CN112451408A - 含有烷基糖苷的益生元口腔护理组合物 - Google Patents
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Abstract
含有烷基糖苷的益生元口腔护理组合物。本公开涉及一种包含有效量的至少一种C1‑4(任选地羟基化的)烷基糖苷(例如，β‑甲基‑D‑半乳糖苷)的口腔护理组合物，其中所述糖苷促进有益内源性细菌的生长并且不利地影响内源性病原性细菌菌株的生长。本公开还涉及所述口腔护理组合物的使用方法、筛选方法以及制造方法。
Description
本申请是申请号为201380081869.7、发明名称为“含有烷基糖苷的益生元口腔护理组合物”的中国专利申请的分案申请，该母案申请是2013年12月27日提交的PCT国际专利申请PCT/US2013/077915进入中国国家阶段的申请。
技术领域
本领域涉及包含益生元的口腔护理组合物，所述益生元是烷基糖苷，例如，C1-4(任选地羟基化的)-烷基糖苷，例如，β-甲基-D-半乳糖苷。本领域还涉及使用所述益生元口腔护理组合物的方法、筛选方法以及制造方法。
背景技术
我们的饮食中存在不同类型的糖并且在进食过程中与噬菌斑接触。糖的分解是影响噬菌斑环境的重要步骤。糖代谢需要特定的酶。遗传倾向(genetic disposition)和表达途径决定哪种菌株能够生长于哪种糖上。
某些糖大量出现可相比于其他物种为某些物种提供选择优势，仅仅归因于所述某些物种能够生长于代谢物上的事实，而且还归因于影响环境诸如酸产生、细菌素和/或可被其他物种代谢的分解产物的效应。
当某些可发酵碳水化合物的摄入增加时，这可能引起使用者口腔中的pH下降。酸不仅损害牙齿，而且酸性环境导致朝向更耐酸和更产酸细菌转变，并且通常以相对较小量存在的某些生龋细菌(例如变异链球菌)的数量和规模实际上可增加。最终，这可以产生龋齿。一些种类的口腔病原性细菌(例如牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)、福赛斯坦纳菌(Tannerella forsythia)和伴放线放线杆菌(Aggregatibacteractinomycetemcomitans))已牵扯到牙周病(诸如牙周炎、牙龈炎、坏死性牙周炎、坏死性齿龈炎和种植体周围炎(peri-implantitis))的发展。某些种类的口腔病原性细菌(例如变异链球菌(Streptococcus mutans))已牵涉到牙齿损坏。目前解决这些问题的策略包括使用含有广谱抗菌剂的口腔护理产品。然而，这些产品可以抑制或杀伤细菌，而不管细菌是有益的还是有害的。此外，病原体可进化以产生对抗微生物剂的抗性。因此，需要预防和治疗的替代性方法。
“益生菌”是在使用时提供健康益处的微生物。“益生元”是使得对宿主保持良好状态和健康带来益处的胃肠微生物群的组成和/或活性产生特定变化的可摄取成分。虽然普遍已知益生元影响胃肠微生物群的组成，但是几乎没有人关注使用类似的益生元策略促进有益口腔细菌。重点是避免和即时除去促进有害口腔细菌的化合物(如蔗糖)，而非试图刺激口腔中的有益细菌。
发明内容
我们认为提供对有益细菌的选择性刺激的益生元途径可为口腔健康提供有效的预防性途径。因为不同细菌需要不同底物来生长，所以提供适当的底物可促进有益细菌群体的生长，而有益细菌的增加可对某些病原性细菌产生抑制。我们测试了许多糖衍生物以鉴定出选择性地有利于有益细菌生长而直接或间接地抑制有害细菌生长的底物。
意外发现包含某些烷基糖苷(例如，C1-4(任选地羟基化的)-烷基糖苷，例如，β-甲基-D-半乳糖苷)的口腔护理组合物会增加有益细菌的生长。所述有益细菌包括，例如，缓症链球菌(Streptococcus mitis)、唾液链球菌(Streptococcus salivarius)、血链球菌(Streptococcus sanguinis)、粘性放线菌(Actinomyces viscosus)、小韦荣球菌(Veillonella parvula)、格氏链球菌(Streptococcus gordonii)、生痰二氧化碳嗜纤维菌(Capnocytophaga sputigena)和内氏放线菌(Actinomyces naeslundii)。还意外发现促进有益细菌生长的相同糖苷还不利地影响某些病原性细菌菌株的生长。这些病原性菌株包括，例如，变异链球菌(Streptococcus mutans)、中间普雷沃菌(Prevotella intermedia)、牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)、核粒梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)、福赛斯坦纳菌、伴放线放线杆菌和远缘链球菌(Streptococcus sobrinus)。
本发明预期对有益细菌的选择性刺激为口腔健康提供了有效的预防性途径。在不受任何理论限制的情况下，认为因为细菌需要某些底物来生长，所以人们可通过为个别的有益内源性细菌群体提供合适的底物而选择性地促进其生长来获得细菌环境中的某些微生物转变。例如，在不受任何理论限制的情况下，选择的底物优先被某些微生物利用。通过选择合适的底物，可能促进某些微生物(例如，有益内源性菌株)的生长而还直接或间接地抑制选择的其他微生物(内源性病原性细菌菌株)的生长。
在一方面，本发明涉及包含一种或多种糖苷(例如，C1-4(任选地羟基化的)-烷基糖苷，例如，β-甲基-D-半乳糖苷)的口腔护理组合物，所述口腔护理组合物用于选择性地促进有益内源性细菌生长但不促进有害细菌生长的新颖益生元途径中。例如，这可以包括促进以上列举的有益细菌中的至少一种的生长而同时不促进任一以上列举的有害细菌生长的组合物。
因此，在一方面，本发明提供了一种包含有效量(例如，有效促进口腔中的有益内源性细菌生长的量)的至少一种C1-4(任选地羟基化的)-烷基糖苷(例如，β-甲基-D-半乳糖苷)的口腔护理组合物(组合物1)。例如，在各种方面中，本发明涵盖：
1.1组合物1，其中C1-4(任选地羟基化的)烷基部分是C1-4烷基，例如，甲基，例如，其中C1-4(任选地羟基化的)-烷基糖苷包含β-C1-4烷基糖苷、α-C1-4烷基糖苷或其混合物。
1.2任一前述组合物，其中C1-4(任选地羟基化的)烷基糖苷是可被细菌糖苷酶(例如，细菌β-糖苷酶或细菌α-糖苷酶，例如细菌β-半乳糖苷酶)水解以提供对应烷醇和单糖的化合物。
1.3任一前述组合物，其中C1-4(任选地羟基化的)-烷基糖苷包括β-C1-4烷基糖苷，例如，β-C1-4烷基-D-半乳糖苷。
1.4任一前述组合物，其中C1-4(任选地羟基化的)-烷基糖苷包括α-C1-4烷基糖苷，例如，α-C1-4烷基-D-半乳糖苷，例如，α-甲基-D-半乳糖苷。
1.5任一前述组合物，其中C1-4(任选地羟基化的)-烷基糖苷的糖苷部分是半乳糖苷。
1.6任一前述组合物，其中C1-4(任选地羟基化的)烷基包括β-甲基-D-半乳糖苷。
1.7任一前述组合物，其中C1-4(任选地羟基化的)烷基包括α-甲基-D-半乳糖苷。
1.8任一前述组合物，其中以组合物的重量计，C1-4(任选地羟基化的)烷基糖苷的量为至少0.1％，例如，0.1％至5％，例如，约0.5％、1％或2％。
1.9任一前述组合物，其中C1-4(任选地羟基化的)烷基糖苷的量为1μmol/ml至50μmol/ml、2.5μmol/ml至35μmol/ml、5μmol/ml至25μmol/ml、10μmol/ml至25μmol/ml、5μmol/ml至20μmol/ml、约5μmol/ml、约10μmol/ml、约20μmol/ml或约25μmol/ml。
1.10任一前述组合物，其中C1-4(任选地羟基化的)烷基糖苷不是来源于植物提取物的。
1.11任一前述组合物，其中所述组合物促进口腔中的一种或多种有益内源性细菌物种的生长，其中所述物种为选自由以下组成的组的一种或多种：缓症链球菌、唾液链球菌、血链球菌、粘性放线菌、小韦荣球菌、格氏链球菌、生痰二氧化碳嗜纤维菌和内氏放线菌。
1.12任一前述组合物，其中在所述组合物中促进唾液链球菌的生长。
1.13任一前述组合物，其中所述组合物不利地影响口腔中的一种或多种病原性细菌物种的生长，其中所述物种为选自由以下组成的组的一种或多种：变异链球菌、中间普雷沃菌、牙龈卟啉单胞菌、核粒梭杆菌、福赛斯坦纳菌、伴放线放线杆菌和远缘链球菌。
1.14任一前述组合物，其中所述组合物还包含对口腔健康具有有益效应的至少一种细菌物种。
1.15组合物1.14，其中对口腔健康具有有益效应的细菌物种选自缓症链球菌、唾液链球菌、血链球菌、粘性放线菌、小韦荣球菌、格氏链球菌、生痰二氧化碳嗜纤维菌、内氏放线菌以及其组合。
1.16前述组合物中的任一种，其还包含防牙结石剂。
1.17前述组合物中的任一种，其还包含防牙结石剂，所述防牙结石剂为多磷酸盐，例如，焦磷酸盐、三聚磷酸盐或六偏磷酸钠，例如，呈钠盐形式。
1.18前述组合物中的任一种，其包含选自月桂基硫酸钠、椰油酰胺丙基甜菜碱以及其组合的至少一种表面活性剂。
1.19前述组合物中的任一种，其包含例如选自月桂基硫酸钠、月桂醇醚硫酸钠以及其混合物的阴离子型表面活性剂。
1.20前述组合物中的任一种，其包含以组合物重量计为0.5-3％量的月桂基硫酸钠。
1.21前述组合物中的任一种，其包含至少一种湿润剂。
1.22前述组合物中的任一种，其包含选自甘油、山梨糖醇以及其组合的至少一种湿润剂。
1.23前述组合物中的任一种，其包含至少一种聚合物。
1.24前述组合物中的任一种，其包含选自以下的至少一种聚合物：聚乙二醇、聚乙烯甲醚马来酸共聚物、多糖(例如，纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素，或多糖胶，例如黄原胶或角叉菜(carrageenan gum)以及其组合。
1.25前述组合物中的任一种，其包含一种或多种研磨剂，例如，二氧化硅、碳酸钙或磷酸钙研磨剂。
1.26前述组合物中的任一种，其包含胶条(gum strips)或胶段(gum fragments)。
1.27前述组合物中的任一种，其包含调味剂、芳香剂和/或着色剂。
1.28通过组合前述组合物的任一种组合物中提出的成分获得或可获得的任一组合物。
1.29前述口腔护理组合物中的任一种，其中所述组合物是嗽口水、牙膏、牙胶、牙粉、非研磨胶、摩丝、泡沫、口腔喷雾剂、锭剂、口含片、牙科器具或宠物护理产品。
1.30前述组合物中的任一种，其中所述组合物是牙膏或嗽口水。
1.31前述组合物中任一种，其中所述组合物是任选还包含以下中的一种或多种的牙膏：一种或多种水、研磨剂、表面活性剂、起泡剂、维生素、聚合物、酶、湿润剂、增稠剂、防腐剂、调味剂、着色剂和/或其组合。
1.32任一前述组合物，其中所述组合物是还包含水、研磨剂、表面活性剂、湿润剂、增稠剂和调味剂的牙膏。
1.33任一前述组合物，其中所述组合物是通过与牙膏基质，例如包含以下中的一种或多种的牙膏基质混合的方法获得或可获得的牙膏：一种或多种水、研磨剂、表面活性剂、起泡剂、维生素、聚合物、酶、湿润剂、增稠剂、抗微生物剂、防腐剂、调味剂、着色剂和/或其组合。
1.34任一前述组合物，其用于在口腔中进行选择性地促进：相对于病原性口腔细菌的生长、代谢活性或定植选择性地促进对口腔健康具有有益效应的细菌的生长、代谢活性或定植。
1.35组合物1.34，其中对口腔健康具有有益效应的细菌选自缓症链球菌、唾液链球菌、血链球菌、粘性放线菌、小韦荣球菌、格氏链球菌、生痰二氧化碳嗜纤维菌和内氏放线菌。
1.36组合物1.35，其中对口腔健康具有有益效应的细菌选自内氏放线菌、粘性放线菌和唾液链球菌。
1.37组合物1.36，其中对口腔健康具有有益效应的细菌是唾液链球菌。
1.38组合物1.34至1.37中的任一种，其中所述病原性口腔细菌选自变异链球菌、中间普雷沃菌、牙龈卟啉单胞菌、核粒梭杆菌、福赛斯坦纳菌、伴放线放线杆菌和远缘链球菌。
1.39组合物1.34至1.38中的任一种，其中所述组合物与对口腔健康具有有益效应的细菌和病原性口腔细菌一起孵育24小时之后，相对于病原性口腔细菌的生长、代谢活性或定植选择性地促进对口腔健康具有有益效应的细菌的生长、代谢活性或定植。
1.40组合物1.34至1.39中的任一种，所述组合物与对口腔健康具有有益效应的细菌和病原性口腔细菌一起孵育48小时之后，相对于病原性口腔细菌的生长、代谢活性或定植选择性地促进对口腔健康具有有益效应的细菌的生长、代谢活性或定植。
1.41任一前述组合物，其用于在口腔中相对于病原性口腔细菌的生物膜形成，选择性地促进对口腔健康具有有益效应的细菌的生物膜形成。
1.42组合物1.41，其中对口腔健康具有有益效应的细菌选自缓症链球菌、唾液链球菌、血链球菌、粘性放线菌、小韦荣球菌、格氏链球菌、生痰二氧化碳嗜纤维菌和内氏放线菌。
1.43组合物1.42，其中所述对口腔健康具有有益效应的细菌选自唾液链球菌和血链球菌。
1.44组合物1.43，其中对口腔健康具有有益效应的细菌是血链球菌。
1.45组合物1.43，其中对口腔健康具有有益效应的细菌是唾液链球菌。
1.46组合物1.41至1.45中的任一种，其中所述病原性口腔细菌选自变异链球菌、中间普雷沃菌、牙龈卟啉单胞菌、核粒梭杆菌、福赛斯坦纳菌、伴放线放线杆菌和远缘链球菌。
1.47组合物1.46，其中所述病原性口腔细菌选自变异链球菌、中间普雷沃菌、牙龈卟啉单胞菌、福赛斯坦纳菌和伴放线放线杆菌。
1.48组合物1.47，其中所述病原性口腔细菌选自由以下组成的组：中间普雷沃菌、牙龈卟啉单胞菌、福赛斯坦纳菌和伴放线放线杆菌。
1.49任一前述组合物，其用于维持和/或重新建立健康的口腔微生物群。
1.50任一前述组合物，其用于预防牙龈炎、牙周炎、种植体周围炎、种植体周围粘膜炎、坏死性牙龈炎、坏死性牙周炎以及龋齿中的一种或多种。
还提供了一种用于预防或减轻牙齿损坏、龋齿和/或齿龈病的方法，所述方法包括例如通过刷洗，例如在足以增强口腔中有益细菌的生长的时间段内定期使口腔与包含C1-4(任选地羟基化的)-烷基糖苷(例如，β-甲基-D-半乳糖苷)的组合物，例如，组合物1及以下等等中的任一种接触。
还提供了一种用于增加有需要的受试者口腔中的有益内源性细菌的量的方法，所述方法包括向受试者施用包含有效量的C1-4(任选地羟基化的)-烷基糖苷(例如，β-甲基-D-半乳糖苷)的口腔护理组合物，例如，组合物1及以下等等中的任一种，例如，其中组合物中的C1-4(任选地羟基化的)烷基糖苷的量促进有益内源性细菌的生长，例如，其中有益内源性细菌是选自由以下组成的组的一种或多种物种：缓症链球菌、唾液链球菌、血链球菌、粘性放线菌、小韦荣球菌、格氏链球菌、生痰二氧化碳嗜纤维菌和内氏放线菌。
还提供了一种在受试者口腔中进行选择性地促进：相对于病原性口腔细菌的生长、代谢活性或定植，选择性地促进对口腔健康具有有益效应的细菌的生长、代谢活性或定植的方法，所述方法包括使口腔与包含有效量的C1-4(任选地羟基化的)-烷基糖苷(例如，β-甲基-D-半乳糖苷)的口腔护理组合物，例如，组合物1及以下等等中的任一种接触。
还提供了一种在受试者口腔中相对于病原性口腔细菌的生物膜形成选择性地促进受试者口腔中的对口腔健康具有有益效应的细菌的生物膜形成的方法，所述方法包括使口腔与包含有效量的C1-4(任选地羟基化的)-烷基糖苷(例如，β-甲基-D-半乳糖苷)的口腔护理组合物，例如，任何组合物1及以下等等中的任一种接触。
还提供了一种用于减少有需要的受试者口腔中的病原性内源性细菌的量的方法，所述方法包括向受试者施用包含有效量的C1-4(任选地羟基化的)-烷基糖苷(例如，β-甲基-D-半乳糖苷)的口腔护理组合物，例如，组合物1及以下等等中的任一种，例如，其中所述组合物中的C1-4(任选地羟基化的)烷基糖苷的量抑制病原性内源性细菌的生长，例如，其中病原性内源性细菌是选自由以下组成的组的一种或多种物种：变异链球菌、中间普雷沃菌、牙龈卟啉单胞菌、核粒梭杆菌、福赛斯坦纳菌、伴放线放线杆菌和远缘链球菌。
还提供了一种在受试者中维持和/或重新建立健康口腔微生物群的方法，所述方法包括使受试者口腔与包含有效量的C1-4(任选地羟基化的)-烷基糖苷(例如，β-甲基-D-半乳糖苷)的口腔护理组合物，例如，组合物1及以下等等中的任一种接触。
还提供了一种预防受试者的牙龈炎、牙周炎、种植体周围炎、种植体周围粘膜炎、坏死性牙龈炎、坏死性牙周炎以及龋齿中的一种或多种的方法，所述方法包括使受试者口腔与包含有效量的C1-4(任选地羟基化的)-烷基糖苷(例如，β-甲基-D-半乳糖苷)的口腔护理组合物，例如，组合物1及以下等等中的任一种接触。
在另一方面，本发明涉及筛选促进有益固有细菌生长的化合物的方法，其中将包含C1-4(任选地羟基化的)-烷基糖苷(例如，β-甲基-D-半乳糖苷))的组合物用作阳性对照，其中筛选步骤包括：
·确定第一化合物(例如，测试化合物)促进有益固有细菌生长而同时不利地影响内源性病原性的细菌菌株生长的能力；
·确定第二化合物(例如，对照化合物)促进有益固有细菌生长而同时不利地影响内源性病原性的细菌菌株生长的能力；
·将第一化合物的概况与第二化合物的概况进行比较；
·选择测试化合物，以基于其与对照化合物相比影响有益细菌菌株和病原性细菌菌株的生长的能力进行进一步测试。
在另一方面，本发明涉及筛选促进有益口腔细菌生长的化合物的方法，其中筛选步骤包括：
·确定第一化合物(例如，测试化合物)促进有益口腔细菌生长而同时不利地影响病原性口腔细菌生长的能力，例如，对至少一种有益口腔细菌物种和至少一种病原性口腔细菌物种的生长进行比较，例如，其中第一化合物对生长的影响通过在存在和不存在第一化合物条件下培养至少24小时之后的光密度或生物膜形成来测定；
·任选地确定第二化合物(例如，对照化合物)促进有益细菌生长而同时不利地影响病原性口腔细菌生长的能力；
·任选将第一化合物的概况与第二化合物的概况进行比较；
·选择测试化合物，以基于其例如与对照化合物相比促进有益口腔细菌生长和抑制病原性口腔细菌生长的能力进行进一步测试。
例如，上述筛选方法中的对照化合物可以是C1-4(任选地羟基化的)-烷基糖苷，例如，β-甲基-D-半乳糖苷)或包含C1-4(任选地羟基化的)-烷基糖苷，例如，β-甲基-D-半乳糖苷)的组合物，例如，组合物1及以下等等中的任一种。在一些实施方案中，有益口腔细菌是选自由以下组成的组的一种或多种物质：缓症链球菌、唾液链球菌、血链球菌、粘性放线菌、小韦荣球菌、格氏链球菌、生痰二氧化碳嗜纤维菌和内氏放线菌。在一些实施方案中，病原性口腔细菌是选自由以下组成的组的一种或多种物种：变异链球菌、中间普雷沃菌、牙龈卟啉单胞菌、核粒梭杆菌、福赛斯坦纳菌、伴放线放线杆菌和远缘链球菌。本发明还提供了所述筛选方法中所鉴定的化合物在本文所述的方法和用途中的任一种中的用途。
还提供了例如像提供于前述口腔护理组合物中的任一种中的C1-4(任选地羟基化的)-烷基糖苷，例如，β-甲基-D-半乳糖苷)用于以下方面的用途：例如通过使牙表面与C1-4(任选地羟基化的)-烷基糖苷，例如，β-甲基-D-半乳糖苷，例如与组合物1及以下等等中的任一种接触来用于预防或减轻牙齿损坏、龋齿和/或齿龈病，或用于增强口腔中有益细菌的生长。
还提供了C1-4(任选地羟基化的)-烷基糖苷，例如，β-甲基-D-半乳糖苷，在制造用于预防或减轻牙齿损坏、龋齿和/或齿龈病或用于增强口腔中的有益细菌生长的口腔护理组合物，例如组合物1及以下等等中的任一种中的用途。
在再一方面，本发明涉及C1-4(任选地羟基化的)-烷基糖苷，例如，β-甲基-D-半乳糖苷在制造用于促进有益固有(内源性)细菌的生长而不促进有害细菌的生长的口腔护理产品中的用途。
还提供了C1-4(任选地羟基化的)-烷基糖苷，例如，β-甲基-D-半乳糖苷在口腔护理组合物(例如组合物1及以下等等中的任一种)中的用途，所述用途为：
(a)相对于病原性口腔细菌的生长、代谢活性或定植，选择性地促进对口腔健康具有有益效应的细菌的生长、代谢活性或定植；
(b)相对于病原性口腔细菌的生物膜形成，选择性地促进对口腔健康具有有益效应的细菌的生物膜形成；
(c)在受试者中维持和/或重新建立健康的口腔微生物群；或(d)预防受试者的牙龈炎、牙周炎、种植体周围炎、种植体周围粘膜炎、坏死性牙龈炎、坏死性牙周炎以及龋齿中的一种或多种。
具体实施方式
除非另外指出，否则术语“％”或“百分比”在结合本发明牙膏组合物的成分一起使用时意图是指牙膏组合物中的指定成分的重量百分比。
如本文所用，“清洁”通常是指除去目标表面上的污染物、灰尘、杂质和/或外来物。例如，在口腔表面的背景下，其中所述表面是牙釉质，清洁可以除去膜或污渍，诸如噬菌斑生物膜、表膜或牙垢中的至少一些。
在整个本公开中，术语“固有”和“内源性”可互换地使用。
如本文所用，术语“口腔组合物”是指下述产品：其在一般的使用过程中在口腔中保留足以基本上接触所有牙表面但不被有意摄入的时间。所述产品包括，例如，洁齿剂诸如牙膏和凝胶、嗽口水、口香糖和锭剂。
如本文所用，术语“糖苷”是指其中糖通过糖苷键与另一个官能团结合的分子。糖苷键在糖(或来源于糖的分子)的半缩醛基与一些有机化合物(诸如醇)的羟基之间形成。在特定的实施方案中，组合物1及以下等等包含在糖与C1-4(任选地多羟基化的)-烷醇之间形成(或可水解提供所述糖与C1-4(任选地多羟基化的)-烷醇)的C1-4(任选地羟基化的)-烷基糖苷。基于异头位置和距糖中C1最远的立构中心的相对立体化学，糖苷键可以分为α-糖苷键或β-糖苷键。在一些实施方案中，组合物1及以下等等包含β-C1-4烷基糖苷、α-C1-4烷基糖苷或其混合物。糖苷的水解由糖苷酶来催化，所述糖苷酶通常对于α-糖苷键或β-糖苷键的水解是具有特异性的。在特定的实施方案中，组合物1及以下等等包含可通过细菌β-糖苷酶(例如细菌β-半乳糖苷酶)水解以为细菌提供可代谢的单糖的β-C1-4烷基糖苷。
术语“β-甲基-D-半乳糖苷”(也称为甲基-β-D-半乳吡喃糖苷)是指在异头位置具有甲基取代基的β-D-半乳糖苷，如以下结构所绘示：
异头物α-甲基-D-半乳糖苷(也称为甲基-α-D-半乳吡喃糖苷)也可用于本发明中(例如，组合物1及以下等等中)，并且具有以下结构：
在一些实施方案中，本文所公开的口腔护理组合物(例如，组合物1及以下等等)包含水。在本文所公开的口腔护理组合物(例如，组合物1及以下等等)的制备中使用的水应该去离子化并且无有机杂质。水可构成口腔护理组合物的余量。在一些实施方案中，本文所公开的口腔护理组合物(例如，组合物1及以下等等)包含0至90重量％水，例如，0.1至90重量％水，例如，1至80重量％水，例如，2至70重量％水，5至60重量％水，例如，5至50重量％水，例如，20至60重量％水，例如，10至40重量％水。所述水量包括添加的游离水加上与口腔护理组合物的其他组分诸如山梨糖醇一起引入的量。
增稠剂提供所需稠度并且/或者稳定和/或增强口腔护理组合物的性能(例如，使用时提供所需的主动释放特性)。在一些实施方案中，本文所公开的口腔护理组合物(例如，组合物1及以下等等)包含0.01至15重量％的增稠剂、0.1至15重量％的增稠剂，例如，0.1至10重量％的增稠剂，例如，0.1至5重量％的增稠剂，例如，0.5至10重量％的增稠剂，例如，0.5至5重量％的增稠剂，例如，1至4重量％的增稠剂，例如，2至5重量％的增稠剂，例如，2至4重量％的增稠剂，例如，3至4重量％的增稠剂。对于口香糖、锭剂和薄荷糖、香囊、非研磨胶和龈下胶可使用更高的重量百分比。可在本文所公开的口腔护理组合物(例如，组合物1及以下等等)中使用的增稠剂包括，例如，羧基乙烯基聚合物、角叉菜多糖(也称为角叉菜胶)、羟乙基纤维素(HEC)、天然和合成粘土(例如，Veegum和laponite)、纤维素醚的水溶性盐(例如，羧甲基纤维素钠(CMC)和羧甲基羟乙基纤维素钠)、天然胶(例如，刺梧桐胶、黄原胶、阿拉伯胶和黄蓍胶)、胶体硅酸镁铝、二氧化硅(例如，硅粉)、交联的聚(乙烯基)吡咯烷酮、碳蜡、脂肪酸及其盐(例如，硬脂酸和棕榈酸)、脂肪醇(例如，硬脂醇)以及其混合物。在一些实施方案中，在本文所公开的口腔护理组合物(例如，组合物1及以下等等)中使用增稠二氧化硅和角叉菜胶的混合物作为增稠剂。在一些实施方案中，本文所公开的口腔护理组合物(例如，组合物1及以下等等)包含0.01至15重量％的增稠二氧化硅和角叉菜胶、0.1至15重量％的增稠二氧化硅和角叉菜胶，例如，0.1至10重量％的增稠二氧化硅和角叉菜胶，例如，0.1至5重量％的增稠二氧化硅和角叉菜胶，例如，0.5至10重量％的增稠二氧化硅和角叉菜胶，例如，0.5至5重量％的增稠二氧化硅和角叉菜胶，例如，1至4重量％的增稠二氧化硅和角叉菜胶，例如，2至5重量％的增稠二氧化硅和角叉菜胶，例如，2至4重量％的增稠二氧化硅和角叉菜胶，例如，3至4重量％的增稠二氧化硅和角叉菜胶。
缓冲剂将口腔护理组合物的pH调节至例如约pH 4.0至约pH 6.0的范围。在一些实施方案中，本文所公开的口腔护理组合物(例如，组合物1及以下等等)包含0.1至10重量％的缓冲剂、0.5至10重量％的缓冲剂，例如，0.5至5重量％的缓冲剂，例如，0.5至4重量％的缓冲剂，例如，0.5至3重量％的缓冲剂，例如，0.5至2重量％的缓冲剂，例如，1至2重量％的缓冲剂。可在本文所公开的口腔护理组合物(例如，组合物1及以下等等)中使用的缓冲剂包括，例如，碳酸氢钠、磷酸钠{例如，磷酸单钠(NaH2PO4)、磷酸二钠(Na2HPO4)、磷酸三钠(Na3PO4)}、氢氧化钠、碳酸钠、酸式焦磷酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠以及其混合物。在一些实施方案中，在本文所公开的口腔护理组合物(例如，组合物1及以下等等)中使用氢氧化钠作为缓冲剂。在一些实施方案中，本文所公开的口腔护理组合物(例如，组合物1及以下等等)包含0.1至10重量％的氢氧化钠，例如0.5至10重量％的氢氧化钠，例如，0.5至5重量％的氢氧化钠，例如，0.5至4重量％的氢氧化钠，例如，0.5至3重量％的氢氧化钠，例如，0.5至2重量％的氢氧化钠，例如，1至2重量％的氢氧化钠。
湿润剂避免口腔护理组合物暴露于空气时变硬。某些湿润剂还可以赋予口腔护理组合物所需的甜味或气味。在一些实施方案中，本文所公开的口腔护理组合物(例如，组合物1及以下等等)以纯湿润剂为基准包含0至70重量％的湿润剂，例如，10至70重量％的湿润剂，例如，10至65重量％的湿润剂，例如，10至60重量％的湿润剂，例如，10至50重量％的湿润剂，例如，20至50重量％的湿润剂，例如，20至40重量％的湿润剂。可在本文所公开的口腔护理组合物(例如，组合物1及以下等等)中使用的湿润剂包括，例如，甘油、山梨糖醇、木糖醇、丁二醇、聚乙二醇、丙二醇、三甲基甘氨酸以及其混合物。在一些实施方案中，在本文所公开的口腔护理组合物(例如，组合物1及以下等等)中使用甘油、山梨糖醇和丙二醇的混合物作为湿润剂。在一些实施方案中，本文所公开的口腔护理组合物(例如，组合物1及以下等等)以纯湿润剂为基准包含0至70重量％的甘油、山梨糖醇和丙二醇，例如，10至70重量％的甘油、山梨糖醇和丙二醇，例如，10至65重量％的甘油、山梨糖醇和丙二醇，例如，10至60重量％的甘油、山梨糖醇和丙二醇，例如，10至50重量％的甘油、山梨糖醇和丙二醇，例如，20至50重量％的甘油、山梨糖醇和丙二醇，例如，20至40重量％的甘油、山梨糖醇和丙二醇。
在一些实施方案中，本文所公开的口腔护理组合物(例如，组合物1及以下等等)包含例如选自阴离子型、阳离子型、两性离子型和非离子型型表面活性剂以及其混合物的表面活性剂。在一些实施方案中，表面活性剂在整个宽pH范围内是相当稳定的。在一些实施方案中，本文所公开的口腔护理组合物(例如，组合物1及以下等等)包含0.01至10重量％的表面活性剂，例如，0.05至5重量％的表面活性剂，例如，0.1至10重量％的表面活性剂，例如，0.1至5重量％的表面活性剂，例如，0.1至2重量％的表面活性剂，例如，0.5至2重量％的表面活性剂。在一些实施方案中，本文所公开的口腔护理组合物(例如，组合物1及以下等等)包含0.01至10重量％的阴离子型表面活性剂，例如，0.05至5重量％的阴离子型表面活性剂，例如，0.1至10重量％的阴离子型表面活性剂，例如，0.1至5重量％的阴离子型表面活性剂，例如，0.1至2重量％的阴离子型表面活性剂，例如，0.5至2重量％的阴离子型表面活性剂，例如，1.5重量％的阴离子型表面活性剂。
可在本文所公开的口腔护理组合物(例如，组合物1及以下等等)中使用的阴离子型表面活性剂包括，例如，
i.高级脂肪酸单硫酸甘油单酯的水溶性盐，诸如氢化椰油脂肪酸的单硫酸化单甘油酯(monosulfated monoglyceride)的钠盐，诸如N-甲基N-椰油基牛磺酸钠、椰油酸单甘油酯硫酸酯钠，
ii高级烷基硫酸盐，诸如月桂基硫酸钠，
iii.例如，具有式CH3(CH2)mCH2(OCH2CH2)nOSO3X的高级烷基醚硫酸盐，其中m为6-16，例如10，n为1-6，例如，2、3或4，并且X为Na或K，例如月桂醇聚醚-2硫酸钠，CH3(CH2)10CH2(OCH2CH2)2OSO3Na，
iv高级烷基芳基磺酸盐，诸如十二烷基苯磺酸钠(月桂基苯磺酸钠)，和
v.高级烷基磺基乙酸盐，诸如月桂基磺基乙酸钠(十二烷基磺基乙酸钠(dodecylsodium sulfoacetate))、1，2二羟基丙烷磺酸盐的高级脂肪酸酯、磺基月桂酸盐(sulfocolaurate)(月桂酸N-2-乙酯磺基乙酰胺钾(N-2-ethyl laurate potassiumsulfoacetamide))和月桂基肌氨酸钠。
如本文所用，“高级烷基”是指C6-30烷基。
在一些实施方案中，本文所公开的口腔护理组合物(例如，组合物1及以下等等)包含阴离子型表面活性剂。在一些实施方案中，阴离子型表面活性剂是烷基中具有10至18个碳原子的烷基硫酸酯的水溶性盐和具有10至18个碳原子的脂肪酸的磺化单甘油酯的水溶性盐。月桂基硫酸钠、月桂基肌氨酸钠和椰子单甘油酯磺酸钠是所述类型的阴离子型表面活性剂的实例。在一些实施方案中，本文所公开的口腔护理组合物(例如，组合物1及以下等等)包含月桂基硫酸钠、月桂基醚硫酸钠或其混合物。在一些实施方案中，本文所公开的口腔护理组合物(例如，组合物1及以下等等)包含月桂基硫酸钠。在一些实施方案中，本文所公开的口腔护理组合物(例如，组合物1及以下等等)包含0.01至10重量％月桂基硫酸钠，例如，0.05至5重量％月桂基硫酸钠，例如，0.1至10重量％月桂基硫酸钠，例如，0.1至5重量％月桂基硫酸钠，例如，0.1至2重量％月桂基硫酸钠，例如，0.5至2重量％月桂基硫酸钠，例如，1.5重量％月桂基硫酸钠。
研磨剂去除碎片和表面污渍。在一些实施方案中，本文所公开的口腔护理组合物(例如，组合物1及以下等等)包含5至70重量％的研磨剂，例如，5至60重量％的研磨剂，例如，5至50重量％的研磨剂，例如，5至40重量％的研磨剂，例如，5至30重量％的研磨剂，例如，10至30重量％的研磨剂，例如，10至20重量％的研磨剂。
可在本文所公开的口腔护理组合物(例如，组合物1及以下等等)中使用的研磨剂包括，例如，磷酸钙研磨剂，例如，磷酸三钙(Ca3(PO4)2)、羟磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2)、二水磷酸二钙(CaHPO4·2H2O，本文中有时还称为DiCal)、焦磷酸钙以及其混合物。碳酸钙(例如沉淀碳酸钙)也可以用作研磨剂。
可在本文所公开的口腔护理组合物(例如，组合物1及以下等等)中使用的其他研磨剂包括，例如，二氧化硅研磨剂，诸如具有高达约20微米平均粒径的沉淀二氧化硅，诸如Zeodent
由J.M.Huber销售，以及偏磷酸钠、偏磷酸钾、硅酸铝、煅烧氧化铝、膨润土或其他硅质材料或其混合物。如本文所用的二氧化硅研磨剂以及其他研磨剂的平均粒径可在约0.1与约30微米之间，例如，在约5与约15微米之间的范围内。二氧化硅研磨剂可以来自沉淀二氧化硅或二氧化硅凝胶，诸如二氧化硅干凝胶。特定的二氧化硅干凝胶由W.R.Grace&Co.Davison化学部以商品名
节售。沉淀二氧化硅材料包括由J.M.Huber Corp.以商品名
下市售的那些，包括商品名为Zeodent 115和119的二氧化硅。
在一些实施方案中，可在本文所公开的口腔护理组合物(例如，组合物1，及以下等等)中使用的研磨剂包括具有约小于约100cc/100g二氧化硅以及在约45cc/100g至约70cc/100g二氧化硅范围内的吸油值的二氧化硅凝胶和沉淀无定形二氧化硅。吸油值使用ASTARub-Out Method D281测定。在一些实施方案中，二氧化硅包含平均粒径为约3微米至约12微米和约5至约10微米的胶体颗粒。
在一些实施方案中，研磨剂包含大比例一大部分的非常小，例如，具有小于约5微米的d50的颗粒，例如，具有约3至约4微米的d50的小颗粒二氧化硅(SPS)，例如，SorbosilAC
(Ineos)。所述小颗粒可用于目标在于减少过敏症的配制品中。小颗粒组分可与第二较大颗粒研磨剂组合存在。
可在本文所公开的口腔护理组合物(例如，组合物1及以下等等)中使用的低吸油二氧化硅研磨剂由W.R.Grace&Co.的Davison化学部(Baltimore，Md.21203)以Sylodent
商标市售。可在本文所公开的口腔护理组合物(例如，组合物1及以下等等)中使用的低吸油二氧化硅研磨剂的一个实例是Sylodent 650
一种由具有约29重量％含水量、直径平均为7至约10微米的胶体二氧化硅颗粒组成的二氧化硅水凝胶，并且其吸油量为小于约70cc/100g二氧化硅。
在一些实施方案中，本文所公开的口腔护理组合物(例如，组合物1，例如，1.1-1.40)包含高清洁性二氧化硅。在一些实施方案中，本文所公开的口腔护理组合物(例如，组合物1及以下等等)包含5至70重量％高清洁性二氧化硅，例如，5至60重量％高清洁性二氧化硅，例如，5至50重量％高清洁性二氧化硅，例如，5至40重量％高清洁性二氧化硅，例如，5至30重量％高清洁性二氧化硅，例如，10至30重量％高清洁性二氧化硅，例如，10至20重量％高清洁性二氧化硅。
在一些实施方案中，本文所公开的口腔护理组合物(例如，组合物1及以下等等)包含甜味剂。在一些实施方案中，本文所公开的口腔护理组合物(例如，组合物1及以下等等)包含0.005至10重量％的甜味剂，例如，0.01至10重量％的甜味剂，例如，0.1至10重量％的甜味剂，例如，0.1至5重量％的甜味剂，例如，0.1至3重量％的甜味剂，例如，0.1至1重量％的甜味剂，例如，0.1至0.5重量％的甜味剂。可在本文所公开的口腔护理组合物(例如，组合物1及以下等等)中使用的甜味剂包含，例如，蔗糖、葡萄糖、糖精、三氯蔗糖、右旋糖、左旋糖、乳糖、甘露醇、山梨糖醇、果糖、麦芽糖、木糖醇、糖精盐(例如，糖精钠)，索马甜(thaumatin)、阿斯巴甜、D-色氨酸、二氢查耳酮、安赛蜜、环磺酸盐以及其混合物。在一些实施方案中，在本文所公开的口腔护理组合物(例如，组合物1及以下等等)中使用糖精钠作为甜味剂。在一些实施方案中，本文所公开的口腔护理组合物(例如，组合物1及以下等等)包含0.005至10重量％糖精钠，例如，0.01至10重量％糖精钠，例如，0.1至10重量％糖精钠，例如，0.1至5重量％糖精钠，例如，0.1至3重量％糖精钠，例如，0.1至1重量％糖精钠，例如，0.1至0.5重量％糖精钠。
在一些实施方案中，本文所公开的口腔护理组合物(例如，组合物1及以下等等)包含调味剂。在一些实施方案中，本文所公开的口腔护理组合物(例如，组合物1及以下等等)包含0.1至5重量％的调味剂，例如，0.1至4重量％的调味剂，例如，0.1至3重量％的调味剂，例如，0.1至2重量％的调味剂，例如，0.5至2重量％的调味剂，例如，0.6至2重量％的调味剂，例如，0.7至2重量％的调味剂，例如，0.8至2重量％的调味剂，例如，0.9至2重量％的调味剂，例如，1至2重量％的调味剂。可在本文所公开的口腔护理组合物(例如，组合物1及以下等等)中使用的调味剂包含，例如，香精油以及各种调味醛、酯、醇和类似材料，以及薄荷醇、香芹酮和茴香脑，以及其混合物。香精油的实例包括留兰香、薄荷、冬青树、檫树、丁香、鼠尾草、桉树、马郁兰、肉桂、柠檬、酸橙、葡萄柚和桔子的油。在一些实施方案中，在本文所公开的口腔护理组合物(例如，组合物1及以下等等)中使用薄荷油和留香兰油的混合物作为调味剂。
在一些实施方案中，本文所公开的口腔护理组合物(例如，组合物1及以下等等)包含颜料。在一些实施方案中，本文所公开的口腔护理组合物(例如，组合物1及以下等等)包含0.001至20重量％的颜料，例如，0.01至20重量％的颜料，例如，0.01至20重量％的颜料，例如，0.1至20重量％的颜料，例如，0.1至10重量％的颜料，例如，0.1至5重量％的颜料，例如，0.1至3重量％的颜料，例如，0.1至1重量％的颜料。在一些实施方案中，本文所公开的口腔护理组合物(例如，组合物1及以下等等)包含二氧化钛。在一些实施方案中，本文所公开的口腔护理组合物(例如，组合物1及以下等等)包含0.001至20重量％二氧化钛，例如，0.01至20重量％二氧化钛，例如，0.01至20重量％二氧化钛，例如，0.1至20重量％二氧化钛，例如，0.1至10重量％二氧化钛，例如，0.1至5重量％二氧化钛，例如，0.1至3重量％二氧化钛，例如，0.1至1重量％二氧化钛。
在一些实施方案中，本文所公开的口腔护理组合物(例如，组合物1及以下等等)还包含防龋齿剂。在一些实施方案中，本文所公开的口腔护理组合物(例如，组合物1及以下等等)包含0.005至10重量％的防龋齿剂，例如，0.01至10重量％的防龋齿剂，例如，0.01至5重量％的防龋齿剂，例如，0.01至1重量％的防龋齿剂，例如，0.01至0.3重量％的防龋齿剂，例如，0.1至10重量％的防龋齿剂，例如，0.1至5重量％的防龋齿剂，例如，0.1至2重量％的防龋齿剂，例如，0.1至1重量％的防龋齿剂，例如，0.1至0.8重量％的防龋齿剂，例如，0.1至0.6重量％的防龋齿剂，例如，0.1至0.5重量％的防龋齿剂。在一些实施方案中，防龋齿剂是氟化物离子源。在一些实施方案中，本文所公开的口腔护理组合物(例如，组合物1及以下等等)还包含0.005至10重量％的为氟化物离子源的防龋齿剂，例如，0.01至10重量％的为氟化物离子源的防龋齿剂，例如，0.01至5重量％的为氟化物离子源的防龋齿剂，例如，0.01至1重量％的是氟化物离子源的防龋齿剂，例如，0.01至0.3重量％的为氟化物离子源的防龋齿剂，例如，0.1至10重量％的是氟化物离子源的防龋齿剂，例如，0.1至5重量％的为氟化物离子源的防龋齿剂，例如，0.1至2重量％的为氟化物离子源的防龋齿剂，例如，0.1至1重量％的为氟化物离子源的防龋齿剂，例如，0.1至0.8重量％的为氟化物离子源的防龋齿剂，例如，0.1至0.6重量％的为氟化物离子源的防龋齿剂，例如，0.1至0.5重量％的为氟化物离子源的防龋齿剂。可在本文所公开的口腔组合物(例如，组合物1及以下等等)中使用的氟化物离子源见于授予Briner等的美国专利号3,535,421；授予Parran，Jr.等的美国专利号4,885,155和授予Widder等的美国专利号3,678,154中，所述专利以引用方式全部整体并入本文。氟化物离子源的其他实例包括，例如，氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺(例如，N′-十八烷基三乙烯二胺-N，N，N′-三(2-乙醇)-二氢氟化物)、氟化铵、氟化钛、六氟硫酸盐以及其组合。在某些实施方案中，氟化物离子源包括氟化亚锡、氟化钠和单氟磷酸钠，以及其混合物。在一些实施方案中，防龋齿剂是氟化钠。在一些实施方案中，本文所公开的口腔护理组合物(例如，组合物1及以下等等)包含0.005至10重量％氟化钠，例如，0.01至10重量％氟化钠，例如，0.01至5重量％氟化钠，例如，0.01至1重量％氟化钠，例如，0.01至0.3重量％氟化钠，例如，0.1至10重量％氟化钠，例如，0.1至5重量％氟化钠，例如，0.1至2重量％氟化钠，例如，0.1至1重量％氟化钠，例如，0.1至0.8重量％氟化钠，例如，0.1至0.6重量％氟化钠，例如，0.1至0.5重量％氟化钠。
在一些实施方案中，本文所公开的口腔护理组合物(例如，组合物1，及以下等等)包含为氟化物离子源的防龋齿剂，所述氟化物离子源的量足以提供25ppm至25,000ppm的氟化物离子，例如，100至20,000ppm的氟化物离子，例如，300至15,000ppm的氟化物离子，例如，500至10,000ppm的氟化物离子，例如，500至8,000ppm的氟化物离子，例如，500至6,000ppm的氟化物离子，例如，500至4,000ppm的氟化物离子，例如，500至2,000ppm的氟化物离子，例如，500至1,800ppm的氟化物离子，例如，1000至1600ppm，例如，1450ppm的氟化物离子。氟化物离子的适当水平将取决于特定应用。在一些实施方案中，消费者使用的牙膏包含为其量足以提供1,000至1,500ppm氟化物离子的氟化物离子源的防龋齿剂，其中小儿牙膏具有稍微少一些的量。在一些实施方案中，用于专业应用的洁齿剂或涂层包含为其量足以提供5,000至25,000ppm氟化物离子的氟化物离子源的防龋齿剂。
增白剂可使施用其的牙齿变白。在一些实施方案中，本文所公开的口腔护理组合物(例如，组合物1及以下等等)包含增白剂。在一些实施方案中，本文所公开的口腔护理组合物(例如，组合物1及以下等等)包含使牙表面增白的有效量的增白剂，所述有效量为例如，0.1至90重量％增白剂，例如，0.5至50重量％增白剂，例如，1至30重量％增白剂，例如，2至10重量％增白剂。可在本文所公开的口腔组合物(例如，组合物1，及以下等等)中使用的增白剂的实例包括，例如，过氧化物、金属亚氯酸盐、过硼酸盐、过碳酸盐、过氧酸、次氯酸盐以及其混合物。在一些实施方案中，增白剂是过氧化氢或过氧化氢源，例如，过氧化脲或过氧化物盐或复合物(例如，过氧磷酸盐、过氧碳酸盐、过硼酸盐、过氧硅酸盐或过硫酸盐；例如过氧磷酸钙、过硼酸钠、过氧碳酸钠、过氧磷酸钠和过硫酸钾)，或过氧化氢聚合物复合物(例如，过氧化物-聚乙烯吡咯烷酮聚合物复合物)。
下列实施例是对本发明的性质的进一步说明，但是应理解本发明不限于此。除非另外指明，否则本文和随附权利要求中所指的所有量和比例都是以重量计。
实施例
实施例1-微阵列筛选
研究了各种有益口腔细菌和病原性口腔细菌在糖苷β-甲基-D-半乳糖苷和α-甲基-D-半乳糖苷存在下的代谢活性。
测试的有益口腔细菌是缓症链球菌、唾液链球菌、血链球菌、粘性放线菌、格氏链球菌、生痰二氧化碳嗜纤维菌、内氏放线菌和小韦荣球菌。测试的病原性口腔细菌是变异链球菌、中间普雷沃菌、牙龈卟啉单胞菌、核粒梭杆菌、福赛斯坦纳菌、伴放线放线杆菌和远缘链球菌。
能够增加以上有益细菌中的至少一种的代谢活性而不或仅极小程度地增加病原性细菌的生长的底物被认为是益生元底物。
通过针对微生物细胞(Biolog Inc.)的高通量表型微阵列系统(PM)研究了所测试细菌在以上提到的糖苷存在下的24小时和48小时之后的代谢活性程度。每个PM可含有可充当细菌底物的高达95种不同的生物化学化合物(例如，糖苷)以及不含有底物的一种阴性对照。使用了微阵列板，其中每个板的不同孔预加载有(通过制造商Biolog Inc.)待测试的不同糖苷。使用单独的微阵列板来测试每种细菌物种。因此，在每个特定板上使用多种糖苷测试了单一细菌物种。所述微阵列基于氧化还原技术，使用细胞呼吸作为通用的报告因子(reporter)。活性细胞呼吸引起四唑染料的减少以及浓颜色的形成-例如，当使用四唑染料“Biolog Redox Dye Mix D”时，当染料减少时颜色从透明/无色变成紫色。所述颜色变化的观察结果指示了哪种底物改善细胞的代谢活性和健康。
从血琼脂板(在37℃下厌氧孵育48小时)收集每种细菌物种并且将其转移至为营养缺乏型培养基的IF-0基础接种液(Biolog Inc.)。使用BioRad SmartSpec 3000Photometer在492nm下将所得细胞悬浮液调节至42％的透射率(相对于不存在细菌物种的基础接种液的透射率)(通过添加其他接种液或其他细菌来进行调节，直到获得42％的透射率)。通过将3mL 42％透射率细胞悬浮液与15mL接种液(所述接种液通过将11.6mL无菌水、62.5mL IF-0基础接种液和0.9mL四唑染料“Biolog Redox Dye mix D”混合来形成)混合来制备所述悬浮液的1∶5稀释液，从而产生等于85％透射率(使用BioRad SmartSpec 3000Photometer)的最终细胞密度。对于每种所测试的酸，使用100μL/孔的所述85％透射率细胞悬浮液直接接种微阵列板(从供应商(Biolog Inc.)获得，其中酸已以粉末形式存在于相关的孔中)。
在37℃下在厌氧性气氛中孵育所有板。使用同一板在两个时间点24小时处和48小时处通过分光光度法(Thermo Scientific Multiskan Ascent)在492nm下测定颜色变化。对于每种所测试的细菌，还使用了相应的对照，对照是板中含有特定细菌(细胞悬浮液)但不含任何糖苷的孔。在Multiscan微板读数器中处于连续振动24小时和48小时之后，针对每种细菌/糖苷组合并且针对每种其相应对照(即其含有特定细菌但不含糖苷)在492nm波长下测定(使用微板读数器)24小时和48小时处的合成培养基的光密度(OD)。对于每种细菌，将在24小时处和在48小时处获得的OD值除以相应对照在24小时处和在48小时处(分别地)获得的OD值，由此使得对照具有为1的值。因此，针对细菌与糖苷的特定组合的大于1的值表明24小时或48小时之后的细菌代谢活性的增加大于针对对照所观察到的增加。
针对细菌与糖苷的每种组合进行三次实验，其中每次重复在不同的天数时进行(因此提供了三个生物复制品)。对照也如上所述进行三次。所示的值是针对细菌与糖苷的每种组合在24小时处和在48小时处所获得(如以上详述的)的三个单一值的平均值(均值)。结果显示于下表1至4中：
表1：24小时处的病原性细菌
＊＊伴放线放线杆菌
表2：24小时处的有益细菌
表3：48小时处的病原性细菌
＊＊伴放线放线杆菌
表4：48小时处的有益细菌
在以上数据中，将值2作为阈值，在所述阈值之上糖苷使得细菌的代谢活性显著地增加。选择所述值是为了排除低刺激的代谢物并且避免假阳性的结果。
如可从以上数据看出的，α-甲基-D-半乳糖苷和β-甲基-D-半乳糖苷在24小时处和48小时处表现出益生元效应。
实施例2-二十四小时的光密度
研究了各种有益口腔细菌和病原性口腔细菌在糖苷β-甲基-D-半乳糖苷和α-甲基-D-半乳糖苷(作为实例)存在下的生长程度。
测试的有益口腔细菌是缓症链球菌、唾液链球菌、血链球菌、粘性放线菌、格氏链球菌、生痰二氧化碳嗜纤维菌、内氏放线菌和小韦荣球菌。测试的病原性口腔细菌是变异链球菌、中间普雷沃菌、牙龈卟啉单胞菌、核粒梭杆菌、福赛斯坦纳菌、伴放线放线杆菌和远缘链球菌。
能够增加以上有益细菌中的至少一种的生长(或最大生长密度或生长程度)而不或仅极小程度地增加病原性细菌的生长(或最大生长密度)的底物被认为是益生元化合物。
通过在富营养型培养基(脑心浸液肉汤(BHI)，Oxoid)中经24小时建立生长曲线研究了所测试的细菌响应于选择的糖苷(β-甲基-D-半乳糖苷和α-甲基-D-半乳糖苷)的生长程度。通过将相应的细菌从血琼脂板转移至BHI制备了晚指数生长期液体培养物并且将所述培养物在37℃下在厌氧性气氛中针对粘性放线菌、小韦荣球菌、核粒梭杆菌、牙龈卟啉单胞菌、中间普雷沃菌、福赛斯坦纳菌、内氏放线菌和生痰二氧化碳嗜纤维菌进行过夜孵育，并且在5％CO2环境中针对唾液链球菌、血链球菌、缓症链球菌、伴放线放线杆菌、变异链球菌、远缘链球菌和格氏链球菌进行过夜孵育。将过夜培养物转移至BHI并且通过在600nm下测定(BioRad SmartSpec 3000)光密度(OD600)将其调节至1×107CFU/ml(菌落形成单位数/ml)的浓度。对于每种菌株，将200μl细菌悬浮液添加至含有20μl相应糖苷的96孔板中。将糖苷的最终浓度设定为5、10、20和25μmol/ml。对于每种所测试的细菌，还使用了不含有糖苷的相应对照。如先前所述来孵育板。
针对细菌/糖苷的每种组合并且针对每种其相应对照(即在没有糖苷的富营养型培养基中的特定细菌)，在0h和24h处在630nm下测定(Thermo Scientific MultiskanAscent)光密度(OD630)。另外，还在0h和9h之间每隔一小时测定了在5％CO2环境中生长的细菌/糖苷的组合的OD630。对于细菌/糖苷的每种组合，将经24小时时间段获得的最大OD值除以相应对照经24小时时间获得的最大OD值，由此使得对照具有为1的值。因此，针对细菌与糖苷的特定组合的大于1的值表明经24小时的细菌生长程度大于针对对照的经24小时的细菌生长程度。
针对细菌与糖苷的每种组合并且针对每种对照，在不同的3天进行了实验(因此提供了3个生物复制品)并且在每天时进行四次实验(因此提供了4个技术复制品)。针对每天并且针对每种组合，计算针对四次技术复制品所获得的值(如以上详述的)的平均值(均值)以提供针对每天的每种组合的单一值。下面表5至6中示出的值是针对细菌与糖苷(α-甲基-D-半乳糖苷＝α-MDG；β-甲基-D-半乳糖苷＝β-MDG)的每种组合所获得的三个单一值的平均值(均值)。结果显示于下表5至6中：
表5：经24小时的病原性细菌
＊伴放线放线杆菌
表6：经24小时的有益细菌
在以上数据中，将值1.25作为阈值，在所述阈值之上糖苷使得细菌的生长程度相对于对照显著地增加。选择所述值是为了排除低刺激的代谢物并且避免假阳性的结果。
如可从上面数据看出的，β-甲基-D-半乳糖苷在10、20和25μmol/ml浓度下表现出益生元效应。
实施例3-二十四小时的生物膜生长
还研究了测试化合物α-甲基-D-半乳糖苷和β-甲基-D-半乳糖苷(作为实例)对各种有益口腔细菌和病原性口腔细菌生物膜生长的效应。
能够增加以上有益细菌中的至少一种的生物膜量而不或仅极小程度地增加病原性细菌的生物膜量的底物被认为是益生元化合物。
通过在富营养型培养基(脑心浸液肉汤(BHI)，Oxoid)中经24小时建立生物膜生长试验研究了所测试的细菌响应于选择的糖苷(β-甲基-D-半乳糖苷和α-甲基-D-半乳糖苷)的生物膜形成的增加。通过将相应的细菌从血琼脂板转移至BHI制备了晚指数生长期液体培养物并且将所述培养物在37℃下在厌氧性气氛中针对粘性放线菌、小韦荣球菌、牙龈卟啉单胞菌、中间普雷沃菌、福赛斯坦纳菌、内氏放线菌和生痰二氧化碳嗜纤维菌进行过夜孵育，并且在5％CO2环境中针对唾液链球菌、血链球菌、缓症链球菌、伴放线放线杆菌、变异链球菌和格氏链球菌进行过夜孵育。将过夜培养物转移至BHI并且通过在600nm下测定(BioRad SmartSpec 3000)光密度(OD600)将其调节至1×107CFU/ml的浓度。对于每种菌株，将200μl细菌悬浮液添加至含有20μl相应糖苷的96孔板中。将糖苷的最终浓度设定为5、10、20和25μmol/ml。对于每种所测试的细菌，还使用了不含有糖苷的相应对照。另外，对于每种所测试的细菌，添加了背景对照以校正背景染色。所述背景对照含有所测试的细菌和0.03重量％氯己定(作为防腐剂)。如先前所述来孵育板。在24小时之后将上清液从板的孔中除去。用1×100μL PBS(磷酸盐缓冲盐水)将孔洗涤两次，用96％体积乙醇(96％体积水溶液)固定20分钟，并且用1重量％结晶紫(1重量％水溶液)将保留在孔底部的生物膜染色。用5％体积乙酸(5％体积水溶液)溶解结合的染料。通过使用Multiskan Ascent微板读数器(Thermo Scientific)在630nm下测定吸光度来进行对染色生物膜的定量。
在扣除背景对照OD值之后，对于细菌/糖苷的每种组合，将在24小时处获得的最大OD值除以针对相应对照所获得的OD值，由此使得对照具有为1的值。因此，针对细菌与糖苷的特定组合的大于1的值表明经24小时的生物膜生长大于针对对照的经24小时的生物膜生长。
针对细菌与糖苷的每种组合并且针对每种对照，在不同的3天进行了实验(因此提供了3个生物复制品)并且每天进行四次实验(因此提供了4个技术复制品)。针对每天并且针对每种组合，计算针对四次技术复制品所获得的值(如以上详述的)的平均值(均值)以提供针对每天的每种组合的单一值。下面表7至8中示出的值是针对细菌与糖苷的每种组合所获得的三个单一值的平均值(均值)。结果显示于下表7至8中：
表7：24小时处的病原性细菌
＊伴放线放线杆菌
表8：经24小时的有益细菌
在以上数据中，将值1.6作为阈值，在所述阈值之上糖苷使得细菌的生物膜生长相对于对照显著地增加。选择所述值是为了排除低刺激的代谢物并且避免假阳性的结果。
如可从以上数据看出的，β-甲基-D-半乳糖苷在5、10、20和25μmol/ml的浓度下表现出益生元效应。α-甲基-D-半乳糖苷在5、10和20μmol/ml的浓度下表现出益生元效应。
实例4-在混合培养物中的效应
使用病原性物种中间普雷沃菌、伴放线放线杆菌(Aggregatibacteractinomyctemcomitans)、牙龈卟啉单胞菌、核粒梭杆菌、变异链球菌和有益物种唾液链球菌作为实验的模型生物体。细菌菌株在补充有5μg/ml氯高铁血红素(Sigma Chemical Co，St.Louis，MO)、1μg/ml甲萘醌(menadion)和5％无菌马血(Biotrading，Keerbergen，Belgium)的血琼脂板(Oxoid，Basingstoke，UK)上生长。从血琼脂板收集细菌并且将其转移至10ml脑心浸液肉汤(BHI)(Difco Laboratories，Detroit，MI)中。将中间普雷沃菌、牙龈卟啉单胞菌和核粒梭杆菌在37℃下在厌氧气氛中孵育过夜，将伴放线放线杆菌、变异链球菌和唾液链球菌在37℃下在5％CO2环境中孵育过夜。通过在600nm下测定光密度来调节细菌浓度。
β-甲基-D-半乳糖苷对病原体的体外影响：制备了牙周病原体中间普雷沃菌、核粒梭杆菌、伴放线放线杆菌和牙龈卟啉单胞菌，生龋物种变异链球菌和有益物种唾液链球菌的细菌溶液，将所述溶液的光密度调节至1x107CFU/ml。在含有一种病原体(1ml)和唾液链球菌(1ml)的24孔板中以双物种模型形式进行实验。测试了不同条件：含有(C)或不含有(D)β-甲基-D-半乳糖苷(200μl，溶于AD(蒸馏水中))的两种微生物，含有(B)或不含有(A)β-甲基-D-半乳糖苷(200μl)的单纯牙周病原体。使用了最终浓度为1mg/ml的β-甲基-D-半乳糖苷。当不向混合物添加唾液链球菌时，添加BHI以获得相等体积。当不向混合物添加β-甲基-D-半乳糖苷时，添加AD以获得相等体积。在37℃下在厌氧气氛中孵育板。在0h、24h和48h进行选择性微生物的平板接种。针对每种细菌制备选择性琼脂板。将中间普雷沃菌和牙龈卟啉单胞菌在CDC厌氧菌5％羊血琼脂(Becton Dickinson，Franklin Lakes，NJ)上培养，将伴放线放线杆菌在胰蛋白酶大豆血清杆菌肽万古霉素琼脂(TSBV)(Oxoid，Basingstoke，UK)上培养，将核粒梭杆菌在结晶紫红霉素(CVE)琼脂(Oxoid，Basingstoke，UK)上培养，将变异链球菌在胰蛋白胨酵母提取物胱氨酸蔗糖杆菌肽(TYCSB)琼脂(Oxoid，Basingstoke，UK)上培养，并且唾液链球菌在苯乙醇琼脂(Becton Dickinson，Franklin Lakes，NJ)上培养。
统计分析：对于数据的统计分析，数据经log10转化以获得正态分布。建立了线性混合模型以评价处理之间的差异。进行了多假设检验的校正。
表9：β-甲基-D-半乳糖苷在有益细菌(唾液链球菌)存在和不存在下对牙周病原体的体外影响
A：单独病原体
B：病原体+益生元
C：病原体+益生元+唾液链球菌
D：病原体+唾液链球菌
数据表示为CFU(菌落形成单位数)/ml
此处给出的“平均值”是三次生物复制品的均值。
建立了体外双物种竞争实验以检查糖苷(例如β-甲基-D-半乳糖苷)在存在或不存在有益物种(唾液链球菌)下对病原体浓度的影响。与仅含有伴放线放线杆菌(A)或仅含有病原体和唾液链球菌(D)或仅含有病原体和β-甲基-D-半乳糖苷(B)的对照相比，添加唾液链球菌和β-甲基-D-半乳糖苷(C)时在24小时和48小时之后观察到牙周病原体数目显著降低(p＜0.001)。在牙龈卟啉单胞菌和伴放线放线杆菌情况下获得最佳结果，仅仅24h之后浓度下降至零。核粒梭杆菌和中间普雷沃菌数目显著减少但是48h之后仍然稍高于零。与仅含有牙周病原体(A)的对照相比，单独唾液链球菌的存在未使得牙周病原体浓度(D)显著降低(p＝0.998)。对于牙龈卟啉单胞菌，与仅含有病原体的对照相比，当病原体在没有额外糖苷(β-甲基-D-半乳糖苷)化合物条件下与唾液链球菌一起培养时也观察到显著降低(p＜0.001)。然而，如上提到的，与含有糖苷的条件(C)相比，所述降低(D)显著减少。对于变异链球菌，当存在β-甲基-D-半乳糖苷和唾液链球菌时，没有观察到降低(p＝0.9999)。
如所述实验所示，如果有益细菌生长得到支持，那么有益细菌可起抑制或杀伤病原性细菌的作用，因此有益细菌的益生元促进可有助于保护牙齿和口腔免受病原体作用，即使在单独益生元可支持一些病原体的生长的情况下。
实施例6-包含β-甲基-D-半乳糖苷的组合物
使用以下成分制备了包含β-甲基-D-半乳糖苷的牙膏：
使用以下成分制备了另一种包含β-甲基-D-半乳糖苷的牙膏：
本发明还涉及以下各项实施方案(它们对应于原申请的权利要求书)：
1.一种包含有效量的至少一种C1-4(任选地羟基化的)烷基糖苷的口腔护理组合物。
2.如实施方案1所述的组合物，其中所述C1-4(任选地羟基化的)烷基糖苷的C1-4(任选地羟基化的)烷基部分是甲基。
3.如实施方案2所述的组合物，其中所述C1-4(任选地羟基化的)烷基糖苷是β-甲基-D-半乳糖苷。
4.如实施方案2所述的组合物，其中所述C1-4(任选地羟基化的)烷基糖苷是α-甲基-D-半乳糖苷。
5.如任一前述实施方案所述的组合物，其中所述C1-4(任选地羟基化的)烷基糖苷的量为至少0.1％。
6.如任一前述实施方案所述的组合物，其中所述C1-4(任选地羟基化的)烷基糖苷的量为0.1％至5％。
7.如任一前述实施方案所述的组合物，其中所述组合物促进口腔中的有益内源性细菌的生长。
8.如任一前述实施方案所述的组合物，其中所述组合物促进唾液链球菌的生长。
9.如任一前述实施方案所述的组合物，其中所述组合物还包含对口腔健康具有有益效应的至少一种细菌物种。
10.如实施方案9所述的组合物，其中对口腔健康具有有益效应的所述细菌物种选自缓症链球菌、唾液链球菌、血链球菌、粘性放线菌、小韦荣球菌、格氏链球菌、生痰二氧化碳嗜纤维菌、内氏放线菌以及其组合。
11.如任一前述实施方案所述的组合物，其中所述组合物为嗽口水、牙膏、牙胶、牙粉、非研磨胶、摩丝、泡沫、口腔喷雾剂、锭剂、口含片、牙科器具或宠物护理产品。
12.如任一前述实施方案所述的组合物，其中所述组合物为还包含水、研磨剂、表面活性剂、湿润剂、增稠剂和调味剂的牙膏。
13.如任一前述实施方案所述的组合物，其用于在口腔中进行选择性地促进：相对于病原性口腔细菌的生长、代谢活性或定植，选择性地促进对口腔健康具有有益效应的细菌的生长、代谢活性或定植。
14.如实施方案1-12中任一项所述的组合物，其用于在口腔中相对于病原性口腔细菌的生物膜形成选择性地促进对口腔健康具有有益效应的细菌的生物膜形成。
15.如实施方案1-12中任一项所述的组合物，其用于维持和/或重新建立健康的口腔微生物群。
16.如实施方案1-12中任一项所述的组合物，其用于预防牙龈炎、牙周炎、种植体周围炎、种植体周围粘膜炎、坏死性牙龈炎、坏死性牙周炎以及龋齿中的一种或多种。
17.一种用于预防或减轻有需要的受试者的牙齿损坏、龋齿和/或齿龈病的方法，所述方法包括在足以增强口腔中有益细菌的生长的时间段内定期使所述口腔与根据任一前述实施方案所述的组合物接触。
18.一种用于增加有需要的受试者口腔中的有益内源性细菌的量的方法，所述方法包括向受试者施用根据实施方案1-12中任一项所述的口腔护理组合物。
19.一种用于降低有需要的受试者口腔中的病原性内源性细菌的量的方法，所述方法包括向受试者施用根据实施方案1-12中任一项所述的口腔护理组合物。
20.一种在受试者口腔中进行选择性地促进：相对于病原性口腔细菌的生长、代谢活性或定植，选择性地促进对口腔健康具有有益效应的细菌的生长、代谢活性或定植的方法；所述方法包括使所述口腔与如实施方案1-12中任一项所述的口腔护理组合物接触。
21.一种在受试者口腔中相对于病原性口腔细菌的生物膜形成选择性地促进对口腔健康具有有益效应的细菌生物膜形成；所述方法包括使所述口腔与如实施方案1-12中任一项所述的口腔护理组合物接触。
22.一种在受试者中维持和/或重新建立健康的口腔微生物群的方法，所述方法包括使所述受试者口腔与如实施方案1-12中任一项所述的口腔护理组合物接触。
23.一种预防受试者的牙龈炎、牙周炎、种植体周围炎、种植体周围粘膜炎、坏死性牙龈炎、坏死性牙周炎以及龋齿中的一种或多种的方法，所述方法包括使所述受试者口腔与如实施方案1-12中任一项所述的口腔护理组合物接触。
24.C1-4(任选地羟基化的)烷基糖苷在制造用于预防或减轻牙齿损坏、龋齿和/或齿龈病或增强口腔中的有益细菌的生长的口腔护理组合物中的用途。
Claims (11)
1.一种口腔护理组合物，其包含用于促进唾液链球菌生长之益生元效应的有效量的β-甲基-D-半乳糖苷，其中β-甲基-D-半乳糖苷的量选自10μmol/ml、20μmol/ml和25μmol/ml；
其中所述组合物为嗽口水、牙膏、牙胶、牙粉、非研磨胶、摩丝、泡沫、口腔喷雾剂、锭剂、口含片、牙科器具或宠物护理产品。
2.如权利要求1所述的组合物，其中β-甲基-D-半乳糖苷的量选自20μmol/ml和25μmol/ml。
3.如权利要求1所述的组合物，其中β-甲基-D-半乳糖苷的量为20μmol/ml。
4.如任一前述权利要求所述的组合物，其中所述组合物还包含对口腔健康具有有益效应的细菌，其包含唾液链球菌。
5.如权利要求1所述的组合物，其中β-甲基-D-半乳糖苷的量为25μmol/ml。
6.如任一前述权利要求所述的组合物，其中所述组合物为还包含水、研磨剂、表面活性剂、湿润剂、增稠剂和调味剂的牙膏。
7.如任一前述权利要求所述的组合物在制备药物中的用途，所述药物用于在口腔中进行选择性地促进：相对于病原性口腔细菌的生长、代谢活性或定植，选择性地促进对口腔健康具有有益效应的细菌的生长、代谢活性或定植。
8.如权利要求1-6中任一项所述的组合物在制备药物中的用途，所述药物用于在口腔中相对于病原性口腔细菌的生物膜形成选择性地促进对口腔健康具有有益效应的细菌的生物膜形成。
9.如权利要求1-6中任一项所述的组合物在制备药物中的用途，所述药物用于维持和/或重新建立健康的口腔微生物群。
10.如权利要求1-6中任一项所述的组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防牙龈炎、牙周炎、种植体周围炎、种植体周围粘膜炎、坏死性牙龈炎、坏死性牙周炎以及龋齿中的一种或多种。
11.β-甲基-D-半乳糖苷在制造用于预防或减轻牙齿损坏、龋齿和/或齿龈病或增强口腔中的有益细菌的生长的口腔护理组合物中的用途。
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Non-Patent Citations (1)
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