TW201617070A - 增加蛋白質合成以減緩突觸病變相關疾病 - Google Patents

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Abstract

本揭示內容是關於一種用以增加一個體體內之 樹突棘形成或樹突棘密度的方法，其中該個體係罹患一種因神經纖維瘤蛋白(neurofibromin, NF1)、含纈酪肽蛋白(valosin-containing protein, VCP)、遺傳性痙攣性截癱相關蛋白(atlastin-1, ATL1)或超氧化物歧化酶 1 (superoxide dismutase 1, SOD1)缺失所造成的樹突棘缺損。此外，本揭示內容亦是關於一種用以治療罹患或疑似罹患突觸病變之個體的方法，其中該突觸病變是由NF1、VCP、ATL1 或SOD1 缺失所造成。

Description

增加蛋白質合成以減緩突觸病變相關疾病
本揭示內容是關於一種用以治療突觸病變的方法。更具體來說，本揭示內容是關於一種用以減緩突觸病變相關病症的方法，其中該突觸病變是因神經纖維瘤蛋白(neurofibromin, NF1)、含纈酪肽蛋白(valosin-containing protein, VCP)、遺傳性痙攣性截癱相關蛋白(atlastin-1, ATL1)或超氧化物歧化酶 1 (superoxide dismutase 1, SOD1)缺失所造成。
樹突棘(dendritic spine)是一種位於神經元樹突(neuron's dendrite)上的微小突起，可接收來自軸突(axon)所傳送的訊號。樹突棘與突觸強度(synaptic strength)有關，並將電子訊號傳遞至神經元細胞本體。大多數的樹突棘具有一球形頭部結構(即棘頭,spine head)，以及用以連結棘頭及樹突幹(shaft of the dendrite)的細長形頸部結構。樹突棘通常具有可塑性；亦即，樹突棘可在短時間內顯著地改變形狀、體積及數量，以因應不同的刺激。樹突棘的可塑性在個體的感知(perception)、認知(cognition)及動機(motivation)上扮演著關鍵的角色。已知樹突棘形態及密度的缺損會影響個體的認知表現(例如學習障礙、注意力不足、記憶障礙、行為困難、智力障礙、社會互動不足或其組合)。
由第I型神經纖維瘤基因(Neurofibromatosis type I, NF1 )所編碼的神經纖維瘤蛋白(neurofibromin, NF1 protein)在Ras訊號傳導路徑中扮演著負向調控的角色，並與腺苷酸環化酶路徑(adenylyl cyclase pathway)相關。基於對細胞生長及代謝的影響，NF1 基因突變往往會導致不同疾病產生，包含腫瘤(例如乳癌、視網膜母細胞瘤或血癌)、沃森症候群(Watson syndrome)及第I型神經纖維瘤。第I型神經纖維瘤是一種常見的體染色體顯性疾病，平均約3000-4000人中即會有1人罹患該疾病，其中半數的病患非源自家族遺傳。該疾病主要的病徵為進行性神經皮膚異常表徵(progressive neurocutaneous manifestation)，包含咖啡牛奶斑(café au lait macule, CALM)、腋斑(axillary freckling)、神經纖維瘤(neurofibroma)及虹膜結節(Lisch nodules)。罹患第I型神經纖維瘤的孩童通常具有認知缺陷，影響其視覺空間技能、記憶、語言、執行能力及注意力。約有50-60%罹患第I型神經纖維瘤的孩童具有學習障礙，並有約30-40%罹患第I型神經纖維瘤的孩童具有泛自閉症障礙(autism spectrum disorder)。多數NF1孩童及自閉症病患需透過特殊教育或輔導式教學來改善學習。
已知由VCP 基因所編碼的含纈酪肽蛋白(Valosin-containing protein, VCP)，是一種多功能型的AAA (與多樣細胞功能有關的三磷酸腺苷酶, ATPase associated with a variety of cellular activities)蛋白，可作為伴護蛋白(chaperon)來調控不同的細胞反應。此外，VCP亦可作為一種泛素分離酶(ubiquitin segregase)，藉由提取多泛素化蛋白進行再循環利用、或促進蛋白酶體(proteasome)的降解作用，來重塑多聚體蛋白複合體(multimeric protein complex)。已知VCP參與調控各種細胞活性，VCP 基因的突變會導致多系統蛋白病變(multisystem proteinopathy, MSP)等多效性神經退化疾病(pleiotropic degenerative disorder)，進而侵犯肌肉、骨骼及／或中樞神經系統。此外，MSP臨床表徵可為額顳葉失智症(frontotemporal dementia, FTD)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)、泛自閉症障礙(autism spectrum disorder, ASD)、包涵體肌肉病變(inclusion body myopathy, IBM)、骨佩吉特氏病(Paget's disease of bone, PDB)或其組合。罹患FTD、ALS及ASD的病患通常會表現不同程度的認知病徵，例如社會及個人行為的缺陷、情緒鈍化、言語表達及接收能力不足，以及認知遲緩。時至今日，相關領域對於該些疾病仍缺乏有效的治療方法；其中多數治療僅能減緩其相關病徵。因此，不論是病患或是家屬在面臨日漸惡化的病況時，身心皆承受極大的壓力。
超氧化物歧化酶(或稱為超氧化物歧化酶1或SOD1)是一種由SOD1 基因所編碼的蛋白。SOD1會與銅及鋅離子結合，並減少個體體內超氧化自由基的含量。已知SOD1 突變會造成家族性ALS；該疾病是一種運動神經元疾病(motor neuron disease)，與神經元死亡相關，會導致肌肉僵硬、肌肉抽搐，並逐漸惡化。該疾病的平均發病年齡約為60歲，若為家族遺傳，則會提前至50歲左右發病。由發病到死亡的平均存活時間約為3-4年，病患多數死於呼吸衰竭。目前尚無方法可有效治療ALS。
由ATL1 基因所編碼的Atlastin蛋白(或稱為Atlastin-1蛋白)是一種與發動蛋白(dynamin)類似的三磷酸鳥苷酶(GTPase)，在管狀內質網(tubular endoplasmic reticulum)形成及神經元軸突延長的過程中扮演著重要的角色。已知ATL1 基因的異合型突變(heterozygous mutation)會導致遺傳性痙攣性截癱(hereditary spastic paraplegia, HSP)，其係一種與下肢痙攣及無力相關的疾病。此外，遺傳性痙攣性截癱亦會伴隨其他神經性或非神經性病徴共同表現，產生複合症；該些神經性病徵包含嚴重肌肉萎縮、智力遲緩、失智、錐體外病徵(extrapyramidal sign)、失聰或癲癇。目前尚無有效治療方法可預防、減緩或回復HSP及／或其相關病徵。
有鑑於此，相關領域亟需一種可有效治療因NF1 、 VCP 、 ATL1 或SOD1 缺損所導致之突觸病變的方法，以改善病患及家屬的生活品質。
發明內容旨在提供本揭示內容的簡化摘要，以使閱讀者對本揭示內容具備基本的理解。此發明內容並非本揭示內容的完整概述，且其用意並非在指出本發明實施例的重要/關鍵元件或界定本發明的範圍。
本揭示內容部分是基於發明人首次發現NF1 、 VCP 、 ATL1 或SOD1 缺失會降低個體體內的蛋白質合成，進而造成樹突棘缺損及突觸病變；而增加蛋白質合成可減緩與NF1- 、 VCP- 、 ATL1- 或SOD1 相關之樹突棘缺損及突觸病變。
因此，本揭示內容之一態樣是關於增加一個體體內樹突棘形成或樹突棘密度的方法；特別是，罹患樹突棘缺損的個體，其中該樹突棘缺損是因NF1 、 VCP 、 ATL1 或SOD1 缺失所造成。該方法包含對該個體每日投予每公斤個體體重0.01到1克之分支側鏈胺基酸或其藥學上可接受之鹽類。
本揭示內容的另一態樣是關於治療一罹患或疑似罹患突觸病變之個體的方法。依據本揭示內容實施方式，該突觸病變是由NF1 、 VCP 、 ATL1 或SOD1 缺失所造成。本發明方法包含對該個體每日投予每公斤個體體重0.01到1克之分支側鏈胺基酸或其藥學上可接受之鹽類，藉以減緩與突觸病變相關的病徵。
依據本揭示內容某些實施方式，該分支側鏈胺基酸或其藥學上可接受之鹽類可增加個體體內的蛋白質合成。在該些實施例中，該分支側鏈胺基酸或其藥學上可接受之鹽類可藉由增加個體體內的蛋白質合成來減緩因NF1 、 VCP 、 ATL1 或SOD1 缺失所造成的樹突棘缺損或突觸病變相關病徵。
一般來說，該個體是人類或其他動物個體。依據本揭示內容一實施方式，該個體是人類。
依據本揭示內容某些實施方式，該分支側鏈胺基酸可以是纈胺酸(valine)、白胺酸(leucine)或異白胺酸(isoleucine)。
在一特定實施方式中，該分支側鏈胺基酸是白胺酸。依據該特定實施方式，投予至該個體的白胺酸劑量約為每日每公斤個體體重0.05到0.5克。
依據本揭示內容其他實施方式，該分支側鏈胺基酸可利用腸內注射(enteral)、口服(oral)、非口服(parenteral)及黏膜穿透(transmucosal)方式投予至該個體體內；其中非口服方式包含靜脈注射(intravenous)、動脈注射(intra-arterial)或腹腔注射(intraperitoneal)。
依據本揭示內容一實施方式，適用以本發明方法進行治療的突觸病變可以是運動神經元疾病(motor neuron disease)、神經發育性病症(neurodevelopmental disorder)或神經退化性疾病(neurodegenerative disease)。例示性的運動神經元疾病包含，但不限於，肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)、原發性側索硬化症(primary lateral sclerosis, PLS)、脊髓肌萎縮症(spinal muscular atrophy, SMA)、進行性肌萎縮(progressive muscular atrophy, PMA)、進行性延髓麻痺(progressive bulbar palsy, PBP)、假性延髓麻痺(pseudobulbar palsy)、遺傳性痙攣性截癱(hereditary spastic paraplegia, HSP)、庫格勃-韋蘭德症候群(Kugelberg-Welander syndrome)、盧賈里格症(Lou Gehrig's disease)、杜氏癱瘓(Duchenne's paralysis)、沃尼克-霍夫曼症(Werdnig-Hoffmann disease)及良性灶性肌萎縮(benign focal amyotrophy)。神經發育性病症可以是泛自閉症障礙(autism spectrum disorder, ASD)或第I型神經纖維瘤病(Neurofibromatosis type I)。神經退化性疾病可以是阿茲海默症(Alzheimer’s disease, AD)、帕金森氏症(Parkinson disease, PD)、亨汀頓氏舞蹈症(Huntington’s disease, HD)、額顳葉失智症(frontotemporal dementia, FTD)、福萊德瑞克氏運動失調症(Friedreich's ataxia)、年齡相關性黃斑部退化(age-related macular degeneration)或庫賈氏症(Creutzfeldt-Jakob disease)。在一特定實施例中，利用本發明方法治療的突觸病變是ALS、HSP及與NF1 -和VCP -相關之疾病。
在參閱下文實施方式後，本發明所屬技術領域中具有通常知識者當可輕易瞭解本發明之基本精神及其他發明目的，以及本發明所採用之技術手段與實施態樣。
為了使本揭示內容的敘述更加詳盡與完備，下文針對了本發明的實施態樣與具體實施例提出了說明性的描述；但這並非實施或運用本發明具體實施例的唯一形式。實施方式中，涵蓋了多個具體實施例的特徵，以及用以建構與操作這些具體實施例的方法步驟與其順序。然而，亦可利用其他具體實施例來達成相同或均等的功能與步驟順序。
雖然用以界定本發明較廣範圍的數值範圍與參數皆是約略的數值，此處已盡可能精確地呈現具體實施例中的相關數值。然而，任何數值本質上不可避免地含有因個別測試方法所致的標準偏差。在此處，「約」通常係指實際數值在一特定數值或範圍的正負10%、5%、1%或0.5%之內。或者是，「約」一詞代表實際數值落在平均值的可接受標準誤差之內，視本發明所屬技術領域中具有通常知識者的考量而定。除了實驗例之外，或除非另有明確的說明，當可理解此處所用的所有範圍、數量、數值與百分比(例如用以描述材料用量、時間長短、溫度、操作條件、數量比例及其他相似者)均經過「約」的修飾。因此，除非另有相反的說明，本說明書與附隨申請專利範圍所揭示的數值參數皆為約略的數值，且可視需求而更動。至少應將這些數值參數理解為所指出的有效位數與套用一般進位法所得到的數值。在此處，將數值範圍表示成由一端點至另一段點或介於二端點之間；除非另有說明，此處所述的數值範圍皆包含端點。
除非本說明書另有定義，此處所用的科學與技術詞彙之含義與本發明所屬技術領域中具有通常知識者所理解與慣用的意義相同。此外，在不和上下文衝突的情形下，本說明書所用的單數名詞涵蓋該名詞的複數型；而所用的複數名詞時亦涵蓋該名詞的單數型。
在本說明書中，「突觸病變」(synaptopathy)一詞包含一系列具有不同病徵，卻同樣因突觸異常所導致的疾病。突觸異常通常與多種神經元疾病相關，包含運動神經元疾病、神經發育性病症及神經退化性疾病。
「神經發育性病症」(neurodevelopmental disorder)一詞在本說明書是指任何因神經發育異常及／或基礎生物行為發展異常所導致的病狀(condition)、疾病(disease)或病症(disorder)，所述基礎生物行為發展包含注意力及感知之發展、執行能力、抑制控制(例如感覺門控(sensory gating))、社會認知及溝通與維繫行為。例示性的神經發育性病症包含注意力不足過動症(attention deficit hyperactivity disorder)、精神分裂症(schizophrenia)、強迫症(obsessive-compulsive disorder)、心智遲緩(mental retardation)、泛自閉症障礙(autistic spectrum disorder)、腦性麻痺(cerebral palsy)、構音異常(articulation disorder)、學習障礙(learning disabilities，即閱讀或運算障礙)及口語或表現習性異常(verbal or performance aptitude)。「泛自閉症障礙」(autism spectrum disorder或autistic spectrum disorder)一詞在本說明書是泛指具有重複及刻板行為、社交能力低落、及溝通能力不足病徵的神經發育性病症。在本說明書中，神經發育性病症為泛自閉症障礙(autism spectrum disorder, ASD)或第I型神經纖維瘤病(Neurofibromatosis type I)。
「運動神經元疾病」(motor neuron disease)一詞在本說明書中包含因進行性運動神經元退化所導致的中樞神經系統病症，其中神經元亦即構成神經的神經細胞。運動神經元負責調控肌肉的運作。運動神經元疾病可能影響上肢運動神經元(由大腦至延腦(即部分腦幹)或由大腦至脊髓)、下肢運動神經元(由脊髓至個體的肌肉)，或二者。若傷及上肢運動神經元，則個體會出現痙攣及誇張性的反射。若傷及下肢運動神經元，則個體會因缺乏神經支持而出現進行性的肌肉消瘦(萎縮)及無力。例示性的運動神經元疾病包含，但不限於，肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)、原發性側索硬化症(primary lateral sclerosis, PLS)、脊髓肌萎縮症(spinal muscular atrophy, SMA)、進行性肌萎縮(progressive muscular atrophy, PMA)、進行性延髓麻痺(progressive bulbar palsy, PBP)、假性延髓麻痺(pseudobulbar palsy)、遺傳性痙攣性截癱(hereditary spastic paraplegia, HSP)、庫格勃-韋蘭德症候群(Kugelberg-Welander syndrome)、盧賈里格症(Lou Gehrig's disease)、杜氏癱瘓(Duchenne's paralysis)、沃尼克-霍夫曼症(Werdnig-Hoffmann disease)及良性灶性肌萎縮(benign focal amyotrophy)。
「神經退化性疾病」(neurodegenerative disease)一詞在本說明書中包含所有因神經細胞退化(而不論其原因)所導致的疾病。在本發明中，神經退化性疾病亦包含需要神經再生的神經病變或疾病。神經細胞可以是任何存在於活體的神經細胞，舉例來說，包含中樞神經(例如腦神經和脊神經)及周邊神經(例如自律神經系統)等。在本揭示內容中，神經退化性疾病可以是阿茲海默症(Alzheimer’s disease, AD)、帕金森氏症(Parkinson disease, PD)、亨汀頓氏舞蹈症(Huntington’s disease, HD)、額顳葉失智症(frontotemporal dementia, FTD)、福萊德瑞克氏運動失調症(Friedreich's ataxia)、年齡相關性黃斑部退化(age-related macular degeneration)或庫賈氏症(Creutzfeldt-Jakob disease)。
「肌肉萎縮性脊髓側索硬化症」(amyotrophic lateral sclerosis或ALS)一詞在本說明書是指脊髓腹角運動神元損傷及傳入訊息到脊髓腹角運動神元之大腦皮質神經元受損所造成的運動神經元疾病。ALS包含偶發型、遺傳型、主要影響下肢運動神經元型(例如進行性肌肉萎縮)及主要影響下腦幹顱運動核型(例如進行性延髓麻痺及延髓肌肉萎縮性脊髓側索硬化症)。
「認知病症」(cognitive disorder)一詞在本說明書是指任何由與思考、學習或記憶相關之心智活動障礙所導致的病狀或病徵。例示性的認知病症包含辨識失能症(agnosias)、健忘症(amnesias)、失語症(aphasias)、失用症(apraxias)、譫妄症(deliriums)、失智症(dementias)及學習障礙。
在本說明書中，一「藥學上可接受之鹽類」(pharmaceutically acceptable salt)是指一不具毒性且常用於醫藥文獻之鹽類。更具體來說，該鹽類可保有本揭示內容之分支側鏈胺基酸的生物功效，且不會對生物個體產生非預期性的作用。適用於本發明之藥學上可接受之鹽類包含，但不限於，金屬鹽類(例如鈉鹽、鉀鹽及銫鹽)、鹼土金屬鹽類(例如鈣鹽及鎂鹽)、有機胺鹽(例如三乙胺鹽(trimethylamine salt)、胍鹽(guanidine salt)及N-端取代之胍鹽)、乙脒鹽 (acetamidine salt)、N-端取代之乙脒鹽、吡啶鹽(pyridine salt)、甲吡啶鹽(picoline salt)、乙醇胺鹽(ethanolamine salt)、三乙醇胺鹽(triethanolamine salt)、二環己胺鹽(dicyclohexylamine salt)、及N,N'-二苄基乙二胺鹽(N,N'-dibenzylethylenediamine salt)。藥學上可接受之鹽類(具有鹼性氮中心)包含，但不限於，非有機酸鹽類(例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽及磷酸鹽)、有機酸鹽類(例如三氟醋酸鹽(trifiuoro acetate salt)及馬來酸鹽(maleate salt))，以及磺酸鹽(例如甲磺酸鹽(methanesulfonate)、乙磺酸鹽(ethanesulfonate)、苯磺酸鹽(benzenesulfonate)、對甲苯磺酸鹽(p-toluenesulfonate)、樟腦磺酸鹽(camphor sulfonate)及萘磺酸鹽(naphthalenesulfonate))。
「治療」(treatment或treating)一詞此處是包含預防性、治療性或舒減性治療，以產生期望的藥學及／或生理效益。更佳地，該效益為可部份地或完全地治療或預防突觸病變。另外，「治療」一詞此處亦指對一個體應用或投予分支側鏈胺基酸或其藥學上可接受之鹽類，其中該個體為罹患突觸病變、具有突觸病變之症狀、疾病或異常，或是易於罹患突觸病變，以期能部分地或完全地緩和、改善、減輕突觸病變，或延緩其發生、阻礙其進展、減輕其嚴重性及／或減低一或多種症狀或特徵發生率。
「有效量」(effective amount) 在此處係指一藥物的用量足以產生所欲的療效反應。具體的有效量取決於多種因素，如欲治療的特定狀況、患者的生理條件(如，患者體重、年齡或性別)、接受治療的哺乳動物或動物的類型、治療持續時間、目前療法(如果有的話)的本質以及所用的具體配方和化合物或其衍生物的結構。有效量亦指一種化合物或組合物，其治療利益效果超越其毒性或有害影響。舉例來說，可將有效量表示成藥物的總重量(譬如以克、毫克或微克為單位)或表示成藥物重量與體重之比例(其單位為毫克/公斤(mg/kg))。習知技藝者可依據動物模式的劑量來計算藥物(如本揭示內容之化合物)的人體等效劑量(human equivalent dose, HED)。舉例來說，習知技藝者可依據美國食品藥物管理局(US Food and Drug Administration, FDA)所公告之「估算成人健康志願者在初始臨床治療測式之最大安全起始劑量」(Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers)來估算人體使用之最高安全劑量。
如對本所屬領域具有通常知識者所熟知，由生物基因編碼的胺基酸通常可分為四類：(1)酸性胺基酸，包含天門冬胺酸(aspartate)及麩胺酸鹽(glutamate)；(2)鹼性胺基酸，包含離胺酸(lysine)、精胺酸(arginine)及組胺酸(histidine)；(3)具有極性非帶電側鏈的胺基酸，包含甘胺酸(glycine)、半胱胺酸(cysteine)、絲胺酸(serine)、蘇胺酸(threonine)、穀醯胺酸(asparagine)及麩醯胺酸(glutamine)；以及(4)分支側鏈胺基酸，包含丙胺酸(alanine)、纈胺酸(valine)、白胺酸(leucine)、脯胺酸(proline)、異白胺酸(isoleucine)、甲硫胺酸(methionine)、苯丙胺酸(phenylalanine)、酪胺酸(tyrosine)及色胺酸(tryptophan)。本發明意外地發現三種分支側鏈胺基酸可經由減緩樹突棘缺損來治療突觸病變，其中該樹突棘缺損是因NF1 、 VCP 、 ATL1 或SOD1 缺失所造成。
「個體」(subject)一詞是指包含人類的動物，其係接受本發明方法的治療。除非特定指出，否則「個體」(subject)一詞同時意指男性及女性。
有鑑於本所屬相關領域亟需一種安全且有效之用以減緩與突觸病變(由NF1 、 VCP 、 ATL1 或SOD1 缺失所造成)相關病狀的方法，進而促使病患及家屬擁有更好的生活品質，本揭示內容主要目的是提供一種用以治療有需要之個體的方法。
本揭示內容意外發現NF1 、 VCP 、 ATL1 或SOD1 缺失會導致個體體內蛋白質合成缺損。依據本發明，蛋白質合成缺損會進一步造成樹突棘缺損及突觸病變。基於該發現，本揭示內容提供了一種新穎的方法，其係藉由增加蛋白質合成來減緩因NF1 、 VCP 、 ATL1 或SOD1 缺失所造成的樹突棘缺損，並據以治療相關病徴。
因此，本揭示內容的第一態樣是關於一種用以增加一有需要之個體體內樹突棘形成或樹突棘密度的方法；更具體來說，該個體罹患因NF1 、 VCP 、 ATL1 或SOD1 缺失所造成的樹突棘缺損。本發明方法包含對該個體投予一治療有效量之分支側鏈胺基酸或其藥學上可接受之鹽類。
依據本揭示內容某些實施方式，該分支側鏈胺基酸或其藥學上可接受之鹽類可增加該個體體內的蛋白質合成。在該些實施方式中，該分支側鏈胺基酸或其藥學上可接受之鹽類，可藉由增加該個體體內的蛋白質合成，來減緩因NF1 、 VCP 、 ATL1 或SOD1 缺失所造成的樹突棘缺損。
依據本揭示內容其他實施方式，該分支側鏈胺基酸可以是纈胺酸、白胺酸或異白胺酸。
在一實施方式中，該個體是小鼠。為於小鼠體內產生治療功效，該治療有效量約為每日每公斤個體體重0.12到12.5克。在一較佳實施例中，該分支側鏈胺基酸是白胺酸，且該治療有效量約為每日每公斤個體體重0.6到6克。
本所屬領域具有通常知識者可依據動物模式的使用劑量來計算本發明分支側鏈胺基酸的人體等效劑量(human equivalent dose, HED)。據此，人類的治療有效量約為每日每公斤個體體重0.01到1克；舉例來說，治療有效量可以是每日每公斤個體體重0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0克。在一較佳實施例中，該分支側鏈胺基酸是白胺酸，且該治療有效量約為每日每公斤個體體重0.05到0.5克。
在一較佳實施例中，白胺酸於小鼠的治療有效量約為每日每公斤個體體重0.9到3.6克，於成人的治療有效量約為每日每公斤個體體重0.073到0.292克，於孩童的治療有效量約為每日每公斤個體體重0.108到0.432克。
依據本揭示內容實施方式，可利用腸內注射、口服、非口服或黏膜穿透方式將該分支側鏈胺基酸投予至個體，其中非口服方式可以是靜脈注射、動脈注射或腹腔注射。依據本揭示內容一實施例，是利用口服方式將該分支側鏈胺基酸投予至個體。
如上所述，樹突棘與個體之動機或認知表現相關，樹突棘形態及密度的缺損會造成動機疾病(即動機異常或不足)及認知疾病(例如記憶障礙及學習障礙)，二者皆會影響病患及家屬的正常生活。因此，本揭示內容的第二態樣提供了一種用以治療與樹突棘缺損相關之突觸病變的方法。具體來說，本方法可用以治療一罹患或疑似罹患突觸病變的個體。依據本揭示內容的實施方式，該突觸病變是因NF1 、 VCP 、 ATL1 或SOD1 缺失所造成。該方法包含對該個體每日投予每公斤個體體重0.01到1克之分支側鏈胺基酸或其藥學上可接受之鹽類，以減緩他／她體內與突觸病變相關的病徵。
依據本揭示內容的實施方式，該分支側鏈胺基酸或其藥學上可接受之鹽類可增加個體體內的蛋白質合成。在該些實施方式中，該分支側鏈胺基酸或其藥學上可接受之鹽類可藉由增加個體體內的蛋白質合成來減緩因NF1 、 VCP 、 ATL1 或SOD1 缺失所造成的突觸病變相關病徵。
一般來說，適用以本發明方法進行治療的個體包含，但不限於，人類、小鼠或任何其他動物個體。依據一較佳的實施例，該個體是人類。
與突觸病變相關的樹突棘缺損可以是運動神經元疾病(motor neuron disease)、神經發育性病症(neurodevelopmental disorder)或神經退化性疾病(neurodegenerative disease)。依據本揭示內容一實施方式，適用以本發明方法進行治療的運動神經元疾病包含，但不限於，肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)、原發性側索硬化症(primary lateral sclerosis, PLS)、脊髓肌萎縮症(spinal muscular atrophy, SMA)、進行性肌萎縮(progressive muscular atrophy, PMA)、進行性延髓麻痺(progressive bulbar palsy, PBP)、假性延髓麻痺(pseudobulbar palsy)、遺傳性痙攣性截癱(hereditary spastic paraplegia, HSP)、庫格勃-韋蘭德症候群(Kugelberg-Welander syndrome)、盧賈里格症(Lou Gehrig's disease)、杜氏癱瘓(Duchenne's paralysis)、沃尼克-霍夫曼症(Werdnig-Hoffmann disease)及良性灶性肌萎縮(benign focal amyotrophy)。依據本揭示內容另一實施方式，神經發育性病症可以是泛自閉症障礙(autism spectrum disorder, ASD)或第I型神經纖維瘤病(Neurofibromatosis type I)。依據本揭示內容再另一實施方式，神經退化性疾病可以是阿茲海默症(Alzheimer’s disease, AD)、帕金森氏症(Parkinson disease, PD)、亨汀頓氏舞蹈症(Huntington’s disease, HD)、額顳葉失智症(frontotemporal dementia, FTD)、福萊德瑞克氏運動失調症(Friedreich's ataxia)、年齡相關性黃斑部退化(age-related macular degeneration)或庫賈氏症(Creutzfeldt-Jakob disease)。
依據本揭示內容一實施方式，本發明方法對ALS具有治療功效。在該實施方式中，本發明方法可顯著地延長罹患ALS之病患的存活時間。
依據本揭示內容另一實施方式，本發明方法可用以治療罹患神經退化性疾病的個體。在該實施方式中，該罹患神經退化性疾病之個體具有認知病徵，舉例來說，記憶障礙或學習障礙；而本發明方法可用以改善其記憶或學習能力。須知，本發明方法的治療功效並不侷限於此。舉例來說，本發明方法可減緩的認知病徵更包含注意力不足、行為困難、智力障礙或社會互動不足。
為有效治療罹患因NF1 、 VCP 、 ATL1 或SOD1 缺失所造成之突觸病變的個體，本發明方法包含將該分支側鏈胺基酸以每日每公斤個體體重0.01到1克的劑量投予至該個體。在本揭示內容的實施方式中，該分支側鏈胺基酸可以是纈胺酸、白胺酸或異白胺酸。在一較佳實施例中，該分支側鏈胺基酸是白胺酸，而投予至個體的白胺酸劑量則約為每日每公斤個體體重0.05到0.5克。
當可想見，除了上述胺基酸外，其他可增加蛋白質合成的物質亦可用以治療突觸病變。
在某些實施方式中，是利用腸內注射、口服、非口服及黏膜穿透方式將該分支側鏈胺基酸投予至個體，其中非口服方式可以是靜脈注射、動脈注射或腹腔注射。依據一實施例，該分支側鏈胺基酸是以口服方式投予至個體。
當可想見，除了該分支側鏈胺基酸或其藥學上可接受之鹽類，罹患突觸病變之個體亦可連續或同時接受其他活性成分的治療。活性成分可以是一核准藥劑、一臨床藥劑或一臨床試驗藥劑。舉例來說，用以減緩與運動神經元疾病相關病徵的藥劑可以選自由利魯唑(Riluzole)、GSK1223249 (奧扎尼珠單抗，Ozanezumab)、NP001、NSI-566(神腦，Neuralstem)、NurOwn (大腦風暴，BrainStorm)、阿瑞洛莫(Arimoclomol, CytRx)、sNN0029、GM604、提拉斯提(Tirasemtiv, CK-2017357)、ISIS SOD1Rx、美金剛(Memantine)及右旋普拉克索(Dexpramipexole)所組成的群組。適用於減緩與神經退化性疾病相關病徵的藥劑包含，但不限於，安理申(Aricept)、多奈哌齊(donepezil)、加蘭他敏(Razadyne, galantamine)、鹽酸美金剛(Namenda, memantine HCL)、艾斯(Exelon, rivastigmine)及鹽酸多奈哌齊(Namzaric，緩釋多奈哌齊及美金剛)。
本揭示內容亦包含上述態樣及／或實施方式所述之分支側鏈胺基酸或其藥學上可接受之鹽類的用途，其係用於製備一藥物以增加一有需要之個體體內的樹突棘形成或樹突棘密度，或是用於製備一藥物以治療一罹患或疑似罹患突觸病變之個體。在本揭示內容的實施例中，該分支側鏈胺基酸或其藥學上可接受之鹽類的投予劑量約為每日每公斤個體體重0.01到1克。
下文提出多個實驗例來說明本發明的某些態樣，以利本發明所屬技術領域中具有通常知識者實作本發明，且不應將這些實驗例視為對本發明範圍的限制。據信習知技藝者在閱讀了此處提出的說明後，可在不需過度解讀的情形下，完整利用並實踐本發明。此處所引用的所有公開文獻，其全文皆視為本說明書的一部分。
實施例
材料及方法
動物
Nf1+/- 及SOD1-G93A小鼠是購買自Jackson Laboratory，並與C57BL/6小鼠進行交配。將小鼠飼育於有溫度與濕度控制的飼養籠中，飼養溫度約22°C至24°C，濕度約40%至50%，光暗循環為12小時。所有實驗皆遵循中央研究院(台灣，台北)動物管理及使用委員會的核准。
細胞培養
為培養初代神經元，以二氧化碳犠牲懷孕母鼠後，分離胚胎小鼠並進行斷頸犠牲。之後，自18天大之胚胎小鼠的腦部分離皮質神經元。將神經元培養於包含2% B27補充劑、0.5 mM麩醯胺酸及12.5 μM麩胺酸鹽的Neurobasal細胞培養液，細胞密度為每平方公分260,000個細胞。將細胞培養於包含5%二氧化碳的37°C溼潮環境中。
VCPR95G 質體
利用分別具有序列編號：1及2之核苷酸序列的正向及反向引子，以聚合酶鏈鎖反應(polymerase chain reaction, PCR)放大野生型VCP 基因。接著將放大的DNA片段建構至GW1-Myc質體中。為產生R95G突變，以野生型VCP 建構作為模板，利用分別具有序列編號：3及4之核苷酸序列的引子來產生定點突變(site-directed mutagenesis)。
ATL-1質體
利用分別具有序列編號：5及6之核苷酸序列的引子，以聚合酶鏈鎖反應放大小鼠的Atl1 基因。將放大的產物次轉殖至Gw1-Myc2b載體。以分別具有序列編號：7及8之核苷酸序列的引子來產生定點突變以得到R217Q突變。
分析樹突棘形成及密度
將神經元種植於以聚-L-離胺酸塗佈的蓋玻片上。將會表現野生型(即VCP 野生型 )或突變型VCP (即VCPR95G )的質體DNA以磷酸鈣分別轉染至神經元中，該些神經元是培養於包含(細胞培養液的最終濃度為2.5 mM)或不包含(標記為基礎濃度)白胺酸的細胞培養液。轉染3天後，以生理食鹽水洗滌經轉染的神經元2次，再以4%的三聚甲醛進行固定。
以配有一平光複消色差物鏡(Plan-Apochromat) 63 × NA 1.4油物鏡(Zeiss)的共軛焦顯微鏡(LSM700, Zeiss)來記錄神經元影像，並於20–22°C的環境中，以Zen截取及分析軟體(Zeiss)紀錄影像，其是將細胞延著Z軸分為5-12個部分，每個部分間距約為0.6–0.8微米來進行分析。之後，將Z軸連續截取影像整合為單一影像。再利用Photoshop (Adobe)微調亮度或對比。
為分析樹突棘的密度，以Image J軟體來手動計算各樹突片段(距離神經元本體約20微米，長度為20微米的片段)的樹突棘樹量。由於樹突棘形成易受細胞培養環境的影響，本實驗是採用多次獨立試驗之結果，且各次獨立試驗皆是使用同批細胞培養液來研究分析。整合各次獨立試驗結果後進行統計分析，直到對照組之各次試驗結果間無顯著的差異。為降低人為因素，某些試驗是請研究助理或其他實驗室成員重新標記，使研究人員處於不知情的情況再進行研究分析。
情境恐懼制約(contextual fear conditioning)
為檢測白胺酸於情境恐懼記憶的治療功效，在進行測試前，先對小鼠(野生型或Nf1+/- 小鼠)投予7天正常飲用水或包含白胺酸之飲用水，其中各小鼠對白胺酸的每日攝取量約為每公斤體重0.9-3.6克；正常飲用水／包含白胺酸之飲用水將持續投予至該次試驗結束。對小鼠的情境恐懼制約試驗是每天進行一次測試，連續測試6天。前5天是將小鼠置於情境室中60秒，再給予單次腳底電刺激(0.4毫安培的電流強度，2秒)。刺激後，將小鼠持續置於情境室中120秒，再將其放置回飼育籠中。在第6天時，將小鼠放置於情境室中180秒，而不給予電流刺激。攝影記錄並以FreezeScan 2.0系統(FreezeScan 2.0 system, CleverSys)分析各次試驗中前10-60秒的靜止不動反應。
肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(Animal model of amyotrophic lateral sclerosis, ALS)之動物模式
為測試白胺酸對ALS的治療功效，對120天大的小鼠(野生型或SOD1-G93A小鼠)連續投予一般飲用水或包含白胺酸之飲用水，直至其死亡，其中各小鼠對白胺酸的每日攝取量約為80毫克。
統計分析
本揭示內容所有的定量結果皆是以平均值標準差(means plus SEM)或累積分布(cumulative distribution)來表示。利用GraphPad Prism 5.0 (GraphPad軟體)來繪製形表。在分析樹突棘時，是採取各神經元的三條樹突進行定量分析。隨機收集並分析資料，多數實驗(除了小鼠行為測試)是採單盲進行研究分析。以SigmaStat 3.5進行雙向ANOVA  (Two-way ANOVA)及Bonferroni’s試驗。為累積樹突密度的概率分佈，以Kolmogorov-Smirnov試驗(SPSS軟體，10.0版本，SPSS，芝加哥，Ill)來進行統計分析。小於0.05的P值將視為顯著差異。
實施例1  白胺酸對樹突棘形成的功效
為評估白胺酸對樹突棘形成或密度的影響，將會表現野生型(VCP 野生型 )或突變型VCP (VCPR95G )的質體分別轉染至神經元中，再將該些神經元培養於包含一般培養濃度(0.8 mM)或最終濃度為2.5 mM之白胺酸的細胞培養液中3天。如第1A及1B圖所示，相較於VCP 野生型 -表現神經元，VCP 突變會顯著地降低神經元中AHA的強度(***, P ＜ 0.001)；而投予白胺酸治療則會呈現劑量相關地增加VCPR95G -神經元中AHA的強度，增加後的AHA強度與表現野生型VCP 之神經元中的AHA強度沒有統計上的差異。第1C圖是些神經元之樹突片段代表圖。如第1D圖所示的統計結果，相較於VCP 野生型 -表現樹突片段，VCPR95G -表現樹突片段具有較少的突出數量(***, P ＜ 0.001)。投予白胺酸不會顯著地影響VCP 野生型 -樹突片段，卻會顯著地增加VCPR95G -樹突片段的突出數量，且呈現與劑量相關的趨勢(基礎濃度與2 mM：**, P ＜ 0.01；基礎濃度與2.5 mM：***, P ＜ 0.001)。
相似地，相較於野生型小鼠，分離自Nf1+/- 小鼠之神經元具有較少的突出數量(***，P ＜ 0.001，第2A及2B圖)。投予白胺酸不會再增加野生型樹突片段的突出數量。然而，投予白胺酸會顯著地減緩因NF1 缺失所造成的樹突棘形成缺損(第2A圖)，並增加樹突棘的數量(第2B圖)。令人訝異地，以2.5 mM白胺酸處理後，Nf1+/- 神經元的突出數量會約略與野生型神經元的突出數量相等，且二者之間沒有統計差異。
再分別利用會表現野生型ATL1 (ATL-1 野生型 )及突變型ATL1 (ATL-1R217Q )的細胞來確認白胺酸對樹突棘形成或密度的功效。第3圖指出，相較於ATL-1 野生型 ，ATL-1R217Q 具有較少的突出數量(***, P ＜ 0.001)。投予2.5 mM或5 mM的白胺酸會顯著地增加樹突棘的數量(***, P ＜ 0.001)。
該些結果指出，NF1 、 VCP 或ATL1 的缺失會造成蛋白質合成及樹突棘形成的缺損；而投予白胺酸可藉由增加蛋白質合成來有效促進樹突棘形成，進而使樹突棘密度回復至正常數量。
實施例2  白胺酸對認知疾病的功效
本實施例是利用Nf1+/- 小鼠來研究白胺酸對學習及記憶的功效，其係利用材料與方法所述之情境恐懼制約來進行評估分析。簡單來說，對野生型或Nf1+/- 小鼠連續投予7天之一般飲用水或包含白胺酸的飲用水，再進行情境恐懼制約試驗(第4A圖)。野生型及Nf1+/- 小鼠在飲用水偏好上並無顯著差異，其體重增加量亦無顯著差異(第4B圖)。
在進行情境恐懼制約評估時，自第3天起，可觀察到野生型小鼠靜止不動時間的百分比會高於40%　(第4C圖)。相較地，Nf1+/- 小鼠的靜止不動反應則會較差，在整個測試過程中，其靜止不動時間百分比始終低於40%。投予白胺酸不會增加野生型小鼠的恐懼記憶；值得注意的是，白胺酸會顯著地增加Nf1+/- 小鼠的聯想記憶；且在投予白胺酸後，Nf1+/- 小鼠的靜止不動反應會與野生型小鼠相似。小鼠腦部的高基氏染色(Golgi staining)亦顯示，在攝取白胺酸溶液後，Nf1+/- 小鼠的樹突棘密度會顯著地增加(第4D及4E圖)。
該些結果指出，白胺酸可藉由回復Nf1+/- 小鼠的樹突棘密度來有效減緩其記憶力及學習力缺失。
實施例3  白胺酸對ALS的功效
SOD1-G93A小鼠是一種常用以研究ALS的動物模式。本實施例是利用SOD1-G93A轉殖小鼠來評估白胺酸對ALS的功效。如第5A圖所示，相較於野生型小鼠，SOD1-G93A小鼠會於第129天開始死亡，之後存活率急劇下降，且於第153天全數死亡。投予白胺酸可顯著地增加SOD1-G93A小鼠的存活百分比，其中SOD1-G93A對照小鼠的平均存活時間為147.3 ± 3.84天，而經白胺酸治療的SOD1-G93A小鼠則為172.0 ± 3.96天(第5B圖)。
該些結果指出，白胺酸可顯著地延長SOD1-G93A小鼠的存活時間。
總結上述，本揭示內容提供了一種方法，其係藉由增加樹突棘的形成及回復樹突棘的密度來減緩因NF1 、 VCP 、 ATL1 或SOD1 缺失所造成的樹突棘缺損。據此，本揭示內容亦提供一種用以治療罹患突觸病變之個體的方法，其中該突觸病變是與NF1 、 VCP 、 ATL1 或SOD1 缺失相關。因此，本揭示內容提供罹患NF1 、 VCP 、 ATL1 或SOD1 缺失之個體一種安全且有效的治療方法，藉以大幅改善他／她的生活品質。
雖然上文實施方式中揭露了本發明的具體實施例，然其並非用以限定本發明，本發明所屬技術領域中具有通常知識者，在不悖離本發明之原理與精神的情形下，當可對其進行各種更動與修飾，因此本發明之保護範圍當以附隨申請專利範圍所界定者為準。
無
為讓本發明的上述與其他目的、特徵、優點與實施例能更明顯易懂，所附圖式之說明如下： 第1A圖是依據本揭示內容實施例1所顯示之神經元共軛焦顯微鏡照片，其中該些神經元是分別以會表現野生型(wild-type, WT)VCP 或突變型VCP 的載體進行轉染，並連續3天投予2.5 mM之白胺酸處理，之後以疊氮基高丙胺酸(azidohomoalanine, AHA)標記1小時；箭號或圈選處為經轉染的神經元；比例尺為20微米； 第1B圖是依據本揭示內容實施例1所繪示之柱狀圖，其係關於神經元之AHA的相對強度，其中該些神經元是分別以特定的載體進行轉染後，連續3天投予不同濃度的白胺酸處理，之後再以AHA標記1小時；所示結果是取自三次獨立的試驗，再以平均值標準差(SEM)來表示；ns代表不具統計差異；***代表P ＜ 0.001； 第1C圖是依據本揭示內容實施例1所顯示之神經元共軛焦顯微鏡照片，其中該些神經元是分別以會表現野生型VCP 或突變型VCP 的載體進行轉染後，連續3天投予2.5 mM之白胺酸處理；比例尺為2微米； 第1D圖是依據本揭示內容實施例1所繪示之柱狀圖，其係關於神經元樹突棘的密度，其中該些神經元是分別以特定的轉體進行轉染後，連續3天投予不同濃度的白胺酸處理；所示結果是取自三次獨立的試驗，再以平均值標準差(SEM)來表示；ns代表不具統計差異；**代表P ＜ 0.01；***代表P ＜ 0.001； 第2A圖是依據本揭示內容實施例1所顯示之共軛焦顯微鏡照片，其係關於利用不同濃度之白胺酸處理3天後的野生型或NF1 異型(NF1-/+ )神經元；比例尺為2微米； 第2B圖是依據本揭示內容實施例1所繪示之柱狀圖及曲線圖，其係關於利用不同濃度之白胺酸處理3天後的野生型或NF1-/+ 神經元；所示結果是取自三次獨立的試驗，再以平均值標準差(SEM)來表示；ns代表不具統計差異；***代表P ＜ 0.001； 第3圖 是依據本揭示內容實施例1所繪示之柱狀圖，其係關於神經元樹突棘的密度，其中該些神經元是分別以特定的轉體進行轉染後，連續3天投予不同濃度的白胺酸處理；所示結果是取自三次獨立的試驗，再以平均值標準差(SEM)來表示；***代表P ＜ 0.001； 第4A圖是依據本揭示內容實施例2所繪示之示意圖，其係關於情境恐懼制約(contextual fear conditioning)試驗中投予一般飲用水或包含白胺酸之飲用水，以及相關測試的流程圖； 第4B圖是依據本揭示內容之實驗結果所繪示的柱狀圖，其中左圖是關於小鼠每日平均對一般飲用水或包含白胺酸之飲用水的攝取量，右圖則是關於小鼠於第6天時的體重增加量； 第4C圖是依據本揭示內容實施例2所繪示之折線圖，其係關於小鼠每日的恐懼反應，其中該反應是利用情境恐懼制約進行測量，並以小鼠靜止不動時間的百分比(小鼠靜止不動時間(%))來表示； 第4D圖是依據本揭示內容實施例2所顯示之神經元共軛焦顯微鏡照片，其中該些神經元是分別取自經一般飲用水或包含白胺酸之飲用水處理之野生型或NF1-/+ 小鼠的腦部；比例尺為2微米； 第4E圖是依據本揭示內容實施例2所繪示之柱狀圖，其係關於神經元之樹突棘的數量，其中該些神經元是分別取自經一般飲用水或包含白胺酸之飲用水處理之野生型或NF1-/+ 小鼠的腦部；所示結果是取自三次獨立的試驗，再以平均值標準差(SEM)來表示；ns代表不具統計差異；***代表P ＜ 0.001； 第5A圖是依據本揭示內容實施例3所繪示之折線圖，其係關於野生型及SOD1 突變小鼠在接受或未接受白胺酸治療後的存活百分比；以及 第5B圖是依據本揭示內容實施例3所繪示之柱狀圖，其係關於SOD1 突變小鼠在接受或未接受白胺酸治療後的平均存活時間。
根據慣常的作業方式，圖中各種特徵與元件並未依比例繪製，其繪製方式是為了以最佳的方式呈現與本發明相關的具體特徵與元件。
＜110＞ 中央研究院   ＜120＞ 增加蛋白質合成以減緩突觸病變相關疾病   ＜130＞ P2840-1-TW   ＜160＞ 8   ＜170＞ BiSSAP 1.3   ＜210＞ 1 ＜211＞ 27 ＜212＞ DNA ＜213＞ 人工序列   ＜220＞ ＜223＞ VCP 引子-F   ＜400＞ 1 ggggtaccgc ctctggagcc gattcaa                                        27     ＜210＞ 2 ＜211＞ 32 ＜212＞ DNA ＜213＞ 人工序列   ＜220＞ ＜223＞ VCP 引子-R   ＜400＞ 2 gaagatcttt agccatacag gtcatcgtca tt                                   32     ＜210＞ 3 ＜211＞ 41 ＜212＞ DNA ＜213＞ 人工序列   ＜220＞ ＜223＞ VCP 突變-F   ＜400＞ 3 ttcggaataa cctccgagtt ggcctaggag atgtcatcag c                         41     ＜210＞ 4 ＜211＞ 41 ＜212＞ DNA ＜213＞ 人工序列   ＜220＞ ＜223＞ VCP 突變-R   ＜400＞ 4 gctgatgaca tctcctaggc caactcggag gttattccga a                         41     ＜210＞ 5 ＜211＞ 28 ＜212＞ DNA ＜213＞ 人工序列   ＜220＞ ＜223＞ ATL-1 引子-F   ＜400＞ 5 gaagatctat ggctaagagc cgcaggga                                       28     ＜210＞ 6 ＜211＞ 30 ＜212＞ DNA ＜213＞ 人工序列   ＜220＞ ＜223＞ ATL-1 引子-R   ＜400＞ 6 acgcgtcgac ttaaattttc ttcttttccg                                     30     ＜210＞ 7 ＜211＞ 33 ＜212＞ DNA ＜213＞ 人工序列   ＜220＞ ＜223＞ ATL-1 突變-F   ＜400＞ 7 ctgatatttc ttgttcaaga ctggagtttc cca                                  33     ＜210＞ 8 ＜211＞ 33 ＜212＞ DNA ＜213＞ 人工序列   ＜220＞ ＜223＞ ATL-1 突變-R   ＜400＞ 8 tgggaaactc cagtcttgaa caagaaatat cag                                  33

Claims (20)

  1. 一種分支側鏈胺基酸或其藥學上可接受之鹽類的用途，其係用於製備一藥物以增加一有需要之個體體內的樹突棘(dendritic spine)形成或樹突棘密度，其中該分支側鏈胺基酸或其藥學上可接受之鹽類的投予劑量約為每日每公斤個體體重0.01到1克。
  2. 如請求項1所述之用途，其中該分支側鏈胺基酸或其藥學上可接受之鹽類可增加該個體體內的蛋白質合成。
  3. 如請求項1所述之用途，其中該個體罹患一樹突棘缺損，其中該樹突棘缺損是因神經纖維瘤蛋白(neurofibromin, NF1)、含纈酪肽蛋白(valosin-containing protein, VCP)、遺傳性痙攣性截癱相關蛋白(atlastin-1, ATL1)或超氧化物歧化酶 1 (superoxide dismutase 1, SOD1)缺失所造成。
  4. 如請求項1所述之用途，其中該分支側鏈胺基酸或其藥學上可接受之鹽類可藉由增加該個體體內的蛋白質合成來減緩因NF1 、 VCP 、 ATL1 或SOD1 缺失所造成的樹突棘缺損。
  5. 如請求項1所述之用途，其中該分支側鏈胺基酸是選自由纈胺酸(valine)、白胺酸(leucine)及異白胺酸(isoleucine)所組成的群組。
  6. 如請求項5所述之用途，其中該分支側鏈胺基酸是白胺酸。
  7. 如請求項6所述之用途，其中該白胺酸的投予劑量約為每日每公斤個體體重0.05到0.5克。
  8. 如請求項1所述之用途，其中該分支側鏈胺基酸是經由腸內注射(enteral)、口服(oral)、黏膜穿透(transmucosal)、靜脈注射(intravenous)、動脈注射(intra-arterial)或腹腔注射(intraperitoneal)投予至該個體體內。
  9. 一種分支側鏈胺基酸或其藥學上可接受之鹽類的用途，其係用於製備一藥物以治療一罹患或疑似罹患突觸病變(synaptopathy)之個體，其中該分支側鏈胺基酸或其藥學上可接受之鹽類的投予劑量約為每日每公斤個體體重0.01到1克。
  10. 如請求項9所述之用途，其中該分支側鏈胺基酸或其藥學上可接受之鹽類可增加該個體體內的蛋白質合成。
  11. 如請求項9所述之用途，其中該個體罹患一樹突棘缺損，其中該樹突棘缺損是因NF1 、 VCP 、 ATL1 或SOD1 缺失所造成。
  12. 如請求項9所述之用途，其中該分支側鏈胺基酸或其藥學上可接受之鹽類可藉由增加該個體體內的蛋白質合成來減緩因NF1 、 VCP 、 ATL1 或SOD1 缺失所造成的樹突棘缺損。
  13. 如請求項9所述之用途，其中該突觸病變可以是一運動神經元疾病(motor neuron disease)、一神經發育性病症(neurodevelopmental disorder)或一神經退化性疾病(neurodegenerative disease)。
  14. 如請求項13所述之用途，其中該運動神經元疾病是選自由肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)、原發性側索硬化症(primary lateral sclerosis, PLS)、脊髓肌萎縮症(spinal muscular atrophy, SMA)、進行性肌萎縮(progressive muscular atrophy, PMA)、進行性延髓麻痺(progressive bulbar palsy, PBP)、假性延髓麻痺(pseudobulbar palsy)、遺傳性痙攣性截癱(hereditary spastic paraplegia, HSP)、庫格勃-韋蘭德症候群(Kugelberg-Welander syndrome)、盧賈里格症(Lou Gehrig's disease)、杜氏癱瘓(Duchenne's paralysis)、沃尼克-霍夫曼症(Werdnig-Hoffmann disease)及良性灶性肌萎縮(benign focal amyotrophy)所組成的群組。
  15. 如請求項13所述之用途，其中該神經發育性病症可以是泛自閉症障礙(autism spectrum disorder, ASD)或第I型神經纖維瘤病(Neurofibromatosis type I)。
  16. 如請求項13所述之用途，其中該神經退化性疾病是選自由阿茲海默症(Alzheimer’s disease, AD)、帕金森氏症(Parkinson disease, PD)、亨汀頓氏舞蹈症(Huntington’s disease, HD)、額顳葉失智症(frontotemporal dementia, FTD)、福萊德瑞克氏運動失調症(Friedreich's ataxia)、年齡相關性黃斑部退化(age-related macular degeneration)及庫賈氏症(Creutzfeldt-Jakob disease)所組成的群組。
  17. 如請求項9所述之用途，其中該分支側鏈胺基酸是選自由纈胺酸、白胺酸及異白胺酸所組成的群組。
  18. 如請求項17所述之用途，其中該分支側鏈胺基酸是白胺酸。
  19. 如請求項18所述之用途，其中該白胺酸的投予劑量約為每日每公斤個體體重0.05到0.5克。
  20. 如請求項9所述之用途，其中該分支側鏈胺基酸是經由腸內注射、口服、黏膜穿透、靜脈注射、動脈注射或腹腔注射投予至該個體體內。
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