TWI733123B - 含有烷基糖苷之益生質口腔保健組成物 - Google Patents

Abstract

本發明係關於包含有效量之至少一種C_1-4(視需要羥基化的)烷基糖苷(例如β-甲基-D-半乳糖苷)的口腔護理組成物，其中該糖苷能促進有益之內源性細菌生長並負向的影響內源性病原菌之菌株生長。本發明亦關於該口腔保健組成物之使用方法、篩選方法，以及製造方法。

Description

含有烷基糖苷之益生質口腔保健組成物

本發明領域係關於包含烷基糖苷益生質的口腔保健組成物，例如：C_1-4(視需要經羥基化的)-烷基糖苷，例如，β-甲基-D-半乳糖苷。本發明領域亦關於該益生質口腔保健組成物的使用方法，篩選方法和製造方法。

形式相異的糖存在於吾人的膳食當中並且在進食期間與牙菌斑接觸。糖分解是一個影響牙菌斑環境的重要步驟。糖代謝需要特定的酵素。遺傳素因和途徑之表現指定了何種菌株能生長在何種糖質上。

僅只是因為其能生長在代謝物上的事實，某種糖的大量產生可能提供某些菌種超過其他菌種之選擇優勢，但也因那些影響環境的效應-如酸產生、細菌素和/或可被更多菌種代謝之分解產物所致。

當某種可發酵之醣類攝取增加時，其可引起攝取者口腔中pH值下降。酸的環境不僅酸傷害牙齒，還會造成偏向更多耐酸和 產酸細菌，以及典型上相當少被發現的某些致齲細菌(例如變異鏈球菌(Streptococcus mutans)，實際上之數量和大小可增加。最後，這會導致齲齒。某些口腔病原菌(例如，福賽斯坦納菌[Tannerella forsythia]和伴放線凝聚桿菌[Aggregatibacter actinomycetemcomitans])已被暗示會造成牙周疾病的發生，如：牙周炎、牙齦炎、壞死性牙周炎、壞死性牙齦炎和植體周圍炎。某些口腔致病細菌種已被暗示會造成齲齒(例如變異鏈球菌(Streptococcus mutans)])。目前對付這些問題的策略包括使用含有廣泛抗菌劑的口腔保護產品。然而，此種產品會抑制或殺死細菌-無論該細菌是有益的或是有害的。甚且，病原菌會進化而抗微生物劑產生抗藥性。因此，吾人需要替代之預防和治療方法。

「益生菌(probiotics)」是當其被服用能提供健康益處的微生物。「益生質」是可攝取的成分，其容許在賦予宿主福祉與健康之消化道微生物叢的組成和/或活性兩方面之特定變化。雖然益生質一般知道其能影響消化道微生物叢的組成，但卻很少注意朝著利用相似的益生質策略去促動口腔益菌產生。之前不去嘗試刺激有益的口腔細菌，而是將重點放在避免和即時移除化合物，像是會促動口腔有害細菌產生的蔗糖。

吾人認為提供選擇性刺激有益細菌的益生質方法可以提供用於口腔健康之有效預防方法。因為不同的細菌需要不同的基質以求生長，若適當的基質能促進益菌族群生長，益菌增加就會造成某些病原性細菌受抑制。我們測試大量的糖衍生物以鑑別選擇性偏 好益菌生長而直接或間接抑制有害細菌生長的基質。

吾人驚奇的發現包含某些烷基糖苷(例如：C_1-4(視需要經羥基化的)-烷基糖苷，例如，β-甲基-D-半乳糖苷)的口腔保健組成物將增加有益細菌生長。此種有益細菌包括，例如：緩症鏈球菌(Streptococcus mitis)、唾液鏈球菌(Streptococcus salivarius)、口腔鏈球菌(Streptococcus oralis)、粘放線菌(Actinomyces viscosus)、小韋榮氏球菌(Veillonella parvula)、格氏鏈球菌(Streptococcus gordonii)、生痰嗜二氧化碳噬纖細菌(Capnocytophaga sputigena)和內氏放線菌(Actinomyces naeslundii)。吾人亦驚奇的發現與促動有益細菌生長之相同糖苷也會負向影響某些病原性菌株生長。這些病原性菌株包括，例如：變異鏈球菌(Streptococcus mutans)、中間普雷沃菌(Prevotella intermedia)、牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonas gingivalis)、有核粒梭菌(Fusobacterium nucleatum)、福賽斯坦納菌(Tannerella forsythia)、伴放線凝聚桿菌(Aggregatibacter actinomycetemcomitans)、和遠緣鏈球菌(Streptococcus sobrinus)。

本發明預期選擇性刺激益菌能對口腔保健提供有效的預防方法。不受任何理論束縛，吾人認為因為細菌需要某些基質以求生長，所以吾人可藉由供應適當的基質選擇性地促動個別內源益菌族群生長而在細菌環境中得到某種微生物偏向。例如，不受限於理論，所挑選的基質優先地被某些微生物利用。藉由挑選的適當基質，吾人可以促動某些微生物的生長(例如內源的益菌菌株)同時亦直接或間接抑制經挑選的其他微生物生長(內源的病原性細菌菌株)。

在一方面，本發明係關包括一種或多於一種有用於新穎益生質法的糖苷(例如：C_1-4(視需要經羥基化的)-烷基糖苷，例如， β-甲基-D-半乳糖苷)，此方法能選擇性的促進內源性益菌而非有害細菌生長。例如，這可包括促進至少一種以上所列益菌生長，卻不會同時促進任何以上所列有害細菌生長的組成物。

因此，本發明一方面提供包含有效量之至少一種C_1-4(視需要經羥基化的)-烷基糖苷(例如，β-甲基-D-半乳糖苷)之口腔保健組成物(組成物1)，例如使用有效於促進口腔中內源益菌生長的量。例如，在許多方面本發明涵蓋：

1.1 組成物1，其中C_1-4(視需要羥基化的)烷基分子部分是C_1-4烷基，例如：甲基，例如其中C_1-4(視需要羥基化的)-烷基糖苷包括β-C_1-4烷基糖苷、α-C_1-4烷基糖苷或其混合物。

1.2 任何先前的組成物，其中C_1-4(視需要羥基化的)烷基糖苷是一種可被細菌的糖苷酶(例如細菌的β-糖苷酶或細菌的α-糖苷酶，例如細菌的β-半乳糖苷酶)水解以產生對應烷醇和單醣之化合物。

1.3 任何先前的組成物，其中C_1-4(視需要羥基化的)-烷基糖苷包含一種β-C_1-4烷基糖苷，例如β-C_1-4烷基-D-半乳糖苷。

1.4 任何先前的組成物，其中C_1-4(視需要羥基化的)-烷基糖苷包含一種α-C_1-4烷基糖苷，例如α-C_1-4烷基-D-半乳糖苷，例如α-甲基-D-半乳糖苷。

1.5 任何先前的組成物，其中C_1-4(視需要羥基化的)-烷基糖苷的糖苷部分是半乳糖苷。

1.6 任何先前的組成物，其中C_1-4(視需要羥基化的)烷基包括β-甲基-D-半乳糖苷。

1.7 任何先前的組成物，其中C_1-4(視需要羥基化的)烷基包括 α-甲基-D-半乳糖苷。

1.8 任何先前的組成物，其中C_1-4(視需要羥基化的)烷基糖苷的量是至少0.1%，例如：0.1%到5%，例如大約為該組成物重量的0.5%、1%或2%。

1.9 任何先前的組成物，其中C_1-4(視需要羥基化的)烷基糖苷量從1μmol/ml到50μmol/ml，從2.5μmol/ml到35μmol/ml，從5μmol/ml到25μmol/ml，從10μmol/ml到25μmol/ml，從5μmol/ml到20μmol/ml，大約5μmol/ml、大約10μmol/ml、大約20μmol/ml或大約25μmol/ml。

1.10 任何先前的組成物，其中C_1-4(視需要羥基化的)烷基糖苷並非得自植物的萃取物。

1.11 任何先前的組成物，其中該組成物能促進口腔中一種或多於一種內源性益菌菌種生長，其中該菌種是一種或多於一種選自下列組成的群組：緩症鏈球菌(Streptococcus mitis)、唾液鏈球菌(Streptococcus salivarius)、口腔鏈球菌(Streptococcus oralis)、粘放線菌(Actinomyces viscosus)、小韋榮氏球菌(Veillonella parvula)、格氏鏈球菌(Streptococcus gordonii)、生痰嗜二氧化碳噬纖細菌(Capnocytophaga sputigena)和內氏放線菌(Actinomyces naeslundii)。

1.12 任何先前的組成物，其中該組成物促進唾液鏈球菌(Streptococcus salivarius)之生長。

1.13 任何先前的組成物，其中組成物負向影響口腔中一種或多於一種病原細菌的生長，其中該菌種是一種或多於一種選自下列組成的群組：變異鏈球菌(Streptococcus mutans)、中間普雷沃 菌(Prevotella intermedia)、牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonas gingivalis)、有核粒梭菌(Fusobacterium nucleatum)、福賽斯坦納菌(Tannerella forsythia)、伴放線凝聚桿菌(Aggregatibacter actinomycetemcomitans)和遠緣鏈球菌(Streptococcus sobrinus)。

1.14 任何先前的組成物，其中該組成物尚包括至少一種細菌，其對口腔健康具有益之效果。

1.15 組成物1.14，其中該對於口腔健康具有益效果的細菌菌種係選自：緩症鏈球菌(Streptococcus mitis)、唾液鏈球菌(Streptococcus salivarius)、口腔鏈球菌(Streptococcus oralis)、粘放線菌(Actinomyces viscosus)、小韋榮氏球菌(Veillonella parvula)、格氏鏈球菌(Streptococcus gordonii)、生痰嗜二氧化碳噬纖細菌(Capnocytophaga sputigena)和內氏放線菌(Actinomyces naeslundii)及其組合。

1.16 任何前面的組成物，其尚包含抗結石(anti-calculus)藥劑。

1.17 任何前面的組成物，其尚包含抗一種磷酸鹽例如：焦磷酸鹽、三聚磷酸鹽、或六偏磷酸鹽，例如呈鈉鹽形式之抗結石藥劑。

1.18 任何前面的組成物，尚包含至少一種選自十二烷基硫酸鈉、烷基醯胺甜菜鹼，及其組合物。

1.19 任何前面的組成物，其尚包含一種陰離子表面活性劑，例如：選自十二烷基硫酸鈉、十二烷基聚氧乙醚硫酸鈉及其混合物。

1.20 任何前面的組成物，其包含占該組成物重量之0.5-3%的十二烷基硫酸鈉。

1.21 任何前面的組成物，其包含至少一種濕潤劑。

1.22 任何前面的組成物，其包含至少一種選自甘油、山梨糖醇及其混合物之濕潤劑。

1.23 任何前面的組成物，其尚包含至少一項聚合物。

1.24 任何前面的組成物，其包含至少一項選自聚乙二醇、聚乙烯基甲基醚順-丁烯二酸共聚物、多醣類(例如：纖維素衍生物，例如羧甲基纖維素，或多醣類膠質，例如黃耆膠或卡拉膠)的聚合物及其組合。

1.25 任何前面的組成物，其包含一種或多於一種研磨劑，例如：矽石、碳酸鈣、或磷酸鈣研磨劑。

1.26 任何前面的組成物，其包含膠質的細條或片段。

1.27 任何前面的組成物，其包含風味劑、香精和/或著色劑。

1.28 任何得自或可得自將任何先前組成物中列述之成分合併之組成物。

1.29 任何前面的口腔保健組成物，其中該組成物是一種漱口水、牙膏、牙膠、牙粉、非研磨劑的膠體、慕斯、泡沫、口腔噴霧劑、錠劑、口腔藥片、牙醫器械、或寵物保健產品。

1.30 任何前面的組成物，其中該組成物是一種牙膏或漱口水。

1.31 任何前面的組成物，其中該組成物是一種牙膏，視需要尚包括一種或多於一種以下成分：水、研磨劑、表面活性劑、起泡劑、維生素、聚合物、酵素、濕潤劑、增稠劑、保存劑、風味劑、著色劑和/或其組合。

1.32 任何前面的組成物，其中該組成物是牙膏，其尚包含水、 研磨劑、表面活性劑、濕潤劑、增稠劑和風味劑。

1.33 任何前面的組成物，其中該組成物是牙膏，其得自或可得一種將牙膏基底與以下物質混合的方法，例如：水、研磨劑、表面活性劑、起泡劑、維生素、聚合物、酵素、濕潤劑、增稠劑、抗微生物劑、保存劑、風味劑、著色劑和/或其組合。

1.34 任何前面的組成物在口腔中相對於病原性的口腔細菌之生長、代謝活性或群落形成(colonization)，選擇性的促進對於口腔保健具有益效果的細菌之生長、代謝活性或群落形成之用途。

1.35 組成物1.34，其中對於口腔健康具有益的效果之細菌係選自：緩症鏈球菌(Streptococcus mitis)、唾液鏈球菌(Streptococcus salivarius)、口腔鏈球菌(Streptococcus oralis)、粘放線菌(Actinomyces viscosus)、小韋榮氏球菌(Veillonella parvula)、格氏鏈球菌(Streptococcus gordonii)、生痰嗜二氧化碳噬纖細菌(Capnocytophaga sputigena)和內氏放線菌(Actinomyces naeslundii)。

1.36 組成物1.35，其中對於口腔健康具有益的效果之細菌係選自：內氏放線菌(Actinomyces naeslundii)、粘放線菌(Actinomyces viscosus)、和唾液鏈球菌(Streptococcus salivarius)。

1.37 組成物1.36，其中對於口腔健康具有益的效果之細菌是唾液鏈球菌(Streptococcus salivarius)。

1.38 1.34到1.37之任何組成物，其中該病原性口腔細菌係選自變異鏈球菌(Streptococcus mutans)、中間普雷沃菌(Prevotella intermedia)、牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonas gingivalis)、有核粒梭菌(Fusobacterium nucleatum)、福賽斯坦納菌(Tannerella forsythia)、伴放線凝聚桿菌(Aggregatibacter actinomycetemcomitans)、和遠緣鏈球菌(Streptococcus sobrinus)。

1.39 1.34到1.38之任何組成物，其中該組成物在與對口腔健康具有益效果的細菌和病原性口腔細菌培育24小時以後，相對於病原性的口腔細菌之生長、代謝活性或群落形成，選擇性地促進對於口腔保健具有益效果的細菌之生長、代謝活性或群落形成。

1.40 1.34到1.39之任何組成物，其中該組成物在與對口腔健康具有益效果的細菌和病原性口腔細菌培育48小時以後，相對於病原性口腔細菌之生長、代謝活性或群落形成，選擇性地促進對於口腔保健具有益效果的細菌之生長、代謝活性或群落形成。

1.41 任何前面的組成物在口腔中相對於病原性口腔細菌之生物膜形成，選擇性地促進對於口腔保健有益之微生物生物膜形成之用途。

1.42 組成物1.41，其中該對口腔健康具有益效果的細菌係選自緩症鏈球菌(Streptococcus mitis)、唾液鏈球菌(Streptococcus salivarius)、口腔鏈球菌(Streptococcus oralis)、粘放線菌(Actinomyces viscosus)、小韋榮氏球菌(Veillonella parvula)、格氏鏈球菌(Streptococcus gordonii)、生痰嗜二氧化碳噬纖細菌(Capnocytophaga sputigena)和內氏放線菌(Actinomyces naeslundii)。

1.43 組成物1.42，其中對口腔具有益效果的細菌係選自唾液鏈球菌(Streptococcus salivarius)和口腔鏈球菌(Streptococcus oralis)。

1.44 組成物1.43，其中對口腔具有益效果的細菌是口腔鏈球菌(Streptococcus oralis)。

1.45 組成物1.43，其中對口腔具有益效果的細菌是唾液鏈球菌(Streptococcus salivarius)。

1.46 組成物1.41到1.45之任一者，其中該病原性口腔細菌係選自變異鏈球菌(Streptococcus mutans)、中間普雷沃菌(Prevotella intermedia)、牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonas gingivalis)、有核粒梭菌(Fusobacterium nucleatum)、福賽斯坦納菌(Tannerella forsythia)、伴放線凝聚桿菌(Aggregatibacter actinomycetemcomitans)和遠緣鏈球菌(Streptococcus sobrinus)。

1.47 組成物1.46，其中該病原性口腔細菌係選自變異鏈球菌(Streptococcus mutans)、中間普雷沃菌(Prevotella intermedia)、牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonas gingivalis)、福賽斯坦納菌(Tannerella forsythia)和伴放線凝聚桿菌(Aggregatibacter actinomycetemcomitans)。

1.48 組成物1.47，其中該病原性口腔細菌係選自：中間普雷沃菌(Prevotella intermedia)、牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonas gingivalis)、福賽斯坦納菌(Tannerella forsythia)和伴放線凝聚桿菌(Aggregatibacter actinomycetemcomitans)組成的群組。

1.49 任何前面的組成物用於保持和/或重建健康的口腔微生物叢。

1.50 任何前面的組成物用於預防一種或多於一種牙齦炎、牙周炎、植體周圍炎、植體周圍黏膜炎、壞死性牙齦炎、壞死性牙周炎和齲齒。

尚提供的是預防或減低蛀牙、齲齒和/或牙齦疾病的方法，包括將口腔與包含C_1-4(視需要羥基化的)-烷基糖苷，例如β-甲基-D-半乳糖苷)的組成物，例如組成物1以及下列等等之任一者接觸的方法，例如藉由刷牙，例如例行性地經過一段充分時間以增進口腔中益菌的生長。

尚提供的是增加需要對象口腔內源性益菌量的方法，包括對該對象施用口腔保健組成物，其包含有效量之C_1-4(視需要羥基化的)-烷基糖苷，例如β-甲基-D-半乳糖苷，例如組成物及下列等等之任一者，例如組成物中C_1-4(視需要羥基化的)烷基糖苷的用量能促進內源性益菌生長，例如其中內源性益菌選自：緩症鏈球菌(Streptococcus mitis)、唾液鏈球菌(Streptococcus salivarius)、口腔鏈球菌(Streptococcus oralis)、粘放線菌(Actinomyces viscosus)、小韋榮氏球菌(Veillonella parvula)、格氏鏈球菌(Streptococcus gordonii)、生痰嗜二氧化碳噬纖細菌(Capnocytophaga sputigena)和內氏放線菌(Actinomyces naeslundii)組成之群組中的一者或多於一者。

尚提供的是在使用對象口腔中，相對於病原性的口腔細菌之生長、代謝活性或群落形成，選擇性地促進對於口腔保健具有益效果的細菌之生長、代謝活性或群落形成的方法；該方法包括將口腔與包含有效量之C_1-4(視需要羥基化的)-烷基糖苷，例如：β-甲基-D-半乳糖苷)，例如組成物1和下列等等之任一者之口腔保健組成物接觸。

尚提供的是在使用對象口腔中，相對於病原性的口腔細菌之生物膜形成，選擇性地促進對於口腔保健具有益效果的細菌之生物膜形成的方法；該方法包括將口腔與包含有效量之C_1-4(視需要 羥基化的)-烷基糖苷，例如：β-甲基-D-半乳糖苷)，例如組成物1和下列等等之任一者之口腔保健組成物接觸。

尚提供的是在需要之對象口腔中降低病原性內源細菌數量的方法，包括對該對象施用包含有效量之C_1-4(視需要羥基化的)-烷基糖苷，例如：β-甲基-D-半乳糖苷)，例如組成物1和下列等等之任一者之口腔保健組成物，其中組成物中C_1-4(視需要羥基化的)-烷基糖苷的量會抑制病原性內源細菌的生長，例如其中該病原性內源細菌是一種或多於一種選自下列組成的群組之菌種：變異鏈球菌(Streptococcus mutans)、中間普雷沃菌(Prevotella intermedia)、牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonas gingivalis)、有核粒梭菌(Fusobacterium nucleatum)、福賽斯坦納菌(Tannerella forsythia)、伴放線凝聚桿菌(Aggregatibacter actinomycetemcomitans)和遠緣鏈球菌(Streptococcus sobrinus)。

尚提供的是一種使施用對象維持和/或重建健康的口腔微生物叢(microbiota)之方法，該方法包括使該對象之口腔與包含有效量的C_1-4(視需要羥基化的)-烷基糖苷，例如：β-甲基-D-半乳糖苷，例如組成物1和下列等等之任一者之口腔保健組成物接觸。

尚提供的是一種預防施用對象罹患牙齦炎、牙周炎、植體周圍炎、植體周圍黏膜炎、壞死性牙齦炎、壞死性牙周炎和齲齒之一種或多於一種的方法，該方法包括使該對象之口腔與包含有效量的C_1-4(視需要羥基化的)-烷基糖苷，例如：β-甲基-D-半乳糖苷，例如組成物1和下列等等之任一者之口腔保健組成物接觸。

另一方面，本發明係關於能促進固有益菌生長之化合物的篩選方法，其中包括C_1-4(視需要羥基化的)-烷基糖苷[例如：β-甲 基-D-半乳糖苷]的組成物被用作陽性對照組，其中之篩選步驟包括：●測定第一種化合物(例如試驗化合物)增進有益的固有細菌生長，同時負向影響內源的病原菌株生長的能力；●測定第二種化合物(例如對照組化合物)增進有益固有細菌生長，同時負面的影響內源的病原菌株生長的能力；●比較第一種化合物的輪廓圖(profile)與第二種化合物的輪廓圖；●選擇試驗化合物，依其與對照化合物相較影響有益和病原菌株的能力做進一步試驗。

在另一項具體實例中，本發明係關於篩選能促進有益口腔細菌生長的化合物，其中的篩選步驟包括：●測定第一種化合物(例如試驗化合物)增進有益的固有細菌生長、而同時負面的影響內源的病原菌株生長的能力，例如，將至少一種有益的口腔細菌和至少一種病原性的口腔細菌作比較，例如其中第一種化合物對生長的作用是在有或無第一種化合物的條件下培養24小時後用光密度或生物膜形成來測量的；●視需要測定第二種化合物(例如對照組化合物)增進有益的固有細菌生長、而同時負面的影響病原性口腔細菌生長的能力；●視需要將第一種化合物的輪廓圖與第二種化合物的輪廓圖做比較：●挑選一種試驗化合物，根據其促進有益口腔細菌生長且抑制 病原性口腔細菌生長的能力進一步試驗，例如與對照組化合物做比較。

例如，在先前篩選方法中的對照組化合物可為C_1-4(視需要羥基化的)-烷基糖苷，例如：β-甲基-D-半乳糖苷)或一種包含C_1-4(視需要羥基化的)-烷基糖苷，例如：β-甲基-D-半乳糖苷)的組成物，例如組成物1和下列等等之任一者。在某些具體實例中，有益的口腔細菌是一種或多於一種選自下列組成的群組之菌種：緩症鏈球菌(Streptococcus mitis)、唾液鏈球菌(Streptococcus salivarius)、口腔鏈球菌(Streptococcus oralis)、粘放線菌(Actinomyces viscosus)、小韋榮氏球菌(Veillonella parvula)、格氏鏈球菌(Streptococcus gordonii)、生痰嗜二氧化碳噬纖細菌(Capnocytophaga sputigena)和內氏放線菌(Actinomyces naeslundii)。在某些具體實例中，該病原性口腔細菌是一種或多於一種選自下列組成之群組的菌種：變異鏈球菌(Streptococcus mutans)、中間普雷沃菌(Prevotella intermedia)、牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonas gingivalis)、有核粒梭菌(Fusobacterium nucleatum)、福賽斯坦納菌(Tannerella forsythia)、伴放線凝聚桿菌(Aggregatibacter actinomycetemcomitans)和遠緣鏈球菌(Streptococcus sobrinus)。本發明尚提供使用此種篩選方法鑑別出之化合物於任何本說明書中說明之方法和用途。

尚提供的是例如先前任何口腔保健組成物中所提供之C_1-4(視需要羥基化的)-烷基糖苷[例如：β-甲基-D-半乳糖苷]用於預防或降低蛀牙、齲齒和/或牙齦疾病，或增進有益的細菌在口腔中生長的用途，例如藉著將牙表面與C_1-4(視需要羥基化的)-烷基糖苷，例如：β-甲基-D-半乳糖苷，例如組成物1和下列等等之任一者接觸。

尚提供的是C_1-4(視需要羥基化的)-烷基糖苷，例如：β-甲基-D-半乳糖苷在製造口腔保健組成物，例如組成物1和下列等等之任一者以供預防或降低蛀牙、齲齒和/或牙齦疾病，或增進口腔中有益細菌生長之用途。

在還有另一方面，本發明係關於C_1-4(視需要羥基化的)-烷基糖苷，例如：β-甲基-D-半乳糖苷在製造口腔保健產品以促進有益之固有(內源)細菌，但不促進有害細菌生長之用途。

尚提供的是存在於口腔保健組成物(例如任何組成物1及下列等等)之C_1-4(視需要羥基化的)-烷基糖苷，例如：β-甲基-D-半乳糖苷之用途，其係用以：(a)相對於病原性口腔細菌之生長、代謝活性或群落形成，在口腔中選擇性的促進對於口腔健康具有益效果的細菌之生長、代謝活性或群落形成；(b)相對於病原性口腔細菌之生物膜形成，在口腔中選擇性地促進對於口腔健康有益之細菌生物膜形成；(c)維持和/或重建使用對象身上健康的微生物叢；或(d)在使用對象身上預防牙齦炎、牙周炎、植體周圍炎、植體周圍黏膜炎、壞死性牙齦炎、壞死性牙周炎和齲齒中之一種或多於一種。

本發明的詳細說明

除非另有指出，否則「%」或「百分率」一詞當與本發明之牙膏組成物之成分連用時意指該牙膏組成物中所指成分的重量百分率。

如本說明書中所使用的，「清潔」一詞通常是指移除目 標物表面的汙染物、汙垢、雜質，和/或外來物質。例如，就口腔表面而論，當表面是牙齒琺瑯質時，該清潔可移除至少某些薄膜或色斑，如牙菌斑生物膜、薄膜或牙垢。

「固有的」和「內源的」用詞通貫本說明書前後被交替使用。

「口腔組成物」一詞在本說明書中被用於指示在一般的使用過程中被留在口腔經過充分時間已和基本上全部牙齒表面接觸但不被故意攝食的產品。此種產品包括例如：牙齒清潔劑，如牙膏和牙膠、漱口水、口香糖和錠劑。

本說明書中使用的「糖苷」一詞係指一種其中糖藉由糖苷鍵被結合到另一官能基上的分子。糖苷鍵是在醣類的半縮醛基團(或衍生自醣類的分子)和某些有機化合物如一種醇的羥基之間形成。在一項特殊的具體實例中，組成物1及下列等等就包含在一種醣類和C_1-4(視需要聚羥基化的)-醇之間形成(或可水解以提供)的C_1-4(視需要羥基化的)-烷基糖苷。糖苷鍵可被分類成α-或β-糖苷鍵，這是依據變旋異構位置的相對立體化學和離該醣C1最遠的立體中心所決定的。在某些具體實例中，組成物1以及下列等等包括了β-C_1-4烷基糖苷、α-C_1-4烷基糖苷、或其混合物。糖苷水解次藉由糖苷水解酶催化的，其典型上特定水解α-或β-糖苷鍵。在特殊的具體實例中，組成物1及下列等等包括可被細菌的β-糖苷水解酶水解以提供細菌可被代謝之單醣的β-C_1-4烷基糖苷。

「β-甲基-D-半乳糖苷」一詞(亦以甲基-β-D-半乳吡喃糖苷為人所知)係指一種具有甲基取代基在其變旋異構位置上的β-D-半乳糖苷，如以下結構中所描述：

變旋異構物α-甲基-D-半乳糖苷(亦以甲基-α-D-半乳吡喃糖苷為人所知)亦有用於本發明，例如在組成物1及下列等等，並且具有以下結構：

在某些具體實例中，揭示於本說明書中的口腔保健組成物，例如組成物1及下列等等包括水。被採用於製備本說明書中揭示之口腔保健組成物中的水應經去離子並且不含有機雜質。水可補足口腔保健組成物的平衡差額。在某些具體實例中，揭示於本說明書中的口腔保健組成物，例如組成物1及類似者包含0到90重量%的水，例如0.1到90重量%的水，例如1到80重量%的水，例如2到70重量%的水，5到60重量%的水，例如5到50重量%的水，例如20到60重量%的水，例如10到40重量%的水。此種水含量包括被添加的自由水加上與其他口腔保健組成物成分如與山梨糖醇一起被加入的量。

增稠劑提供所需的黏稠性和/或穩定和/或促進口腔保健組成物的表現(例如，使用時提供所需的活性釋放特性)。在某些具體實例中，本說明書中揭示的口腔保健組成物，組成物1及下列等等包含0.01到15重量%的增稠劑，0.1到15重量%的增稠劑，例如0.1到10重量%的增稠劑，例如0.1到5重量%的增稠劑，例如0.5到10重量%的增稠劑，例如0.5到5重量%的增稠劑，例如1到4重量%的增稠劑，例如2到5重量%的增稠劑，例如2到4重量%的增稠劑，例如3到4重量%的增稠劑。較高的重量百分率可被用於口香糖、錠劑和使口氣清新的薄荷糖、香袋、非研磨用的凝膠和齒齦下凝膠。可被使用於本專利案中揭示的口腔保健組成物，例如組成物1及下列等等之增稠劑包括，例如：羧乙烯聚合物、卡拉膠(亦已知為鹿角菜膠)、羥乙基纖維素(HEC)、天然和合成的黏土(例如矽酸鎂鋁[Veegum]和矽酸鎂鋰[laponite])、纖維素醚類的水可溶性鹽類(例如羧甲基纖維素鈉(CMC)和羧甲基羥乙基纖維素鈉)、天然膠(例如刺梧桐膠、三仙膠、阿拉伯膠和黃耆膠)、膠體的矽酸鎂鋁、矽(例如細分過的矽)、交叉連接的聚(乙烯基)吡咯酮、聚乙二醇、脂肪酸和其鹽(例如硬脂酸和棕櫚酸)、脂肪醇(例如硬脂醇)及其混合物。在某些具體實例中，增稠的矽和卡拉膠之混合物被用於作為揭示在本說明書之口腔保健組成物，例如組成物1及下列等等中作為增稠劑。在某些具體實例中，揭示在本說明書之口腔保健組成物，例如組成物1及下列等等包括0.01到15重量%的增稠用矽和卡拉膠，0.1到15重量%的增稠用矽和卡拉膠，例如0.1到10重量%的增稠用矽和卡拉膠，例如0.1到5重量%的增稠用矽和卡拉膠，例如0.5到10重量%的增稠用矽和卡拉膠，例如0.5到5重量%的增稠用矽和卡拉膠，例如1到4重量%的增稠用 矽和卡拉膠，例如2到5重量%的增稠用矽和卡拉膠，例如2到4重量%的增稠用矽和卡拉膠，例如3到4重量%的增稠用矽和卡拉膠。

緩衝劑係將口腔保健組成物的pH值調整到例如大約pH4.0到大約pH 6.0的範圍。在某些具體實例中，本說明書中揭示的口腔保健組成物，組成物1及下列等等包含0.1到10重量%的緩衝劑，0.5到10重量%的緩衝劑，例如0.5到5重量%的緩衝劑，例如0.5到4重量%的緩衝劑，例如0.5到3重量%的緩衝劑，例如0.5到2重量%的緩衝劑，例如1到2重量%的緩衝劑。可用在本說明書中揭示的口腔保健組成物，組成物1及下列等等的緩衝劑包括，例如：碳酸氫鈉、磷酸鈉{例如磷酸單鈉鹽(NaH2PO4)、磷酸二鈉鹽(Na2HPO4)、磷酸三鈉鹽(Na3PO4)}、氫氧化鈉、碳酸鈉、焦磷酸鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉及其混合物。在某些具體實例中，氫氧化鈉被用作為本說明書中揭示的口腔保健組成物，例如組成物1及下列等等之緩衝劑。在某些具體實例中，本說明書中揭示的口腔保健組成物，例如組成物1及下列等等包含0.1到10重量%的氫氧化鈉，例如，0.5到10重量%的氫氧化鈉，例如0.5到5重量%的氫氧化鈉，例如0.5到4重量%的氫氧化鈉，例如0.5到3重量%的氫氧化鈉，例如0.5到2重量%的氫氧化鈉，例如1到2重量%的氫氧化鈉。

濕潤劑係保持口腔保健組成物不致接觸空氣而硬化。某些濕潤劑亦可賦予口腔保健組成物想要的甜味或風味。在某些具體實例中，揭示在本說明書中的口腔保健組成物，例如組成物1及下列等等包含以純粹的濕潤劑為基準，0到70重量%濕潤劑，例如10到70重量%的濕潤劑，例如10到65重量%的濕潤劑，例如10到60重量%的濕潤劑，例如10到50重量%的濕潤劑，例如20到50重量%的濕潤劑， 例如20到40重量%的濕潤劑。可用於揭示在本說明書中的口腔保健組成物(例如組成物1及下列等等)之濕潤劑包括例如：甘油、山梨糖醇、木糖醇、丁二醇、聚乙二醇、丙二醇、三甲基甘油，及其混合物。在某些具體實例中，甘油、山梨糖醇和丙二醇的混合物被用作為揭示於本說明書中之口腔保健組成物(例如組成物1及下列等等)之濕潤劑。在某些具體實例中，揭示於本說明書中之口腔保健組成物(例如組成物1及下列等等)包括：以純粹的濕潤劑為基準，0到70重量%的甘油、山梨糖醇和丙二醇，例如10到70重量%的甘油、山梨糖醇和丙二醇，例如10到65重量%的甘油、山梨糖醇和丙二醇，10到60重量%的甘油、山梨糖醇和丙二醇，例如10到50重量%的甘油、山梨糖醇和丙二醇，例如20到50重量%的甘油、山梨糖醇和丙二醇，例如20到40重量%的甘油、山梨糖醇和丙二醇。

在某些具體實例中，揭示於本說明書中之口腔保健組成物(例如組成物1及下列等等)包含一種表面活性劑，例如選自陰離子的、陽離子的、兩性離子的、和非離子的表面活性劑，及其混合物。在某些具體實例中，該表面活性劑在大範圍的pH具合理的穩定性。在某些具體實例中，揭示於本說明書中之口腔保健組成物(例如組成物1及下列等等)包含0.01到10重量%的表面活性劑，例如0.05到5重量%的表面活性劑，例如0.1到10重量%的表面活性劑，例如0.1到5重量%的表面活性劑，例如0.1到2重量%的表面活性劑，例如0.5到2重量%的表面活性劑。在某些具體實例中，揭示於本說明書中之口腔保健組成物(例如組成物1及下列等等)包含0.01到10重量%的陰離子表面活性劑，例如0.05到5重量%的陰離子表面活性劑，例如0.1到10重量%的陰離子表面活性劑，例如0.1到5重量%的陰離子表面活 性劑，例如0.1到2重量%的陰離子表面活性劑，例如0.5到2重量%的陰離子表面活性劑，例如1.5重量%的陰離子表面活性劑。

可用在揭示於本說明書中之口腔保健組成物(例如組成物1及下列等等)的陰離子表面活性劑包括，例如：i.碳數較高之脂肪酸單甘油酯單硫酸鹽的水溶性鹽類，如氫化的椰子油脂肪酸單硫酸化的單甘油酯之鈉鹽，如N-甲基-N-椰子油醯基牛磺酸鈉和椰油酸單甘油酯硫酸鈉，ii.碳數較高的烷基硫酸酯鹽，如十二烷基硫酸鈉iii.碳數較高的烷基醚硫酸鹽，例如式CH₃(CH₂)_mCH₂(OCH₂CH₂)_nOSO₃X的烷基醚硫酸鹽，其中m是6-16，例如10，n是1-6，例如2、3或4，且X是Na或K，例如：十二烷基聚氧乙醚硫酸鈉、CH₃(CH₂)₁₀CH₂(OCH₂CH₂)₂OSO₃Na，iv.碳數較高的烷基芳基磺酸鹽如月桂基苯磺酸鈉(十二烷基苯磺酸鈉)，以及v.碳數較高的烷基磺基乙酸鹽，如月桂基磺基乙酸鈉(十二烷基磺基乙酸鈉)、1,2-二羥基丙烷磺酸、月桂酸N-2-乙酯硫代乙醯胺鉀鹽(sulfocolaurate)和月桂基肌胺酸鈉之碳數較高的脂肪酸酯類， 本說明書中所使用的「碳數較高的烷基」係指C6-30烷基。

在某些具體實例中，揭示於本說明書中的口腔保健組成物，例如組成物1及下列等等包含一種陰離子表面活性劑。在某些具體實例中，該陰離子表面活性劑是具有10到18個碳原子在烷基中 的烷基硫酸鹽之水溶性鹽類，以及脂肪酸具有10到18個碳原子之磺酸化單甘油酯的水溶性鹽類。月桂基硫酸鈉、月桂醯基肌胺酸鈉，以及椰油單甘油酯磺酸鈉是該類陰離子表面活性劑的實例。在某些具體實例中，揭示於本說明書中的口腔保健組成物，例如組成物1及下列等等包含月桂基硫酸鈉、月桂基聚氧乙醚硫酸鈉或其混合物。在某些具體實例中，本說明書中揭示的口腔保健組成物，例如組成物1及下列等等包含月桂基硫酸鈉。在某些具體實例中，本說明書中揭示的口腔保健組成物，例如組成物1及下列等等包含0.01到10重量%的月桂基硫酸鈉，例如：0.05到5重量%的月桂基硫酸鈉，例如：0.1到10重量%的月桂基硫酸鈉，0.1到5重量%的月桂基硫酸鈉，例如：0.1到2重量%的月桂基硫酸鈉，例如：0.5到2重量%的月桂基硫酸鈉，例如：1.5重量%的月桂基硫酸鈉。

研磨劑能移除掉碎屑和表面的色斑。在某些具體實例中，本說明書中揭示的口腔保健組成物，例如組成物1及下列等等包含5到70重量%的研磨劑，例如：5到60重量%的研磨劑，例如：5到50重量%的研磨劑，例如：5到40重量%的研磨劑，例如：5到30重量%的研磨劑，例如：10到30重量%的研磨劑，例如：10到20重量%的研磨劑。

可被用在本說明書中揭示的口腔保健組成物，例如組成物1及下列等等之研磨劑包括，例如，一種磷酸鹽研磨劑，例如：磷酸鈣(Ca₃(PO₄)₂)、羥磷灰石(Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂)、磷酸氫鈣二水合物(CaHPO₄．2H₂O，有時亦稱為DiCal)、焦磷酸鈣，及其混合物。碳酸鈣，例如沉澱的碳酸鈣亦可被採用作為研磨劑。

其他可被用在本說明書中揭示的口腔保健組成物，例如 組成物1及下列等等之研磨劑包括，例如，係研磨劑如具有顆粒大小高達大約20微米之沉澱矽石，如由J.M.Huber公司銷售的Zeodent 115®，以及偏磷酸鈉、偏磷酸鉀、矽酸鋁、鍛燒過的礬土、膨潤土或其他含矽的物質，或其混合物。本發明所使用的研磨劑以及其他矽研磨劑可具有介在大約0.1和大約30微米之間的顆粒大小，例如介在大約5和大約15微米之間。矽研磨劑可得自沉澱的矽石或矽膠，如矽的乾凝膠(xerogels)。特殊的矽乾凝膠係以Syloid®的商品名由W.R.Grace &Co.公司Davison化學部門銷售。沉澱的矽石材料包括油J.M.Huber Corp.公司以Zeodent®之商品名銷售者，包過經命名為Zeodent 115和119的矽石。

在某些具體實例中，可被用在之研磨劑包括：矽膠和具有大約少於大約100cc/100g矽石之油吸值的沉澱非結晶矽石，且其範圍在大約45cc/100g到大約70cc/100g矽石。油吸值是利用ASTA擦除法(Rub-Out Method)D281測量的。在某些具體實例中，該係包括平均顆粒大小約為3微米到大約12微米，且為大約5至10微米之膠體顆粒。

在某些具體實例中，該研磨劑包含佔大部分非常小的顆粒，例如具有d50小於大約5微米的顆粒，例如具有大約3到大約4微米之d50的小顆粒矽石(SPS)，例如：Sorbosil AC AC43®(Ineos)。始種小顆粒可用在目標針對降低牙齒過敏的調配物中。該小顆粒成分可與第二種較大顆粒的研磨劑合併存在。

可被用在本說明書中揭示的口腔保健組成物，例如組成物1及下列等等之低油吸能力的矽研磨劑係以Sylodent WXA®的商品命名由W.R.Grace & Co.公司的Davison化學部門(位在馬里蘭州 的巴的摩爾市，21203)銷售。Sylodent 650 XWA®是一種係的水合膠，由水含量大約為重量的29%，平均大小大約為直徑7到大約10微米的膠態矽顆粒組成，並且油吸值小於大約70cc/100g矽是一個低油吸值矽研磨劑的實例，其可被用在本說明書中揭示的口腔保健組成物，例如組成物1及下列等等。

在某些具體實例中，本說明書揭示的口腔保健組成物，例如組成物1，例如1.1-1.40，包含高效清潔用矽石。在某些具體實例中，本說明書揭示的口腔保健組成物，例如組成物1及以下等等，包含5到70重量%的高效清潔用矽石，例如5到60重量%的高效清潔用矽石，例如5到50重量%的高效清潔用矽石，例如5到40重量%的高效清潔用矽石，例如5到30重量%的高效清潔用矽石，例如10到30重量%的高效清潔用矽石，例如10到20重量%的高效清潔用矽石。

在某些具體實例中，本說明書揭示的口腔保健組成物，例如組成物1及下列等等，包含增甜劑。在某些具體實例中，本說明書揭示的口腔保健組成物，例如組成物1及下列等等，包含0.005到10重量%的增甜劑，例如0.01到10重量%的增甜劑，例如0.1到10重量%的增甜劑，例如0.1到5重量%的增甜劑，例如0.1到3重量%的增甜劑，例如0.1到1重量%的增甜劑，例如0.1到0.5重量%的增甜劑。可用於本說明書揭示的口腔保健組成物之增甜劑包括例如：蔗糖、葡萄糖、糖精、蔗糖素、右旋糖、左旋糖、乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、果糖、麥芽糖、木糖醇、糖精鹽類(例如，糖精鈉)、索馬甜(thaumatin)、阿斯巴甜、D-色胺酸、二氫查耳酮(dihydrochalcones)、醋磺內酯、環己胺磺酸鹽，及其混合物。在某些具體實例中，糖精鈉被用作為本說明書中揭示之口腔保健組成物，例如組成物1及下列 等等的增甜劑，在某些具體實例中，本說明書中揭示之口腔保健組成物，例如組成物1及下列等等包含0.005到10重量%的糖精鈉，例如0.01到10重量%的糖精鈉，例如0.1到10重量%的糖精鈉，例如0.1到5重量%的糖精鈉，例如0.1到3重量%的糖精鈉，例如0.1到1重量%的糖精鈉，例如0.1到0.5重量比的糖精鈉。

在某些具體實例中，本說明書中揭示之口腔保健組成物，例如組成物1及下列等等包含一種風味劑。在某些具體實例中，本說明書中揭示之口腔保健組成物，例如組成物1及下列等等包含0.1到5重量%的風味劑，例如0.1到4重量%的風味劑，例如0.1到3重量%的風味劑，例如0.1到2重量%的風味劑，例如0.5到2重量%的風味劑，例如0.6到2重量%的風味劑，例如0.7到2重量%的風味劑，例如0.8到2重量%的風味劑，例如0.9到2重量%的風味劑，例如1到2重量%的風味劑。可用在本說明書揭示之口腔保健組成物，例如組成物1及下列等等之風味劑包括，例如：精油，以及可種風味醛類、酯類、醇類及相似物質，以及薄荷醇、香旱芹酮、和茴香腦及其混合物。精油的實例包括綠薄荷、薄荷、冬青、黃樟、丁香、鼠尾草、尤佳利樹、墨角蘭、肉桂、檸檬、萊姆、葡萄柚和橙子的精油。在某些具體實例中，薄荷油和綠薄荷油被用在本說明書中所揭示的口腔保健組成物，例如組成物及下列等等之中作為風味劑。

在某些具體實例中，本說明書中所揭示的口腔保健組成物，例如組成物1及下列等等包含一種色素。在某些具體實例中，本說明書中所揭示的口腔保健組成物，例如組成物1及下列等等包含0.001到20重量%的色素，例如0.01到20重量%的色素，例如0.01到20重量%的色素，例如0.1到20重量%的色素，例如0.1到10重量%的色 素，例如0.1到5重量%的色素，例如0.1到3重量%的色素，例如0.1到1重量%的色素。在某些具體實例中，本說明書中所揭示的口腔保健組成物，例如組成物1及下列等等包含二氧化鈦。在某些具體實例中，本說明書所揭示的口腔保健組成物，例如組成物1及下列等等包含0.001到20重量%的二氧化鈦，例如0.01到20重量%的二氧化鈦，例如0.01到20重量%的二氧化鈦，例如0.1到20重量%的二氧化鈦，例如0.1到10重量%的二氧化鈦，例如0.1到5重量%的二氧化鈦，例如0.1到3重量%的二氧化鈦，例如0.1到1重量%的二氧化鈦。

在某些具體實例中，本說明書所揭示的口腔保健組成物，例如組成物1及下列等等尚包含防齲劑。在某些具體實例中，本說明書所揭示的口腔保健組成物，例如組成物1及下列等等尚包含0.005到10重量%的防齲劑，例如0.01到10重量%的防齲劑，例如0.01到5重量%的防齲劑，例如0.01到1重量%的防齲劑，例如0.01到0.3重量%的防齲劑，例如0.1到10重量%的防齲劑，例如0.1到5重量%的防齲劑，例如0.1到2重量%的防齲劑，例如0.1到1重量%的防齲劑，例如0.1到0.8重量%的防齲劑，例如0.1到0.6重量%的防齲劑，例如0.1到0.5重量%的防齲劑。在某些具體實例中，該防齲劑是一種氟化物離子源。在某些具體實例中，本說明書所揭示的口腔保健組成物，例如組成物1及下列等等尚包含0.005到10重量%的防齲劑，其為氟化物離子源，例如0.01到10重量%的防齲劑，其為氟化物離子源，例如0.01到5重量%的防齲劑，其為氟化物離子源，例如0.01到1重量%的防齲劑，其為氟化物離子源，例如0.01到0.3重量%的防齲劑，其為氟化物離子源，例如0.1到10重量%的防齲劑，其為氟化物離子源，例如0.1到5重量%的防齲劑，其為氟化物離子源，例如0.1到2重量% 的防齲劑，其為氟化物離子源，例如0.1到1重量%的防齲劑，其為氟化物離子源，例如0.1到0.8重量%的防齲劑，其為氟化物離子源，例如0.1到0.6重量%的防齲劑，其為氟化物離子源，例如0.1到0.5重量%的防齲劑，其為氟化物離子源。可用於本說明書揭示之口腔組成物，例如組成物1及下列等等之氟化物離子源的實例見於授給Briner等人之美國專利案第3,535,421號，授給Parran,Jr.等人的美國專利案第4,885,155號，和授給Widder等人的美國專利案第3,678,154號，其以完整內容併入本說明書的參考文獻中。其他氟化物離子源的實例包括，例如：氟化錫、氟化鈉、氟化鉀、單氟磷酸鈉、氟化矽酸鈉、氟化矽酸銨、氟化胺(例如，N'-十八醯基三亞甲基二胺-N,N,N'-三(2-乙醇)-二氫氟化物)、氟化銨、氟化鈦、六氟硫酸鹽和其組合。在某些具體實例中，該氟化物離子包括氟化錫、氟化鈉，和單氟磷酸鈉以及其混合物。在某些具體實例中，該防齲劑是氟化鈉。在某些具體實例中，本說明書揭示之口腔組成物，例如組成物1及下列等等包含0.005到10%重量比的氟化鈉，例如0.01到10重量%的氟化鈉，例如0.01到5重量比的氟化鈉，例如0.01到1重量比的氟化鈉，例如0.01到0.3重量比的氟化鈉，例如0.1到10重量比的氟化鈉，例如0.1到5重量比的氟化鈉，例如0.1到2重量比的氟化鈉，例如0.1到1重量比的氟化鈉，例如0.1到0.8重量比的氟化鈉，例如0.1到0.6重量比的氟化鈉，例如0.1到0.5重量比的氟化鈉。

在某些具體實例中，本說明書揭示之口腔組成物，例如組成物1及下列等等包含氟化物離子源的防齲劑，其量足以供應25ppm到25,000ppm氟離子，例如100到20,000ppm氟化物離子，例如300到15,000ppm氟化物離子，例如500到10,000ppm氟化物離子， 例如500到8,000ppm氟化物離子，例如500到6,000ppm氟化物離子，例如500到4,000ppm氟化物離子，例如500到2,000ppm氟化物離子，例如500到1,800ppm氟化物離子，例如1000到1600ppm氟化物離子。適當量的氟化物離子要視特殊應用而定。在某些具體實例中，消費者使用的牙膏包含氟化物離子源的防齲劑，其量足以供應1,000到1,500ppm氟化物離子，小兒用的牙膏則具較少量。在某些具體實例中，專業應用的潔牙劑或塗覆劑包含氟化物離子源的防齲劑，其量足以供應5,000到25,000ppm氟化物離子。

增白劑能使被施用的牙齒增白。在某些具體實例中，本說明書揭示之口腔組成物，例如組成物1及下列等等包含一種增白劑。在某些具體實例中，本說明書揭示之口腔組成物，例如組成物1及下列等等包含使牙表面增白之有效量的增白劑，例如0.1到90重量%的增白劑，例如0.5到50重量%的增白劑，例如1到30重量%的增白劑，例如2到10重量%的增白劑。可用於本說明書揭示之口腔組成物，例如組成物1及下列等等之增白劑的實例包括，例如：過氧化物、金屬氯酸鹽、過硼酸鹽、過碳酸鹽、過氧酸、次氯酸鹽及其混合物。在某些具體實例中，增白劑為過氧化氫或一種過氧化氫來源，例如過氧化脲或過氧化物的鹽或複合物(例如：過氧化磷酸鹽、過氧化碳酸鹽、過硼酸鹽、過氧矽酸鹽，或過硫酸鹽；例如過氧磷酸鈣、過硼酸鈉、碳酸鈉過氧化物、過氧磷酸鈉和過硫酸鈉)，或一種過氧化氫聚合物之複合物(例如，過氧化物-聚乙烯基吡咯酮聚合物之複合物)。

以下實例進一步說明本發明的本質，但其應被瞭解為本發明並不受限於該實例。所有本說明書中提到和在附加之申請專利 範圍中的用量和比率係以重量表示，除非有另外指明。

實例1-微陣列篩選

各種有益口腔細菌和病原性口腔細菌於糖苷β-甲基-D-半乳糖苷和α-甲基-D-半乳糖苷存在下的代謝活性均被研究。

被試驗的有益細菌為緩症鏈球菌(Streptococcus mitis)、唾液鏈球菌(Streptococcus salivarius)、口腔鏈球菌(Streptococcus oralis)、粘放線菌(Actinomyces viscosus)、格氏鏈球菌(Streptococcus gordonii)、生痰嗜二氧化碳噬纖細菌(Capnocytophaga sputigena)、內氏放線菌(Actinomyces naeslundii)和小韋榮氏球菌(Veillonella parvula)。被試驗的病原性口腔細菌為變異鏈球菌(Streptococcus mutans)、中間普雷沃菌(Prevotella intermedia)、牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonas gingivalis)、有核粒梭菌(Fusobacterium nucleatum)、福賽斯坦納菌(Tannerella forsythia)、伴放線凝聚桿菌(Aggregatibacter actinomycetemcomitans)和遠緣鏈球菌(Streptococcus sobrinus)。

能夠增加至少一種以上有益細菌之代謝活性而不增加或僅微量增加病原細菌生長的基質被認為是益生質基質。

於以上提到的糖苷存在下24小時和48小時後，透過一台用於微生物細胞之高處理量表現型微陣列系統[PM](Biolog Inc.出 品)檢測被試驗的細菌之代謝活性大小。每一PM可包含高達95種可作用為細菌基質的相異生化化合物(例如糖苷)，其以及一個不含基質的陰性對照組。使用微陣列盤，其中每盤的不同孔洞均經由(製造商Biolog Inc)預先裝載不同的待試驗糖苷。利用分開的微陣列盤試驗每一菌種。因此，用各種糖苷在每一特殊的盤上試驗單一菌種。該微陣列是根據氧化還原技術，利用細胞呼吸作為共通的報導者。活性細胞呼吸會造成四唑染料減少並且形成很濃的顏色-例如，當使用四唑染料「Biolog氧化還原染劑混合物D(Biolog Redox Dye Mix D)」時，顏色會從透明無色轉變成當燃料被還原的紫色。此種顏色變化的觀察指示出哪種基質能增進細胞的代謝活性與健康。

從血液瓊脂培養皿上收集每一菌種(在37℃缺氧狀態下培育48小時)並且轉移到IF-0基礎接種液(Biolog Inc.)，其為一種營養缺乏的培養基。將所得到的細胞懸浮液調整到在波長492nm用BioRad SmartSpec 3000光度計偵測(相對於沒有菌種的基礎接種液之透明度)的為42%[該調整是藉由添加更多接種液或更多細菌直到達成42%透明度來實行的]。此種懸浮液之1：5緩衝液是藉著將3mL之透明度42%的細胞懸浮液與15mL之接種液混合製備的(該接種液是藉著將11.6mL無菌水、62.5mL IF-0基礎接種液與0.9mL四唑染料(Biolog氧化還原染劑混合物D)混合所形成，使得最終的細胞密度用BioRad SmartSpec 3000光度計偵測等於85%透明度。對每一受試的糖苷，該微陣列盤(得自供應商[Biolog Inc.]，在個別孔槽中已有呈粉末形式的糖苷在其中)被直接以100μL/每孔槽此種85%透明度的細胞懸浮液進行接種。

將所有培養皿培育在37℃缺氧的氛圍中。顏色變化是在 波長492nm下用光譜儀(Thermo Scientific Multiskan Ascent)在24小時和48小時，利用相同的盤皿在兩個不同的時點測量的。對於每一受試的細菌，亦使用個別對照組，該對照組是一個含有某種細菌(細胞懸浮液)但不含任何糖苷的盤皿孔槽。在24小時和48小時之後連續震盪下於一台多重掃描微皿讀取機上，在492nm的波長下對每一細菌/糖苷組合和對其個別之每一對照組(亦即含有某種細菌但不含糖苷)利用微皿讀取機測量其在24小時和48小時之合成培養基的光密度(OD)。對於每種細菌，在24小時和48小時得到的OD值除以對個別對照組在24小時和48小時得到的OD值(個別地)，使得對照組之數值為1。因此，對於某一細菌與糖苷的組合之大於1的數值係指細菌在24小時或48小時的代謝活性增加大於觀察到之對照組之活性增加。

對於每一細菌與糖苷組合進行三次實驗，每一重複試驗是在不同天進行的(因此提供三個生物複本)。對照組試驗亦如上進行三次。顯示的數值是對於每一細菌與糖苷組合在24小時和48小時所得到之三個單一數值的平均值。該結果顯示在以下表1到4中：

以上的數據中，數值2被當作閾值，高於此值糖苷會引起細菌的代謝活性顯著增加。此值經挑選以排除低度刺激代謝物和避免假陽性結果。

從以上數據可見，α-甲基-D-半乳糖苷和β-甲基-D-半乳糖苷在24小時和在48小時展現益生質作用。

實例2-24小時的光密度

以α-甲基-D-半乳糖苷和β-甲基-D-半乳糖苷為例，吾人研究在其存在下各種口腔益菌和和病原性口腔細菌的生長程度。

被試驗的口腔益菌是：緩症鏈球菌(Streptococcus mitis)、唾液鏈球菌(Streptococcus salivarius)、口腔鏈球菌(Streptococcus oralis)、粘放線菌(Actinomyces viscosus)、格氏鏈球菌(Streptococcus gordonii)、生痰嗜二氧化碳噬纖細菌(Capnocytophaga sputigena)、內氏放線菌(Actinomyces naeslundii)和小韋榮氏球菌(Veillonella parvula)。被試驗的病原性口腔細菌是變異鏈球菌(Streptococcus mutans)、中間普雷沃菌(Prevotella intermedia)、牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonas gingivalis)、有核粒梭菌(Fusobacterium nucleatum)、福賽斯坦納菌(Tannerella forsythia)、伴放線凝聚桿菌(Aggregatibacter actinomycetemcomitans)和遠緣鏈球菌(Streptococcus sobrinus)。

能夠增加至少一種以上有益細菌之生長(或最大生長密度或生長程度)而不增加或僅僅微量增加病原細菌生長(或最大生長密度)的基質被認為是益生質化合物

受試的細菌的生長程度對挑選的糖苷(β-甲基-D-半乳糖苷的α-甲基-D-半乳糖苷)之反應是藉著在營養豐富的基質(腦心浸潤的肉汁(BHI)，Oxoid公司)中經24小時建立生長曲線來進行研究。對於粘放線菌(A.viscosus)、小韋榮氏球菌(Veillonella parvula)、有核粒梭菌(F.nucleatum)、牙齦卟啉單胞菌(P.gingivalis)、中間普雷沃菌(P.intermedia)、福賽斯坦納菌(T.forsythia)、內氏放線菌(A.naeslundii)和生痰嗜二氧化碳噬纖細菌(C.sputigena)將個別細菌從血液瓊脂培養皿轉移到BHI中並且在37℃缺氧氛圍下培育至隔夜 來製備後指數生長相的液體培養物，並且對於唾液鏈球菌(S.salivarius)、血鏈球菌(S.sanguinis)、緩症鏈球菌(S.mitis)、伴放線凝聚桿菌(A.actinomycetemcomitans)、變異鏈球菌(S.mutans)、遠緣鏈球菌(Streptococcus sobrinus)和格氏鏈球菌(S.gordonii)則使其在5% CO₂環境中。將隔夜的培養物倒入BHI並藉著在波長600nm測量光密度(OD₆₀₀)(使用BioRad SmartSpec 3000光度計)將濃度調整到1×10⁷CFU/ml(每毫升群落形成單位)。對於每一菌株，將200μl細菌懸浮液添加到含有20μl之個別糖苷的96-孔盤皿。將糖苷的最終濃度設在5、10、20和25μmol/ml。對每種受試的細菌，亦使用不含糖苷的個別對照組。將盤皿如先前說明的方式培育。

對於每種細菌/糖苷的組合，及其每一個別對照組(亦即某細菌在營養充分不含糖苷之培養基中)，在0小時和24小時測量波長630nm的光密度(OD₆₃₀)(使用Thermo Scientific Multiskan Ascent酶標儀)。此外，亦在0小時和9小時之間每小時測量細菌/糖苷組合在5% CO₂的環境下之OD₆₃₀。對於每一細菌/糖苷組合超過24小時期間所得到的最大OD值除以對於個別對照組超過24小時期間所得到的最大OD值，使得對照組具有1的值。因此大於1之某一細菌與糖苷的組合數值即指示細菌超過24小時生長的程度要大於對照組的細菌超過24小時生長的程度。

對每一細菌與糖苷組合和對每一對照組，本實驗是在相異的三天裡實行的(因此提供三個生物複本)並且在每一天該實驗是以四次重複進行的(因此提供四個技術複本)。對於每一天和對於每一組合，對四個技術複本所得到數值的平均(平均值)[如以上詳細說明者]進行計算以產生每一組合於每一天的單值。該數值顯示在以下 表5到6之中，其係從每一細菌與糖苷(α-甲基-D-半乳糖苷=α-MDG；β-甲基-D-半乳糖苷=β-MDG)組合所得到的三個單值的平均(平均值)。結果顯示在以下表5到6：

在以上數據中，1.25的值被當作閾值，高於此值則相較於對照組糖苷會顯著引起細菌生長增加。此值係經過挑選以排除低度 刺激的代謝物和避免假陽性結果。

從以上的數據，β-甲基-D-半乳糖苷在濃度10、20和25μmol/ml會展現益生質效果，

實例3-二十四小時的生物膜生長

試驗化合物以α-甲基-D-半乳糖苷和β-甲基-D-半乳糖苷為例，對於各種口腔益菌和病原性口腔細菌的生物膜生長也被研究。

能夠增加至少一種以上的益菌生物膜量增加，而不會或僅極少量增加病原性細菌之生物膜的基質被認為是益生質化合物。

被試驗細菌對於經挑選之糖苷(β-甲基-D-半乳糖苷和α-甲基-D-半乳糖苷)反應之生物膜的形成增加係藉著在營養豐富的培養基(腦心浸潤的肉汁(BHI)，Oxoid公司出品)中經過24小時設定生物膜的生長檢驗來進行研究。對於粘放線菌(A.viscosus)、小韋榮氏球菌(Veillonella parvula)、牙齦卟啉單胞菌(P.gingivalis)、中間普雷沃菌(P.intermedia)、福賽斯坦納菌(T.forsythia)、內氏放線菌(A.naeslundii)和生痰嗜二氧化碳噬纖細菌(C.sputigena)將個別細菌從血液瓊脂培養皿轉移到BHI中並且在37℃缺氧氛圍下培育至隔夜來製備後指數生長相的液體培養物，並且對於唾液鏈球菌(S.salivarius)、血鏈球菌(S.sanguinis)、緩症鏈球菌(S.mitis)、伴放線凝聚桿菌(A.actinomycetemcomitans)、變異鏈球菌(S.mutans)、和格氏鏈球菌(S.gordonii)則使其在5% CO₂環境中。將隔夜的培養物倒入BHI並藉著在波長600nm測量光密度(OD₆₀₀)(使用BioRad SmartSpec 3000光度計)將濃度調整到1×10⁷CFU/ml(每毫升群落形 成單位)。對於每一菌株，將200μl細菌懸浮液添加到含有20μl之個別糖苷的96-孔盤皿。將糖苷的最終濃度設在5、10、20和25μmol/ml。對每種受試的細菌，亦使用不含糖苷的個別對照組。將盤皿如先前說明的方式培育。另外，對每種試驗細菌增添一項用以校正背景染色的背景對照組。該背景對照組含有受試的細菌和重量比0.03%的雙氯苯雙胍己烷作為抗菌劑。將盤皿如先前說明的方式培育。24小時之後移除盤皿之孔洞中的上澄液。將孔洞用1×100μL PBS(磷酸鹽緩衝液)沖洗兩次，用體積比96%的乙醇(體積比96%的水溶液)固定20分鐘並用重量比1%的龍膽紫(重量比1%的水溶液)將留在孔洞底部的生物膜染色。用體積比5%的乙酸(體積比5%的水溶液)溶解結合的染料。利用多重掃描微皿讀取機(Thermo Scientific公司出品)藉由測量波長630nm的吸光值進行染色生物膜的定量。

對於每一細菌/糖苷的組合，在扣除掉背景對照組的OD值之後將24小時的OD值除以對個別對照組所獲得的OD值，使得對照組的數值為1。大於1之某一細菌與糖苷的組合數值即指示超過24小時之生物膜生長要大於對照組經24小時的生物膜生長。

該實驗是在三個不同天裡進行的(因此提供三個生物複本)，並且對於每一細菌與糖苷組合和每一對照組而言，每天該實驗均重複進行四次(因此提供四個技術複本)。對於每一天和對於每一組合，對四個技術複本所得到數值的平均(平均值)[如以上詳細說明者]進行計算以產生每一組合於每一天的單值。該數值顯示在以下表7到表8之中，其為對於每一細菌與糖苷組合所得三個單值的平均(平均值)。該結果顯示在以下表7到表8之中：

在以上數據中，將1.6的數值當作閾值，高於此值糖苷會引起的生物膜生長顯著較對照組增加。此值經挑選以排除低度刺激代謝物和避免假陽性結果。

從以上數據可見，β-甲基-D-半乳糖苷在5、10、20和25μmol/ml的濃度展現益生質效果。α-甲基-D-半乳糖苷則在5、10和20μmol/ml的濃度展現益生質效果。

實例4-混合之培養物的效果

病原性的菌種中間普雷沃菌(Prevotella intermedia)、伴放線凝聚桿菌(Aggregatibacter actinomycetemcomitans)、牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonas gingivalis)、有核粒梭菌(Fusobacterium nucleatum)、變異鏈球菌(Streptococcus mutans)和益菌菌種唾液鏈球菌(Streptococcus salivarius)被用作為實驗生物模型。細菌菌株被培養在血瓊脂皿中(Oxoid公司出品，位於英國的Basingstoke市)，並且補充以5μg/ml血晶素(Sigma化學公司出品，位於密蘇里州的聖路易市)、1μg/ml維生素K3(menadione)和5%經殺菌的馬血(Biotrading,Keerbergen,Belgium)。從血瓊脂盤收集細菌並且轉入10ml腦心浸潤肉汁(BHI)(Difco Laboratories出品，位於密西根州的底特律市)。將中間普雷沃菌(P.intermedia)、牙齦卟啉單胞菌(P.gingivalis)和有核粒梭菌(F.nucleatum)培育在37℃缺氧氛圍中至隔夜，伴放線凝聚桿菌(A.actinomycetemcomitans)、變異鏈球菌(S.mutans)和唾液鏈球菌(S.salivarius)則被培育在37℃之5%CO₂環境中至隔夜。藉著在波長600nm測量光密度以調整細菌的濃度。

試管內β-甲基-D-半乳糖苷對於病原菌的效果：製備牙周膜病原菌、中間普雷沃菌(P.intermedia)、有核粒梭菌(F.nucleatum)、伴放線凝聚桿菌(A.actinomycetemcomitans)和牙齦卟啉單胞菌(P.gingivalis)、致齲菌種變異鏈球菌(S.mutans)和益菌菌種唾液鏈球菌(S.salivarius)的細菌溶液，其光密度被調整到1x10⁷CFU/ml。實驗是以兩種菌種的模型，在含一種病原菌(1ml)和含唾液鏈球菌(S.salivarius)(1ml)的24孔盤中進行的。對於不同條件進行試驗：兩種微生物含有(C)或不含(D)β-甲基-D-半乳糖苷(200μl，溶解在AD(沖洗用蒸餾水)中)，僅只牙周膜病原菌含有(B)或不含(A)β-甲基-D-半乳 糖苷(200μl)。β-甲基-D-半乳糖苷係以最終濃度為1mg/ml被使用。當唾液鏈球菌(S.salivarius)未被添加到該混合物中時，則添加BHI以獲得相等的體積。當β-甲基-D-半乳糖苷未被添加到混合物中時，則添加AD以獲得相等的體積。將盤皿培育在37℃缺氧的氛圍下。在0小時、24小時和48小時將微生物塗覆在選擇性培養基上。對每一種細菌準備其選擇性的瓊脂培養皿。中間普雷沃菌(P.intermedia)和牙齦卟啉單胞菌(P.gingivalis)被培養在CDC厭氧菌5%山羊血液瓊脂(Becton Dickinson公司，紐澤西州的Franklin Lakes市)、伴放線凝聚桿菌(A.actinomycetemcomitans)被培養在胰蛋白酶處理過的黃豆血清枯草桿菌素萬古黴素瓊脂(TSBV)(Oxoid公司出品，位於英國Basingstoke市)、有核粒梭菌(F.nucleatum)被培養在龍膽紫紅黴素(CVE)瓊脂(Oxoid公司，位於英國Basingstoke市)、變異鏈球菌(S.mutans)被培養在tryptone酵母萃取物胱胺酸蔗糖胰蛋白腖枯草桿菌素(TYCSB)瓊脂(Oxoid公司出品，位於英國Basingstoke市)和唾液鏈球菌(S.salivarius)被培養在苯乙醇瓊脂(Becton Dickinson公司，位於紐澤西州的Franklin Lakes市)。

統計學分析：為了進行數據的統計學分析，將數據以log₁₀轉換以獲得常態分佈。建立線性混合模型以探知處理之間的差異。對於多重假說檢定進行校正。

A：只有病原菌B：病原菌+益生質C：病原菌+益生質+唾液鏈球菌(S.salivarius)D：病原菌+唾液鏈球菌(S.salivarius) 數據係以CFU(形成菌落單位)/毫升表示本表所給的「平均值」是三個生物複本的平均值。

設置好試管中的兩種物種競爭實驗以檢驗糖苷(例如β-甲基-D-半乳糖苷)在有或無益菌菌種(S.salivarius)存在下對於病原菌濃度的影響。當唾液鏈球菌(S.salivarius)和β-甲基-D-半乳糖苷被添加(C)24小時和48小時之後相較於僅含伴放線凝聚桿菌(A.actinomycetemcomitans)(A)的對照組或僅有病原菌與唾液鏈球菌(S.salivarius)(D)或僅有病原菌與β-甲基-D-半乳糖苷(B)，觀察到牙周膜病原菌的數量顯著降低(p<0.001)。最佳的結果是以牙齦卟啉單胞菌(P.gingivalis)和伴放線凝聚桿菌(A.actinomycetemcomitans)達成的-僅24小時濃度便降低到零。有核粒梭菌(F.nucleatum)和中間普雷沃菌(P.intermedia)的數目在48小時後顯著較低但是保持略微高於零。唾液鏈球菌(S.salivarius)單獨存在與僅含牙周膜病原菌(A)的對照組相比較並不會導致牙周膜病原菌(D)的濃度顯著降低(p=0.998)。對於牙齦卟啉單胞菌菌(P.gingivalis)而言，當病原菌與唾液鏈球菌(S.salivarius)一起培養而沒有額外添加糖苷(β-甲基-D-半乳糖苷)化合物時(p<0.001)與僅含病原菌的對照組相比較，也觀察到該菌顯著減少。然而如以上所提到的，該減少量(D)要比含糖苷的情形(C)顯著較少。對於變異鏈球菌(S.mutans)而言，當β-甲基-D-半乳糖苷和唾液鏈球菌(S.salivarius)存在(p=0.9999)時，未觀察到該菌減少。

本實驗顯示若益菌生長被支持，則益菌可作用以抑制或殺死病原性細菌，因此益菌對益生質的促進可幫助牙齒和口腔防止病原菌，甚至在僅有益生質可能會支持某些病原菌的生長情況下亦 如此。

實例6-包含β-甲基-D-半乳糖苷的組成物

一種包含β-甲基-D-半乳糖苷的牙膏是利用以下成分製備的：

另一種包含β-甲基-D-半乳糖苷的牙膏是利用以下成分製備的：

Claims (5)

1. 一種口腔保健組成物之用途，其用於製造在對象的口腔內相對於病原性的口腔細菌之生長、代謝活性或群落形成，選擇性的促進對於口腔健康具有益效果的細菌之生長、代謝活性或群落形成之口腔保健產品，其中該口腔保健組成物包含有效量之α-甲基-D-半乳糖苷，且該量為基於該口腔保健組成物總重之0.1重量%到5重量%，其中該口腔保健組成物是漱口水、牙膏、牙膠、牙粉、非研磨劑的膠體、慕斯、泡沫、口腔噴霧劑、錠劑、口腔藥片、牙醫器械、或寵物保健產品，其中該對於口腔健康具有益效果的細菌菌種係選自由粘放線菌(Actinomyces viscosus)和內氏放線菌(Actinomyces naeslundii)組成之群組，且該病原性口腔細菌係選自由伴放線凝聚桿菌(Aggregatibacter actinomycetemcomitans)、有核粒梭菌(Fusobacterium nucleatum)和牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonas gingivalis)組成之群組。
2. 一種口腔保健組成物之用途，其用於製造在對象的口腔內相對於病原性的口腔細菌之生物膜形成，選擇性的促進對口腔健康具有益效果的細菌之生物膜形成之口腔保健產品，其中該口腔保健組成物包含有效量之α-甲基-D-半乳糖苷，且該量為基於該口腔保健組成物總重之0.1重量%到5重量%，其中該口腔保健組成物是漱口水、牙膏、牙膠、牙粉、非研磨劑的膠體、慕斯、泡沫、口腔噴霧劑、錠劑、口腔藥片、牙醫器械、或寵物保健產品，其中該對於口腔健康具有益效果的細菌菌種係選自由粘放線菌(Actinomyces viscosus)和內氏放線菌(Actinomyces naeslundii)組成之群組，且該病原性口腔細菌係選自由伴放線凝聚桿菌 (Aggregatibacter actinomycetemcomitans)、有核粒梭菌(Fusobacterium nucleatum)和牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonas gingivalis)組成之群組。
3. 根據申請專利範圍第1或2項的用途，其中該對口腔健康具有益效果之細菌菌種係粘放線菌(Actinomyces viscosus)。
4. 根據申請專利範圍第1或2項的用途，其中該病原性口腔細菌係牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonas gingivalis)。
5. 根據申請專利範圍第1或2項的用途，其中該口腔保健組成物是牙膏，其尚包含水、研磨劑、表面活性劑、濕潤劑、增稠劑和風味劑。