TWI688575B - 阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體 - Google Patents

Abstract

本發明提供一種對動脈硬化或新陳代謝症候群之治療有效之選擇性地阻礙血管內皮脂酶活性的人類化單株抗體或其抗體片段、及包含該等作為有效成分之醫藥組合物。

Description

阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體

本發明係關於一種阻礙血管內皮脂酶(Endothelial Lipase；以下亦有時簡稱為EL)之活性的人類化單株抗體或其抗體片段。具體而言，本發明係關於一種選擇性地阻礙EL之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段或者含有該單株抗體或抗體片段之醫藥組合物。

EL係屬於甘油三酯脂酶(Triglyceride lipase)(以下，設為TG)家族之磷脂酶(Phospholipase)(非專利文獻1)。人類EL包含500個殘基(NCBI基因存取號NP_006024.1，序列編號：1)之胺基酸。作為人類以外之哺乳動物之EL，例如已知有兔EL(NCBI基因存取號NP_001182567.1)、食蟹猴EL(NCBI基因存取號EHH61805.1)、狒狒EL(NCBI基因存取號XP_003914420.1)、小鼠EL(NCBI基因存取號NP_034850.3)等。TG家族中包含脂蛋白脂酶(Lipoprotein lipase)(以下，設為LPL)或肝酯酶(Hepatic lipase)(以下，設為HL)。

關於EL，根據其基因剔除小鼠或基因轉殖小鼠之分析而明確由於其較強之磷脂酶活性而參與HDL(high density lipoprotein，高密度脂蛋白)膽固醇(以下，設為HDL-c)之代謝，作為規定血中HDL-c量之因子受到關注(非專利文獻2)。先前已知冠狀動脈疾病(以下，設為 CAD)與血中HDL-c量為負相關關係。HDL-c係經由抗氧化作用、抗炎症作用、膽固醇逆向轉運作用等而表現出抗動脈硬化作用，且低HDL-c血症被認為係CAD之危險因子之一。因此，EL阻礙劑係經由使HDL-c上升而成為CAD治療藥，且報告有於實際上剔除了EL之病態小鼠中，HDL-c上升且動脈硬化病變部位減少(非專利文獻3)。

該等見解顯示出EL之選擇性阻礙劑作為脂質代謝異常症或動脈硬化症之治療藥之有用性。

選擇性地阻礙EL對脂質代謝異常症或動脈硬化症之治療藥有用，因此阻礙EL之酵素活性之對EL之抗體的製作成為重要之途徑之一。此前，報告有藉由製作自兔獲得之阻礙EL之酵素活性之多株抗體，並將該抗體投予至小鼠，而使血中HDL-c濃度上升(非專利文獻4)。

然而，對於識別EL之各部位之多株抗體而言，對EL之阻礙之選擇性不高。又，EL所參與之脂質代謝異常症或動脈硬化症之類之慢性疾病之治療藥必須持續長期用藥，因此無法使用對人類抗原性較高之兔多株抗體作為醫藥品。而且，即便欲改善抗原性，對於多株抗體而言亦困難。

根據上述情況，要求製作選擇性地阻礙EL之酵素活性的單株抗體。

[先前技術文獻] [非專利文獻]

[非專利文獻1]Nature Genetics，1999年，第21卷，424頁

[非專利文獻2]TCM，第14卷，第5號，2004年，p.202 -206

[非專利文獻3]The Journal of Biological Chemistry Vol. 279, No. 43, 22, 45085 - 45092, 2004

[非專利文獻4]J Clin Invest，2003年，第111卷第3號，357頁

本發明所欲解決之問題在於提供一種選擇性地阻礙EL之酵素活性之人類化單株抗體或其抗體片段或者含有其之醫藥組合物。

本發明者等人進行努力研究，結果發現選擇性地阻礙EL之酵素活性之人類化單株抗體，從而完成本發明。

即本發明係關於：(1)一種人類化單株抗體或其抗體片段，其係阻礙血管內皮脂酶之酵素活性者，其識別序列編號1所示之胺基酸序列之1位至157位；(2)如上述(1)記載之人類化單株抗體或其抗體片段，其識別序列編號1所示之胺基酸序列之50位至100位；(3)如上述(1)或(2)記載之人類化單株抗體或其抗體片段，其識別序列編號1所示之胺基酸序列之50位之精胺酸、52位之天冬醯胺、54位之精胺酸、58位之天冬胺酸、60位之麩胺酸、61位之組胺酸、63位之甘胺酸、65位之酪胺酸或100位之天冬醯胺；(4)如上述(1)或(2)記載之人類化單株抗體或其抗體片段，其識別序列編號1所示之胺基酸序列之50位之精胺酸、60位之麩胺酸、61位之組胺酸、65位之酪胺酸或100位之天冬醯胺；(5)如上述(1)或(2)記載之人類化單株抗體或其抗體片段，其識別序列編號1所示之胺基酸序列之65位之酪胺酸；(6)一種人類化單株抗體或其抗體片段，其係阻礙血管內皮脂酶之酵素活性者，其識別序列編號1所示之胺基酸序列之202位至305位；(7)如上述(6)記載之人類化單株抗體或其抗體片段，其識別序列編號1所示之胺基酸序列之220位至273位； (8)如上述(6)或(7)記載之人類化單株抗體或其抗體片段，其識別序列編號1所示之胺基酸序列之220位之組胺酸、221位之蘇胺酸、222位之酪胺酸、223位之蘇胺酸、224位之精胺酸、226位之苯丙胺酸、227位之甘胺酸、231位之甘胺酸、232位之異白胺酸、233位之麩醯胺、234位之甲硫胺酸、240位之天冬胺酸、242位之酪胺酸、243位之脯胺酸、244位之天冬醯胺、246位之甘胺酸、249位之麩醯胺、250位之脯胺酸、251位之甘胺酸、254位之白胺酸、258位之白胺酸、263位之酪胺酸、269位之纈胺酸或273位之麩胺酸；(9)如上述(6)或(7)記載之人類化單株抗體或其抗體片段，其識別序列編號1所示之胺基酸序列之220位之組胺酸、221位之蘇胺酸、240位之天冬胺酸、242位之酪胺酸、243位之脯胺酸、244位之天冬醯胺、246位之甘胺酸、249位之麩醯胺、250位之脯胺酸或251位之甘胺酸；(10)如上述(6)或(7)記載之人類化單株抗體或其抗體片段，其識別序列編號1所示之胺基酸序列之220位之組胺酸、221位之蘇胺酸、240位之天冬胺酸、242位之酪胺酸、243位之脯胺酸、244位之天冬醯胺、246位之甘胺酸、249位之麩醯胺、250位之脯胺酸及251位；(11)如上述(1)至(10)中任一項記載之人類化單株抗體或其抗體片段，其以10nM以下之IC50阻礙上述血管內皮脂酶；(12)如上述(11)記載之人類化單株抗體或其抗體片段，其以5nM以下之IC50阻礙血管內皮脂酶；(13)如上述(11)記載之人類化單株抗體或其抗體片段，其以2nM以下之IC50阻礙血管內皮脂酶；(14)一種人類化單株抗體或其抗體片段，其係選自由下述人類化單株抗體或其抗體片段所組成之群：1)具有：包含具有序列編號2、序列編號3及序列編號4之胺基酸 序列之3個CDR(complementarity-determining region，互補決定區)之重鏈可變區、以及包含具有序列編號5、序列編號6及序列編號7之胺基酸序列之3個CDR之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；2)具有：包含具有序列編號2、序列編號3及序列編號4之胺基酸序列之3個CDR之重鏈可變區、以及包含具有序列編號5、序列編號6及序列編號7之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；3)具有：包含具有序列編號2、序列編號3及序列編號4之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之重鏈可變區、以及包含具有序列編號5、序列編號6及序列編號7之胺基酸序列之3個CDR之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；4)具有：包含具有序列編號2、序列編號3及序列編號4之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之重鏈可變區、以及包含具有序列編號5、序列編號6及序列編號7之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；5)具有：包含具有序列編號2、序列編號3及序列編號8之胺基酸序列之3個CDR之重鏈可變區、以及包含具有序列編號5、序列編號6及序列編號7之胺基酸序列之3 個CDR之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；6)具有：包含具有序列編號2、序列編號3及序列編號8之胺基酸序列之3個CDR之重鏈可變區、以及包含具有序列編號5、序列編號6及序列編號7之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；7)具有：包含具有序列編號2、序列編號3及序列編號8之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之重鏈可變區、以及包含具有序列編號5、序列編號6及序列編號7之胺基酸序列之3個CDR之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；8)具有：包含具有序列編號2、序列編號3及序列編號8之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之重鏈可變區、以及包含具有序列編號5、序列編號6及序列編號7之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；9)具有：包含具有序列編號2、序列編號3及序列編號8之胺基酸序列之3個CDR之重鏈可變區、以及包含具有序列編號5、序列編號6及序列編號9之胺基酸序列之3個CDR之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；10)具有：包含具有序列編號2、序列編號3及序列編號8之胺基酸序列之3個CDR之重鏈可變區、以及 包含具有序列編號5、序列編號6及序列編號9之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；11)具有：包含具有序列編號2、序列編號3及序列編號8之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之重鏈可變區、以及包含具有序列編號5、序列編號6及序列編號9之胺基酸序列之3個CDR之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；12)具有：包含具有序列編號2、序列編號3及序列編號8之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之重鏈可變區、以及包含具有序列編號5、序列編號6及序列編號9之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；13)具有：包含具有序列編號2、序列編號3及序列編號10之胺基酸序列之3個CDR之重鏈可變區、以及包含具有序列編號5、序列編號6及序列編號7之胺基酸序列之3個CDR之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；14)具有：包含具有序列編號2、序列編號3及序列編號10之胺基酸序列之3個CDR之重鏈可變區、以及包含具有序列編號5、序列編號6及序列編號7之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵 素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；15)具有：包含具有序列編號2、序列編號3及序列編號10之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之重鏈可變區、以及包含具有序列編號5、序列編號6及序列編號7之胺基酸序列之3個CDR之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；16)具有：包含具有序列編號2、序列編號3及序列編號10之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之重鏈可變區、以及包含具有序列編號5、序列編號6及序列編號7之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；17)具有：包含具有序列編號2、序列編號3及序列編號10之胺基酸序列之3個CDR之重鏈可變區、以及包含具有序列編號5、序列編號6及序列編號9之胺基酸序列之3個CDR之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；18)具有：包含具有序列編號2、序列編號3及序列編號10之胺基酸序列之3個CDR之重鏈可變區、以及包含具有序列編號5、序列編號6及序列編號9之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；19)具有：包含具有序列編號2、序列編號3及序列編號10之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1 個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之重鏈可變區、以及包含具有序列編號5、序列編號6及序列編號9之胺基酸序列之3個CDR之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；20)具有：包含具有序列編號2、序列編號3及序列編號10之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之重鏈可變區、以及包含具有序列編號5、序列編號6及序列編號9之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；21)具有：包含具有序列編號11、序列編號12及序列編號10之胺基酸序列之3個CDR之重鏈可變區、以及包含具有序列編號5、序列編號6及序列編號7之胺基酸序列之3個CDR之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；22)具有：包含具有序列編號11、序列編號12及序列編號10之胺基酸序列之3個CDR之重鏈可變區、以及包含具有序列編號5、序列編號6及序列編號7之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；23)具有：包含具有序列編號11、序列編號12及序列編號10之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之重鏈可變區、以及包含具有序列編號5、序列編號6及序列編號7之胺基酸序列之3個CDR之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株 抗體或其抗體片段；24)具有：包含具有序列編號11、序列編號12及序列編號10之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之重鏈可變區、以及包含具有序列編號5、序列編號6及序列編號7之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；25)具有：包含具有序列編號11、序列編號12及序列編號10之胺基酸序列之3個CDR之重鏈可變區、以及包含具有序列編號5、序列編號6及序列編號9之胺基酸序列之3個CDR之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；26)具有：包含具有序列編號11、序列編號12及序列編號10之胺基酸序列之3個CDR之重鏈可變區、以及包含具有序列編號5、序列編號6及序列編號9之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；27)具有：包含具有序列編號11、序列編號12及序列編號10之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之重鏈可變區、以及包含具有序列編號5、序列編號6及序列編號9之胺基酸序列之3個CDR之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；28)具有：包含具有序列編號11、序列編號12及序列編號10之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中 有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之重鏈可變區、以及包含具有序列編號5、序列編號6及序列編號9之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；29)具有：包含具有序列編號13、序列編號14及序列編號15之胺基酸序列之3個CDR之重鏈可變區、以及包含具有序列編號16、序列編號17及序列編號18之胺基酸序列之3個CDR之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；30)具有：包含具有序列編號13、序列編號14及序列編號15之胺基酸序列之3個CDR之重鏈可變區、以及包含具有序列編號16、序列編號17及序列編號18之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；31)具有：包含具有序列編號13、序列編號14及序列編號15之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之重鏈可變區、以及包含具有序列編號16、序列編號17及序列編號18之胺基酸序列之3個CDR之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；32)具有：包含具有序列編號13、序列編號14及序列編號15之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之重鏈可變區、以及包含具有序列編號16、序列編號17及序列編號18之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數 個胺基酸經缺失、置換或附加之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；33)具有：包含具有序列編號19、序列編號14及序列編號20之胺基酸序列之3個CDR之重鏈可變區、以及包含具有序列編號16、序列編號17及序列編號18之胺基酸序列之3個CDR之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；34)具有：包含具有序列編號19、序列編號14及序列編號20之胺基酸序列之3個CDR之重鏈可變區、以及包含具有序列編號16、序列編號17及序列編號18之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；35)具有：包含具有序列編號19、序列編號14及序列編號20之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之重鏈可變區、以及包含具有序列編號16、序列編號17及序列編號18之胺基酸序列之3個CDR之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；36)具有：包含具有序列編號19、序列編號14及序列編號20之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之重鏈可變區、以及包含具有序列編號16、序列編號17及序列編號18之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；37)具有：包含具有序列編號19、序列編號14及序列編號20之胺 基酸序列之3個CDR之重鏈可變區、以及包含具有序列編號16、序列編號17及序列編號21之胺基酸序列之3個CDR之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；38)具有：包含具有序列編號19、序列編號14及序列編號20之胺基酸序列之3個CDR之重鏈可變區、以及包含具有序列編號16、序列編號17及序列編號21之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；39)具有：包含具有序列編號19、序列編號14及序列編號20之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之重鏈可變區、以及包含具有序列編號16、序列編號17及序列編號21之胺基酸序列之3個CDR之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；40)具有：包含具有序列編號19、序列編號14及序列編號20之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之重鏈可變區、以及包含具有序列編號16、序列編號17及序列編號21之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；41)具有：包含具有序列編號22、序列編號23及序列編號24之胺基酸序列之3個CDR之重鏈可變區、以及包含具有序列編號16、序列編號17及序列編號18之胺基酸序列之3個CDR之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段； 42)具有：包含具有序列編號22、序列編號23及序列編號24之胺基酸序列之3個CDR之重鏈可變區、以及包含具有序列編號16、序列編號17及序列編號18之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；43)具有：包含具有序列編號22、序列編號23及序列編號24之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之重鏈可變區、以及包含具有序列編號16、序列編號17及序列編號18之胺基酸序列之3個CDR之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；44)具有：包含具有序列編號22、序列編號23及序列編號24之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之重鏈可變區、以及包含具有序列編號16、序列編號17及序列編號18之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；45)具有：包含具有序列編號22、序列編號23及序列編號24之胺基酸序列之3個CDR之重鏈可變區、以及包含具有序列編號16、序列編號17及序列編號21之胺基酸序列之3個CDR之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；46)具有：包含具有序列編號22、序列編號23及序列編號24之胺基酸序列之3個CDR之重鏈可變區、以及包含具有序列編號16、序列編號17及序列編號21之胺基酸序列 之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；47)具有：包含具有序列編號22、序列編號23及序列編號24之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之重鏈可變區、以及包含具有序列編號16、序列編號17及序列編號21之胺基酸序列之3個CDR之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；48)具有：包含具有序列編號22、序列編號23及序列編號24之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之重鏈可變區、以及包含具有序列編號16、序列編號17及序列編號21之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；49)具有：包含具有序列編號25、序列編號106及序列編號24之胺基酸序列之3個CDR之重鏈可變區、以及包含具有序列編號16、序列編號17及序列編號18之胺基酸序列之3個CDR之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；50)具有：包含具有序列編號25、序列編號106及序列編號24之胺基酸序列之3個CDR之重鏈可變區、以及包含具有序列編號16、序列編號17及序列編號18之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段； 51)具有：包含具有序列編號25、序列編號106及序列編號24之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之重鏈可變區、以及包含具有序列編號16、序列編號17及序列編號18之胺基酸序列之3個CDR之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；52)具有：包含具有序列編號25、序列編號106及序列編號24之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之重鏈可變區、以及包含具有序列編號16、序列編號17及序列編號18之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；53)具有：包含具有序列編號25、序列編號106及序列編號24之胺基酸序列之3個CDR之重鏈可變區、以及包含具有序列編號16、序列編號17及序列編號21之胺基酸序列之3個CDR之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；54)具有：包含具有序列編號25、序列編號106及序列編號24之胺基酸序列之3個CDR之重鏈可變區、以及包含具有序列編號16、序列編號17及序列編號21之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；55)具有：包含具有序列編號25、序列編號106及序列編號24之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之重鏈可變區、以及 包含具有序列編號16、序列編號17及序列編號21之胺基酸序列之3個CDR之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；56)具有：包含具有序列編號25、序列編號106及序列編號24之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之重鏈可變區、以及包含具有序列編號16、序列編號17及序列編號21之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；57)具有：包含具有序列編號26、序列編號27及序列編號28之胺基酸序列之3個CDR之重鏈可變區、以及包含具有序列編號29、序列編號30及序列編號31之胺基酸序列之3個CDR之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；58)具有：包含具有序列編號26、序列編號27及序列編號28之胺基酸序列之3個CDR之重鏈可變區、以及包含具有序列編號29、序列編號30及序列編號31之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；59)具有：包含具有序列編號26、序列編號27及序列編號28之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之重鏈可變區、以及包含具有序列編號29、序列編號30及序列編號31之胺基酸序列之3個CDR之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段； 60)具有：包含具有序列編號26、序列編號27及序列編號28之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之重鏈可變區、以及包含具有序列編號29、序列編號30及序列編號31之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；61)具有：包含具有序列編號32、序列編號33及序列編號34之胺基酸序列之3個CDR之重鏈可變區、以及包含具有序列編號35、序列編號36及序列編號37之胺基酸序列之3個CDR之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；62)具有：包含具有序列編號32、序列編號33及序列編號34之胺基酸序列之3個CDR之重鏈可變區、以及包含具有序列編號35、序列編號36及序列編號37之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；63)具有：包含具有序列編號32、序列編號33及序列編號34之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之重鏈可變區、以及包含具有序列編號35、序列編號36及序列編號37之胺基酸序列之3個CDR之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；64)具有：包含具有序列編號32、序列編號33及序列編號34之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之重鏈可變區、以及 包含具有序列編號35、序列編號36及序列編號37之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；65)具有：包含具有序列編號38、序列編號39及序列編號40之胺基酸序列之3個CDR之重鏈可變區、以及包含具有序列編號41、序列編號42及序列編號43之胺基酸序列之3個CDR之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；66)具有：包含具有序列編號38、序列編號39及序列編號40之胺基酸序列之3個CDR之重鏈可變區、以及包含具有序列編號41、序列編號42及序列編號43之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；67)具有：包含具有序列編號38、序列編號39及序列編號40之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之重鏈可變區、以及包含具有序列編號41、序列編號42及序列編號43之胺基酸序列之3個CDR之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；68)具有：包含具有序列編號38、序列編號39及序列編號40之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之重鏈可變區、以及包含具有序列編號41、序列編號42及序列編號43之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之 酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；69)具有：包含具有序列編號44、序列編號45及序列編號46之胺基酸序列之3個CDR之重鏈可變區、以及包含具有序列編號47、序列編號48及序列編號49之胺基酸序列之3個CDR之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；70)具有：包含具有序列編號44、序列編號45及序列編號46之胺基酸序列之3個CDR之重鏈可變區、以及包含具有序列編號47、序列編號48及序列編號49之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；71)具有：包含具有序列編號44、序列編號45及序列編號46之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之重鏈可變區、以及包含具有序列編號47、序列編號48及序列編號49之胺基酸序列之3個CDR之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；72)具有：包含具有序列編號44、序列編號45及序列編號46之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之重鏈可變區、以及包含具有序列編號47、序列編號48及序列編號49之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；73)具有：包含具有序列編號44、序列編號45及序列編號50之胺基酸序列之3個CDR之重鏈可變區、以及 包含具有序列編號47、序列編號48及序列編號49之胺基酸序列之3個CDR之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；74)具有：包含具有序列編號44、序列編號45及序列編號50之胺基酸序列之3個CDR之重鏈可變區、以及包含具有序列編號47、序列編號48及序列編號49之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；75)具有：包含具有序列編號44、序列編號45及序列編號50之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之重鏈可變區、以及包含具有序列編號47、序列編號48及序列編號49之胺基酸序列之3個CDR之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；76)具有：包含具有序列編號44、序列編號45及序列編號50之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之重鏈可變區、以及包含具有序列編號47、序列編號48及序列編號49之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；77)具有：包含具有序列編號44、序列編號45及序列編號51之胺基酸序列之3個CDR之重鏈可變區、以及包含具有序列編號47、序列編號48及序列編號49之胺基酸序列之3個CDR之輕鏈可變區；78)具有：包含具有序列編號44、序列編號45及序列編號51之胺 基酸序列之3個CDR之重鏈可變區、以及包含具有序列編號47、序列編號48及序列編號49之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；79)具有：包含具有序列編號44、序列編號45及序列編號51之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之重鏈可變區、以及包含具有序列編號47、序列編號48及序列編號49之胺基酸序列之3個CDR之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；80)具有：包含具有序列編號44、序列編號45及序列編號51之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之重鏈可變區、以及包含具有序列編號47、序列編號48及序列編號49之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；81)具有：包含具有序列編號52、序列編號45及序列編號53之胺基酸序列之3個CDR之重鏈可變區、以及包含具有序列編號47、序列編號48及序列編號49之胺基酸序列之3個CDR之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；82)具有：包含具有序列編號52、序列編號45及序列編號53之胺基酸序列之3個CDR之重鏈可變區、以及包含具有序列編號47、序列編號48及序列編號49之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數 個胺基酸經缺失、置換或附加之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；83)具有：包含具有序列編號52、序列編號45及序列編號53之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之重鏈可變區、以及包含具有序列編號47、序列編號48及序列編號49之胺基酸序列之3個CDR之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；84)具有：包含具有序列編號52、序列編號45及序列編號53之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之重鏈可變區、以及包含具有序列編號47、序列編號48及序列編號49之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；85)具有：包含具有序列編號54、序列編號55及序列編號56之胺基酸序列之3個CDR之重鏈可變區、以及包含具有序列編號57、序列編號58及序列編號59之胺基酸序列之3個CDR之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；86)具有：包含具有序列編號54、序列編號55及序列編號56之胺基酸序列之3個CDR之重鏈可變區、以及包含具有序列編號57、序列編號58及序列編號59之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；87)具有：含有包含序列編號54、序列編號55及序列編號56之胺 基酸序列之3個CDR中1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之重鏈可變區、以及包含具有序列編號57、序列編號58及序列編號59之胺基酸序列之3個CDR之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；88)具有：包含具有序列編號54、序列編號55及序列編號56之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之重鏈可變區、以及包含具有序列編號57、序列編號58及序列編號59之胺基酸序列之3個CDR且該3個CDR中之1個以上之CDR之胺基酸序列中有1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段。

(15)一種人類化單株抗體或其抗體片段，其選自由下述人類化單株抗體或其抗體片段所組成之群：1)具有：具有序列編號60之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號61之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；2)具有：具有序列編號60之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號61之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；3)具有：具有序列編號60之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號61之胺基酸序列之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；4)具有：具有序列編號60之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺 失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號61之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；5)具有：具有序列編號62之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號61之胺基酸序列之輕鏈可變區之人類化單株抗體或其抗體片段；6)具有：具有序列編號62之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號61之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；7)具有：具有序列編號62之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號61之胺基酸序列之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；8)具有：具有序列編號62之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號61之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；9)具有：具有序列編號63之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號61之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；10)具有：具有序列編號63之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號61之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人 類化單株抗體或其抗體片段；11)具有：具有序列編號63之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號61之胺基酸序列之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；12)具有：具有序列編號63之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號61之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；13)具有：具有序列編號63之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號64之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；14)具有：具有序列編號63之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號64之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；15)具有：具有序列編號63之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號64之胺基酸序列之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；16)具有：具有序列編號63之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號64之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段； 17)具有：具有序列編號65之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號61之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；18)具有：具有序列編號65之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號61之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；19)具有：具有序列編號65之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號61之胺基酸序列之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；20)具有：具有序列編號65之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號61之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；21)具有：具有序列編號65之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號64之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；22)具有：具有序列編號65之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號64之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；23)具有：具有序列編號65之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號64之胺基酸序列之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮 脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；24)具有：具有序列編號65之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號64之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；25)具有：具有序列編號66之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號61之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；26)具有：具有序列編號66之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號61之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；27)具有：具有序列編號66之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號61之胺基酸序列之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；28)具有：具有序列編號66之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號61之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；29)具有：具有序列編號66之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號64之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；30)具有：具有序列編號66之胺基酸序列之重鏈可變區、及 具有序列編號64之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；31)具有：具有序列編號66之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號64之胺基酸序列之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；32)具有：具有序列編號66之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號64之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；33)具有：具有序列編號62之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號67之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；34)具有：具有序列編號62之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號67之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；35)具有：具有序列編號62之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號67之胺基酸序列之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；36)具有：具有序列編號62之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號67之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換 或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；37)具有：具有序列編號62之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號68之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；38)具有：具有序列編號62之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號68之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；39)具有：具有序列編號62之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號68之胺基酸序列之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；40)具有：具有序列編號62之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號68之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；41)具有：具有序列編號62之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號69之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；42)具有：具有序列編號62之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號69之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；43)具有：具有序列編號62之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺 失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號69之胺基酸序列之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；44)具有：具有序列編號62之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號69之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；45)具有：具有序列編號70之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號71之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；46)具有：具有序列編號70之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號71之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；47)具有：具有序列編號70之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號71之胺基酸序列之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；48)具有：具有序列編號70之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號71之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；49)具有：具有序列編號72之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號71之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體 或其抗體片段；50)具有：具有序列編號72之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號71之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；51)具有：具有序列編號72之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號71之胺基酸序列之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；52)具有：具有序列編號72之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號71之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；53)具有：具有序列編號72之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號73之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；54)具有：具有序列編號72之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號73之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；55)具有：具有序列編號72之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號73之胺基酸序列之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；56)具有：具有序列編號72之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺 失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號73之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；57)具有：具有序列編號74之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號71之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；58)具有：具有序列編號74之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號71之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；59)具有：具有序列編號74之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號71之胺基酸序列之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；60)具有：具有序列編號74之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號71之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；61)具有：具有序列編號74之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號73之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；62)具有：具有序列編號74之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號73之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人 類化單株抗體或其抗體片段；63)具有：具有序列編號74之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號73之胺基酸序列之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；64)具有：具有序列編號74之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號73之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；65)具有：具有序列編號75之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號71之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；66)具有：具有序列編號75之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號71之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；67)具有：具有序列編號75之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號71之胺基酸序列之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；68)具有：具有序列編號75之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號71之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段； 69)具有：具有序列編號75之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號73之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；70)具有：具有序列編號75之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號73之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；71)具有：具有序列編號75之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號73之胺基酸序列之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；72)具有：具有序列編號75之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號73之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；73)具有：具有序列編號70之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號76之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；74)具有：具有序列編號70之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號76之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；75)具有：具有序列編號70之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號76之胺基酸序列之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮 脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；76)具有：具有序列編號70之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號76之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；77)具有：具有序列編號77之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號78之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；78)具有：具有序列編號77之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號78之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；79)具有：具有序列編號77之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號78之胺基酸序列之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；80)具有：具有序列編號77之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號78之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；81)具有：具有序列編號77之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號79之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；82)具有：具有序列編號77之胺基酸序列之重鏈可變區、及 具有序列編號79之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；83)具有：具有序列編號77之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號79之胺基酸序列之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；84)具有：具有序列編號77之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號79之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；85)具有：具有序列編號77之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號80之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；86)具有：具有序列編號77之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號80之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；87)具有：具有序列編號77之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號80之胺基酸序列之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；88)具有：具有序列編號77之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號80之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換 或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；89)具有：具有序列編號81之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號79之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；90)具有：具有序列編號81之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號79之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；91)具有：具有序列編號81之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號79之胺基酸序列之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；92)具有：具有序列編號81之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號79之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；93)具有：具有序列編號81之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號78之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；94)具有：具有序列編號81之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號78之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；95)具有：具有序列編號81之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺 失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號78之胺基酸序列之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；96)具有：具有序列編號81之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號78之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；97)具有：具有序列編號82之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號83之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；98)具有：具有序列編號82之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號83之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；99)具有：具有序列編號82之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號83之胺基酸序列之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；100)具有：具有序列編號82之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號83之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；101)具有：具有序列編號82之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號84之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體 或其抗體片段；102)具有：具有序列編號82之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號84之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；103)具有：具有序列編號82之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號84之胺基酸序列之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；104)具有：具有序列編號82之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號84之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；105)具有：具有序列編號82之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號85之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；106)具有：具有序列編號82之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號85之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；107)具有：具有序列編號82之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號85之胺基酸序列之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；108)具有：具有序列編號82之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經 缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號85之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；109)具有：具有序列編號86之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號85之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；110)具有：具有序列編號86之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號85之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；111)具有：具有序列編號86之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號85之胺基酸序列之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；112)具有：具有序列編號86之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號85之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；113)具有：具有序列編號87之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號88之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；114)具有：具有序列編號87之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號88之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人 類化單株抗體或其抗體片段；115)具有：具有序列編號87之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號88之胺基酸序列之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；116)具有：具有序列編號87之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號88之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；117)具有：具有序列編號87之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號89之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；118)具有：具有序列編號87之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號89之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；119)具有：具有序列編號87之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號89之胺基酸序列之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；120)具有：具有序列編號87之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號89之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段； 121)具有：具有序列編號87之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號90之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；122)具有：具有序列編號87之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號90之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；123)具有：具有序列編號87之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號90之胺基酸序列之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；124)具有：具有序列編號87之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號90之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；125)具有：具有序列編號91之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號92之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；126)具有：具有序列編號91之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號92之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；127)具有：具有序列編號91之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號92之胺基酸序列之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮 脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；128)具有：具有序列編號91之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號92之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；129)具有：具有序列編號93之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號92之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；130)具有：具有序列編號93之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號92之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；131)具有：具有序列編號93之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號92之胺基酸序列之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；132)具有：具有序列編號93之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號92之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；133)具有：具有序列編號91之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號94之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；134)具有：具有序列編號91之胺基酸序列之重鏈可變區、及 具有序列編號94之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；135)具有：具有序列編號91之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號94之胺基酸序列之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；136)具有：具有序列編號91之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號94之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；137)具有：具有序列編號93之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號94之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；138)具有：具有序列編號93之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號94之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；139)具有：具有序列編號93之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號94之胺基酸序列之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；140)具有：具有序列編號93之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號94之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換 或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；141)具有：具有序列編號95之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號96之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；142)具有：具有序列編號95之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號96之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；143)具有：具有序列編號95之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號96之胺基酸序列之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；144)具有：具有序列編號95之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號96之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；145)具有：具有序列編號97之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號96之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；146)具有：具有序列編號97之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號96之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；147)具有：具有序列編號97之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經 缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號96之胺基酸序列之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；148)具有：具有序列編號97之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號96之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；149)具有：具有序列編號98之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號96之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；150)具有：具有序列編號98之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號96之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；151)具有：具有序列編號98之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號96之胺基酸序列之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；152)具有：具有序列編號98之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號96之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；153)具有：具有序列編號99之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號96之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體 或其抗體片段；154)具有：具有序列編號99之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號96之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；155)具有：具有序列編號99之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號96之胺基酸序列之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；156)具有：具有序列編號99之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號96之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；157)具有：具有序列編號100之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號101之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；158)具有：具有序列編號100之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號101之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；159)具有：具有序列編號100之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號101之胺基酸序列之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；160)具有：具有序列編號100之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經 缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號101之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；161)具有：具有序列編號100之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號102之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；162)具有：具有序列編號100之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號102之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；163)具有：具有序列編號100之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號102之胺基酸序列之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；164)具有：具有序列編號100之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號102之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；165)具有：具有序列編號100之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號103之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；166)具有：具有序列編號100之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號103之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的 人類化單株抗體或其抗體片段；167)具有：具有序列編號100之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號103之胺基酸序列之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；168)具有：具有序列編號100之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號103之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；169)具有：具有序列編號100之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號104之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；170)具有：具有序列編號100之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號104之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；171)具有：具有序列編號100之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號104之胺基酸序列之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；172)具有：具有序列編號100之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號104之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段； 173)具有：具有序列編號100之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號105之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；174)具有：具有序列編號100之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號105之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；175)具有：具有序列編號100之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號105之胺基酸序列之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段；176)具有：具有序列編號100之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之重鏈可變區、及具有序列編號105之胺基酸序列中1個或數個胺基酸經缺失、置換或附加之胺基酸之輕鏈可變區，且阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的人類化單株抗體或其抗體片段。

(16)一種人類化單株抗體或其抗體片段，其係選自由下述人類化單株抗體或其抗體片段所組成之群：1)具有：具有序列編號60之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號64之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；2)具有：具有序列編號60之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號67之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；3)具有：具有序列編號60之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號68之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體 或其抗體片段；4)具有：具有序列編號60之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號69之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；5)具有：具有序列編號62之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號64之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；6)具有：具有序列編號63之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號67之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；7)具有：具有序列編號63之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號68之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；8)具有：具有序列編號63之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號69之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；9)具有：具有序列編號65之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號67之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；10)具有：具有序列編號65之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號68之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；11)具有：具有序列編號65之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號69之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；12)具有：具有序列編號66之胺基酸序列之重鏈可變區、及 具有序列編號67之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；13)具有：具有序列編號66之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號68之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；14)具有：具有序列編號66之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號69之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；15)具有：具有序列編號70之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號73之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；16)具有：具有序列編號70之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號78之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；17)具有：具有序列編號70之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號79之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；18)具有：具有序列編號70之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號80之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；19)具有：具有序列編號72之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號76之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；20)具有：具有序列編號72之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號78之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段； 21)具有：具有序列編號72之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號79之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；22)具有：具有序列編號72之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號80之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；23)具有：具有序列編號74之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號76之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；24)具有：具有序列編號74之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號78之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；25)具有：具有序列編號74之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號79之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；26)具有：具有序列編號74之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號80之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；27)具有：具有序列編號75之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號76之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；28)具有：具有序列編號75之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號78之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；29)具有：具有序列編號75之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號79之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體 或其抗體片段；30)具有：具有序列編號75之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號80之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；31)具有：具有序列編號77之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號71之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；32)具有：具有序列編號77之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號73之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；33)具有：具有序列編號77之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號76之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；34)具有：具有序列編號81之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號71之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；35)具有：具有序列編號81之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號73之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；36)具有：具有序列編號81之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號76之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；37)具有：具有序列編號81之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號80之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；38)具有：具有序列編號86之胺基酸序列之重鏈可變區、及 具有序列編號83之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；39)具有：具有序列編號86之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號84之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段。

(17)一種醫藥組合物，其係用以治療或預防與血管內皮脂酶相關之疾病者，該醫藥組合物含有如上述(1)至(16)中任一項記載之人類化單株抗體或其抗體片段； (18)如(17)記載之醫藥組合物，其中與血管內皮脂酶相關之疾病為脂質代謝異常症； (19)如上述(1)至(16)中任一項記載之人類化單株抗體或其抗體片段，其用以治療或預防與血管內皮脂酶相關之疾病； (20)如(19)記載之人類化單株抗體或其抗體片段，其中與血管內皮脂酶相關之疾病為脂質代謝異常症； (21)一種與血管內皮脂酶相關之疾病之預防或治療方法，其特徵在於：將如上述(1)至(16)中任一項記載之人類化單株抗體或其抗體片段進行投予； (22)如(21)記載之方法，其中與血管內皮脂酶相關之疾病為脂質代謝異常症。

本發明之人類化單株抗體具有選擇性地阻礙EL之酵素活性之活性，因此包含本發明之人類化單株抗體之醫藥組合物作為醫藥品、尤其是用以治療及/或預防脂質代謝異常症、高脂血症、動脈硬化、動脈粥樣硬化、高膽固醇血症、高甘油三酯血症、糖尿病、肥胖及/或X綜合症的醫藥非常有用。

圖1A係表示針對55A1抗體對食蟹猴EL、狒狒EL及人類(1-157)小鼠嵌合EL之酵素活性阻礙能力進行測定而獲得之結果。

圖1B係表示針對7D4抗體對食蟹猴EL、狒狒EL及人類(1-157)小鼠嵌合EL之酵素活性阻礙能力進行測定而獲得之結果。

圖1C係表示針對14A1抗體對食蟹猴EL、狒狒EL及人類(1-157)小鼠嵌合EL之酵素活性阻礙能力進行測定而獲得之結果。

圖1D係表示針對2D5抗體對食蟹猴EL、狒狒EL及人類(1-157)小鼠嵌合EL之酵素活性阻礙能力進行測定而獲得之結果。

圖1E係表示針對53A11抗體對食蟹猴EL、狒狒EL及人類(1-157)小鼠嵌合EL之酵素活性阻礙能力進行測定而獲得之結果。

圖1F係表示針對13B3抗體對食蟹猴、狒狒、兔、人類(1-157)小鼠嵌合EL之酵素活性阻礙能力進行測定而獲得之結果。

圖1G係表示針對23H8抗體對食蟹猴、狒狒、兔及人類(1-157)小鼠嵌合EL之酵素活性阻礙能力進行測定而獲得之結果。

圖1H係表示針對16B3抗體對食蟹猴EL、狒狒EL、兔EL、人類(1-157)小鼠嵌合EL及人類(1-305)小鼠嵌合EL之酵素活性阻礙能力進行測定而獲得之結果。

圖1I係表示針對16E7抗體對食蟹猴EL、狒狒EL、兔EL、人類(1-157)小鼠嵌合EL及人類(1-305)小鼠嵌合EL之酵素活性阻礙能力進行測定而獲得之結果。

圖1J係表示針對14E1抗體對食蟹猴EL、狒狒EL、兔EL、人類(1-157)小鼠嵌合EL及人類(1-305)小鼠嵌合EL之酵素活性阻礙能力進行測定而獲得之結果。

圖1K係表示針對19E7抗體對食蟹猴EL、狒狒EL、兔EL、人類(1-157)小鼠嵌合EL及人類(1-305)小鼠嵌合EL之酵素活性阻礙能力進行測定而獲得之結果。

圖2A係表示針對55A1抗體對人類HL及人類LPL之酵素活性阻礙能力進行測定而獲得之結果。

圖2B係表示針對7D4抗體對人類HL及人類LPL之酵素活性阻礙能力進行測定而獲得之結果。

圖2C係表示針對14A1抗體對人類HL及人類LPL之酵素活性阻礙能力進行測定而獲得之結果。

圖2D係表示針對2D5抗體對人類HL及人類LPL之酵素活性阻礙能力進行測定而獲得之結果。

圖2E係表示針對53A11抗體對人類HL及人類LPL之酵素活性阻礙能力進行測定而獲得之結果。

圖2F係表示針對13B3抗體對人類HL及人類LPL之酵素活性阻礙能力進行測定而獲得之結果。

圖2G係表示針對23H8抗體對人類HL及人類LPL之酵素活性阻礙能力進行測定而獲得之結果。

圖2H係表示針對16B3抗體對人類HL及人類LPL之酵素活性阻礙能力進行測定而獲得之結果。

圖2I係表示針對16E7抗體對人類HL及人類LPL之酵素活性阻礙能力進行測定而獲得之結果。

圖2J係表示針對14E1抗體對人類HL及人類LPL之酵素活性阻礙能力進行測定而獲得之結果。

圖2K係表示針對19E7抗體對人類HL及人類LPL之酵素活性阻礙能力進行測定而獲得之結果。

圖2L係表示針對16F6抗體對人類HL及人類LPL之酵素活性阻礙能力進行測定而獲得之結果。

圖3A係表示針對55A1抗體對食蟹猴EL、狒狒EL、兔EL、小鼠EL及人類(1-157)小鼠嵌合EL之結合性進行測定而獲得之結果。

圖3B係表示針對7D4抗體對食蟹猴EL、狒狒EL、兔EL、小鼠EL及人類(1-157)小鼠嵌合EL之結合性進行測定而獲得之結果。

圖3C係表示針對14A1抗體對食蟹猴EL、狒狒EL、兔EL、小鼠EL及人類(1-157)小鼠嵌合EL之結合性進行測定而獲得之結果。

圖3D係表示針對2D5抗體對食蟹猴EL、狒狒EL、兔EL、小鼠EL及人類(1-157)小鼠嵌合EL之結合性進行測定而獲得之結果。

圖3E係表示針對53A11抗體對食蟹猴EL、狒狒EL、兔EL、小鼠EL及人類(1-157)小鼠嵌合EL之結合性進行測定而獲得之結果。

圖3F係表示針對13B3抗體對食蟹猴EL、狒狒EL、兔EL、小鼠EL及人類(1-157)小鼠嵌合EL之結合性進行測定而獲得之結果。

圖3G係表示針對23H8抗體對食蟹猴EL、狒狒EL、兔EL、小鼠EL及人類(1-157)小鼠嵌合EL之結合性進行測定而獲得之結果。

圖3H係表示針對16B3抗體對食蟹猴EL、狒狒EL、兔EL、小鼠EL、人類(1-157)小鼠嵌合EL、人類(1-305)小鼠嵌合EL及人類(202-500)小鼠嵌合EL之結合性進行測定而獲得之結果。

圖3I係表示針對16E7抗體對食蟹猴EL、狒狒EL、兔EL、小鼠EL、人類(1-157)小鼠嵌合EL、人類(1-305)小鼠嵌合EL及人類(202-500)小鼠嵌合EL之結合性進行測定而獲得之結果。

圖3J係表示針對14E1抗體對食蟹猴EL、狒狒EL、兔EL、小鼠EL、人類(1-157)小鼠嵌合EL、人類(1-305)小鼠嵌合EL及人類(202-500)小鼠嵌合EL之結合性進行測定而獲得之結果。

圖3K係表示針對19E7抗體對食蟹猴EL、狒狒EL、兔EL、小鼠EL、人類(1-157)小鼠嵌合EL、人類(1-305)小鼠嵌合EL及人類(202-500)小鼠嵌合EL之結合性進行測定而獲得之結果。

圖3L係表示針對16F6抗體對狒狒EL、人類(1-305)小鼠嵌合EL及人類(187-500)小鼠嵌合EL之結合性進行測定而獲得之結果。

圖4A係表示55A1抗體之可變區之胺基酸序列。

圖4B係表示7D4抗體之可變區之胺基酸序列。

圖4C係表示14A1抗體之可變區之胺基酸序列。

圖4D係表示2D5抗體之可變區之胺基酸序列。

圖4E係表示53A11抗體之可變區之胺基酸序列。

圖4F係表示13B3抗體之可變區之胺基酸序列。

圖4G係表示23H8抗體之可變區之胺基酸序列。

圖4H係表示16B3抗體之可變區之胺基酸序列。

圖4I係表示16E7抗體之可變區之胺基酸序列。

圖4J係表示14E1抗體之可變區之胺基酸序列。

圖4K係表示19E7抗體之可變區之胺基酸序列。

圖4L係表示16F6抗體之可變區之胺基酸序列。

圖5A係表示55A1抗體、7D4抗體、14A1抗體及2D5抗體之重鏈可變區之胺基酸序列之比對。

圖5B係表示55A1抗體、7D4抗體、14A1抗體及2D5抗體之輕鏈可變區之胺基酸序列之比對。

圖5C係表示53A11抗體、13B3抗體及23H8抗體之重鏈可變區之胺基酸序列之比對。

圖5D係表示53A11抗體、13B3抗體及23H8抗體之輕鏈可變區之胺基酸序列之比對。

圖6A係表示16B3抗體及16E7抗體之重鏈可變區之胺基酸序列之比對。

圖6B係表示16B3抗體及16E7抗體之輕鏈可變區之胺基酸序列之比對。

圖6C係表示14E1抗體及19E1抗體之重鏈可變區之胺基酸序列之比對。

圖6D係表示14E1抗體及19E1抗體之重鏈可變區之胺基酸序列之比對。

圖7A係表示55A1抗體對引入了突變之狒狒EL之結合性。

圖7B係表示7D4抗體對引入了突變之狒狒EL之結合性。

圖7C係表示14A1抗體對引入了突變之狒狒EL之結合性。

圖7D係表示2D5抗體對引入了突變之狒狒EL之結合性。

圖7E係表示53A11抗體對引入了突變之狒狒EL之結合性。

圖7F係表示13B3抗體對引入了突變之狒狒EL之結合性。

圖7G係表示23H8抗體對引入了突變之狒狒EL之結合性。

圖7H係表示16B3抗體對引入了突變之狒狒EL之結合性。

圖7I係表示16E7抗體對引入了突變之狒狒EL之結合性。

圖7J係表示14E1抗體對引入了突變之狒狒EL之結合性。

圖7K係表示19E7抗體對引入了突變之狒狒EL之結合性。

圖7L係表示16F6抗體對引入了突變之狒狒EL之結合性。

圖8A係表示h16B3-S1~S7抗體之重鏈可變區之胺基酸序列之比對。

圖8B係表示h16B3-S1~S7抗體之輕鏈可變區之胺基酸序列之比對。

圖8C係表示h16B3-F1~F3抗體之重鏈可變區之胺基酸序列之比對。

圖8D係表示h16B3-F1~F3抗體之輕鏈可變區之胺基酸序列之比對。

圖9A係表示h55A1-S1~S7抗體之重鏈可變區之胺基酸序列之比對。

圖9B係表示h55A1-S1~S7抗體之輕鏈可變區之胺基酸序列之比對。

圖9C係表示h55A1-F1~F6抗體之重鏈可變區之胺基酸序列之比對。

圖9D係表示h55A1-F1~F6抗體之輕鏈可變區之胺基酸序列之比對。

圖10A係表示h53A11-S1~S4抗體之重鏈可變區之胺基酸序列之比對。

圖10B係表示h53A11-S1~S4抗體之輕鏈可變區之胺基酸序列之比對。

圖11A係表示h23H8-S1~S3抗體之重鏈可變區之胺基酸序列之比對。

圖11B係表示h23H8-S1~S3抗體之輕鏈可變區之胺基酸序列之比對。

圖12A係表示h13B3-S1~S4抗體之重鏈可變區之胺基酸序列之比對。

圖12B係表示h13B3-S1~S4抗體之輕鏈可變區之胺基酸序列之比對。

圖13A係表示h12B10-S1~S4抗體之重鏈可變區之胺基酸序列之比對。

圖13B係表示h12B10-S1~S4抗體之輕鏈可變區之胺基酸序列之比對。

圖14A係表示h16F6-S1~S5抗體之重鏈可變區之胺基酸序列之比對。

圖14B係表示h16F6-S1~S5抗體之輕鏈可變區之胺基酸序列之比對。

圖15A係表示h16B3-S1抗體之可變區之胺基酸序列。

圖15B係表示h16B3-S2抗體之可變區之胺基酸序列。

圖15C係表示h16B3-S3抗體之可變區之胺基酸序列。

圖15D係表示h16B3-S4抗體之可變區之胺基酸序列。

圖15E係表示h16B3-S5抗體之可變區之胺基酸序列。

圖15F係表示h16B3-S6抗體之可變區之胺基酸序列。

圖15G係表示h16B3-S7抗體之可變區之胺基酸序列。

圖15H係表示h16B3-S8抗體之可變區之胺基酸序列。

圖15I係表示h16B3-F1抗體之可變區之胺基酸序列。

圖15J係表示h16B3-F2抗體之可變區之胺基酸序列。

圖15K係表示h16B3-F3抗體之可變區之胺基酸序列。

圖16A係表示h55A1-S1抗體之可變區之胺基酸序列。

圖16B係表示h55A1-S2抗體之可變區之胺基酸序列。

圖16C係表示h55A1-S3抗體之可變區之胺基酸序列。

圖16D係表示h55A1-S4抗體之可變區之胺基酸序列。

圖16E係表示h55A1-S5抗體之可變區之胺基酸序列。

圖16F係表示h55A1-S6抗體之可變區之胺基酸序列。

圖16G係表示h55A1-S7抗體之可變區之胺基酸序列。

圖16H係表示h55A1-F1抗體之可變區之胺基酸序列。

圖16I係表示h55A1-F2抗體之可變區之胺基酸序列。

圖16J係表示h55A1-F3抗體之可變區之胺基酸序列。

圖16K係表示h55A1-F4抗體之可變區之胺基酸序列。

圖16L係表示h55A1-F5抗體之可變區之胺基酸序列。

圖16M係表示h55A1-F6抗體之可變區之胺基酸序列。

圖17A係表示h53A11-S1抗體之可變區之胺基酸序列。

圖17B係表示h53A11-S2抗體之可變區之胺基酸序列。

圖17C係表示h53A11-S3抗體之可變區之胺基酸序列。

圖17D係表示h53A11-S4抗體之可變區之胺基酸序列。

圖18A係表示h23H8-S1抗體之可變區之胺基酸序列。

圖18B係表示h23H8-S2抗體之可變區之胺基酸序列。

圖18C係表示h23H8-S3抗體之可變區之胺基酸序列。

圖19A係表示h13B3-S1抗體之可變區之胺基酸序列。

圖19B係表示h13B3-S2抗體之可變區之胺基酸序列。

圖19C係表示h13B3-S3抗體之可變區之胺基酸序列。

圖19D係表示h13B3-S4抗體之可變區之胺基酸序列。

圖20A係表示h12B10-S1抗體之可變區之胺基酸序列。

圖20B係表示h12B10-S2抗體之可變區之胺基酸序列。

圖20C係表示h12B10-S3抗體之可變區之胺基酸序列。

圖20D係表示h12B10-S4抗體之可變區之胺基酸序列。

圖21A係表示h16F6-S1抗體之可變區之胺基酸序列。

圖21B係表示h16F6-S2抗體之可變區之胺基酸序列。

圖21C係表示h16F6-S3抗體之可變區之胺基酸序列。

圖21D係表示h16F6-S4抗體之可變區之胺基酸序列。

圖21E係表示h16F6-S5抗體之可變區之胺基酸序列。

本發明提供一種人類化單株抗體，其特徵在於選擇性地阻礙血管內皮脂酶之酵素活性。本發明之抗體具有選擇性地阻礙血管內皮脂酶之酵素活性的活性，因此作為動脈硬化或新陳代謝症候群之預防、治療藥有用。

作為用於製備本發明之單株抗體之抗原，重要的是具有包含序列編號1之1位至157位或202位至305位之胺基酸序列之連續之胺基酸殘基。長度並無特別限定，較理想為具有免疫原性之長度，即6個殘基以上。作為此種抗原之具體例，可使用天然、或人工高表現之細胞株、其細胞膜組分、或其純化物、與其他蛋白質或肽(例如，FLAG標 籤、HIS標籤、GST標籤、C2標籤等標籤蛋白質、GFP(Green Fluorescent Protein，綠色螢光蛋白質)、EGFP(enhanced Green Fluorescent Protein，增強綠色螢光蛋白質)等螢光蛋白質等)之融合蛋白質、或化學合成之肽等中之任一者(以下，亦有時將該等簡稱為本發明之抗原)。再者，該等免疫原之製備法對業者而言均公知。

本發明之單株抗體可藉由已知之通常製造方法而進行製備。具體而言，將本發明之抗原視需要與佛氏佐劑一起向哺乳動物、較佳為小鼠、大鼠、倉鼠、豚鼠或兔之皮下內、肌肉內、靜脈內、足墊內或腹腔內注射1次或數次，藉此實施免疫致敏。通常自初次免疫起每約1~21天進行1~4次免疫，可於最終免疫起至約1~10天後自已免疫致敏之哺乳動物取得抗體產生細胞。實施免疫之次數及時間之間隔可根據所使用之免疫原之性質等而適當變更。

分泌單株抗體之融合瘤之製備可按照Köhler及Milstein等人之方法(Nature，1975，vol.256，p495~497)及依據其之方法而進行。即，可藉由使自如上所述已免疫致敏之哺乳動物取得之脾臟、淋巴結、骨髄或扁桃體等、較佳為脾臟所包含之抗體產生細胞與源自較佳為小鼠、大鼠、豚鼠、倉鼠、兔或人類等哺乳動物、更佳為小鼠、大鼠或人類之無自我抗體產生能力之骨髓瘤細胞進行細胞融合而製備融合瘤。

作為細胞融合所使用之骨髓瘤細胞，通常可使用自小鼠獲得之培養細胞株、例如P3-U1、NS-1、SP-2、653、X63、AP-1等。

產生單株抗體之融合瘤純系之篩選係藉由如下方式進行：將融合瘤例如於微量滴定盤中進行培養，藉由RIA(radio immuno assay，放射免疫分析法)、ELISA(enzyme linked immunosorbent assay，酵素結合免疫吸附分析法)、FACS(fluorescence activated cell sorting，螢光流式細胞分選法)等測定法，測定發現了增殖之孔之培養上清液對上 述小鼠免疫致敏中所使用之本發明之抗原之反應性，選擇產生對該抗原或半抗原表現出特異性結合之單株抗體之純系。然後，通常使用使抗原固相化，對結合於其之培養上清液中之抗體利用由放射性物質、螢光物質、酵素等所標記之二次抗體進行檢測的方法。又，於使用抗原之表現細胞之情形時，向該細胞添加融合瘤培養上清液，繼而與由螢光所標記之二次抗體進行反應後，利用流式細胞儀等螢光檢測裝置對該細胞之螢光強度進行測定，藉此可檢測出該細胞膜上之可結合於本發明之抗原之單株抗體。

關於自所選擇之融合瘤製造單株抗體，可藉由將融合瘤於體外進行培養，或者於小鼠、大鼠、豚鼠、倉鼠或兔等、較佳為小鼠或大鼠、更佳為小鼠之腹水中等進行培養，自所獲得之培養上清液、或哺乳動物之腹水單離而進行製造。於體外進行培養之情形時，可按照所培養之細胞種類之特性、試驗研究之目的及培養方法等各種條件，使用用於增殖、維持及保存融合瘤，於培養上清液中產生單株抗體之既知營養培養基或由既知之基礎培養基誘導製備之所有營養培養基而實施。

作為基礎培養基，例如可列舉：Ham' F12培養基、MCDB153培養基或低鈣MEM(minimum essential medium，最低必需培養基)培養基等低鈣培養基及MCDB104培養基、MEM培養基、D-MEM(Dulbecco's modified Eagle's medium，杜爾貝科改良伊格爾培養基)培養基、RPMI1640培養基、ASF104培養基或RD(Regeneration Dextrose，葡萄糖再生)培養基等高鈣培養基等，該基礎培養基可視目的例如含有血清、激素、細胞激素及/或各種無機或有機物質等。

單株抗體之單離、純化可藉由將上述之培養上清液或腹水供至飽和硫酸銨、離子交換層析(DEAE或DE52等)、抗免疫球蛋白管柱或蛋白質A管柱等親和管柱層析等而進行。

又，作為本發明之單株抗體，可使用自抗體產生細胞、例如融合瘤選殖抗體基因，並組入至適當載體中，將該載體導入至宿主，並使用基因重組技術而產生的重組型抗體(例如，Carl等人，THERAPEUTIC MONOCLONAL ANTIBODIES，1990年發行)。

具體而言，自產生目標抗體之融合瘤或產生抗體之免疫細胞、例如藉由癌基因等而使致敏淋巴細胞等永生化之細胞單離編碼抗體之可變區(V區)之mRNA(Messenger Ribonucleic Acid，信使核糖核酸)。mRNA之單離係藉由公知之方法、例如胍超離心法(Chirgwin，J.M.等人，Biochemistry(1979)18,5294-5299)等而製備全部RNA，使用mRNA純化試劑盒(Purification Kit)(Pharmacia製造)等而製備mRNA。

使用反轉錄酶，自所獲得之mRNA合成抗體V區之cDNA(complementary deoxyribonucleic acid，互補脫氧核糖核酸)。cDNA之合成可使用AMV(Avian Myeloblastosis Virus，禽類成髓細胞瘤病毒)反轉錄酶第一鏈cDNA合成試劑盒(AMV Reverse Transcriptase First-strand cDNA Synthesis Kit)等而進行。又，於進行cDNA之合成及擴增時，可使用5'-Ampli FINDER RACEKit(Clontech製造)及使用PCR(polymerase chain reaction，聚合酶鏈鎖反應)之5'-RACE法(Frohman，M.A.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1988年，第85卷，8998頁等)。自所獲得之PCR產物純化目標DNA片段，並使之與載體DNA進行連結。進而由其製作重組載體，並導入至大腸桿菌等中，選擇菌落而製備所需之重組載體。藉由公知之方法、例如脫氧法而確認目標DNA之鹼基序列。

若獲得編碼目標抗體之V區的DNA，則將其與編碼所需之抗體恆定區(C區)之DNA進行連結，並將其組入至表現載體。或者，亦可將編碼抗體之V區之DNA組入至包含抗體C區之DNA之表現載體。於製造本發明中所使用之抗體時，以於表現控制區域、例如促進子/啟動 子之控制下進行表現之方式將抗體基因組入至表現載體中。繼而，可藉由該表現載體而使宿主細胞轉形，使抗體表現。

關於抗體基因之表現，可將抗體之重鏈(H鏈)或輕鏈(L鏈)分別組入至表現載體，使宿主同時轉形，或者亦可將編碼H鏈及L鏈之DNA組入至單一之表現載體，使宿主轉形(參照WO94/11523)。

上述以外之本發明之單株抗體之製作方法亦可使用所謂噬菌體顯示技術(Nature Biotechnology 23，1105(2005))。具體而言，例如使以人類或動物(例如，兔、小鼠、大鼠、倉鼠等)之B淋巴細胞為材料並藉由公知之方法而製作之抗體基因庫、或者自人類或動物之生殖細胞系(Germ Line)序列篩選、及改形而全合成之抗體基因庫展示於噬菌體、大腸桿菌、酵母、動物細胞等之細胞表面或核糖體上等。此時，作為展示於細胞表面之抗體之形態，可列舉：IgG分子、IgM分子、Fab片段、單鏈Fv(scFv)片段等。

以上述方式獲得之單株抗體片段基因可藉由利用公知之方法與IgG抗體基因之對應區域重組而獲得抗體基因。然後，可將以上述方式獲得之基因組入至適當載體中，將其導入至宿主，使用基因重組技術而產生抗體(例如，Carl等人，THERAPEUTIC MONOCLONAL ANTIBODIES，1990年發行)。

本發明之單株抗體之特徵在於阻礙血管內皮脂酶之酵素活性。以下，記載EL之酵素活性阻礙能力之測定程序之一例。

將選殖了編碼EL之DNA之pcDNA3.1(Invitrogen公司製造)轉染至FreeStyle HEK293F細胞，於37℃、8%CO2下培養2天。將培養液進行離心，回收細胞，使之懸浮於包含20U/mL之肝素之PBS(Phosphate Buffered Saline，磷酸緩衝液)中，於37℃下培養45分鐘，其後，藉由離心將細胞去除而獲得上清液，將該上清液設為EL酵素溶液，用於阻礙活性測定。向包含20mM三羥甲基胺基甲烷鹽酸鹽緩衝液(pH值 7.5)、0.5%牛血清白蛋白、4mM氯化鈣、150mM氯化鈉、2mg/mL人類HDL(Athens Research & Technology公司製造)之反應溶液添加單株抗體後，添加EL酵素溶液。於37℃下反應2小時後，利用NEFA C-Test Wako(和光純藥工業公司製造)對藉由EL酵素而自HDL生成之游離脂肪酸(NEFA)進行測定，將該NEFA量設為酵素活性指標。將未添加抗體時之酵素活性設為對照值，算出抗體於各濃度下之相對於對照值之比活性，可自該阻礙曲線求出抗體之50%阻礙濃度(IC50值)。

EL酵素之阻礙活性之阻礙率顯示50%的抗體之有效濃度(IC50)常被用作表示EL阻礙活性之指標之一。

本發明中，所謂以10nM以下之IC阻礙血管內皮脂酶之單株抗體或其抗體片段，意指利用上述[0028]之方法所測得之IC50為10nM以下之單株抗體或其片段。測定中所使用之EL只要為源自哺乳動物之EL，則種類並無特別限制，於使用任一種之EL之情形時，若IC50為10nM以下，則符合以10nM以下之IC阻礙血管內皮脂酶之單株抗體或其抗體片段。

又，本發明之單株抗體之特徵在於選擇性地阻礙EL酵素。以下，表示選擇性地阻礙EL酵素，換言之，不阻礙LPL及HL之酵素活性之確認程序之一例。

將選殖了編碼HL之DNA之pcDNA3.1(Invitrogen公司製造)轉染至FreeStale HEK293F細胞，於37℃、8%CO2下培養2天。將培養液進行離心，回收細胞，使之懸浮於包含20U/mL之肝素之PBS中，於37℃下培養45分鐘，其後，藉由離心將細胞去除而獲得上清液，將該上清液設為HL酵素溶液。藉由相同之操作而製備LPL酵素溶液。向包含20mM三羥甲基胺基甲烷鹽酸鹽緩衝液(pH值7.5)、0.5%牛血清白蛋白、4mM氯化鈣、150mM氯化鈉、0.5mg/mL人類VLDL(very low-density lipoprotein，超低密度脂蛋白)(INTRACEL公司製造)之反應溶液添加 單株抗體後，添加HL或LPL酵素溶液。於37℃下反應2小時後，利用NEFA C-Test Wako(和光純藥工業公司製造)對藉由HL或LPL酵素而自VLDL生成之游離脂肪酸(NEFA)進行測定，將該NEFA量設為酵素活性指標，將未添加單株抗體時之酵素活性設為對照值，算出相對於對照值之比活性。

所謂對EL酵素具有選擇性阻礙活性，意指於加入了相當於對EL為IC50之量之單株抗體時，不會阻礙3%以上之LPL及HL之酵素活性的情形。本發明之單株抗體之特徵在於：不阻礙LPL及HL之酵素活性，且選擇性地阻礙EL酵素，因此抗原決定基部位較佳為EL與LPL或HL不具有同源性之區域。

本發明之人類化單株抗體係具有上述特徵之單株抗體之人類化版。人類化單株抗體係將人類以外之哺乳動物、例如小鼠抗體之互補決定區(CDR，complementarity determining region)移植至人類抗體之構架區(FR，framework region)而成者。因此，人類化單株抗體之FR係源自人類者。適當之FR可參照Kabat E.A.等人之文獻而進行選擇。作為該情形之FR，係選擇CDR形成良好之抗原結合部位者。亦可視需要以再構建之人類化抗體之CDR形成適當之抗原結合部位的方式置換抗體之可變區之FR之胺基酸(Sato，K.等人，Cancer Res.1993年，第53卷，851頁)。關於被置換之FR之胺基酸之比率，係全部FR區域之0~15%、較佳為0~5%。

亦已知人類化單株抗體之通常之製造方法(例如，參照WO95/14041號公報、WO96/02576號公報)。具體而言，首先，藉由PCR法，自以具有於末端部重疊之部分之方式所製作之數個寡核苷酸合成編碼以將小鼠抗體之CDR與人類抗體之FR進行連結之方式所設計之可變區的DNA序列(參照WO98/13388號公報)。將所獲得之DNA與編碼人類抗體之恆定區之DNA進行連結，繼而組入至表現載體。或 者，亦可將編碼抗體之可變區之DNA組入至包含抗體之恆定區之DNA之表現載體。於製造本發明中所使用之抗體時，以於表現控制區域、例如促進子/啟動子之控制下進行表現之方式將抗體基因組入至表現載體中。繼而，可藉由該表現載體而使宿主細胞轉形，使抗體表現。作為宿主細胞，例如可列舉：COS細胞或CHO細胞等脊椎動物細胞、原核細胞、酵母等。

關於抗體基因之表現，可將抗體之重鏈(H鏈)或輕鏈(L鏈)分別組入至表現載體中，使宿主同時轉形，或者亦可將編碼H鏈及L鏈之DNA組入至單一之表現載體中，使宿主轉形(參照WO94/11523)。

上述中所獲得之所需之轉形體可依據業者所周知之方法而進行培養，藉由該培養，而於轉形體細胞內或細胞外產生EL之人類化單株抗體。作為該培養所使用之培養基，可視所採用之宿主細胞而適當選擇所慣用之各種培養基，例如於上述COS細胞之情形時，可使用於RPMI-1640培養基或杜爾貝科改良伊格爾最低必需培養基(DMEM)等培養基中視需要添加胎牛血清(FBS)等血清成分而成者。關於該轉形體之培養時之培養溫度，只要為未明顯使細胞內之蛋白質合成能力降低之溫度，則可為任意溫度，但較佳為於較佳為32~42℃、最佳為37℃下進行培養。又，可視需要，於包含1~10%(v/v)之二氧化碳之空氣中進行培養。

包含以上述方式於轉形體之細胞內或細胞外產生之本發明之EL之人類化單株抗體的組分可藉由利用該蛋白質之物理性質或化學性質等之各種公知的分離操作法而進行分離、純化。作為該方法，具體而言，例如可採用：通常之利用蛋白質沈澱劑之處理、超過濾、分子篩層析法(凝膠過濾)、吸附層析法、離子交換層析法、親和層析法、高效液體層析法(HPLC)等各種層析法、透析法、及該等之組合等。

可藉由上述方法而容易地以高產率、高純度製造所需之EL之人 類化單株抗體。將藉由以上述方式將為了使小鼠單株抗體(16B3、55A1、53A11、23H8、13B3、12B10及16F6)人類化而決定之CDR序列整體及FR序列之一部分胺基酸殘基移植至人類抗體而最佳化的抗體之可變區之胺基酸序列示於圖15~圖21。

該等人類化抗體與藉由融合瘤產生之小鼠抗體(16B3、55A1、53A11、23H8、13B3、12B10及16F6)相比，具有同等之較強之EL之酵素阻礙活性能力。於抗體之人類化中，通常難以在維持來源之抗體之活性之狀態下進行人類化，但於本發明中成功取得具有與來源之小鼠抗體同等之活性之人類化抗體。人類化抗體於人類體內之抗原性降低，因此於為了治療等而向人類投予之情形時有用。

本發明之人類化單株抗體係使用人類抗體之恆定區。關於較佳之人類抗體之恆定區，作為重鏈，可列舉Cγ，例如可使用Cγ1，Cγ2，Cγ3，Cγ4，作為輕鏈，可使用Cκ、Cλ。又，為了改善抗體或其產生穩定性，亦可對人類抗體之C區進行修飾。人類化時所使用之人類抗體可為IgG、IgM、IgA、IgE、IgD等任意同型之人類抗體，但於本發明中較佳為使用IgG，進而較佳為IgG1或IgG4。

本發明之人類化單株抗體亦可為與聚乙二醇(PEG)、放射性物質、毒素等各種分子結合之偶聯物抗體。此種偶聯物抗體可藉由對所獲得之抗體實施化學修飾而獲得。再者，抗體之修飾方法已於該領域中被確立。本發明中之人類化單株抗體亦包含該等偶聯物抗體。

又，本發明之人類化單株抗體亦可於其N末端或C末端融合其他蛋白質(Clinical Cancer Research,2004,10,1274-1281)。所融合之蛋白質可由業者適當選擇。

本發明中所謂「單株抗體之抗體片段」，係上述之本發明之單株抗體之一部分，且意指與該單株抗體同樣地對血管內皮脂酶具有特異性結合性之片段、或者與該單株抗體同樣地對血管內皮脂酶具有特異 性結合性且具有阻礙血管內皮脂酶之酵素活性之作用之片段。

具體而言，可列舉：對上述人類EL具有特異性結合性之Fab(fragment of antigen binding，抗原結合片段)、F(ab')₂、Fab'、單鏈抗體(single chain Fv；以下，記載為scFv)、二硫化物穩定抗體(disulfide stabilized Fv；以下，記載為dsFv)、二聚物V區片段(以下，記載為雙功能抗體(Diabody))、包含CDR之肽等(Expert Opinion on Therapeutic Patents，第6卷，第5號，第441~456頁，1996年)。

Fab係分子量約5萬之具有抗原結合活性之抗體片段，其係利用酵素木瓜酶使於IgG之鉸鏈區中交聯有2條H鏈之2個二硫鍵(S-S鍵)之上部之肽部分進行分解而獲得，由H鏈之N末端側約一半與L鏈整體所構成。本發明中所使用之Fab可對上述本發明之單株抗體進行木瓜酶處理而獲得。或者，亦可藉由如下方式製造Fab：將編碼上述本發明之單株抗體之Fab之DNA插入至細胞用表現載體中，將該載體導入至細胞，藉此使Fab表現而進行製造。

F(ab')₂係分子量約10萬之具有抗原結合活性之抗體片段，其係利用酵素胃蛋白酶使IgG之鉸鏈區之2個S-S鍵之下部分解而獲得，係2個Fab'區域於鉸鏈部分結合而構成。本發明中所使用之F(ab')₂可對上述本發明之單株抗體進行胃蛋白酶處理而獲得。或者，亦可藉由如下方式製造F(ab')₂：將編碼該單株抗體之F(ab')₂之DNA插入至細胞用表現載體中，將該載體導入至大腸桿菌、酵母、或動物細胞，藉此使F(ab')₂表現而進行製造。

Fab'係將上述F(ab')₂之鉸鏈間之S-S鍵切斷而成之分子量約5萬的具有抗原結合活性之抗體片段。本發明中所使用之Fab'可對上述本發明之單株抗體之F(ab')₂進行還原劑二硫蘇糖醇處理而獲得。或者，亦可藉由如下方式製造Fab'：將編碼該單株抗體之Fab'之DNA插入至細胞用表現載體，將該載體導入至大腸桿菌、酵母、或動物細胞，藉此 使Fab'表現而進行製造。

scFv係使用適當之肽連結子(以下，記載為P)將一條VH與一條VL連結而成之VH-P-VL或VL-P-VH多肽，且係具有抗原活性之抗體片段。本發明中所使用之scFv所包含之VH及VL只要為上述本發明之單株抗體者即可。關於本發明中所使用之scFv，可藉由自產生本發明之單株抗體之融合瘤取得編碼VH及VL之cDNA，構建scFv表現載體，並導入至大腸桿菌、酵母、或動物細胞而使scFv表現而進行製造。

dsFv係指使將VH及VL中之各1個胺基酸殘基置換為半胱胺酸殘基之多肽經由S-S鍵而結合者。置換為半胱胺酸殘基之胺基酸殘基可依據Reiter等人所示之方法(Protein Engineering,7,697(1994))，基於抗體之立體結構預測而進行選擇。本發明中所使用之dsFv所包含之VH或VL只要為本發明之單株抗體者即可。關於本發明中所使用之dsFv，可藉由自產生本發明之單株抗體之融合瘤取得編碼VH及VL之cDNA，將其插入至適當之表現載體中，構建dsFv表現載體，將該表現載體導入至大腸桿菌、酵母、或動物細胞，使dsFv表現而進行製造。

雙功能抗體係抗原結合特異性相同或不同之scFv形成了二聚物之抗體片段，且係具有對相同抗原之2價抗原結合活性、或對不同抗原之2種特異性抗原結合活性之抗體片段。例如，與本發明之單株抗體進行特異性反應之2價雙功能抗體可藉由如下方式進行製造：取得編碼本發明之單株抗體之VH及VL之cDNA，構建編碼具有3~10個殘基之肽連結子之scFv的DNA，將該DNA插入至細胞用表現載體中，將該表現載體導入至大腸桿菌、酵母、或動物細胞，藉此使雙功能抗體表現而進行製造。

包含CDR之肽係包含VH或VL之CDR之至少1個區域以上而構成。複數個CDR可直接或者經由適當之肽連結子而結合。本發明中所 使用之包含CDR之肽可藉由如下方式進行製造：取得編碼本發明之單株抗體之VH及VL之cDNA後，構建編碼CDR之DNA，將該DNA插入至動物細胞用表現載體中，將該載體導入至大腸桿菌、酵母、或動物細胞，藉此使包含CDR之肽表現而進行製造。又，包含CDR之肽亦可藉由Fmoc法(茀基甲氧基羰基法)、tBoc法(第三丁氧基羰基法)等化學合成法而製造。

本發明之單株抗體或其一部分只要可較佳地用於本發明，則亦可為其修飾物。可使用與聚乙二醇(PEG)等各種分子結合之抗體作為修飾物。所謂針對抗體之修飾，可為藉由導入化學鍵進行之修飾，亦可為針對抗體之胺基酸序列之修飾。於本發明之單株抗體或其一部分中亦包含該等抗體修飾物。為了獲得此種抗體修飾物，可藉由對所獲得之抗體實施修飾而獲得。該等方法已於該領域中被確立。

於另一態樣中，本發明提供一種編碼本發明之人類化單株抗體之重鏈可變區或輕鏈可變區之聚核苷酸。又，於嚴格之條件下與該聚核苷酸雜交，且編碼具有與本發明之抗體同等之活性之抗體的聚核苷酸亦為本發明之範圍內。

本發明之聚核苷酸只要能編碼本發明之抗體，則並無特別限定，係包含複數個脫氧核糖核酸(DNA)或核糖核酸(RNA)等核苷酸之聚合物。可包含天然以外之鹼基。本發明之聚核苷酸可用於藉由基因工程之方法而製造抗體。又，為了篩選具有與本發明之抗體同等之功能之抗體，亦可將本發明之聚核苷酸用作探針。即，將編碼本發明之抗體之聚核苷酸、或其一部分用作探針，藉由雜交、基因擴增技術(例如PCR)等技術，可獲得於嚴格之條件下與該聚核苷酸進行雜交，且編碼具有與本發明之抗體同等之活性之抗體的DNA。此種DNA亦包含於本發明之聚核苷酸中。

雜交技術(Sambrook,J et al.,Molecular Cloning 2nd ed.,9.47- 9.58,Cold Spring Harbor Lab.press,1989)係對業者而言眾所周知之技術。作為雜交之條件，例如可列舉低嚴格之條件。所謂低嚴格之條件，係於雜交後之清洗中，例如42℃、0.1×SSC(Saline Sodium Citrate，檸檬酸鈉鹽水)、0.1%SDS(sodium dodecyl sulfate，十二烷基硫酸鈉)之條件，較佳為50℃、0.1×SSC、0.1%SDS之條件。作為更佳之雜交之條件，可列舉高嚴格之條件。所謂高嚴格之條件，例如為65℃、5×SSC及0.1%SDS之條件。於該等條件下，可期待越提高溫度，越有效率地獲得具有較高之同源性之聚核苷酸。其中，作為影響雜交之嚴格度之要素，認為有溫度或鹽濃度等複數個要素，若為業者，則可藉由適當選擇該等要素而實現相同之嚴格度。

藉由該等雜交技術或基因擴增技術而獲得之聚核苷酸所編碼之功能與本發明之抗體同等之抗體通常在胺基酸序列上具有與該等抗體較高之同源性。本發明之抗體亦包括功能與本發明之抗體同等，且與該抗體之胺基酸序列具有較高之同源性之抗體。所謂較高之同源性，係指於胺基酸等級上，通常至少50%以上之同一性、較佳為75%以上之同一性、進而較佳為85%以上之同一性、進而較佳為95%以上之同一性。於決定多肽之同源性時，只要依據文獻(Wilbur,W.J.and Lipman,D.J.Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1983)80,726-730)所記載之演算法即可。

本發明之人類化單株抗體或其抗體片段之特徵在於識別序列編號1所示之胺基酸序列之1位至157位、或識別序列編號1所示之胺基酸序列之202位至305位。所謂識別序列編號1所示之胺基酸序列之1位至157位，意指抗體識別存在於該區域內之胺基酸。

本發明之人類化單株抗體或其抗體片段係作為醫藥組合物有用。因此，包含本發明之人類化單株抗體及其抗體片段之醫藥組合物可以經口或非經口之方式進行全身投予或局部投予。作為非經口投 予，例如可選擇點滴等靜脈內注射、肌肉內注射、腹腔內注射、皮下注射、鼻腔內投予、吸入等。

又，本發明之人類化單株抗體或其抗體片段對血管內皮脂酶具有特異性結合性，因此亦可應用於診斷脂質代謝異常症、高脂血症、動脈硬化、動脈粥樣硬化、高膽固醇血症、高甘油三酯血症、糖尿病、肥胖及/或X綜合症。

本發明之醫藥組合物之對象患者係假定為動脈硬化或新陳代謝症候群。關於有效投予量，係體重每1kg，每次自0.01mg至100mg之範圍內選擇。或者，可選擇每名患者5~5000mg、較佳為10~500mg之投予量。但包含本發明之單株抗體或其抗體片段之醫藥組合物並不限於上述之投予量。又，投予時間可根據患者之年齡、症狀而適當選擇。本發明之醫藥組合物亦可根據投予路徑而一併包含醫藥上所容許之載體或添加物。作為此種載體及添加物之例，可列舉：水、醫藥上所容許之有機溶劑、膠原蛋白、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、海藻酸鈉、水溶性葡聚糖、果膠、甲基纖維素、乙基纖維素、酪蛋白、雙甘油、丙二醇、聚乙二醇、凡士林、人類血清白蛋白(HSA)、甘露醇、山梨糖醇、乳糖、作為醫藥添加物所容許之界面活性劑等。所使用之添加物係視劑型而自上述中適當選擇或進行組合，但並不限定於該等。

(參考例1)

狒狒EL表現腺病毒製備

選殖於pShuttle載體(Clontech公司製造)藉由PCR法、使用限制酶之方法而附加有C2標籤之狒狒ELcDNA序列。藉由PI-SceI及I-CeuI酵素而使該次選殖載體與具有腺病毒骨架基因之載體分解(Adeno-x Accessory Kit，Clontech公司製造)。將分解片段之接合反應於16℃下進行3小時(ligation high，東洋紡公司製造)，將接合產物轉化至大腸 桿菌菌株(one-shot Stbl3化學感受態細胞，Invitrogen公司製造)。進行安比西林選擇後，自所獲得之純系純化質體(QIAprep spin Miniprep Kit，QIAGEN公司製造)，繼而藉由PacI酵素(New England Biolabs公司製造)處理而切出大腸桿菌生長區域。藉此獲得用以製作腺病毒載體之質體DNA。使用Lipofectamine2000(Invitrogen公司製造)，將所獲得之質體DNA向HEK293細胞(自ATCC獲取)轉染，於含10%牛血清之DMEM培養基中，於37℃、5%CO2下進行培養。轉染後每隔5天更換培養基，繼續培養直至確認到細胞改性效果(CPE)。確認CPE之後，回收培養上清液及細胞。針對所回收之細胞，使用乾冰-甲醇浴與溫水浴反覆進行凍結融解5次左右後，以3000rpm進行15分鐘離心而獲得上清液，將該上清液回收作為細胞萃取液。將該細胞萃取液與培養上清液進行混合而製成病毒載體含有液。將該病毒載體含有液添加至HEK293細胞，反覆相同之操作，藉此進行病毒載體之擴增。擴增後，於37℃下利用核酸酶(Benzonase)(Merck-Novagen公司製造)對最終獲得之細胞萃取液進行30分鐘處理，之後進行離心，將所獲得之上清液用於以下之利用密度梯度離心之病毒載體純化。將包含1.5、1.35、1.25g/cm³之氯化銫之PBS(Phosphate buffered saline，磷酸鹽緩衝鹽水)於離心管內進行重層，繼而重層上述上清液。將其於16℃下以35000rpm進行1小時離心，藉由目視回收所獲得之病毒載體。所回收之病毒載體係對含10%甘油之PBS進行透析，而製成純化腺病毒載體。病毒載體係將一部分用於滴定測定(Adeno-X rapid titer kit，Clontech公司製造)及自我增殖能力獲得型出現判定，僅將無異常者用於以下之免疫。

(參考例2)

狒狒EL表現腺病毒載體免疫

將純化之狒狒EL表現腺病毒載體以相當於2×10⁹i.f.u.之量投予至 6週齡之雌性小鼠(A/J Jms Slc種，自Japan SLC獲取)之靜脈內、皮下、或後肢肌肉內。投予後，每7天自尾靜脈採集血液，使用自其製備之血清而進行抗體效價之測定。又，除初次之腺病毒載體投予外，作為追加免疫，將同量之腺病毒載體向靜脈內、皮下、或後肢肌肉內進行投予。針對發現了抗體效價上升之小鼠，自尾靜脈實施加強免疫作為最終免疫。

(參考例3)

抗體產生融合瘤之製作

於最終免疫之3天後，對發現了對狒狒EL之抗體效價之上升之個體進行剖腹，摘除脾臟，回收脾臟細胞。使用50%之聚乙二醇4000，使脾臟細胞與小鼠骨髓瘤細胞(p3×63-Ag8.U1，東京腫瘤研究所)融合，於包含次黃嘌呤、胺喋呤、及胸苷之培養基中進行選擇。

(參考例4)

產生與狒狒EL結合之抗體之融合瘤之選定

於細胞融合10天後進行特異抗體產生細胞之篩選。篩選所使用之ELSIA係如下所述。向384孔微量滴定盤(NUNC公司製造)之各孔添加包含0.35μg之抗小鼠IgG-Fc抗體(Jackson Immuno Research公司製造)之三羥甲基胺基甲烷緩衝液(50mM Tris-HCl，pH值7.5)35μl，並於4℃下固定16小時。利用90μl之清洗液(包含0.01%之Tween20之生理鹽水)對該等孔清洗1次後，添加阻斷液(大日本製藥公司製造)100μl，於室溫下放置2小時而進行阻斷(抗小鼠IgG-Fc抗體固相化板)。利用90μl之清洗液對各孔清洗1次後，添加15μl之融合瘤培養上清液，放置2小時。利用90μl之清洗液對該等孔清洗3次後，添加15μl之包含狒狒EL肝素萃取液之分析緩衝液(包含4%阻斷液、0.05%之Tween20、150mM之NaCl之50mM三羥甲基胺基甲烷緩衝液，pH值7.4)，於4℃下放置16小時。利用90μl之清洗液將該等孔清洗3次後， 添加15μl之包含生物素標記抗C2標籤抗體(Fab)與HRP(horseradish peroxidase，山葵過氧化酶)標記抗生蛋白鏈菌素(Thermo scientific公司製造)之分析緩衝液，於室溫下放置1小時。利用90μl之清洗液將該等孔清洗3次後，添加15μl之TMB(Tetramethylbenzidine，四甲基聯苯胺)+-底物-顯色(DAKO公司製造)，於室溫下顯色30分鐘後，添加15μl之0.05M之硫酸，使反應停止，對450nm下之吸光度進行測定。

篩選之結果為，獲得11個與狒狒EL結合之融合瘤之純系(55A1、7D4、14A1、2D5、53A11、13B3、23H8、16B3、16E7、14E1及19E7)。將55A1、7D4、14A1、2D5、53A11、13B3、23H8、16B3、16E7、14E1及19E7之純系所產生之抗體分別命名為55A1、7D4、14A1、2D5、53A11、13B3、23H8、16B3、16E7、14E1及19E7抗體。使用小鼠單株抗體分型試劑盒(BD Bioscience)，確定抗體之亞型。

關於抗體之亞型，55A1抗體為IgG2a，7D4抗體為IgG1，14A1抗體為IgG1，2D5抗體為IgG2a，53A11抗體為IgG2a，13B3抗體為IgG2a，23H8抗體為IgG2a，16B3抗體為IgG2a，16E7抗體為IgG1，14E1抗體為IgG1，19E7抗體為IgG2a。

(參考例5)

各EL抗體之EL酵素活性阻礙能力之測定

針對55A1、7D4、14A1、2D5、53A11、13B3、23H8、16B3、16E7、14E1及19E7之各抗體對狒狒EL、食蟹猴EL、人類(1-157)小鼠嵌合EL、人類(1-53)小鼠嵌合EL、人類(61-111)小鼠嵌合EL、兔EL、小鼠EL、人類(1-305)小鼠嵌合EL或人類(202-500)小鼠嵌合EL的EL活性阻礙能力進行測定。將具體之方法示於以下。

向包含20mM三羥甲基胺基甲烷鹽酸鹽緩衝液(pH值7.5)、0.5%牛血清白蛋白、4mM氯化鈣、150mM氯化鈉、2mg/mL人類 HDL(Athens Research & Technology公司製造)之反應溶液添加EL抗體後，添加EL酵素溶液(以總量計為10μl)。於37℃下反應90分鐘後，利用NEFA C-Test Wako(和光純藥工業公司製造)，對藉由EL酵素而自HDL生成之游離脂肪酸(NEFA)進行測定，將該NEFA量設為酵素活性指標。將未添加EL抗體時之酵素活性設為對照值，算出抗體於各濃度下相對於對照值之比活性並進行繪圖(圖1A~圖1K)。根據圖1A~圖1K之阻礙曲線而求出各抗體之50%阻礙濃度(IC50值)。

(參考例6)

各EL抗體之HL及LPL酵素活性阻礙能力之測定

將選殖了編碼人類HL之DNA之pcDNA3.1(Invitrogen公司製造)轉染至FreeStyle HEK293F細胞，於37℃、8%CO2下培養2天。將培養液進行離心，回收細胞，使之懸浮於包含20U/mL之肝素之PBS中，於37℃下培養45分鐘。其後，藉由離心將細胞去除而獲得上清液，將該上清液設為人類HL酵素溶液。藉由相同之操作而製備人類LPL酵素溶液。向包含20mM三羥甲基胺基甲烷鹽酸鹽緩衝液(pH值7.5)、0.5%牛血清白蛋白、4mM氯化鈣、150mM氯化鈉、0.5mg/mL人類VLDL(INTRACEL公司製造)之反應溶液添加EL抗體溶液後，添加人類HL、或人類LPL酵素溶液(以總量計為10μl)。於37℃下反應2小時後，利用NEFA C-Test Wako(和光純藥工業公司製造)，對藉由HL或LPL酵素而自VLDL生成之游離脂肪酸(NEFA)進行測定，將該NEFA量設為酵素活性指標。將未添加EL抗體時之酵素活性設為對照值，算出相對於對照值之比活性。為了比較，將結果與食蟹猴EL之阻礙曲線一併進行記載(圖2A~圖2K)。

其結果為，可知55A1、7D4、14A1、2D5、53A11、13B3、23H8、16B3、16E7、14E1及19E7抗體全部未阻礙HL與LPL之酵素活性。

(參考例7)

各EL抗體與EL之結合能力測定

向抗小鼠IgG-Fc抗體固相化板添加15μl之包含EL抗體(自1μg/mL稀釋3倍之體系)之檢測緩衝液並放置2小時。利用90μl之洗淨液將該等孔洗淨3次後，添加15μl之包含食蟹猴EL、狒狒EL、兔EL、小鼠EL、人類(1-157)小鼠嵌合EL、人類(1-305)小鼠嵌合EL或人類(202-500)小鼠嵌合EL肝素萃取液之檢測緩衝液，於4℃下放置16小時。利用90μl之洗淨液將該等孔洗淨3次後，添加15μl之包含生物素標記抗C2標籤抗體(Fab)與HRP標記抗生蛋白鏈菌素之檢測緩衝液，於室溫下放置1小時。利用90μl之洗淨液將該等孔洗淨3次後，添加15μl之TMB+-底物-顯色(DAKO公司製造)並於室溫下顯色30分鐘後，添加15μl之0.05M之硫酸而停止反應，對450nm下之吸光度進行測定。將測定結果示於圖3A~圖3K。

顯示55A1、7D4、14A1、2D5、53A11、13B3及23H8抗體雖結合於食蟹猴、狒狒、人類(1-157)小鼠嵌合EL，但未結合於小鼠EL。又，顯示13B3及23H8抗體結合於兔EL，但55A1、7D4、14A1、2D5及53A11抗體未結合於兔EL(圖3A~圖3G)。

另一方面，顯示16B3、16E7、14E1及19E7抗體結合於食蟹猴EL、狒狒EL、人類(1-305)小鼠嵌合EL及人類(202-500)小鼠嵌合EL，但未結合於小鼠EL及人類(1-157)小鼠嵌合EL。又，顯示16B3、14E1及19E7抗體雖結合於兔EL，但16E7抗體未結合於兔EL(圖3H~圖3K)。

(參考例8)

各EL抗體之結合親和性測定

使用Biacore，對各EL抗體之結合親和性進行測定。藉由胺偶合法將抗C2標籤抗體固定於感測晶片CM5(GE HealthCare公司製造)，添 加經HBS-P(GE HealthCare公司製造)稀釋之狒狒EL肝素萃取液、食蟹猴EL、或人類(1-305)小鼠嵌合EL肝素萃取液，於感測晶片捕獲EL。其後，添加經HBS-P稀釋之EL抗體，使用BIAevaluation software，根據二價擬合(Bivalent fitting)算出結合親和性。將各抗體對狒狒EL之結合親和性示於表1，將各抗體對食蟹猴EL之結合親和性示於表2，將各抗體對人類(1-305)小鼠嵌合EL之結合親和性示於表3。

將參考例5~8中所判明之各EL抗體之特徵集中於下述表4。

(參考例9)

結合於人類EL及小鼠EL之抗體製作

利用與參考例1相同之方法製備表現小鼠EL之腺病毒，利用與參考例2相同之方法對EL基因剔除小鼠進行免疫。利用與實施例3及4相同之方法，獲得結合於人類及小鼠EL之抗體(16F6)。使用小鼠單株抗體分型試劑盒(BD Bioscience)，確定抗體之亞型，16F6之亞型為IgG1。對16F6之中和活性與結合親和性進行測定，將其結果示於表5及6。

(參考例10)

對應用了狒狒EL之突變體之EL抗體之結合有幫助的部位之圖像

為了確定對EL抗體之結合重要之EL之胺基酸殘基，使狒狒EL之胺基酸殘基突變，利用ELISA調查EL抗體之結合。具體而言，使用Quikchange定點突變試劑盒(Site-Directed MutagenesisKit)(Agilent Technologies股份有限公司)，使狒狒EL之cDNA突變，置換為丙胺酸。其中，於在狒狒EL與小鼠EL中胺基酸殘基不同之情形時，置換為小鼠EL之胺基酸殘基。使用表現引入了突變之狒狒EL之質體DNA，利用與實施例2相同之方法製備肝素萃取液，利用與實施例8相同之ELISA法，調查與抗體之結合。為了評價狒狒EL之胺基酸殘基之相對貢獻率，算出相對結合活性([A450成為1.0之抗體濃度_突變型EL]/[A450成為1.0之抗體濃度_野生型EL])。將引入了突變之狒狒EL對55A1、7D4、14A1、2D5、53A11、13B3及23H8抗體之相對結合活性示於圖7A-G。又，將引入了突變之狒狒EL對16B3、16E7、14E1、19E7及16F6抗體之相對結合活性示於圖7H-L。

將圖7A-G進行比較，結果判明如下情況：對55A1、7D4、14A1、2D5、53A11、13B3及23H8抗體與EL之結合重要之胺基酸係序列編號1所示之胺基酸序列的50位之精胺酸、60位之麩胺酸、61位之組胺酸、65位之酪胺酸、100位之天冬醯胺。

將圖7H-K進行比較，結果判明如下情況：對16B3、16E7、14E1及19E7抗體與EL之結合重要之胺基酸係序列編號1所示之胺基酸序列的220位之組胺酸、221位之蘇胺酸、222位之酪胺酸、223位之蘇胺酸、224位之精胺酸、226位之苯丙胺酸、227位之甘胺酸、231位之甘胺酸、232位之異白胺酸、233位之麩醯胺、234位之甲硫胺酸、240位之天冬胺酸、242位之酪胺酸、243位之脯胺酸、244位之天冬醯胺、246位之甘胺酸、249位之麩醯胺、250位之脯胺酸、251位之甘胺酸、254位之白胺酸、258位之白胺酸、263位之酪胺酸、269位之纈胺酸、273位之麩胺酸。

(參考例11)

各抗體之可變區之胺基酸序列確定

針對EL抗體，使用常法確定可變區之序列，並示於圖4A-4L。

以下，表示實施例，對本發明具體地進行說明，但本發明並不限制於下述實施例。再者，作為抗體製作方法，只要沒有特別事先說明，則使用Immunochemistry in Practice(Blackwell Scientific Publiations)所記載之方法。又，作為基因操作之方法，只要沒有特別事先說明，則使用Molecular Cloning：A Laboratory Manual，2nd Edition(Cold Spring Harbor Laboratory)所記載之方法。

[實施例1]

小鼠單株抗體之人類化

基於以上述方式製作之16B3、55A1、53A11、23H8、13B3及16F6之小鼠單株抗體以及WO2013/054830所記載之12B10之小鼠單株 抗體的合計7個單株抗體，而進行人類化抗體之製作。

具體而言，將向人類抗體構架中導入了各小鼠單株抗體之CDR殘基之人類化可變區插入以含有人類κ恆定域及人類γ1恆定域之pcDNA為基礎的質體衍生物中，藉此進行人類化。

藉由上述方法，基於16B3抗體，而製作h16B3-S1、h16B3-S2、h16B3-S3、h16B3-S4、h16B3-S5、h16B3-S6、h16B3-S7、h16B3-S8、h16B3-F1、h16B3-F2及h16B3-F3之合計11種之人類化抗體。將該等11種人類化抗體之可變區之比對示於圖8A、圖8B、圖8C及圖8D。

藉由上述方法，基於55A1抗體，而製作h55A1-S1、h55A1-S2、h55A1-S3、h55A1-S4、h55A1-S5、h55A1-S6、h55A1-S7、h55A1-F1、h55A1-F2、h55A1-F3、h55A1-F4、h55A1-F5及h55A1-F6之合計13種人類化抗體。將該等13種人類化抗體之可變區之比對示於圖9A、圖9B、圖9C及圖9D。

藉由上述方法，基於53A11抗體，而製作h53A11-S1、h53A11-S2、h53A11-S3及h53A11-S4之合計4種人類化抗體。將該等4種人類化抗體之可變區之比對示於圖10A及圖10B。

藉由上述方法，基於23H8抗體，而製作h23H8-S1、h23H8-S2及h23H8-S3之合計3種人類化抗體。將該等3種人類化抗體之可變區之比對示於圖11A及圖11B。

藉由上述方法，基於13B3抗體，而製作h13B3-S1、h13B3-S2、h13B3-S3及h13B3-S4之合計4種人類化抗體。將該等4種人類化抗體之可變區之比對示於圖12A及圖12B。

藉由上述方法，基於12B10抗體，而製作h12B10-S1、h12B10-S2、h12B10-S3及h12B10-S4之合計4種人類化抗體。將該等4種人類化抗體之可變區之比對示於圖13A及圖13B。

藉由上述方法，基於16F6抗體，而製作h16F6-S1、h16F6-S2、h16F6-S3、h16F6-S4及h16F6-S5之合計5種人類化抗體。將該等5種人類化抗體之可變區之比對示於圖14A及圖14B。

將該等44種人類化抗體之可變區之胺基酸序列之概要集中於表7-1及7-2，將該等人類化抗體之可變區之胺基酸序列示於圖15~圖21。

[實施例2]

人類化EL抗體之EL酵素阻礙活性之測定

使用實施例1中所製作之質體，使人類化抗體之蛋白質表現，使用蛋白A(ProteinA)而使抗體純化。人類化抗體之EL酵素阻礙活性係利用以下之方法實施。

具體而言，向由20mM三羥甲基胺基甲烷鹽酸鹽緩衝液(pH值7.5)、0.5%牛血清白蛋白、4mM氯化鈣、150mM氯化鈉、2 mg/mL人類HDL(Athens Research & Technology公司製造)所構成之反應溶液添加EL抗體後，添加EL酵素溶液(以總量計為10μl)。於37℃下反應90分鐘後，利用NEFA C-Test Wako(和光純藥工業公司製造)對藉由EL酵素而自HDL產生之游離脂肪酸(NEFA)進行測定，將該NEFA量設為酵素活性指標。將未添加EL抗體時之酵素活性設為對照值，算出抗體之於各濃度下之相對於對照值之比活性，將各抗體對人類EL、人類(1-305)小鼠嵌合EL、人類(331-459)小鼠嵌合EL、食蟹猴EL或小鼠EL之50%阻礙濃度(IC50值)示於表8-11。

關於16B3抗體，h16B3-S1、h16B3-S2、h16B3-S3、h16B3-S4、h16B3-S5、h16B3-S6、h16B3-S7、h16B3-S8、16B3-F1、16B3-F2及16B3-F3之人類化抗體顯示與基礎之16B3抗體大致同等或增強之中和活性。根據該結果，重鏈94號之胺基酸被認為容許K或R，重鏈31號之胺基酸被認為容許G或A，重鏈50號之胺基酸被認為容許E或D，重鏈98號之胺基酸被認為容許R或K，重鏈100號之胺基酸被認為容許H或R，重鏈100B號之胺基酸被認為容許Y或F，重鏈102號之胺基酸被認為容許V或L，輕鏈93號之胺基酸被認為容許K或R。又，關於人類化抗體所使用之germline序列，輕鏈可變區被認為容許IGKV4-1 ＊ 01、IGKV1-39 ＊ 01、IGKV3-15 ＊ 01或IGKV3-20 ＊ 01。

關於55A1抗體，h55A1-S1、h55A1-S2、h55A1-S3、h55A1-S4、h55A1-S5、h55A1-S6、h55A1-S7、h55A1-F1、h55A1-F2、h55A1-F3、h55A1-F4、h55A1-E5及h55A1-F6之人類化抗體顯示與基礎之55A1抗體大致同等或增強之中和活性。根據該結果，重鏈33號之胺基酸被認為容許G或A，重鏈34號之胺基酸被認為容許M或L，重鏈57號之胺基酸被認為容許P或G，重鏈62號之胺基酸被認為容許D或E，重鏈97號之胺基酸被認為容許Y或F，重鏈100B號之胺基酸被認為容許Y或F，輕鏈90號之胺基酸被認為容許Q或N。又，關於人類化抗體 所使用之生殖系(germline)序列，重鏈可變區被認為容許IGHV7-4-1 ＊ 02、IGHV1-18 ＊ 01或IGHV1-46 ＊ 01，輕鏈可變區被認為容許IGKV7-3 ＊ 01、IGKV1-33 ＊ 01、IGKV1-39 ＊ 01、IGKV3-15 ＊ 01或IGKV3-20 ＊ 01。

關於53A11抗體，h53A11-S4之人類化抗體之中和活性減弱。然而，h53A11-S1、h53A11-S2及h53A11-S3之人類化抗體顯示與基礎之53A11抗體大致同等或增強之中和活性。根據該結果，重鏈R94K及輕鏈P8L之突變之組合、或者重鏈R94K與輕鏈Y49K之突變之組合被認為對於人類化抗體之中和活性而言較為理想。

關於23H8抗體，h23H8-S1之人類化抗體之中和活性減弱。然而，h23H8-S2及h23H8-S3之人類化抗體顯示與基礎之23H8抗體大致同等或增強之中和活性。根據該結果，輕鏈之Y49S、P80R之突變被認為對於人類化抗體之中和活性而言較為理想。

關於13B3抗體，h13B3-S1、h13B3-S2、h13B3-S3及h13B3-S4之人類化抗體顯示與基礎之13B3抗體大致同等或增強之中和活性。

關於12B10抗體，h12B10-S1、h12B10-S2、h12B10-S3及h12B10-S4之人類化抗體顯示與基礎之12B10抗體大致同等或增強之中和活性。

關於16F6抗體，h16F6-S1、h16F6-S2、h16F6-S3、h16F6-S4及h16F6-S5之人類化抗體顯示與基礎之16F6抗體大致同等或增強之中和活性。根據該結果，重鏈R94V之突變、及輕鏈A43S之突變被認為對於人類化抗體之中和活性而言較為理想，輕鏈第20號之胺基酸被認為容許T或S，輕鏈第63號之胺基酸被認為容許S或T，輕鏈第67號之胺基酸被認為容許S或A，輕鏈第73號之胺基酸被認為容許L或F。

[實施例3]

人類化EL抗體之HL及LPL酵素活性阻礙能力之測定

將選殖了編碼人類HL之DNA之pcDNA3.1(Invitrogen公司製造)轉染為FreeStyle HEK293F細胞，於37℃、8%CO2下培養2天。將培養液進行離心，回收細胞，並使之於包含20U/mL之肝素之PBS中懸浮，於37℃下培養45分鐘。其後，藉由離心將細胞去除而獲得上清液，將該上清液設為人類HL酵素溶液。藉由相同之操作，而製備人類LPL酵素溶液。向由20mM三羥甲基胺基甲烷鹽酸鹽緩衝液(pH值7.5)、0.5%牛血清白蛋白、4mM氯化鈣、150mM氯化鈉、0.5mg/mL人類VLDL(INTRACEL公司製造)所構成之反應溶液添加EL抗體溶液後，添加人類HL、或人類LPL酵素溶液(以總量計為10μl)。於37℃下反應2小時後，利用NEFA C-Test Wako(和光純藥工業公司製造)，對藉由HL或LPL酵素而自VLDL產生之游離脂肪酸(NEFA)進行測定，將該NEFA量設為酵素活性指標。將未添加EL抗體時之酵素活性設為對照值，算出相對於對照值之比活性，將各抗體之50%阻礙濃度(IC50值)示於表12。

其結果為，可知h16B3-S2、h55A1-S1、h53A11-S1、h23H8-S2及h13B3-S1之人類化抗體不阻礙HL與LPL之酵素活性。

[實施例4]

人類化EL抗體之結合親和性測定

使用Biacore，對各人類化EL抗體之結合親和性進行測定。藉由胺偶合法，將抗C2標籤抗體固定於感測晶片CM5(GE HealthCare公司製造)，添加經HBS-P(GE HealthCare公司製造)稀釋之人類(1-305)小鼠嵌合EL、人類(331-459)小鼠嵌合EL、食蟹猴EL或小鼠EL肝素萃取液，於感測晶片捕獲EL。其後，添加經HBS-P稀釋之EL抗體，使用BIAevaluation software，藉由Bivalent fitting而算出結合親和性。將各抗體對人類(1-305)小鼠嵌合EL、人類(331-459)小鼠嵌合EL、食蟹猴EL或小鼠EL之結合親和性示於表13-1、表13-2、表14及表15。

[產業上之可利用性]

本發明之阻礙血管內皮脂酶之酵素活性之人類化抗體對血管內皮脂酶具有選擇性阻礙活性，因此作為用以治療及/或預防脂質代謝異常症、高脂血症、動脈硬化、動脈粥樣硬化、高膽固醇血症、高甘油三酯血症、糖尿病、肥胖及/或X綜合症之醫藥有用。

<110> 日商塩野義製藥股份有限公司

<120>

<130> 15P00051WO

<160> 106

<170> PatentIn版本3.5

<210> 1

<211> 500

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<213> 智人

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Claims (9)

1. 一種人類化單株抗體或其抗體片段，其選自由下述人類化單株抗體或其抗體片段所組成之群：49)具有：包含具有序列編號25、序列編號106及序列編號24之胺基酸序列之3個CDR之重鏈可變區、以及包含具有序列編號16、序列編號17及序列編號18之胺基酸序列之3個CDR之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；33)具有：包含具有序列編號19、序列編號14及序列編號20之胺基酸序列之3個CDR之重鏈可變區、以及包含具有序列編號16、序列編號17及序列編號18之胺基酸序列之3個CDR之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；37)具有：包含具有序列編號19、序列編號14及序列編號20之胺基酸序列之3個CDR之重鏈可變區、以及包含具有序列編號16、序列編號17及序列編號21之胺基酸序列之3個CDR之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；41)具有：包含具有序列編號22、序列編號23及序列編號24之胺基酸序列之3個CDR之重鏈可變區、以及包含具有序列編號16、序列編號17及序列編號18之胺基酸序列之3個CDR之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；45)具有：包含具有序列編號22、序列編號23及序列編號24之胺基酸序列之3個CDR之重鏈可變區、以及包含具有序列編號16、序列編號17及序列編號21之胺基酸序列之3個CDR之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；及53)具有：包含具有序列編號25、序列編號106及序列編號24之胺基酸序列之3個CDR之重鏈可變區、以及 包含具有序列編號16、序列編號17及序列編號21之胺基酸序列之3個CDR之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段。
2. 一種人類化單株抗體或其抗體片段，其選自由下述人類化單株抗體或其抗體片段所組成之群：45)具有：具有序列編號70之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號71之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；49)具有：具有序列編號72之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號71之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；53)具有：具有序列編號72之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號73之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；57)具有：具有序列編號74之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號71之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；61)具有：具有序列編號74之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號73之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；65)具有：具有序列編號75之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號71之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；69)具有：具有序列編號75之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號73之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；73)具有：具有序列編號70之胺基酸序列之重鏈可變區、及 具有序列編號76之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；77)具有：具有序列編號77之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號78之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；81)具有：具有序列編號77之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號79之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；85)具有：具有序列編號77之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號80之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；89)具有：具有序列編號81之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號79之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；及93)具有：具有序列編號81之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號78之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段。
3. 一種人類化單株抗體或其抗體片段，其選自由下述人類化單株抗體或其抗體片段所組成之群：27)具有：具有序列編號75之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號76之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；15)具有：具有序列編號70之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號73之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；16)具有：具有序列編號70之胺基酸序列之重鏈可變區、及 具有序列編號78之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；17)具有：具有序列編號70之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號79之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；18)具有：具有序列編號70之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號80之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；19)具有：具有序列編號72之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號76之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；20)具有：具有序列編號72之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號78之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；21)具有：具有序列編號72之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號79之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；22)具有：具有序列編號72之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號80之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；23)具有：具有序列編號74之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號76之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；24)具有：具有序列編號74之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號78之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段； 25)具有：具有序列編號74之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號79之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；26)具有：具有序列編號74之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號80之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；28)具有：具有序列編號75之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號78之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；29)具有：具有序列編號75之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號79之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；30)具有：具有序列編號75之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號80之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；31)具有：具有序列編號77之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號71之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；32)具有：具有序列編號77之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號73之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；33)具有：具有序列編號77之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號76之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；34)具有：具有序列編號81之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號71之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗 體或其抗體片段；35)具有：具有序列編號81之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號73之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；36)具有：具有序列編號81之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號76之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段；及37)具有：具有序列編號81之胺基酸序列之重鏈可變區、及具有序列編號80之胺基酸序列之輕鏈可變區的人類化單株抗體或其抗體片段。
4. 一種醫藥組合物，其用以治療或預防與血管內皮脂酶相關之疾病，且含有如請求項1至3中任一項之人類化單株抗體或其抗體片段。
5. 如請求項4之醫藥組合物，其中與血管內皮脂酶相關之疾病為脂質代謝異常症。
6. 如請求項1至3中任一項之人類化單株抗體或其抗體片段，其用以治療或預防與血管內皮脂酶相關之疾病。
7. 如請求項6之人類化單株抗體或其抗體片段，其中與血管內皮脂酶相關之疾病為脂質代謝異常症。
8. 一種如請求項1至3中任一項之人類化單株抗體或其抗體片段之用途，其係用於製造用以治療或預防與血管內皮脂酶相關之疾病之醫藥組合物。
9. 如請求項8之用途，其中與血管內皮脂酶相關之疾病為脂質代謝異常症。

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