TWI643624B - 奈米金屬於促進神經突生長及治療及／或預防神經疾病 - Google Patents

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Abstract

本發明關於一種使用金屬奈米粒子來促進神經突生長並且治療及/或預防神經病症的用途。確切地說，本發明之用途係使用金奈米粒子來促進神經突生長並且治療及/或預防神經病症。

Description

奈米金屬於促進神經突生長及治療及/或預防神經疾病
本發明關於一種使用金屬奈米粒子來促進神經突生長並且治療及/或預防神經病症的方法。確切地說，本發明的方法使用金屬奈米粒子來促進神經突生長並且治療及/或預防神經病症。
神經病症包括急性腦或脊髓損傷(例如中風)及慢性衰老以及若干神經變性病症，例如阿爾茨海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)及亨廷頓氏病(Huntington's disease)。神經變性涉及神經元的結構或功能的進行性損失，包括神經元死亡。許多神經變性疾病是由於神經變性過程而出現。目前，不存在針對神經變性疾病提供神經元功能保護或恢復的有效療法。許多藉由輸注神經營養因子提供所述益處的臨床努力均已失敗，儘管其在臨床前評估中取得穩固作用。這些失敗的一個重要原因是由於血腦屏障擴散限制而導致的難以以足夠量將這些蛋白質分子提供到中樞神經系統中的預期細胞標靶。迫切需要研發新穎的促進軸突再生反應的治療途徑，在該途徑中軸突能夠再生、到達其標靶並且恢復功能。
由於其獨特的光學、電以及催化性質，金屬奈米粒子已經受到深入研究。為了利用並且優化奈米尺寸金屬粒子的化學及物理性質， 大範圍的研究已經集中到控制尺寸及形狀上，其在調節該金屬粒子的性質中是至關重要的。實踐若干途徑來合成金屬奈米粒子，該等途徑例如UV照射、鐳射燒蝕、氣溶膠技術、平版印刷術、超聲波場以及光化學還原技術。US 20100068240公開了可植入神經再生導管主要包含可生物降解聚合物及金屬，其中奈米金用於增強該導管的物理強度或藉由增加從神經膠質細胞釋放的BDNF及GDNF量來促進神經再生。然而，用於US 20100068240的奈米金屬是用以增強可植入導管的強度並且以高濃度刺激神經膠質細胞以釋放BDNF及GDNF；然而，這一在先技術參考既不教授也不表明藉由金屬奈米粒子自身直接增加神經元生長並且治療神經病症。姜勝文(Seungmoon Jung)等人公開了細胞內金奈米粒子增加興奮性並且使其惡化，然而該參考顯示細胞內AuNP在病理條件下導致異常的放電模式並且使癲癇活動惡化，因此表明一種可能，即細胞內AuNP可能導致大腦中的神經元功能障礙或損傷或使其惡化(Seungmoon Jung et al.,PLOS ONE,Vol.9,Issue 3,e91360)。
因此，仍需要研發促進神經元生長(growth/outgrowth)以及治療及/或預防神經病症的途徑。
本發明提供一種金屬奈米粒子或由複數個金屬奈米粒子堆疊形成的金屬粒子在製備組合物、試劑盒或醫療裝置中的用途，該組合物、試劑盒或醫療裝置用於改進個體的神經元的神經突生長(neurite outgrowth)。在一個實施態樣中，金屬奈米粒子或金屬粒子選自由銀奈米粒子或銀粒子、金奈米粒子或金粒子、鉑奈米粒子或鉑粒子、鈀奈米粒子或鈀粒子、鋁奈米粒子或鋁粒子、鎳奈米粒子或鎳粒子、鈷奈米粒子或鈷粒子、銅奈米粒子或銅粒子以及其組合所組成的群組。
本發明還提供一種金屬奈米粒子或由複數個金屬奈米粒子堆疊 形成的金屬粒子在製備組合物、試劑盒或醫療裝置中的用途，該組合物、試劑盒或醫療裝置用於治療及/或預防個體的神經病症的用途。
在另一個實施態樣中，金屬奈米粒子可以藉由直接接觸、經口投與、吸入、皮下投與(S.C.)、靜脈內投與(I.V.)、腹膜內投與(I.P.)、肌肉內投與(I.M.)、鞘內注射、鼻內、局部(topical)施加或局部(localized)投與來投與。
在另一實施態樣中，金屬奈米粒子或金屬粒子與穿過血腦屏障的靶向劑組合。
在另一實施態樣中，神經病症是多發性硬化症、坐骨神經缺陷、神經系統損傷、肌肉萎縮性側索硬化(ALS)；三叉神經痛；舌咽神經痛；貝爾氏麻痹(Bell's Palsy)；重症肌無力；肌肉萎縮症；進行性肌肉萎縮；原發性側索硬化(PLS)；假性延髓麻痹；進行性延髓麻痹、脊髓性肌肉萎縮；進行性延髓麻痹；遺傳性肌肉萎縮；無脊椎盤綜合征(例如，成疝、破裂以及脫垂盤綜合征)；頸椎病；叢病症；胸廓出口毀壞綜合征；外周神經病；卟啉症、輕度認知障礙；阿爾茨海默氏病；亨廷頓氏病；帕金森氏病；帕金森疊加綜合征(Parkinson- plus syndrome)(例如，多發性系統萎縮症、進行性核上麻痹以及皮質基底核變性症)；路易體癡呆(dementia with Lewy bodies)；額顳葉癡呆；脫髓鞘疾病(例如，吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barre syndrome)及多發性硬化症)；恰克-馬利-杜斯氏疾病(Charcot-Marie-Tooth disease)(CMT；也稱為遺傳性運動及感覺神經病(HMSN)；遺傳性感覺運動神經病(HSMN)以及腓骨肌萎縮症(Peroneal Muscular Atrophy))；朊病毒病(例如，克雅二氏症(Creutzfeldt-Jakob disease)、格-斯二氏綜合征(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome，GSS)、致命性家族性失眠症(FFI)以及牛海綿狀腦病(BSE，其通常稱為瘋牛病))；皮克氏病(Pick's disease)；癲癇症；AIDS癡呆綜合征(也稱為 HIV癡呆、HIV腦病以及HIV相關癡呆)；由糖尿病、癌症、AIDS、肝炎、腎臟功能障礙、科羅拉多壁虱熱(Colorado tick fever)、白喉、HIV感染、麻瘋病、萊姆病(lyme disease)、結節性多動脈炎、類風濕性關節炎、結節病、休格連綜合征(Sjogren syndrome)、梅毒、全身性紅斑性狼瘡症或澱粉樣變性病導致的周邊神經病及神經痛；由物理損傷(與例如燒傷、創傷、手術以及事故相關)、局部缺血、長時間暴露於低溫(例如，凍傷)導致的周邊神經損傷以及由於例如中風或顱內出血(例如腦出血)造成的中樞神經系統損傷。
本發明還提供一種醫療裝置，其包含足以治療及/或預防神經病症的量金屬奈米粒子或由複數個金屬奈米粒子堆疊形成的金屬粒子。本發明還提供一種含有有效量的金屬奈米粒子或金屬粒子的醫療裝置用於治療及/或預防神經病症的用途。
圖1A到D顯示在不同天數使用0ppm及0.5ppm金奈米粒子的神經突生長分析的免疫螢光染色結果(A：對照組；圖1B到1D：分別關於在第一天(DIV 1)、第二天(DIV2)以及第三天(DIV3)的經金奈米粒子處理的神經元)。
圖2A到D顯示使用0(A)、0.1ppm(B)、0.3ppm(C)以及0.5ppm(D)奈米粒子的神經突生長分析的免疫螢光染色結果。
圖3A到F顯示金奈米粒子對處於不同細胞密度下的細胞分化的作用的免疫螢光染色結果(A：對照組(DIV6)；B：5×103個細胞/毫升(DIV2-DIV6)；C：對照組(DIV6)；D：3×104個細胞/毫升(DIV2-DIV6)；E：6×104個細胞/毫升密度(DIV6)以及F：6×104個細胞/毫升密度(DIV2-DIV6)。
圖4A到C顯示劃痕測試的結果(A：對照組；B：在0.3ppm金奈米粒子處理組中的再生軸突(綠色)密度；C：在0.5ppm金奈米粒子處 理組中的再生軸突(綠色)的密度)。
圖5A到C顯示大小為1nm至5nm的金奈米粒子的劃痕測試的結果(A：對照組；B：0.3ppm之金奈米粒子及C：0.5ppm之金奈米粒子)。
圖6A到E顯示大小為1nm至20nm的金奈米粒子的劃痕測試的結果(A：對照組；B：0.5ppm的金奈米粒子；C：0.75ppm的金奈米粒子；D：1.0ppm的金奈米粒子及E：1.25ppm的金奈米粒子)。
圖7A到C顯示1nm至5nm的金奈米粒子的水迷宮分析(A：試驗期間大鼠的；AuNP組的逃出延遲時間；B：在每天的象限中牠們所花的逃出時間及C：探針試驗(probe trial)7天後在象限中所花的時間)。
圖8A與B顯示經本發明的金奈米粒子堆疊成的金粒子的水迷宮分析(A：試驗期間小鼠的逃出延遲時間；B：他們每天所花的逃出時間)。
圖9顯示用金奈米粒子處理的坐骨神經受損小鼠的運動功能顯著恢復，而坐骨神經受損對照組僅在四周之後略微恢復。
圖10顯示大鼠橫穿梁所需的時間。
本發明是基於以下發現：金屬奈米粒子或金屬粒子可以藉由充當神經營養因子以及促進軸突及樹突生長來促進神經突生長。鑒於金屬奈米粒子或金屬粒子可以充當神經營養因子自身的事實，金屬奈米粒子可以修復及/或治療及/或預防神經病症，例如神經變性疾病及大腦或脊髓損傷。
在一態樣中，本發明提供一種金屬奈米粒子或由複數個金屬奈米粒子堆疊形成的金屬粒子在製備組合物、試劑盒或醫療裝置中的用途，該組合物、試劑盒或醫療裝置用於改進個體的神經元的神經突生長(neurite outgrowth)。
在另一態樣中，本發明提供一種金屬奈米粒子或由複數個金屬奈米粒子堆疊形成的金屬粒子在製備組合物、試劑盒或醫療裝置中的 用途，該組合物、試劑盒或醫療裝置用於治療及/或預防個體的神經病症的用途。
定義
除非另外定義，否則本文所用的所有技術及科學術語都具有與本發明所屬領域的普通技術人員通常所理解的相同含義。雖然可以在本發明的實踐或測試中使用類似於或等效於本文所描述的方法及材料的任何方法及材料，但現在描述較佳的方法及材料。本文中所提及的所有公開案都以引用的方式併入。
應理解，以上大體描述與以下詳細描述兩者都是說明性及解釋性的，並且不限制所主張的標的物。在本申請中，除非另外確切地陳述，否則單數的使用包括複數，冠詞「一個/種(a/an)」意指「至少一個/種(at least one)」並且「或」的使用意指「及/或」。此外，術語「包括(including)」以及例如「包括(includes)」及「包括(included)」等其它形式的使用不是限制性的。此外，除非另外確切地陳述，否則例如「元件」或「元件」等術語涵蓋包含一個單元的元件或元件及包含一個以上單元的元件或元件兩者。
如本文所用，「金屬奈米粒子」為由金屬元素組成的奈米化結構，其中至少其相之一具有一或多個尺寸(長、寬或厚)為奈米尺寸。本文使用的「金屬粒子」為由複數個金屬奈米粒子堆疊而成的金屬粒子。
如本文所用，「軸突再生」意指新軸突從活神經元細胞體再生(regrowth)、再生(regeneration)或萌發。
如本文所用，「神經病症」意指存在於中樞神經系統或周邊神經系統中的神經元的任何生理功能障礙或死亡或由神經膠質細胞功能障礙導致。該病症的非限制性清單包含多發性硬化症、坐骨神經缺陷、大腦或脊髓損傷、癡呆、額顳葉癡呆、阿爾茨海默氏病、帕金森氏 病、亨廷頓氏病、朊病毒病、神經元病以及運動神經元病症。「神經元病」是藉由運動神經元或感覺神經元的神經元細胞死亡來表徵，並且因此神經元病可以再分為運動及感覺神經元病症。
如本文所用，「神經變性疾病」是指神經元的結構或功能的進行性損失或生理變性(包括軸突損失(死亡))。神經變性疾病包括帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏病及大腦及脊髓損傷以及中風。
如本文所用，「個體(subject)」、「個體(individual)」或「患者」在本文中可互換地用以指脊椎動物，較佳地係哺乳動物，更佳地係人類。哺乳動物包括(但不限於)鼠類、猿猴、人類、農畜、運動動物以及寵物。也涵蓋了活體外獲得或活體外培養的生物實體的組織、細胞以及其後代。
如本文所用，「治療(treatment)」或「治療(treating)」或「改善」在本文中可互換地使用。這些術語是指用於獲得有益或所需結果的途徑，該有益或所需結果包括(但不限於)治療益處及/或預防益處。治療益處涉及根除或改善所治療的潛在病症。此外，藉由根除或改善與潛在病症相關的一或多種生理症狀以使得在患者中觀察到改進而實現治療益處，但該病患可能仍然罹患該潛在病症。為了實現預防益處，金屬奈米粒子可以向處於罹患特定疾病的風險下的患者或向報告疾病的一或多種生理症狀的患者投與，即使這一疾病還沒有被診斷。治療包括預防疾病，也就是說在疾病誘發之前藉由投與保護性組合物導致該疾病的臨床症狀不顯現；抑制疾病，也就是說在誘發事件之後但在疾病的臨床出現或再現之前藉由投與保護性金屬奈米粒子導致該疾病的臨床症狀不顯現；抑制疾病，也就是說在症狀首次出現之後藉由投與金屬奈米粒子阻止臨床症狀的發展；預防疾病的復發及/或減輕疾病，也就是說在症狀首次出現之後藉由投與保護性金屬奈米粒子導致臨床症狀的消退。
如本文所用，「促進(promote)」或「增加(increase)」或「促進(promoting)」或「增加(increasing)」在本文中可互換地使用。這些術語是指與未經治療的細胞(組織或個體)相比在經治療細胞(組織或個體)中的測量參數的增加。還可以對相同細胞或組織或個體在治療之前與治療之後之間進行比較。增加足夠大而可以被檢測到。在一些實施態樣中，與未經處理的細胞相比，經處理細胞增加至少是約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、1倍、2倍、3倍、4倍或更多。
如本文所用，「抑制(inhibit)」、「預防(prevent)」或「減小(reduce)」或「抑制(inhibiting)」、「預防(preventing)」或「減小(reducing)」在本文中可互換地使用。這些術語是指與未經處理的細胞(組織或個體)相比在經處理細胞(組織或個體)中的測量參數的減小。還可以對相同細胞或組織或個體在治療之前與治療之後之間進行比較。減小足夠大而可以被檢測到。在一些實施態樣中，與未經處理的細胞相比，經處理細胞減小至少是約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或被完全抑制。在一些實施態樣中，與未經處理的細胞相比，測量參數在經處理細胞中不可檢測(即被完全抑制)。
如本文所用，術語「神經元」包括神經元及其部分(例如，神經元細胞體、軸突或樹突)。術語「神經元」指示神經系統細胞，其包括中央細胞體(body/soma)及兩種類型的延伸或突出：樹突，一般來說大部分神經元信號藉由其傳輸到細胞體；及軸突，一般來說大部分神經元信號藉由其從細胞體傳輸到效應細胞，例如標靶神經元或肌肉。神經元可以將資訊從組織及器官輸送到中樞神經系統(傳入或感覺神經元)中並且將信號從中樞神經系統傳輸到效應細胞(傳出或運動神經元)。其它神經元(特指中間神經元)連接中樞神經系統(大腦及脊柱)內 的神經元。可以經受根據本發明的處理或方法的神經元類型的某些具體實例包括小腦顆粒神經元、背根神經節神經元以及皮層神經元。
如本文所用，「神經突」是指從神經元生長出的任何過程。如本文所用的術語神經突涵蓋從神經元生長出的所有所述細胞過程(包括軸突與樹突兩者)。
如本文所用，「神經突生長」是指細胞從神經元生長出的過程，或指包含從神經元的生長的細胞，其包括(但不限於)神經突的伸長、分枝及/或再生。
如本文所用，「治療有效量」意指足以治療罹患疾病(例如，神經變性疾病)的個體或緩解與該疾病相關的症狀或併發症的量。
如本文所用，「醫藥組合物」是指活性劑(例如，睡茄內酯)與載劑(呈惰性或活性，其使得組合物尤其適用於治療用途)的組合。
如本文所用，「個體」是指人類或非人類動物。
金屬奈米粒子及金屬粒子
金屬奈米粒子為奈米級。奈米金屬粒子較佳地包括選自由以下各者組成的群組的金屬元素：銀、金、鉑、鈀、鋁、鎳、鈷、銅以及其組合。其可以根據所屬領域中已知的UV照射、鐳射燒蝕、氣溶膠技術、平版印刷術、超聲波場以及光化學還原技術來製備。在一個實施態樣中，金屬奈米粒子是根據公開於臺灣專利第I430858號中的製造系統及方法製備的金屬奈米粒子。確切地說，臺灣專利第I430858號的金屬奈米粒子是根據包含以下步驟的工藝來製備：(1)加工純度為99.99%的金屬材料以形成厚度低於0.3μm的薄金屬膜；(2)將薄金屬膜放置在裡面有惰性氣體的第一閉合容器中的迴圈傳送帶中；(3)使用閉合型迴圈傳送帶將薄金屬膜輸送到等離子體燒蝕腔室中以進行微波加熱及燒結以便將其熔融並且產生奈米金屬粒子；(d)使用迴圈傳送帶將奈米金屬粒子輸送到第二閉合容器中，並且藉由冷卻處理器冷 卻粒子以形成呈液態的懸浮液；以及(e)收集懸浮的奈米金屬粒子以獲得所需的高純度奈米粒子金屬。
用於本發明的金屬奈米粒子的尺寸可以在約1nm與約1000nm，較佳地約1nm到約400nm；較佳地，約1nm到約350nm、約1nm到約300nm、約1nm到約250nm、約1nm到約200nm、約1nm到約100nm、約1nm到約50nm、約1nm到約30nm、約1nm到約20nm、約1nm到約10nm、約1nm到約5nm、約20nm到約350nm、約20nm到約300nm、約20nm到約250nm、約20nm到約200nm、約20nm到約150nm、約20nm到約100nm或約20nm到約80nm；更佳地，約1nm到約20nm之間或約1nm到約5nm之間。
在一個實施態樣中，金屬奈米粒子可堆疊形成金屬粒子。該金屬粒子也可用於治療及/或預防神經病症。
應瞭解，用於促進或治療所需的金屬奈米粒子的量將不僅隨著所選特定奈米粒子而變化，並且還隨著投與途徑、需要治療的病況的性質以及患者的年齡及狀況(其將視主治醫師的判斷而定)而變化。在一個實施態樣中，金屬奈米粒子可投與至一個體以介於約0.01微克/公斤/天到約2,000微克/公斤/天或約0.01微克/公斤/天到約1,000微克/公斤/天或約0.01微克/公斤/天到約500微克/公斤/天或約0.01微克/公斤/天到約250微克/公斤/天或約0.01微克/公斤/天到約125微克/公斤/天或約0.01微克/公斤/天到約100微克/公斤/天或約0.01微克/公斤/天到約75微克/公斤/天或約0.01微克/公斤/天到約50微克/公斤/天或約0.01微克/公斤/天到約25微克/公斤/天或約0.01微克/公斤/天到約10微克/公斤/天或約0.01微克/公斤/天到約5微克/公斤/天；較佳地，對人類為約0.01微克/公斤/天到約20微克/公斤/天或約0.01微克/公斤/天到約10微克/公斤/天或約0.01微克/公斤/天到約1微克/公斤/天；更佳地，對人類為約0.05微克/公斤/天到約5微克/公斤/天的範圍。在另一個實施 態樣中，金屬奈米粒子可投與至一個體以介於約0.01毫克/公斤/天到約1,000毫克/公斤/天或約0.01毫克/公斤/天到約500毫克/公斤/天或約0.01毫克/公斤/天到約250毫克/公斤/天或約0.01毫克/公斤/天到約125毫克/公斤/天或約0.01毫克/公斤/天到約100毫克/公斤/天或約0.01毫克/公斤/天到約75毫克/公斤/天或約0.01毫克/公斤/天到約50毫克/公斤/天或約0.01毫克/公斤/天到約25毫克/公斤/天或約0.01毫克/公斤/天到約10毫克/公斤/天；或約0.01毫克/公斤/天到約5毫克/公斤/天；較佳地，對人類為約0.01毫克/公斤/天到約10毫克/公斤/天或約0.01毫克/公斤/天到約5毫克/公斤/天或約0.01毫克/公斤/天到約1毫克/公斤/天；更佳地，對人類為約0.02毫克/公斤/天到約1毫克/公斤/天的範圍。
所需劑量可以以單劑量形式或以適當間隔投與的分次劑量的形式(例如，以每天兩次、三次、四次或更多次給藥的形式)呈現。儘管對於治療而言有可能以化學原料形式投與化合物，但較佳地以醫藥組合物的形式呈現活性成分。本發明因此進一步提供如本文所描述的金屬奈米粒子或金屬粒子連同一或多種醫藥上可接受的載劑以及視情況地其它治療及/或預防成分一起的醫藥組合或組合物。載劑在與配製品的其它成分相容並且對受體無害的意義上必須是「可接受的」。
本發明的金屬奈米粒子或金屬粒子或其組合物還可以藉由各種方法向個體投與。舉例來說，本發明的奈米粒子或其組合物可以藉由經口投與(包括管飼法)、吸入、皮下投與(S.C.)、靜脈內投與(I.V.)、腹膜內投與(I.P.)、肌肉內投與(I.M.)、鼻內投與以及所述模式的組合來投與。在本發明的其它實施態樣中，本發明的奈米粒子或其組合物可以藉由局部施加(例如，經皮、軟膏、乳膏、油膏、滴眼劑等)投與。還可以設想額外投與模式。
另外，本發明的金屬奈米粒子或金屬粒子或其組合物可以投與 到個體體內的局部部位，例如已罹患神經病症的組織或脈管系統。舉例來說，本發明的金屬奈米粒子或組合物可以直接注射到個體需要神經突生長增加的大腦或脊柱中。
本發明的金屬奈米粒子或金屬粒子或其組合物還可以用於靶向治療。舉例來說，在一些實施態樣中，治療組合物可以與用於穿過血腦屏障的靶向試劑結合及/或締合。
在各種實施態樣中，金屬奈米粒子或金屬粒子可以視情況彼此或與其它已知適用於治療相關疾病或病況的試劑組合或與其共同投與。因此，例如在ALS治療中，金屬奈米粒子可以與利魯唑(Riluzole)(力如太(Rilutek))、二甲胺四環素、類胰島素生長因子1(IGF-1)及/或甲基鈷維生素組合投與。在另一實例中，在帕金森氏病治療中，金屬奈米粒子可以與左旋多巴(L-dopa)、多巴胺激動劑(例如，溴麥角環肽(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、普拉克索(pramipexole)、羅匹尼洛(ropinirole)、卡麥角林(cabergoline)、阿樸嗎啡(apomorphine)以及麥角乙脲(lisuride))、多巴脫羧酶抑制劑(例如左旋多巴、苄絲肼(benserazide)以及卡比多巴(carbidopa))及/或MAO-B抑制劑(例如司來吉蘭(selegiline)及雷沙吉蘭(rasagiline))一起投與。在另一實例中，在阿爾茨海默氏病治療中，金屬奈米粒子可以與乙醯膽鹼酯酶抑制劑(例如多奈呱齊(donepezil)、加蘭他敏(galantamine)以及雷斯替明(rivastigmine))及/或NMDA受體拮抗劑(例如美金剛(memantine))一起投與。組合療法可以涉及藉由如由所屬領域的技術人員確定為適當的相同或不同途徑同時或連續投與。本發明還包括包含如本文所描述的組合的醫藥組合物及套組。
神經突生長
本發明提供金屬奈米粒子或由複數個金屬奈米粒子堆疊形成的金屬粒子於製備組合物、試劑盒或醫療裝置中的用途，該組合物、試 劑盒或醫療裝置用於改進個體的神經元的神經突生長。確切地說，金屬奈米粒子或金屬粒子或其組合物或組合可以促進軸突及樹突的生長。藉由使神經元暴露於作用範圍的金屬奈米粒子或其組合物或組合，軸突及樹突的長度及密度增加並且藉由再生恢復。
神經疾病
本發明提供金屬奈米粒子或由複數個金屬奈米粒子堆疊形成的金屬粒子於製備組合物、試劑盒或醫療裝置中的用途，該組合物、試劑盒或醫療裝置用於治療及/或預防個體的神經病症的用途。因此，這些金屬奈米粒子或金屬粒子或其組合物或組合適用於例如以下各者的治療：(i)神經系統病症(例如神經變性疾病)，(ii)繼發於對神經系統外部具有原發性影響的疾病、病況或治療的神經系統病況，(iii)由物理、機械或化學創傷造成的神經系統損傷，(iv)記憶喪失以及(v)精神病症。以下提供這些疾病、病況以及損傷中的一些的非限制性實例。
可以藉由根據本發明促進神經突生長來預防或治療的神經變性疾病及病況的實例包括肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、三叉神經痛、舌咽神經痛、貝爾氏麻痹、重症肌無力、肌肉萎縮症、進行性肌肉萎縮、原發性側索硬化(PLS)、假性延髓麻痹、進行性延髓麻痹、脊髓性肌肉萎縮、進行性延髓麻痹、遺傳性肌肉萎縮、無脊椎盤綜合征(例如，成疝、破裂以及脫垂盤綜合征)、頸椎病、叢病症、胸廓出口毀壞綜合征、外周神經病、卟啉症、輕度認知障礙、阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏病、帕金森氏病、帕金森疊加綜合征(例如，多發性系統萎縮症、進行性核上麻痹以及皮質基底核變性症)、路易體癡呆、額顳葉癡呆、脫髓鞘疾病(例如，吉蘭-巴雷綜合征及多發性硬化症)、恰克-馬利-杜斯氏疾病(CMT；也稱為遺傳性運動及感覺神經病(HMSN)、遺傳性感覺運動神經病(HSMN)以及腓骨肌萎縮症)、朊病毒病(例如，克雅二氏症、格-斯二氏綜合征(GSS)、致命性家族性失 眠症(FFI)以及牛海綿狀腦病(BSE，其通常稱為瘋牛病))、皮克氏病、癲癇症以及AIDS癡呆綜合征(也稱為HIV癡呆、HIV腦病以及HIV相關癡呆)。
某些對神經系統外部具有原發性影響的疾病及病況可以導致神經系統損傷，其可以根據本發明的方法治療。該病況的實例包括由例如糖尿病、癌症、AIDS、肝炎、腎臟功能障礙、科羅拉多壁虱熱、白喉、HIV感染、麻瘋病、萊姆病、結節性多動脈炎、類風濕性關節炎、結節病、休格連綜合征、梅毒、全身性紅斑性狼瘡症以及澱粉樣變性導致的周邊神經病及神經痛。
另外，本發明可以用於治療例如周邊神經病的神經損傷，該神經損傷是由暴露於以下毒性化合物導致的，包括：重金屬(例如鉛、砷以及汞)及工業溶劑；以及藥物，包括化學治療劑(例如長春新鹼及順鉑)、氨苯碸、HIV藥物(例如齊多夫定(Zidovudine)、地達諾新(Didanosine)、司他夫定(Stavudine)、紮西他濱(Zalcitabine)、利托那韋(Ritonavir)以及安普那韋(Amprenavir))、降膽固醇藥物(例如洛伐他汀(Lovastatin)、吲達帕胺(Indapamid)以及吉非羅齊(Gemfibrozil))、心臟或血壓藥物(例如胺碘酮(Amiodarone)、肼酞嗪(Hydralazine)、呱克昔林(Perhexiline))以及甲硝噠唑(Metronidazole)。
本發明還可以用於治療由物理、機械或化學創傷造成的神經系統損傷。因此，該方法可以用於治療由物理損傷(與例如燒傷、創傷、手術以及事故相關)、局部缺血、長時間暴露於低溫(例如，凍傷)導致的周邊神經損傷以及由於例如中風或顱內出血(例如腦出血)造成的中樞神經系統損傷。
此外，本發明可以用於預防或治療記憶喪失，例如年齡相關的記憶喪失。可以受喪失影響並且因此根據本發明治療的記憶類型包括間歇性記憶、語義記憶、短期記憶以及長期記憶。與可以根據本發明 治療的記憶喪失相關的疾病及病況的實例包括輕度認知障礙、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏病、化學療法、壓力、中風以及創傷性腦損傷(例如震盪)。
本發明還可以用於治療精神病症，包括例如精神分裂症、妄想症、分裂情感性精神障礙、類精神分裂症精神病、共有型精神障礙、精神病、偏執型人格障礙、分裂性人格障礙、邊緣型人格障礙、反社會型人格障礙、自戀型人格障礙、強迫症、譫妄、癡呆、情緒障礙、躁鬱症、抑鬱症、應激障礙、恐慌症、畏曠症、社交恐懼症、創傷後應激障礙、焦慮症以及衝動控制障礙(例如盜竊癖、病理性賭博、放火癖及拔毛癖)。
除了上文所描述的用途以外，本發明可以用於活體外處理神經，其對神經移植物或神經移植體的背景具有幫助。因此，本文中提供的金屬奈米粒子可以適用作供活體外培養神經細胞使用的培養基的組份。
在另一態樣中，本發明提供一種組合物、試劑盒或醫療裝置，其包含足以治療及/或預防神經病症的量的金屬奈米粒子或金屬粒子。本發明還提供一種用於治療及/或預防神經病症的用途，該用途包含在個體中使用含有有效量的金屬奈米粒子的醫療裝置，從而治療及/或預防神經病症。任何用於神經系統的醫療裝置可以用於本發明。在一個實施態樣中，醫療裝置是可植入導管。
本發明的某些態樣可以在以下非限制性實例中更詳細地描述。
實例
實例1 神經突生長分析
金奈米粒子是由GNT生技醫藥公司(GNT Biotech & Medicals Co.)(臺灣臺北市(Taipei，Taiwan))提供，其係根據臺灣專利第I430858號中所公開的製造系統及方法製備。
從懷孕18天的SD大鼠的胚胎獲得原代皮層神經元。消化皮層組織並且接著用含有5%胎牛血清、5%馬血清以及5μg/ml胰島素-轉鐵蛋白-硒的最小必需培養基平板接種。接種密度為5×104個細胞/毫升的細胞並且在培育箱中在37℃、5%二氧化碳下培養。在3到6小時之後，用神經基質培養基(2% B27-神經基質培養基，含有0.5mM麩胺酸鹽及12.5μM麩醯胺酸)替換平板接種培養基以用於培養。
測試在神經元的不同發育階段添加金奈米粒子的作用。一般來說，在活體外第2到3天(DIV)測定經培養神經元軸突，接著是樹突測定。分別在活體外第1天(DIV1)、第2天(DIV2)以及第3天(DIV3)向原代皮層神經元添加0.5ppm金奈米粒子。在培養細胞直到第六天(DIV6)之後，進行免疫螢光染色。與對照組(圖1A)相比，金奈米粒子處理神經元顯示更長的並且更多分枝之軸突(綠色)及樹突(紅色)。細胞核被DAPI(藍色)染色(圖1B、C及D)。
還評估了金奈米粒子對神經突生長的作用。在DIV2向原代皮層神經元添加0.1ppm、0.3ppm以及0.5ppm金奈米粒子。在8天培養之後，進行免疫螢光染色。與對照組(圖2A)相比，經金奈米粒子處理的神經元顯示更長的並且更多分枝之軸突(綠色)及樹突(紅色)。細胞核被DAPI(藍色)染色(圖2B、C及D)。
評估了金奈米粒子對處於不同細胞密度下的細胞的分化的作用。分別向處於5×103個細胞/毫升、3×104個細胞/毫升以及6×104個細胞/毫升密度下的細胞樣品添加0.3ppm金奈米粒子。在培養細胞4天之後，進行免疫螢光染色。與對照組(圖3A及C)相比，對於處於5×103個細胞/毫升(圖3B)及3×104個細胞/毫升(圖3D)密度下的細胞，軸突(綠色)及樹突(紅色)的長度及分枝增加。對於處於6×104個細胞/毫升密度下的細胞觀察到輕微變化(圖3E及F)。使用劃痕測試以評估金奈米粒子在神經再生中的作用。將密度為1×106個細胞/毫升的原代皮層神經 元培養到DIV5。進行劃痕測試。使用200p的滴管尖劃記橫跨培養盤孔中之劃痕。將分別含有0.3ppm及0.5ppm金奈米粒子的培養基添加到培養盤。在培養72小時之後，進行免疫螢光染色。與對照組(圖4A)相比，在0.3ppm與0.5ppm金奈米粒子處理組兩者(圖4B及C)中再生軸突(綠色)的密度增加。
為了探討小型奈米粒子的效果，將濃度為0.5ppm、0.75ppm、1ppm及1.25ppm的1nm到5nm大小的金奈米粒子在第二天(DIV2)分別加入原代皮層神經元。96小時培養後，執行免疫螢光染色。與對照組相比(每軸突平均長度375.1μm)，以1nm到5nm金奈米粒子處理的神經元顯示較長的軸突(綠色)(0.5ppm、0.75ppm、1ppm與1.25ppm金奈米粒子分別為每軸突平均長度484.2μm、每軸突平均長度491.8μm、每軸突平均長度437.2μm與每軸突平均長度430.8μm)。類似地，將濃度為0.5ppm、0.75ppm、1ppm及1.25ppm的1nm到20nm大小的金奈米粒子在DIV2分別加入原代皮層神經元。與對照組相比(每軸突平均長度320.2μm)，以1nm到20nm金奈米粒子處理的神經元顯示較長的軸突(綠色)(0.5ppm、0.75ppm、1ppm與1.25ppm金奈米粒子分別為每軸突平均長度412.5μm、每軸突平均長度403μm、每軸突平均長度467.5μm與每軸突平均長度384μm)。
將大小為1nm到5nm的金奈米粒子與大小為1nm到20nm的金奈米粒子進行如上述之劃痕測試。結果顯示大小為1nm到5nm與大小為1nm到20nm的金奈米粒子增加再生的軸突之密度(1nm到5nm金粒子見圖5及1nm到20nm金奈米粒子見圖6)。
實例2 莫里斯水迷宮(Morris Water Maze)任務分析
1nm至5nm的金奈米粒子被用於水迷宮分析四天。20隻8周大的SD大鼠用於分析並且被分成二組(每組10隻小鼠)。一個組受1nm至5nm的金奈米粒子(0.5微克/公斤；AuNP組)腹膜內注射(i.p.)；一 個組受PBS的i.p.(對照組)。投與時間表、給藥途徑以及藥物濃度在下表中顯示。
所述水迷宮方法採用自先前研究(Y.C.Yang,Y.L.Ma,W.T.Liu,and E.H.Lee,"Laminin-betal impairs spatial learning through inhibition of erk/mapk and sgk1 signaling,Neuropsychopharmacology,vol.36,no.12,pp.2571-2586,2011)並經調整。一高0.6公尺且直徑2.0公尺的塑膠圓形泳池注水(25+/-2℃)至35公分深。將一圓形平臺(直徑20公分)放置於距該泳池邊緣的特定位置且浸於水表面下2至3公分。以無毒染料使水呈混濁狀。將視覺上鮮明的杆設置於牆上。為了空間的學習，動物每天接受3個試驗，一個試驗在清晨、一個試驗在正午及另一個在傍晚。該訓練過程持續4天，並總共給予12個試驗。因加速記憶較整合較佳的模式為間隔的訓練故採用該過程。這些試驗中，將該大鼠以隨機順序放置於與周圍等距的不同的起始點。牠們有120秒可找到隱藏的平臺。若一大鼠不能找到該平臺，牠會被引導至該平臺並且讓牠在那邊停留20秒。將每隻動物到達該平臺所花的時間記錄為逃出延遲時間。第5天進行120秒的探針試驗以測試其記憶保留。該大鼠被放置於平臺被移除的該泳池中，記錄牠們在每個象限所花的時間(象限1、2、3與4)。象現3為標靶象限。該訓練與游泳的對照實驗中，訓練組的大鼠接受該常規的水迷宮學習過程。
結果顯示與對照組相比，AuNP組別花較少時間找到該平臺(見圖7A)且與第二天開始的對照組相比，該AuNP組花較少時間找到該平臺 (見圖7B)。該試驗之第4天後，將該平臺移除且進行一探針試驗。在探針試驗7天後，在AuNP組別中，該大鼠停留於該象限(平臺被移除的)的時間與對照組相比較長(見圖7C)。
更進一步，經本發明的金奈米粒子堆疊的金粒子接受該水迷宮測試。將1.03mg/kg/day的金奈米粒子經口投與至小鼠持續2周，該結果顯示於圖8(8A與8B分別為在試驗期間該小鼠的逃出延遲時間與牠們每天在象限中所花的時間)。
實例3 金奈米粒子對橫切坐骨神經損傷大鼠模型的作用的運動功能恢復分析
坐骨神經使後爪受神經支配，並且坐骨神經的橫切是周邊神經損傷的模型。將ICR雄性大鼠隨機分為四個組(三隻大鼠/每組)。用含有50%舒泰(zoletil)及2%隆朋(rompun)的藥劑麻醉大鼠。一組麻醉大鼠經受外科手術但未橫切坐骨神經(未處理組)。以外科手術方式橫切另外三組麻醉大鼠的坐骨神經，其中向一組大鼠的坐骨神經直接投與0.9% NaCl(作為僅有神經損傷的對照物)，向一組大鼠的坐骨神經局部直接投與0.5ppm金奈米粒子(NG)，並且一組大鼠在手術後(OP後)藉由腹膜內注射(i.p.)大鼠投與0.5ppm金奈米粒子。投與時間表在下表中列出。
在外科手術之前及之後分別進行旋杆性能測試以評估小鼠的橫 切坐骨神經的再生。將大鼠放置在2rpm下的旋杆的水準定向旋轉圓柱(杆)上持續5分鐘。隨後，在20分鐘內將旋杆的速度增加到20rpm並且記錄小鼠跌落到地上的時間。恢復率係藉由外科手術之後的小鼠跌落到地上的時間除以外科手術之前的小鼠跌落到地上的時間來計算。在投與金奈米粒子一周之後，用金奈米粒子處理的坐骨神經受損小鼠的運動功能顯著恢復，而坐骨神經受損對照組僅在四周之後略微恢復(圖9)。
使用平衡木測驗在橫切坐骨神經損傷大鼠中進一步測試運動協調(Metz,G.A.S.等人，Efficient testing of motor function in spinal cord injured rats.Brain Research,2000.883(2)：p.165；Cummings,B.J.等人，Adaptation of a ladder beam walking task to assess locomotor recovery in mice following spinal cord injury.Behav Brain Res,2007.177(2)：p.232-41)。在梁上的表現是藉由測量小鼠橫穿梁所需的時間及在該過程中出現的爪滑的次數來定量。測試重複三次執行。大鼠橫穿梁所需的時間對於未處理組是18.5秒，對於神經損傷組是14.67秒，對於神經損傷+局部施加金奈米粒子組是11.73秒並且對於神經損傷+手術後腹膜內注射金奈米粒子組是11.73秒(參見圖10)。
實例4 新物體識別測試
新物體識別測試是使用特徵小鼠對於新穎性的偏好的測試，其由於該測試不使用任何人工強化因素而不同於其它學習評估方法。訓練設備是透明的樹脂玻璃(Plexiglas)盒(48cm×38cm×27.5cm)，該盒用白色遮罩覆蓋以使得小鼠無法看到周圍環境。將小鼠在無壓力的情況下放置在盒中10分鐘以用於適應。24小時之後，將兩個具有相同形狀及顏色的物體放置在盒中。接著將小鼠放置在盒中並且允許其探究該兩個相同物體5分鐘，並且記錄探究兩個物體所花費的總時間及頻率。3小時之後，將在盒子右側的物體變為具有與在盒子左側的物 體的形狀及顏色不同形狀及顏色的物體，並且接著將小鼠放置在盒中5分鐘。記錄探究兩個物體所花費的總時間及頻率。
24小時之後，將兩個相同的、不同於上文所提及的物體的物體放置在盒中。接著將小鼠放置在盒中5分鐘，並且記錄探究兩個物體所花費的總時間及頻率。24小時之後，將在盒子右側的物體變為具有與在盒子左側的物體的形狀及顏色不同形狀及顏色的物體，並且接著將小鼠放置在盒中5分鐘。記錄探究兩個物體所花費的總時間及頻率。
實例5 細胞活力分析
在於0ppm、1ppm、10ppm、100ppm濃度下的金奈米粒子處理之後24小時，藉由MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化物，西格瑪-阿爾德里奇(Sigma-Aldrich))分析來評估細胞活力。執行所屬領域中已知的標準MTT測定流程。用1ml MTT(0.5mg/mL)試劑(西格瑪-阿爾德里奇)及9ml神經基質培養基在37℃下培育細胞3小時。去除MTT溶液，並且在室溫下持續1小時向搖晃的孔中添加DMSO。MTT甲臘產物的量是藉由測量其在570nm及630nm下的吸收率來定量，該測量是藉由使用ELISA盤讀取器(Lab system multiskan MCC/340,Arges,Romania)。
實例6 抑制性回避學習任務
設備是由被推拉門劃分的槽形通道組成，該推拉門分隔經照亮的安全隔室與暗隔室。將產生電流的電擊發生器連接到暗隔室的地面上(UGO Basile，Comerio VA，Italy)。所用的方法是採納自先前研究的方法，同時伴以修改。在8：00 AM與6：00 PM之間記錄行為任務，包括訓練及測試程式。在實驗之前，使大鼠在昏暗房間中適應1小時以使得其可以適應環境。在訓練階段中，將大鼠放置在經照亮隔室的遠端，背對門。在大鼠轉身時，門關閉，並且在2秒之後，給予兩次1 mA/s足底電擊。大鼠接著被從通道移出並且返回到其籠中。在訓練之後的不同時間(1天及7天之後)，給予保持力測試。在1天及7天之後以如訓練中的相同方式測試大鼠，但不使其接受電擊。當大鼠進入暗室或在600秒之後仍未進入時，終止測試。未進入暗隔室並且達到600秒上限評分的大鼠從通道移出並且被指定為具有良好記憶的大鼠。放置在暗隔室中的直接接受足底電擊(1mA/s，持續2秒)的動物被分配到僅接受足底電擊的對照組。
實例7 跳臺被動回避測試
使動物在訓練之前24小時熟悉儀器。第二天，將大鼠放置在位於被動回避測試盒地面中心處的升高平臺上，並且記錄到跳臺的潛伏期。緊接著跳下之後的實驗第三天，動物受到通過網格地面的溫和電擊(3V，3秒持續時間，D.C.)，並且接著被返回到其居住籠中。在第二天(作為24小時保持力間隔)，將大鼠再次放置在平臺上，但不對其電擊。記錄到跳臺的潛伏期。如果大鼠保持在平臺上5分鐘，那麼對其指定300秒的最高評分。
實例8 坐骨神經功能指數(SFI)
在坐骨神經橫切之後四周，使所有動物經受一系列每周一次的肌動活動評估。活動的恢復被視為對右後肢的充分神經擠壓後神經再支配的證明，並且通過分析自由行走模式來監測功能恢復。這一方法描述基於行走大鼠的足跡測量值的指數，其提供評估坐骨神經功能狀況的可靠並且可容易地定量的方法。對於這一測試，訓練大鼠在覆蓋100cm長、8.5cm寬軌道底部的白色紙片上行走，該軌道在暗盒中結束。隨後，在動物的後爪足底噴塗暗染料，並且將其放置在軌道上行走。大鼠足跡用於測定以下測量值：從腳後跟到第三根腳趾的距離[足印長度(PL)]、從第一到第五根腳趾的距離[足趾寬度(TS)]以及從第二到第四根腳趾的距離[中間足趾寬度(ITS)]。這三個測量值是從動 物的實驗(E)與正常(N)側兩者獲得。在每一軌道上獲得每一足的若干足印，但每一足僅有三個足印用於確定E及N側的平均測量值。這些平均測量值接著被包括在SFI式：SFI0-38.3(EPL-NPL)/NPL+109.5(ETS-NTS)/NTS+13.3(EIT-NIT)/NIT-8.8中。所獲得的結果被視為坐骨神經的功能指數，其中0到-12表示極好的功能，-13到-99指示神經功能部分恢復，並且-100表示完全缺乏神經功能。

Claims (17)

  1. 一種金奈米粒子或由複數個金奈米粒子堆疊形成的金粒子於製備組合物之用途，該組合物係用於改進個體的神經元的神經突生長(neurite outgrowth)；其中該金奈米粒子的尺寸在1nm與20nm之間。
  2. 如請求項1之用途，其中該金奈米粒子或金粒子與穿過血腦屏障之靶向劑組合。
  3. 如請求項1之用途，其中該組合物可視情況包含與該金奈米粒子或金粒子組合(及/或結合)之第二治療劑。
  4. 如請求項1之用途，其中該神經元係受損神經元。
  5. 如請求項1之用途，其中該神經突生長係關於軸突及/或樹突生長。
  6. 如請求項1之用途，其中該神經突係活體內或活體外神經突。
  7. 如請求項1之用途，其中個體係人類。
  8. 如請求項1之用途，其中該神經元形成神經移植物或神經移植體的一部分。
  9. 一種金奈米粒子或由複數個金奈米粒子堆疊形成的金粒子於製備組合物之用途，該組合物係用於治療及/或預防個體的神經病症；其中該金奈米粒子的尺寸在1nm與20nm之間。
  10. 如請求項9之用途，其中該金奈米粒子或金粒子可以藉由直接接觸、經口投與、吸入、皮下投與(S.C.)、靜脈內投與(I.V.)、腹膜內投與(IP.)、肌肉內投與(I.M.)、鼻內、鞘內注射、局部施加或局部投與來投與。
  11. 如請求項9之用途，其中該組合物可以視情況包含與該金奈米粒子或金粒子組合的第二治療劑。
  12. 如請求項9之用途，其中該個體係哺乳動物。
  13. 如請求項9之用途，其中該個體係人類。
  14. 如請求項9之用途，其中該神經病症係多發性硬化症、坐骨神經缺陷、神經系統損傷、肌肉萎縮性側索硬化ALS；三叉神經痛；舌咽神經痛；貝爾氏麻痹；重症肌無力；肌肉萎縮症；進行性肌肉萎縮；原發性側索硬化PLS；假性延髓麻痹；進行性延髓麻痹、脊髓性肌肉萎縮；進行性延髓麻痹；遺傳性肌肉萎縮；無脊椎盤綜合征(例如，成疝、破裂以及脫垂盤綜合征)；頸椎病；叢病症；胸廓出口毀壞綜合征；外周神經病；卟啉症；輕度認知障礙；阿爾茨海默氏病；亨廷頓氏病；帕金森氏病；帕金森疊加綜合征(例如，多發性系統萎縮症、進行性核上麻痹以及皮質基底核變性症)；路易體癡呆；額顳葉癡呆；脫髓鞘疾病(例如，吉蘭-巴雷綜合征及多發性硬化症)；恰克-馬利-杜斯氏疾病(CMT；也稱為遺傳性運動及感覺神經病HMSN、遺傳性感覺運動神經病HSMN以及腓骨肌萎縮症)；朊病毒病(例如，克雅二氏症、格-斯二氏綜合征GSS、致命性家族性失眠症FFI以及牛海綿狀腦病(BSE，其通常稱為瘋牛病))；皮克氏病；癲癇症；AIDS癡呆綜合征(也稱為HIV癡呆、HIV腦病以及HIV相關癡呆)；由糖尿病、癌症、AIDS、肝炎、腎臟功能障礙、科羅拉多壁虱熱、白喉、HIV感染、麻瘋病、萊姆病、結節性多動脈炎、類風濕性關節炎、結節病、休格連綜合征、梅毒、全身性紅斑性狼瘡症或澱粉樣變性病導致的周邊神經病及神經痛；由物理損傷(與例如燒傷、創傷、手術以及事故相關)、局部缺血、長時間暴露於低溫(例如，凍傷)導致的周邊神經損傷以及由於例如中風或顱內出血(例如腦出血)造成的中樞神經系統損傷。
  15. 一種組合物，其包含足以治療及/或預防神經病症的量的金奈米粒子或金粒子；其中該金奈米粒子的尺寸在1nm與20nm之間。
  16. 一種試劑盒，其包含足以治療及/或預防神經病症的量的金奈米粒子或金粒子；其中該金奈米粒子的尺寸在1nm與20nm之間。
  17. 一種醫療裝置，其包含足以治療及/或預防神經病症的量的金奈米粒子或金粒子；其中該金奈米粒子的尺寸在1nm與20nm之間。
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