TWI721526B - 組蛋白去乙醯化酶抑制劑與蛋白激酶抑制劑之組合及其製藥用途 - Google Patents

組蛋白去乙醯化酶抑制劑與蛋白激酶抑制劑之組合及其製藥用途 Download PDF

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Abstract

本發明涉及組蛋白去乙醯化酶抑制劑與蛋白激酶抑制劑之組合在製備用於治療或預防腫瘤的藥物中的用途，本發明還涉及包含組蛋白去乙醯化酶抑制劑和蛋白激酶抑制劑作為活性成分的藥物組合物以及聯用組蛋白去乙醯化酶抑制劑和蛋白激酶抑制劑治療或預防癌症的方法。

Description

組蛋白去乙醯化酶抑制劑與蛋白激酶抑制劑之組合及其製藥用途
本發明涉及小分子靶向抗腫瘤醫藥技術領域，具體涉及組蛋白去乙醯化酶抑制劑與激酶抑制劑之組合在製備用於治療或預防腫瘤的藥物中的用途，包含作為藥物活性成分的組蛋白去乙醯化酶抑制劑與激酶抑制劑的藥物組合物。本發明特別涉及包含西奧羅尼或其可藥用鹽和西達本胺或其可藥用鹽作為活性成分的藥物組合物以及聯用西奧羅尼或其可藥用鹽和西達本胺或其可藥用鹽治療或預防癌症的方法。
腫瘤是威脅人類健康的重大疾病，腫瘤的治療一直被全世界所密切關注。傳統的化學治療藥物非特異性地阻斷細胞分裂從而引起細胞死亡，在殺死腫瘤細胞的同時，也破壞了人體的正常細胞。此外，許多細胞毒性藥物治療範圍有限，易引起不良反應，長期給藥會產生耐藥性問題。
現有技術中已經研發了多種類型的抗腫瘤藥物，其中組蛋白去乙醯化酶(HDAC，histone deacetylase)抑制劑就是一類重要的抗腫瘤化合物。
組蛋白去乙醯化酶(HDAC)是一類蛋白酶，其對染色體的結構修飾和基因表達調控發揮著重要的作用。一般情況下，組蛋白的乙醯化有利於DNA與組蛋白八聚體的解離，核小體結構鬆弛，從而使各種轉錄因數和協同轉錄因數能與DNA結合位點特異性結合，啟動基因的轉錄。在細胞核內，組蛋白乙醯化與組蛋白去乙醯化過程處於動態平衡，並由組 蛋白乙醯化轉移酶(HAT，histone acetyl transferase)和HDAC共同調控。HAT將乙醯輔酶A的乙醯基轉移到組蛋白氨基末端特定的賴氨酸殘基上，HDAC使組蛋白去乙醯化，與帶負電荷的DNA緊密結合，染色質緻密捲曲，基因的轉錄受到抑制。在癌細胞中，HDAC的過度表達導致去乙醯化作用的增強，通過恢復組蛋白正電荷，從而增加DNA與組蛋白之間的引力，使鬆弛的核小體變得十分緊密，不利於特定基因的表達，包括一些腫瘤抑制基因。HDAC抑制劑則可通過提高染色質特定區域組蛋白乙醯化，從而調控細胞凋亡及分化相關蛋白的表達和穩定性，誘導細胞凋亡及分化，成為一類新的抗腫瘤藥物。HDAC抑制劑不僅對多種血液系統腫瘤和實體瘤具有良好的治療作用，而且具有腫瘤細胞相對較高選擇性和低毒的優點。
文獻表明，抑制HDAC的活性能有效地抑制腫瘤細胞的生長、轉移和和侵襲。HDAC抑制劑已成為重要的抗腫瘤作用的靶標。研究表明，HDAC抑制劑可以有效地抑制腫瘤細胞的增殖、誘導腫瘤細胞分化和凋亡和抗腫瘤血管生成，對腫瘤細胞的遷移、侵襲和轉移具有抑制作用。
HDAC抑制劑通過調節組蛋白N-端的賴氨酸殘基的乙醯化和去乙醯化，啟動抑癌基因，從而抑制腫瘤細胞生長，誘導腫瘤細胞凋亡(Apoptosis on hepatoma cells but not on primary hepatocytes byhistone deacetylase inhibitors valproate and ITF2357.JHepatol,2005,42：210-217)。康印東等2009年發表了一篇組蛋白去乙醯化酶抑制劑通過樹突細胞發揮免疫調節作用的研究綜述(康印東等，組蛋白去乙醯化酶抑制劑通過樹突細胞發揮免疫調節作用研究，中華移植雜誌2009年第3卷第2期)。該綜述闡述了組蛋白去乙醯化酶抑制劑與DC和免疫調節之間的關係。HDAC抑制劑在高濃度下顯示出強有力的抗腫瘤活性，在低濃度下顯示出多種免疫調節作用。HDAC抑制劑直接作用於DC時，降低DC在成熟的過程中向趨化因數CCL19遷移的能力，從而限制DC到達輸入淋巴器官中發揮抗原呈遞功能；作為最主要的抗原呈遞細胞，DC對抗原特異性T淋巴細胞的活化至關重要，而HDAC抑制劑影響了DC分化成熟和遷移，干擾其抗原呈遞 過程。總體來說，HDAC抑制劑直接作用於DC起到抑制免疫應答的效果。
近些年針對HDAC的功能研究進展迅速，開發選擇性的HDAC抑制劑逐漸成為該領域的研究熱點。目前，國內外已有多種HDAC抑制劑上市，如伏立諾他、西達苯胺等。然而，目前已有的HDAC抑制劑在活性效力、藥物代謝性質和副作用等方面仍有待改進。現有技術中仍迫切需要效力更強、效果更好的抗腫瘤藥物，以滿足人們日益增長的健康需要。
本發明人在研究中意外發現：將組蛋白去乙醯化酶抑制劑與蛋白激酶抑制劑聯用，可以實現協同抗腫瘤作用。
為此，在第一方面，本發明提供了組蛋白去乙醯化酶抑制劑與蛋白激酶抑制劑之組合在製備用於治療或預防腫瘤的藥物中的用途。
在另一方面，本發明提供了一種治療或預防腫瘤的方法，包括向由此需要的物件施用組蛋白去乙醯化酶抑制劑與蛋白激酶抑制劑。
蛋白激酶是催化蛋白質中特定殘基磷酸化的酶家族，廣義地分為酪氨酸和絲氨酸/蘇氨酸激酶，代表了在調節多種細胞過程和維持細胞功能中發揮重要作用的一大家族的蛋白質。蛋白激酶是信號轉導途徑的酶組分，其催化ATP的末端磷酸酯轉移到蛋白質的酪氨酸、絲氨酸和/或蘇氨酸殘基的羥基上。在哺乳動物中正常或突變的蛋白激酶的超量表達或不當表達已經成為廣泛研究的主題，並且已經證明在許多疾病包括癌症的發展中起到重要作用。這些激酶的部分非限制性清單包括：非受體酪氨酸激酶，如Janus激酶家族(Jak1、Jak2、Jak3和Tyk2)；受體酪氨酸激酶，如血小板衍生生長因數受體激酶(PDGFR)；以及絲氨酸/蘇氨酸激酶，如b-RAF。在許多疾病狀態中觀察到異常的激酶活性，包括良性和惡性增殖性障礙以及免疫和神經系統的不適當啟動導致的疾病。
蛋白激酶作為一大家族結構上相關的酶，負責控制細胞內多種信號轉導過程(參見例如Hardie及Hanks,The Protein Kinase Facts Book,I and II,Academic Press,San Diego,Calif.,1995)。蛋白激酶因其結構及催化功能的保守性而被認為自共同祖先基因進化而來。幾乎所有激酶均含有類似的具有250-300個氨基酸的催化結構域。激酶可根據其磷酸化受體(例如蛋白-酪氨酸、蛋白-絲氨酸/蘇氨酸、脂質等)分類為各家族。已鑒別出通常對應於這些家族中每一個的序列基序(參見例如Hanks及Hunter,(1995),FASEB J.9：576-596；Knighton等，Science,(1991)253：407-414；Hiles等，Cell,(1992),70：419-429；Kunz等，Cell(1993),73：585-596；Garcia-Bustos等，EMBO J.,(1994),13：2352-2361)。
由於突變、過度表達或不適當調節、調節異常或失調，以及生長因數或細胞因數的過度產生或產生不足所導致的不適當的激酶活性可涉及許多疾病，其包括但不限於癌症等多種疾病。蛋白激酶已成為一類重要的作為治療性介入的靶標的酶。特別地，酪氨酸激酶cKit過度活化與血液學惡性病相關，且為癌症療法的標靶(Heinrich,Griffith等，Blood 2000,96(3)：925-32)。同樣，JAK3信號傳導涉及白血病及淋巴瘤且目前用作潛在治療標靶(Heinrich,Griffith等人，2000))。蛋白激酶在細胞週期調控中同樣發揮著核心作用。已發現在信號轉導途徑的各個組成部分中的缺陷可引起多種疾病，包括多種形式的癌症(Gaestel等，Current Medicinal Chemistry,(2007)14：2214-2234)。近年來，與致癌信號傳導途徑有關的蛋白激酶已在治療包括多種類型癌症在內的多種疾病方面成為重要的藥物靶標。也有多種蛋白激酶抑制劑用作抗腫瘤藥物。
本發明中，優選地，所述蛋白激酶抑制劑選自絲氨酸激酶抑制劑、蘇氨酸激酶抑制劑和酪氨酸激酶抑制劑。優選地，所述蛋白激酶抑制劑為西奧羅尼或其可藥用鹽。
本發明中，優選地，所述組蛋白去乙醯化酶抑制劑為西達本胺或其可藥用鹽。
在本發明特別優選的一個方面，所述組蛋白去乙醯化酶抑制劑為西達本胺或其可藥用鹽，且所述激酶抑制劑為西奧羅尼或其可藥 用鹽。特別優選地，所述組蛋白去乙醯化酶抑制劑為西達本胺，且所述激酶抑制劑為西奧羅尼。
在本發明的另一方面，提供了一種藥物組合物，其包含作為藥物活性成分的組蛋白去乙醯化酶抑制劑與蛋白激酶抑制劑，以及任選的可藥用賦形劑和/或載體。
在本發明的藥物組合物中，優選地，所述蛋白激酶抑制劑選自絲氨酸激酶抑制劑、蘇氨酸激酶抑制劑和酪氨酸激酶抑制劑。特別優選地，所述蛋白激酶抑制劑為西奧羅尼或其可藥用鹽。尤其優選地，所述藥物活性成分由西奧羅尼或其可藥用鹽和西達本胺或其可藥用鹽組成。在一個具體的實施方案中，所述藥物活性成分由西奧羅尼和西達本胺組成。
在本發明的特別優選的實施方案中，在藥物組合物中，以單位劑量計，西達本胺含量為5-100mg，西奧羅尼含量為5-100mg；更優選地，西達本胺含量為5-60mg，西奧羅尼含量為10-100mg。
在本發明的一些實施方案中，在藥物組合物中，所述可藥用賦形劑和/或載體包括聚維酮、共聚維酮、羥丙甲基纖維素和聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(例如商品名為Soluplus)；在另一些實施方案中，所述可藥用賦形劑和/或載體包括微晶纖維素、聚維酮、共聚維酮、乳糖、甘露醇、交聯聚維酮和羧甲基纖維素鈉。
本發明的藥物組合物優選為顆粒劑、固體分散體、膠囊或片劑形式。
在本發明的又一方面，提供了一種用於治療或預防癌症或腫瘤的藥盒，其包含作為活性成分的同時或序貫施用的組蛋白去乙醯化酶抑制劑與蛋白激酶抑制劑。
在本發明的藥盒中，優選地包含作為活性成分的同時或序貫施用的西達本胺或其可藥用鹽和西奧羅尼或其可藥用鹽。在特別優選的方面，本發明的藥盒包含作為活性成分的先施用的西達本胺或其可藥用鹽和後施用的西奧羅尼或其可藥用鹽。
在本發明的另一方面，提供了一種預防或治療腫瘤的方法，包括向有需要的物件同時或先後施用組蛋白去乙醯化酶抑制劑與蛋白激酶抑制劑。
本發明人意外地發現，組蛋白去乙醯化酶抑制劑和蛋白激酶抑制劑的組合，具有顯著的協同抗腫瘤作用，表現在二者聯合給予能夠協同誘導癌細胞的凋亡，協同抑制腫瘤細胞的克隆形成，並且在裸鼠試驗中證實了協同抗腫瘤效果。本發明人還意外發現，採用組蛋白去乙醯化酶抑制劑進行預先處理，可以增強細胞對蛋白激酶抑制劑的敏感性，更有效增強蛋白激酶抑制劑的抗腫瘤作用。
本發明經MTS、克隆形成、流式細胞週期檢測及Caspase 3/7等實驗發現，組蛋白去乙醯化酶抑制劑和蛋白激酶抑制劑的聯合給藥能夠協同誘導肝癌細胞株Bel-7404及Bel-7402細胞的週期抑制和凋亡。同時在Bel-7404裸鼠移植瘤模型上驗證了組蛋白去乙醯化酶抑制劑和蛋白激酶抑制劑聯用的協同抗腫瘤藥效。
第1圖：組蛋白去乙醯化酶抑制劑(西達本胺)協同增敏蛋白激酶抑制劑(西奧羅尼)的抗腫瘤藥效；
第2圖：結晶紫染色顯示組蛋白去乙醯化酶抑制劑和蛋白激酶抑制劑聯用能協同抑制腫瘤細胞的克隆形成能力；
第3圖：PI染色的流式細胞檢測顯示組蛋白去乙醯化酶抑制劑和蛋白激酶抑制劑聯用能增強對腫瘤細胞週期的抑制；
第4圖：Caspase 3/7酶活檢測顯示組蛋白去乙醯化酶抑制劑和蛋白激酶抑制劑聯用能增強對腫瘤凋亡的誘導；
第5圖：序貫給藥實驗表明組蛋白去乙醯化酶抑制劑(西達本胺)預處理能增強蛋白激酶抑制劑(西奧羅尼)的抑瘤作用；
第6圖：在裸鼠動物試驗中組蛋白去乙醯化酶抑制劑(西達本胺)與 蛋白激酶抑制劑(西奧羅尼)聯合給藥的協同抗腫瘤藥效。
本文使用的術語僅是為了描述特定實施方案，而並非意在限制本發明。如本文使用的單數形式“一種”、“一個”及“該”也意在包括複數形式，除非上下文明確另有指明。此外，就術語“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或其變化形式在發明詳述和/或申請專利範圍中使用來說，這些術語意在以與術語“包含”類似的方式涵蓋在內。
如本文使用的術語“治療”、“緩解”和“改善”可互換使用。這些術語是指用於獲得有益的或預期的效果(包括但不限於治療益處和/或預防益處)的方法。
如本文使用的術語“抗腫瘤”是指對“腫瘤狀況”的治療、緩解或改善。術語“腫瘤狀況”是指具有諸如不受控制的增殖、無限增殖性、轉移潛能、快速生長和增殖速率、紊亂的致癌信號傳導和某些特有的形態特徵等異常生長特徵的細胞的存在。這包括但不限於以下細胞的生長：(1)與組蛋白去乙醯化酶、酪氨酸或絲氨酸/蘇氨酸激酶的過度表達相關聯的良性或惡性細胞(如腫瘤細胞)；(2)與異常高水準的組蛋白去乙醯化酶、酪氨酸或絲氨酸/蘇氨酸激酶活性相關聯的良性或惡性細胞(如腫瘤細胞)。
本領域技術人員能夠理解，在本發明的藥物聯用或藥物組合物中，藥物活性成分以有效量或治療有效量使用。術語“有效量”或“治療有效量”是指足以實現如以下定義的預期應用(包括但不限於疾病治療)的本文所述抑制劑的量。治療有效量可根據預期應用(體外或體內)，或正在接受治療的受試者和疾病狀況，例如受試者的體重和年齡、疾病狀況的嚴重程度、給藥方式等而變化，其可以由本領域普通技術人員容易地確定。該術語也適用於將在靶細胞中誘導特定響應(例如，增殖的減少或靶蛋白活性的下調)的劑量。具體的劑量將根據所選擇的特定化合物、將要遵循的給藥方案、是否與其他化合物聯合施用、施用時機、所施用的組織以及運載它的物理遞送系統而變化。
“協同作用”或“協同效果”是指當與有效量的另一藥物活性成分或療法聯用時，其產生比兩種藥物活性成分單獨使用時更好的效果。在一些實施方案中，協同有效治療量的藥物活性成分或療法在聯合使用時產生比兩種藥物活性成分或療法中的每一種單獨使用時的疊加效應更好的效果。
術語“抑制劑”是指具有通過抑制靶蛋白的活性或表達而抑制靶蛋白的生物學功能的能力的化合物。抑制劑的生物活性與腫瘤的發展、生長或擴散或在自身免疫性疾病中顯現的不期望的免疫應答相關。
術語“聯合施用”、“共同施用”及其語法等同物包括向物件施用兩種或更多種藥物活性成分，使得這兩種藥物活性成分和/或它們的代謝物同時存在於動物內。聯合施用包括在分開的組合物中同時施用、在分開的組合物中在不同時間施用，或在存在這兩種藥劑的組合物中施用。共同施用的藥物活性成分可以在同一製劑中，也可以在不同的製劑中，還可以在同一產品中，例如作為藥盒形式存在。
如本文所用的“治療效果”包括如上所述的治療益處和/或預防益處。預防效果包括延緩或消除疾病或病狀的出現，延緩或消除疾病或病狀的症狀的發作，減慢、停止或逆轉疾病或病狀的進展，或其任意組合。
術語“可藥用鹽”是指由本領域公知的多種有機和無機的抗衡離子衍生的鹽。可藥用鹽包括藥學上可接受的酸加成鹽和堿加成鹽。酸加成鹽可以利用無機酸和有機酸形成。可由其衍生出鹽的無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可由其衍生出鹽的有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等。藥學上可接受的堿加成鹽可利用無機堿和有機堿形成。可由其衍生出鹽的無機堿包括，例如，鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁等。可由其衍生出鹽的有機堿包括，例如，伯胺、仲胺和叔胺、 包括天然存在的取代胺在內的取代胺、環胺、鹼性離子交換樹脂等，特別是例如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。在一些實施方案中，藥學上可接受的堿加成鹽選自銨、鉀、鈉、鈣和鎂鹽。
“可藥用賦形劑和/或載體”包括任何及所有溶劑、分散介質、塗料、抗細菌劑和抗真菌劑、等滲和吸收延遲劑等。這些介質和藥劑在藥物活性物質中的應用在本領域中是眾所周知的。除了任何常規介質或試劑與活性成分不相容的情況以外，考慮將其用於本發明的治療組合物中。補充的活性成分也可引入組合物中。
在本發明中，所述腫瘤包括以下疾病或狀況：乳腺癌；卵巢癌；子宮癌；宮頸癌；前列腺癌；膀胱癌；白血病，包括急性髓樣白血病(AML，Acute myeloid leukemia)、急性淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性髓樣白血病、多毛細胞白血病、骨髓發育不良、骨髓增生性疾病、急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML，chronic myeloid leukemia)、肥大細胞增多症、慢性淋巴細胞白血病(CLL，Chronic Lymphocytic Leukemia)、多發性骨髓瘤(MM，multiple myeloma)以及骨髓增生異常綜合徵(MDS，myelodysplastic syndromes)；骨癌；肺癌；皮膚癌，包括基底細胞癌、黑素瘤、鱗狀細胞癌；眼視網膜母細胞瘤；皮膚或眼內(眼)黑素瘤；原發性肝癌；腎癌；甲狀腺癌；AIDS相關的淋巴瘤，如彌漫型大B細胞淋巴瘤、B細胞免疫母細胞淋巴瘤和小無裂細胞淋巴瘤；卡波西肉瘤；中樞神經系統癌症，如原發性腦腫瘤，其括神經膠質瘤；周圍神經系統癌，包括神經纖維瘤和神經鞘瘤、惡性纖維性細胞瘤、惡性纖維組織細胞瘤、惡性腦膜瘤、惡性間皮瘤和惡性混合性米勒瘤；口腔和口咽癌；胃癌；睾丸癌；胸腺癌；直腸癌以及結腸癌。
根據本發明的聯合治療在寬劑量範圍內是有效的。例如，在治療成年人時，組蛋白去乙醯化酶抑制劑和蛋白激酶抑制劑的每日劑量各自為1至100mg，優選5至100mg。在一個具體的實施方案中，採用西達本胺和西奧羅尼的組合，其中西達本胺的每日劑量為5至60mg，西奧 羅尼的每日劑量為10至100mg。確切的劑量將取決於所選定的藥物活性成分、給藥途徑、施用化合物的形式、待治療的受試者、待治療的受試者的體重以及主治醫生的偏好和經驗，可以由本領域技術人員容易確定。
本發明的藥物組合還可以與其他具有抗腫瘤活性的藥物活性成分一起使用；相應地，本發明的藥物組合物或藥盒中，還可以包含其他具有抗腫瘤活性的藥物活性成分。
在一些實施方案中，藥物組合物可為適合於口服的藥物組合物，例如為顆粒劑、膠囊或片劑等形式。適於口服給藥的本發明的藥物組合物可呈離散的劑型，如膠囊劑或片劑，或者液體或噴霧劑，其各自含有預定量的活性成分，為粉末或在顆粒、溶液、或在水性或非水性液體中的懸浮液、水包油型乳劑或油包水型液體乳劑中，包括液體劑型(例如懸浮液或漿劑)和口服固體劑型(例如片劑或整裝粉劑)。如本文所用的術語“片劑”通常是指片劑、小膠囊、膠囊(包括軟明膠膠囊)和錠劑。口服劑型可配製成片劑、丸劑、糖錠劑、膠囊劑、乳劑、親脂和親水混懸劑、液體劑、凝膠劑、糖漿劑、漿劑、混懸劑等等，由待治療的個體或患者口服攝入。此類劑型可以通過任何藥學方法來製備。合適的賦形劑可以為填料，如糖類，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纖維素製劑，如玉米澱粉、小麥澱粉、大米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP，Polyvinylpyrrolidone)。一般而言，通過均勻和緊密地混合活性成分與液體載體或精細粉碎的固體載體或兩者，然後如果需要，將產品成形為所需的形式來製備組合物。例如，可以通過任選地與一種或多種輔助成分壓製或模製來製備片劑。可以通過在合適的機器中壓製呈諸如粉末或顆粒的自由流動形式的活性成分來製備壓製片劑，該活性成分任選地混有賦形劑，例如但不限於黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑和/或表面活性劑或分散劑。可通過在合適的機器中模製用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末狀化合物的混合物來製備模製片劑。根據給藥所需的製劑形式，載體可以採取多種形式。在製 備用於口服劑型的組合物時，可使用任何常用的藥物介質作為載體，在口服液體製劑(如懸浮液、溶液劑和酏劑)或氣霧劑的情況下，例如水、二醇、油、醇、調味劑、防腐劑、著色劑等；或者在口服固體製劑的情況下，在不使用乳糖的一些實施方案中，可使用諸如澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、黏合劑和崩解劑的載體。例如，對於固體口服製劑合適的載體包括粉劑、膠囊和片劑。如果需要，可以通過標準的水性或非水性技術將片劑進行包衣。
組合物可進一步包含一種或多種藥學上可接受的添加劑和賦形劑。此類添加劑和賦形劑包括但不限於，防黏劑、防泡劑、緩衝劑、聚合物、抗氧化劑、防腐劑、螯合劑、黏度調節劑、張力調節劑(tonicifiers)、調味劑、著色劑、增味劑、遮光劑、懸浮劑、黏合劑、填料、增塑劑、潤滑劑及其混合物。
實驗部分
實驗材料：
人肝癌細胞株Bel-7402、Bel-7404購自中國科學院上海生命科學研究院細胞資源中心，於37℃，5% CO2條件下常規培養，培養液為含10%胎牛血清(Fetal bovine serum,FBS；Gibco)和1% Penicillin-Streptomycin(HyClone)的RPMI-1640(Gibco)；胰蛋白酶(Trypsin)購自於Gibco。結晶紫、RNase A(10mg/mL)溶液、碘化丙啶(Propidium Iodide,PI)、Triton X-100購自於生工生物工程(上海)股份有限公司；MTS細胞活性檢測試劑盒、Caspase-Glo 3/7檢測試劑盒購自於Promega。裸鼠購自於廣東省醫學實驗動物中心。
實施例1.MTS實驗
實驗方法：
將Bel-7402、Bel-7404細胞通過Trypsin消化收集並計數後，按每孔3000個/180μL接種於96孔細胞培養板中，5% CO2、37℃培養。細胞接種過夜後按第1圖所示的分組和終濃度劑量給藥(給藥後每孔 最終體積均為200μL)，每個分組劑量設置3個複孔。藥物處理120小時後，棄去96孔板中培養液，每孔加入100μL MTS細胞活性檢測試劑，其中包括89.5μL無酚紅RPMI-1640、10μL MTS和0.5μL PMS，在未種細胞的孔中加入同樣體積的MTS細胞活性檢測試劑作為檢測背景(OD490-BLK)。37℃孵育約1小時後，通過酶標儀讀取每孔490nm波長處的吸光度值。各孔讀數減去OD490-BLK後獲得扣除檢測背景的各給藥孔OD490-T及陰性對照孔OD490-T0。
各給藥孔細胞的相對存活率按以下等式計算：
存活率=OD490-T/OD490-T0×100%
實驗結果：
如第1圖所示，Bel-7402和Bel-7404中，西奧羅尼和西達本胺單藥均顯現出一定的抑制腫瘤細胞增殖作用，且呈劑量依賴性。值得注意的是在Bel-7402中，當西奧羅尼的作用劑量達到3μM而西達本胺的作用劑量達到0.5、1或2μM時，兩藥呈現顯著的協同效應，即同等劑量下，兩藥聯合藥效大於兩單藥分別藥效之和；在Bel-7404中，當西奧羅尼的作用劑量達到3μM而西達本胺的作用劑量達到0.5或1μM時，兩藥呈現較Bel-7402中更為顯著的協同效應。
實施例2.克隆形成實驗
實驗方法：
將對數生長期的SMMC-7721、Bel-7404細胞通過Trypsin消化收集並計數後，按每孔500個/1.8mL接種於6孔細胞培養板中，5% CO2、37℃培養。細胞接種過夜後按第2圖所示的分組和終濃度劑量給藥(給藥後每孔最終體積均為2mL)。每3天更換新的培養液和藥物，保持每孔培養體系及給藥劑量穩定。
培養2~3周後，當觀察到培養平板中出現肉眼可見的克隆時，終止培養。棄去上清液，用PBS小心浸洗2次。每孔加1mL體積的75%乙醇溶液固定細胞，15min後棄去固定液，每孔加1mL結晶紫染 色液染色15min，然後流水緩慢洗去染色液，空氣乾燥。拍照比較培養平板各孔染色陽性克隆密度。
實驗結果：
如第2圖所示，在SMMC-7721中，0.5或1μM劑量的西達本胺單藥作用於細胞時，對細胞克隆的形成無明顯影響，該兩孔中結晶紫染色陽性克隆密度與加入等體積DMSO溶劑的對照孔相當，而5μM劑量的西奧羅尼單藥對細胞克隆的形成已經有較為明顯的影響，當該劑量西奧羅尼作用的同時加入0.5或1μM劑量的西達本胺時，細胞克隆的形成受到了更為顯著的抑制，且抑制情況與西達本胺劑量正相關；在Bel-7404中，0.5、1μM劑量的西達本胺單藥或3μM劑量的西奧羅尼單藥作用於細胞時，對細胞克隆的形成均有一定影響，而當兩藥聯合作用於細胞時，對克隆形成的抑制更為顯著。所以，西達本胺和西奧羅尼的聯合用藥對SMMC-7721和Bel-7404克隆形成的抑制具有協同增敏的效應。
實施例3.PI染色的流式細胞週期實驗
實驗方法：
將對數生長期的Bel-7404細胞通過Trypsin消化收集計數。按每孔106個細胞接種到六孔板內，各接種18孔。正常培養過夜後，將所接種細胞分為6組，分別設為溶劑對照組、3μM西奧羅尼組、0.5μM西達本胺組、1μM西達本胺組、3μM西奧羅尼聯合0.5μM西達本胺組及3μM西奧羅尼聯合1μM西達本胺組，每組設置3個重複孔，分別按上述終濃度加入相應化合物。繼續培養48小時後通過胰蛋白酶消化、800rpm離心10min收集細胞樣品，每個樣品以300μL PBS緩衝液充分重懸、逐滴滴入預冷的700μL無水乙醇中，隨即輕柔顛倒混勻數次，使細胞分散固定。所固定樣品於4℃靜置12小時以上，1周內進行流式細胞分析。
將PBS與10mg/mL的PI儲備液、10mg/mL的RNase A溶液及Triton X-100按1000：5：2：1的比例混勻成為工作染液。將固定好的細胞樣品於4℃、1000rpm離心10min，吸淨上清並用PBS洗兩次，按 每個樣品300μL重懸於上述工作染液中。37℃避光孵育30min後，用200目不銹鋼網過濾細胞，濾液上機進行流式細胞週期分析(每個樣本計數20000個細胞)。
實驗結果：
如第3圖所示，在Bel-7404中，相較於溶劑對照組，0.5μM西達本胺組的細胞週期情況基本沒有受到影響，1μM西達本胺組和3μM西奧羅尼組發生了G2/M期細胞及多倍體細胞的少量增加，而當3μM西奧羅尼分別與0.5μM或1μM西達本胺共同作用時，細胞發生了更明顯的G2/M期阻滯及多倍體細胞比例的增加，表明西達本胺與西奧羅尼的聯合用藥具有協同增強細胞週期抑制及協同促進細胞多倍體化的抗腫瘤作用。
實施例4.Caspase 3/7細胞凋亡檢測實驗
實驗方法：
將對數生長期的Bel-7404細胞通過Trypsin消化收集計數。按每孔2000個細胞接種到全白96孔板內，共接種18孔。正常培養過夜後，將所接種細胞分為6組，分別設為空白組、溶劑對照組、3μM西奧羅尼組、0.5μM西達本胺組、3μM西奧羅尼聯合0.5μM西達本胺組及陽性對照組，每組設置3個重複孔，分別按上述終濃度加入相應化合物，繼續培養48h。
將Caspase-Glo3/7緩衝液和Caspase-Glo3/7凍乾粉底物平衡到18-22℃後，將Caspase-Glo3/7緩衝液倒入裝有Caspase-Glo3/7底物的棕色瓶中，渦旋或顛倒混勻，直到底物完全溶解，形成Caspase-Glo試劑。
將培養著細胞的96孔板從孵育箱中取出，平衡至室溫。在含有70μL空白對照、溶劑對照組、藥物處理組和陽性對照組的全白96孔板的各孔中各加入70μL Caspase-Glo試劑(培養基：Caspase-Glo試劑=1：1)。在搖板機上以300-500rpm的轉速輕柔混勻每孔的內容物約30s。在室溫(18-22℃)孵育30min到3h，在螢光發光儀(Luminometer)上 測量每個樣品的螢光值。螢光度值可直接反映各孔中凋亡細胞的比例，並可計算比較細胞活性。
實驗結果：
如第4圖所示，在Bel-7404中，0.5μM西達本胺單藥處理後，凋亡細胞的比例與加入等體積DMSO的溶劑對照組無明顯差異，3μM西奧羅尼單藥的處理使凋亡細胞的比例有一定程度的增加，而上述劑量的兩種藥物聯合處理時，凋亡細胞的比例顯著增加，明顯高於兩單藥分別作用所增加的細胞凋亡比例之和，兩藥協同促進腫瘤細胞凋亡，相應地，聯合用藥對腫瘤細胞活性的抑制也顯著高於兩單藥作用之和。
實施例5.序貫給藥實驗
實驗方法：
將對數生長期的Bel-7404細胞通過胰酶消化收集計數，按每孔5000個/180μL接種於96孔細胞培養板中，5% CO2、37℃培養。細胞接種過夜，按第5圖所示加入0~48小時對應分組和終濃度的藥物，並使每孔最終體積均達到200μL。繼續培養48小時後，小心吸去96孔板中培養液，每孔加入180μL新鮮培養液，並按第5圖所示加入48~96小時對應分組和終濃度的藥物(使每孔終體積達200μL)。繼續培養48小時即藥物處理總時長達96小時後，棄去96孔板中培養液，加入MTS細胞活性檢測試劑，檢測並計算每孔中細胞存活率。
實驗結果：
如第5圖所示，在Bel-7404中，無論是前48小時還是後48小時，同時加入兩種藥物對細胞的抑制作用均大於分別加入單藥的作用。值得關注的是，前48小時西達本胺單藥預處理細胞，撤藥後再於後48小時用西奧羅尼單藥處理細胞，與另一種情況-前48小時西奧羅尼單藥預處理細胞，撤藥後再於後48小時用西達本胺單藥處理細胞相比，二者存在巨大差異，西達本胺的預處理，使細胞對西奧羅尼更敏感，但西奧羅尼的預處理並不能使細胞對西達本胺單藥的後續作用敏感，表明兩種藥物 聯合用藥時的協同增敏機制是西達本胺對細胞的表觀遺傳學修飾改變了細胞對西奧羅尼藥效作用的敏感性。
實施例6.裸鼠移植瘤模型實驗
實驗方法：
大量擴增培養Bel-7404細胞並使細胞保持在對數生長狀態。待細胞數量達到所需後，胰酶消化收集，大量PBS充分清洗2次以去除胰酶和血清成分，室溫、800rpm離心10min，棄上清。用不含FBS的RPIM-1640培養液重懸細胞，調整細胞濃度至107/300μL。
在無菌條件下，按300μL/針將細胞懸液注射至裸鼠背部皮下，每只裸鼠注射一針。注射時使用1mL一次性醫用注射器，保證每只裸鼠進針部位和方向基本一致。
接種細胞一天后，將裸鼠隨機分成四組(即溶劑對照組、西奧羅尼2.5mg/kg組、西達本胺20mg/kg組和聯合用藥組)，標記後分籠飼養，每天按分組給藥並觀察成瘤情況。每只裸鼠給藥前測量體重，按每千克體重計算給藥劑量，即溶劑對照組按每克體重10μL的CMC-Na溶液、西奧羅尼2.5mg/kg組按每克體重10μL的0.25mg/mL西奧羅尼-CMC-Na懸濁液、西達本胺20mg/kg組按每克體重10μL的2mg/mL西達本胺-CMC-Na懸濁液、聯合用藥組按每克體重10μL的每毫升含0.25mg西奧羅尼和2mg西達本胺的CMC-Na懸濁液進行灌胃給藥。每2天用遊標卡尺測量腫瘤最長徑(length)及與之垂直的最寬徑(width)，通過等式TS=length×(width)2/2計算腫瘤體積並記錄。每只裸鼠每天定時灌胃給藥1次，第33天最後一次給藥後，結束實驗。
實驗結果：
如第6圖所示，與溶劑對照組相比，西奧羅尼2.5mg/kg和西達本胺20mg/kg兩單獨給藥組在最終對裸鼠荷瘤體積均有一定抑制，而聯合用藥組的最終抑瘤率高於兩單藥組抑瘤率之和，表明兩藥在荷瘤裸鼠體內具有協同增敏抗腫瘤的活性。
實施例7.複方藥物組合物1(顆粒劑或膠囊劑)的製備(以1000單位計)
西達本胺固體分散體處方：
Figure 108129151-A0202-12-0017-1
複方顆粒劑處方：
Figure 108129151-A0202-12-0017-2
製備工藝：
(1)按西達本胺固體分散體處方量稱取西達本胺、聚維酮和藥用乙醇，混合後於80℃下攪拌溶解，得透明溶液。取溶液進行旋蒸或噴霧乾燥製備出類白色粉末，即西達本胺固體分散體。
(2)按複方顆粒劑處方量稱取西達本胺固體分散體、西奧羅尼、聚維酮、微晶纖維素和乳糖，將輔料加入到濕法製粒機中混合，均勻後加入藥用乙醇進行濕法製粒，所得顆粒進行烘箱或流化床乾燥，過20目篩，即藥輔組合物顆粒。
(3)將步驟(2)所得顆粒，按比例與硬脂酸鎂總混， 混合2min，即得總混顆粒。
(4)將步驟(3)總混顆粒裝袋即得顆粒劑，或填裝空心膠囊得膠囊劑。
實施例8.複方藥物組合物2(顆粒劑、膠囊劑或片劑)的製備(以1000單位計)
西達本胺固體分散體處方：
Figure 108129151-A0202-12-0018-3
複方顆粒劑處方：
Figure 108129151-A0202-12-0018-4
製備工藝：
(1)按西達本胺固體分散體處方量稱取西達本胺、共聚維酮和藥用乙醇，混合後於80℃下攪拌溶解，得透明溶液。取溶液進行旋蒸或噴霧乾燥製備出類白色粉末，即西達本胺固體分散體。
(2)按複方顆粒劑處方量稱取西達本胺固體分散體、西奧羅尼、交聯聚維酮、微晶纖維素和甘露醇，將輔料加入到三維立體混合 機中混合，均勻後進行乾法製粒，所得顆粒過20目篩，即藥輔組合物顆粒。
(3)將步驟(2)所得顆粒，按比例與硬脂酸鎂總混，混合2min，即得總混顆粒。
(4)將步驟(3)總混顆粒裝袋得速釋顆粒劑，填裝空心膠囊得膠囊劑，進行壓片得片劑。
實施例9.複方藥物組合物3(顆粒劑或片劑)的製備(以1000單位計)
西達本胺固體分散體處方：
Figure 108129151-A0202-12-0019-5
複方顆粒劑處方：
Figure 108129151-A0202-12-0019-6
製備工藝：
(1)按西達本胺固體分散體處方量稱取羥丙甲基纖維素 加入處方量的水，溶解後加入西達本胺於80℃下攪拌溶解，得透明溶液。取溶液進行旋蒸或噴霧乾燥製備出類白色粉末，即西達本胺固體分散體。
(2)按複方顆粒劑處方量稱取西達本胺固體分散體、西奧羅尼、交聯聚維酮、微晶纖維素和乳糖，將輔料加入到三維立體混合機中混合，均勻後進行乾法製粒，所得顆粒過20目篩，即藥輔組合物顆粒。
(3)將步驟(2)所得顆粒，按比例與硬脂酸鎂總混，混合2min，即得總混顆粒。
(4)將步驟(3)總混顆粒裝袋得速釋顆粒劑，進行壓片得片劑。
實施例10.複方藥物組合物4(膠囊劑)的製備(以1000單位計)
西達本胺藥物包衣液處方：
Figure 108129151-A0202-12-0020-7
西奧羅尼藥物包衣液處方：
Figure 108129151-A0202-12-0020-8
丸芯處方：
Figure 108129151-A0202-12-0021-9
製備工藝：
(1)按西達本胺藥物包衣液處方量稱取西達本胺、聚維酮和藥用乙醇，混合後於80℃下攪拌溶解，得透明溶液，即西達本胺藥物包衣液。
(2)按西奧羅尼藥物包衣液處方量稱取聚維酮和藥用乙醇，聚維酮在乙醇中溶解後，將西奧羅尼均勻分散到聚維酮溶液中，即西奧羅尼藥物包衣液。
(3)包衣：準確稱取空白丸芯，於流化床中分別噴西達本胺藥物包衣液和西奧羅尼藥物包衣液，進行藥物上藥，藥物噴完後取出稱重，計算上藥率，即得含西達本胺和西奧羅尼組合藥物微丸。
(4)將步驟(3)包衣所得微丸，填裝空心膠囊得膠囊劑。
實施例11.複方藥物組合物5(膠囊劑)的製備(以1000單位計)
西達本胺、西奧羅尼組合藥物包衣液處方：
Figure 108129151-A0202-12-0021-10
丸芯處方：
Figure 108129151-A0202-12-0022-11
製備工藝：
(1)按西達本胺、西奧羅尼組合藥物包衣液處方量稱取西達本胺、聚維酮和藥用乙醇，混合後於80℃下攪拌溶解，得透明溶液，再將西奧羅尼均勻分散到西達本胺透明溶液中，即得西達本胺、西奧羅尼組合藥物包衣液。
(2)包衣：準確稱取空白丸芯，於流化床中噴西達本胺、西奧羅尼組合藥物包衣液，進行藥物上藥，藥物噴完後取出稱重，計算上藥率，即得含西達本胺和西奧羅尼組合藥物微丸。
(3)將步驟(2)包衣所得微丸，填裝空心膠囊得膠囊劑。
以上製備各製劑，按照《中華人民共和國藥典》2015年版，以0.1mol/L鹽酸介質中進行體外藥物溶出測定，15min釋藥85%以上，均能滿足釋放要求。

Claims (10)

  1. 一種組蛋白去乙醯化酶抑制劑與蛋白激酶抑制劑之組合在製備用於治療腫瘤的藥物中的用途，其中所述組蛋白去乙醯化酶抑制劑為西達本胺或其可藥用鹽，所述蛋白激酶抑制劑為西奧羅尼或其可藥用鹽。
  2. 一種藥物組合物，其包含作為藥物活性成分的組蛋白去乙醯化酶抑制劑與蛋白激酶抑制劑，以及任選的可藥用賦形劑和/或載體，其中所述組蛋白去乙醯化酶抑制劑為西達本胺或其可藥用鹽，所述蛋白激酶抑制劑為西奧羅尼或其可藥用鹽。
  3. 根據申請專利範圍第2項所述的藥物組合物，其中所述藥物活性成分由西奧羅尼和西達本胺組成。
  4. 根據申請專利範圍第3項所述的藥物組合物，其中所述可藥用賦形劑和/或載體包括聚維酮、共聚維酮、羥丙甲基纖維素和聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。
  5. 根據申請專利範圍第3或4項所述的藥物組合物，其中以單位劑量計，西達本胺含量為5-100mg，西奧羅尼含量為5-100mg。
  6. 根據申請專利範圍第3或4項所述的藥物組合物，其中以單位劑量計，西達本胺含量為5-60mg，西奧羅尼含量為10-100mg。
  7. 根據申請專利範圍第3或4項所述的藥物組合物，為顆粒劑、固體分散體、膠囊或片劑形式。
  8. 根據申請專利範圍第7項所述的藥物組合物，其含有選自以下的可藥用賦形劑和/或載體：微晶纖維素、聚維酮、共聚維酮、乳糖、甘露醇、交聯聚維酮和羧甲基纖維素鈉。
  9. 一種用於治療癌症的藥盒，其包含作為活性成分的同時或序貫施用的西達本胺或其可藥用鹽和西奧羅尼或其可藥用鹽。
  10. 根據申請專利範圍第9項的藥盒，其包含作為活性成分的先施用的西達本胺或其可藥用鹽和後施用的西奧羅尼或其可藥用鹽。
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