＰＥＴ／ＣＴ画像を示す。処置前に、腫瘍は、壁側胸膜を侵襲することが分かった。しかし、処置後、腫瘍および壁側胸膜は、完全に分離されることが分かった。
詳細な説明
本発明の材料、物品および／または方法を開示および説明する前に、以下に記載されている態様は、具体的な化合物、合成方法または使用に限定されないこと、したがって、当然ながら様々になり得ることを理解すべきである。本明細書において使用される技術用語は、特定の態様を説明するために過ぎず、制限することを意図するものでないことも理解されるべきである。
本明細書において、および後続する特許請求の範囲において、以下の意味を有するものと定義されることになる、いくつかの用語を参照する。
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が特に明白に示さない限り、複数の指示物を含むことに留意しなければならない。したがって、例えば「抗がん剤」に言及する場合、２つまたは２つより多いこのような抗がん剤の混合物などが含まれる。
「必要に応じた（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」または「必要に応じて（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」は、その後に記載されている事象または状況が発生し得るか、または発生し得ないこと、ならびに記載が、事象または状況が起こる場合および起こらない場合を含むことを意味する。例えば、本明細書に記載されている組成物は、１つまたは１つより多くの標的化基を必要に応じて含有してもよく、標的化基は、存在していてもよく、または存在していなくてもよい。
本明細書で使用する場合、用語「約」は、所与の値が、所望の結果に影響を及ぼさないで端点を「わずかに上まわる」または「わずかに下まわる」ことがあることを提示することによる、端点の数値範囲に対する柔軟性を提示するために使用される。本開示の目的の場合、「約」とは、１０％低い数値から１０％高い数値まで広げた範囲を指す。例えば、数値が１０である場合、「約１０」は、端点９と１１を含む、９～１１の間を意味する。
本明細書全体を通して、文脈が特に支持しない限り、語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変化形は、明記した整数もしくはステップ、または整数もしくはステップの群を含むことを意味するが、他のいかなる整数もしくはステップ、または整数もしくはステップの群を除外することを意味するものではないことが理解されよう。用語「含む」およびその変化形は、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」および「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」などの他の移行句により置き換えることができることがやはり企図されている。
「混和すること」または「混和物」は、化学反応または物理的相互作用が存在しない場合、２つの構成成分の一緒の組合せを指す。用語「混和すること」および「混和物」はまた、組成物を生成するために混合する際に、本明細書に記載されている構成成分のいずれかの間での化学的相互作用または物理的相互作用を含むことができる。構成成分は、単独で、水中、別の溶媒中または溶媒の組合せ中で混和され得る。
本明細書で定義されている用語「固形腫瘍」は、嚢腫または液体領域を通常含有しない、組織の異常な塊である。固形腫瘍は、良性（がんではない）または悪性（がん）であり得る。固形腫瘍の様々なタイプが、腫瘍を形成する細胞のタイプに対して命名されている。固形腫瘍の例は、肉腫、癌腫およびリンパ腫である。
本明細書で定義されている用語「対象」は、がん処置および／または予防を必要とする任意の生物である。一態様では、対象は、以下に限定されないが、ヒト、飼育動物（例えば、イヌ、ネコ、ウマ）、家畜（例えば、ウシ、ブタ）および野生動物を含む、哺乳動物である。
用語「処置する」は、本明細書で使用する場合、既に存在している状態の症状を維持または低減することと定義される。例えば、本明細書に記載されている組成物は、がんを処置するために使用される。
用語「予防する」は、本明細書で使用する場合、疾患または障害の１つまたは１つより多くの症状が発生する可能性をなくすまたは低減することと定義される。例えば、本明細書に記載されている組成物は、腫瘍細胞の再成長を予防する、または腫瘍細胞の再成長の速度を低下させるために使用することができる。
用語「阻害する」は、本明細書で使用する場合、本明細書において記載されている化合物の、化合物の非存在下での同じ活性と比較した場合、活性を完全になくす、または活性を低下させる能力である。例えば、本明細書に記載されている組成物は、対象の身体における、がんの成長および／または拡散を阻害するために使用することができる。
「生分解性」材料は、細菌、真菌もしくは他の生物によって、または対象の身体中の酵素によって分解されることが可能である。
「生体適合性」材料は、それらが埋め込まれた対象、またはそれらが局部的もしくは全身的に適用される対象への有害なまたは有毒な変化を誘引することなしに、それらの所望の機能を発揮する材料である。一態様では、本明細書において開示されている組成物は、生体適合性である。
本明細書で使用する場合、「毒性」は、ヒトもしくは哺乳動物などの生物に、またはその生物内の細胞に対して物質が有する有害効果を指す。高い毒性を有する化合物または組成物は、医療的処置としての使用に不適切であると思われる一方、低い毒性を有する化合物または組成物は、医療的処置としての使用に許容されると思われる。一態様では、本明細書において開示されている化合物および組成物は、低い毒性を示す。
用語「アルキル基」は、本明細書で使用する場合、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシルなどの、１～２５個の炭素原子の分枝または非分枝の飽和炭化水素基である。より長い鎖のアルキル基の例には、以下に限定されないが、オレエート基またはパルミテート基が含まれる。「低級アルキル」基は、１～６個の炭素原子を含有するアルキル基である。
用語「アリール基」は、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ベンゼン、ナフタレンなどを含む、任意の炭素をベースとする芳香族基である。用語「アリール基」はまた、芳香族基の環内に組み込まれた少なくとも１個のヘテロ原子を有する、芳香族基と定義される、「ヘテロアリール基」を含む。ヘテロ原子の例には、以下に限定されないが、窒素、酸素、硫黄およびリンが含まれる。アリール基は、置換または非置換であり得る。アリール基は、置換されている場合、以下に限定されないが、アルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、ハライド、ニトロ、アミノ、エステル、ケトン、アルデヒド、ヒドロキシル、カルボン酸またはアルコキシを含む、１つまたは１つより多くの基により置換され得る。
用語「アルコキシ基」とは、本明細書で使用する場合、ＲＯ－と定義され、Ｒは、本明細書において定義されているアルキル基またはアリール基である。
用語「ハロゲン化されている基」は、例えば、少なくとも１個のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を有するアルキル基またはアリール基などの任意の有機基である。
本明細書および終わりの特許請求の範囲における、組成物または物品中の特定の要素の重量部に対する言及は、重量部が表現されている組成物または物品中の要素または構成成分と他の任意の要素または構成成分との間の重量関係を表す。したがって、構成成分Ｘを２重量部、および構成成分Ｙを５重量部含有する化合物中では、ＸおよびＹは、２：５の重量比で存在し、追加の構成成分が化合物中に含有されているかどうかにかかわらず、このような比で存在する。構成成分の重量パーセントは、特に具体的に反対の記載がない限り、構成成分が含まれている製剤または組成物の総重量に基づく。
本明細書で使用する場合、複数の物品、構造要素、組成要素、および／または材料は、便宜上、共通のリストに提示されていることがある。しかし、これらのリストは、リストの各メンバーが、個別および固有のメンバーとして個々に特定されているかのごとく解釈されるべきである。したがって、任意のこのようなリストの個々のメンバーは、反対のことが示されることなく、共有の群でのその提示に単に基づいた同じリストの任意の他のメンバーと事実上等価なものとして解釈されるべきではない。
濃度、量および他の数値データは、範囲形式で本明細書において表現または提示されることがある。このような範囲形式は、便宜上および簡潔さのために使用されていることに過ぎないことを理解すべきであり、したがって、範囲の限定として明示的に列挙されている数値を含むだけでなく、各数値および部分範囲があたかも明示的に列挙されているかのごとく、その範囲内に包含される個々の数値または部分範囲のすべてを含むことが柔軟に解釈されるべきである。例示として、「約１～約５」の数値範囲は、約１～約５という明示的に列挙されている値だけではなく、示されている範囲内の個々の値および部分範囲も含むと解釈されるべきである。したがって、この数値範囲には、２、３および４などの個々の値、１～３、２～４、３～５などの部分範囲、ならびに１、２、３、４および５が個々に含まれる。同じ原理が、最小値または最大値として、１つだけの数値を列挙する範囲に適用される。さらに、このような解釈は、範囲の幅または記載されている特徴にかかわらず適用されるべきである。
開示組成物および方法のために使用され得る、これらと併せて使用され得る、それらの調製に使用され得る、またはそれらの生成物である、材料および構成成分が開示されている。これらのおよび他の材料が、本明細書に開示されており、これらの材料の組合せ、部分集合、相互作用、群などが開示されている場合、これらの化合物のそれぞれの様々な個々のおよび集合的な組合せならびに順列への特定の言及は明示的に開示されていないことがあるが、それぞれが本明細書において具体的に企図され、説明されていると理解される。例えば、抗がん剤が開示および議論され、いくつかの異なるリンカーが議論されている場合、特に反対のことが具体的に示されない限り、可能である抗がん剤およびリンカーのありとあらゆる組合せが、具体的に企図されている。例えば、分子Ａ、ＢおよびＣのクラス、ならびに分子Ｄ、ＥおよびＦのクラス、ならびにＡ＋Ｄの例示的組合せが開示されている場合には、それぞれが個々に列挙されていない場合でさえも、それぞれが個々に、およびまとめて企図されている。したがって、この例では、組合せＡ＋Ｅ、Ａ＋Ｆ、Ｂ＋Ｄ、Ｂ＋Ｅ、Ｂ＋Ｆ、Ｃ＋Ｄ、Ｃ＋ＥおよびＣ＋Ｆがそれぞれ、具体的に企図されており、Ａ、ＢおよびＣ；Ｄ、ＥおよびＦ、ならびにＡ＋Ｄの例示的組合せの開示から考慮されるべきである。同様に、これらの任意の部分集合または組合せもまた、具体的に企図および開示されている。したがって、例えば、Ａ＋Ｅ、Ｂ＋ＦおよびＣ＋Ｅの部分群が具体的に企図されており、Ａ、ＢおよびＣ；Ｄ、ＥおよびＦ、ならびにＡ＋Ｄの例示的組合せの開示から考慮されるべきである。この概念は、以下に限定されないが、開示組成物を作製および使用する方法におけるステップを含む、本開示のすべての態様に当てはまる。したがって、開示されている方法の任意の具体的な実施形態または実施形態の組合せを用いて行われ得る様々な追加のステップが存在する場合、それぞれのこのような組合せが、具体的に企図されており、開示されているとみなされるべきである。
ステレオコンプレックス中の構成成分
本明細書に記載されているステレオコンプレックスは、対象に１つまたは１つより多くの抗がん剤を送達するのに有用である。一態様では、ステレオコンプレックスは、少なくとも２つの構成成分で構成され、各構成成分は親水性基、アイソタクチックポリ乳酸部分、リンカーおよび抗がん剤を有する。
一態様では、以下の構成成分：
Ｘ１－Ｙ１－Ｌ１－Ｚ１ （Ｉ）
Ｘ２－Ｙ２－Ｌ２－Ｚ２ （ＩＩ）
（式中、Ｘ１およびＸ２は、親水性基であり、Ｙ１およびＹ２は、ＰＤＬＡまたはＰＬＬＡであり、Ｌ１およびＬ２は、開裂性リンカーであり、Ｚ１は、抗がん剤であり、Ｚ２は、抗がん剤またはイメージング剤であり、Ｚ２が抗がん剤である場合、Ｚ１およびＺ２は異なる抗がん剤であり、（１）Ｙ１がＰＤＬＡである場合には、Ｙ２はＰＬＬＡであり、Ｙ１がＰＬＬＡである場合には、Ｙ２はＰＤＬＡであり、（２）ステレオコンプレックス中のＤ－乳酸単位の合計数と、ステレオコンプレックス中のＬ－乳酸単位の合計数の比は、０．９：１．１～１．１：０．９である）
を有するステレオコンプレックスが、本明細書において開示されている。
理論によって拘泥されることを望むものではないが、構成成分（Ｉ）および（ＩＩ）に存在するＰＤＬＡおよびＰＬＬＡ単位が、水素結合によって推進される広範囲にわたる３次元ネットワークを形成する場合に、ステレオコンプレックスが形成される。本明細書に記載されているステレオコンプレックスは、構成成分（Ｉ）または構成成分（ＩＩ）のいずれか単独と比較して、増強された引張強度、ヤング率および破断伸びなどの特性を有する。ステレオコンプレックスは、加水分解による分解への高い安定性および高い耐性を有し、これにより、薬物の早すぎる放出（すなわち、ステレオコンプレックスがその標的組織に到達する前に）をなくし、血液中のステレオコンプレックスの循環時間を増大させる。
図１は、ＰＤＬＡとＰＬＬＡとの間のステレオコンプレックス形成に基づいて、２つの異なる薬物を含む、例示的なステレオコンプレックスの概略図を示す。図２は、ステレオコンプレックス形成のための例示的なポリマーコンジュゲート薬物の概略図を示す。理論によって拘泥されることを望むものではないが、親水性要素は溶液中に突き出ている一方、疎水性要素は、粒子コアにおいてクラスター形成する（図２Ａ）。開裂性リンカーを有する疎水性部分にコンジュゲートされている例示的抗がん薬が、図２Ｂに提示されている。図２Ｂを参照すると、メルタンシン（ＤＭ１）は、ジスルフィド結合を有する担体に連結されており（Ｄ－ＤＭ１）、ドセタキセル（ＤＴＸ）は、ヒドラゾン結合、エステル結合またはジスルフィド結合を有する担体に連結されている（Ｌ－ＤＴＸ）。
ステレオコンプレックスを調製するために使用される各構成成分、ならびにそれを作製および使用するための方法が、本明細書において詳細に記載されている。
ａ．親水性基
本明細書において開示されているステレオコンプレックスを生成するために使用される構成成分は、親水性基を含む。一態様では、構成成分（Ｉ）および（ＩＩ）中のＸ１およびＸ２は、異なる親水性基である。代替的態様では、Ｘ１およびＸ２は、同じ親水性基である。さらに別の態様では、Ｘ１およびＸ２は、それぞれ、ポリアルキレングリコールである。
「ポリアルキレングリコール」は、本明細書で使用する場合、エチレンオキシドまたはプロピレンオキシドおよび水の縮合ポリマーを指す。ポリアルキレングリコールは、通常、高分子量を有する無色の液体であり、水および一部の有機溶媒に可溶である。一態様では、本明細書において開示されているステレオコンプレックス中の親水性基は、ポリアルキレングリコールである。別の態様では、ポリアルキレングリコールは、ポリエチレングリコールおよび／またはポリプロピレングリコールである。別の態様では、ポリアルキレングリコールは、モノメトキシポリエチレングリコールである。ポリアルキレングリコールの一般構造は、以下の通りである：

選択されたポリアルキレングリコール中の置換は、表１に提示されている：
さらなる態様では、ポリアルキレングリコールは、末端基（常にではないが、通常、ヒドロキシル）の化学的性質がポリマーの性能に依然として影響を及ぼすほど十分に小さな分子量のものである。ポリアルキレングリコールは、親水性であることに加えて、本明細書において開示されているステレオコンプレックスの粘度を改変することができ、エマルションの形成の一助となり得る。別の態様では、ポリアルキレングリコールは、生体適合性および／または生分解性である。さらに別の態様では、本明細書において使用されるポリアルキレングリコールおよび／または他の親水性基は、非毒性である。
一態様では、構成成分（Ｉ）および（ＩＩ）中のＸ１およびＸ２が、ポリアルキレングリコールである場合、Ｘ１およびＸ２は、約１，０００Ｄａ～約５，０００Ｄａもしくは１，５００Ｄａ～４，５００Ｄａもしくは２，０００Ｄａ～４，０００Ｄａの分子量を有するか、または約１，０００Ｄａ、１，５００Ｄａ、２，０００Ｄａ、２，５００Ｄａ、３，０００Ｄａ、３，５００Ｄａ、４，０００Ｄａ、４，５００Ｄａもしくは約５，０００Ｄａの分子量を有し、いずれの値も、範囲の低い方および高い方の端点とすることができる（例えば、２，０００Ｄａ～４，０００Ｄａ）。
別の態様では、本明細書において開示されているステレオコンプレックスの構成成分（Ｉ）および（ＩＩ）中のＸ１およびＸ２は、それぞれ、約１，０００～約５，０００Ｄａもしくは１，５００Ｄａ～４，５００Ｄａもしくは２，０００Ｄａ～４，０００Ｄａの分子量を有するモノメトキシポリエチレングリコールであるか、または約１，０００Ｄａ、１，５００Ｄａ、２，０００Ｄａ、２，５００Ｄａ、３，０００Ｄａ、３，５００Ｄａ、４，０００Ｄａ、４，５００Ｄａもしくは約５，０００Ｄａの分子量を有し、いずれの値も、範囲の低い方および高い方の端点とすることができる（例えば、２，０００Ｄａ～４，０００Ｄａ）。一態様では、本明細書において開示されているステレオコンプレックスの構成成分（Ｉ）および（ＩＩ）中のＸ１およびＸ２は、それぞれ、同じ分子量を有するモノメトキシポリエチレングリコールである。
ｂ．ＰＤＬＡ／ＰＬＬＡ
ポリ乳酸は、乳酸に由来するポリエステルである。ポリエステルは、以下の構造に図示されている乳酸単位から構成され、ｍは、乳酸単位の数を示す。乳酸単位は、以下の構造中にアスタリスク（＊）により示される、１個のキラル中心を有し、ｍは、乳酸単位の数である：
ポリ乳酸重合は、ＤもしくはＬ乳酸、またはそれらの混合物、またはラクチド、環式ジエステルから開始することができる。ポリ乳酸の特性は、重合に使用されるＤ鏡像異性体のＬ鏡像異性体に対する比を制御することによって微調整することができ、ポリ乳酸ポリマーはまた、ＤおよびＬの２つの混合物ではなくＤだけまたはＬだけの出発材料を使用して合成することもできる。Ｄ出発材料のみから調製されたポリ乳酸は、ポリ－Ｄ－ラクチド（ＰＤＬＡ）と称され（すなわち、Ｄ－乳酸単位のみから構成される）、反対に、Ｌ出発材料のみから調製されたポリ乳酸は、ポリ－Ｌ－ラクチド（またはＰＬＬＡ）である（すなわち、Ｌ－乳酸単位だけから構成される）。
本明細書で使用する場合、Ｄ－乳酸単位またはＬ－乳酸単位は、表２に示されている通り、本明細書に記載されているポリ乳酸ポリマー内のモノマー単位を指し、Ｄ－乳酸単位は、Ｄ－乳酸またはＤ－ラクチド出発材料に由来し、Ｌ－乳酸単位は、Ｌ－乳酸またはＬ－ラクチド出発材料に由来する：
構成成分（Ｉ）および（ＩＩ）中のポリ乳酸は、Ｙ１およびＹ２によって表され、Ｙ１がＰＤＬＡである場合には、Ｙ２はＰＬＬＡであるか、または代替では、Ｙ１がＰＬＬＡである場合には、Ｙ２はＰＤＬＡである。
一態様では、ステレオコンプレックス中のＤ－乳酸単位の合計数と、ステレオコンプレックス中のＬ－乳酸単位の数の比は、０．９：１．１～１．１：０．９である。別の態様では、Ｄ－乳酸単位の合計数と、Ｌ－乳酸単位の数の比は、０．９：１．１、０．９５：１．０５、１：１、１．０５：０．９５または１．１：０．９である。一態様では、Ｄ－乳酸単位の合計数と、Ｌ－乳酸単位の数の比は、１：１に近い。言い換えると、一部の態様では、ステレオコンプレックス中のＤ－乳酸単位とＬ－乳酸単位の合計数は、ほぼ等しい。
ＰＤＬＡおよびＰＬＬＡは、構成成分（Ｉ）および（ＩＩ）に存在する。しかし、以下により詳細に議論されている通り、追加の構成成分を、ＰＤＬＡまたはＰＬＬＡを含む、本明細書におけるステレオコンプレックスを調製するために使用することができる。これらの構成成分は、ステレオコンプレックス中に存在するＤ－乳酸単位またはＬ－乳酸単位の合計数に足す。
一態様では、構成成分（Ｉ）および（ＩＩ）中に存在するＰＤＬＡおよびＰＬＬＡは、約７００Ｄａ～約５，０００Ｄａまたは約７５０Ｄａ～４０００Ｄａまたは約１，０００Ｄａ～約３，０００Ｄａの分子量を有する。さらに、この態様では、ＰＤＬＡおよびＰＬＬＡは、約７００Ｄａ、７５０Ｄａ、８００Ｄａ、９００Ｄａ、１，０００Ｄａ、１，２５０Ｄａ、１，５００Ｄａ、２，０００Ｄａ、２，５００Ｄａ、３，０００Ｄａ、３，５００Ｄａ、４，０００Ｄａ、４，５００Ｄａまたは５，０００Ｄａの分子量を有し、いずれの値も、範囲の低い方および高い方の端点とすることができる（例えば、１，０００Ｄａ～３，０００Ｄａ）。別の態様では、構成成分（Ｉ）および（ＩＩ）中に存在するＰＤＬＡおよびＰＬＬＡは、等しい分子量またはほぼ等しい分子量を有する。
別の態様では、構成成分（Ｉ）および（ＩＩ）中のＰＤＬＡ中に存在するＤ－乳酸単位およびＰＬＬＡ中に存在するＬ－乳酸単位の数は、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５または１００であり、いずれの値も、範囲の低い方および高い方の端点とすることができる（例えば、１０～６０）。別の態様では、構成成分（Ｉ）および（ＩＩ）中に存在するＰＤＬＡおよびＰＬＬＡは、それぞれ、同数のＤ－乳酸単位およびＬ－乳酸単位を有する。
構成成分（Ｉ）および（ＩＩ）中の親水性基は、ＰＤＬＡまたはＰＬＬＡに共有結合により結合している。一態様では、親水性基が、モノメトキシポリエチレングリコールである場合、末端ヒドロキシル基は、ＰＤＬＡまたはＰＬＬＡの末端カルボキシル基と反応して、新しいエステルを形成することができる。ＰＤＬＡまたはＰＬＬＡへ親水性基を結合させるための例示的な方法は、実施例に提示されている。
ｃ．開裂性リンカー
一態様では、本明細書において開示されているステレオコンプレックスは、開裂性リンカーを含む。開裂性リンカーは、少なくとも１つの開裂性基を含み、その結果、開裂時に抗がん剤が放出される。開裂性基の開裂は、例えば、酵素により、加水分解により、またはｐＨの変化により行われ得る。
一態様では、構成成分（Ｉ）および（Ｉ）に存在するＬ１およびＬ２は、異なる開裂性リンカーである。さらに、この態様では、Ｌ１およびＬ２は、異なる開裂性基の存在により、異なる開裂速度（例えば、加水分解、酵素、ｐＨ）を示すことができ、したがって、様々な制御速度で、その連結されている抗がん剤を放出することができる。一態様では、開裂性リンカーの選択、および該リンカーの加水分解による分解の速度は、抗がん剤の必要な濃度を低下させることができるか、またはステレオコンプレックスに存在する抗がん剤の相乗効果を増強することができる。したがって、Ｌ１およびＬ２は、２つの異なる抗がん剤の逐次または同時放出を実現するよう選択され得る。代替的態様では、Ｌ１およびＬ２は、同じ開裂性リンカーである。
一態様では、Ｌ１およびＬ２は、以下に限定されないが、ジスルフィド基、エステル基、ヒドラゾン基、アセタール基、イミン基、β－チオプロピオネート基、アミド基またはそれらの任意の組合せを含む開裂性基を独立して含む。開裂性リンカー分子は、１つまたは１つより多くのこれらの基を含むことができる。開裂性リンカーはまた、追加の官能基を含むことができ、したがって、開裂性リンカーは、ＰＤＬＡまたはＰＬＬＡに共有結合により結合し得る。一態様では、開裂性リンカーは、新しい共有結合を生成するための、ＰＤＬＡまたはＰＬＬＡの末端ヒドロキシル基と反応することができる官能基を含む。例えば、開裂性リンカーは、ＰＤＬＡまたはＰＬＬＡのヒドロキシル基と反応するカルボキシル基（例えば、カルボン酸、エステル、無水物）を含むことができる。ＰＤＬＡまたはＰＬＬＡへ開裂性リンカーを結合させるための例示的な方法は、本明細書における実施例および図に提示されている。
ジスルフィド基
本明細書で使用する場合、ジスルフィド基は、構造（－Ｓ－Ｓ－）を有する官能基である。ジスルフィド基の開裂時に、抗がん剤が放出される。一態様では、本明細書において開示されているステレオコンプレックスのＬ１もしくはＬ２、またはＬ１とＬ２の両方が、ジスルフィド基を含む。理論によって拘泥されることを望むものではないが、ジスルフィド基は、グルタチオンレドックスに感受性である。がん細胞におけるグルタチオン（ＧＳＨ）は、発癌機構の調節；細胞傷害性薬物に対する感受性、電離放射線および一部のサイトカイン；ＤＮＡ合成；ならびに細胞増殖および死亡に関与している。ＧＳＨは、ステレオコンプレックスに存在する抗がん剤を放出して対応するチオールを生成するために、ジスルフィド結合を開裂することができる。ジスルフィド基を有する代表的なリンカーが、本明細書において提示されている。
エステル基
本明細書で使用する場合、エステル基は、以下の構造を有する官能基である。
一態様では、本明細書において開示されているステレオコンプレックスのＬ１もしくはＬ２、またはＬ１とＬ２の両方が、エステル基を含む。エステル基の開裂時に、抗がん剤が放出される。エステル基を有する開裂性リンカーを調製および使用するための例示的な方法は、本明細書における実施例および図に提示されている。
ヒドラゾン基
本明細書で使用する場合、ヒドラゾン基は、以下の構造を有する官能基であり、ＲおよびＲ’は同じでも異なっていてもよい：
一態様では、本明細書において開示されているステレオコンプレックスのＬ１もしくはＬ２、またはＬ１とＬ２の両方が、ヒドラゾン基を含む。ヒドラゾン基の開裂時に、抗がん剤が放出される。ヒドラゾン基を有する開裂性リンカーを調製および使用するための例示的な方法は、本明細書における実施例および図に提示されている。
アセタール基
本明細書で使用する場合、アセタール基は、以下の構造を有する官能基であり、Ｒ、Ｒ’およびＲ”は同じでも異なっていてもよい：
一態様では、本明細書において開示されているステレオコンプレックスのＬ１もしくはＬ２、またはＬ１とＬ２の両方が、アセタール基を含む。アセタール基の開裂時に、抗がん剤が放出される。
イミン基
本明細書で使用する場合、イミン基は、以下の構造を有する官能基である：
一態様では、本明細書において開示されているステレオコンプレックスのＬ１もしくはＬ２、またはＬ１とＬ２の両方が、イミン基を含む。イミン基の開裂時に、抗がん剤が放出される。
β－チオプロピオネート基
本明細書で使用する場合、β－チオプロピオネート基は、以下の構造を有する官能基であり、ＲおよびＲ’は同じでも異なっていてもよい：
一態様では、本明細書において開示されているステレオコンプレックスのＬ１もしくはＬ２、またはＬ１とＬ２の両方が、β－チオプロピオネート基を含む。β－チオプロピオネート基の開裂時に、抗がん剤が放出される。
アミド基
本明細書で使用する場合、アミド基は、以下の構造を有する官能基である：
一態様では、本明細書において開示されているステレオコンプレックスのＬ１もしくはＬ２、またはＬ１とＬ２の両方が、アミド基を含む。アミド基の開裂時に、抗がん剤が放出される。
ｄ．抗がん剤
一態様では、本明細書に記載されているステレオコンプレックスは、２つまたは２つより多い抗がん剤を含む。本明細書で使用する場合、「抗がん剤」は、対象の身体におけるがん細胞を死滅させるため、対象におけるがんの成長を緩徐するため、対象におけるがんが広がることを防止するため、または外科的に切除された腫瘍が戻ることを予防するために使用される化合物である。抗がん剤は、以下に限定されないが、ＤＮＡをアルキル化（これは、ＤＮＡ複製酵素による螺旋化および認識を妨害することができる）することによる、ＤＮＡの生成を妨害することによる、がん細胞におけるタンパク質の生成を妨害することによる、がん細胞が分裂するのを予防することによる、またはホルモンに依存するがんの成長を緩徐することによるものを含む様々な方法により働くことができる。抗がん剤は、開裂性リンカーに共有結合により結合している。
ステレオコンプレックスに存在する各抗がん剤の相対量は、がんの特定のタイプとの相加的および／または相乗的治療効果を実現するため様々であり得る。ステレオコンプレックスのこの特色は、以下により詳細に記載されている。
一態様では、抗がん剤は、パクリタキセル、ドキソルビシン、ゲムシタビン、シスプラチン、メトトレキセート、５－フルオロウラシル（fluorouricil）、ベツリン酸、アムホテリシンＢ、ジアゼパム、ナイスタチン、プロポフォール、テストステロン、ドセタキセル、マイタンシノイド、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、タンパク質キナーゼ阻害剤、Ｐ－糖タンパク質阻害剤、オートファジー阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、モノクローナル抗体、光増感剤、放射線増感剤、インターロイキン、抗アンドロゲンまたはそれらの任意の組合せである。一態様では、抗がん剤がマイタンシノイドである場合、抗がん剤は、アンサマイトシン、メルタンシン（ＤＭ１）、ラブタンシンまたは別のマイタンシノイドであり得る。さらなる態様では、抗がん剤は、上記の分類の複数に同時に分類することができる。例えば、アロマターゼ阻害剤は、抗アンドロゲンでもあり得、ＰＤ－１阻害剤は、モノクローナル抗体でもあり得る。
一態様では、抗がん剤は、ＰＤ－１阻害剤またはＰＤ－Ｌ１阻害剤である。ＰＤ－１阻害剤およびＰＤ－Ｌ１阻害剤は、プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）のプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）との会合を阻害する免疫チェックポイント阻害剤である。このタンパク質－リガンド相互作用は、ある特定のタイプのがんにおける免疫系の抑制に関与する。一態様では、本明細書において開示されている組成物は、ＰＤ－１および／またはＰＤ－Ｌ１阻害剤を含む。さらなる態様では、ＰＤ－１阻害剤は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、ＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ－５１４またはＰＤＲ００１であり得る。さらに別の態様では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブまたはＢＭＳ０９３６５５９であり得る。理論によって拘泥されることを望むものではないが、がん細胞上のＰＤ－Ｌ１が、Ｔ細胞上のＰＤ－１と相互作用する場合、Ｔ細胞の機能シグナルが低下し、それにより、免疫系が腫瘍細胞を攻撃するのを防止する。したがって、この相互作用を遮断することにより、免疫系は、腫瘍細胞を標的とすることができようになる。一態様では、進行性黒色腫、非小細胞肺がん、腎細胞癌、膀胱、がん、ホジキンリンパ腫および他のがんは、ＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１阻害剤により処置され得る。
一態様では、抗がん剤は、モノクローナル抗体である。モノクローナル抗体療法では、モノクローナル抗体は、標的細胞および／またはタンパク質に単一特異的に結合し、対象の免疫系を刺激して、それらの細胞を攻撃させる。一部の態様では、モノクローナル抗体療法は、放射線療法と併せて使用される。一態様では、本明細書において開示されている組成物は、モノクローナル抗体を含む。モノクローナル抗体は、マウス（接尾辞－ｏｍａｂ）、キメラ（接尾辞－ｘｉｍａｂ）、ヒト化（接尾語－ｚｕｍａｂ）またはヒト（接尾辞－ｕｍａｂ）であり得る。一態様では、モノクローナル抗体は、ラムシルマブ、３Ｆ８、８Ｈ９、アバゴボマブ、アビツズマブ、アダリムマブ、アフツズマブ、アラシズマブペゴル、アマツキシマブ、アナツモマブマフェナトックス、アンデカリキシマブ、アネツマブラブタンシン、アポリズマブ、アルシツモマブ、アスクリンバクマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、アジンツキシズマブベドチン、バビツキシマブ、ＢＣＤ－１００、ベランタマブマフォドチン、ベリムバブ、ベマリツズマブ、ベシレソマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン、ブレンツキシマブベドチン、ブロンチクツズマブ、カビラリズマブ、カミダンルマブテシリン、カムレリズマブ、カンツズマブメルタンシン、カンツズマブラブタンシン、カロツキシマブ、カントゥマキソマブ（Ｃａｎｔｕｍａｘｏｍａｂ）、ｃＢＲ９６－ドキソルビシンイムノコンジュゲート、セミプリマブ、セルグツズマブアムナロイキン、セトレリマブ、セツキシマブ、シビサタマブ、シタツズマブボガトクス、シクスツムマブ、クリバツズマブテトラキセタン、コドリツズマブ、コフェツズマブペリドチン、コルツキシマブラブタンシン、コナツムマブ、クサツズマブ、ダセツズマブ、ダロツズマブ、ダラツムマブ、デムシズマブ、デニンツズマブマフォドチン、デパツキシズマブマフォドチン、デルロツキシマブビオチン、デツモマブ、ジヌツキシマブ、ドロジツマブ、ＤＳ－８２０１、デュリゴツズマブ、デュルバルマブ、デュシトジツマブ（Ｄｕｓｉｔｇｉｔｕｍａｂ）、デュボルツキシズマブ、エクロメキシマブ、エドレコロマブ、エルゲムツマブ、エロツズマブ、エマクツズマブ、エミベツズマブ、エナポトマブベドチン、エナバツズマブ、エンフォルツマブベドチン、エノブリツズマブ、エンシツキシマブ、エプラツズマブ、エルツマキソマブ、エタラシズマブ、ファリシマブ、ファルレツズマブ、ＦＢＴＡ０５、フィクラツズマブ、フィギツムマブ、フランボツマブ、フロテツズマブ、フツキシマブ、ガリキシマブ、ガンコタマブ、ガニツマブ、ガティポトズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ギレンツキシマブ、グレムバツムマブベドチン、ＩＢＩ３０８、イブリツモマブチウキセタン、イクルクマブ、イラダツズマブベドチン、ＩＭＡＢ３６２、イマルマブ、イムガツズマブ、インダツキシマブラブタンシン、インデュサツマブベドチン、イネビリズマブ、インテツムマブ、イピリムマブ、イラツムマブ、イサツキシマブ、イスチラツマブ、ラベツズマブ、ラクノツズマブ、ラジラツズマブベドチン、レンジルマブ、レクサツムマブ、リファスツズマブベドチン、ロンカスツキシマブテシリン、ロサツキシズマブベドチン、リロトマブサテトラキセタン、リンツズマブ、リリルマブ、ロルボツズマブメルタンシン、ルカツムマブ、ルミリキシマブ、ルムレツズマブ、ＭＡＢｐ１、マパツムマブ、マルゲツキシマブ、マツズマブ、ミラツズマブ、ミルベツキシマブソラブタンシン、ミツモマブ、モドツキシマブ、モガムリズマブ、モナリズマブ、モスネツズマブ、モキセツモマブパスドトクス、ナコロマブタフェナトクス、ナプツモマブエスタフェナトックス、ナルナツマブ、ナビシキシズマブ、ナキシタマブ、ネシツムマブ、ネスバクマブ、ニモツズマブ、ニボルマブ、ノフェツモマブメルペンタン、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オレクルマブ、オナルツズマブ、オンツキシズマブ、オポルツズマブモナトクス、オレゴボマブ、オトレルツズマブ、パムレヴルマブ、パニツムマブ、パンコマブ、パルサツズマブ、パソツキシズマブ、パトリツマブ、ＰＤＲ００１、ペムブロリズマブ、ペムツモマブ、ペルツズマブ、ピジリズマブ、ピナツズマブベドチン、ポラツズマブベドチン、プリツムマブ、ラコツモマブ、ラドレツマブ、ラムシルマブ、リロツムマブ、リツクシアマブ（Ｒｉｔｕｘｉａｍａｂ）、ロバツムマブ、ロスマンツズマブ、ロバルピツズマブテシリン、サシツズマブゴビテカン、サマリズマブ、サムロタマブベドチン、セリバンツマブ、シブロツヅマブ、ＳＧＮ－ＣＤ１９Ａ、シルツキシマブ、シルトラツズマブベドチン、ソフィツズマブベドチン、ソリトマブ、スパルタリズマブ、タバルマブ、タカツズマブテトラエクスタン、タピツムマブパプトックス、タレキシツマブ、タボリマブ、テリソツズマブベドチン、テナツモマブ、テポチジマブ、テツロマブ、ＴＧＮ１４１２、チガツズマブ、ティミグツズマブ、ティラゴツマブ、ティスレズリズマブ、チソツマブベドチン、ＴＮＸ－６５０、トムズツキシマブ、トベツマブ、トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、ＴＲＢＳ０７、トレメリムマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ウブリツキシマブ、ウロクプルマブ、ウレルマブ、ウトミルマブ、バダスツキシマブタリリン、バンドルツズマブベドチン、バンチクツマブ、バヌシズマブ、バリサクマブ、バルリルマブ、ベルツズマブ、ベセンクマブ、ボロシキシマブ、ボンレロリズマブ、ボルセツズマブマホドチン、ボツムマブ、ＸＭＡＢ－５５７４、ザルツムマブ、ザツキシマブ、ゼノクツズマブ、ゾルベツキシマブまたはトシツモマブである。別の態様では、モノクローナル抗体は、進行性悪性腫瘍およびリンパ腫（非ホジキンリンパ腫など）、および神経芽細胞腫、肉腫、転移性脳がん、卵巣がん、前立腺がん、乳がん（トリプルネガティブ乳がんを含む）、リンパ腫、非小細胞肺癌、胃がん、胃食道接合部腺癌、血液学的がん、黒色腫、扁平上皮癌、ホジキンリンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、膵臓がん、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄球性白血病、肝細胞癌、結腸直腸がん、血管肉腫、頭頚部がん、卵巣がん、固形腫瘍、多発性骨髄腫、神経膠芽腫、精巣がん、Ｂ細胞悪性腫瘍、尿路上皮がん（urotnelial cancer）、慢性リンパ球性白血病、副腎皮質癌
（adenocorticalcarcinoma）、急性骨髄性白血病、腎明細胞癌、慢性骨髄単球性白血病、若年性骨髄単球性白血病、小細胞肺癌、有毛細胞白血病、腎細胞癌、鼻咽腔がん、神経膠腫、慢性リンパ性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫および他のがんを処置するために使用することができる。
一態様では、抗がん剤は、光増感剤である。光増感剤は、光および分子酸素と併せて使用されて、細胞死を誘引する。一態様では、本明細書において開示されている組成物は、光増感剤を含む。理論によって拘泥されることを望むものではないが、第１の光増感剤は、光増感剤が処置される組織中で臨界濃度に到達するまで、光の非存在下で投与される。これに続いて、光増感剤は、近傍の健常な組織への損傷を最小化しながら、光増感剤を活性化するのに十分なレベルの光への曝露によって活性化される。さらなる態様では、頭頚部、肺、膀胱および皮膚（カポジ肉腫および皮膚の非黒色腫皮膚がんを含む）の悪性がん、転移性乳がん、胃腸管のがん、および膀胱がんが、特に光増感剤に対して感受性が高くなり得る。一態様では、光増感剤は、ポルフィリン、塩素または色素であり得る。別の態様では、光増感剤は、５－アミノレブリン酸（Ｌｅｖｕｌａｎ）、ケイ素フタロシアニンＰｃ４、ナフタロシアニン、メタロ－ナフタロシアニン、プルプリンスズ（ＩＶ）、銅オクタエチルベンゾクロリン、プルプリン亜鉛（ＩＩ）、ｍ－テトラヒドロキシフェニルクロリン、モノ－Ｌ－アスパルチルクロリンｅ６、Ａｌｌｕｍｅｒａ、フォトフリン、ビィスダイン（ベルテポルフィン）、フォスカン、Ｍｅｔｖｉｘ、Ｈｅｘｖｉｘ、Ｃｙｓｖｉｅｗ、Ｌａｓｅｒｐｈｙｒｉｎ、Ａｎｔｒｉｎ、Ｐｈｏｔｏｃｈｌｏｒ、Ｐｈｏｔｏｓｅｎｓ、Ｐｈｏｔｒｅｘ、Ｐｕｒｌｙｔｉｎ、Ｌｕｔｅｘ、Ｌｕｍａｃａｎ、Ｃｅｖｉｒａ、Ｖｉｓｏｎａｃ、ＢＦ－２００ＡＬＡ、Ａｍｐｈｉｎｅｚ、アザジピロメテン、亜鉛フタロシアニンまたは別の光増感剤である。
一態様では、抗がん剤は、タンパク質キナーゼ阻害剤である。タンパク質キナーゼ阻害剤は、１つまたは１つより多くのタンパク質キナーゼの作用を遮断する。タンパク質キナーゼは、ある特定のタイプのがんにおいて、過剰発現されることがある。一部の態様では、本明細書において開示されている組成物は、１つまたは１つより多くのタンパク質キナーゼ阻害剤を含む。さらなる態様では、タンパク質キナーゼ阻害剤は、アファタニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、セツキシマブ、コビメチニブ、クリゾチニブ、カボザニチニブ、ダサチニブ、エントレクチニブ、エルロチニブ、フォスタマチニブ、ゲフィヒチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、ムブリチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ＳＵ６６５６、バンデタニブ、ベムラフェニブまたは別のプロテインキナーゼ阻害剤であり得る。一部の態様では、タンパク質キナーゼ阻害剤は、非小細胞肺がん、腎細胞癌、慢性骨髄性白血病、進行性黒色腫、転移性甲状腺髄様がん、神経芽細胞腫（neruoblastoma）、結腸直腸がん、乳がん、甲状腺がん、腎がん、骨髄線維症、腎細胞癌または消化管間質腫瘍に対して特に有用である。
一態様では、抗がん剤は、ｐ－糖タンパク質阻害剤であり得る。Ｐ－糖タンパク質は、無差別薬物排出ポンプであり、腫瘍部位において、薬物の生体利用率を低下させる恐れがある。理論によって拘泥されることを望むものではないが、ｐ－糖タンパク質阻害剤は、抗がん剤の細胞内蓄積を増強することができる。一態様では、これは、ｐ－糖タンパク質輸送体への結合によって達成され、抗がん剤の膜貫通輸送を阻害することができる。膜貫通輸送の阻害は、抗がん剤の細胞内濃度の増加をもたらし得、これは、最終的にその細胞傷害性を増強することができる。さらなる態様では、ｐ－糖タンパク質阻害剤は、ベラパミル、シクロスポリン、タモキシフェン、カルモジュリンアンタゴニスト、デクスベラパミル、デクスニグルジピン、バルスポダール（ＰＳＣ８３３）、ビリコダル（ＶＸ－７１０）、タリキダル（ＸＲ９５７６）、ゾスキダル（ＬＹ３３５９７９）、ラニキダル（Ｒ１０１９３３）、エラクリダル（ＧＦ１２０９１８）、ティムコダル（ＶＸ－８５３）、タキシフォリン、ナリンゲニン、ジオスミン、ケルセチン、ジルチアゼム、ベプリジル、ニカルジピン、ニフェジピン、フェロジピン、イスラジピン、トリフルオペラジン、クロペンチキソール、トリフルオプロマジン、フルペンチキソール、エモパミル、ガロパミル、Ｒｏ１１－２９３３、アミオダロン、クラリスロマイシン、コルヒチン、エリスロマイシン、ランソプラゾール、オメプラゾール、別のプロトンポンプ阻害剤、パロキセチン、セルトラリン、キニジンまたはそれらの任意の組合せである。一態様では、ｐ－糖タンパク質阻害剤は、併用療法の一部として含む、薬物耐性がんの処置に特に有効である。
一態様では、抗がん剤は、オートファジー阻害剤である。オートファジーは、本明細書で使用する場合、リソソームに依存する細胞内分解の機構である。オートファジーは、一部のタンパク質キナーゼを含む複数のタンパク質を含む。オートファジー阻害剤は、オートファジーの早い段階（すなわち、コアオートファジーマシナリーの初期ステップに関与する経路）を標的とすることができるか、または後期の段階（すなわち、リソソームの機能）を標的とすることができる。一態様では、本明細書において開示されている組成物は、１つまたは１つより多くのオートファジー阻害剤を含む。さらなる態様では、オートファジー阻害剤は、３－メチルアデニン、ワートマニン、ＬＹ２９４００２、ＰＴ２１０、ＧＳＫ－２１２６５４８、スパウチン－１、ＳＡＲ４０５、化合物３１、ＶＰＳ３４－ＩＮ１、ＰＩＫ－ＩＩＩ、化合物６、ＭＲＴ６８９２１、ＳＢＩ－０２０６９６５、ペプスタチンＡ、Ｅ６４ｄ、バフィロマイシンＡ１、クロミプラミン、ルカントン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、Ｌｙｓ０５、ＡＲＮ５１８７、化合物３０または別のオートファジー阻害剤であり得る。さらなる態様では、オートファジー阻害剤は、非小細胞肺がん、慢性骨髄球性白血病、転移性前立腺がん、去勢抵抗性前立腺がん、転移性結腸直腸がん、乳がん、脳転移、再発性および難治性多発性骨髄腫、多形型神経膠芽腫および他のがんを処置するのに有用であり得る。
一態様では、抗がん剤は、放射線増感剤である。放射線増感剤は、腫瘍細胞を放射線療法により敏感にする。一態様では、本明細書において開示されている組成物は、１つまたは１つより多くの放射線増感剤を含む。一態様では、放射線増感剤は、フルオロピリミジン、ゲムシタビン、白金類似体（シスプラチンなど）、ＮＢＴＸＲ３、Ｎｉｍｏｒａｌ、トランスナトリウムクロセチネート、ＮＶＸ－１０８、ミソニダゾール、メトロニダゾール、チラパザミンまたは別の放射線増感剤である。理論によって拘泥されることを望むものではないが、放射線増感剤は、腫瘍細胞における細胞周期チェックポイントの調節、とりわけ、放射線療法により引き起こされるＤＮＡ損傷によるものを妨害する。一部の放射線増感剤は、ＤＮＡ鎖を架橋し、放射線療法により引き起こされるＤＮＡ損傷を悪化させる恐れがある。一態様では、放射線増感剤は、四肢および躯幹壁の軟組織肉腫、肝細胞癌、前立腺がん、口腔の扁平上皮細胞がん、頭頚部の扁平上皮癌および神経膠芽腫に特に有用であり得る。
一態様では、抗がん剤は、ＰＡＲＰ阻害剤である。ＰＡＲＰ阻害剤は、酵素ポリＡＤＰリボースポリメラーゼに対して作用する。一態様では、本明細書において開示されている組成物は、１つまたは１つより多くのＰＡＲＰ阻害剤を含む。理論によって拘泥されることを望むものではないが、ＰＡＲＰ阻害剤は、ＰＡＲＰ活性を遮断し、ＤＮＡ損傷の修復を防止し、ＤＮＡ損傷の部位におけるＰＡＲＰタンパク質を局在化させることもでき、これにより、ＤＮＡ複製を遮断し、したがって細胞傷害性である。一態様では、ＰＡＲＰ阻害剤は、再発性白金感受性卵巣がん、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２またはＰＡＬＢ２変異による腫瘍、ＰＴＥＮ欠損腫瘍（例えば、ある特定の前立腺がん）、酸素が少ない急成長腫瘍、上皮性卵巣がん、卵管がん、原発性腹膜がん、肺扁平上皮がん、血液悪性腫瘍、進行性または再発性固形腫瘍、非小細胞肺がん、トリプルネガティブ乳がん、結腸直腸がん、転移性乳がんおよび卵巣がん、ならびに転移性黒色腫に対して有効である。一態様では、ＰＡＲＰ阻害剤は、ＭＫ－４８２７（ニラパリブとしても公知）、ルカパリブ、イニパリブ、タラゾパリブ、オラパリブ、ベリパリブ、ＣＥＰ９７２２、Ｅ７０１６、ＢＧＢ２－２９０、３－アミノベンズアミドまたは別のＰＡＲＰ阻害剤である。
一態様では、抗がん剤は、インターロイキンである。インターロイキンは、サイトカイン、または通常、白血球により発現されるシグナル分子である。一部の態様では、外部で合成されたインターロイキンが、がん処置として使用され得る。一態様では、本明細書において開示されている組成物は、１つまたは１つより多くのインターロイキンを含む。さらなる態様では、インターロイキンは、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）（ＩＬ－２およびアルデスロイキンとしても公知）または別のインターロイキンであり得る。理論によって拘泥されることを望むものではないが、インターロイキンは、現れる腫瘍細胞に関連するので、キラーＴ細胞および他の免疫細胞の成長を促す一助となり、これにより、対象の免疫系の機能を増強し得る。別の態様では、インターロイキンは、腎臓がんおよび黒色腫に対して有効であり得る。
一態様では、抗がん剤は、ｍＴＯＲ阻害剤である。ｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシンの機構的標的を阻害する薬物である。ｍＴＯＲは、セリン／トレオニン特異的タンパク質キナーゼであり、代謝、成長および細胞増殖の調節にとって重要である。一態様では、本明細書において開示されている組成物は、１つまたは１つより多くのｍＴＯＲ阻害剤を含む。さらなる態様では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシン、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムス、デフォロリムス、ダクトリシブ、サパニセルチブ、ＡＺＤ８０５５、ＡＺＤ２０１４または別のｍＴＯＲ阻害剤であり得る。理論によって拘泥されることを望むものではないが、ｍＴＯＲ阻害剤は、腫瘍血管新生に関連するプロセスを含む、様々なサイトカインにより誘発される、Ｔ細胞増殖および増殖性応答に対して作用する。一態様では、ある特定のｍＴＯＲ阻害剤は、特定の遺伝的決定基または変異を有する腫瘍に対して主に有効であり得る。ｍＴＯＲ阻害剤は、特に、腎細胞癌、上衣下巨細胞星状細胞腫、膵臓起源の進行性神経内分泌腫瘍または進行性乳がんに特に対して有効であり得る。別の態様では、ｍＴＯＲ阻害剤は、疾患安定化のための単剤療法として、または多くのがんのタイプに対する併用療法の一部として使用され得る。
一態様では、抗がん剤は、アロマターゼ阻害剤である。アロマターゼ阻害剤は、とりわけ、閉経後女性、高リスク女性およびホルモン感受性腫瘍を有する女性における、乳がんおよび卵巣がんの処置および予防に有用である。一態様では、本明細書において開示されている組成物は、１つまたは１つより多くのアロマターゼ阻害剤を含む。理論によって拘泥されることを望むものではないが、アロマターゼ阻害剤は、アンドロステンジオンおよびテストステロンを含む、様々な前駆体の変換を遮断する。一態様では、アロマターゼ阻害剤は、不可逆性ステロイド阻害剤であり、これは、アロマターゼ酵素と恒久的な結合を形成することによって作用することができる。別の態様では、アロマターゼ阻害剤は、非ステロイド阻害剤であり、この阻害剤は、アロマターゼ酵素に対する基質と可逆的に競合する。さらに別の態様では、アロマターゼ阻害剤の特定の作用機序は、未知であり得る。一態様では、アロマターゼ阻害剤は、アミノグルテチミド、テストラクトン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン、ファドロゾール、１，４，６－アンドロスタトリエン－３，１７－ジオン、４－アンドロステン－３，６，１７－トリオンまたは別のアロマターゼ阻害剤であり得る。
一態様では、抗がん剤は、抗アンドロゲンである。抗アンドロゲンまたはアンドロゲン合成阻害剤は、アンドロゲンホルモンの生合成を防止する。一態様では、本明細書において開示されている組成物は、１つまたは１つより多くの抗アンドロゲンを含む。理論によって拘泥されることを望むものではないが、抗アンドロゲンは、以下に限定されないが、コレステロールのステロイドホルモン前駆体への変換を阻害すること、またはプレグナンステロイドのアンドロゲンへの変換を阻害することを含む、アンドロゲン合成経路における様々な異なるステップで作用することができる。一態様では、抗アンドロゲンは、アミノグルテチミド（これは、アロマターゼ阻害剤としても作用する）、ケトコナゾール、酢酸アビラテロン、セビテロネルまたは別の抗アンドロゲンであり得る。
ｅ．イメージング剤
本明細書において開示されているステレオコンプレックスは、１つまたは１つより多くのイメージング剤を含んでもよい。本明細書で使用する場合、「イメージング剤」は、例えば、Ｘ線、コンピュータ断層撮影および単一光子放射型コンピュータ断層撮影、超音波、ＭＲＩ（磁気共鳴画像法）、核医学的手技（陽電子放出断層撮影および関連技法を含む）、光学イメージング、近赤外線イメージング、血管造影、静脈造影、内視鏡検査、排尿時膀胱尿道造影、子宮卵管造影図、静脈内尿路造影または別の医療イメージング手順などの、医療イメージング手順の間の、コントラスト、可視性または別の特性を増強する化合物または組成物を指す。イメージング剤は、一般に、ｉｎ ｖｉｖｏで、非毒性かつ安定である。理想的なイメージング剤は、血流から迅速に排出され、特定の標的組織に結合し、そこに蓄積するべきである。
一態様では、構成成分（ＩＩ）中のＺ２は、イメージング剤であり、イメージング剤は、構成成分（ＩＩ）に共有結合により結合している。別の態様では、ステレオコンプレックスは、以下の構成成分：
Ｘ１－Ｙ１－Ｌ１－Ｚ１ （Ｉ）
Ｘ２－Ｙ２－Ｌ２－Ｚ２ （ＩＩ）
（式中、Ｘ１およびＸ２は、親水性基であり、Ｙ１およびＹ２は、ＰＤＬＡまたはＰＬＬＡであり、Ｌ１およびＬ２は、開裂性リンカーであり、Ｚ１は、抗がん剤であり、Ｚ２は、イメージング剤であり、（１）Ｙ１がＰＤＬＡである場合には、Ｙ２はＰＬＬＡであり、Ｙ１がＰＬＬＡである場合には、Ｙ２はＰＤＬＡであり、（２）ステレオコンプレックス中のＤ－乳酸単位の合計数と、ステレオコンプレックス中のＬ－乳酸単位の合計数の比は、０．９：１．１～１．１：０．９である）
から構成される。
別の態様では、ステレオコンプレックスは、以下の構成成分：
Ｘ１－Ｙ１－Ｌ１－Ｚ１ （Ｉ）
Ｘ２－Ｙ２－Ｌ２－Ｚ２ （ＩＩ）
Ｘ５－Ｙ５－Ｌ５－Ｚ５ （ＩＸ）
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ５は、親水性基であり、Ｙ１、Ｙ２およびＹ５は、ＰＤＬＡまたはＰＬＬＡであり、Ｌ１、Ｌ２およびＬ５は、開裂性リンカーであり、Ｚ１およびＺ５は、異なる抗がん剤であり、Ｚ２は、イメージング剤であり、ステレオコンプレックス中のＤ－乳酸単位の合計数と、ステレオコンプレックス中のＬ－乳酸単位の合計数の比は、０．９：１．１～１．１：０．９である）
から構成される。
一態様では、イメージング剤は、１１Ｃ－Ｌ－メチル－メチオニン、１８Ｆ－フルオロデオキシグルコース、１８Ｆ－フッ化ナトリウム、１８Ｆフルオロコリン、１８Ｆデスメトキシファリプリド、６７Ｇａ－Ｇａ３＋、６８Ｇａ－ｄｏｔａｔｏｃ、６８Ｇａ－ＰＳＭＡ、１１１Ｉｎ－ジエチレントリアミン五酢酸、１１１Ｉｎ－白血球、１１１Ｉｎ－血小板、１１１Ｉｎ－ペネトレオチド、１１１Ｉｎ－オクトレオチド、１２３Ｉ－ヨージド、１２３Ｉ－ｏ－ヨードヒプレート、１２３Ｉ－ｍ－ヨードベンジルグアニジン、１２３Ｉ－ＦＰ－ＣＩＴ、１２５Ｉ－フィブリノーゲン、１３１Ｉ－ヨージド、１３１Ｉ－ｍ－ヨードベンジルグアニジン、８１Ｋｒｍ－ガス、８１Ｋｒｍ－水溶液、１３Ｎ－アンモニア、１５Ｏ－水、７５Ｓｅ－セレノルコレステロール、７５Ｓｅ－セレノ－２５－ホモ－タウロ－コレート、１２０Ｔｌ－Ｔｌ＋、１３３Ｘｅ－ガス、１３３Ｘｅ（等張塩化ナトリウム溶液中）、９９Ｔｃｍ－過テクネチウム酸塩、マクロ凝集体またはミクロスフェアを含む９９Ｔｃｍ－ヒトアルブミン、９９Ｔｃｍホスホネートおよび／またはホスフェート、９９Ｔｃｍ－ジエチレントリアミン五酢酸、９９Ｔｃｍ－ジメルカプトコハク酸、９９Ｔｃｍ－コロイド、９９Ｔｃｍ－肝イミノ二酢酸、９９Ｔｃｍ全赤血球、９９Ｔｃｍ－メルカプトアセチルトリグリシン、エキサメタジム標識白血球を含む９９Ｔｃｍエキサメタジム、９９Ｔｃｍセスタ－メトキシイソブチルイソニトリル、９９Ｔｃｍ ＩＭＭＵ－ＭＮ３マウスＦａｂ’－ＳＨ抗顆粒球モノクローナル抗体断片、９９Ｔｃｍ－テクネガス、９９Ｔｃｍヒト免疫グロブリン、９９Ｔｃｍ－テトロホスミン、９９Ｔｃｍ－エチルシステイネートダイマー、または別の放射性医薬品などの放射性医薬品であり得る。さらに別の態様では、放射性医薬品は、キレート剤を伴う金属イオンである。
別の態様では、イメージング剤は、放射線造影剤であり得る。さらなる態様では、イメージング剤は、ヨード造影剤であり得、例えば、ジアトリゾエート、メトリゾエート、イオタラメートまたはイオキサグレートなどのイオン性であり得るか、または例えば、イオパミドール、イオヘキソール、イオキシラン、イオプロミド、イオジキサノール、イオベルソールなどの非イオン性であり得るか、または別のヨード造影剤であり得る。さらなる態様では、イメージング剤は、硫酸バリウムに基づき得るか、または例えば、ガドテレート（gadoterate）、ガドジアミド、ガドベネート、ガドペンテテート、ガドテリドール、ガドホスベセット、ガドベルセタミド、ガドキセテート、ガドブトロールまたは別のガドリニウムキレート剤などのガドリニウムをベースとする造影剤であり得る。
さらに別の態様では、イメージング剤は、蛍光、色素内視鏡検査または別の光学的イメージング技法に有用な、光学的イメージング剤であり得る。さらなる態様では、イメージング剤は、メチレンブルー、インジゴカルミンまたは別の非特異的色素であり得る。代替的態様では、イメージング剤は、例えば、フルオレセインイソチオシアネート、インドシアニングリーン、ロサミン、ＢＯＤＩＰＹ（ホウ素－ジピロメタン）誘導体、カルコン、キサントン、オキサゾールイエロー、チアゾールオレンジ、フルオロセイン、ルシフェリン、Ｔｅｘａｓレッド、スクアライン、ポルフィリン、フタロシアニン、ポリメチンシアニン色素（例えば、Ｃｙ３、Ｃｙ５、Ｃｙ５．５、Ｃｙ７）、Ａｌｅｘａ ｆｌｕｏｒ、または蛍光代謝産物（例えば、プロトポルフィリンＸ）のための前駆体分子（例えば、５－アミノレブリン酸（aminlevulinic acid））などのフルオロフォアであり得る。一態様では、フルオロフォアは、金属キレート剤であり得る。
本明細書において言及される「量子ドット」は、半導体材料から作製されたナノ粒子である。量子ドットは、より大きな半導体粒子および材料とは異なる特性を有する。これらの特性は、粒子のサイズおよび形状により調節可能である。量子ドットは、医療イメージングに有用なことがある。一態様では、本明細書において有用なイメージング剤は、コーティングされていないことがある、またはポリマーもしくはヒドロゲルによりコーティングもしくはカプセル封入され得る量子ドットを含むことができる。一態様では、量子ドットは、高い消光係数を有し、蛍光をベースとするイメージング技法に有用である。
追加の構成成分
構成成分（Ｉ）および（ＩＩ）に加えて、追加の構成成分が、ステレオコンプレックスを生成するために使用することができる。一態様では、本明細書において開示されているステレオコンプレックスは、様々な抗がん剤の比を有するステレオコンプレックスの形成を維持するなどの機能を発揮するため、または１つもしくは１つより多くの追加の抗がん剤（Ｚ１およびＺ２以外）をステレオコンプレックスに付与するため、特定の細胞または組織タイプを標的とするため、または別の機能を発揮するため、１つまたは１つより多くの追加の構成成分を含むことができる。
ａ．抗がん剤の比の改変剤
一態様では、追加の構成成分（ＶＩＩ）：
Ｘ３－Ｙ３ （ＶＩＩ）
（式中、Ｘ３は、以前に記載した親水性基であり、Ｙ３は、ＰＤＬＡまたはＰＬＬＡである）をさらに有するステレオコンプレックスが、本明細書において提供される。
ある特定の態様では、２つの異なる抗がん剤（Ｚ１およびＺ２）の１：１の比が必要な場合には、構成成分（Ｉ）および（ＩＩ）の等モル量が使用され得る。しかし、ある特定の態様では、Ｚ１およびＺ２の相対量が様々であることが望ましい。１つの抗がん剤の第２の抗がん剤に対する所望の比は、対象において処置されているがんのタイプに依存する。
構成成分（ＶＩＩ）を含ませることにより、ステレオコンプレックスの形成のためのＤ－乳酸単位とＬ－乳酸単位の最適比を維持しながら、ステレオコンプレックス中に存在する抗がん剤のモル比の改変が可能となる。例として、以下のスキームは、Ｚ１：Ｚ２が２：１の比のステレオコンプレックスを生成する方法を実証するために提示されている。
Ｘ１－ＰＤＬＡ－Ｌ１－Ｚ１ （Ｉ） （１モル当量）
Ｘ２－ＰＬＬＡ－Ｌ２－Ｚ２ （ＩＩ） （０．５モル当量）
Ｘ３－ＰＬＬＡ （ＶＩＩ） （０．５モル当量）
この例では、構成成分（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＶＩＩ）が混和され、構成成分（Ｉ）中のＤ－乳酸単位の数は、構成成分（ＩＩ）および（ＶＩＩ）中に存在するＬ－乳酸単位の合計に等しいか、またはほぼ等しい。したがって、構成成分（ＩＩ）の低下に伴って添加される構成成分（ＶＩＩ）の量を変えることによって、ステレオコンプレックス中に存在するＺ１およびＺ２の相対量を変え、ステレオコンプレックスを生成するためのＤ－乳酸単位とＬ－乳酸単位の合計数（すなわち、ステレオコンプレックス中のＤ－乳酸単位の合計数と、ステレオコンプレックス中のＬ－乳酸単位の合計数の比は、０．９：１．１～１．１：０．９である）のバランスを依然としてとることが可能である。
一態様では、構成成分（ＶＩＩ）中に存在するＰＤＬＡまたはＰＬＬＡは、約７００Ｄａ～約５，０００Ｄａまたは約７５０Ｄａ～４０００Ｄａまたは約１，０００Ｄａ～約３，０００Ｄａの分子量を有する。さらに、この態様では、ＰＤＬＡおよびＰＬＬＡは、約７００Ｄａ、７５０Ｄａ、８００Ｄａ、９００Ｄａ、１，０００Ｄａ、１，２５０Ｄａ、１，５００Ｄａ、２，０００Ｄａ、２，５００Ｄａ、３，０００Ｄａ、３，５００Ｄａ、４，０００Ｄａ、４，５００Ｄａまたは５，０００Ｄａの分子量を有し、いずれの値も、範囲の低い方および高い方の端点とすることができる（例えば、１，０００Ｄａ～３，０００Ｄａ）。別の態様では、構成成分（ＶＩＩ）中に存在するＰＤＬＡまたはＰＬＬＡは、構成成分（Ｉ）および（ＩＩ）に存在するＰＤＬＡおよびＰＬＬＡの分子量とほぼ同じ分子量を有する。
別の態様では、構成成分（ＶＩＩ）中のＰＤＬＡ中に存在するＤ－乳酸単位またはＰＬＬＡ中に存在するＬ－乳酸単位の数は、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５または１００であり、いずれの値も、範囲の低い方および高い方の端点とすることができる（例えば、１０～６０）。別の態様では、構成成分（ＶＩＩ）中に存在するＰＤＬＡまたはＰＬＬＡは、構成成分（Ｉ）および（ＩＩ）に存在するＰＤＬＡおよびＰＬＬＡのＤ－乳酸単位およびＬ－乳酸単位の数と同じ数のＤ－乳酸単位およびＬ－乳酸単位を有する。
一態様では、構成成分（ＶＩＩ）中のＸ３は、約１，０００Ｄａ～約５，０００Ｄａもしくは１，５００Ｄａ～４，５００Ｄａもしくは２，０００Ｄａ～４，０００Ｄａの分子量を有するポリアルキレングリコールであるか、または約１，０００Ｄａ、１，５００Ｄａ、２，０００Ｄａ、２，５００Ｄａ、３，０００Ｄａ、３，５００Ｄａ、４，０００Ｄａ、４，５００Ｄａもしくは約５，０００Ｄａの分子量を有し、いずれの値も、範囲の低い方および高い方の端点とすることができる（例えば、２，０００Ｄａ～４，０００Ｄａ）。
別の態様では、構成成分（ＶＩＩ）中のＸ３は、約１，０００～約５，０００Ｄａもしくは１，５００Ｄａ～４，５００Ｄａもしくは２，０００Ｄａ～４，０００Ｄａの分子量を有するモノメトキシポリエチレングリコールであるか、または約１，０００Ｄａ、１，５００Ｄａ、２，０００Ｄａ、２，５００Ｄａ、３，０００Ｄａ、３，５００Ｄａ、４，０００Ｄａ、４，５００Ｄａもしくは約５，０００Ｄａの分子量を有し、いずれの値も、範囲の低い方および高い方の端点とすることができる（例えば、２，０００Ｄａ～４，０００Ｄａ）。一態様では、本明細書において開示されているステレオコンプレックスの構成成分（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＶＩＩ）中のＸ１、Ｘ２およびＸ３は、それぞれ、同じ分子量を有するモノメトキシポリエチレングリコールである。
ｂ．標的化基
一態様では、本明細書において開示されているステレオコンプレックスはまた、構成成分（ＶＩＩＩ）：
ＴＡ－Ｘ４－Ｙ４ （ＶＩＩＩ）
（式中、Ｘ４は、以前に議論されている親水性基であり、Ｙ４は、ＰＤＬＡまたはＰＬＬＡであり、ＴＡは、標的化剤または標的化基である）を含むことができる。さらなる態様では、ステレオコンプレックスは、様々な標的化基を有する、２つまたは２つより多い構成成分（ＶＩＩＩ）を含む。標的化基ＴＡは、親水性基Ｘ４に共有結合により結合している。
一態様では、Ｘ４は、約１，０００Ｄａ～約５，０００Ｄａの分子量を有するポリアルキレングリコールであり得る。さらに、この態様では、Ｘ４の分子量は、それぞれ、構成成分（Ｉ）および（ＩＩ）中のＸ１およびＸ２の分子量よりも大きい。
一態様では、構成成分（ＶＩＩＩ）中のＸ４は、約１，０００Ｄａ～約５，０００Ｄａもしくは１，５００Ｄａ～４，５００Ｄａもしくは２，０００Ｄａ～４，０００Ｄａの分子量を有するポリアルキレングリコールであるか、または約１，０００Ｄａ、１，５００Ｄａ、２，０００Ｄａ、２，５００Ｄａ、３，０００Ｄａ、３，５００Ｄａ、４，０００Ｄａ、４，５００Ｄａもしくは約５，０００Ｄａの分子量を有し、いずれの値も、範囲の低い方および高い方の端点とすることができる（例えば、２，０００Ｄａ～４，０００Ｄａ）。
別の態様では、構成成分（ＶＩＩＩ）中のＸ４は、約１，０００～約５，０００Ｄａもしくは約１，０００Ｄａ～約５，０００Ｄａもしくは１，５００Ｄａ～４，５００Ｄａもしくは２，０００Ｄａ～４，０００Ｄａの分子量を有するポリエチレングリコールであるか、または約１，０００Ｄａ、１，５００Ｄａ、２，０００Ｄａ、２，５００Ｄａ、３，０００Ｄａ、３，５００Ｄａ、４，０００Ｄａ、４，５００Ｄａもしくは約５，０００Ｄａの分子量を有し、いずれの値も、範囲の低い方および高い方の端点とすることができる（例えば、２，０００Ｄａ～４，０００Ｄａ）。
一態様では、構成成分（ＶＩＩＩ）中に存在するＰＤＬＡまたはＰＬＬＡは、約７００Ｄａ～約５，０００Ｄａまたは約７５０Ｄａ～４０００Ｄａまたは約１，０００Ｄａ～約３，０００Ｄａの分子量を有する。さらに、この態様では、ＰＤＬＡおよびＰＬＬＡは、約７００Ｄａ、７５０Ｄａ、８００Ｄａ、９００Ｄａ、１，０００Ｄａ、１，２５０Ｄａ、１，５００Ｄａ、２，０００Ｄａ、２，５００Ｄａ、３，０００Ｄａ、３，５００Ｄａ、４，０００Ｄａ、４，５００Ｄａまたは５，０００Ｄａの分子量を有し、いずれの値も、範囲の低い方および高い方の端点とすることができる（例えば、１，０００Ｄａ～３，０００Ｄａ）。別の態様では、構成成分（ＶＩＩＩ）中に存在するＰＤＬＡまたはＰＬＬＡは、構成成分（Ｉ）および（ＩＩ）に存在するＰＤＬＡまたはＰＬＬＡの分子量とほぼ同じ分子量を有する。
別の態様では、構成成分（ＶＩＩＩ）中のＰＤＬＡ中に存在するＤ－乳酸単位またはＰＬＬＡ中に存在するＬ－乳酸単位の数は、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５または１００であり、いずれの値も、範囲の低い方および高い方の端点とすることができる（例えば、１０～６０）。別の態様では、構成成分（ＶＩＩ）中に存在するＰＤＬＡまたはＰＬＬＡは、構成成分（Ｉ）および（ＩＩ）に存在するＰＤＬＡおよびＰＬＬＡのＤ－乳酸単位およびＬ－乳酸単位の数と同じ数のＤ－乳酸単位およびＬ－乳酸単位を有する。
本明細書に記載されているステレオコンプレックスを有する化合物（ＶＩＩＩ）中の標的化基の使用は、身体または特定の組織タイプにおける、特定の部位に抗がん剤をよりよく局在化させることができる。さらに、これらの態様では、標的化基は、がん細胞へのステレオコンプレックスの特異性を改善する。さらなる態様では、このような標的化は、抗がん剤の全身性副作用を低下させる。一態様では、標的化基は、抗体、抗体断片、アプタマー、ペプチド、オリゴ糖もしくは他の炭水化物、レクチンまたは類似分子であり得る。標的化基として、細胞表面抗原または受容体に相補的な構造が使用され得る。一態様では、標的化基は、抗体、抗体断片、糖、エピトープ結合ペプチドまたはアプタマーである。さらなる態様では、標的化基は、単糖、二糖、オリゴ糖もしくはメタクリロイル化糖単位；ＩｇＧ（ラット免疫グロブリン）もしくは抗体断片などの抗体；トランスフェリンもしくはメラノサイト刺激ホルモン（ＭＳＨ）などのタンパク質；またはペプチドであり得る。別の態様では、標的化基は、ガラクトサミン、ガラクトース、グルコース、グルコサミン、マンノサミン、フコシルアミン、ラクトース、葉酸誘導体、ホルモン（例えば、ＭＳＨ、セクレチン）、オピエート、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体であり得る。一態様では、標的化基は、ＣＤ４７（卵巣癌細胞の大部分に発現する）に特異的なＯＶ－ＴＬ１６抗体に由来するＦａｂ’または前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）を指向する抗体であり得る。
一態様では、標的化基は、インテグリンにより認識される特異的配列である、例えばアルギニルグリシルアスパラギン酸（ＲＧＤ）などのペプチドであり得る。本明細書で使用する場合、インテグリンは、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）に細胞骨格を付着させるよう機能する、およびこの粘着が起こるかどうかを感知するタンパク質である。さらに、この態様では、インテグリンは、アポトーシスにおける、ＥＣＭへの細胞接着、およびその防止、組織再生、ならびにがん細胞の増殖に関連する他のプロセスに関与している。さらに別の態様では、インテグリンは、腫瘍細胞および腫瘍血管構造上で過剰発現される。一態様では、本明細書で使用されるＲＧＤ標的化基は、近傍の健常な細胞との相互作用を最小限にしながら、より高い濃度の本明細書において開示されているステレオコンプレックスを腫瘍組織に送達する一助となる。さらなる態様では、ＲＧＤ標的化基は、線状または環式（すなわち、ｃＲＧＤ）であり得る。
別の態様では、標的化基は、葉酸またはフォレートであり得る。さらに、この態様では、フォレートは、フォレート受容体に対して高い親和性を有し、この受容体は、リガンドを捕捉し、エンドサイトーシス機構を使用してサイトゾル中にフォレートを濃縮する。一態様では、フォレート受容体は、悪性がん細胞および活性化マクロファージの表面で過剰表現する。一部の態様では、活性化マクロファージは、炎症組織および疾患の広範囲の症状を伴う組織において見出される。さらに、この態様では、標的化基としてフォレートリガンドを使用することは、腫瘍または疾患組織の他の領域の近辺に、本明細書において開示されているステレオコンプレックスを局在化させる一助となり得る。
一態様では、構成成分ＶＩＩＩは、構造

（式中、ｎ３は、４５～９０であり、
ｍ３は、１５～６０であり、
Ｃａにおける立体化学は、ＲまたはＳである）
を有する。
一態様では、構造ＸＶ中の標的化基（ＴＡ）は、非置換または置換されている糖であり得る。本明細書において有用な糖の例には、以下に限定されないが、グルコース、リボース、ガラクトース、マンノース、フルクトース、フクロース、グルコサミンまたはフコイダンが含まれる。一態様では、構造ＸＶ中の標的化基は、グルコースまたは置換グルコースである。別の態様では、構造ＸＶ中の標的化基は、本明細書で定義されている１つまたは１つより多くのアルキル基により置換されているグルコースであり、グルコースの１個または１つより多くのヒドロキシルプロトンは、アルキル基により置換され得る。別の態様では、構造ＸＶ中の標的化基は、１つまたは１つより多くのメチル、エチルまたはプロピル基により置換されているグルコースである。別の態様では、構造ＸＶ中の標的化基は、１つのメチル基より置換されているグルコースである。別の態様では、構造ＸＶ中の標的化基は、Ｃ１ヒドロキシルプロトンがメチル基により置換されている、グルコースである。一態様では、構造ＸＶ中の標的化基は、メチル－α－グルコースまたはメチル－β－グルコースである。別の態様では、構造ＸＶ中の標的化基は、メチル－α－グルコースであり、メチル化グルコース部分は、Ｃ６ヒドロキシル位において、構造ＸＶ中のカルボニル基に共有結合により結合している。これは、図３に図示されている。
理論によって拘泥されることを望むものではないが、Ｗａｒｂｕｒｇ効果によれば、がん細胞は、より速い増殖にはより多くのグルコースを必要とする。一部の態様では、グルコースの輸送は、ＧＬＵＴファミリーおよびＳＧＬＴファミリーにより支持されている。ＳＧＬＴ輸送体は、腫瘍成長の早期および後期の両方で見られる一方、上方調節されたＧＬＵＴ輸送体は、通常、腫瘍発生の後期に見られる。さらに、この態様では、標的化基として、例えば、グルコースまたは置換グルコースなどの糖を使用すると、腫瘍近傍または腫瘍内部に、本明細書に記載されているステレオコンプレックスの取り込みおよび浸潤を増大させることができ、これは、最終的に、治療的効力の改善をもたらす。
一態様では、標的化基は、がん細胞、または例えば固形腫瘍の血管構造の一部である内皮細胞などの細胞上の細胞－表面受容体に対するリガンドである。一態様では、細胞表面における標的化基の生体認識は、受容体媒介性エンドサイトーシス、飲作用または別の選択的機構により、ステレオコンプレックスの取り込みの増大をもたらす。さらなる態様では、この取り込みの増大は、治療的効力の改善をもたらす。
別の態様では、特定の細胞小器官への細胞内標的化は、特定の標的化剤の使用により実現することができる。さらなる態様では、ミトコンドリアは、以前に記載した本明細書において開示されているステレオコンプレックスに連結した正に帯電したトリフェニルホスホニウムイオンを使用して標的とされ得る。関連態様では、核標的化は、標的化基としてのステロイドホルモンの使用により実現され得る。構成成分（ＶＩＩＩ）の例が、図３に提示されている。
構成成分（ＶＩＩＩ）を含ませることにより、ステレオコンプレックスの形成のためのＤ－乳酸単位とＬ－乳酸単位の最適比を維持しながら、ステレオコンプレックス中に存在する抗がん剤のモル比の改変が可能となる。例として、以下のスキームは、構成成分（ＶＩＩＩ）を使用する、Ｚ１：Ｚ２が２：１の比のステレオコンプレックスを生成する方法を実証するために提示されており、Ｄ－乳酸単位の合計数は、Ｌ－乳酸単位の合計数に等しい。
Ｘ１－ＰＤＬＡ－Ｌ１－Ｚ１ （Ｉ） （１モル当量）
Ｘ２－ＰＬＬＡ－Ｌ２－Ｚ２ （ＩＩ） （０．５モル当量）
ＴＡ－Ｘ４－ＰＬＬＡ （ＶＩＩＩ） （０．５モル当量）
この例では、構成成分（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＶＩＩＩ）が混和され、構成成分（Ｉ）中のＤ－乳酸単位の数は、構成成分（ＩＩ）および（ＶＩＩＩ）中に存在するＬ－乳酸単位の合計に等しいか、またはほぼ等しい。したがって、構成成分（ＩＩ）の低下に伴って添加される構成成分（ＶＩＩＩ）中の量を変えることによって、ステレオコンプレックス中に存在するＺ１およびＺ２の相対量を変え、ステレオコンプレックスを生成するためのＤ－乳酸単位とＬ－乳酸単位の合計数（すなわち、ステレオコンプレックス中のＤ－乳酸単位の合計数と、ステレオコンプレックス中のＬ－乳酸単位の合計数の比は、０．９：１．１～１．１：０．９である）のバランスを依然としてとることが可能である。
他の態様では、構成成分（ＶＩＩ）を、構成成分（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＶＩＩＩ）に添加して、ステレオコンプレックスを生成することができる。例として、以下のスキームは、構成成分（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）を使用する、Ｚ１：Ｚ２が２：１の比のステレオコンプレックスを生成する方法を実証するために提示されており、Ｄ－乳酸単位の合計数は、Ｌ－乳酸単位の合計数に等しい。
Ｘ１－ＰＤＬＡ－Ｌ１－Ｚ１ （Ｉ） （１モル当量）
Ｘ２－ＰＬＬＡ－Ｌ２－Ｚ２ （ＩＩ） （０．５モル当量）
Ｘ３－ＰＬＬＡ （ＶＩＩ） （０．２５モル当量）
ＴＡ－Ｘ４－ＰＬＬＡ （ＶＩＩＩ） （０．２５モル当量）
ｃ．追加の抗がん剤
別の態様では、本明細書において開示されているステレオコンプレックスは、式（ＩＸ）：
Ｘ５－Ｙ５－Ｌ５－Ｚ５ （ＩＸ）
（式中、Ｘ５は、以前に記載した親水性基であり、Ｙ５は、ＰＤＬＡまたはＰＬＬＡであり、Ｌ５は、開裂性リンカーであり、各Ｚ５は、本明細書に記載されている抗がん剤であり、Ｚ５は、Ｚ１およびＺ２とは異なる）
を有する１つまたは１つより多くの構成成分を含むことができる。
一態様では、Ｘ５は、約１，０００Ｄａ～約５，０００Ｄａの分子量を有するポリアルキレングリコールであり得る。別の態様では、構成成分（ＩＸ）中のＸ５は、約１，０００Ｄａ～約５，０００Ｄａもしくは１，５００Ｄａ～４，５００Ｄａもしくは２，０００Ｄａ～４，０００Ｄａの分子量を有するポリアルキレングリコールであるか、または約１，０００Ｄａ、１，５００Ｄａ、２，０００Ｄａ、２，５００Ｄａ、３，０００Ｄａ、３，５００Ｄａ、４，０００Ｄａ、４，５００Ｄａもしくは約５，０００Ｄａの分子量を有し、いずれの値も、範囲の低い方および高い方の端点とすることができる（例えば、２，０００Ｄａ～４，０００Ｄａ）。
別の態様では、構成成分（ＩＸ）中のＸ５は、約１，０００～約５，０００Ｄａもしくは１，５００Ｄａ～４，５００Ｄａもしくは２，０００Ｄａ～４，０００Ｄａの分子量を有するポリエチレングリコールであるか、または約１，０００Ｄａ、１，５００Ｄａ、２，０００Ｄａ、２，５００Ｄａ、３，０００Ｄａ、３，５００Ｄａ、４，０００Ｄａ、４，５００Ｄａもしくは約５，０００Ｄａの分子量を有し、いずれの値も、範囲の低い方および高い方の端点とすることができる（例えば、２，０００Ｄａ～４，０００Ｄａ）。
一態様では、構成成分（ＩＸ）中に存在するＰＤＬＡまたはＰＬＬＡは、約７００Ｄａ～約５，０００Ｄａまたは約７５０Ｄａ～４０００Ｄａまたは約１，０００Ｄａ～約３，０００Ｄａの分子量を有する。さらに、この態様では、ＰＤＬＡおよびＰＬＬＡは、約７００Ｄａ、７５０Ｄａ、８００Ｄａ、９００Ｄａ、１，０００Ｄａ、１，２５０Ｄａ、１，５００Ｄａ、２，０００Ｄａ、２，５００Ｄａ、３，０００Ｄａ、３，５００Ｄａ、４，０００Ｄａ、４，５００Ｄａまたは５，０００Ｄａの分子量を有し、いずれの値も、範囲の低い方および高い方の端点とすることができる（例えば、１，０００Ｄａ～３，０００Ｄａ）。別の態様では、構成成分（ＩＸ）中に存在するＰＤＬＡまたはＰＬＬＡは、構成成分（Ｉ）および（ＩＩ）に存在するＰＤＬＡおよびＰＬＬＡの分子量とほぼ同じ分子量を有する。
別の態様では、構成成分（ＩＸ）中のＰＤＬＡ中に存在するＤ－乳酸単位またはＰＬＬＡ中に存在するＬ－乳酸単位の数は、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５または１００であり、いずれの値も、範囲の低い方および高い方の端点とすることができる（例えば、１０～６０）。別の態様では、構成成分（ＩＸ）中に存在するＰＤＬＡまたはＰＬＬＡは、構成成分（Ｉ）および（ＩＩ）に存在するＰＤＬＡおよびＰＬＬＡのＤ－乳酸単位およびＬ－乳酸単位の数と同じ数のＤ－乳酸単位およびＬ－乳酸単位を有する。
一態様では、Ｌ５は、以下に限定されないが、ジスルフィド基、エステル基、ヒドラゾン基、アセタール基、イミン基、β－チオプロピオネート基またはアミド基を含む、本明細書に記載されている開裂性基を含む。開裂性リンカーＬ５は、１つまたは１つより多くのこれらの基を含むことができる。開裂性リンカーＬ５はまた、追加の官能基を含むことができ、したがって、開裂性リンカーは、ＰＤＬＡまたはＰＬＬＡに共有結合により結合し得る。
一部の態様では、このように、式（ＶＩＩＩ）の１つまたは１つより多くの構成成分をステレオコンプレックスに組み込むことによって、対象に追加の抗がん剤を投与することができる。一態様では、３つ、４つまたは４つより多くの抗がん剤が、本明細書に記載されているステレオコンプレックスに組み込まれ得る。
構成成分（ＩＸ）を含ませることにより、ステレオコンプレックスの形成のためのＤ－乳酸単位とＬ－乳酸単位の最適比を維持しながら、ステレオコンプレックス中に存在する抗がん剤のモル比の改変が可能となる。例として、以下のスキームは、構成成分（ＩＸ）を使用する、Ｚ１：Ｚ２：Ｚ５が２：１：１の比のステレオコンプレックスを生成する方法を実証するために提示されており、Ｄ－乳酸単位の合計数は、Ｌ－乳酸単位の合計数に等しい。
Ｘ１－ＰＤＬＡ－Ｌ１－Ｚ１ （Ｉ） （１モル当量）
Ｘ２－ＰＬＬＡ－Ｌ２－Ｚ２ （ＩＩ） （０．５モル当量）
Ｘ５－ＰＬＬＡ－Ｌ５－Ｚ５ （ＩＸ） （０．５モル当量）
この例では、構成成分（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＸ）が混和され、構成成分（Ｉ）中のＤ－乳酸単位の数は、構成成分（ＩＩ）および（ＶＩＩＩ）中に存在するＬ－乳酸単位の合計に等しいか、またはほぼ等しい。したがって、構成成分（ＩＩ）の低下に伴って添加される構成成分（ＩＸ）中の量を変えることによって、ステレオコンプレックス中に存在するＺ１、Ｚ２およびＺ５の相対量を変え、ステレオコンプレックスを生成するためのＤ－乳酸単位とＬ－乳酸単位の合計数（すなわち、ステレオコンプレックス中のＤ－乳酸単位の合計数と、ステレオコンプレックス中のＬ－乳酸単位の合計数の比は、０．９：１．１～１．１：０．９である）のバランスを依然としてとることが可能である。
他の態様では、構成成分（ＶＩＩ）および／または構成成分（ＶＩＩＩ）を、構成成分（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＸ）に添加して、ステレオコンプレックスを生成することができる。
ｄ．アジュバント
一態様では、１つまたは１つより多くのアジュバントを、本明細書に記載されているステレオコンプレックスに組み込むことができる。例えば、アジュバントは、本明細書に記載されている構成成分ＩおよびＩＩと混和して、アジュバントを含むステレオコンプレックスを生成することができる。
一態様では、アジュバントは、間質細胞を標的とする。本明細書で使用する場合、「間質細胞」は、任意の臓器における結合組織細胞であり、共同で間質を形成する。さらなる態様では、間質細胞およびがん細胞の相互作用は、がん進行にある役割を果たす。さらに別の態様では、間質細胞は、細胞分裂を促進する増殖因子を放出することができるか、または腫瘍細胞を支持する細胞外マトリックスをもたらすことができる。さらなる態様では、間質破裂剤（ｓｔｒｏｍａ－ｒｕｐｔｕｒｉｎｇ ａｇｅｎｔ）は、本明細書において開示されている組成物中で使用することができる。一態様では、間質破裂剤は、例えば、ロサルタン、アジルサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、バルサルタンまたはそれらの組合せなどのアンジオテンシン受容体遮断剤であり得る。別の態様では、間質破裂剤は、例えば、ルテオリン、ケルセチン、ゲニステイン、カテキン、シアニディング（cyaniding）、ナリンゲニン、デルフィニジン、マルビジン、ペツニジン、ペオニジン、ペラルゴニジン、ガロカテキン、カテキン－３－ガレート、エピカテキン、エピガロカテキン、ダイゼイン、グリシテイン（ｇｌｙｃｅｔｅｉｎ）、エクオール、ケンフェロール、ミリセチン、エリオジクチオール、ヘスペリチン、タキシフォリンまたはそれらの組合せなどのフラボノイドであり得る。
別の態様では、アジュバントは、線維症、および／またはがんにより助長された線維症を標的とすることができる。さらなる態様では、線維症は、腫瘍の微小環境の構成成分であり、がんの挙動に顕著に影響を及ぼすことができる。さらなる態様では、線維症は、間質空間における、多能性間質細胞（すなわち、間葉細胞）の浸潤および増殖によって特徴付けられる。さらなる態様では、抗線維症剤は、本明細書において開示されている組成物中で使用することができる。一態様では、抗線維症剤は、例えば、ピルフェニドン、ミモシン、シクロピロクス、ジオドン、ベメグライド、デフェリプロンまたはそれらの組合せなどのピリジンであり得る。別の態様では、抗線維症剤は、Ｎ－アセチルシステイン、エタネルセプト（etanrecept）、ボセンタン、シルデナフィル、ニンテダニブ、コルヒチンまたはそれらの組合せであり得る。
別の態様では、アジュバントは、アロマターゼ阻害剤（アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン）、エストロゲン遮断剤（タモキシフェン、トレミフェン、フルベストラント、フルベストラント）、卵巣機能の遮断剤（ゴセレリン、ロイプロリド）、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト（ブセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、トリプトレリン、ナファレリン）、エストロゲンモジュレーター（クエン酸トレミフェン）、プロゲスチン治療薬（酢酸メゲストロール）、ＬＨＲＨアゴニスト（ファーマゴン）、アンドロゲン低下剤（アビラテロン、ケトコナゾール）、抗アンドロゲン薬（フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、エンザルタミド、アパルタミド、ダロルタミド）などであり得る。一部の態様では、これらの療法は、本明細書において開示されている方法におけるアジュバントとして使用され得る。
さらに別の態様では、免疫療法は、本明細書において開示されている方法と併せてアジュバントとして使用することができる。一態様では、これらは、コルチコステロイド（ヒドロコルチゾン）、メトトレキセートおよびインターフェロン（例えば、インターフェロンα－２Ａ、α－２ｂ、α－ｎ３、β－１ａ、β－１ｂ、γ－１ｂなど）を含む免疫抑制剤を含むことができる。
ｅ．例示的な構成成分およびステレオコンプレックス
一態様では、構成成分（Ｉ）が以下の特色を有する、ステレオコンプレックスが本明細書において開示されている：Ｘ１は、約２，０００Ｄａ～約４，０００Ｄａの分子量を有するモノメトキシポリエチレングリコールであり、Ｌ－乳酸単位またはＤ－乳酸単位の数が約１５～約６０であり、Ｌ１は、ジスルフィド基を含み、Ｚ１は、メルタンシン（ＤＭ１）である。さらに、この態様では、構成成分は、ポリマー立体化学、リンカー基および抗がん剤をさらに指定する、Ｌ－ｓ－ｓ－ＤＭ１および／またはＤ－ｓ－ｓ－ＤＭ１として略称することができる。
別の態様では、構成成分（Ｉ）が構造（ＩＩＩ）：

（式中、ｎ１は、４５～９０であり、
ｍ１は、１５～６０であり、
ｏは、１～４であり、
Ｃａにおける立体化学は、ＲまたはＳである）
を有する、ステレオコンプレックスが本明細書において開示されている。
さらなる態様では、式（ＩＩＩ）中のｏは、２である。
別の態様では、構成成分（ＩＩ）が以下の特色を有する、ステレオコンプレックスが本明細書において開示されている：Ｘ２は、約２，０００Ｄａ～約４，０００Ｄａの分子量を有するモノメトキシポリエチレングリコールであり、Ｌ－乳酸単位またはＤ－乳酸単位の数が約１５～約６０であり、Ｌ２が、エステル、ヒドラゾンまたはジスルフィド基を含み、Ｚ２は、ドセタキセルである。これらの態様のいずれかでは、ドセタキセルは、ＤＴＸとして略称され得る（例えば、Ｌ－ｓ－ｓ－ＤＴＸは、ＰＬＬＡ、ジスルフィド連結およびドセタキセルを有するステレオコンプレックス構成成分を指す）。
別の態様では、構成成分（ＩＩ）が構造（ＩＶ）：

（式中、ｎ２は、４５～９０であり、
ｍ２は、１５～６０であり、
ｐは、０～７であり、
Ｃａにおける立体化学は、ＲまたはＳである）
を有する、ステレオコンプレックスが本明細書において開示されている。
一態様では、式（ＩＶ）中のｐは、２である。
さらに別の態様では、構成成分（ＩＩ）が構造（Ｖ）：

（式中、ｎ２は、４５～９０であり、
ｍ２は、１５～６０であり、
各ｐは、独立して、０～７であり、
ｑは、１～７であり、
Ｃａにおける立体化学は、ＲまたはＳである）
を有する、ステレオコンプレックスが本明細書において開示されている。
さらなる態様では、各ｐは、２であり、ｑは３である。
さらに別の態様では、構成成分（ＩＩ）が構造（ＶＩ）：

（式中、ｎ２は、４５～９０であり、
ｍ２は、１５～６０であり、
各ｐは、独立して、０～７であり、
Ｃａにおける立体化学は、ＲまたはＳである）
を有する、ステレオコンプレックスが本明細書において開示されている。
別の態様では、構造（ＶＩ）中、各ｐは、２である。
ｆ．医薬組成物
本明細書に記載されているステレオコンプレックスは、医薬組成物を生成するように、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と合わせることができる。医薬組成物は、当分野で公知の技法を使用して調製することができる。一態様では、医薬組成物は、ステレオコンプレックスを薬学的に許容される担体と混和することによって調製される。
薬学的に許容される担体は、当業者に公知である。これらは、最も典型的には、ヒトおよび／または他の哺乳動物への投与のための、滅菌水、生理食塩水および生理的ｐＨでの緩衝溶液などの溶液を含む標準的な担体である。
医薬品送達を意図する分子は、医薬組成物中に製剤化されてもよい。医薬組成物は、本明細書に記載されているステレオコンプレックスに加えて、担体、増粘剤、希釈剤、緩衝剤、保存剤、表面活性剤などを含むことができる。医薬組成物はまた、抗微生物剤、抗炎症剤、麻酔剤などの１つまたは１つより多くの追加の活性成分を含んでもよい。
医薬組成物は、局所または全身性処置が望まれているかどうか、および処置される領域に応じて、いくつかの方法で投与することができる。投与は、非経口的、経口的、皮下、病巣内、腹腔内、静脈内または経筋肉であり得る。
投与用の調製物は、滅菌水溶液または非水溶液、懸濁液およびエマルションを含む。非水性担体の例は、アルコール溶液／水溶液、エマルション、または生理食塩水および緩衝化媒体を含む懸濁液を含む。非経口ビヒクルは、開示組成物および方法の付随的使用が必要な場合、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロースおよび塩化ナトリウム、乳酸リンゲル液または不揮発性油を含む。静脈内ビヒクルは、開示組成物および方法の付随的使用が必要な場合、流体および栄養素補給物、電解質補給物（リンゲルデキストロースに基づくものなど）などを含む。例えば、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤、不活性ガスなどの保存剤および他の添加物も存在してもよい。
一態様では、本明細書に記載されているステレオコンプレックスおよび薬学的に許容される担体または賦形剤を含有する医薬組成物が、本明細書において提供される。
ステレオコンプレックスの調製および特徴付け
上記の態様のいずれかでは、適合有機溶媒に溶解したＰＬＬＡ－およびＰＤＬＡ－コンジュゲートポリマーの溶液、および抗がん剤および／またはイメージング剤を撹拌しながら一緒に混合し、次いで、溶媒を緩衝剤に置き換えて、本明細書に記載されているステレオコンプレックスを調製することができる。前駆体構成成分と同様に、一部の態様では、ステレオコンプレックスの粒子サイズは、動的光散乱法を使用して特徴付けることができる。さらなる態様では、結晶性抗がん剤、調製したプロドラッグおよびステレオコンプレックスの融解温度は、例えば、示差走査熱量測定などの技法を使用して特徴付けることができる。ステレオコンプレックスを生成するための非限定的な方法は、実施例に提示されている。
一態様では、本明細書におけるステレオコンプレックスは、ナノ粒子である。さらなる態様では、ステレオコンプレックスは、５０～５００ｎｍまたは１００～４００ｎｍまたは１００～２００ｎｍの平均径を有する。さらに別の態様では、ナノ粒子の直径は動的光散乱法（ＤＬＳ）、透過型電子顕微鏡法（ＴＥＭ）、走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）、原子間力顕微鏡法法（ＡＦＭ）、光子相関分光法（ＰＣＳ）、Ｘ線回折（ＸＲＤ）または他の方法を使用して測定することができる。
ステレオコンプレックスの用途
本明細書に記載されているステレオコンプレックスは、１つ、好ましくは２つまたは２つより多くの抗がん剤を、単一送達デバイスを使用して対象に送達するのに有効である。開裂性リンカーの選択は、特定の速度（例えば、即時放出、遅延放出、制御放出）で、各抗がん剤を送達するために、ステレオコンプレックス中の各構成成分に関して様々であり得る。処置されるがんのタイプに応じて、抗がん剤および開裂性リンカーの選択は、がんを処置するステレオコンプレックスの効率を最大化するために微調整することができる。以下に実証されている通り、ステレオコンプレックスは、薬剤の共投与に伴う不要な副作用を最小化すると同時に、２つの抗がん剤の安全な送達を可能にする。さらに、ステレオコンプレックスは、薬剤が互いに相乗的に影響を及ぼすよう、抗がん剤の送達を可能にする。
一態様では、ステレオコンプレックスがナノ粒子である場合、「透過性および保持（ＥＰＲ）効果」を使用することによって腫瘍の標的化が改善されている。本明細書で使用する場合、「増強された透過性および保持（ＥＰＲ）効果」は、ナノ粒子が、健常な組織中よりも腫瘍組織中に多く蓄積する傾向を指す。一態様では、本明細書において開示されているステレオコンプレックスは、その平均粒子サイズのため、何らかの特異的細胞標的化の非存在下、またはそれに加えて、がん細胞中またはその近傍に蓄積する傾向がある。
別の態様では、ステレオコンプレックスは、加水分解による分解への耐性が向上している。理論によって拘泥されることを望むものではないが、ステレオコンプレックスの親水性質のため、親水性リンカーは、ナノ粒子の表面に血清タンパク質の吸収を防止することができる、ナノ粒子周囲の厚みのある動的水和殻を形成することができる。さらに、ステレオコンプレックスの親水性リンカーは、単核食細胞系（ＭＰＳ）によるオプソニン作用およびクリアランスを低減することができ、これにより、血液循環時間を延長することができる。
別の態様では、対象におけるがんを処置するための方法であって、対象に、本明細書において開示されているステレオコンプレックスを投与するステップを含む方法が本明細書において提供される。さらなる態様では、がんは、膵臓がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、卵巣がん、鼻咽腔がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、結腸がん、胃腺癌、頭部がん、頚部がん、脳がん、口腔がん、咽頭がん、甲状腺がん、食道がん、胆嚢がん、肝臓がん、直腸がん、腎臓がん、子宮がん、膀胱がん、精巣がん、リンパ腫、骨髄腫、黒色腫、白血病または非特異的固形腫瘍であり得る。
代替的態様では、対象における腫瘍のサイズを低下させるための方法であって、対象に、本明細書において開示されているステレオコンプレックスを投与するステップを含む方法が本明細書において提供される。一態様では、ステレオコンプレックスは、対照と比較した場合（すなわち、ステレオコンプレックスによる処置なし）、既存の腫瘍の重量または体積を１０％～１００％低下することができる。別の態様では、ステレオコンプレックスは、既存の腫瘍の重量または体積を１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％低下させることができ、いずれの値も、範囲の低い方および高い方の端点とすることができる（例えば、３０％～７０％、５０％～９０％など）。一態様では、ステレオコンプレックスは、腫瘍がもはや存在せず、戻らない（すなわち、寛解）よう腫瘍をなくすことができる。別の態様では、ステレオコンプレックスは、既存の腫瘍の成長を予防（すなわち、抑制）することができる。
一態様では、本明細書において開示されているステレオコンプレックスは、単独で、または医薬組成物を形成するように薬学的に許容される担体もしくは賦形剤と合わせて、静脈内注射により、がん処置を必要とする対象に投与することができる。一態様では、ステレオコンプレックスは、少なくとも１週間に１回、少なくとも１週間に２回、または少なくとも１週間に３回、対象に投与することができる。他の態様では、ステレオコンプレックスは、２週間、３週間、４週間、６週間または８週間毎に投与することができる。
別の態様では、ステレオコンプレックスの異なる集団が、対象に投与され得る。例えば、ある特定の比の抗がん剤（例えば、２：１のＺ１：Ｚ２）を有する、構成成分（Ｉ）および（ＩＩ）から構成されるステレオコンプレックスの第１の集団が調製され、投与され得、次いで、第２の集団（例えば、１：１のＺ１：Ｚ２）が、続いて投与され得る。代替的に、第２の集団は、異なる抗がん剤組合せ（Ｚ１：Ｚ５またはＺ２：Ｚ５）を有する構成成分を含むことができる。
一態様では、抗がん剤Ｚ１と抗がん剤Ｚ２のモル比は、１０：１～１：１０であるか、または約１０：１、９：１、８：１、７：１、６：１、５：１、４：１、３：１、２：１、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９もしくは１：１０であり、いずれの値も、範囲の低い方および高い方の端点とすることができる（例えば、５：１～１：５）。
さらなる一態様では、構成成分（Ｉ）中のＺ１は、メルタンシンであり、構成成分（Ｉ）中のＺ２は、ドセタキセルである。別の態様では、ステレオコンプレックスは、約４：１～約１：１０のメルタンシンとドセタキセルのモル比を有するか、または４：１、３：１、２：１、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９もしくは１：１０の比を有し、いずれの値も、範囲の低い方および高い方の端点とすることができる（例えば、５：１～１：５）。一態様では、メルタンシンとドセタキセルの比は、約１：６～約１：１０である。
別の態様では、ステレオコンプレックスが、抗がん剤として、メルタンシンおよびドセタキセルを含む場合、各薬剤のモル比は、処置されるがんに応じて様々であり得る。以下は、様々なタイプのがんを処置するための、ステレオコンプレックスを生成するための本明細書に記載されている構成成分のモル比を提示する表である（細胞系は括弧内、上で定義した構成成分（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ））。
一態様では、ステレオコンプレックスで対象に投与されるＤＭ１の投与量は、単回投与あたり、体重の約２ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、または約２、約２．５、約３、約３．５、約４、約４．５もしくは約５ｍｇ／ｋｇであり、いずれの値も、範囲の低い方および高い方の端点とすることができる（例えば、約２．５ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ～約４．５ｍｇ／ｋｇなど）。別の態様では、ステレオコンプレックスで対象に投与されるドセタキセルの投与量は、単回投与あたり、体重の約１２ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、または約１２、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５もしくは約５０ｍｇ／ｋｇであり、いずれの値も、範囲の低い方および高い方の端点とすることができる（例えば、約１５ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、約２５～約３５ｍｇ／ｋｇなど）。
一態様では、ステレオコンプレックスで対象に投与されるＤＭ１の単回単位投与量は、約０．５ｍｇ／ｍ２～約１５ｍｇ／ｍ２であり、単位ｍｇ／ｍ２は、高さおよび重量に対して計算される体表面積である。別の態様では、ステレオコンプレックスで対象に投与されるＤＭ１の単回単位投与量は、約０．５ｍｇ／ｍ２、１ｍｇ／ｍ２、１．５ｍｇ／ｍ２、２ｍｇ／ｍ２、２．５ｍｇ／ｍ２、３ｍｇ／ｍ２、３．５ｍｇ／ｍ２、４ｍｇ／ｍ２、４．５ｍｇ／ｍ２、５ｍｇ／ｍ２、５．５ｍｇ／ｍ２、６ｍｇ／ｍ２、６．５ｍｇ／ｍ２、７ｍｇ／ｍ２、７．５ｍｇ／ｍ２、８ｍｇ／ｍ２、８．５ｍｇ／ｍ２、９ｍｇ／ｍ２、９．５ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２、１０．５ｍｇ／ｍ２、１１ｍｇ／ｍ２、１１．５ｍｇ／ｍ２、１２ｍｇ／ｍ２、１２．５ｍｇ／ｍ２、１３ｍｇ／ｍ２、１３．５ｍｇ／ｍ２、１４ｍｇ／ｍ２、１４．５ｍｇ／ｍ２、１５ｍｇ／ｍ２であり、いずれの値も、範囲の低い方および高い方の端点とすることができる（例えば、約１ｍｇ／ｍ２～約６ｍｇ／ｍ２、約３ｍｇ／ｍ２～約５ｍｇ／ｍ２など）。
一態様では、ステレオコンプレックスで対象に投与されるドセタキセルの単回単位投与量は、約３ｍｇ／ｍ２～約１３５ｍｇ／ｍ２であり、単位ｍｇ／ｍ２は、高さおよび重量に対して計算される体表面積である。別の態様では、ステレオコンプレックスで対象に投与されるドセタキセルの単回単位投与量は、約３ｍｇ／ｍ２、５ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２、１５ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、２５ｍｇ／ｍ２、３０ｍｇ／ｍ２、３５ｍｇ／ｍ２、４０ｍｇ／ｍ２、４５ｍｇ／ｍ２、５０ｍｇ／ｍ２、５５ｍｇ／ｍ２、６０ｍｇ／ｍ２、６５ｍｇ／ｍ２、７０ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、８０ｍｇ／ｍ２、８５ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２、９５ｍｇ／ｍ２、１００ｍｇ／ｍ２、１０５ｍｇ／ｍ２、１１０ｍｇ／ｍ２、１１５ｍｇ／ｍ２、１２０ｍｇ／ｍ２、１２５ｍｇ／ｍ２、１３０ｍｇ／ｍ２、１３５ｍｇ／ｍ２であり、いずれの値も、範囲の低い方および高い方の端点とすることができる（例えば、約５ｍｇ／ｍ２～約７０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２～約６０ｍｇ／ｍ２など）。
一態様では、本明細書において開示されているステレオコンプレックスによる化学療法は、以下に限定されないが、全部もしくは一部の腫瘍もしくは罹患臓器もしくは組織の外科的切除、放射線療法、高密度焦点式超音波、磁気温熱療法、光温熱療法、免疫療法またはそれらの組合せを含む、１つまたは１つより多くの他の処置戦略と組み合わせて使用することができる。
態様
例示的な態様の以下の一覧が支持し、本明細書において提供される開示によって支持される。
態様１：構成成分
Ｘ１－Ｙ１－Ｌ１－Ｚ１ （Ｉ）
Ｘ２－Ｙ２－Ｌ２－Ｚ２ （ＩＩ）
（式中、
各Ｘ１およびＸ２は、親水性基であり、
各Ｙ１およびＹ２は、ＰＤＬＡまたはＰＬＬＡであり、
各Ｌ１およびＬ２は、開裂性リンカーであり、
Ｚ１は、抗がん剤であり、
Ｚ２は、抗がん剤またはイメージング剤であり、Ｚ２が抗がん剤である場合、Ｚ１およびＺ２は異なる抗がん剤であり、
（１）Ｙ１がＰＤＬＡである場合には、Ｙ２はＰＬＬＡであり、Ｙ１がＰＬＬＡである場合には、Ｙ２はＰＤＬＡであり、（２）ステレオコンプレックス中のＤ－乳酸単位の合計数と、ステレオコンプレックス中のＬ－乳酸単位の合計数の比は、０．９：１．１～１．１：０．９である）
を含む、ステレオコンプレックス。
態様２：Ｘ１およびＸ２が、異なる親水性基である、態様１に記載のステレオコンプレックス。
態様３：Ｘ１およびＸ２が、同じ親水性基である、態様１に記載のステレオコンプレックス。
態様４：Ｘ１およびＸ２が、それぞれ、ポリアルキレングリコールである、態様１に記載のステレオコンプレックス。
態様５：Ｘ１およびＸ２が、それぞれ、分子量１，０００Ｄａ～５，０００Ｄａを有するポリアルキレングリコールである、態様１に記載のステレオコンプレックス。
態様６：Ｘ１およびＸ２が、それぞれ、分子量１，０００Ｄａ～５，０００Ｄａを有するポリエチレングリコールである、態様１に記載のステレオコンプレックス。
態様７：Ｘ１およびＸ２が、それぞれ、分子量１，０００Ｄａ～５，０００Ｄａを有するモノメトキシポリエチレングリコールである、態様１のいずれか一つに記載のステレオコンプレックス。
態様８：ＰＤＬＡおよびＰＬＬＡが、分子量７００Ｄａ～５，０００Ｄａを有する、態様１から７のいずれか一つに記載のステレオコンプレックス。
態様９：Ｌ１およびＬ２が、異なるリンカーである、態様１から８のいずれか一つに記載のステレオコンプレックス。
態様１０：Ｌ１およびＬ２が、同じリンカーである、態様１から８のいずれか一つに記載のステレオコンプレックス。
態様１１：Ｌ１およびＬ２が、独立して、ジスルフィド基、エステル基、ヒドラゾン基、アセタール基、イミン基、β－チオプロピオネート基またはアミド基を含有する、態様１から８のいずれか一つに記載のステレオコンプレックス。
態様１２：Ｚ１およびＺ２が、独立して、パクリタキセル、ドキソルビシン、ゲムシタビン、シスプラチン、メトトレキセート、５－フルオロウラシル、ベツリン酸、アムホテリシンＢ、ジアゼパム、ナイスタチン、プロポフォール、テストステロン、エストロゲン、プレドニゾロン、プレドニゾン、２，３メルカプトプロパノール、プロゲステロン、ドセタキセル、マイタンシノイド、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、タンパク質キナーゼ阻害剤、Ｐ－糖タンパク質阻害剤、オートファジー阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、モノクローナル抗体、光増感剤、放射線増感剤、インターロイキン、抗アンドロゲンまたはそれらの任意の組合せである、態様１から１１のいずれか一つに記載のステレオコンプレックス。
態様１３：マイタンシノイドが、アンサマイトシン、メルタンシン（ＤＭ１）またはラブタンシンである、態様１２に記載のステレオコンプレックス。
態様１４：Ｚ１とＺ２のモル比が１０：１～１：１０である、態様１から１３のいずれか一つに記載のステレオコンプレックス。
態様１５：Ｚ１がメルタンシンであり、Ｚ２がドセタキセルである、態様１から１４のいずれか一つに記載のステレオコンプレックス。
態様１６：構成成分Ｉについて、Ｘ１が、分子量２，０００Ｄａ～４，０００Ｄａを有するモノメトキシポリエチレングリコールであり、Ｌ－乳酸単位またはＤ－乳酸単位の数が、１５～６０であり、Ｌ１が、ジスルフィド基を含み、Ｚ１が、メルタンシン（ＤＭ１）である、態様１から１５のいずれか一つに記載のステレオコンプレックス。
態様１７：構成成分Ｉが、以下の構造：

（式中、ｎ１は、４５～９０であり、
ｍ１は、１５～６０であり、
ｏは、１～４であり、
Ｃａにおける立体化学は、ＲまたはＳである）
を有する、態様１６に記載のステレオコンプレックス。
態様１８：ｏが２である、態様１７に記載のステレオコンプレックス。
態様１９：構成成分ＩＩについて、Ｘ２が、分子量２，０００Ｄａ～４，０００Ｄａを有するモノメトキシポリエチレングリコールであり、Ｌ－乳酸単位またはＤ－乳酸単位の数が、１５～６０であり、Ｌ２が、エステル、ヒドラゾン、またはジスルフィド基を含み、Ｚ２が、ドセタキセルである、態様１６から１８のいずれか一つに記載のステレオコンプレックス。
態様２０：メルタンシンとドセタキセルのモル比が、４：１～１：１０である、態様１９に記載のステレオコンプレックス。
態様２１：構成成分ＩＩが、以下の構造：

（式中、ｎ２は、４５～９０であり、
ｍ２は、１５～６０であり、
ｐは、０～７であり、
Ｃａにおける立体化学は、ＲまたはＳである）
を有する、態様１９に記載のステレオコンプレックス。
態様２２：ｐが２である、態様２１に記載のステレオコンプレックス。
態様２３：構成成分ＩＩが、以下の構造：

（式中、ｎ２は、４５～９０であり、
ｍ２は、１５～６０であり、
各ｐは、独立して、０～７であり、
ｑは、１～７であり、
Ｃａにおける立体化学は、ＲまたはＳである）
を有する、態様１９に記載のステレオコンプレックス。
態様２４：各ｐが２であり、ｑが３である、態様２３に記載のステレオコンプレックス。
態様２５：構成成分ＩＩが、以下の構造：

（式中、ｎ２は、４５～９０であり、
ｍ２は、１５～６０であり、
各ｐは、独立して、０～７であり、
Ｃａにおける立体化学は、ＲまたはＳである）
を有する、態様１９に記載のステレオコンプレックス。
態様２６：各ｐが２である、態様２５に記載のステレオコンプレックス。
態様２７：構成成分ＶＩＩ
Ｘ３－Ｙ３ （ＶＩＩ）
（式中、
Ｘ３は、親水性基であり、
Ｙ３は、ＰＤＬＡまたはＰＬＬＡである）
をさらに含む、態様１から２６のいずれか一つに記載のステレオコンプレックス。
態様２８：Ｘ３が、分子量１，０００Ｄａ～５，０００Ｄａを有するポリアルキレングリコールである、態様２７に記載のステレオコンプレックス。
態様２９：Ｘ３が、分子量１，０００Ｄａ～５，０００Ｄａを有するポリエチレングリコールである、態様２７に記載のステレオコンプレックス。
態様３０：Ｘ３が、分子量１，０００Ｄａ～５，０００Ｄａを有するモノメトキシポリエチレングリコールである、態様２７に記載のステレオコンプレックス。
態様３１：Ｘ３が、分子量２，０００Ｄａ～４，０００Ｄａを有するモノメトキシポリエチレングリコールであり、ＰＤＬＡまたはＰＬＬＡ中に存在するＬ－乳酸単位またはＤ－乳酸単位の数が１５～６０である、態様２７に記載のステレオコンプレックス。
態様３２：構成成分ＶＩＩＩ
ＴＡ－Ｘ４－Ｙ４ （ＶＩＩＩ）
（式中、
Ｘ４は、親水性基であり、
Ｙ４は、ＰＤＬＡまたはＰＬＬＡであり、
ＴＡは、標的化基である）
をさらに含む、態様１から３１に記載のステレオコンプレックス。
態様３３：Ｘ４が、分子量１，０００Ｄａ～５，０００Ｄａを有するポリアルキレングリコールであり、Ｘ４の分子量が、Ｘ１およびＸ２の分子量よりも大きい、態様３２に記載のステレオコンプレックス。
態様３４：Ｘ４が、分子量１，０００Ｄａ～５，０００Ｄａを有するポリエチレングリコールであり、Ｘ４の分子量が、Ｘ１およびＸ２の分子量よりも大きい、態様３２に記載のステレオコンプレックス。
態様３５：Ｘ４が、分子量２，０００Ｄａ～４，０００Ｄａを有するポリエチレングリコールであり、ＰＤＬＡまたはＰＬＬＡ中に存在するＬ－乳酸単位またはＤ－乳酸単位の数が１５～６０である、態様３２に記載のステレオコンプレックス。
態様３６：ＴＡがリガンドである、態様３２に記載のステレオコンプレックス。
態様３７：構成成分ＶＩＩＩが、構造：

（式中、ｎ３は、４５～９０であり、
ｍ３は、１５～６０であり、
Ｃａにおける立体化学は、ＲまたはＳである）
を有する、態様３２に記載のステレオコンプレックス。
態様３８：ＴＡが、非置換または置換されている糖である、態様３２に記載のステレオコンプレックス。
態様３９：糖が、リボース、ガラクトース、マンノース、フルクトース、フクロース、グルコサミンまたはフコイダンである、態様３８に記載のステレオコンプレックス。
態様４０：ＴＡが、グルコースまたは置換グルコースである、態様３２に記載のステレオコンプレックス。
態様４１：ＴＡが、アルキル置換グルコースである、態様４０に記載のステレオコンプレックス。
態様４２：ＴＡが、メチル－α－グルコースまたはメチル－β－グルコースである、態様４０に記載のステレオコンプレックス。
態様４３：式ＩＸ
Ｘ５－Ｙ５－Ｌ５－Ｚ５ （ＩＸ）
（式中、
Ｘ５は、親水性基であり、
Ｙ５は、ＰＤＬＡまたはＰＬＬＡであり、
Ｌ５は、開裂性リンカーであり、
Ｚ５は、抗がん剤であり、Ｚ５は、Ｚ１およびＺ２とは異なる）
の１つまたは１つより多くの構成成分をさらに含む、態様１から４２のいずれか一つに記載のステレオコンプレックス。
態様４４：Ｚ２が、イメージング剤であり、イメージング剤が、放射性医薬品、放射線造影剤、光学的イメージング剤もしくはその前駆体、量子ドットまたはそれらの組合せを含む、態様１から４４のいずれか一つに記載のステレオコンプレックス。
態様４５：放射性医薬品が、１１Ｃ－Ｌ－メチル－メチオニン、１８Ｆ－フルオロデオキシグルコース、１８Ｆ－フッ化ナトリウム、１８Ｆフルオロコリン、１８Ｆデスメトキシファリプリド、６７Ｇａ－Ｇａ３＋、６８Ｇａ－ｄｏｔａｔｏｃ、６８Ｇａ－ＰＳＭＡ、１１１Ｉｎ－ジエチレントリアミン五酢酸、１１１Ｉｎ－白血球、１１１Ｉｎ－血小板、１１１Ｉｎ－ペネトレオチド、１１１Ｉｎ－オクトレオチド、１２３Ｉ－ヨージド、１２３Ｉ－ｏ－ヨードヒプレート、１２３Ｉ－ｍ－ヨードベンジルグアニジン、１２３Ｉ－ＦＰ－ＣＩＴ、１２５Ｉ－フィブリノーゲン、１３１Ｉ－ヨージド、１３１Ｉ－ｍ－ヨードベンジルグアニジン、８１Ｋｒｍ－ガス、８１Ｋｒｍ－水溶液、１３Ｎ－アンモニア、１５Ｏ－水、７５Ｓｅ－セレノルコレステロール、７５Ｓｅ－セレノ－２５－ホモ－タウロ－コレート、１２０Ｔｌ－Ｔｌ＋、１３３Ｘｅ－ガス、１３３Ｘｅ（等張塩化ナトリウム溶液中）、９９Ｔｃｍ－過テクネチウム酸塩、マクロ凝集体またはミクロスフェアを含む９９Ｔｃｍ－ヒトアルブミン、９９Ｔｃｍホスホネートおよび／またはホスフェート、９９Ｔｃｍ－ジエチレントリアミン五酢酸、９９Ｔｃｍ－ジメルカプトコハク酸、９９Ｔｃｍ－コロイド、９９Ｔｃｍ－肝イミノ二酢酸、９９Ｔｃｍ全赤血球、９９Ｔｃｍ－メルカプトアセチルトリグリシン、エキサメタジム標識白血球を含む９９Ｔｃｍエキサメタジム、９９Ｔｃｍセスタ－メトキシイソブチルイソニトリル、９９Ｔｃｍ ＩＭＭＵ－ＭＮ３マウスＦａｂ’－ＳＨ抗顆粒球モノクローナル抗体断片、９９Ｔｃｍ－テクネガス、９９Ｔｃｍヒト免疫グロブリン、９９Ｔｃｍ－テトロホスミン、９９Ｔｃｍ－エチルシステイネートダイマー、または別の放射性医薬品を含む、態様４４に記載のステレオコンプレックス。
態様４６：放射線造影剤が、ジアトリゾエート、メトリゾエート、イオタラメート、イオキサグレート、イオパミドール、イオヘキソール、イオキシラン、イオプロミド、イオジキサノール、イオベルソール、別のヨード造影剤、硫酸バリウム、ガドテレート、ガドジアミド、ガドベネート、ガドペンテテート、ガドテリドール、ガドホスベセット、ガドベルセタミド、ガドキセテート、ガドブトロールまたは別のガドリニウムキレート剤を含む、態様４４に記載のステレオコンプレックス。
態様４７：光学的イメージング剤またはその前駆体が、メチレンブルー、インジゴカルミン、別の非特異的色素、フルオレセインイソチオシアネート、インドシアニングリーン、ロサミン、ＢＯＤＩＰＹ（ホウ素－ジピロメタン）誘導体、カルコン、キサントン、オキサゾールイエロー、チアゾールオレンジ、フルオレセイン、ルシフェリン、Ｔｅｘａｓレッド、スクアライン、ポルフィリン、フタロシアニン、Ｃｙ３、Ｃｙ５、Ｃｙ５．５もしくはＣｙ７を含むポリメチンシアニン色素、Ａｌｅｘａ ｆｌｕｏｒ、５－アミノレブリン酸、金属キレート剤または別の光学的イメージング剤を含む、態様４４に記載のステレオコンプレックス。
態様４８：アジュバントをさらに含む、態様１から４７のいずれか一つに記載のステレオコンプレックス。
態様４９：アジュバントが、間質破裂剤、抗線維症剤、アロマターゼ阻害剤、免疫抑制剤、エストロゲン遮断剤、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト、エストロゲンモジュレーター、プロゲスチン治療薬、ＬＨＲＨアゴニスト、アンドロゲン低下剤、抗アンドロゲン、免疫抑制剤またはそれらの任意の組合せを含む、態様４８に記載のステレオコンプレックス。
態様５０：アジュバントが間質破裂剤を含み、間質破裂剤が、ロサルタン、アジルサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ルテオリン、ケルセチン、ゲニステイン、カテキン、シアニディング、ナリンゲニン、デルフィニジン、マルビジン、ペツニジン、ペオニジン、ペラルゴニジン、ガロカテキン、カテキン－３－ガレート、エピカテキン、エピガロカテキン、ダイゼイン、グリシテイン、エクオール、ケンフェロール、ミリセチン、エリオジクチオール、ヘスペリチン、タキシフォリンまたはそれらの任意の組合せを含む、態様４８に記載のステレオコンプレックス。
態様５１：アジュバントが抗線維症剤を含み、抗線維症剤が、ピルフェニドン、ミモシン、シクロピロクス、ジオドン、ベメグライド、デフェリプロン、エタネルセプト、ボセンタン、シルデナフィル、ニンテダニブ、コルヒチンまたはそれらの組合せを含む、態様４８に記載のステレオコンプレックス。
態様５２：構成成分Ｉが、以下の構造：

（式中、ｎ１は、４５～９０であり、
ｍ１は、１５～６０であり、
ｏは、１～４であり、
Ｃａにおける立体化学は、ＲまたはＳである）を有し、
構成成分ＩＩが、以下の構造：

（式中、ｎ２は、４５～９０であり、
ｍ２は、１５～６０であり、
各ｐは、独立して、０～７であり、
ｑは、１～７であり、
Ｃａにおける立体化学は、ＲまたはＳである）
を有し、
ステレオコンプレックス中のＤ－乳酸単位の合計数と、ステレオコンプレックス中のＬ－乳酸単位の合計数の比が、０．９：１．１～１．１：０．９である、
態様１に記載のステレオコンプレックス。
態様５３：ｏが２であり、各ｐが２であり、ｑが３である、態様５２に記載のステレオコンプレックス。
態様５４：平均径５０ｎｍ～２００ｎｍを有する、態様１から５３に記載のステレオコンプレックス。
態様５５：態様１から５４のいずれか一つに記載のステレオコンプレックス、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
態様５６：対象におけるがんを処置するための方法であって、対象に、態様１から５４のいずれか一つに記載のステレオコンプレックスを投与するステップを含む方法。
態様５７：がんが、膵臓がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、卵巣がん、鼻咽腔がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、結腸がん、胃腺癌、頭部がん、頚部がん、脳がん、口腔がん、咽頭がん、甲状腺がん、食道がん、胆嚢がん、肝臓がん、直腸がん、腎臓がん、子宮がん、膀胱がん、精巣がん、リンパ腫、骨髄腫、黒色腫、白血病または非特異的固形腫瘍である、態様５０に記載の方法。
態様５８：対象における腫瘍を低下させるための方法であって、対象に、態様１から５４のいずれか一つに記載のステレオコンプレックスを投与するステップを含む方法。
態様５９：ステレオコンプレックスが、静脈内注射により対象に投与される、態様５６から５８のいずれか一つに記載の方法。
態様６０：構成成分Ｉが、以下の構造：

（式中、ｎ１は、４５～９０であり、
ｍ１は、１５～６０であり、
ｏは、１～４であり、
Ｃａにおける立体化学は、ＲまたはＳである）
を有し、
構成成分ＩＩが、以下の構造：

（式中、ｎ２は、４５～９０であり、
ｍ２は、１５～６０であり、
各ｐは、独立して、０～７であり、
ｑは、１～７であり、
Ｃａにおける立体化学は、ＲまたはＳである）
を有し、
ステレオコンプレックス中のＤ－乳酸単位の合計数と、ステレオコンプレックス中のＬ－乳酸単位の合計数の比が、０．９：１．１～１．１：０．９である、
態様５６から５９のいずれか一つに記載の方法。
態様６１：ｏが２であり、各ｐが２であり、ｑが３である、態様６０に記載の方法。
以下の実施例は、本明細書において記載および特許請求されている化合物、組成物および方法がどのように作製および評価されるかに関する完全な開示および説明を当業者に提供するよう提示されており、それらは、純粋に例示的であることを意図しており、本発明者がその発明とみなすものの範囲を限定することを意図するものではない。数字（例えば、量、温度など）について精度を確実にする努力を行ってきたが、ある程度の誤差および偏差を考慮すべきである。特に示さない限り、部は重量部であり、温度は℃であるか、または周囲温度であり、圧力は大気圧またはその近辺である。反応条件（例えば、構成成分の濃度、所望の溶媒、溶媒混合物、温度、圧力、ならびに他の反応の範囲および条件）の多数の変形および組合せを使用して、記載されているプロセスから得られる生成物純度および収率を最適化することができる。妥当なおよび型通りの実験しか、このようなプロセス条件を最適化するために必要としないであろう。
（実施例１）
ポリマーコンジュゲート薬物の合成
ｍＰＥＧ－ＰＤ／ＬＬＡの合成：
ｍＰＥＧ－ＰＤ／ＬＬＡコポリマーは、開始剤としてｍＰＥＧ－ＯＨを用いる開環重合により合成した。手短に述べると、フレームドライおよび窒素をパージしたフラスコ中に、Ｎ２流下で、蒸留したｍＰＥＧ（Ｍｎ＝２０００）および再結晶化Ｄ／Ｌ－ラクチドを加えた。フラスコにオクタン酸第一スズ（トルエン中）およびトルエンを逐次的に加えた後、密封したフラスコを１２０℃で２４時間、維持した。合成ポリマーを氷冷ジエチルエーテル中での沈殿によって回収した。得られた沈殿物を濾過し、真空下、室温で乾燥し、収率は９０％と算出された。
ＤＭ１－ＳＳ－ＣＯＯＨの合成：
メルタンシン（ＤＭ１）および３－（ピリジン－２－イルジスルファニル）プロパン酸をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭ１と３－（ピリジン－２－イルジスルファニル）プロパン酸の化学量論的モル比は１：２）に溶解した後、酢酸を加えた（１０μＬ／ｍＬの反応溶液）。窒素雰囲気下、３５℃で２４時間、撹拌した後、反応溶液を室温に冷却し、次いで、脱イオン水に対して透析した。凍結乾燥後、生じた生成物を得、さらに精製することなく次のステップに使用し、収率は８８％と算出された。合成の概略図を、図４に示す。
ｍＰＥＧ－ＰＤＬＡ－ＳＳ－ＤＭ１の合成：
ｍＰＥＧ－ＰＤＬＡコポリマー、ＤＭ１－ＳＳ－ＣＯＯＨ、ＤＣＣおよびＤＭＡＰを乾燥ジクロロメタンに溶解し、氷浴で冷却した（ｍＰＥＧ－ＰＤＬＡ：ＤＭ１－ＳＳ－ＣＯＯＨ：ＤＣＣ：ＤＭＡＰの化学量論的モル比は、１：１：２：２）。反応物を窒素雰囲気下、０℃で４８時間、撹拌した後、濾過し、減圧下で濃縮した。ＤＭ１コンジュゲートしたｍＰＥＧ－ＰＤＬＡを、冷ジエチルエーテル中での沈殿により回収し、真空下で乾燥した。遊離ＤＭ１－ＳＳ－ＣＯＯＨを除去するため、移動相としてＴＨＦを用いるゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）を使用し、収率は６４％と算出された。合成の概略図を、図４に示す。図５は、精製生成物の１Ｈ ＮＭＲを示す。
ＤＴＸ－ＬＥＶの合成：
ドセタキセル（ＤＴＸ）を、ＤＴＸの２’－ヒドロキシルにＬＥＶを用いてエステル化して、それぞれのエステル誘導体を得た。手短に述べると、４℃で３０分間の撹拌下で、ＥＤＣ・ＨＣｌおよびＬＥＶをジクロロメタンに溶解した。次いで、ＤＴＸおよびＤＭＡＰのジクロロメタン溶液を反応物に加えた（ＤＴＸ：ＥＤＣ・ＨＣｌ：ＤＭＡＰ：ＬＥＶの化学量論的モル比は１：２：２：２）。反応物を、窒素雰囲気下で一晩、４℃で撹拌し続けた。０．０５Ｎ ＨＣｌにより２回、および飽和ＮａＣｌにより１回、洗浄した後、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、減圧下で濃縮して、生成物を７７％収率で得た。合成の概略図を、図６に示す。
ＤＴＸ－ヒドラゾン－ＯＨの合成：
ヒドラゾンを含有するＤＴＸの誘導体は、ＤＴＸ－ＬＥＶおよび４－ヒドロキシブタンヒドラジドの反応によって実現した。手短に述べると、４５℃での撹拌下、ＤＴＸ－ＬＥＶおよび４－ヒドロキシブタンヒドラジドを無水メタノールに溶解した（ＤＴＸ－ＬＥＶ：４－ヒドロキシブタンヒドラジドの化学量論的モル比は１：１０）。酢酸（１０μＬ／ｍＬの反応溶液）の添加後に、反応を２時間、行った。次いで、反応溶液を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３により洗浄して酢酸および未反応４－ヒドロキシブタンヒドラジドを除去した後、アセチルアセテートにより抽出し、無水ＮａＳＯ４により脱水し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを移動相としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９０：１０）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、７２％の収率で精製した。合成の概略図を、図６に示す。
ｍＰＥＧ－ＰＬＬＡ－ＣＯＯＨの合成：
無水コハク酸、ＤＭＡＰおよびｍＰＥＧ－ＰＬＬＡをジクロロメタンに溶解した後、ＴＥＡ（ｍＰＥＧ－ＰＬＬＡ：無水コハク酸：ＤＭＡＰ：ＴＥＡの化学量論的モル比は、１：２：２：２）を加えた。２４時間、室温で実施した後、反応溶液をそれぞれ、０．１Ｍ
ＨＣｌおよび脱イオン水で２回、洗浄して、ＤＭＡＰおよび未反応無水コハク酸を除去し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、減圧下で濃縮した。冷ジエチルエーテル中の沈殿によって、生じたｍＰＥＧ－ＰＬＬＡ－ＣＯＯＨを７８％の収率で回収した。合成の概略図を、図６に示す。
ｍＰＥＧ－ＰＬＬＡ－ヒドラゾン－ＤＴＸの合成：
蒸留したｍＰＥＧ－ＰＬＬＡ－ＣＯＯＨ、ＤＴＸ－ヒドラゾン－ＯＨ、ＤＣＣおよびＤＭＡＰを乾燥ジクロロメタンに溶解し、氷浴で冷却した（ｍＰＥＧ－ＰＬＬＡ－ＣＯＯＨ：ＤＴＸ－ヒドラゾン－ＯＨ：ＤＣＣ：ＤＭＡＰの化学量論的モル比は、１：１．２：２：２）。反応物を窒素雰囲気下、０℃で４８時間、撹拌し、次いで、濾過し、減圧下で濃縮した。ＤＴＸコンジュゲートしたｍＰＥＧ－ＰＬＬＡを、冷ジエチルエーテル中での沈殿により回収し、真空下で乾燥した。最終生成物を移動相としてＴＨＦを用いる分取ゲル浸透クロマトグラフィーによって精製した。収率は、６０％と算出された。合成の概略図を、図６に示す。図７は、精製生成物の１Ｈ ＮＭＲを示す。
ｍＰＥＧ－ＰＬＬＡ－エステル－ＤＴＸの合成：
蒸留したｍＰＥＧ－ＰＬＬＡ－ＣＯＯＨ（以前に記載した）、ＤＴＸ、ＤＣＣおよびＤＭＡＰを乾燥ジクロロメタンに溶解し、氷浴で冷却した（ｍＰＥＧ－ＰＬＬＡ－ＣＯＯＨ：ＤＴＸ：ＤＣＣ：ＤＭＡＰの化学量論的モル比は、１：２：２：２）。反応物を窒素雰囲気下、０℃で４８時間、撹拌し、次いで、濾過し、減圧下で濃縮した。ＤＴＸコンジュゲートしたｍＰＥＧ－ＰＬＬＡを、冷ジエチルエーテル中での沈殿により回収し、真空下で乾燥した。遊離ＤＴＸを除去するために、移動相としてＴＨＦを用いるＧＰＣを使用した。収率は、４２％と算出された。図８は、精製生成物の１Ｈ ＮＭＲを示す。
ＤＴＸ－ＳＳ－ピリジンの合成：
ＤＴＸを、ＤＴＸの２’－ヒドロキシルに３－（ピリジン－２－イルジスルファニル）プロパン酸を用いてエステル化して、それぞれのエステル誘導体を得た。手短に述べると、ＤＴＸ、３－（ピリジン－２－イルジスルファニル）プロパン酸、ＣＭＰＩおよびＤＭＡＰを無水ＣＨ２Ｃｌ２（ＤＴＸ：３－（ピリジン－２－イルジスルファニル）プロパン酸：ＣＭＰＩ：ＤＭＡＰの化学量論的モル比は、１：１：１．２：２．４）に溶解した。反応混合物を、４０℃で１時間、撹拌した。生じた反応溶液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを移動相としてＣＨ２Ｃｌ２：アセチルアセテート（５０：５０）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、８０％の収率で精製した。合成の概略図を、図９に示す。
ＤＴＸ－ＳＳ－ＣＯＯＨの合成：
ＤＴＸ－ＳＳ－ピリジンおよび３－メルカプトプロパン酸をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＴＸ－ＳＳ－ピリジン、３－メルカプトプロパン酸の化学量論的モル比は１：１．１）に溶解した後、酢酸（１０μＬ／ｍＬの反応溶液）を加えた。反応溶液を、窒素雰囲気下、３５℃で２４時間、撹拌した後、室温に冷却し、脱イオン水に対して透析した。凍結乾燥後、生じた生成物を得、さらに精製することなく次のステップに使用した。収率は約７５％と見積もった。合成の概略図を、図９に示す。
ｍＰＥＧ－ＰＬＬＡ－ＳＳ－ＤＴＸの合成：
蒸留したｍＰＥＧ－ＰＬＬＡコポリマー、ＤＴＸ－ＳＳ－ＣＯＯＨ、ＤＣＣおよびＤＭＡＰを乾燥ジクロロメタンに溶解し、氷浴で冷却した（ｍＰＥＧ－ＰＬＬＡ：ＤＴＸ－ＳＳ－ＣＯＯＨ：ＤＣＣ：ＤＭＡＰの化学量論的モル比は、１：１．２：２．４：２．４）。反応物を窒素雰囲気下、０℃から室温に、４８時間、撹拌した後、濾過し、減圧下で濃縮した。生じたｍＰＥＧ－ＰＬＬＡ－ＳＳ－ＤＴＸコンジュゲートを、冷ジエチルエーテル中での沈殿によって回収し、真空下で乾燥した。遊離ＤＴＸ－ＳＳ－ＣＯＯＨを除去するために、移動相としてＴＨＦを用いるＧＰＣを使用した。合成の概略図を、図９に示す。
ＨＯＯＣ－ＰＥＧ－ＰＤＬＡの合成：
ＨＯＯＣ－ＰＥＧ－ＰＤＬＡコポリマーを、開始剤としてＣＯＯＨ－ＰＥＧ－ＯＨを用いる開環重合により合成した。手短に述べると、フレームドライおよび窒素をパージしたフラスコ中に、Ｎ２流下で、蒸留したＨＯＯＣ－ＰＥＧ（Ｍｎ＝３５００）および再結晶化Ｄ－ラクチドを加えた。フラスコにオクタン酸第一スズ（トルエン中）およびトルエンを逐次的に加えた後、密封したフラスコを１２０℃で２４時間、維持した。合成ポリマーを氷冷ジエチルエーテル中での沈殿によって回収した。得られた沈殿物を濾過し、真空下、室温で乾燥し、８８％の収率であった。
ｃＲＧＤ－アミド－ＰＥＧ－ＰＤＬＡの合成：
ＨＯＯＣ－ＰＥＧ－ＰＤＬＡをＤＭＦに溶解し、室温で撹拌下、１時間、ＨＢＴＵにより活性化した後、ｃＲＧＤおよびＤＩＥＡのＤＭＦ溶液を加えた（ＨＯＯＣ－ＰＥＧ－ＰＬＬＡ：ｃＲＧＤ：ＨＢＴＵ：ＤＩＥＡの化学量論的モル比は、１：１．１：３：３）。窒素雰囲気下、室温で２４時間、維持した後、反応物を濾過し、氷冷ジエチルエーテル中の沈殿によって回収した。得られた沈殿物をＤＭＦに再溶解し、水に対して透析した。凍結乾燥後、生じたｃＲＧＤ－アミド－ＰＥＧ－ＰＤＬＡを収率７５％で得た。図１０は、精製生成物の１Ｈ ＮＭＲを示す。
マレイミド－ＰＥＧ－ＰＤＬＡの合成：
マレイミド－ＰＥＧ－ＰＤＬＡコポリマーを、開始剤としてマレイミド－ＰＥＧ－ＯＨを用いる開環重合により合成した。手短に述べると、フレームドライおよび窒素をパージしたフラスコ中に、Ｎ２流下で、蒸留したマレイミド－ＰＥＧ（Ｍｎ＝３５００）および再結晶化Ｄ－ラクチドを加えた。フラスコにオクタン酸第一スズ（トルエン中）およびトルエンを逐次的に加えた後、密封したフラスコを１２０℃で２４時間、維持した。合成ポリマーを氷冷ジエチルエーテル中での沈殿によって回収した。得られた沈殿物を濾過し、真空下、室温で乾燥した。収率は、６７％と算出された。
ｃＲＧＤ－Ｓ－ＰＥＧ－ＰＤＬＡの合成：
マレイミド－ＰＥＧ－ＰＤＬＡおよびｃＲＧＤｆｃをＤＭＦ（マレイミド－ＰＥＧ－ＰＤＬＡ：ｃＲＧＤｆｃの化学量論的モル比は、１：１．２）に溶解した。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で一晩、撹拌した。最終混合物を脱イオン水に対して透析した。凍結乾燥後、生じたｃＲＧＤ－マレイミド－ＰＥＧ－ＰＤＬＡを得た。
フォレート－ＮＨ２の合成：
フォレートをＤＭＳＯに溶解した後、ＮＨＳおよびＤＣＣを加えた。窒素雰囲気下、暗所中、５０℃で６時間、活性化した後、エタン－１，２－ジアミンおよびピリジンのＤＭＳＯ溶液を反応混合物（フォレート：エタン－１，２－ジアミン：ＮＨＳ：ＤＣＣ：ピリジンの化学量論的モル比は、１：２：２：２：１）に加えた。次いで、反応を室温で２４時間、進行させた。混合物を濾過し、ＡＣＮ中で沈殿させて、４℃で一晩、置いた後、遠心分離した（４０００ｒｐｍ、５分間）。固体をエタノールにより２回、洗浄し、真空下で乾燥し、次いで、さらに精製することなく次のステップに使用した。収率は５８％と見積もった。
フォレート－アミド－ＰＥＧ－ＰＬ／ＤＬＡの合成：
蒸留したＨＯＯＣ－ＰＥＧ－ＰＬ／ＤＬＡ（以前に記載した）、ＮＨＳおよびＥＤＣ・ＨＣｌをＤＭＳＯに溶解した。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で一晩、撹拌した。次いで、フォレート－ＮＨ２のＤＭＳＯ溶液を混合物に加えた後、暗所中、室温で２４時間、維持した（ＨＯＯＣ－ＰＥＧ－ＰＬ／ＤＬＡ：フォレート－ＮＨ２：ＮＨＳ：ＥＤＣ・ＨＣｌ：ピリジンの化学量論的モル比は１：２：１．５：１．５）。最終混合物をＤＭＳＯおよび水に対して、逐次的に透析した。凍結乾燥後、生じたフォレート－アミド－ＰＥＧ－ＰＬ／ＤＬＡを収率５３％で得た。図１１は、精製生成物の１Ｈ ＮＭＲを示す。
Ｇｌｕ－ＰＥＧ－ＰＤＬＡの合成：
ＨＯＯＣ－ＰＥＧ－ＰＤＬＡ、メチルα－Ｄ－グルコピラノシドおよびリパーゼ４３５をアセトニトリルに懸濁させた。混合物を５０度下、５日間、ホモジナイズした。酵素を濾別し、続いて、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した後、脱イオン水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、濃縮した。生じたＧｌｕ－ＰＥＧ－ＰＤＬＡコンジュゲートを、冷ジエチルエーテル中での沈殿によって、収率８０％で回収した。図１２は、精製生成物の１Ｈ ＮＭＲを示す。
（実施例２）
ステレオコンプレックスの調製
Ｄ－ＤＭ１製剤の調製
ｍＰＥＧ－ＰＤＬＡ－ＳＳ－ＤＭ１を２０ｍｇ／ｍＬの濃度で、０．５ｍＬ ＤＭＦおよび０．５ｍＬ ＤＭＳＯに溶解した。溶液をＤｉ－ＰＢＳに滴下添加した。室温で１時間を撹拌した後、混合物を透析膜（カットオフ３．５Ｋ）に転写して、２日間、ＰＢＳに対する透析によって溶媒を除去した。４５０ｎｍのフィルターを用いて濾過した後、Ｄ－ＤＭ１製剤のサイズを動的光散乱法（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｍａｌｖｅｒｎ、ＵＫ製のゼータサイザー）によって特徴付けた。ＤＴＴを活用するＨＰＬＣによりＤＭ１の濃度を試験した。手短に述べると、１００μｌのＤ－ＤＭ１溶液を凍結乾燥して粉末にした。次いで、４０ｍＭ ＤＴＴを含有する１ｍＬのＤＭＦ溶液を使用して粉末を溶解し、３０分間、超音波処理した。ＤＭ１の内容物を、移動相としてアセトニトリルと水（ｖ／ｖ、６０／４０）との混合物を使用する、２５４ｎｍのＵＶ検出を用いるＲＰ－ＨＰＬＣシステムを使用して評価した。ＤＭ１の標準曲線は、Ｙ＝１４．５１４４８Ｘ－１５．４３８６７（Ｙ＝ピーク面積；Ｘ＝ＤＭ１濃度；ｒ２＝０．９９７０９；１－５０ｕｇ／ｍｌ）によって得た。
Ｌ－ＤＴＸ製剤の調製
ｍＰＥＧ－ＰＬＬＡ－ヒドラゾン－ＤＴＸを最終濃度３０ｍｇ／ｍＬで、１ｍＬ ＤＭＳＯに溶解した。ＤＭＳＯ溶液をＤｉ－ＰＢＳに滴下添加した。室温で１時間を撹拌した後、混合物を透析膜（カットオフ３．５Ｋ）に転写して、２日間、ＰＢＳに対する透析によって溶媒を除去した。４５０ｎｍのフィルターを用いて濾過した後、Ｌ－ＤＴＸ製剤のサイズを動的光散乱法（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｍａｌｖｅｒｎ、ＵＫ製のゼータサイザー）によって特徴付けた。ＤＴＸの濃度をアルカリ分解後にＨＰＬＣによって試験した。手短に述べると、Ｌ－ＤＴＸ試料溶液（８０μＬ）、６Ｍ ＮａＯＨ（２００μＬ）および水（２２０μＬ）を順次、１５ｍｌの遠心管に加えた。混合物を６０℃で一晩、水浴中でインキュベートした。次に、６Ｍのギ酸（２５０μＬ）を加え、水を用いて溶液の体積を３ｍＬに調整した。アルカリ溶液中のＤＴＸの分解から誘導した、安息香酸を含有する溶液をＨＰＣＬに使用した。移動相は、９０：１０の比の酢酸アンモニウム（２０ｍＭ）およびメタノールとした。カラム流出は、２３０ｎｍで検出した。メタノールに溶解した安息香酸の標準品を使用して、較正曲線を調製した。ＤＴＸ：安息香酸の質量での変換比は、６．６２：１である。安息香酸の較正曲線は、Ｙ＝５．８６０１Ｘ－３．９８５８（Ｙ＝ピーク面積、Ｘ＝ＤＴＸ濃度；ｒ２＝０．９９８７１；６．６２－１３２．４μｇ／ｍＬ）である
コンプレックス製剤の調製
ｍＰＥＧ－ＰＬＬＡ－ヒドラゾン－ＤＴＸを１７ｍｍｏｌの濃度で、２ｍＬ ＴＨＦに溶解した。ｍＰＥＧ－ＰＤＬＡ－Ｓ－Ｓ－ＤＭ１を、ｍＰＥＧ－ＰＤＬＡと共にまたはこれを用いないで、それぞれ、ｍＰＥＧ－ＰＤＬＡ－ＳＳ－ＤＭ１の場合、２．３ｍｍｏｌ、およびｍＰＥＧ－ＰＤＬＡの場合、１３．５ｍｍｏｌの濃度で、２ｍＬのＤＭＦに溶解した。ＴＨＦ溶液およびＤＭＦ溶液を混合した後、混合物を室温で４時間、撹拌し、次いで、Ｄｉ－ＰＢＳに滴下添加した。換気フード中、室温で１時間、撹拌して、できる限り多くのＴＨＦを蒸発させた後、混合物を透析膜（カットオフ３．５Ｋ）に転写して、２日間、ＰＢＳに対する透析によって溶媒を除去した。４５０ｎｍのフィルターを用いて濾過した後、コンプレックスのサイズを動的光散乱法（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｍａｌｖｅｒｎ、ＵＫ製のゼータサイザー、）によって特徴付けた。コンプレックス中のＤＭ１およびＤＴＸの濃縮に使用した方法は、プロドラッグ製剤において使用したものと同じであった。いかなる凍結防止剤（lyoprotectant）の活用なしにコンプレックスの溶液からの凍結乾燥粉末の復元に成功し、コンプレックス製剤中のＤＴＸおよびＤＭ１の濃度はそれぞれ、６．６３ｍｍｏｌおよび０．９５ｍｍｏｌである。
第２の手順では、ｍＰＥＧ－ＰＬＬＡ－ヒドラゾン－ＤＴＸを１７ｍｍｏｌの濃度で、２ｍＬのＴＨＦに溶解した。ｍＰＥＧ－ＰＤＬＡ－Ｓ－Ｓ－ＤＭ１を、ｍＰＥＧ－ＰＤＬＡと共にまたはこれを用いないで、それぞれ、ｍＰＥＧ－ＰＤＬＡ－ＤＭ１の場合、２．３ｍｍｏｌ、およびｍＰＥＧ－ＰＤＬＡの場合、１０．５ｍｍｏｌの濃度で、２ｍＬのアセトニトリルに溶解した。ＴＨＦ溶液およびアセトニトリル溶液を混合した後、混合物を室温で４時間、撹拌し、次いで、Ｄｉ－ＰＢＳに滴下添加した。室温で１時間を撹拌した後、有機溶媒を真空下、ロータリーエバポレーションさせた。凍結乾燥および復元後、コンプレックス中のＤＴＸおよびＤＭ１の濃度は、それぞれ、７．７９ｍｍｏｌおよび１．０８ｍｍｏｌである。
コンプレックスを含有するグルコース製剤の調製
ｍＰＥＧ－ＰＬＬＡ－ヒドラゾン－ＤＴＸを１７ｍｍｏｌの濃度で、２ｍＬ ＴＨＦに溶解した。ｍＰＥＧ－ＰＤＬＡ－Ｓ－Ｓ－ＤＭ１およびＧｌｕ－ＰＥＧ－ＰＤＬＡを、それぞれ、ｍＰＥＧ－ＰＤＬＡ－ＤＭ１の場合、２．３ｍｍｏｌ、およびＧｌｕ－ＰＥＧ－ＰＤＬＡの場合、２５ｍｍｏｌの濃度で、２ｍＬのＤＭＦに溶解した。ＴＨＦ溶液およびＤＭＦ溶液を混合した後、混合物を室温で４時間、撹拌し、次いで、Ｄｉ－ＰＢＳに滴下添加した。室温で１時間を撹拌し、真空下、室温でロータリーエバポレーションさせて、溶媒をできる限り除去した後、混合物を透析膜（カットオフ３．５Ｋ）に転写して、２日間、ＰＢＳに対する透析によって残留有機溶媒を除去した。４５０ｎｍのフィルターを用いて濾過した後、コンプレックスのサイズを動的光散乱法（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｍａｌｖｅｒｎ、ＵＫ製のゼータサイザー）によって特徴付けた。いかなる凍結防止剤の活用もなしにグルコースを含有するコンプレックスの溶液からの凍結乾燥粉末の復元に成功し、コンプレックス製剤中のＤＴＸおよびＤＭ１の濃度はそれぞれ、５．３７ｍｍｏｌおよび０．７４５ｍｍｏｌである。
（実施例３）
ｉｎ ｖｉｔｒｏでの放出試験
ポリ－ＤＴＸの放出は、リン酸緩衝液生理食塩水（ｐＨ７．４および５．５、０．２％ｗ／ｖポリソルベート８０を含有）中で透析により行った。手短に述べると、ＰＢＳにより３ｍｇ／ｍＬに調整したドセタキセルの濃度を有する１ｍＬポリ－ＤＴＸ製剤を透析バッグ（ＭＷＣＯ＝３．５ｋ Ｄａ）に入れ、これを密封した。１０ｍＬの放出媒体に直ちに浸漬した後、試料を３７℃でインキュベートした。決まった時間の間隔（４、８、２４、４８時間）において、１ｍＬの外部放出媒体を採取し、等量の新しい媒体を補充した。
ＤＴＸの累積放出を、ＨＰＬＣによって、安息香酸の含有量（ＤＴＸの安定な最終分解生成物の１つ）を定量することによって間接的に測定した。手短には、放出媒体から抜き取った溶液を凍結乾燥し、６Ｍ ＮａＯＨ（０．２５ｍＬ）に溶解し、水浴中、一晩、６０℃でインキュベートした。最後に、６Ｍギ酸（０．２５ｍＬ）を加え、ＨＰＬＣ検出のため、混合物を０．４５μｍのＰＴＦＥフィルターにより濾過した。移動相は９０：１０の比の酢酸アンモニウム（２０ｍＭ）およびメタノールからなった。カラム流出は、２３０ｎｍで検出した。メタノールに溶解した安息香酸の標準品を使用して、較正曲線を調製した。ＤＴＸ：安息香酸の質量での変換比は、６．６２：１である。安息香酸の較正曲線は、６．６２～１３２．４μｇ／ｍＬの範囲の濃度の場合、等式Ｙ＝４．９２３３４Ｘ－３．５３８８２（Ｙ＝ピーク面積、Ｘ＝ＤＴＸ濃度；ｒ２＝０．９９９７６）を有すると算出された。
ポリ－ＤＭ１の放出は、１０ｍＭグルタチオン（ＧＳＨ）を含むまたは含まない、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４、０．２％ｗ／ｖポリソルベート８０を含有）中での透析により行った。手短に述べると、ＰＢＳにより０．５ｍｇ／ｍＬに調整したＤＭ１の濃度を有する、１ｍＬのポリ－ＤＭ１製剤を透析バッグ（ＭＷＣＯ＝３．５ｋ Ｄａ）に入れ、これを密封した。１０ｍＬの放出媒体に直ちに浸漬した後、試料を３７℃でインキュベートした。決まった時間の間隔（４、８、２４、４８時間）において、１ｍＬの外部放出媒体を採取し、等量の新しい媒体を補充した。放出した試料をすべて凍結乾燥し、放出したＤＭ１の量を、以前に記載したＨＰＬＣ測定を使用して決定した。
（実施例４）
ＤＭ１およびＤＴＸの併用指数
併用指数は、ＤＭ１のＤＴＸに対する様々な比における様々な細胞系での遊離ＤＭ１およびＤＴＸについて算出した。本明細書で使用する場合、「併用指数」または「ＣＩ」は、組合せ薬物の定量的決定を指す。結果は、相乗性（条件ＣＩ＜１）、相加効果（条件ＣＩ＝１）、および拮抗作用（条件ＣＩ＞１）として分類される。試験は、ヒト肺胞基底上皮腺癌細胞、（Ａ５４９）、非小細胞肺がん細胞（ＮＣＩ－Ｈ４６０）、膵臓がん細胞（ＭｉＡ ＰａＣａ－２）、胃がん細胞（ＳＧＣ－７９０１）および肝臓がん細胞（Ｈｅｐ３Ｂ２．１－７）で行った。これらの５種の細胞系に関する併用指数の結果を、様々な薬物比を水平軸、および併用指数を垂直軸で、図１３に示す。
（実施例５）
粒子サイズを決定する動的光散乱法
ステレオコンプレックスおよび個々の構成成分分子に関する粒子サイズを、動的光散乱法を使用して決定した。図１４Ａは、プロドラッグｍＰＥＧ－ＰＤＬＡ－ＳＳ－ＤＭ１およびｍＰＥＧ－ＰＬＬＡ－ヒドラゾン－ＤＴＸの粒子サイズを示す。図１４Ｂは、透析により生成した（左側パネル）、ならびに凍結乾燥および復元後（右側パネル）のコンプレックス形成物の粒子サイズを示す。コンプレックスのサイズは、約８０ｎｍである。図１４Ｃは、ロータリーエバポレーションの使用により生成した（左側パネル）、ならびに凍結乾燥および復元後（右側パネル）のコンプレックス形成物の粒子サイズを示す図である。コンプレックスのサイズは、約５０ｎｍである。
（実施例６）
融解温度を決定する示差走査熱量測定
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を使用して、プロドラッグ、前駆体分子およびステレオコンプレックスの融解温度を決定した。ＤＳＣの結果を、図１５Ａ～１５Ｂに示す。図１５Ａは、遊離ＤＭ１粉末（青線）、ｍＰＥＧ－ＰＤＬＡの凍結乾燥粉末（黒線）、およびｍＰＥＧ－ＰＤＬＡ－ＤＭ１のプロドラッグ（赤線）のＤＳＣプロファイルを示す。ＤＭ１は、１７７℃の融解温度を有する一方、ＰＤＬＡは、約１２０℃の融解温度を有する。図１５Ｂは、プロドラッグｍＰＥＧ－ＰＬＬＡ－ＤＴＸ（黒線）、ｍＰＥＧ－ＰＤＬＡ－ＤＭ１（赤線）、および２つの間で形成されたステレオコンプレックス（青線）に関する融解温度プロファイルを示す。１８６℃の新しい融解温度が、ステレオコンプレックスのＤＳＣプロファイルに見られ、ステレオコンプレックス形成の間のＰＤＬＡとＰＬＬＡとの間の強力な相互作用を示している。
（実施例７）
経時的なＤＴＸおよびＤＭ１の放出
ステレオコンプレックスからの経時的なＤＴＸの放出をｐＨ７．４（正方形）およびｐＨ５．５（丸）において測定した。結果を図１６Ａに提示する。ｐＨ感受性ヒドラゾンリンカーを有するＤＴＸのコンジュゲーションは、中性に近いｐＨ７．４よりもｐＨ５．５において、ＤＴＸのより速い放出を実現する。
グルタチオン（ＧＳＨ）を含むおよび含まない、ステレオコンプレックスからの経時的なＤＭ１の放出をｐＨ７．４において測定した。結果を図１６Ｂに提示する。ＤＭ１は、ＧＳＨの存在下（正方形）で、単離されたプロドラッグから最も迅速に、ステレオコンプレックス（丸）からはよりゆっくりと放出される。グルタチオンの非存在下で、ＤＭ１は、単離されたプロドラッグからも、コンプレックスからも本質的に放出されない（０％の累積放出における三角形および逆三角形）。したがって、レドックス感受性ジスルフィドリンカーを有するＤＭ１のコンジュゲーションは、ＧＳＨなしにＤＭ１の早すぎる放出を阻止する。
（実施例８）
腫瘍のないマウスにおける製剤の耐容性
健常なマウス（各処置群に対して、ｎ＝５）に、２８日間の試験の１目、８、１５および２２日目に、注射１回あたり、ＤＭ１含有プロドラッグ４ｍｇ／ｋｇ、ＤＭ１含有プロドラッグとｍＰＥＧ－ＰＬＬＡ ４ｍｇ／ｋｇまたは４ｍｇ／ｋｇ ＤＭ１および２７ｍｇ／ｋｇ ＤＴＸを含むステレオコンプレックスのいずれかを尾部静脈に注射し、体重をモニタリングして、処置の耐容性を決定した。体重は、ＤＭ１含有プロドラッグの場合、平均でわずかに増加したが、２匹のマウスは、８～１４日目に尾部の腫れおよび潰瘍形成を示した（正方形）。プロドラッグとＰＬＬＡ処置群におけるマウスの１匹が４日目に死亡し、この群の処置を中止した（丸）。体重は、ステレオコンプレックス処置により平均でわずかに減少したが、５％の変化内に留まった。ステレオコンプレックス処置群（三角形）では、尾部の腫れまたは潰瘍形成は観察されなかった。結果を図１７Ａに示す。健常なマウス（各処置群に対して、ｎ＝５）に、コンプレックスを、それぞれ、合計３回の注射の場合、３．６ｍｇ／ｋｇ ＤＭ１で１回／週、合計で２回の注射の場合、５ｍｇ／ｋｇ ＤＭ１で１回／２週間、および７ｍｇ／ｋｇ ＤＭ１でたった１回注射した。図１７Ｂに示されている通り、２１日間の経過で、すべての処置群において明白な体重減少は観察されなかった。
（実施例９）
処置群および対照群の腫瘍サイズ
ヒト胃がん細胞懸濁液（ＢＧＣ－８２３）を、マウスの背部に皮下注射して、腫瘍モデルを確立した。腫瘍体積が約６０ｍｍ３に到達すると、腫瘍を有するマウスの群（ｎ＝５）に、パネル（ａ）中の矢印によって表示されている日に、尾部静脈からステレオコンプレックスを注射した（すなわち、注射１回あたり、４ｍｇ／ｋｇ ＤＭ１および３６ｍｇ／ｋｇ ＤＴＸの投与量で、１、８および１５）。図１８Ａは、対照群（正方形）および処置群（丸）に関する腫瘍サイズ測定を示す。処置群にも対照群にも大幅な体重減少は観察されなかった（図１８Ｂ）。コンプレックス群には大幅な腫瘍低下が達成され（切除した腫瘍は、図１８Ｃに図示されている）、より大きな腫瘍重量の総合的低下が、ステレオコンプレックス処置群において達成された（図１８Ｄ）。
（実施例１０）
膵臓腫瘍モデルにおける抗腫瘍有効性および毒性
コンプレックスのｉｎ ｖｉｖｏでの抗腫瘍有効性を、皮下ＭｉＡ ＰａＣａ－２膵臓腫瘍モデルで評価した。ＭｉＡ ＰａＣａ－２細胞懸濁液をマウスの背部に皮下注射して、腫瘍モデルを確立した。腫瘍体積が約１４０ｍｍ３に到達すると、腫瘍を有するマウスの群（ｎ＝５）に、約４０日間の試験の１日目および１４日目に尾部静脈から注射した。２４日後に、１匹の処置マウスは腫瘍がなく、合計で３匹のマウスが、３８日後に腫瘍がなかった。腫瘍退縮後、試験期間の間に再発は観察されなかった。腫瘍サイズの変化を図１９Ａに提示し、図１９Ｂは、２９日目の対照群（上の行）および処置群（下の行）にマウスの写真を示す。
（実施例１１）
膵臓腫瘍モデルにおける抗腫瘍有効性の比較
ステレオコンプレックスおよびＤＭ１含有プロドラッグの抗腫瘍有効性および毒性を、皮下ＭｉａＰａＣａ－２膵臓腫瘍モデルにおいて評価した。ＭｉＡ ＰａＣａ－２細胞懸濁液をマウスの背部に皮下注射して、腫瘍モデルを確立した。腫瘍体積が約１４０ｍｍ３に到達すると、腫瘍を有するマウスの群（ｎ＝５）に、尾部静脈から処置を注射した。ＤＭ１含有プロドラッグ（Ｄ－ＤＭ１）の場合、４回の注射、およびステレオコンプレックスの場合、２回の注射の後、ほとんど同じ抗腫瘍効果が観察された。しかし、Ｄ－ＤＭ１処置は、マウスの死亡および明白な体重減少を誘発し、この処置群は、人道的理由のため４回目の注射後に終了した。反対に、ステレオコンプレックス処置群は、全期間の間に体重の増加を示し、処置の一般的な安全性を示している。結果を図２０Ａ～２０Ｂに提示する。図２０Ａは、対照群（正方形）、Ｄ－ＤＭ１プロドラッグ群（丸）およびステレオコンプレックス処置群（三角形）に関する腫瘍体積を示す。図２０Ｂは、対照群（正方形）、Ｄ－ＤＭ１プロドラッグ群（丸）およびステレオコンプレックス処置群（三角形）に関する体重を示す。
（実施例１２）
肝臓腫瘍モデルにおける抗腫瘍有効性および毒性
ステレオコンプレックスの場合の抗腫瘍有効性および毒性を皮下Ｈｅｐ ３Ｂ２．１－７肝臓腫瘍モデルにおいて評価した。Ｈｅｐ ３Ｂ２．１－７細胞懸濁液をマウスの背部に皮下注射して、腫瘍モデルを確立した。腫瘍体積が約１３０ｍｍ３に到達すると、腫瘍を有するマウスの群（ｎ＝５）に、尾部静脈から処置を注射した。このモデルでは、対照群の体重は腫瘍サイズの増加と共に減少した。試験期間全体で、ステレオコンプレックス処置群の体重は正常のままであった。処置後、ステレオコンプレックス処置群からのマウス１匹が腫瘍がなく、ステレオコンプレックス処置群（ｎ＝５）の平均腫瘍重量は、対照群（ｎ＝３）（２匹マウスが、非常に大型の腫瘍を形成したために、試験の終了前に死亡した）の平均腫瘍重量のわずか４．５％であった。
結果を、図２１Ａ～２１Ｄに提示する。図２１Ａは、対照群（正方形）およびステレオコンプレックス処置群（丸）の腫瘍体積を示し、矢印は、注射１回あたり、４ｍｇ／ｋｇ ＤＭ１および２８ｍｇ／ｋｇ ＤＴＸの投与量での処置群の注射日を示している。図２１Ｂは、対照群（正方形）およびステレオコンプレックス処置群（丸）の体重を示す。図２１Ｃは、対照群（上の行）およびステレオコンプレックス処置群（下の行）の切除した腫瘍を示す。図２１Ｄは、対照群（左側）およびステレオコンプレックス処置群（右側）の腫瘍重量の比較を示す。
（実施例１３）
結腸腫瘍モデルにおける抗腫瘍有効性および毒性
ステレオコンプレックスの抗腫瘍有効性および毒性を皮下ＨＴ－２９結腸腫瘍モデルにおいて評価した。細胞懸濁液をマウスの背部に皮下注射して、腫瘍モデルを確立し、腫瘍が約１００ｍｍ３になると、腫瘍を有するマウスの群（ｎ＝５）に、尾部静脈から組成物を注射した。図２２Ａは、未処置マウス（正方形）の場合、腫瘍体積がより大幅に増加した一方、コンプレックスで処置したマウス（丸）は、より小さい最終腫瘍体積（矢印は、注射１回あたりの４ｍｇ／ｋｇ ＤＭ１および３２ｍｇ／ｋｇ ＤＴＸの投与量における、注射日を表示している）を示したことを示す。図２２Ｂは、対照群および処置群の体重変化を示す。図２２Ｃは、対照群（上の行）およびステレオコンプレックス処置群（下の行）の切除した腫瘍を示す。図２２Ｄは、対照群（左側）およびステレオコンプレックス処置群（右側）の腫瘍重量の比較を示す。
（実施例１４）
鼻咽頭腫瘍モデルにおける抗腫瘍有効性の比較
ステレオコンプレックスおよびＤＭ１含有プロドラッグの抗腫瘍有効性および毒性を、処置が静脈内注射により送達される場合、皮下ＣＮＥ鼻咽頭腫瘍モデルにおいて評価した。細胞懸濁液をマウスの背部に皮下注射して、腫瘍モデルを確立した。腫瘍体積が約１００ｍｍ３に到達すると、腫瘍を有するマウスの群（ｎ＝５）に、尾部静脈からコンプレックスを注射した。図２３は、腫瘍体積が、１週間あたり１回、４ｍｇ／ｋｇ ＤＭ１で４回の注射後のＤ－ＤＭ１プロドラッグ処置群の場合に大幅に増加した一方、コンプレックスにより処置したマウスは、１週間あたり１回、４ｍｇ／ｋｇ ＤＭ１および２６ｍｇ／ｋｇ ＤＴＸの４回の注射後に、より小さい最終腫瘍体積を示したことを示す。
（実施例１５）
小細胞肺腫瘍モデルにおける抗腫瘍有効性および毒性
コンプレックスのｉｎ ｖｉｖｏでの抗腫瘍有効性を、皮下ＮＣＩ－Ｈ５２６小細胞肺腫瘍モデルで評価した。ＮＣＩ－Ｈ５２６細胞懸濁液をマウスの背部に皮下注射して、腫瘍モデルを確立した。腫瘍体積が約１００ｍｍ３に到達すると、腫瘍を有するマウスの群（ｎ＝５）に、１週間に１回、尾部静脈から注射した。１週間あたり１回、３．８ｍｇ／ｋｇ ＤＭ１および３２ｍｇ／ｋｇ ＤＴＸの３回の注射の後、１匹のマウスは、１８日目に腫瘍がなく、すべてのマウスは、３２日目から腫瘍がなかった。図２４Ａは、コンプレックスで処置した群（赤線）処置群対対照群（黒線）に関する腫瘍サイズ変化を示す。図２４Ｂは、試験の１８日目における、対照マウス（上の行の写真）および処置マウス（下の行の写真）を示す。
（実施例１６）
非小細胞肺腫瘍モデルにおける抗腫瘍有効性および毒性
コンプレックスのｉｎ ｖｉｖｏでの抗腫瘍有効性を、皮下ＮＣＩ－Ｈ１９７５非小細胞肺腫瘍モデルで評価した。細胞懸濁液をマウスの背部に皮下注射して、腫瘍モデルを確立し、腫瘍が約１３０ｍｍ３になると、腫瘍を有するマウスの群（ｎ＝５）に、尾部静脈から組成物を注射した。図２５Ａは、未処置マウス（黒線）の場合、腫瘍体積がより大幅に増加した一方、コンプレックスで処置したマウス（赤線）は、５ｍｇ／ｋｇ ＤＭ１および３３ｍｇ／ｋｇ ＤＴＸをたった１回、注射した後に、より小さい最終腫瘍体積を示したことを示す。図２５Ｂは、対照群および処置群の体重変化を示す。図２５Ｃは、対照群（上の行）およびステレオコンプレックス処置群（下の行）の切除した腫瘍を示し、留意すべきことに、処置群において、１匹のマウスは、試験の終了時に腫瘍がなかった。図２５Ｄは、対照群（左側）およびステレオコンプレックス処置群（右側）の腫瘍重量の比較を示す。
（実施例１７）
トリプルネガティブ乳房腫瘍モデルにおける抗腫瘍有効性および毒性
コンプレックスのｉｎ ｖｉｖｏでの抗腫瘍有効性を、皮下ＭＤＡ－ＭＢ－２３１トリプルネガティブ乳房腫瘍モデルで評価した。細胞懸濁液をマウスの背部に皮下注射して、腫瘍モデルを確立し、腫瘍が約１００ｍｍ３になると、腫瘍を有するマウスの群（ｎ＝６）に、尾部静脈から組成物を注射した。図２６Ａは、未処置マウス（正方形）の場合、腫瘍体積がより大幅に増加した一方、コンプレックスで処置したマウス（丸）は、２．５ｍｇ／ｋｇ ＤＭ１および１８ｍｇ／ｋｇ ＤＴＸをたった１回、注射した後に、より小さい最終腫瘍体積を示したことを示す。図２６Ｂは、対照群および処置群の体重変化を示す。図２６Ｃは、対照群（上の行）およびステレオコンプレックス処置群（下の行）の切除した腫瘍を示し、留意すべきことに、１匹のマウスは、２３日目から試験の終了時まで腫瘍がなかった。図２６Ｄは、対照群（左側）およびステレオコンプレックス処置群（右側）の腫瘍重量の比較を示す。
（実施例１８）
乳房腫瘍モデルにおける抗腫瘍有効性および毒性
大型腫瘍における、コンプレックスのｉｎ ｖｉｖｏでの抗腫瘍有効性を、皮下ＭＸ－１乳房腫瘍モデルで評価した。細胞懸濁液をマウスの背部に皮下注射して、腫瘍モデルを確立した。腫瘍体積が約５３０ｍｍ３に到達すると、腫瘍を有するマウスの群（ｎ＝５）に、尾部静脈からコンプレックスを注射した。６ｍｇ／ｋｇ ＤＭ１および４２ｍｇ／ｋｇ ＤＴＸのたった１回の注射後に、図２７Ａに示されている通り、腫瘍サイズはその後の２０日間に連続的に低下し、これは、大型腫瘍でさえも、コンプレックスの有効性を実証している。この処置の場合、体重減少は観察されなかった（図２７Ｂ）。
（実施例１９）
乳房腫瘍モデルにおける抗腫瘍有効性および毒性
コンプレックスのｉｎ ｖｉｖｏでの抗腫瘍有効性を、皮下ＭＣＦ－７乳房腫瘍モデルで評価した。細胞懸濁液をマウスの背部に皮下注射して、腫瘍モデルを確立し、腫瘍が約１００ｍｍ３になると、腫瘍を有するマウスの群（ｎ＝８）に、尾部静脈から組成物を注射した。図２８Ａは、未処置群（黒線）および２回の注射後（矢印は、５ｍｇ／ｋｇ ＤＭ１および３０ｍｇ／ｋｇ ＤＴＸでの各注射の注射日を示している）のコンプレックスによる処置群（赤線）の腫瘍体積変化を示す。図２８Ｂは、対照群と処置群との間の体重変化に差異がないことを示す。図２８Ｃは、対照群（上の行）およびステレオコンプレックス処置群（下の行）の切除した腫瘍を示し、留意すべきことに、１匹のマウスは、２５日目から腫瘍がなく、３匹のマウスは、試験の終了時に腫瘍がなかった。図２８Ｄは、対照群（左側）およびステレオコンプレックス処置群（右側）の腫瘍重量の比較を示す。
（実施例２０）
膀胱腫瘍モデルにおける抗腫瘍有効性および毒性
コンプレックスのｉｎ ｖｉｖｏでの抗腫瘍有効性を、皮下ＲＴ１１２膀胱腫瘍モデルで評価した。細胞懸濁液をマウスの背部に皮下注射して、腫瘍モデルを確立し、腫瘍が約１００ｍｍ３になると、腫瘍を有するマウスの群（ｎ＝５）に、尾部静脈から組成物を注射した。図２９Ａは、未処置マウス（正方形）の場合、腫瘍体積がより大幅に増加した一方、コンプレックスで処置したマウス（丸）は、１週間あたり１回、３．６ｍｇ／ｋｇ ＤＭ１および３０ｍｇ／ｋｇ ＤＴＸを３回、注射した後に、より小さい最終腫瘍体積を示したことを示す。図２９Ｂは、対照群および処置群の体重変化を示す。図２９Ｃは、対照群（上の行）およびステレオコンプレックス処置群（下の行）の切除した腫瘍を示す。図２９Ｄは、対照群（左側）およびステレオコンプレックス処置群（右側）の腫瘍重量の比較を示す。
（実施例２１）
食道腫瘍モデルにおける抗腫瘍有効性および毒性
コンプレックスのｉｎ ｖｉｖｏでの抗腫瘍有効性を、皮下Ｔ．Ｔ食道腫瘍モデルで評価した。細胞懸濁液をマウスの背部に皮下注射して、腫瘍モデルを確立し、腫瘍が約１１０ｍｍ３になると、腫瘍を有するマウスの群（ｎ＝５）に、尾部静脈から組成物を注射した。図３０Ａは、未処置マウス（正方形）の場合、腫瘍体積が大幅に増加した一方、コンプレックスで処置したマウスの場合、１週間あたり１回、４ｍｇ／ｋｇ ＤＭ１および４０ｍｇ／ｋｇ ＤＴＸで３回、注射した後に腫瘍は速やかに縮小したことを示す。図３０Ｂは、対照群および処置群の体重変化を示す。図３０Ｃは、対照群（上の行）およびステレオコンプレックス処置群（下の行）の切除した腫瘍を示し、留意すべきことに、１匹のマウスは、２７日目から腫瘍がなかった。図３０Ｄは、対照群（左側）およびステレオコンプレックス処置群（右側）の腫瘍重量の比較を示す。
（実施例２２）
神経膠芽腫腫瘍モデルにおける抗腫瘍有効性および毒性
コンプレックスのｉｎ ｖｉｖｏでの抗腫瘍有効性を、皮下Ｕ２５１神経膠芽腫（globlastoma）腫瘍モデルで評価した。細胞懸濁液をマウスの背部に皮下注射して、腫瘍モデルを確立し、腫瘍が約１５０ｍｍ３になると、腫瘍を有するマウスの群（ｎ＝５）に、尾部静脈から組成物を注射した。図３１Ａは、未処置マウス（正方形）の場合、腫瘍体積が大幅に増加した一方、コンプレックスで処置したマウス（丸）は、１週間あたり１回、３ｍｇ／ｋｇ ＤＭ１および３０ｍｇ／ｋｇ ＤＴＸを２回、注射した後に、より小さい最終腫瘍体積を示したことを示す。図３１Ｂは、対照群および処置群の体重変化を示す。図３１Ｃは、対照群（上の行）およびステレオコンプレックス処置群（下の行）の切除した腫瘍を示す。図３１Ｄは、対照群（左側）およびステレオコンプレックス処置群（右側）の腫瘍重量の比較を示す。
（実施例２３）
腎臓腫瘍モデルにおける抗腫瘍有効性および毒性
コンプレックスのｉｎ ｖｉｖｏでの抗腫瘍有効性を、皮下Ｃａｋｉ－１腎臓腫瘍モデルで評価した。細胞懸濁液をマウスの背部に皮下注射して、腫瘍モデルを確立し、腫瘍が約１７０ｍｍ３になると、腫瘍を有するマウスの群（ｎ＝５）に、尾部静脈から組成物を注射した。図３２Ａは、未処置マウス（正方形）の場合、腫瘍体積がより大幅に増加した一方、コンプレックスで処置したマウス（丸）は、１週間あたり１回、３．２ｍｇ／ｋｇ ＤＭ１および３２ｍｇ／ｋｇ ＤＴＸを３回、注射した後に、より小さい最終腫瘍体積を示したことを示す。図３２Ｂは、対照群および処置群の体重変化を示す。図３２Ｃは、対照群（上の行）およびステレオコンプレックス処置群（下の行）の切除した腫瘍を示す。図３２Ｄは、対照群（左側）およびステレオコンプレックス処置群（右側）の腫瘍重量の比較を示す。
（実施例２４）
非小細胞肺腫瘍モデルにおける抗腫瘍有効性および毒性
コンプレックスのｉｎ ｖｉｖｏでの抗腫瘍有効性を、皮下ＮＣＩ－Ｈ５２２非小細胞肺腫瘍モデルで評価した。細胞懸濁液をマウスの背部に皮下注射して、腫瘍モデルを確立し、腫瘍が約１３０ｍｍ３になると、腫瘍を有するマウスの群（ｎ＝５）に、尾部静脈から組成物を注射した。図３３Ａは、未処置マウス（正方形）の場合、腫瘍体積が大幅に増加した一方、コンプレックスで処置したマウスの場合、１週間あたり１回、５ｍｇ／ｋｇ ＤＭ１および５０ｍｇ／ｋｇ ＤＴＸで２回、注射した後に、腫瘍体積は急激に低下したことを示す。図３３Ｂは、対照群および処置群の体重変化を示す。図３３Ｃは、対照群（上の行）およびステレオコンプレックス処置群（下の行）の切除した腫瘍を示し、留意すべきことに、３匹のマウスは、試験の終了時に腫瘍がなかった。図３３Ｄは、対照群（左側）およびステレオコンプレックス処置群（右側）の腫瘍重量の比較を示す。
（実施例２５）
非小細胞肺腫瘍モデルにおける抗腫瘍有効性および毒性
コンプレックスのｉｎ ｖｉｖｏでの抗腫瘍有効性を、皮下ＮＣＩ－Ｈ２２６非小細胞肺腫瘍モデルで評価した。細胞懸濁液をマウスの背部に皮下注射して、腫瘍モデルを確立し、腫瘍が約１２０ｍｍ３になると、腫瘍を有するマウスの群（ｎ＝４）に、尾部静脈から組成物を注射した。図３４Ａは、未処置マウス（正方形）の場合、腫瘍体積がより大幅に増加した一方、コンプレックスで処置したマウス（丸）は、２週間あたり１回、４ｍｇ／ｋｇ ＤＭ１および３２ｍｇ／ｋｇ ＤＴＸを２回、注射した後に、より小さい最終腫瘍体積を示したことを示す。図３４Ｂは、対照群および処置群の体重変化を示す。図３４Ｃは、対照群（上の行）およびステレオコンプレックス処置群（下の行）の切除した腫瘍を示す。図３４Ｄは、対照群（左側）およびステレオコンプレックス処置群（右側）の腫瘍重量の比較を示す。
（実施例２６）
卵巣腫瘍モデルにおける抗腫瘍有効性および毒性
コンプレックスのｉｎ ｖｉｖｏでの抗腫瘍有効性を、皮下ｏｖｃａｒ－３卵巣腫瘍モデルで評価した。細胞懸濁液をマウスの背部に皮下注射して、腫瘍モデルを確立し、腫瘍が約１５０ｍｍ３になると、腫瘍を有するマウスの群（ｎ＝５）に、尾部静脈から組成物を注射した。図３５Ａは、未処置マウス（正方形）の場合、腫瘍体積が大幅に増加した一方、コンプレックスで処置したマウス（丸）は、６ｍｇ／ｋｇ ＤＭ１および３９ｍｇ／ｋｇ ＤＴＸをたった１回、注射した後に、小さな最終腫瘍体積を示したことを示す。図３５Ｂは、対照群および処置群の体重変化を示す。図３５Ｃは、対照群（上の行）およびステレオコンプレックス処置群（下の行）の切除した腫瘍を示す。図３５Ｄは、対照群（左側）およびステレオコンプレックス処置群（右側）の腫瘍重量の比較を示す。
（実施例２７）
前立腺腫瘍モデルにおける抗腫瘍有効性および毒性
コンプレックスのｉｎ ｖｉｖｏでの抗腫瘍有効性を、皮下ＰＣ－３前立腺腫瘍モデルで評価した。細胞懸濁液をマウスの背部に皮下注射して、腫瘍モデルを確立し、腫瘍が約１３０ｍｍ３になると、腫瘍を有するマウスの群（ｎ＝５）に、尾部静脈から組成物を注射した。図３６Ａは、未処置マウス（正方形）の場合、腫瘍体積が大幅に増加した一方、コンプレックスで処置したマウス（丸）は、１週間あたり１回、３．８ｍｇ／ｋｇ ＤＭ１および３８ｍｇ／ｋｇ ＤＴＸを３回、注射した後に、小さい最終腫瘍体積を示したことを示す。図３６Ｂは、対照群のマウスの体重が減少した一方、処置群では体重が正常を維持したことを示す。図３６Ｃは、対照群（上の行）およびステレオコンプレックス処置群（下の行）の切除した腫瘍を示す。図３６Ｄは、対照群（左側）およびステレオコンプレックス処置群（右側）の腫瘍重量の比較を示す。
（実施例２８）
リンパ腫腫瘍モデルにおける抗腫瘍有効性および毒性
コンプレックスのｉｎ ｖｉｖｏでの抗腫瘍有効性を、静脈内注射による、皮下Ｒａｊｉリンパ腫腫瘍モデルで評価した。細胞懸濁液をマウスの背部に皮下注射して、腫瘍モデルを確立した。腫瘍体積が約１３０ｍｍ３に到達すると、腫瘍を有するマウスの群（ｎ＝４）に、尾部静脈からコンプレックスを注射した。５ｍｇ／ｋｇ ＤＭ１および４０ｍｇ／ｋｇ ＤＴＸで、たった１回、注射した後に、３匹のマウスは、１５日目に腫瘍がなく、すべてのマウスは、２２日目から腫瘍がなかった。図３７Ａは、コンプレックスで処置した群（丸）対対照群（正方形）に関する腫瘍サイズ変化を示す。図３７Ｂは、試験の２５日目の、対照マウス（上の行）および処置マウス（下の行）の写真を示す。
（実施例２９）
コンプレックスの単回注射後の血液パラメーターおよび臨床化学試験
マウス（群あたり４匹）に、５ｍｇ／ｋｇ ＤＭ１および３２．５ｍｇ／ｋｇ ＤＴＸの単回ｉ．ｖ．用量でコンプレックスを注射し、次いで、３、７および１４日目に殺傷した。血液試料を収集し、以下の一般パラメーター：白血球数（ＷＢＣ）；赤血球数（ＲＢＣ）；ヘモグロビン濃度（ＨＧＢ）および血小板数（ＰＬＴ）を分析した。０日目と標識した対照（注射なし）と比較すると、ＲＢＣおよびＨＧＢは、全試験において統計学的差異を示さなかった。より低いＷＢＣおよびＰＬＴ数が３日目に観察された場合でさえも、それらは、図３８に示されている通り、すべて７日目に回復し、１４日目には正常を維持した。
図３９は、コンプレックスの単回ｉ．ｖ．注射後のヌードマウスにおける臨床化学を示す。マウス（群あたり４匹）に、５ｍｇ／ｋｇ ＤＭ１および３２．５ｍｇ／ｋｇ ＤＴＸの単回ｉ．ｖ．用量でコンプレックスを注射し、次いで、３、７および１４日目に殺傷した。血液試料を収集し、以下のパラメーター：アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）；アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）；アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、クレアチニン（creatitine）（ＣＲＥＡ）およびウレア（ＵＲＥＡ）を分析した。０日目と標識した対照（注射なし）と比較すると、ＡＬＴおよびＡＳＴは、注射後に上昇したが、１４日目に正常に戻った。ＵＲＥＡおよびＣＲＥＡに明白な差異はなく、このことは、腎毒性が全くないことを意味する。
（実施例３０）
コンプレックスの多回注射後の臓器の組織病理分析
ＣＮＥ（鼻咽頭）腫瘍細胞懸濁液をマウスの背部に皮下注射して、腫瘍モデルを確立し、腫瘍が約１００ｍｍ３になると、腫瘍を有するマウスの群（ｎ＝５）に、Ｄ－ＤＭ１群の場合、４ｍｇ／ｋｇ ＤＭ１、およびコンプレックス群の場合、２６ｍｇ／ｋｇ ＤＴＸと共に４ｍｇ／ｋｇ ＤＭ１の用量で、組成物を、４週間連続して、尾部静脈から毎週、注射した。心臓、腎臓、脾臓、肺および肝臓を採取後、観察のため、切片をヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。図４０および４１に示されている通り、対照およびＤ－ＤＭ１処置と比較して、コンプレックス処置は、臓器に対していかなる損傷も誘発しなかった。
（実施例３１）
グルコースを有するコンプレックスのリンパ腫腫瘍モデルにおける抗腫瘍有効性および毒性
グルコースを含有するコンプレックスのｉｎ ｖｉｖｏでの抗腫瘍有効性を、静脈内注射による、皮下Ｒａｊｉリンパ腫腫瘍モデルで評価した。細胞懸濁液をマウスの背部に皮下注射して、腫瘍モデルを確立した。腫瘍体積が約１３０ｍｍ３に到達すると、腫瘍を有するマウスの群（ｎ＝４）に、尾部静脈からコンプレックスを注射した。５ｍｇ／ｋｇ ＤＭ１および４０ｍｇ／ｋｇ ＤＴＸで、たった１回、注射した後、３匹のマウスは１５日目に腫瘍がなく、すべてのマウスは１８日目から腫瘍がなかった。図４２Ａは、コンプレックスで処置した群（赤線）対対照群（黒線）に関する腫瘍サイズ変化を示す。図４２Ｂは、試験の２５日目の、対照マウス（上の行）およびグルコース含有コンプレックス処置マウス（下の行）の写真を示す。
（実施例３２）
患者研究
ステレオコンプレックスの調製および投与
ｍＰＥＧ－ＰＬＬＡ－ヒドラゾン－ＤＴＸを２ｍＬのＴＨＦに溶解し、ｍＰＥＧ－ＰＤＬＡ－Ｓ－Ｓ－ＤＭ１をｍＰＥＧ－ＰＤＬＡと共に２ｍＬのアセトニトリルに溶解した。２つの溶液を互いに混合し、混合物を室温で４時間、撹拌し、次いで、Ｄｉ－ＰＢＳに滴下添加した。室温で１時間、撹拌した後、有機溶媒を真空下、ロータリーエバポレーションさせた。蒸発後、ステレオコンプレックスを凍結乾燥し、粉末を水で復元し、殺菌のため２００ｎｍのフィルターにより濾過した。ＤＭ１の重量百分率は、約０．８％であり、ＤＴＸの重量百分率は、約６％であり、このことは、ＤＴＸのＤＭ１に対する重量比は、７～９であることを意味する。
ステレオコンプレックスの水溶液は、静脈内注射用に生理食塩水（５００ｍＬ）と混合した。ステレオコンプレックスは、約１時間、各患者に静脈内投与した。ステレオコンプレックスは、第１の処置後、約２週間毎に投与した。以下の各患者に投与したＤＭ１およびＤＴＸの量は様々であった。ＤＭ１の総量を測定し、単位ｍｇ／ｍ２は、高さおよび重量に対して計算される体表面積である。以下で留意される通り、患者１には、４ｍｇ／ｍ２のＤＭ１を投与した。したがって、患者が１．２ｍ２の体表面積（ＢＳＡ）を有する場合、投与される全ＤＭ１は、４．８ｍｇである。上で提示されている通り、ステレオコンプレックス中のＤＭ１の重量百分率は、ステレオコンプレックスの約０．８重量％であり、このことは、対象に投与されるステレオコンプレックスの総重量が約６００ｍｇ（４．８／０．８）であることを意味する。
患者１
第１の患者は、肺扁平上皮がんを有する７１歳の老人である。ＰＥＴ－ＣＴ研究のＡＪＣＣがん病期分類から、肺がんは、右下肺葉において代謝亢進性気管下結節を有する、ステージ３として分類された。ＰＥＴ－ＣＴ研究に基づいた４回の処置（処置あたり、４ｍｇ ＤＭ１／ｍ２）後に、気管分岐部リンパ節の強度は、図４３に示されている通り、大幅に低下した。患者は右全葉切除を受けた。切除された３８の隣接リンパ節は正常であり、病理報告に腫瘍の証拠はなく、がんはステージ１として病理学的に分類された。手術後、さらなる処置は行われず、この人は、ＰＥＴ－ＣＴスキャンに基づいて４か月間の経過観察後に正常であった。
患者２
第２の患者は、膵臓がんを有する７０歳の老人である。研究の開始時に、膵頭塊のサイズは、ＭＲイメージング（軸平面および前頭面）により確認したところ、３．６８ｃｍ×３．７７ｃｍ×４．２６ｃｍであり、生検により膵臓の腺癌が明らかになった。ステレオコンプレックス（４ｍｇのＤＭ１／ｍ２）による処置後、膵臓塊のサイズは、造影ＣＴ（軸平面）により確認すると３．１９ｃｍ×３．２７ｃｍであり、これは、断面積の２５％低下である。ステレオコンプレックス（処置あたり、４ｍｇのＤＭ１／ｍ２）による５回の処置後、この人は、ウィップル法を受けた。手術標本により、２ｃｍ×１．５ｃｍの膵頭腫瘍が明らかになり、これは、開始ＭＲイメージングと比較すると、断面積が概ね８０％低下したことを意味する。
患者３
第３の患者は、びまん性橋膠腫（ＤＩＰＧ）を有する６歳の男児である。最初に、この男児は、合計用量が５４グレイ（Ｇｙ）で、毎日３０回、多分割放射線療法により処置された。その後、軟髄膜転移がＭＲによって認められ、グレード４のびまん性橋膠腫が、定位生検により確認された。ステレオコンプレックスによる処置の前に、脊椎の矢状方向のＭＲが、Ｌ１からＳ１までの脊柱管の大部分を占有する、複数の大きな不規則形状の塊を示し、ＣＳＦ空間は最小限しか目視可能ではなかった。ステレオコンプレックス（処置あたり１０ｍｇ ＤＭ１／ｍ２）による５回の処置後、ＭＲにより、Ｌ１とＳ１との間の脊柱管に顕著な腫瘍塊の低下が明らかになり、これは、この領域において約９３％の腫瘍体積の低下である。Ｌ４およびＬ５の背後には残留した小さな塊しか認められず、ＣＳＦ空間および馬尾神経線維を容易に特定することができる（図４４）。
患者４
第４の患者は、非小細胞肺がんを有する７０歳の老人である。研究の最初に、ＰＥＴ／ＣＴによって確認すると、腫瘍のサイズは３．３ｃｍ×２．９ｃｍであった。第１の処置の直後に、ＰＥＴ／ＣＴにより確認すると、腫瘍のサイズが、３．５ｃｍ×２．８ｃｍへと増加した。ステレオコンプレックス（処置あたり１２ｍｇ ＤＭ１／ｍ２）による２回の処置後、試験したＰＥＴ／ＣＴより、腫瘍の長い直径は、図４５に示されている通り、１５日間で３．５ｃｍから２．２ｃｍへと低下したことが確認された。縦隔、肺門および腹部大動脈リンパ節の取り込みが、正常に変化した（図４６）。特筆すべきことに、処置前に、腫瘍は、壁側胸膜に浸潤していることが分かったが、処置後、腫瘍サイズは縮小し、腫瘍および壁側胸膜は、完全に分離していることが分かった（図４７）。
本公開全体を通して、様々な刊行物が参照されている。これらの刊行物の全開示は、本明細書における方法、組成物および化合物をより完全に記載するため、本出願に参照により組み込まれている。
様々な改変および変形は、本明細書に記載されている材料、方法および物品に行われ得る。本明細書に記載されている材料、方法および物品の他の態様が、本明細書の考慮、ならびに本明細書において開示されている材料、方法および物品の実施から明白となろう。本明細書および実施例は、例示としてみなされていることが意図される。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
構成成分
Ｘ１－Ｙ１－Ｌ１－Ｚ１ （Ｉ）
Ｘ２－Ｙ２－Ｌ２－Ｚ２ （ＩＩ）
（式中、
各Ｘ１およびＸ２は、親水性基であり、
各Ｙ１およびＹ２は、ＰＤＬＡまたはＰＬＬＡであり、
各Ｌ１およびＬ２は、開裂性リンカーであり、
Ｚ１は、抗がん剤であり、
Ｚ２は、抗がん剤またはイメージング剤であり、ここでＺ２が抗がん剤である場合、Ｚ１およびＺ２は異なる抗がん剤であり、そして
ここで（１）Ｙ１がＰＤＬＡである場合には、Ｙ２はＰＬＬＡであり、そしてＹ１がＰＬＬＡである場合には、Ｙ２はＰＤＬＡであり、そして（２）前記ステレオコンプレックス中のＤ－乳酸単位の合計数と、前記ステレオコンプレックス中のＬ－乳酸単位の合計数の比は、０．９：１．１～１．１：０．９である）
を含むステレオコンプレックス。
(項目２)
Ｘ１およびＸ２が、異なる親水性基である、項目１に記載のステレオコンプレックス。
(項目３)
Ｘ１およびＸ２が、同じ親水性基である、項目１に記載のステレオコンプレックス。
(項目４)
Ｘ１およびＸ２が、それぞれ、ポリアルキレングリコールである、項目１に記載のステレオコンプレックス。
(項目５)
Ｘ１およびＸ２が、それぞれ、分子量１，０００Ｄａ～５，０００Ｄａを有するポリアルキレングリコールである、項目１に記載のステレオコンプレックス。
(項目６)
Ｘ１およびＸ２が、それぞれ、分子量１，０００Ｄａ～５，０００Ｄａを有するポリエチレングリコールである、項目１に記載のステレオコンプレックス。
(項目７)
Ｘ１およびＸ２が、それぞれ、分子量１，０００Ｄａ～５，０００Ｄａを有するモノメトキシポリエチレングリコールである、項目１に記載のステレオコンプレックス。
(項目８)
ＰＤＬＡおよびＰＬＬＡが、分子量７００Ｄａ～５，０００Ｄａを有する、項目１から７のいずれか一項に記載のステレオコンプレックス。
(項目９)
Ｌ１およびＬ２が、異なるリンカーである、項目１から８のいずれか一項に記載のステレオコンプレックス。
(項目１０)
Ｌ１およびＬ２が、同じリンカーである、項目１から８のいずれか一項に記載のステレオコンプレックス。
(項目１１)
Ｌ１およびＬ２が、独立して、ジスルフィド基、エステル基、ヒドラゾン基、アセタール基、イミン基、β－チオプロピオネート基またはアミド基を含有する、項目１から８のいずれか一項に記載のステレオコンプレックス。
(項目１２)
Ｚ１およびＺ２が、独立して、パクリタキセル、ドキソルビシン、ゲムシタビン、シスプラチン、メトトレキセート、５－フルオロウラシル、ベツリン酸、アムホテリシンＢ、ジアゼパム、ナイスタチン、プロポフォール、テストステロン、エストロゲン、プレドニゾロン、プレドニゾン、２，３メルカプトプロパノール、プロゲステロン、ドセタキセル、マイタンシノイド、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、タンパク質キナーゼ阻害剤、Ｐ－糖タンパク質阻害剤、オートファジー阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、モノクローナル抗体、光増感剤、放射線増感剤、インターロイキン、抗アンドロゲンまたはそれらの任意の組合せである、項目１から１１のいずれか一項に記載のステレオコンプレックス。
(項目１３)
前記マイタンシノイドが、アンサマイトシン、メルタンシン（ＤＭ１）またはラブタンシンである、項目１２に記載のステレオコンプレックス。
(項目１４)
Ｚ１とＺ２のモル比が１０：１～１：１０である、項目１から１３のいずれか一項に記載のステレオコンプレックス。
(項目１５)
Ｚ１がメルタンシンであり、そしてＺ２がドセタキセルである、項目１から１４のいずれか一項に記載のステレオコンプレックス。
(項目１６)
構成成分Ｉについて、Ｘ１が、分子量２，０００Ｄａ～４，０００Ｄａを有するモノメトキシポリエチレングリコールであり、Ｌ－乳酸単位またはＤ－乳酸単位の数が、１５～６０であり、Ｌ１が、ジスルフィド基を含み、そしてＺ１が、メルタンシン（ＤＭ１）である、項目１から１５のいずれか一項に記載のステレオコンプレックス。
(項目１７)
構成成分Ｉが、以下の構造：

（式中、ｎ１は、４５～９０であり、
ｍ１は、１５～６０であり、
ｏは、１～４であり、そして
Ｃａにおける立体化学は、ＲまたはＳである）
を有する、項目１６に記載のステレオコンプレックス。
(項目１８)
ｏが２である、項目１７に記載のステレオコンプレックス。
(項目１９)
構成成分ＩＩについて、Ｘ２が、分子量２，０００Ｄａ～４，０００Ｄａを有するモノメトキシポリエチレングリコールであり、Ｌ－乳酸単位またはＤ－乳酸単位の数が、１５～６０であり、Ｌ２が、エステル、ヒドラゾン、またはジスルフィド基を含み、そしてＺ２が、ドセタキセルである、項目１６から１８のいずれか一項に記載のステレオコンプレックス。
(項目２０)
メルタンシンとドセタキセルのモル比が、４：１～１：１０である、項目１９に記載のステレオコンプレックス。
(項目２１)
構成成分ＩＩが、以下の構造：

（式中、ｎ２は、４５～９０であり、
ｍ２は、１５～６０であり、
ｐは、０～７であり、そして
Ｃａにおける立体化学は、ＲまたはＳである）
を有する、項目１９に記載のステレオコンプレックス。
(項目２２)
ｐが２である、項目２１に記載のステレオコンプレックス。
(項目２３)
構成成分ＩＩが、以下の構造：

（式中、ｎ２は、４５～９０であり、
ｍ２は、１５～６０であり、
各ｐは、独立して、０～７であり、
ｑは、１～７であり、
Ｃａにおける立体化学は、ＲまたはＳである）
を有する、項目１９に記載のステレオコンプレックス。
(項目２４)
各ｐが２であり、そしてｑが３である、項目２３に記載のステレオコンプレックス。
(項目２５)
構成成分ＩＩが、以下の構造：

（式中、ｎ２は、４５～９０であり、
ｍ２は、１５～６０であり、
各ｐは、独立して、０～７であり、
Ｃａにおける立体化学は、ＲまたはＳである）
を有する、項目１９に記載のステレオコンプレックス。
(項目２６)
各ｐが２である、項目２５に記載のステレオコンプレックス。
(項目２７)
前記ステレオコンプレックスが、構成成分ＶＩＩ
Ｘ３－Ｙ３ （ＶＩＩ）
（式中、
Ｘ３は、親水性基であり、そして
Ｙ３は、ＰＤＬＡまたはＰＬＬＡである）
をさらに含む、項目１から２６のいずれか一項に記載のステレオコンプレックス。
(項目２８)
Ｘ３が、分子量１，０００Ｄａ～５，０００Ｄａを有するポリアルキレングリコールである、項目２７に記載のステレオコンプレックス。
(項目２９)
Ｘ３が、分子量１，０００Ｄａ～５，０００Ｄａを有するポリエチレングリコールである、項目２７に記載のステレオコンプレックス。
(項目３０)
Ｘ３が、分子量１，０００Ｄａ～５，０００Ｄａを有するモノメトキシポリエチレングリコールである、項目２７に記載のステレオコンプレックス。
(項目３１)
Ｘ３が、分子量２，０００Ｄａ～４，０００Ｄａを有するモノメトキシポリエチレングリコールであり、そしてＰＤＬＡまたはＰＬＬＡ中に存在するＬ－乳酸単位またはＤ－乳酸単位の数が１５～６０である、項目２７に記載のステレオコンプレックス。
(項目３２)
前記ステレオコンプレックスが、構成成分ＶＩＩＩ
ＴＡ－Ｘ４－Ｙ４ （ＶＩＩＩ）
（式中、
Ｘ４は、親水性基であり、
Ｙ４は、ＰＤＬＡまたはＰＬＬＡであり、そして
ＴＡは、標的化基である）
をさらに含む、項目１から３１のいずれか一項に記載のステレオコンプレックス。
(項目３３)
Ｘ４が、分子量１，０００Ｄａ～５，０００Ｄａを有するポリアルキレングリコールであり、ここでＸ４の分子量が、Ｘ１およびＸ２の分子量よりも大きい、項目３２に記載のステレオコンプレックス。
(項目３４)
Ｘ４が、分子量１，０００Ｄａ～５，０００Ｄａを有するポリエチレングリコールであり、ここでＸ４の分子量が、Ｘ１およびＸ２の分子量よりも大きい、項目３２に記載のステレオコンプレックス。
(項目３５)
Ｘ４が、分子量２，０００Ｄａ～４，０００Ｄａを有するポリエチレングリコールであり、そしてＰＤＬＡまたはＰＬＬＡ中に存在するＬ－乳酸単位またはＤ－乳酸単位の数が１５～６０である、項目３２に記載のステレオコンプレックス。
(項目３６)
ＴＡがリガンドである、項目３２に記載のステレオコンプレックス。
(項目３７)
前記構成成分ＶＩＩＩが、構造：

（式中、ｎ３は、４５～９０であり、
ｍ３は、１５～６０であり、そして
Ｃａにおける立体化学は、ＲまたはＳである）
を有する、項目３２に記載のステレオコンプレックス。
(項目３８)
ＴＡが、非置換または置換されている糖である、項目３２に記載のステレオコンプレックス。
(項目３９)
前記糖が、リボース、ガラクトース、マンノース、フルクトース、フクロース、グルコサミンまたはフコイダンである、項目３８に記載のステレオコンプレックス。
(項目４０)
ＴＡが、グルコースまたは置換グルコースである、項目３２に記載のステレオコンプレックス。
(項目４１)
ＴＡが、アルキル置換グルコースである、項目４０に記載のステレオコンプレックス。
(項目４２)
ＴＡが、メチル－α－グルコースまたはメチル－β－グルコースである、項目４０に記載のステレオコンプレックス。
(項目４３)
前記ステレオコンプレックスが、式ＩＸ
Ｘ５－Ｙ５－Ｌ５－Ｚ５ （ＩＸ）
（式中、
Ｘ５は、親水性基であり、
Ｙ５は、ＰＤＬＡまたはＰＬＬＡであり、
Ｌ５は、開裂性リンカーであり、そして
Ｚ５は、抗がん剤であり、ここでＺ５は、Ｚ１およびＺ２とは異なる）
の１つまたは１つより多くの構成成分をさらに含む、項目１から４２のいずれか一項に記載のステレオコンプレックス。
(項目４４)
Ｚ２が、イメージング剤であり、そして前記イメージング剤が、放射性医薬品、放射線造影剤、光学的イメージング剤もしくはその前駆体、量子ドットまたはそれらの組合せを含む、項目１から４３のいずれか一項に記載のステレオコンプレックス。
(項目４５)
前記放射性医薬品が、１１Ｃ－Ｌ－メチル－メチオニン、１８Ｆ－フルオロデオキシグルコース、１８Ｆ－フッ化ナトリウム、１８Ｆフルオロコリン、１８Ｆデスメトキシファリプリド、６７Ｇａ－Ｇａ３＋、６８Ｇａ－ｄｏｔａｔｏｃ、６８Ｇａ－ＰＳＭＡ、１１１Ｉｎ－ジエチレントリアミン五酢酸、１１１Ｉｎ－白血球、１１１Ｉｎ－血小板、１１１Ｉｎ－ペネトレオチド、１１１Ｉｎ－オクトレオチド、１２３Ｉ－ヨージド、１２３Ｉ－ｏ－ヨードヒプレート、１２３Ｉ－ｍ－ヨードベンジルグアニジン、１２３Ｉ－ＦＰ－ＣＩＴ、１２５Ｉ－フィブリノーゲン、１３１Ｉ－ヨージド、１３１Ｉ－ｍ－ヨードベンジルグアニジン、８１Ｋｒｍ－ガス、８１Ｋｒｍ－水溶液、１３Ｎ－アンモニア、１５Ｏ－水、７５Ｓｅ－セレノルコレステロール、７５Ｓｅ－セレノ－２５－ホモ－タウロ－コレート、１２０Ｔｌ－Ｔｌ＋、１３３Ｘｅ－ガス、１３３Ｘｅ（等張塩化ナトリウム溶液中）、９９Ｔｃｍ－過テクネチウム酸塩、マクロ凝集体またはミクロスフェアを含む９９Ｔｃｍ－ヒトアルブミン、９９Ｔｃｍホスホネートおよび／またはホスフェート、９９Ｔｃｍ－ジエチレントリアミン五酢酸、９９Ｔｃｍ－ジメルカプトコハク酸、９９Ｔｃｍ－コロイド、９９Ｔｃｍ－肝イミノ二酢酸、９９Ｔｃｍ全赤血球、９９Ｔｃｍ－メルカプトアセチルトリグリシン、エキサメタジム標識白血球を含む９９Ｔｃｍエキサメタジム、９９Ｔｃｍセスタ－メトキシイソブチルイソニトリル、９９Ｔｃｍ ＩＭＭＵ－ＭＮ３マウスＦａｂ’－ＳＨ抗顆粒球モノクローナル抗体断片、９９Ｔｃｍ－テクネガス、９９Ｔｃｍヒト免疫グロブリン、９９Ｔｃｍ－テトロホスミン、９９Ｔｃｍ－エチルシステイネートダイマー、または別の放射性医薬品を含む、項目４４に記載のステレオコンプレックス。
(項目４６)
前記放射線造影剤が、ジアトリゾエート、メトリゾエート、イオタラメート、イオキサグレート、イオパミドール、イオヘキソール、イオキシラン、イオプロミド、イオジキサノール、イオベルソール、別のヨード造影剤、硫酸バリウム、ガドテレート、ガドジアミド、ガドベネート、ガドペンテテート、ガドテリドール、ガドホスベセット、ガドベルセタミド、ガドキセテート、ガドブトロールまたは別のガドリニウムキレート剤を含む、項目４４に記載のステレオコンプレックス。
(項目４７)
前記光学的イメージング剤またはその前駆体が、メチレンブルー、インジゴカルミン、別の非特異的色素、フルオレセインイソチオシアネート、インドシアニングリーン、ロサミン、ＢＯＤＩＰＹ（ホウ素－ジピロメタン）誘導体、カルコン、キサントン、オキサゾールイエロー、チアゾールオレンジ、フルオレセイン、ルシフェリン、Ｔｅｘａｓレッド、スクアライン、ポルフィリン、フタロシアニン、Ｃｙ３、Ｃｙ５、Ｃｙ５．５もしくはＣｙ７を含むポリメチンシアニン色素、Ａｌｅｘａ ｆｌｕｏｒ、５－アミノレブリン酸、金属キレート剤または別の光学的イメージング剤を含む、項目４４に記載のステレオコンプレックス。(項目４８)
前記ステレオコンプレックスが、アジュバントをさらに含む、項目１から４７のいずれか一項に記載のステレオコンプレックス。
(項目４９)
前記アジュバントが、間質破裂剤、抗線維症剤、アロマターゼ阻害剤、免疫抑制剤、エストロゲン遮断剤、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト、エストロゲンモジュレーター、プロゲスチン治療薬、ＬＨＲＨアゴニスト、アンドロゲン低下剤、抗アンドロゲン、免疫抑制剤またはそれらの任意の組合せを含む、項目４８に記載のステレオコンプレックス。
(項目５０)
前記アジュバントが間質破裂剤を含み、ここで前記間質破裂剤が、ロサルタン、アジルサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ルテオリン、ケルセチン、ゲニステイン、カテキン、シアニディング、ナリンゲニン、デルフィニジン、マルビジン、ペツニジン、ペオニジン、ペラルゴニジン、ガロカテキン、カテキン－３－ガレート、エピカテキン、エピガロカテキン、ダイゼイン、グリシテイン、エクオール、ケンフェロール、ミリセチン、エリオジクチオール、ヘスペリチン、タキシフォリンまたはそれらの任意の組合せを含む、項目４８に記載のステレオコンプレックス。
(項目５１)
前記アジュバントが抗線維症剤を含み、ここで前記抗線維症剤が、ピルフェニドン、ミモシン、シクロピロクス、ジオドン、ベメグライド、デフェリプロン、エタネルセプト、ボセンタン、シルデナフィル、ニンテダニブ、コルヒチンまたはそれらの組合せを含む、項目４８に記載のステレオコンプレックス。
(項目５２)
構成成分Ｉが、以下の構造：

（式中、ｎ１は、４５～９０であり、
ｍ１は、１５～６０であり、
ｏは、１～４であり、そして
Ｃａにおける立体化学は、ＲまたはＳである）を有し、そして
構成成分ＩＩが、以下の構造：

（式中、ｎ２は、４５～９０であり、
ｍ２は、１５～６０であり、
各ｐは、独立して、０～７であり、
ｑは、１～７であり、そして
Ｃａにおける立体化学は、ＲまたはＳである）
を有し、
ここで、前記ステレオコンプレックス中のＤ－乳酸単位の合計数と、前記ステレオコンプレックス中のＬ－乳酸単位の合計数の比が、０．９：１．１～１．１：０．９である、
項目１に記載のステレオコンプレックス。
(項目５３)
ｏが２であり、各ｐが２であり、そしてｑが３である、項目５２に記載のステレオコンプレックス。
(項目５４)
前記ステレオコンプレックスが、平均径５０ｎｍ～２００ｎｍを有する、項目１から５３のいずれか一項に記載のステレオコンプレックス。
(項目５５)
項目１から５４のいずれか一項に記載のステレオコンプレックス、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
(項目５６)
対象におけるがんを処置するための方法であって、前記対象に、項目１から５４のいずれか一項に記載のステレオコンプレックスを投与するステップを含む方法。
(項目５７)
前記がんが、膵臓がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、卵巣がん、鼻咽腔がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、結腸がん、胃腺癌、頭部がん、頚部がん、脳がん、口腔がん、咽頭がん、甲状腺がん、食道がん、胆嚢がん、肝臓がん、直腸がん、腎臓がん、子宮がん、膀胱がん、精巣がん、リンパ腫、骨髄腫、黒色腫、白血病または非特異的固形腫瘍である、項目５６に記載の方法。
(項目５８)
対象における腫瘍を低下させるための方法であって、前記対象に、項目１から５４のいずれか一項に記載のステレオコンプレックスを投与するステップを含む方法。
(項目５９)
前記ステレオコンプレックスが、静脈内注射により前記対象に投与される、項目５６から５８のいずれか一項に記載の方法。
(項目６０)
構成成分Ｉが、以下の構造：

（式中、ｎ１は、４５～９０であり、
ｍ１は、１５～６０であり、
ｏは、１～４であり、そして
Ｃａにおける立体化学は、ＲまたはＳである）
を有し、そして
構成成分ＩＩが、以下の構造：

（式中、ｎ２は、４５～９０であり、
ｍ２は、１５～６０であり、
各ｐは、独立して、０～７であり、
ｑは、１～７であり、
Ｃａにおける立体化学は、ＲまたはＳである）
を有し、
ここで、前記ステレオコンプレックス中のＤ－乳酸単位の合計数と、前記ステレオコンプレックス中のＬ－乳酸単位の合計数の比が、０．９：１．１～１．１：０．９である、
項目５６から５９のいずれか一項に記載の方法。
(項目６１)
ｏが２であり、各ｐが２であり、そしてｑが３である、項目６０に記載の方法。

Claims (1)

  1. 本明細書に記載の発明。
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