TWI673059B - Il-6產生抑制劑、抗炎劑、抗神經退化性疾病劑、抗精神神經疾病劑、醫藥品 - Google Patents

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Abstract

一種IL-6產生抑制劑，含有僅以白鶴靈芝醌C當作有效成分，抑制微膠細胞中的IL-6的產生。而且，一種抗炎劑，含有僅以白鶴靈芝醌C當作有效成分，藉由抑制微膠細胞中的IL-6的產生預防或抑制中樞神經系統的發炎。而且，一種抗神經退化性疾病劑或抗精神神經疾病劑，含有以上述IL-6產生抑制劑或抗炎劑當作有效成分。進而一種醫藥品，含有上述之IL-6產生抑制劑、抗炎劑、抗神經退化性疾病劑或抗精神神經疾病劑。
依照本發明，可提供一種使用抑制微膠細胞中的IL-6的產生很明顯的白鶴靈芝醌C之IL-6產生抑制劑、抗炎劑、抗神經退化性疾病劑、抗精神神經疾病劑、醫藥品。

Description

IL-6產生抑制劑、抗炎劑、抗神經退化性疾病劑、抗精神神經疾病劑、醫藥品
本發明是關於使用白鶴靈芝醌C(rhinacanthin C)之IL-6產生抑制劑、抗炎劑、抗神經退化性疾病劑、抗精神神經疾病劑、醫藥品。
微膠細胞(microglia)是存在於中樞神經系統(腦或脊髓)的神經膠細胞(glial cell)的一種。微膠細胞也被稱為小神經膠質細胞(microglial)或Hortega細胞(Hortega cell)。
微膠細胞被考慮為像巨噬細胞(macrophage)的免疫活性細胞(immunocompetent cell)。微膠細胞具有：成為免疫反應的起點之抗原呈現(antigen presentation)作用、對異物之天然免疫(natural immunity)作用、對異物或新陳代謝排出體外的廢物之吞噬作用(phagocytosis)、神經廻路(neural circuit)的形成輔助、給予周圍的細胞影響之各種物質的產生之各式各樣的作用與任務。
微膠細胞因外部刺激(external stimuli)或壓力(stress)等而成為活性狀態(active state)，產生抗氧化物質或營養因素(nutritional factor)等有用的物質。但是，微膠細 胞因病的活性化而分泌促發炎細胞激素(proinflammatory cytokine)或化學激活素(chemokine)、核酸、麩胺酸(glutamic acid)等的興奮性胺基酸(excitatory amino acid)、活性含氧物(reactive oxygen species)、蛋白酶(protease)等，藉由傷害周圍的細胞而成為神經發炎(neuroinflammation)的起點。因此，微膠細胞也可成為中樞神經系統的神經退化(neurodegeneration)的原因(例如參照非專利文獻1)。
IL-6(間白素-6(interleukin-6))是藉由微膠細胞產生的細胞激素(cytokine)的一種。IL-6已知為與發炎(inflammation)密切相關(例如參照非專利文獻2)。藉由微膠細胞產生的IL-6在中樞神經系統中引起發炎，成為帕金森氏症(Parkinson's disease)、帕金森氏症候群(Parkinson's syndrome)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)、多發性硬化症(multiple sclerosis)、中風(apoplexy)、腦梗塞(cerebral infarction)及大腦缺血(cerebral ischemia)之神經退化性疾病的原因。而且，中樞神經系統中的發炎也成為精神分裂症(schizophrenia)、憂鬱症、泛自閉症障礙(autism spectrum disorder)、依存症(dependence)及羊癲瘋之精神神經疾病的原因(例如參照非專利文獻3)。
因此，可考慮為若能抑制因微膠細胞造成之IL-6的產生，則神經退化性疾病或精神神經疾病的預防、症狀的進行的抑制或治療為可能。
可是，白鶴靈芝(Rhinacanthus nasutus(L.)Kurz，也稱為白鶴靈芝草)是屬於被認為原產於印度南部德 干高原(Deccan Plateau)的白鶴靈芝屬爵床科的常綠矮灌木。已知白鶴靈芝的全草具有驅蟲、消炎、對皮膚真菌的抗菌作用(例如參照非專利文獻4)，主要在中國、台灣、泰國、印度等作為民間藥(folk medicine)或食品使用。而且，白鶴靈芝最近在日本也作為食品使用。在本申請的申請人所提出的以前的申請中揭示有：白鶴靈芝具有去除活性氧的能力(例如參照專利文獻1)；具有促進排泄作用(例如參照專利文獻2)；具有抗過敏作用(例如參照專利文獻3)以及具有抗腫瘤作用(例如參照專利文獻4)等。
而且，在白鶴靈芝包含有白鶴靈芝醌C之化合物(例如參照非專利文獻5)。白鶴靈芝醌C為具有萘醌骨架(naphthoquinone skeleton)的化合物，藉由以下的化學式(1)表示。
[專利文獻1]日本國特開平9-143091號公報
[專利文獻2]日本國特開平9-169662號公報
[專利文獻3]日本國特開2001-10964號公報
[專利文獻4]日本國特開2002-53481號公報
[非專利文獻1][醫學的進展]、醫齒藥出版股份有限公司、2014年3月22日、Vol.248、No.12、881~886頁
[非專利文獻2][實驗醫學]、羊土社、2014年11月1日、Vol.32No.17(增刊)、2782~2790頁
[非專利文獻3]International Neurourology Journal、(韓國)、Korean Continence Society、2016、May；20(Suppl 1)、S2-7
[非專利文獻4][原色牧野和漢藥草大圖鑑]、北隆館、1988年、492頁
[非專利文獻5]Journal of Traditional Medicines、和漢醫藥學會、2006、Vol.23、No.5、P166-172
但是，白鶴靈芝醌C抑制微膠細胞中的IL-6的產生不為人所知。
因此，本發明的目的為提供一種抑制微膠細胞中的IL-6的產生之IL-6產生抑制劑。而且，其目的為也提供一種藉由抑制微膠細胞中的IL-6的產生預防或抑制中樞神經系統的發炎之抗炎劑。而且，其目的為也提供一種與上述的IL-6產生抑制劑或抗炎劑有關的抗神經退化性疾病劑、抗精神神經疾病劑、醫藥品。
本發明的發明人們就白鶴靈芝醌C的性質進行了專心致志研究。其結果發現，在白鶴靈芝醌C具有抑制微膠細胞中的IL-6的產生之作用，而達到完成本發明。本發明由下列的事項構成。
[1]、一種含有僅以白鶴靈芝醌C當作有效成分之用途，係用於製備抑制微膠細胞中的IL-6的產生之微膠細胞IL-6產生抑制劑。
[2]、一種含有僅以白鶴靈芝醌C當作有效成分之用途，係用於製備藉由抑制微膠細胞中的IL-6的產生預防起因於IL-6的中樞神經系統的發炎之中樞神經系統抗炎劑。
[3]、一種含有僅以白鶴靈芝醌C當作有效成分之用途，係用於製備藉由抑制微膠細胞中的IL-6的產生抑制起因於IL-6的中樞神經系統的發炎之中樞神經系統抗炎劑。
[4]、一種含有以上述[1]之微膠細胞IL-6產生抑制劑或上述[2]或[3]之中樞神經系統抗炎劑當作有效成分之用途，係用於製備抗神經退化性疾病劑。
[5]、在上述[4]之抗神經退化性疾病劑中，神經退化性疾病為帕金森氏症、帕金森氏症候群、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、多發性硬化症之中至少一種。
[6]、一種含有以上述[1]之微膠細胞IL-6產生抑制劑或上述[2]或[3]之中樞神經系統抗炎劑當作有效成分之用途，係用於製備抗精神神經疾病劑。
[7]、在上述[6]之抗精神神經疾病劑中，精神神經疾病為精神分裂症、憂鬱症、泛自閉症障礙、依存症及羊癲瘋之中至少一種。
[8]、一種含有以上述[1]~[7]中任一項之微膠 細胞IL-6產生抑制劑、中樞神經系統抗炎劑、抗神經退化性疾病劑或抗精神神經疾病劑當作有效成分之用途，係用於製備具有IL-6產生抑制作用、抗炎作用、抗神經退化性疾病作用及抗精神神經疾病作用之中至少一種的醫藥品。
依照本發明，如由後述的試驗例所示，可提供一種使用具有抑制微膠細胞中的IL-6的產生的作用很明顯的白鶴靈芝醌C之抑制微膠細胞中的IL-6的產生之IL-6產生抑制劑。而且，可提供一種使用白鶴靈芝醌C之藉由抑制微膠細胞中的IL-6的產生預防或抑制中樞神經系統的發炎之抗炎劑。進而可提供一種使用與上述的IL-6產生抑制劑或抗炎劑有關聯之亦即白鶴靈芝醌C之抗神經退化性疾病劑、抗精神神經疾病劑、醫藥品。
此外，關於上述[1]，例如也能表現如下：[用以製造含有僅以白鶴靈芝醌C當作有效成分，抑制微膠細胞中的IL-6的產生之IL-6產生抑制劑之當作前述白鶴靈芝醌C的有效成分的使用。]。
而且，關於上述[2]，例如也能表現如下：[用以製造含有僅以白鶴靈芝醌C當作有效成分，藉由抑制微膠細胞衍生的IL-6的產生預防或抑制中樞神經系統的發炎之抗炎劑之當作前述白鶴靈芝醌C的有效成分的使用。]。
而且，關於上述[3]，例如也能表現如下：[用以製造抗神經退化性疾病劑之當作上述[1]之IL-6產生抑制劑或上述[2]之抗炎劑的有效成分的使用。]。
而且，關於上述[5]，例如也能表現如下：[用以製造抗 精神神經疾病劑之當作上述[1]之IL-6產生抑制劑或上述[2]之抗炎劑的有效成分的使用。]。
而且，關於上述[7]，例如也能表現如下：[用以製造具有IL-6產生抑制作用、抗炎作用、抗神經退化性疾病作用及抗精神神經疾病作用之中至少一種之醫藥品之上述[1]~[6]中任一項之IL-6產生抑制劑、抗炎劑、抗神經退化性疾病劑或抗精神神經疾病劑的使用。]。
而且，關於上述[8]，例如也能表現如下：[用以製造具有IL-6產生抑制作用、抗炎作用、抗神經退化性疾病作用及抗精神神經疾病作用之中至少一種之食品之上述[1]~[6]中任一項之IL-6產生抑制劑、抗炎劑、抗神經退化性疾病劑或抗精神神經疾病劑的使用。]。
圖1是顯示使用試驗例中的A β的試驗的結果之圖表。
圖2是顯示使用試驗例中的IFN-γ及LPS的試驗的結果之圖表。
以下就本發明的IL-6產生抑制劑、抗炎劑、抗神經退化性疾病劑、抗精神神經疾病劑、醫藥品及食品進行說明。
本發明的IL-6產生抑制劑是含有僅以白鶴靈芝醌C當作有效成分，抑制微膠細胞中的IL-6的產生。
在本說明書中關於IL-6產生抑制劑，[含有僅以白鶴 靈芝醌C當作有效成分]是指IL-6產生抑制劑作為具有抑制微膠細胞中的IL-6的產生的作用的有效成分僅含有白鶴靈芝醌C。因此，不否定IL-6產生抑制劑含有不是該有效成分的成分(例如輔助的添加劑、賦形劑(excipient)或溶媒等)。
在本說明書中稱抑制微膠細胞中的IL-6的產生的作用為[IL-6產生抑制作用]。
本發明的抗炎劑是含有僅以白鶴靈芝醌C當作有效成分，藉由抑制微膠細胞衍生的IL-6的產生預防或抑制中樞神經系統的發炎。
在本說明書中關於抗炎劑，[含有僅以白鶴靈芝醌C當作有效成分]是指抗炎劑作為具有藉由抑制微膠細胞中的IL-6的產生預防或抑制中樞神經系統的發炎的作用的有效成分僅含有白鶴靈芝醌C，不否定抗炎劑含有不是該有效成分的成分(例如輔助的添加劑、賦形劑或溶媒等)。
在本說明書中稱藉由抑制微膠細胞中的IL-6的產生預防或抑制中樞神經系統的發炎的作用為[抗炎作用]。
本發明的抗神經退化性疾病劑及抗精神神經疾病劑是含有以本發明的IL-6產生抑制劑或抗炎劑(也就是說，實質上為白鶴靈芝醌C)當作有效成分。
白鶴靈芝醌C如後述的試驗例所示，抑制微膠細胞中的IL-6的產生。因此，含有以本發明的IL-6產生抑制劑或抗炎劑當作有效成分，亦即含有以白鶴靈芝醌C當作有效成分之本發明的抗神經退化性疾病劑及抗精神神經疾病劑 具有用以預防或抑制中樞神經系統中的發炎之作為抗神經退化性疾病劑及抗精神神經疾病劑的作用。
在本說明書中[抗神經退化性疾病劑]是指可使用於神經退化性疾病的預防、進行的抑制或治療。在本說明書中[神經退化性疾病]是指中樞神經系統的細胞的異常，特別是起因於中樞神經系統的發炎的疾病。作為本發明的抗神經退化性疾病劑當作對象的神經退化性疾病可舉出：帕金森氏症、帕金森氏症候群、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、多發性硬化症、中風、腦梗塞及大腦缺血，本發明的抗神經退化性疾病劑具有對該等疾病之中至少一種的作用較適合。
在本說明書中稱藉由預防或抑制中樞神經系統中的發炎預防神經退化性疾病或抑制症狀的進行的作用為[抗神經退化性疾病作用]。
此外，在神經退化性疾病也包含有阿茲海默症(Alzheimer's disease)。但是，關於[含有以白鶴靈芝醌C當作有效成分的抗阿茲海默症劑]，雖然作用機制與本發明不同，但因記載於本申請的申請人所提出的以前的申請的申請當初的申請專利範圍，故也可由本申請的抗神經退化性疾病劑除去[在最終的用途中為抗阿茲海默劑](參照在本申請的申請時未公開的PCT/JP2015/69363)。
在本說明書中[抗精神神經疾病劑]是指可使用於精神神經疾病的預防、進行的抑制或治療。在本說明書中[精神神經疾病]是指中樞神經系統的細胞的異常，特 別是起因於中樞神經系統的發炎，主要給予精神影響的疾病。[精神神經疾病]有時也表示為[精神、神經疾病]。作為本發明的抗精神神經疾病劑當作對象的神經退化性疾病可舉出：精神分裂症、憂鬱症、泛自閉症障礙、依存症及羊癲瘋，本發明的抗精神神經疾病劑具有對該等疾病之中至少一種的作用較適合。
在本說明書中稱藉由預防或抑制中樞神經系統中的發炎預防精神神經疾病或抑制症狀的進行的作用為[抗精神神經疾病作用]。
本發明的抗神經退化性疾病劑及抗精神神經疾病劑含有本發明的IL-6產生抑制劑或抗炎劑以外的有效成分，當作與抗神經退化性疾病作用或抗精神神經疾病作用有關的有效成分也可以。
本發明的醫藥品及食品是含有本發明的IL-6產生抑制劑、抗炎劑、抗神經退化性疾病劑或抗精神神經疾病劑，具有IL-6產生抑制作用、抗炎作用、抗神經退化性疾病作用及抗精神神經疾病作用之中至少一種。
也就是說，本發明的醫藥品及食品含有白鶴靈芝醌C當作有效成分。
本發明的醫藥品及食品若是具有IL-6產生抑制作用、抗炎作用、抗神經退化性疾病作用及抗精神神經疾病作用之中至少一種，則也可以不是以IL-6產生抑制作用、抗炎作用、抗神經退化性疾病作用及抗精神神經疾病作用為主要目的。
本發明的IL-6產生抑制劑、抗炎劑、抗神經退化性疾病劑、抗精神神經疾病劑、醫藥品及食品可使用：含有白鶴靈芝醌C的天然產物(例如白鶴靈芝)、該天然產物的加工物(例如白鶴靈芝的乾燥物)、該天然產物的萃取物(例如白鶴靈芝的乙醇萃取物)、該天然產物或其萃取物的精製物(例如藉由管柱層析法(column chromatography)等將白鶴靈芝的乙醇萃取物精製後的精製物)等。
而且，本發明的IL-6產生抑制劑、抗炎劑、抗神經退化性疾病劑、抗精神神經疾病劑、醫藥品及食品也可使用由含有白鶴靈芝醌C的天然產物單離的白鶴靈芝醌C。
而且，本發明的IL-6產生抑制劑、抗炎劑、抗神經退化性疾病劑、抗精神神經疾病劑、醫藥品及食品也可使用藉由化學合成(全合成(total synthesis)或半合成(partial synthesis))得到的白鶴靈芝醌C。
本發明所使用的白鶴靈芝醌C只要於在體內作用時採取白鶴靈芝醌C的形態即可，在給藥、處方或使用前採取藥學上被容許的鹽或前驅物的形態也可以。
本發明的IL-6產生抑制劑、抗炎劑、抗神經退化性疾病劑、抗精神神經疾病劑及醫藥品(此處為服用或內服的醫藥品)的給藥途徑未被特別限定，例如可舉出：口服給藥、直腸內給藥等的經腸給藥、經鼻給藥等的黏膜給藥、靜脈內給藥、皮下給藥等的注射給藥等。作為劑型都可採取適合給藥方法的製劑的形態，例如可舉出：錠劑(tablet)、散劑、細粒劑、顆粒劑、膠囊劑、粉末、丸劑、 錠劑(troche)等的固體劑；溶液、懸浮液、乳劑、糖漿劑、注射劑等的液劑；凝膠狀的製劑等。本發明的IL-6產生抑制劑、抗炎劑、抗神經退化性疾病劑、抗精神神經疾病劑及醫藥品也可以原封不動地給藥，也可與藥理上被容許的賦形劑(excipient)一起給藥。作為賦形劑若為單醣(monosaccharide)類、雙醣(disaccharide)類、多醣(polysaccharide)類、無機鹽類、油脂、蒸餾水等作為製劑通常可使用者的話都能使用。進行製劑化時，也可使用黏結劑、潤滑劑、分散劑、懸浮劑、乳化劑、稀釋劑、緩衝劑、抗氧化劑、細菌抑制劑等的添加劑。
本發明的IL-6產生抑制劑、抗炎劑、抗神經退化性疾病劑、抗精神神經疾病劑及醫藥品的有效給藥量是依照給藥途徑、劑形、疾病的症狀、對象者的年齡等而不同，關於白鶴靈芝醌C，可考慮為通常成人每天為0.1~1000mg，較佳為0.5~300mg，更佳為1~100mg。白鶴靈芝醌C的含量可依照製劑的形態、有效給藥量、作為製劑的給藥量的資料設定最適合各給藥形態的製劑中的有效成分含量。
本發明的醫藥品為外用醫藥品也可以。外用醫藥品的形態未被特別限定，惟例如可舉出軟膏劑、膏劑、泥罨劑(cataplasm)、膠帶劑、外用劑等。本發明的外用醫藥品除了白鶴靈芝醌C之外也可依照需要含有種種的醫藥成分。而且，也可使用黏結劑、分散劑、懸浮劑、乳化劑、稀釋劑、緩衝劑、抗氧化劑、細菌抑制劑等的添加劑。
作為本發明的食品，本發明的IL-6產生抑制劑、抗炎劑、抗神經退化性疾病劑或抗精神神經疾病劑可舉例說明：本質上配合白鶴靈芝醌C之以茶或加工食品的形態的食品。
作為茶，可舉例說明：含有白鶴靈芝醌C之天然產物，例如使用白鶴靈芝的葉、莖或根的乾燥物。含有白鶴靈芝醌C之天然產物與其他的茶原料混合使用較佳。作為茶原料若為綠茶、烏龍茶、普洱茶、紅茶、煎茶、糙米茶、杜仲茶、柿葉茶、桑葉茶等通常可作為茶使用者，則可使用。此外，只要白鶴靈芝醌C不被破壞，含有白鶴靈芝醌C之天然產物(例如白鶴靈芝的葉、莖或根的乾燥物)就與其他的茶原料一樣也能烘焙而使用。
作為加工食品的形態若為保健飲料、果凍、餅乾、錠劑、丸劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、散劑、細粒劑、顆粒劑等通常可作為加工食品提供的形態，則任何形態都能使用。而且，作為加工食品的副原料也可使用賦形劑、黏結劑、潤滑劑、分散劑、懸浮劑、乳化劑、稀釋劑、緩衝劑、抗氧化劑、細菌抑制劑等的添加劑。
本發明的食品的有效攝取量是依照攝取形態、對象者的健康狀態、對象者的年齡等而不同，關於白鶴靈芝醌C，可考慮為通常成人每天為0.1~1000mg，較佳為0.5~300mg，更佳為1~100mg。
本發明的食品中的白鶴靈芝醌C的含量是依照食品的形態而不同，可考慮為通常為0.0001~1wt%，較 佳為0.001~0.5wt%，更佳為0.01~0.1wt%。
[試驗例]
以下藉由與白鶴靈芝醌C的作用有關的試驗例更詳細地說明本發明。此外，以下的試驗例說起來為具體例，本發明不是被以下的試驗例限制。
在試驗例中連同考慮為促進微膠細胞中的IL-6的產生的物質的影響進行了檢驗白鶴靈芝醌C的作用之試驗。
作為考慮為促進微膠細胞中的IL-6的產生的物質是使用類澱粉蛋白β(amyloid β)、干擾素-γ(interferon-γ)及脂多醣(lipopolysaccharide)。
類澱粉蛋白β為類澱粉蛋白質(amyloid protein)的一種，可考慮為具有對神經細胞的直接的或間接的毒性。在試驗例中使用作為神經毒性的作用中心為大家知道的類澱粉蛋白β(25-35)當作類澱粉蛋白β。作為類澱粉蛋白β(25-35)係使用自美國的Sigma-Aldrich公司購入者(Amyloid β-Protein Fragment 25-35、Cat.No.A4559。以下僅記載為[A β])。
干擾素-γ為細胞激素的一種，具有抗病毒作用(antiviral action)、NK細胞(自然殺手細胞(Natural Killer cell))的活性增強作用、巨噬細胞的活性化作用等。另一方面，在干擾素-γ也有使發炎增強的作用。在試驗例中，作為干擾素-γ係使用自美國的R＆D Systems公司購入者(Recombinant Mouse IFN-gamma Protein、Cat.485-MI-100。 以下僅記載為[IFN-γ])。
脂多醣是構成革蘭氏陰性菌(Gram-negative bacteria)中的細胞壁外膜之醣脂質(glycolipid)。脂多醣作用於人類等的細胞而促進促發炎細胞激素的產生。在試驗例中，作為脂多醣係使用自美國的Sigma-Aldrich公司購入者(Lipopolysaccharides from Escherichia coli0111：B4、Cat.L4391。以下僅記載為[LPS])。
此外，在試驗例使用的白鶴靈芝醌C是使用自白鶴靈芝單離者。單離方法如下所示。
首先，準備白鶴靈芝(Rhinacanthus nasutus(L.)Kurz)的根的乾燥物2kg，以通用的研磨機(grinder)粉碎。
接著，進行利用90%乙醇的萃取。萃取是將白鶴靈芝浸漬於20L的90%乙醇3天，然後藉由使溶媒回流1小時而進行。萃取液與萃取殘渣藉由濾紙分離。對相同原料合計進行了3次該萃取。藉由減壓自萃取液除去溶媒，得到乾固的乙醇萃取物77.82g。
由上述乙醇萃取物以4g當作分析用樣品除去後，就其餘的乙醇萃取物73.82g全量以己烷及90%甲醇進行液-液分配。首先，將90%甲醇500ml加到乙醇萃取物，然後更進一步加入己烷500ml並振盪1分鐘。等10分左右到溶媒分離為止，採集90%甲醇相。進而重複兩次同樣的操作，由所得到的90%甲醇相藉由減壓除去溶媒，得到乾固的分配物54.32g。
由上述分配物以4g當作分析用樣品除去後， 就其餘的分配物50.32g全量以二氯甲烷(methylene dichloride)及水進行液-液分配。首先，將精製水500ml加到分配物，然後更進一步加入二氯甲烷500ml並振盪1分鐘。等10分左右到溶媒分離為止，採集二氯甲烷相。進而重複兩次同樣的操作，由所得到的二氯甲烷相藉由減壓除去溶媒，得到規定的分配物27.55g。
然後，將規定的分配物2.50g與矽膠(0.063~0.2mm的通用品)10g混合。然後，準備填滿了矽膠(0.040~0.063mm的通用品)200g的管柱(直徑2cm、長度30cm、體積約60ml的空心柱(open column))，以溶析溶媒(正己烷：乙酸乙酯=4：1)使其平衡化後，放置規定的分配物與矽膠的混合物，進行利用溶析溶媒的溶析。此外，溶析溶媒的量以500ml。
在矽膠管柱層析法中，分成各約10ml以試管採集，藉由TLC(thin-layer chromatography：薄層層析法)觀察了溶析出的樣式(pattern)。藉由大致的溶析出的樣式，以藉由第1根試管得到者當作分劃物2-1(溶媒量約0~10ml)，以藉由第2~3根試管得到者當作分劃物2-2(溶媒量約10~30ml)，以藉由第4~10根試管得到者當作分劃物2-3(溶媒量約30~100ml)。
然後，就分劃物2-1~2-3藉由將1HNMR及13CNMR的數據(data)與文獻值(Journal of Natural Products、59卷、808~811頁、1996年)比較進行構造的解析，確認了分劃物2-2為白鶴靈芝醌C。所得到的白鶴靈 芝醌C的量為444.2mg。
此外，使用JEOL JNM-GSX500型核磁共振譜(nuclear magnetic resonance spectrum)裝置(日本電子股份有限公司製)當作核磁共振譜裝置。
以下就試驗方法進行說明。
在試驗例中使用小鼠(mouse)衍生微膠細胞之BV-2細胞(以下僅稱為BV-2細胞)當作微膠細胞。BV-2細胞是使用在台灣的台北醫學大學的陳嘉玲博士的研究室製作者。該BV-2細胞是藉由反轉錄病毒(retrovirus)將v-raf/v-myc致癌基因(oncogene)導入到小鼠的微膠細胞培養細胞，藉由株化而得到。
所得到的BV-2細胞使用添加了10%胎牛血清、100units/ml青黴素(penicillin)及100μg/ml鏈黴素(streptomycin)的RPMI-1640培養基，在5%碳酸氣存在下，在37℃進行了前培養(cultivation in advance)。
BV-2細胞以5×103cells/well的密度播散(disseminate)於96井(well)的板(plate)(美國的Corning公司的96 Well Clear Flat Bottom Polystyrene TC-Treated Microplates,Individually Wrapped,with Lid,Sterile(Product #3599))，在5%碳酸氣存在下，在37℃培養了16小時。
然後，就添加白鶴靈芝醌C的樣品，添加規定的濃度的白鶴靈芝醌C進行了4小時前處理。進而然後，就添加A β的樣品、添加IFN-γ的樣品及添加LPS的樣品，添加 規定的濃度的各物質，在5%碳酸氣存在下，在37℃培養了48小時。
培養後採取上清液(supernatant)，藉由通用的ELISA法測定了所產生的IL-6的量。ELISA測定使用美國的Affymetrix公司、eBIOSCIENCE的Mouse IL-6 ELISA Ready-SET-Go！而進行。
而且，就細胞生存率藉由常用的MTT試驗法算出。具體上將5mg/ml的MTT溶液(美國的Thermo Fisher Scientific公司製)10μl加入到100μl的細胞培養液，在5%碳酸氣存在下，在37℃培養了1.5小時。然後除去培養液，加入100μl的溶解溶液(包含0.04當量濃度的鹽酸的異丙醇溶液)將產物完全溶解，藉由測定波長570nm(對照640nm)的吸光度(absorbance)算出細胞生存率。
在試驗例中分成使用A β的試驗與使用IFN-γ及LPS的試驗而進行。
在使用A β的試驗中，白鶴靈芝醌C的濃度以0.25,0.5μM，A β的濃度以20μM。
在使用IFN-γ及LPS的試驗中，白鶴靈芝醌C的濃度以0.06,0.13,0.25,0.5μM，IFN-γ的濃度以0.1ng/ml，LPS的濃度以100ng/ml。
此外，各樣品中的添加物的濃度事先進行關於細胞毒性等的篩選(screening)等，決定適切的濃度。
以下就試驗的結果進行說明。
(1)、使用A β的試驗
圖1是顯示使用試驗例中的A β的試驗的結果之圖表。圖1(a)是顯示每一樣品的IL-6的產生量之長條圖，圖1(b)是顯示每一樣品的細胞生存率之長條圖。在圖1(a)及圖1(b)的橫軸的下部記載的[RC]的項目是表示白鶴靈芝醌C的添加的有無與添加量，在記載[-]的樣品未添加白鶴靈芝醌C，在記載數值的樣品僅添加數值的量的白鶴靈芝醌C(單位：μM)。另一方面，[A β]的項目表示A β的添加的有無，在記載[-]的樣品未添加A β，在記載[+]的樣品添加了A β。圖1(a)的縱軸表示IL-6的產生量(單位：pg/ml)，圖1(b)的縱軸表示細胞生存率(單位：%)。在圖1中在長條圖之上記載的數值為對應縱軸的數值。
此外，關於IL-6產生量變化的顯著性檢定(significance test)如以下記載所示。關於僅添加白鶴靈芝醌C的樣品是以什麼都未添加的樣品為基準具有p<0.001的顯著差異(significant difference)而降低。關於僅添加A β的樣品是以什麼都未添加的樣品為基準具有p<0.05的顯著差異而增加。關於添加白鶴靈芝醌C 0.5μM，也添加A β的樣品是以僅添加A β的樣品為基準具有p<0.05的顯著差異而降低。
(2)、使用IFN-γ及LPS的試驗
圖2是顯示使用試驗例中的IFN-γ及LPS的試驗的結果之圖表。圖2(a)是顯示每一樣品的IL-6的產生量之長條圖，圖2(b)是顯示每一樣品的細胞生存率之長條圖。在圖2(a)及圖2(b)的橫軸的下部記載的[RC]的項目是表示白鶴 靈芝醌C的添加的有無與添加量，在記載[-]的樣品未添加白鶴靈芝醌C，在記載數值的樣品僅添加數值的量的白鶴靈芝醌C(單位：μM)。另一方面，[IFN-γ]的項目表示IFN-γ的添加的有無，在記載[-]的樣品未添加IFN-γ，在記載[+]的樣品添加了IFN-γ。而且，[LPS]的項目是表示LPS的添加的有無，在記載[-]的樣品未添加LPS，在記載[+]的樣品添加了LPS。圖2(a)的縱軸表示IL-6的產生量(單位：pg/ml)，圖2(b)的縱軸表示細胞生存率(單位：%)。在圖2中在長條圖之上記載的數值為對應縱軸的數值。
此外，關於IL-6產生量變化的顯著性檢定如以下記載所示。關於僅添加白鶴靈芝醌C 0.13μM的樣品是以什麼都未添加的樣品為基準具有p<0.01的顯著差異而降低。關於僅添加白鶴靈芝醌C 0.25μM的樣品及添加0.5μM的樣品是以什麼都未添加的樣品為基準具有p<0.001的顯著差異而降低。關於僅添加IFN-γ的樣品及僅添加LPS的樣品是以什麼都未添加的樣品為基準具有p<0.05的顯著差異而增加。關於添加白鶴靈芝醌C 0.06μM或0.25μM，也添加IFN-γ的樣品是以僅添加IFN-γ的樣品為基準具有p<0.05的顯著差異而降低。關於添加白鶴靈芝醌C 0.5μM，也添加IFN-γ的樣品是以僅添加IFN-γ的樣品為基準具有p<0.001的顯著差異而降低。關於添加白鶴靈芝醌C 0.06μM，也添加LPS的樣品是以僅添加LPS的樣品為基準具有p<0.05的顯著差異而降低。關於添加白鶴靈芝醌C 0.13μM，也添加LPS的樣品是以僅添加LPS的樣品 為基準具有p<0.01的顯著差異而降低。關於添加白鶴靈芝醌C 0.25μM或0.5μM，也添加LPS的樣品是以僅添加LPS的樣品為基準具有p<0.001的顯著差異而降低。
由上述的試驗例如圖1及圖2所示，可確認了在A β、IFN-γ及LPS具有促進微膠細胞中的IL-6的產生的作用。
而且，可確認了白鶴靈芝醌C抑制IL-6的產生。
進而關於在白鶴靈芝醌C的作用具有濃度依存性(concentration dependence)也可確認。
此外，關於細胞生存率無論哪個樣品也都成為特別無問題的水平的數值。
因此，本發明的IL-6產生抑制劑可考慮為可抑制微膠細胞中的IL-6的產生。而且，本發明的抗炎劑可考慮為可藉由抑制微膠細胞中的IL-6的產生預防或抑制起因於IL-6的中樞神經系統的發炎。而且，本發明的抗神經退化性疾病劑、抗精神神經疾病劑、醫藥品及食品可考慮為可藉由抑制微膠細胞中的IL-6的產生預防或抑制中樞神經系統的發炎而具有IL-6產生抑制作用、抗炎作用、抗神經退化性疾病作用及抗精神神經疾病作用之中至少一種。
[實施例]
藉由以下的實施例就含有本發明的IL-6產生抑制劑及抗炎劑的有效成分，也是本發明的抗神經退化性疾病劑及抗精神神經疾病劑的實質的有效成分之白鶴靈芝醌C之醫藥品及食品的調製法進行記載。
(1)、錠劑
使用白鶴靈芝醌C，以如下的處方製作錠劑。
(調製法)
將白鶴靈芝醌C(0.2g)、乾燥玉米澱粉(2g)、滑石(1.8g)、硬脂酸鈣(0.2g)添加於乳糖(95.8g)進行混合。接著，使用單衝打錠機(single stroke tablet press)並藉由常用方法製作錠劑。
(2)、硬膠囊劑
使用白鶴靈芝醌C，以如下的處方製作硬膠囊劑(每一膠囊360mg)。
(調製法)
將乳糖(220g)及玉米澱粉(110g)添加於白鶴靈芝醌C(5g)並進行混合，將羥丙基纖維素(25g)的水溶液添加於其中並進行捏合(kneading)。接著，使用擠壓造粒機藉由常用方法製造顆粒。透過將該顆粒填充到明膠硬膠囊(gelatin hard capsule)製作硬膠囊劑。
(3)、軟膠囊劑
使用白鶴靈芝醌C，以如下的處方製作軟膠囊劑(每一膠囊170mg)。
(調製法)
將白鶴靈芝醌C(0.5g)添加於大豆油(169.5g)並進行混合。接著，藉由使用旋轉模式自動成型機依照常用方法填充到軟膠囊製作軟膠囊劑。
(4)、丸劑
使用白鶴靈芝醌C，以如下的處方製作丸劑(每一粒100mg)。
(調製法)
以上述配合混合原料，適量加水後，以捏合機製造均質的捏合物，將得到的捏合物壓延，使用製丸機(pelletizer)製丸後進行乾燥製作丸劑。
(5)、散劑
使用白鶴靈芝醌C，以如下的處方藉由常用方法製作散劑(每一包1000mg)。
(6)、果凍
使用白鶴靈芝醌C，以如下的處方藉由常用方法製作果凍(100g)。
(調製法)
將上述成分混合，加熱到90℃。確認明膠的溶解後填充到容器，進行冷卻。藉由將明膠固化製作果凍。
(7)、軟膏
使用白鶴靈芝醌C，以如下的處方藉由常用方法製作軟膏(100g)。
(調製法)
將油相成分及水相成分分別加熱到80℃並使其均勻，藉由一邊攪拌一邊將水相加到油相，乳化後冷卻製作軟膏。
(8)、膠帶劑
使用白鶴靈芝醌C，以如下的處方藉由常用方法製作膠帶劑(100g)。
(黏著劑溶劑)
(調製法)
分別使黏著劑溶劑及藥效成分均勻，將藥效成分及經皮吸收促進劑加到黏著劑溶劑，在室溫下攪拌製作組成物。將該組成物延展於進行了矽處理(silicone treatment)的聚酯膜(polyester film)上，在120℃使其乾燥冷卻後，使黏著劑層轉印到聚乙烯膜(polyethylene film)，製作膠帶劑。

Claims (8)

  1. 一種含有僅以白鶴靈芝醌C當作有效成分之用途，係用於製備抑制微膠細胞中的IL-6的產生之微膠細胞IL-6產生抑制劑。
  2. 一種含有僅以白鶴靈芝醌C當作有效成分之用途，係用於製備藉由抑制微膠細胞中的IL-6的產生預防起因於IL-6的中樞神經系統的發炎之中樞神經系統抗炎劑。
  3. 一種含有僅以白鶴靈芝醌C當作有效成分之用途，係用於製備藉由抑制微膠細胞中的IL-6的產生抑制起因於IL-6的中樞神經系統的發炎之中樞神經系統抗炎劑。
  4. 一種含有以申請專利範圍第1項之微膠細胞IL-6產生抑制劑或申請專利範圍第2項或第3項之中樞神經系統抗炎劑當作有效成分之用途，係用於製備抗神經退化性疾病劑。
  5. 如申請專利範圍第4項之抗神經退化性疾病劑，其中神經退化性疾病為帕金森氏症、帕金森氏症候群、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、多發性硬化症之中至少一種。
  6. 一種含有以申請專利範圍第1項之微膠細胞IL-6產生抑制劑或申請專利範圍第2項或第3項之中樞神經系統抗炎劑當作有效成分之用途，係用於製備抗精神 神經疾病劑。
  7. 如申請專利範圍第6項之抗精神神經疾病劑，其中精神神經疾病為精神分裂症、憂鬱症、泛自閉症障礙、依存症及羊癲瘋之中至少一種。
  8. 一種含有以申請專利範圍第1項至第7項中任一項之微膠細胞IL-6產生抑制劑、中樞神經系統抗炎劑、抗神經退化性疾病劑或抗精神神經疾病劑當作有效成分之用途，係用於製備具有IL-6產生抑制作用、抗炎作用、抗神經退化性疾病作用及抗精神神經疾病作用之中至少一種的醫藥品。
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