TWI606238B - 用於分離及治療自體免疫t細胞之擬肽(peptoid)配位體 - Google Patents
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Description
概言之,本發明係關於分子生物學、免疫學及醫學領域。更具體而言,本發明係關於自體免疫T細胞所識別擬肽之鑑定。該等擬肽可用於鑑定患有自體免疫疾病或具有患該疾病之風險之個體,以及用於靶定該等欲移除、抑制或破壞之細胞。
本申請案主張優先於在2009年5月29日申請之美國臨時專利申請案第61/182,368號及在2009年11月12日申請之第61/260,608號,該等申請案各自係全文以引用方式併入本文中。
本發明係在國家心肺血液研究所(National Heart,Lung and Blood Institute)之第NO1-HV28185號政府撥款及國家保健研究所(National Institutes of Health)之第DP10D00066301號政府撥款下進行。政府對本發明擁有一定權利。
許多自體免疫疾病之分子基礎仍不為人知。部分由於缺乏此分子層面上的理解,研發用於自體免疫疾病之診斷劑及有效療法之當前技術仍有很大優化空間。舉例而言,業內尚無非常可靠的用於診斷大多數自體免疫疾病之血清蛋白標識。幾乎所有用於治療該等病況之藥物皆抑制自體免疫反應自體之下游事件(例如炎症),或試圖非選擇性地調節或抑制整個免疫系統(Hemmer及Hartung,2007),從而產生大量不期望的副作用。對於診斷性及治療性應用二者而言,理想地使用可直接靶定自體反應性B細胞(及其所產生抗體)及T細胞但忽略可識別外源抗原之B-及T細胞之分子。該等分子可用作檢測及富集自體免疫抗體、B細胞及T細胞之診斷劑及研究工具。此外,該等分子可用作旨在根除該等自體反應性細胞而不影響免疫系統正常功能之新藥研發計劃的基礎。
因此,業內仍需要用於該兩種疾病之診斷程序,該等程序應(i)精確且客觀,(ii)簡單且可複現,且(iii)可用於早期及晚期兩種情形。
本發明提供使用合成分子(即配位體,其結合複雜生物混合物中之配位體結合部分,例如蛋白質、核酸、碳水化合物、或非黏附細胞)作為特定生理狀態之生物標識之方法。在某些態樣中,配位體係擬肽。
因此,根據本發明提供鑑定自體免疫T細胞所特異性識別之配位體或擬肽之方法,其包含(a)自健康個體提供第一T細胞群,其中用第一可檢測標記來標記該群;(b)自患有自體免疫疾病之個體提供第二T細胞群,其中用第二可檢測標記來標記該群;(c)使該第一及第二T細胞群與該複數個候選擬肽接觸;及(d)評估該第一及第二T細胞群與該候選擬肽之結合,其中若該擬肽與該第二T細胞群而非與該第一T細胞群結合,則該擬肽係由自體免疫細胞而非健康T細胞識別。
自體免疫疾病可為多發性硬化症或類風濕性關節炎。配位體或擬肽可為3聚體、4聚體、5聚體、6聚體、7聚體、8聚體、9聚體或10聚體。第一及第二標記可為螢光或化學發光標記、或量子點。擬肽可與載體結合,例如珠粒、晶片、濾材、浸液試片、膜、聚合物基質或孔。接觸步驟可包含使該載體同時與該第一及第二T細胞群接觸。T細胞群可包含CD4+ T細胞。個體可為人類或鼠類。
在另一實施例中,提供自患有自體免疫疾病之個體移出自體免疫T細胞之方法,其包含(a)提供特異性結合自體免疫T細胞之配位體或擬肽,其中該配位體或擬肽與載體結合;(b)使來自該個體之含T細胞樣品與該結合載體之擬肽接觸足夠長時間,以容許自體免疫T細胞與該結合載體之配位體或擬肽結合;及(c)將該載體與該樣品分離。該方法可另外包括將該步驟(c)之樣品送回該個體。自體免疫疾病可為多發性硬化症或類風濕性關節炎。
配位體或擬肽可為3聚體、4聚體、5聚體、6聚體、7聚體、8聚體、9聚體或10聚體。載體可為珠粒、晶片、濾材、浸液試片、膜、聚合物基質或孔。樣品可為血液、腦脊髓液或精液。倘若樣品為血液,則其可得自該個體,經活體外處理,並送回該個體,且另外可使血液在封閉迴路中灌注流過該結合載體之配位體或擬肽並送回該個體。該方法可另外包含自該個體獲得該樣品。個體可為人類或鼠類。
在另一實施例中,提供殺滅得自患有自體免疫疾病之個體之自體免疫T細胞的方法,其包含(a)提供特異性結合自體免疫T細胞之配位體或擬肽,其中該配位體或擬肽與毒素偶聯;及(b)使來自該個體之含T細胞樣品與該偶聯物接觸足夠長時間以容許至少一種自體免疫T細胞與該偶聯物結合,其中該偶聯物引發該自體免疫T細胞死亡。可對樣品實施活體外處理,且該方法可另外包含將樣品送回該個體。自體免疫疾病可為多發性硬化症或類風濕性關節炎。
配位體或擬肽可為3聚體、4聚體、5聚體、6聚體、7聚體、8聚體、9聚體或10聚體。毒素可為蓖麻蛋白、白喉毒素或霍亂毒素。或者,毒素可為光活化毒素,例如釕(II)三聯吡啶,且步驟(b)可另外包含使該樣品暴露於可見光下。樣品可為血液、腦脊髓液或精液。該方法可另外包含自該個體獲得該樣品。個體可為人類或鼠類。
在又一實施例中,提供殺滅得自患有自體免疫疾病之個體或該個體中之自體免疫T細胞的方法,其包含(a)提供特異性結合自體免疫T細胞之配位體或擬肽,其中該配位體或擬肽與含IgG Fc分子偶聯;及(b)使自體免疫T細胞群與該偶聯物接觸足夠長時間以容許至少一種自體免疫T細胞與該偶聯物結合,其中該偶聯物向該自體免疫T細胞募集免疫效應分子,從而導致其死亡。可對自體免疫T細胞群實施活體外處理,且該方法可另外包含使步驟(b)之樣品送回該個體。自體免疫疾病可為多發性硬化症或類風濕性關節炎。
配位體或擬肽可為3聚體、4聚體、5聚體、6聚體、7聚體、8聚體、9聚體或10聚體。含IgG Fc分子可為抗體、單鏈抗體、或Fc片段,例如抗體或單鏈抗體,且該配位體或擬肽連接至該抗體之抗原結合位點;或缺少IgG可變區之Fc片段,且該配位體或擬肽連接至該Fc片段之羧基末端。樣品可為血液、腦脊髓液或精液。該方法可另外包含自該個體獲得該樣品。個體可為人類或鼠類。
在某些實施例中,本發明化合物具有以下各式,且包括其醫藥上可接受之鹽:
其中n係0-8;L係連接體;Y係毒素或抗體片段;Z係NH2、N(C1-C6烷基)2、OH或O(C1-C6烷基);且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8(對於每個大於4之n值,按數字順序向式I或式II中增加下一R基團)可為氫;烷基;烯丙基;甲基;乙基;正丙基;異丙基;正丁基;異丁基;第二丁基;第三丁基;戊基;己基;異戊基;芳基;雜芳基;呋喃基;吲哚基;噻吩基;噻唑基;咪唑基;異噁唑基;噁唑基;胡椒基;吡唑基;吡咯基;吡嗪基;吡啶基;嘧啶基(pyrimidyl);嘧啶基(pyrimidinyl);嘌呤基;啉基;苯并呋喃基;苯并噻吩基;苯并三唑基;苯并噁唑基;喹啉;異噁唑基;異喹啉環烷基;烯基;環烯基;苯基;吡啶基;甲氧基乙基;(R)-甲基苄基;未經取代或經NH2、OH、SH、N(C1-C6烷基)2、O(C1-C6烷基)、或S(C1-C6烷基)取代之C1-C6烷基;未經取代或經NH2、OH、SH、N(C1-C6烷基)2、O(C1-C6烷基)、或S(C1-C6烷基)取代之C2-C6炔基;未經取代或經NH2、OH、SH、N(C1-C6烷基)2、O(C1-C6烷基)、或S(C1-C6烷基)取代之C2-C6烯基。
在某些態樣中,R1、R2、及/或R3可獨立地為未經取代或經NH2、OH、SH、N(C1-C6烷基)2、O(C1-C6烷基)、或S(C1-C6烷基)取代之C1-C6烷基;未經取代或經NH2、OH、SH、N(C1-C6烷基)2、O(C1-C6烷基)、或S(C1-C6烷基)取代之C2-C6炔基;未經取代或經NH2、OH、SH、N(C1-C6烷基)2、O(C1-C6烷基)、或S(C1-C6烷基)取代之C2-C6烯基。
在某些態樣中,R1係末端經NH2、尤其4-胺基丁烷取代之C1-C6烷基。
在其他態樣中,R2係末端經NH2、尤其4-胺基丁烷取代之C1-C6烷基。
在其他態樣中,R3係C1-C6烷基、C2-C6炔基、或C2-C6烯基。在某些態樣中,R3係異丁基。
在某些態樣中,R4係末端經NH2、尤其4-胺基丁烷取代之C1-C6烷基。
在其他態樣中,R5係(R)-甲基苄基。
在其他態樣中,R6係呋喃基。
在某些態樣中,R7係末端經NH2、尤其4-胺基丁烷取代之C1-C6烷基。
在其他態樣中,R8係C1-C6烷基且尤其係異丁基。
本發明之某些實施例包括8聚體,其中R1、R2、R4及R7係4-胺基丁烷;R3及R8係異丁基;R5係(R)-甲基苄基;且R6係呋喃基(化合物AG12A)。AG12A之末端可為離胺醯基(4-胺基丁烷)、羥基、或羧基。
在其他態樣中,末端R基之末端可為離胺醯基、羧基、或羥基。
本發明涵蓋,本文所述任一方法或組合物可根據本文所述任一其他方法或組合物來實踐。
在申請專利範圍及/或說明書中,詞語「一(a或an)」在與術語「包含」連用時可意指「一」,但亦與「一或多」、「至少一」及「一或一以上」之含義吻合。
本發明涵蓋,此說明書中所論述之任一實施例可根據本發明之任一方法或組合物來實踐,且反之亦然。此外,本發明之組合物及套組可用於實施本發明之方法。
在整個本申請案中,術語「約」係用於表明一數值包括用於測定該數值之裝置、方法之固有誤差差異或各研究個體之間存在之差異。
以下附圖形成本說明書之一部分且涵蓋於說明書中以進一步展示本發明之某些態樣。參照該等附圖中之一或多者以及本文所述具體實施例之詳細說明可更深入地理解本發明。
本發明者在本文中闡述鑑定可以高特異性結合自體反應性CD4+ T細胞之合成分子之方法。此方案在本文中係在實驗性自體免疫腦脊髓炎(EAE)(人類多發性硬化症(MS)之動物模型)背景下實施,其不需要預先瞭解天然抗原之性質。相反,其採用可比擬之結合策略,其中同時評估文庫中各化合物結合天然細胞群中之自體反應性T細胞及正常T細胞之能力。僅將對自體反應性T細胞表現高選擇性之化合物選為「命中化合物」。來自EAE篩選之一種命中化合物之詳細特性分析顯示,其可結合T細胞受體(TCR)。此外,此化合物顯示為活體外抗原驅動之T細胞增殖之拮抗劑。最後,當此化合物偶聯至在光解時會介導附近蛋白質發生氧化損傷之釕複合物時(Lee等人,2008),偶聯物會抑制自體反應性T細胞在過繼轉移實驗中介導疾病之能力。總之,該等數據證實此技術鑑定能結合並抑制抗原特異性自體反應性T細胞之合成分子之能力。
如上所述,本發明提供對可結合多種疾病狀態之自體免疫T細胞之分子的鑑定。儘管該等實例係關於EAE(MS之動物模型),但本發明應可用於多種自體免疫疾病之情形,其中某些情形闡述於下文中。在某些態樣中,疾病狀態包括(但不限於)諸如以下等疾病:急性播散性腦脊髓炎(ADEM)、急性壞死出血性白質腦炎、艾迪生病(Addison's disease)、丙種球蛋白缺乏血症、過敏性哮喘、過敏性鼻炎、斑禿、澱粉樣變性、強直性脊柱炎、抗GBM/抗TBM腎炎、抗磷脂症候群(APS)、自體免疫再生障礙性貧血、自體免疫自主神經機能異常、自體免疫肝炎、自體免疫高脂血症、自體免疫免疫缺陷、自體免疫內耳病(AIED)、自體免疫心肌炎、自體免疫胰腺炎、自體免疫視網膜病變、自體免疫血小板減少性紫癜(ATP)、自體免疫甲狀腺病、軸突性及神經元性神經病、巴洛病(Balo disease)、貝切特病(Behcet's disease)、大皰性類天皰瘡、心肌病、卡斯曼病(Castlemen disease)、口炎性腹瀉(非熱帶性)、查加斯病(Chagas disease)、慢性疲勞症候群、慢性炎症性脫髓鞘性多發性神經病(CIDP)、慢性復發性多病灶性骨髓炎(CRMO)、丘斯症候群(Churg-Strauss syndrome)、瘢痕性類天皰瘡/良性黏膜類天皰瘡、克羅恩氏病(Crohn's disease)、寇甘症候群(Cogan's syndrome)、冷凝集素疾病、先天性心臟傳導阻滯、柯薩奇病毒性心肌炎(coxsackie myocarditis)、CREST病、特發性混合性冷球蛋白血症、脫髓鞘性神經病、皮肌炎、德維克病(Devic's disease)(視神經脊髓炎)、盤狀狼瘡、德雷斯勒症候群(Dressler's syndrome)、子宮內膜異位症、嗜酸細胞性筋膜炎、結節性紅斑、實驗性過敏性腦脊髓炎、埃文斯症候群(Evan's syndrome)、纖維肌痛、纖維化肺泡炎、巨細胞動脈炎(顳動脈炎)、腎小球腎炎、古德帕斯徹症候群(Goodpasture's syndrome)、格雷夫氏病(Grave's disease)、格林-巴利症候群(Guillain-Barre syndrome)、橋本氏腦炎(Hashimoto's encephalitis)、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、溶血性貧血、亨諾-許蘭氏紫癜(Henock-Schoniein purpura)、妊娠期皰疹、低丙球蛋白血症、特發性血小板減少性紫癜(ITP)、IgA腎病、免疫調節脂蛋白、包涵體肌炎、胰島素依賴性糖尿病(1型)、間質性膀胱炎、幼年型關節炎、幼年型糖尿病、川崎症候群(Kawasaki syndrome)、蘭伯特-伊頓症候群(Lambert-Eaton syndrome)、白細胞分裂性血管炎、扁平苔蘚、硬化性苔蘚、木樣結膜炎、線性IgA病(LAD)、狼瘡(SLE)、萊姆病(Lyme disease)、梅尼埃病(Meniere's disease)、顯微鏡下多發性血管炎、混合性結締組織病(MCTD)、莫倫潰瘍(Mooren's ulcer)、穆哈-哈伯曼二氏病(Mucha-Habermann disease)、多發性硬化症、重症肌無力、肌炎、發作性睡病、視神經脊髓炎(德維克病)、中性粒細胞減少症、眼瘢痕性類天皰瘡、視神經炎、復發性風濕病、PANDAS(兒童鏈球菌感染相關性自體免疫神經精神障礙)、副腫瘤性小腦變性、陣發性睡眠性血紅蛋白尿(PNH)、帕-羅二氏症候群(Parry Romberg syndrome)、帕森-特納症候群(Parsonnage-Turner syndrome)、睫狀體扁平部炎(周邊葡萄膜炎)、天皰瘡、周圍神經病、靜脈周圍性腦脊髓炎、惡性貧血、POEMS症候群、結節性多動脈炎、I型、II型及III型自體免疫多內分泌腺症候群、風濕性多肌痛、多肌炎、心肌梗塞後症候群、心包切開術後症候群、黃體酮皮炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、牛皮癬、牛皮癬關節炎、特發性肺纖維化、壞疽性膿皮病、單純紅細胞再生障礙、雷諾現象(Raynaud's phenomena)、反射性交感神經營養障礙、萊特爾症候群(Reiter's syndrome)、復發性多軟骨炎、不寧腿症候群、腹膜後纖維化、風濕熱、類風濕性關節炎、結節病、施密特症候群(Schmidt syndrome)、鞏膜炎、硬皮症、修格連氏症候群(Slogren's syndrome)、精液及睾丸自體免疫、僵人症候群、亞急性細菌性心內膜炎(SBE)、交感性眼炎、高安動脈炎(Takayasu's arteritis)、顳動脈炎/巨細胞動脈炎、血小板減少性紫癜(TPP)、痛性眼肌麻痹症候群、橫貫性脊髓炎、潰瘍性結腸炎、未分化結締組織病(UCTD)、葡萄膜炎、血管炎、大皰性皮炎、白癜風或韋格納肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)、或慢性活動性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、擴張性心肌病、心肌炎、I型自體免疫多內分泌腺症候群(APS-I)、囊性纖維化、血管炎病、獲得性甲狀旁腺功能減退、冠狀動脈病、落葉型天皰瘡、尋常天皰瘡、羅斯莫森腦炎(Rasmussen encephalitis)、自體免疫胃炎、胰島素低血糖症候群(希拉特氏病(Hirata disease))、B型胰島素抗藥性、棘皮症、全身性紅斑狼瘡(SLE)、惡性貧血、難治性萊姆關節炎(treatment-resistant Lyme arthritis)、多神經病、脫髓鞘病、異位性皮炎、自體免疫甲狀腺功能減退、白癜風、甲狀腺相關性眼病、自體免疫腹腔病、ACTH缺乏症、皮肌炎、舍格倫症候群(Sjgren syndrome)、全身性硬化症、進行性全身性硬化症、硬斑病、原發性抗磷脂症候群、慢性特發性蕁麻疹、結締組織症候群、壞死性及新月體性腎小球腎炎(NCGN)、全身性血管炎、雷諾症候群(Raynaud syndrome)、慢性肝病、內臟利什曼病(visceral leishmaniasis)、自體免疫C1缺陷、膜性增生性腎小球腎炎(MPGN)、凝血時間延長、免疫缺陷、動脈粥樣硬化、神經元病、副腫瘤性天皰瘡、副腫瘤性僵人症候群、副腫瘤性腦脊髓炎、亞急性自主神經病變、癌症相關視網膜病變、副腫瘤性斜視眼陣攣-肌陣攣共濟失調、下位運動神經元症候群及蘭伯特-伊頓肌無力症候群(Lambert-Eaton myasthenic syndrome)。
A. 強直性脊柱炎
AS係脊椎關節病之較寬疾病分類內之疾病亞組。患有不同亞組脊椎關節病之患者之疾病病因通常極為不同,其範圍包括細菌感染以及遺傳。然而,在所有亞類中,疾病進程之最終結果皆為中軸性關節炎。儘管在不同患者群中可觀察到早期臨床差異,但在十年至二十年之病程後,許多患者之最終結果幾乎相同。近期研究表明,自疾病發作至臨床診斷出強直性脊柱炎之平均時間為7.5年(Khan,1998)。該等類似研究表明,脊椎關節病之患病率可能接近類風濕性關節炎(Feldtkeller等人,2003;Doran等人,2003)。
AS係中軸骨骼之慢性全身性炎症性風濕病,其具有或不具有骨外表現。其主要影響骶髂關節及脊柱,但亦可涉及髖關節及肩關節、及較不常見之周圍關節或某些關節外結構,例如眼、脈管系統、神經系統、及胃腸系統。人們尚未完全理解其病因(Wordsworth,1995;Calin及Taurog,1998)。其與I類主要組織相容性(MHC I) HLA-B27等位基因高度相關(Calin及Taurog,1998)。AS在個體之壯年期發作個體且令人恐懼,此乃因其可引發慢性疼痛及對腱、韌帶、關節及骨之不可逆損傷(Brewerton等人,1973;Brewerton等人,1973;Schlosstein等人,1973)。AS可單獨發生或與另一形式之脊椎關節病組合發生,例如反應性關節炎、牛皮癬、牛皮癬關節炎、起止點炎、潰瘍性結腸炎、腸應激症候群、或克羅恩氏病,在此情形下將其歸類為繼發性AS。
通常,患病部位包括脊柱之盤椎(discovertebral)、骨突、肋椎、及肋椎骨橫突關節、及椎旁韌帶結構。肌腱末端(肌腱及韌帶附接至骨之部位)之炎症在此疾病中亦很顯著(Calin及Taurog,1998)。已知漿細胞、淋巴細胞及多形核細胞可浸潤起止點炎部位。炎症過程通常會逐步導致纖維性及骨性關節強直(Ball,1971;Khan,1990)。
延遲診斷時有發生,此乃因症狀經常被歸因為更常見之背部問題。腰部脊柱柔軟性之顯著降低係AS之早期體徵。其他常見症狀包括腰部之慢性疼痛及僵硬,其通常始於脊柱下段與骨盆或髖部之連接處。
儘管大多數症狀始於腰部及骶髂部區域,但其亦可涉及頸部及上背部。關節炎亦可發生在肩、髖及足部。某些患者患有眼部炎症,且必須觀察關於心臟瓣膜損傷之更嚴重情形。
最常見表現係背痛,但疾病可能會異常地始於周圍關節,尤其係兒童及女性,且很少伴有急性虹膜炎(前葡萄膜炎)。其他早期症狀及體徵係因彌散性肋椎損傷導致之胸廓擴展減弱、低燒、疲勞、厭食、體重減輕及貧血。復發性背痛-通常在夜間發作且具有不同強度-係晚期病況,通常可如晨僵一般藉由活動來緩解。屈曲或俯身體位可緩解背痛及脊柱旁肌肉痙攣;因此,在未治療患者中常見一定程度之脊柱後凸。
在1/3患者中出現全身性表現。復發性(通常為自限性)急性虹膜炎(前葡萄膜炎)很少拖延且嚴重至足以損傷視力。壓迫性神經根炎及坐骨神經痛、脊椎骨折或錯位、及馬尾症候群(其係由陽痿、夜間尿失禁、膀胱及直腸感覺減弱、及踝反射缺失組成)偶爾可導致神經性體徵。心血管表現可包括主動脈瓣關閉不全、咽峽炎、心包炎、及ECG傳導異常。罕見肺部發現係肺上葉纖維化,其偶爾伴有可能會被誤認為係TB之空洞形成且併發曲黴菌屬(Aspergillus)感染。
AS之特徵在於活動性脊柱炎之輕度或中度突發,其與幾乎或完全非活動性炎症階段交替出現。適當治療可使大多數患者之殘疾最小化或不出現殘疾,且儘管背部僵硬但仍可獲得完整而有創造性的生活。有時,病程嚴重且具有進行性,從而導致深度喪失能力性畸形。對於患有難治性虹膜炎之患者及少數患有繼發性澱粉樣變性之患者而言,預後不佳。
在大多數患有活動性AS之患者中,ESR及其他急性期反應物(例如C-反應蛋白及血清Ig含量)輕微升高。針對IgM類風濕因子及抗核抗體之測試為陰性。針對HLA-B27之測試通常為陽性但並非不變的且不具有特異性(在診斷AS時,陰性測試比陽性測試更有利於幫助排除AS)。在患有典型疾病之患者中此測試並非必需的。
診斷必須藉由x-射線來確認。最早期之異常(因軟骨下侵蝕導致之假性變寬(pseudo-widening)、硬化或隨後之變窄)出現在骶髂關節中。脊柱中之早期變化係上腰段脊椎四方化及去礦化、斑點狀韌帶鈣化、及一或兩處形成韌帶骨贅。伴有顯著韌帶骨贅及彌散性脊柱旁韌帶鈣化之典型竹節樣脊柱不可用於早期診斷;該等變化在平均10年之階段中僅發生在少數患者中。
個體間關節損傷之嚴重度及全身性症狀之程度顯著不同。早期的精確診斷及治療可使疼痛及殘疾之年數減至最短。
可用藥物來緩解關節不適。治療計劃通常可實現對畸形之預防、延遲或矯正並滿足社會心理及康復性需要。對於正確的體位及關節活動而言,日常鍛煉及其他支持性措施(例如體位訓練、治療性鍛煉)對強化與潛在性畸形方向相反之肌群(即強化伸肌群而非屈肌群)至關重要。在俯臥時閱讀並由此伸展頸部可幫助保持背部柔軟性。
NSAID藉由抑制關節炎症、疼痛及肌肉痙攣來促進鍛煉及其他支持性措施。已證實大多數NSAID可有效作用於AS,但藥物選擇取決於耐藥性及毒性而非效力之微小差異。應監測患者並警告其可能的不良反應。NSAID之日劑量應盡可能地低,但活動性疾病可能需要諸如吲哚美辛(indomethacin)等藥物之最大劑量。在活動性疾病之全身性及關節體徵已被抑制數月後,應僅以較慢速度來嘗試藥物戒斷。若干種新NSAID(稱作COX-2藥物,因其抑制環加氧酶-2)提供與抑制COX-1之藥物相等之有效性,且出現對胃黏膜之不良效應及血小板聚集之機率較低。
皮質類固醇之治療價值有限;其長期使用與許多嚴重的不良效應有關,包括僵直脊柱之骨質疏鬆症。對於急性虹膜炎而言,通常局部皮質類固醇(及散瞳藥)即足夠;很少需要口服皮質類固醇。關節內皮質類固醇可係有益的,在一或兩處周圍關節之炎症比其他周圍關節更嚴重而因此妨礙鍛煉及康復時尤其如此。
作用最緩慢(緩解型)之RA藥物(例如gold given IM)尚未研究出或對AS無效。柳氮磺胺吡啶(Sulfasalazine)可能有幫助,在涉及周圍關節時尤其如此。劑量應始於500 mg/天且在1週之間隔內以500 mg/天增加至1 g bid維持劑量(亦參見Rheumatoid Arthritis,第50章)。最常見副作用係噁心,其主要係中樞性噁心,但對包被腸溶衣之錠劑具有更強耐藥性。降低劑量可能有幫助。
麻醉藥、其他強效鎮痛藥、及肌肉鬆弛藥缺乏消炎特性且應僅作為短期輔助性藥物來幫助控制嚴重背痛及痙攣。對脊柱施用放射療法儘管有效,但建議將其作為最後的治療手段,此乃因其可使患急性髓性白血病之風險增大十倍。
康復療法至關重要。正確的睡姿及走路姿勢結合腹部及背部鍛煉可幫助維持體位。鍛煉有助於維持關節柔軟性。呼吸鍛煉可增強肺功能,且游泳可提供有氧鍛煉。某些人甚至在使用優化治療時亦可出現脊柱僵直或「強硬」,但若此融合出現在直立位,則其脊柱仍可保留機能。不間斷護理至關重要。AS係終生性疾病,且人們經常不能持續治療,在此情形下發生永久性體位及運動性喪失。
B. 牛皮癬關節炎
牛皮癬係炎症性及增生性皮膚病,其患病率為1.5-3%。約20%患有牛皮癬之患者出現特徵形式之關節炎,該關節炎具有若干種模式(Gladman,1992;Jones等人,1994;Gladman等人,1995)。某些個體首先表現關節症狀,但大多數首先表現皮膚牛皮癬。約三分之一患者之皮膚及關節疾病同時惡化(Gladman等人,1987)且在指甲疾病與遠端指間關節疾病之間存在局部解剖學聯繫(Jones等人,1994;Wright,1956)。儘管人們仍未瞭解與皮膚、指甲及關節疾病相關之炎症過程,但其涉及免疫介導之病理學。
牛皮癬關節炎(PsA)係慢性炎症性關節病,其特徵在於關節炎與牛皮癬之聯繫且其在1964年被公認為與類風濕性關節炎(RA)不同之臨床實體(Blumberg等人,1964)。隨後之研究已揭示,PsA與其他脊椎關節病(SpA)(一類包含強直性脊柱炎、反應性關節炎及腸病性關節炎之疾病)共有多種遺傳病理及臨床特徵(Wright,1979)。PsA屬於SpA類疾病之看法最近自成像研究獲得了進一步支持,該等成像研究證實,在PsA而非RA內存在廣泛性起止點炎(McGonagle等人,1999;McGonagle等人,1998)。更具體而言,人們已假設起止點炎為SpA中最早發生之事件,其導致脊柱中發生骨重建及關節強直,且在發炎的肌腱末端接近周圍關節時導致發生關節滑膜炎。然而,人們對起止點炎與PsA之臨床表現之間之聯繫大部分仍未瞭解,此乃因PsA可以不同嚴重度呈現顯著不同之關節損傷模式(Marsal等人,1999;Salvarani等人,1998)。因此,必須引入其他因素來闡釋PsA之多種特徵,但目前僅確定少量因素(例如HLA-B27分子之表現,其與中軸性疾病高度相關)。因此,仍然很難描述疾病表現之具體病理機制,此意指此病況之治療在很大程度上仍然依賴經驗。
家庭研究已提出遺傳在發生PsA中之作用(Moll及Wright,1973)。人們認為諸如強直性脊柱炎及類風濕性關節炎等其他慢性炎症形式之關節炎具有複雜的遺傳基礎。然而,由於若干個原因,PsA之遺傳因素難以評估。僅有引發牛皮癬之有力遺傳證據,此可能會掩蓋對發生PsA具有重要作用之遺傳因素。儘管大多數人會承認PsA係不同的疾病實體,但有時其表型與類風濕性關節炎及強直性脊柱炎出現重疊。同樣,PsA自體並非同質性病況且業內已提出多種亞類。儘管在本發明研究中並未克服所有該等混雜因素,但吾人集中研究三大類患有PsA之患者中覆蓋疾病譜之候選基因。
人們非常關注TNFA區中啟動子區之多態性,此乃因其可影響TNF-α分泌之程度(Jacob等人,1990;Bendzen等人,1988)。已報導在牛皮癬患者之皮膚(Ettehadi等人,1994)及滑液(Partsch等人,1997)二者中存在增加量之TNF-α。
近期實驗顯示,抗TNF治療在PsA(Mease等人,2000)及強直性脊柱炎(Brandt等人,2000)二者中具有正效益。此外,TNF-α之基因座位於MHC之III類區域內,且因此其與PsA之聯繫比兩側的I類及II類區域更密切。吾人之總PsA組與TNFA等位基因之聯繫相對較弱。稀有的TNFA-238A等位基因在患有周圍性多關節炎之組中頻率增加,且在彼等患有脊柱炎之患者中不存在,但此發現可解釋為與HLA-Cw*0602之聯繫不均衡。業內仍未明瞭在TNFA-238等位基因處是否存在與多態性相關之功能性結果(Pociot等人,1995)。然而,在患有牛皮癬之患者中發生之關節炎之模式可能與此特定等位基因直接或間接相關。
Hohler等人(1997)發現,TNFA-238A等位基因在患有PsA以及幼年發作型牛皮癬患者中頻率增加。TNFA-238A與幼年發作型牛皮癬及PsA二者之聯繫強於與HLA-Cw6之聯繫。類似地,在吾人之研究中,在幼年發作型牛皮癬與HLA-Cw*0602及TNFA-238A二者之間存在較強聯繫,但任一等位基因與關節炎之發作年齡皆無任何聯繫。在吾人之研究中,所有具有至少一個TNFA-238A等位基因之PsA患者皆為HLA-Cw6陽性,此表明PsA中之該等等位基因之間存在密切聯繫。然而,與Hohler等人之研究(1997)相反,TNFA-238A等位基因僅在周圍性關節炎患者中增加,且此可藉由其與HLA-Cw*0602之密切聯繫來解釋。亦為業內所關注的是,在強直性脊柱炎之單獨研究中,在相同組中發現稀有的TNFA-308A及TNFA-238A等位基因對脊柱炎之發生具有保護性效應(Hohler等人,1998)。
C. 反應性關節炎
在反應性關節炎(ReA)中,關節損傷之機制尚未明瞭,但細胞因子可能具有關鍵作用。所報導之較普遍Th1分佈具有高含量之干擾素-γ(IFN-γ)及低含量之白介素-4(IL-4)(Lahesmaa等人,1992;Schlaak等人,1992;Simon等人,1993;Schlaak等人,1996;Kotake等人,1999;Ribbens等人,2000),但若干研究已顯示,與類風濕性關節炎(RA)患者相比,在反應性關節炎患者之滑膜(Simon等人,1994;Yin等人,1999)及滑液(SF)(Yin等人,1999;Yin等人,1997)中,IL-4及IL-10相對豐富且IFN-γ及腫瘤壞死因子α(TNF-α)相對缺乏。亦已報導,在對外周血單核細胞(PBMC)進行活體外刺激後,反應性關節炎中之TNF-α分泌程度低於RA患者(Braun等人,1999)。
已證實,反應性關節炎相關細菌之清除需要產生適當量之IFN-γ及TNF-α,而IL-10係藉由抑制該等反應來發揮作用(Autenrieth等人,1994;Sieper及Braun,1995)。IL-10係調節性細胞因子,其藉由活化巨噬細胞來抑制IL-12及TNF-γ之合成(de Waal等人,1991;Hart等人,1995;Chomarat等人,1995)且藉由T細胞來抑制IFN-γ之合成(Macatonia等人,1993)。
D. 腸病性關節炎
腸病性關節炎(EA)與諸如克羅恩氏病或潰瘍性結腸炎等炎症性腸病(IBD)一起出現。其亦可影響脊柱及骶髂關節。腸病性關節炎通常涉及下肢中之周圍關節,例如膝或踝。其一般僅涉及數個或有限量之關節且可在腸病後立即出現。此發生在約11%之患有潰瘍性結腸炎之患者中及21%之患有克羅恩氏病之患者中。滑膜炎一般具有自限性及非變形性。
腸病性關節病包含共有與GI病狀之聯繫之風濕性病況的集合。該等病況包括因細菌(例如志賀菌屬(Shigella)、沙門菌屬(Salmonella)、彎曲桿菌屬(Campylobacter)、耶爾森菌屬(Yersinia)物種、難辨梭菌(Clostridium difficile))、寄生蟲(例如糞類圓線蟲(Strongyloides stercoralis)、牛肉絛蟲(Taenia saginata)、腸梨形蟲(Giardia lamblia)、人蛔蟲(Ascaris lumbricoides)、隱孢子蟲屬(Cryptosporidium)物種)所致之反應性(即感染相關)關節炎、及與炎症性腸病(IBD)相關之脊椎關節病。其他病況及病症包括腸旁路術(空腸回腸旁路術)、關節炎、乳糜瀉、惠普爾病(Whipple disease)、及膠原性結腸炎。
腸病性關節病之確切病因尚未得知。GI道之炎症可增強滲透性,從而導致對包括細菌抗原在內之抗原材料之吸收。之後該等關節源性抗原可定位於肌骨骼組織(包括肌腱末端及滑膜)中,由此引發炎症反應。或者,可經由分子模擬來誘導自體免疫反應,其中宿主對該等抗原之免疫反應與滑膜中之自體抗原交叉反應。
業內尤其關注反應性關節炎與HLA-B27(HLA I類分子)之間之較強聯繫。可能具有關節源性之細菌源抗原肽可配合於B27分子之抗原呈遞槽中,從而產生CD8+ T細胞反應。HLA-B27轉基因大鼠出現伴有關節炎及腸炎之腸病性關節病之特徵。
E. 潰瘍性結腸炎
潰瘍性結腸炎係在大腸襯裡層中引發炎症及瘡口(稱作潰瘍)之疾病。炎症通常發生在直腸及結腸之下部中,但其可影響整個結腸。潰瘍性結腸炎很少影響小腸,但影響稱作回腸末端之末端部分。潰瘍性結腸炎亦可稱作結腸炎或直腸炎。發炎使結腸頻繁排空,從而導致腹瀉。在發炎殺滅結腸襯裡層細胞處會形成潰瘍;潰瘍流血並產生膿。
潰瘍性結腸炎係炎症性腸病(IBD),此為在小腸及結腸中引發炎症之疾病的通用名。潰瘍性結腸炎可能難以診斷,此乃因其症狀與其他腸病及另一類型之IBD(克羅恩氏病)類似。克羅恩氏病與潰瘍性結腸炎之不同之處在於其在腸壁內更深處引發炎症。同樣,克羅恩氏病通常發生在小腸中,但其亦可影響口腔、食管、胃、十二指腸、大腸、闌尾及肛門。
潰瘍性結腸炎可發生在任何年齡層,但其最常始於15歲與30歲之間,或較不常發生在50歲與70歲之間。兒童及青少年有時亦發生該疾病。潰瘍性結腸炎對男性及女性具有相同的影響且似乎會發生於某些家族中。已有很多關於潰瘍性結腸炎病因之理論,但均未得到證實。最流行之理論係身體免疫系統藉由在腸壁中引發持續發炎來與病毒或細菌反應。患有潰瘍性結腸炎者的免疫系統出現異常,但醫師不瞭解該等異常係該疾病之病因抑或結果。潰瘍性結腸炎並非係由精神損害或對某些食物或食品之敏感性而引發,但該等因素可能在某些人中觸發症狀。
潰瘍性結腸炎最常見之症狀係腹痛及出血性腹瀉。患者亦可能出現疲勞、體重減輕、食慾降低、直腸出血、及體液及營養素流失。約一半患者具有輕度症狀。其他患者出現反覆發燒、出血性腹瀉、噁心、及嚴重腹部絞痛。潰瘍性結腸炎亦可引發諸如以下等問題:關節炎、眼部炎症、肝病(肝炎、肝硬化、及原發性硬化性膽管炎)、骨質疏鬆症、皮疹、及貧血。尚無人瞭解在結腸外出現問題之原因。科學家認為,該等併發症可能在免疫系統於身體其他部分觸發炎症時發生。其中有些問題會在結腸炎治癒後消失。
診斷潰瘍性結腸炎可能需要徹底的體檢及一系列測試。可實施驗血來檢查貧血,其可指示結腸或直腸中出血。驗血亦可揭示高白血細胞計數,其係在體內某處發生炎症之體徵。醫師可藉由測試糞便樣品來檢測結腸或直腸中之出血或感染。醫師可實施結腸鏡檢查或乙狀結腸鏡檢查。對任一測試而言,醫師皆將內窺鏡-一條與電腦及TV監測器相連之撓性長發光管-插入肛門中以觀察結腸及直腸之內側。醫生能觀察結腸壁上之任何炎症、出血或潰瘍。在檢查期間,醫生可實施活組織檢查,其涉及自結腸襯裡層取組織樣品以供用顯微鏡觀察。亦可能需要對結腸實施鋇灌腸x-射線分析。此程序涉及用鋇之白堊色溶液填充結腸。鋇在x-射線膠片上顯示為白色,從而使醫師可清晰地觀察結腸,包括其中可能存在的任何潰瘍或其他異常。
對潰瘍性結腸炎之治療取決於該疾病之嚴重性。大多數人係用藥物治療。在嚴重病例中,患者需要手術來移除患病結腸。手術係潰瘍性結腸炎之唯一治癒方法。因某些食物觸發症狀之某些人能藉由避免食用使腸道紊亂之食物來控制症狀,該等食物例如經高度調味之食物、生水果及蔬菜、或乳糖(milk sugar)(乳糖(lactose))。每個人經受之潰瘍性結腸炎可互不相同,因此針對每個個體來調整治療。情感及心理支持很重要。某些人在症狀消失時有持續數月或甚至數年之緩解期。然而,大多數患者之症狀最終會復發。該疾病之此變化模式意味著不能始終分辨治療何時生效。某些患有潰瘍性結腸炎者可能有時需要醫學護理,醫師定期隨訪以監測病況。
治療之目的係誘導並維持緩解,及改善患有潰瘍性結腸炎者之生活品質。可使用若干種類型之藥物:
‧ 胺基水楊酸鹽-含有5-胺基水楊酸(5-ASA)之藥物,其有助於控制炎症。柳氮磺胺吡啶係磺胺吡啶(sulfapyridine)與5-ASA之組合且用於誘導並維持緩解。磺胺吡啶組份將消炎性5-ASA攜載至腸中。然而,磺胺吡啶可產生副作用,例如包括噁心、嘔吐、胃灼熱、腹瀉、及頭痛。諸如奧沙拉秦(olsalazine)、美沙拉秦(mesalamine)、及巴柳氮(balsalazide)等其他5-ASA藥劑具有不同載劑,產生較少副作用,且不能使用柳氮磺胺吡啶之患者可採用。5-ASA係經口、經由灌腸劑、或以栓劑形式來投用,端視結腸中之炎症位置而定。大多數患有輕度或中度潰瘍性結腸炎者係首先用此類藥物治療。
‧ 皮質類固醇-例如潑尼松(prednisone)及氫化可的松(hydrocortisone),其亦可消炎。其可由患有中度至嚴重潰瘍性結腸炎者或對5-ASA藥物無反應者來使用。皮質類固醇(亦稱作類固醇)可經口、靜脈內、經由灌腸劑、或以栓劑形式來投用,端視炎症位置而定。該等藥物可引發副作用,例如體重增加、座瘡、鬍鬚、高血壓、情緒波動、及感染風險增加。因此,不推薦長期使用此藥物。
‧ 免疫調節劑-例如硫唑嘌呤(azathioprine)及6巰嘌呤(6-MP),其可藉由影響免疫系統來消炎。其用於對5-ASA或皮質類固醇無反應或依賴皮質類固醇之患者。然而,免疫調節劑作用緩慢且可能需要長達6個月才能觀察到完全效果。監測採用該等藥物之患者之併發症,包括胰腺炎及肝炎、白血細胞計數降低、及感染風險增加。環孢菌素(Cyclosporine) A可與6-MP或硫唑嘌呤一起用於治療對靜脈內皮質類固醇無反應之患者之嚴重的活動性潰瘍性結腸炎。
可給予其他藥物來使患者放鬆或減輕疼痛、腹瀉、或感染。
有時,症狀嚴重至患者必須住院。舉例而言,患者可能出現嚴重出血或引起脫水之嚴重腹瀉。在該等病例中,醫師應盡力阻止腹瀉及血液、體液及礦物質的損失。患者可能需要特殊飲食、經由靜脈給養、投與藥物、或有時需要手術。
約25-40%之潰瘍性結腸炎患者最終因大量出血、重病、結腸破裂、或癌症風險而必須切除其結腸。若藥物治療失敗或皮質類固醇或其他藥物之副作用威脅患者健康,則醫師有時會推薦切除結腸。在切除結腸及直腸之手術(稱作直腸與結腸切除術)後實施以下處理中之一者:
‧ 回腸造口術,其中外科醫師在腹部中切開一小開口(稱作氣孔)並將小腸末端(稱作回腸)附接至該開口。廢物將流經小腸並經由該氣孔排出體外。氣孔大小與一枚二角五分硬幣相當且通常位於腹部右下側接近腰線之部分中。在開口外佩戴一小囊以收集廢物且患者視需要清空小囊。
‧ 回腸肛管吻合術或拖出術,其使患者可具有正常排便,此乃因其保留部分肛門。在此手術中,外科醫師切除結腸之患病部分及直腸內側,保留直腸外肌。然後外科醫師將回腸附接至直腸及肛門內側,形成一小囊。廢物儲存在小囊中並以正常方式通過肛門。與術前相比排便可更頻繁且稀薄。小囊之炎症(儲袋炎)係可能的併發症。
並非每種手術皆適合於每個人。採用何種手術取決於疾病嚴重度及患者之需要、預期及生活方式。需作出此決定者應藉由與其醫師、與為結腸手術患者服務之護士(腸造口術治療者)、及與其他結腸手術患者交談來盡可能多地收集資訊。患者辯護組織可引導人們來支持各團體及其他資訊來源。
大多數患有潰瘍性結腸炎者從不需要手術。然而,若確實需要手術,某些人在瞭解到在手術後可治癒結腸炎且大多數人可度過正常積極的生活後可獲得安慰。
F. 克羅恩氏病
另一已嘗試免疫抑制之病症係克羅恩氏病。克羅恩氏病之症狀包括腸炎及出現腸狹窄及腸瘺;該等症狀經常伴隨神經病。通常施用諸如5-胺基水楊酸鹽(例如美沙拉秦)或皮質類固醇等消炎藥,但其並非總是有效(綜述於Botoman等人,1998中)。有時用環孢菌素進行免疫抑制有益於抵抗或不耐受皮質類固醇之患者(Brynskov等人,1989)。
然而,90%之患者最終需要外科矯治;50%之患者進行結腸切除術(Leiper等人,1998;Makowiec等人,1998)。手術後復發率較高,50%之患者在5年內需要再次手術(Leiper等人,1998;Besnard等人,1998)。
克羅恩氏病之病因之一種假說認為,腸黏膜屏障可能因遺傳易感性及環境因素(例如吸煙)而失效,從而使免疫系統暴露於來自腸腔之抗原中,包括細菌及食物抗原(例如Soderholm等人,1999;Hollander等人,1986;Hollander,1992)。另一假說認為,諸如副結核分枝桿菌(Mycobacterium paratuberculosis)、單核細胞增生性李斯特菌(Listeria monocytogenes)、異常大腸桿菌(Escherichia coli)、或副黏液病毒等病原體之持續性腸感染刺激免疫反應;或者,症狀源自針對普遍性抗原(例如正常腸微生物叢及其產生之代謝物及毒素)之失調免疫反應(Sartor,1997).人們發現血清中IgA及IgG抗釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)抗體(ASCA)之存在對兒童克羅恩氏病具有高度診斷性(Ruemmele等人,1998;Hoffenberg等人,1999)。
在克羅恩氏病中,失調的免疫反應偏向細胞介導之免疫病理學(Murch,1998)。但諸如環孢菌素、他羅利姆(tacrolimus)及美沙拉秦等免疫抑制性藥物已用於治療克羅恩氏病之皮質類固醇抵抗性病例且獲得一定成功(Brynskov等人,1989;Fellerman等人,1998)。
最近研發針對克羅恩氏病之診斷及治療工具之研究集中於細胞因子之重要作用上(Schreiber,1998;van Hogezand及Verspaget,1998)。細胞因子係小分泌蛋白或因子(5至20 kD),其對細胞間交互作用、細胞間通訊、或其他細胞之行為具有特殊效應。細胞因子係由淋巴細胞(尤其TH1及TH2淋巴細胞)、單核細胞、腸巨噬細胞、粒細胞、上皮細胞、及成纖維細胞產生(綜述於Rogler及Andus,1998;Galley及Webster,1996中)。某些細胞因子具有促炎性(例如TNF-α、IL-1(α及β)、IL-6、IL-8、IL-12或白血病抑制因子、或LIF);其他細胞因子具有消炎性(例如IL-1受體拮抗劑、IL-4、IL-10、IL-11及TGF-β)。然而,在某些炎症病況中其效應可能存在重疊及功能冗餘。
在克羅恩氏病之活動性病例中,升高濃度之TNF-α及IL-6分泌至血液循環中,且黏膜細胞局部產生過量TNF-α、IL-1、IL-6及IL-8(同前;Funakoshi等人,1998)。該等細胞因子可對生理系統具有多種多樣的效應,包括骨發育、血細胞生成、及肝、甲狀腺、及神經精神病學功能。同樣,已在患有克羅恩氏病之患者中觀察到IL-1β/IL-1ra比率之不平衡(促炎性IL-1β過多)(Rogler及Andus,1998;Saiki等人,1998;Dionne等人,1998;且參見Kuboyama,1998)。一研究顯示,糞便樣品中之細胞因子分佈型可為克羅恩氏病之可用診斷工具(Saiki等人,1998)。
已針對克羅恩氏病提出之治療包括使用各種細胞因子拮抗劑(例如IL-1ra)、抑制劑(例如IL-1β轉化酶及抗氧化劑)及抗細胞因子抗體(Rogler及Andus,1998;van Hogezand及Verspaget,1998;Reimund等人,1998;Lugering等人,1998;McAlindon等人,1998)。具體而言,在克羅恩氏病治療中已嘗試使用針對TNF-α之單株抗體且獲得一定成功(Targan等人,1997;Stack等人,1997;van Dullemen等人,1995)。
治療克羅恩氏病之另一方法集中於至少部分根除可觸發炎症反應之細菌群落且用非致病性群落來替代該群落。舉例而言,美國專利第5,599,795號揭示預防及治療人類患者之克羅恩氏病之方法。其方法係關於用至少一種抗生素及至少一種抗真菌劑來對腸道進行滅菌,從而殺滅現有菌群並用取自正常人類之經選擇的具有良好特徵的不同細菌來替代。Borody教示治療克羅恩氏病之方法,其藉由灌洗至少部分移除現有腸微生物叢並用新細菌群落來替代,該新細菌群落係藉由經疾病篩選之人類提供者的糞便接種物或藉由包含擬桿菌屬(Bacteroides)及大腸桿菌物種之組合物來引入(美國專利第5,443,826號)。然而,業內尚未瞭解可供診斷及/或治療之克羅恩氏病病因。
G. 類風濕性關節炎
RA之確切病因仍未可知,但關節病之第一體徵出現在滑膜襯裡層中,其中滑膜成纖維細胞增生且其在關節邊緣處附接至關節表面(Lipsky,1998)。隨後,巨噬細胞、T細胞及其他炎症細胞募集至關節中,其中其產生大量介質,包括細胞因子白介素-1(IL-1)(其有助於導致骨及軟骨破壞之慢性後遺症)及腫瘤壞死因子(TNF-α)(其在炎症中具有一定作用)(Dinarello,1998;Arend及Dayer,1995;van den Berg,2001)。在患有RA之患者中,IL-1在血漿中之濃度顯著高於健康個體,且血漿IL-1含量與RA疾病活動度顯著相關(Eastgate等人,1988)。此外,滑液中之IL-1含量與RA之各種放射學及組織學特徵有關(Kahle等人,1992;Rooney等人,1990)。
在正常關節中,該等及其他促炎性細胞因子之效應係由多種消炎性細胞因子及調節因子來平衡(Burger及Dayer,1995)。此細胞因子平衡之重要性展示於幼年型RA患者中,該等患者之熱度全天呈週期性升高(Prieur等人,1987)。在每個發熱峰值後,在血清及尿液中發現阻斷IL-1效應之因子。此因子已經分離、選殖且鑑定為IL-1受體拮抗劑(IL-1ra),其係IL-1基因家族之成員(Hannum等人,1990)。顧名思義,IL-1ra係可與IL-1競爭結合I類IL-1受體且因而可阻斷IL-1之效應之天然受體拮抗劑(Arend等人,1998)。有效阻斷IL-1可能需要10倍至100倍過量之IL-1ra;然而,自患有RA之患者分離之滑膜細胞似乎不能產生足量IL-1ra來消除IL-1之效應(Firestein等人,1994;Fujikawa等人,1995)。
H. 全身性紅斑狼瘡
業內亦尚未瞭解諸如全身性紅斑狼瘡等自體免疫疾病之病因。全身性紅斑狼瘡(SLE)係自體免疫風濕性疾病,其特徵在於組織中沈積自體抗體及免疫複合物從而導致組織損傷(Kotzin,1996)。與諸如MS及1型糖尿病等自體免疫疾病相反,SLE可能直接涉及多個器官系統,且其臨床表現多樣且可變(由Kotzin及O'Dell綜述,1995)。舉例而言,某些患者可能主要表現皮疹及關節疼痛,顯示自發性緩解,且幾乎不需要藥物。而在疾病譜之另一端,患者表現嚴重的進行性腎臟損傷,其需要高劑量之類固醇及諸如環磷醯胺等細胞毒性藥物治療(Kotzin,1996)。
SLE之血清學標誌物及主要可用診斷測試係針對細胞核組份(例如雙鏈DNA(dsDNA)、單鏈DNA(ss-DNA)及染色質)之IgG抗體在血清中的升高含量。在該等自體抗體中,IgG抗dsDNA抗體在狼瘡腎小球腎炎(G N)之發生中發揮主要作用(Hahn及Tsao,1993;Ohnishi等人,1994)。腎小球腎炎係嚴重病況,其中腎臟中淨化血液之腎小球的毛細血管壁因在腎小球基膜之上皮側增積而變厚。該疾病經常為慢性及進行性且最終可導致腎衰竭。
在該等自體免疫疾病中誘導自體抗體之機制仍未明瞭。由於業內尚未瞭解可供診斷及/或治療之SLE病因,故現有治療係針對抑制免疫反應(例如用大環內酯抗生素來抑制),而非針對根本病因(例如,美國專利第4,843,092號)。
I. 腸易激症候群
腸易激症候群(IBS)係功能紊亂,其特徵在於腹痛及排便習慣改變。此症候群可始於成年前期且可能與顯著殘疾有關。此症候群並非同質性病症。相反,已根據主要症狀--腹瀉、便秘或疼痛闡述IBS之多種亞型。在未出現諸如發熱、體重減輕、及胃腸出血等「報警(alarm)」症狀時,僅需要有限治療。一旦診斷出IBS,則綜合性治療方法可有效降低症狀嚴重度。IBS係常見病症,但其患病率可變。一般而言,IBS影響約15%之美國成人且在女性中之發生頻率比男性高約三倍(Jailwala等人,2000)。
每年IBS就診人次介於二百四十萬與三百五十萬之間。其不僅係腸胃科醫生最常診視之病況,且亦係初級護理醫師最常診視之胃腸病況(Everhart等人,1991;Sandler,1990)。
IBS亦係治療費用較高之病症。與未出現腸症狀之患者相比,患有IBS者空缺之工作日多兩倍且報告因病重而無法工作之可能性更大(Drossman等人,1993;Drossman等人,1997)。此外,彼等患有IBS者消耗之醫療費用比未患腸病者多數百美元(Talley等人,1995)。
無特定異常導致患有IBS之患者所經歷之腹痛及排便習慣改變發生惡化及緩解。關於IBS演化之理論顯示在腦-腸軸中之多個層面發生失調。運動障礙、內臟超敏感性、中樞神經系統(CNS)之異常調節、及感染皆與之有關。此外,社會心理因素具有重要的改變作用。業內早已認為腸能動性異常係IBS發病機制中之因素。已顯示,在患有腹瀉型IBS之患者中,餐後食物通過小腸之通過時間短於患有便秘型或疼痛型亞型之患者(Cann等人,1983)。
在對小腸之研究中,已報導在禁食期間,在IBS患者中存在分散性、群集性收縮及延長性、傳播性收縮二者(Kellow及Phillips,1987)。其因不規則收縮而出現疼痛之頻率亦高於健康人(Kellow及Phillips,1987;Horwitz及Fisher,2001)。
該等能動性發現不能解釋IBS患者中之整個症候群;事實上,大多數該等患者不具有可論證之異常(Rothstein,2000)。患有IBS之患者對內臟疼痛之敏感性增強。涉及直腸乙狀結腸之氣囊膨脹之研究已顯示,患有IBS之患者在遠低於對照個體之壓力及體積下出現疼痛及胃氣脹(Whitehead等人,1990)。該等患者維持對肉體刺激之正常知覺。
業內已提出多種理論來解釋此現象。舉例而言,內臟中之受體在對膨脹或管腔內含物之反應中可能具有增強之敏感性。脊髓背側角中之神經元可能具有增強之激感性。此外,可能涉及感覺之CNS處理之變化(Drossman等人,1997)。最近功能性核磁共振成像研究已表明,與對照個體相比,IBS患者在對疼痛性直腸刺激之反應中對前扣帶皮質(重要的疼痛中樞)之活化作用增強(Mertz等人,2000)。
愈來愈多之證據表明,傳染性腸炎與隨後出現之IBS之間存在聯繫。炎症性細胞因子可能具有一定作用。在對具有經確診細菌性胃腸炎病史之患者的調查中(Neal等人,1997),25%之患者報告排便習慣發生持續性改變。症狀之持續性可能係由於在發生急性感染時之精神緊張所致(Gwee等人,1999)。
近期數據表明,小腸中細菌生長過度可能在IBS症狀中具有一定作用。在一研究(Pimentel等人,2000)中,在參與氫呼吸測試之202個IBS患者中,157個(78%)患者之測試結果在細菌過度生長方面為陽性。在47個接受隨訪測試之個體中,25個(53%)報告在抗生素治療後症狀(即腹痛及腹瀉)改善。
IBS可表現多種症狀。然而,腹痛及排便習慣改變仍為主要特徵。腹部不適經常闡述為痙攣性且位於左下腹,但嚴重度及位置可顯著不同。患者可能報告腹瀉、便秘、或腹瀉與便秘交替發作。腹瀉症狀通常描述為糞便呈小體積軟條狀,且糞便有時伴隨黏液性排出物。患者亦可能報告胃氣脹、便急、排泄不完全、及腹脹。亦可能出現上胃腸道症狀,例如胃食管逆流、消化不良、或噁心(Lynn及Friedman,1993)。
症狀之持續性並非進一步測試之指徵;其係IBS之特徵且自體係該症候群之預期症狀。在症狀劣化或改變之患者中需要更詳盡之診斷性評估。進一步測試之指徵亦包括報警症狀之存在、在50歲後症狀之發作、及結腸癌之家族史。測試可包括結腸鏡檢查、腹部及骨盆之電腦體層攝影、及小腸及大腸之鋇劑x光攝影。
J. 幼年型類風濕性關節炎
幼年型類風濕性關節炎(JRA)係關於兒童關節炎之大多數流行形式之術語,其適用於特徵為慢性炎症及滑膜肥大之疾病家族。在歐洲,該術語與意指幼年型慢性關節炎及/或幼年型特發性關節炎之疾病家族意義發生重疊,但並不完全同義。
Jarvis(1998)及其他人(Arend,2001)已提出,成人及兒童中類風濕性疾病之發病機制涉及先天免疫與過繼免疫之間之複雜交互作用。此複雜性係難以闡釋疾病發病機制之主要原因。
先天免疫系統及過繼免疫系統二者皆使用多種細胞類型、各種各樣之細胞表面及分泌蛋白、及正回饋與負回饋之互聯網絡(Lo等人,1999)。此外,儘管可分開思考,但免疫系統中之先天性部分與過繼部分在功能上交叉(Fearon及Locksley,1996),且在該等交叉點上發生之病理性事件可能與業內對成人及兒童形式之慢性關節炎之發病機制的理解密切相關(Warrington,等人,2001)。
多關節JRA係獨特的臨床亞型,其特徵在於多個(四個或更多個)關節發生炎症及滑膜增生,包括手部之小關節(Jarvis,2002)。此JRA亞型可較嚴重,此乃因其有多個關節損傷且其能隨時間快速進展。儘管在臨床上具有獨特性,但多關節JRA並非同質性,且患者之疾病表現、發作年齡、預後、及治療反應各不相同。該等差異極有可能反映此疾病中可能出現之一系列免疫性質及炎症性發作之變化(Jarvis,1998)。
K. 舍格倫症候群
原發性舍格倫症候群(SS)係進展緩慢之慢性全身性自體免疫疾病,其主要影響中年女性(女:男之比為9:1),但其可在包括兒童在內之所有年齡段出現(Jonsson等人,2002)。其特徵在於外分泌腺之淋巴細胞浸潤及破壞,該等外分泌腺經包括CD4+、CD8+淋巴細胞及B細胞在內之單核細胞浸潤(Jonsson等人,2002)。此外,在三分之一患者中觀察到腺外(全身性)表現(Jonsson等人,2001)。
腺體淋巴細胞浸潤係進行性特徵(Jonsson等人,1993),其在擴展時可取代大部分器官。令人關注的是,在某些患者中腺體浸潤與唾液腺中之異位淋巴樣微結構(表示為異位生髮中心)十分類似(Salomonsson等人,2002;Xanthou及Polihronis,2001)。在SS中,異位GC定義為增殖細胞之T細胞及B細胞聚集以及濾泡樹突細胞與活化內皮細胞之網絡。該等在靶組織中形成之GC樣結構亦表現產生自體抗體(抗Ro/SSA及抗La/SSB)之功能特性(Salomonsson及Jonsson,2003)。
在其他全身性自體免疫疾病(例如RA)中,已確定異位GC之關鍵因子。具有GC之類風濕性滑膜組織顯示可產生趨化因子CXCL13、CCL21及淋巴毒素(LT)-β(在濾泡中心及被套區B細胞上檢測到)。該等分析物之多變量回歸分析將CXCL13及LT-β確定為預測類風濕性滑膜炎中之GC之唯一細胞因子(Weyand及Goronzy,2003)。最近顯示唾液腺中之CXCL13及CXCR5在炎症過程中具有關鍵作用,其募集B-及T細胞,由此促進SS中之淋巴樣再生及異位GC形成(Salomonsson及Larsson,2002)。
L. 早期關節炎
不同炎症性關節病之臨床表現在病程早期類似。因此,經常難以區分具有發生嚴重持續性滑膜炎之風險之患者與所患關節炎具有更強自限性之患者,該持續性滑膜炎可導致侵蝕性關節損傷。為實施適當的靶定治療,從而積極治療彼等患有侵蝕性疾病者且避免在患有自限性更強之疾病之患者中產生不必要的毒性,該區別具有關鍵作用。診斷侵蝕性關節病(例如類風濕性關節炎(RA))之當前臨床標準在早期疾病中有效性較差,且疾病活動度之傳統標識(例如關節計數及急性期反應)不足以確定可能具有較差結果之患者(Harrison及Symmons等人,1998)。反映滑膜中所發生病理性事件之參數最有可能具有重要預後價值。
近期鑑定早期炎症性關節炎之較差結果之預測因子的研究已確定,在早期炎症性關節炎同齡組中,RA特異性自體抗體、具體而言針對瓜氨酸化肽之抗體之存在與侵蝕性持續性疾病有關。基於此,已研發出瓜氨酸環肽(CCP)來幫助鑑定患者血清中之抗CCP抗體。使用此方法已顯示,抗CCP抗體之存在對RA具有特異性及敏感性,可用於區分RA與其他關節病,且可在該等結果變為臨床表現之前預測持續性侵蝕性滑膜炎(Schellekens等人,2000)。重要的是,經常可在出現臨床症狀前數年即可在血清中檢測到抗CCP抗體,此表明其可能反映亞臨床免疫事件(Nielen等人,2004;Rantapaa-Dahlqvist等人,2003)。
不同炎症性關節病之臨床表現在病程早期類似。因此,經常難以區分具有發生嚴重持續性滑膜炎之風險之患者與所患關節炎具有更強自限性之患者,該持續性滑膜炎可導致侵蝕性關節損傷。為實施適當的靶定治療,從而積極治療彼等患有侵蝕性疾病者且避免在患有自限性更強之疾病之患者中產生不必要的毒性,該區別具有關鍵作用。診斷侵蝕性關節病(例如類風濕性關節炎(RA))之當前臨床標準在早期疾病中有效性較差,且疾病活動度之傳統標識(例如關節計數及急性期反應)不足以確定可能具有較差結果之患者(Harrison等人,1998)。反映滑膜中所發生病理性事件之參數最有可能具有重要預後價值。
近期鑑定早期炎症性關節炎之較差結果之預測因子的研究已確定,RA特異性自體抗體、具體而言針對瓜氨酸化肽之抗體之存在與早期炎症性關節炎同齡組中之侵蝕性持續性疾病有關。基於此,已研發出瓜氨酸環肽(CCP)來幫助鑑定患者血清中之抗CCP抗體。使用此方法已顯示,抗CCP抗體之存在對RA具有特異性及敏感性,可用於區分RA與其他關節病,且可在該等結果變為臨床表現之前預測持續性侵蝕性滑膜炎。重要的是,經常可在出現臨床症狀前數年即可在血清中檢測到抗CCP抗體,此表明其可能反映亞臨床免疫事件(Nielen等人,2004;Rantapaa-Dahlqvist等人,2003)。
M. 牛皮癬
牛皮癬係出現脫皮及炎症之慢性皮膚病,其影響2-2.6%之美國人群,或介於五百八十萬與七百五十萬人之間。儘管該疾病發生在所有年齡組中,但其主要影響成人。其在男性與女性中大致相同。在皮膚細胞自其在皮膚表面下之來源快速生長且在其有機會成熟前堆積在皮膚表面上時,發生牛皮癬。通常此移動(亦稱作更新)耗時約一個月,但在牛皮癬中其可僅在數天內發生。在牛皮癬之典型形式中,其形成覆蓋有銀色鱗屑之紅色(發炎)皮膚厚斑。該等斑片(有時稱作斑塊)通常發癢或感覺疼痛。其最常出現在肘、膝、腿、頭皮、腰部、面部、手掌、及足底之其他部分,但其可出現在體表皮膚之任何位置。該疾病亦可影響指甲、趾甲、及生殖器與口腔內側之軟組織。儘管患病關節周圍皮膚通常不破裂,但約一百萬患有牛皮癬者出現產生關節炎症狀之關節炎症。此病況稱作牛皮癬關節炎。
牛皮癬係免疫系統源皮膚病,尤其涉及稱作T細胞之白血細胞類型。通常,T細胞有助於防止身體出現感染及疾病。在牛皮癬情況下,T細胞錯誤地開始發揮作用且變得活性過高而觸發其他免疫反應,從而導致炎症及皮膚細胞快速更新。在約三分之一之病例中,存在牛皮癬之家族史。研究者亦研究了大量患有牛皮癬之家庭且確定了與該疾病有關之基因。患有牛皮癬者可注意到,其皮膚多次劣化然後改善。可能導致潮紅之病況包括感染、應激、及使皮膚乾燥之氣候變化。同樣,施用於高血壓之某些藥物(包括鋰及β-阻斷劑)可觸發該疾病或使其劣化。
N. 多發性硬化症
多發性硬化症(縮寫為MS,亦稱作彌散性硬化或播散性腦脊髓炎)係自體免疫病況,其中免疫系統發作中樞神經系統導致脫髓鞘。疾病發作通常出現在年輕成人中,且其在女性中更常見。其患病率介於2/100,000與150/100,000之間。MS在1868由Jean-Martin Charcot首次闡述。
MS影響腦及脊髓中之神經細胞彼此通訊之能力。神經細胞藉由沿稱作軸突之長纖維傳遞稱作動作電位之電信號來通訊,該等軸突包裹在稱作髓磷脂之絕緣物質中。在MS中,身體自體之免疫系統發作並損傷髓磷脂。在髓磷脂損失時,軸突不能再有效傳導信號。名稱多發性硬化症係指主要由髓磷脂構成之腦及脊髓白質中之疤痕(硬化-更佳地稱作斑塊或損傷)。儘管業內已瞭解大部分該疾病進程中所涉及之機制,但病因仍然未知。各種理論包括遺傳或感染。亦已發現不同環境風險因素。
該疾病可表現幾乎任何神經症狀,且經常進展至身體及認知殘疾。MS呈若干種形式,其中新症狀以離散發作(復發形式)或隨時間緩慢積累(進行性形式)之形式出現。在各次發作之間,症狀可完全消失,但經常出現永久性神經問題,在疾病進展時尤其如此。
業內尚無MS之已知治癒方法。治療試圖在發作後恢復機能、預防再次發作、及預防殘疾(細節參見下文論述)。MS藥物可能具有不良效應或耐受較差,且儘管缺少科學研究之支持,但許多患者追求替代性治療。預後難以預測;其取決於疾病亞型、個別患者之疾病特徵、初始症狀及隨時間流逝患者所經受之殘疾程度。患者之預期壽命與未患病人群幾乎相同。
MS之症狀通常表現為劣化(復發、惡化、發作或發作)之急性發作期、神經機能逐漸進行性惡化、或二者之組合。
MS之最常見表現係臨床孤立症候群(CIS)。在CIS中,患者發生表現為脫髓鞘之發作,但並不符合多發性硬化症之標率。僅30-70%出現CIS之患者隨後發生MS。該疾病通常表現感覺中樞(46%病例)、視覺(33%)、小腦(30%)及運動神經(26%)症狀。亦已報導許多罕見初始症狀,包括失語症、精神病及癲癇。首次尋求醫療看護之患者通常表現多個症狀。MS之初始體徵及症狀經常為短暫的、輕度的且具有自限性。該等體徵及症狀通常不會促使患者尋求醫療看護且有時在已作出MS診斷之後僅以回顧方式來確定。有時在因其他病因實施神經學檢查期間偶然確定MS病例。該等病例稱作亞臨床MS。
患有MS可出現幾乎任何神經症狀或體徵,包括感覺變化(感覺不全及感覺異常)、肌無力、肌肉痙攣、或移動困難;協調及平衡困難(共濟失調);言語障礙(構音困難)或吞嚥障礙(吞嚥困難)、視覺障礙(眼震、視神經炎、或複視)、疲勞、急性或慢性疼痛、排尿與排便困難。不同程度之認知缺損及抑鬱症或情緒不穩定之情感症狀亦較常見。殘疾進展及症狀嚴重度之主要臨床量度係擴展殘疾狀況評分表或EDSS。
多發性硬化症之復發通常不可預期,其發生時無警報且無明顯刺激因素。然而,在某些疾病發作之前會出現常見的觸發事件。在春季及夏季復發的發生更頻繁。諸如普通感冒、流感或胃腸炎等感染可增加復發的風險。應激亦可觸發發作。懷孕可影響對復發之易感性,從而在(例如)妊娠最後三個月期間提供保護。然而,在分娩後最初數月期間,復發的風險增加。總之,懷孕似乎不影響長期殘疾。業內已檢查多種可能的觸發事件且未發現可影響MS復發率者。沒有證據表明,接種流感、B型肝炎、水痘、破傷風或肺結核之疫苗會增加復發的風險。身體創傷不會觸發復發。暴露於高於環境溫度之溫度下可加劇已有症狀,此效應稱作Uhthoff現象。然而,Uhthoff現象並非已確認的復發觸發事件。
已闡述進展之若干種亞型或模式。亞型試圖使用過去之病程來預測未來之病程。其不僅對預後很重要且對治療決定亦具有重要意義。在1996年美國國家多發性硬化症學會將四種亞型之定義標準化:復發-緩解型、繼發-進展型、原發-進展型及進展-復發型。
復發-緩解亞型之特徵在於不可預測之復發,之後係數月至數年不出現新疾病活動度體徵之相對安定期(緩解)。發作期間出現之缺陷可消退或留下後遺症。此闡述85-90%患有MS之個體之初期病程。當缺陷在各次發作之間總是消退時,此情形有時稱作良性MS。
繼發-進展型MS闡述彼等患有初期復發-緩解型MS者,其隨後開始在各次急性發作之間出現進行性神經衰弱且無任何明確緩解期。偶爾出現復發及較弱緩解。疾病發作與自復發-緩解型向繼發-進展型MS轉化之中值時間係19年。
原發-進展亞型闡述約10-15%之個體,其在首次出現MS症狀從未得到緩解後。其特徵在於自發作開始進行性殘疾,且沒有或僅偶爾得到較弱緩解及改善。原發-進展亞型之發作年齡晚於其他亞型。
進展-復發型MS闡述彼等自發作起即具有穩定的神經衰弱但亦出現顯著重疊發作之個體。此在所有亞型中最不常見。
亦已闡述具有非標準特徵之病例。有時稱作界線型多發性硬化症,該等包括德維克病、巴洛同心性硬化(Balo concentric sclerosis)、希爾德彌散性硬化(Schilder's diffuse sclerosis)及瑪伯格多發性硬化症(Marburg multiple sclerosis)。多發性硬化症在兒童中之特徵亦有所不同。該等兒童形式係MS之非典型變化形式抑或不同疾病亦存在爭議。
多發性硬化症可難以診斷,此乃因其體徵及症狀可與其他多種醫學問題類似。醫療組織已建立診斷標準以簡化並標準化開業醫師之診斷過程。在歷史上,Schumacher及Poser標準二者皆很流行。當前,McDonald標準關注用MS損傷在時間及空間上擴散之臨床、實驗室及放射學數據進行論證。在排除其他可能病況且有證據證明脫髓鞘事件在解剖學上及時間上無關之前,不能作出診斷。
若個體已出現單獨發作之具有MS特徵的神經性症狀,則僅臨床數據即足以診斷MS。由於某些患者僅在一次發作後即尋求醫療看護,故其他測試可促進並易於作出診斷。最常用診斷工具係神經影像、腦脊髓液及誘發電位分析。腦及脊柱之核磁共振成像顯示脫髓鞘(損傷或斑塊)區域。可靜脈內投與釓作為對比來突出活動性斑塊,且可在評估時藉由消除來展示與症狀無關之歷史損傷的存在。對藉由腰椎穿刺術獲得之腦脊髓液進行測試可提供中樞神經系統之慢性炎症之證據。測試腦脊髓液之寡選殖帶,其係在75-85%之MS患者中發現之炎症標識。MS患者之神經系統對視神經及感覺神經之刺激的反應由於該等途徑之脫髓鞘而經常較弱。該等腦反應可使用視覺及感覺誘發電位來檢查。
業內當前相信MS係具有初始觸發之免疫介導病症,其可具有病毒性病因,但此概念已爭論數年且某些人仍反對此概念。據信損傷係由患者自體之免疫系統引發的。免疫系統發作神經系統,可能係因暴露於結構與其自體分子類似之分子中所致。
MS損傷最常涉及靠近小腦腦室、腦幹、基底神經節及脊髓之白質區;及視神經。白質細胞之功能係在進行處理之灰質區與身體其餘部分之間傳遞信號。周圍神經系統很少涉及。
更具體而言,MS破壞少突神經膠質細胞,該細胞負責產生並維持稱作髓鞘之脂肪層,其幫助神經元傳遞電信號。MS導致髓磷脂變薄或完全消失,且隨著疾病進展會切斷(橫斷)神經元延長部分或軸突。在髓磷脂消失時,不能再有效傳導電信號。在疾病早期發生稱作髓鞘再生之修復過程,但少突神經膠質細胞不能完全重建細胞髓鞘。反覆發作導致隨後之有效髓鞘再生減少,直至在受損軸突周圍形成疤痕樣斑塊為止。已闡述四種不同損傷模式。
除脫髓鞘外,疾病之另一病理性標誌物係炎症。根據MS之嚴格免疫學說明,炎症過程係由T細胞(一種淋巴細胞)所引發。淋巴細胞係在身體防禦中具有重要作用之細胞。在MS中,T細胞經由血腦屏障進入腦中,血腦屏障係應可防止T細胞進入神經系統之毛細血管系統。除非經可降低形成屏障之緊密接合完整性的感染或病毒觸發,否則該等類型之細胞通常不能透過血腦屏障。在血腦屏障再次獲得其完整性時(通常在清除感染或病毒後),T細胞被封阻在腦中。T細胞將髓磷脂識別為外來物且如同髓磷脂係侵入性病毒一般對其進行攻擊。此觸發炎症過程,從而刺激其他免疫細胞及諸如細胞因子及抗體等可溶性因子。血腦屏障之滲漏繼而引發多種其他損傷效應,例如腫脹、巨噬細胞活化、及細胞因子與其他破壞性蛋白之進一步活化。
儘管多發性硬化症尚無已知治癒方法,但已證實若干種療法有效。療法之主要目標係在發作後恢復機能、預防再次發作、及預防殘疾。對於任一醫學治療而言,管控MS中所用藥物皆具有若干不良效應。儘管缺少可比較且可重複的科學研究支持,但某些患者仍追求替代性治療。
在有症狀之發作期間,靜脈內投與高劑量之皮質類固醇(例如甲潑尼龍(methylprednisolone))係急性復發之常規療法。此類治療之目標係快速結束發作且在患者中留下較少持續性缺陷。儘管一般在短期內對緩解症狀有效,但皮質類固醇治療對長期回復似乎無顯著影響。潛在副作用包括骨質疏鬆症及記憶受損,後者係可逆的。
疾病修飾性治療很昂貴且其大多需要頻繁(多達每天)注射。其他治療需要以1-3個月之間隔實施IV輸注。復發-緩解型MS(RRMS)之最早臨床表現係臨床孤立症候群(CIS)。若干研究已顯示,在首次發作期間用干擾素治療可降低患者發生臨床性MS之機率。
截至2007年,不同國家之管理機構已批准了六種RRMS之疾病修飾性治療。其中三種係干擾素:兩種干擾素β1a之調配物(商品名Avonex、CinnoVex、ReciGen及Rebif)及一種干擾素β1b(美國商品名Betaseron,在歐洲及日本為Betaferon)。第四種藥物係乙酸格拉替雷(glatiramer acetate)(Copaxone)。第五種藥物米托蒽醌(mitoxantrone)係亦用於癌症化療中之免疫抑制劑,其僅在USA獲得批准且主要用於繼發-進展型MS。第六種藥物係那他珠單抗(natalizumab)(以Tysabri之名銷售)。所有六種藥物在減少發作次數及減慢殘疾進展方面有效性不大,但其有效率不同,且仍缺少關於其長期作用之研究。免疫調節劑(除米托蒽醌外的所有該等藥物)之間的比較顯示,那他珠單抗在降低復發率及阻止殘疾進展兩方面皆最有效;其亦已顯示可降低MS之嚴重度。米托蒽醌可能係所有該等藥物中最有效者;然而,一般不考慮使用其作為長期療法,此乃因其使用受嚴重心臟毒性限制。
干擾素及乙酸格拉替雷係藉由頻繁注射來遞送,自乙酸格拉替雷之每天一次變為Avonex之每週一次(但為肌內注射)。那他珠單抗及米托蒽醌係藉由IV輸注以每月為間隔來給予。
進行性MS之治療比復發-緩解型MS更難。米托蒽醌已顯示在患有繼發-進展型及進展-復發型病程之患者中具有正面效應。在短期隨訪中,其在減慢患者之疾病進展及降低復發頻率方面具有中等效果。尚未證實任何治療可改變原發-進展型MS之病程。
對於任何醫學治療而言,該等治療皆具有若干不良效應。一種最常見之不良效應係在乙酸格拉替雷及干擾素治療之注射位點產生刺激。隨著時間流逝,在注射位點可能由於脂肪組織之局部破壞(稱作脂肪萎縮)而出現可見凹陷。干擾素產生與流感類似之症狀;某些採用格拉替雷之患者發生注射後反應,其表現為潮紅、胸部緊迫感、心悸、呼吸困難、及焦慮,且通常持續短於三十分鐘。更嚴重者係干擾素及米托蒽醌所致肝損傷,後者之免疫抑制效應及心臟毒性;及那他珠單抗與某些進行性多灶性白質腦病病例之間之假定聯繫。
疾病修飾性治療降低疾病之進展速率但不能使其停止。隨著多發性硬化症之進展,症狀傾向於增加。疾病與導致多種進行性損傷及殘疾之多種症狀及機能缺陷有關。因此管控該等缺陷極為重要。已顯示藥物治療及神經康復二者可減輕某些症狀之負荷,但二者皆不能影響疾病進展。對於任何患有神經性缺陷之患者而言,多學科方法對限制及克服殘疾具有關鍵意義;然而,很難指定‘核心小組(core team)',此乃因MS患者有時可能需要來自幾乎任何健康專業或健康服務之幫助。類似地,對於每種症狀皆有不同的治療選擇。因此,治療應端視患者及醫師兩方面進行個性化。
對於大多數慢性疾病而言,儘管缺少可比較且可重複的科學研究支持,但某些患者仍尋求替代性治療。實例係食養、草藥(包括使用醫用大麻來幫助減輕症狀)及高壓氧法。諸如太極等武術、諸如瑜伽等放鬆訓練、或一般鍛煉之治療實踐似乎可減輕疲勞,但對認知機能無影響。
本發明在一態樣中可提供對諸如上述疾病等自體免疫疾病之診斷。此使醫師可更容易地分辨症狀類型重疊之各種疾病,且由此可正確地確定患者症狀之潛在生理學基礎,較早開始干預及疾病管控。實際上,由於對許多自體免疫疾病之治療可減緩進展並消除症狀,但不能預防或治癒疾病,故在早期診斷該等疾病之能力至關重要,其可延遲更嚴重症狀之發作。此外,若能避免因錯誤診斷而進行之「嘗試錯誤法」,即可向患者提供正確藥物以消除其症狀,則可顯著降低護理成本並避免患者出現不適及可能的損傷。
該等分析可皆採用含T細胞之患者樣品。最常用生物樣品可為血液或血清,此乃因其中普遍存在T細胞。然而,諸如淚液、唾液、痰、腦脊髓液、精液或尿液等其他樣品亦證實可用。
在評估自體反應性T細胞在個體中之存在時,可將所觀察到之反應性模式與標準進行比較。標準可依賴於針對患病及正常個體二者建立之已知擬肽結合模式,且因此使得使用者除反應對照外不需提供任何物品,反應對照即為顯示存在陽性反應所需試劑及條件之對照。或者,可選擇分析真實對照,其包含來自已知為健康或患病狀態之真實個人的類似樣品。此外,可分析按時間不同自相同個體獲取之一系列樣品,從而尋找自體反應性T細胞增加之趨勢作為疾病進展之指徵。
根據本發明有多種不同方式來檢測自體反應性T細胞。一種類型之分析可涉及或模仿基於抗體之分析,包括諸如以下列舉之若干模式:酶聯免疫吸附分析(ELISA)、放射免疫分析(RIA)、免疫放射分析、螢光免疫分析、化學發光分析、生物發光分析、FACS、FRET及西方點漬分析。各種免疫檢測方法之步驟已闡述於科學文獻中,例如Doolittle及Ben-Zeev(1999)、Gulbis及Galand(1993)、De Jager等人(1993)、及Nakamura等人(1987)。一般而言,該等分析可涉及使用佈置於載體上之擬肽。擬肽可預先已鑑定為自體反應性T細胞群之相關配位體,或作為代替其可為一系列未表徵擬肽之一部分,其與T細胞之總體結合模式可預測疾病或健康。
固體載體可呈管柱基質、珠粒、濾材、膜、棒、板、或孔形式,且可將樣品施加至固定擬肽。在與樣品接觸後,可自載體洗去不期望(非特異性結合)組份,留下與擬肽複合之T細胞,然後使用各種方式對其進行檢測,例如隨後添加可識別載體所結合T細胞(例如CD4、CD8)上之表面標識或經標記擬肽的抗體。
在有效條件下使所選生物樣品與擬肽接觸足夠長時間,以使得可形成擬肽-T細胞複合物,此一般係如下來實施:使樣品簡單接觸擬肽並將混合物培育足夠長時間,以使T細胞結合擬肽。此後,一般可洗滌諸如板、濾材或印跡等樣品-擬肽組合物以移除任何非特異性結合之細胞物質或碎片,從而使得僅檢測彼等特異性結合固定擬肽之細胞。
一般而言,生物複合物形成之檢測為業內所熟知且可經由應用多種方法來達成。該等方法一般基於對標記或標識之檢測,例如彼等放射活性標籤、螢光標籤、生物標籤及酶標籤中之任一者。關於使用該等標記之專利包括美國專利第3,817,837號、第3,850,752號、第3,939,350號、第3,996,345號、第4,277,437號、第4,275,149號及第4,366,241號。當然,可經由使用業內已知之二次結合配位體來尋找其他優勢,該等二次結合配位體係例如第二抗體及/或生物素/抗生物素蛋白配位體結合配置。
各種其他模式涵蓋於本發明中且為熟習此項技術者所熟知。下文論述三種業內認為已可應用於本發明中之具體分析。
A. ELISA
免疫分析之最簡單直接之含義係結合分析。某些尤其可用於本發明中之免疫分析係業內已知的各種類型之酶聯免疫吸附分析(ELISA)及放射免疫分析(RIA)。
在一實例性ELISA中,將本發明擬肽固定至所選表面上,例如聚苯乙烯微量滴定板中之孔上。隨後,將懷疑含有T細胞之測試組合物添加至孔中。在結合並洗滌以移除非特異性結合複合物後,可檢測已結合T細胞。檢測可藉由添加另一與可檢測標記相連之擬肽來達成。此類分析類似於簡單的「三明治型ELISA」,只是經標記試劑之結合係針對T細胞受體之抗原結合部分。檢測亦可藉由添加結合任一T細胞特異性表面抗原(例如可識別一般為T細胞所特有之結構或特定種類之T細胞)之經標記抗體來達成。視需要,抗體不經標記,且隨後添加對第一抗體(Fc)具有結合親和力之第二抗體,且該第二抗體與可檢測標記相連。
在另一實例性ELISA中,將懷疑含有T細胞之樣品固定至孔表面上且隨後使其與本發明經標記擬肽接觸。在結合並洗滌以移除非特異性結合免疫複合物後,檢測已結合的經標記擬肽。
不論採用何種模式,ELISA皆具有某些共同特徵,例如塗佈、培育及結合、洗滌以移除非特異性結合物質、及檢測已結合免疫複合物。由於擬肽具有簡單且可預測之化學性質,故可藉助特定化學反應使其附接至載體。
「在使得可形成免疫複合物之有效條件下」意指該等條件較佳包括用諸如BSA、牛γ球蛋白(BGG)或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)/Tween等溶液來稀釋T細胞。該等所添加試劑亦傾向於幫助減少非特異性背景。「適宜」條件亦意指在某一溫度下培育或培育足夠長時間以使得可達成有效結合。培育步驟通常較佳在大約25℃至27℃之溫度下持續約1至2至4小時左右,或可在約4℃左右過夜培育。
在ELISA中實施所有培育步驟後,洗滌接觸表面以移除未複合材料。較佳洗滌程序包括用諸如PBS/Tween或硼酸鹽緩衝液等溶液洗滌。在測試樣品與初始結合材料之間形成特定免疫複合物並隨後進行洗滌後,甚至可測定極小量免疫複合物之存在。
檢測可採用在與適宜生色底物一起培育後可達成顯色之酶。因此,舉例而言,可期望將免疫複合物與尿素酶、葡糖氧化酶、鹼性磷酸酶或過氧化氫酶-偶聯抗體或擬肽在有利於使該免疫複合物顯色之條件下接觸或一起培育一段時間(例如在室溫下於諸如PBS-Tween等含PBS溶液中培育2小時)。
在與經標記抗體或擬肽一起培育且隨後洗滌以移除未結合材料後,藉由(例如)與諸如以下等生色底物一起培育來對標記數量進行量化:尿素、或溴甲酚紫、或2,2'-聯氮基-二-(3-乙基-苯并噻唑啉-6-磺酸(ABTS)、或H2O2(在過氧化物酶作為酶標之情形下)。然後藉由使用(例如)可見光譜分光光度計量測所生成色度來達成量化。
B. 量子點
如下文所論述,在本發明某些態樣中,本發明有利地使用量子點來標記細胞群。量子點係激子在所有三個空間維度上皆受限之半導體。因此,其特性介於體相半導體與離散分子之間。其係由Louis E. Brus發現的,其之後供職於Bell Labs。研究者已研究電晶體、太陽能電池、LED及二極體雷射器中之量子點。研究者亦已研究作為醫學成像用試劑之量子點且希望使用其作為量子比特(qubits)。
有若干種方式來製造量子點。一般而言,量子線、量子阱及量子點係藉由先進磊晶技術在藉由化學方法或藉由離子注入產生之奈米晶體中、或在藉由當前技術之刻蝕技術製造之奈米裝置中生長。
膠體半導體奈米晶體係自溶於溶液中之前體化合物來合成,此與傳統化學製程十分類似。膠體量子點之合成係基於由以下組成之三組份系統:前體、有機表面活性劑、及溶劑。在將反應介質加熱至足夠高溫度是,前體以化學方式轉化為單體。一旦單體達到足夠高之過飽和程度,即以成核過程開始奈米晶體生長。生長過程期間之溫度係確定奈米晶體生長之最適條件之一關鍵因素。其必須足夠高以使原子在合成製程期間可重排及複性,同時應足夠低以促進晶體生長。在奈米晶體生長期間必須嚴格控制之另一關鍵因素係單體濃度。奈米晶體之生長過程可以兩種不同機制來進行,即「集中」及「分散」機制。在高單體濃度下,臨界粒徑(奈米晶體既不生長亦不縮小時之粒徑)相對較小,從而導致幾乎所有顆粒皆生長。在此機制中,較小顆粒的生長快於大顆粒(此乃因較大晶體的生長需要的原子比小晶體多),從而導致粒徑分佈「集中」而產生幾乎單分散之顆粒。在保持單體濃度從而使得所存在平均奈米晶體粒徑始終稍大於臨界粒徑時,粒徑獲得最佳集中。當在生長期間單體濃度耗盡時,臨界粒徑變得大於所存在的平均粒徑,且粒徑分佈因奧斯瓦爾德熟化(Ostwald ripening)而「分散」。
業內有可產生多種不同半導體之膠體方法,包括硒化鎘、硫化鎘、砷化銦、及磷化銦。該等量子點可在量子點體積內含有少至100至100,000個原子,其直徑為10至50個原子。此對應於約2至10奈米,且直徑為10 nm,近三百萬個量子點可端對端排列成行並配合在人類拇指之寬度內。
大量量子點可經由膠體合成方法來合成。膠體合成係迄今為止最便宜之合成方法且具有能在半敞開式條件下進行之優點。在所有不同形式之合成中,業內公認其毒性最小。
自組裝量子點之粒徑通常介於10 nm與50 nm之間。藉由刻蝕方式對閘電極實施圖案化或藉由在半導體異質結構中之二維電子氣上蝕刻來界定之量子點之橫向尺寸可超過100 nm。
某些量子點係一種材料埋置於另一種具有較大帶隙之材料中之小區域。該等結構可為所謂的核-殼結構,例如核心為CdSe且殼為ZnS,或來自稱作有機改性矽酸鹽(ormosil)之特殊形式的二氧化矽。
量子點有時因量子阱厚度之單層變動而自發出現在量子阱結構中。
在分子束磊晶法(MBE)及有機金屬氣相磊晶法(MOVPE)期間,當材料在與其並非晶格匹配之基板上生長時,自組裝量子點在某些條件下自發成核。所得應變在二維「潤濕層」頂部產生共格應變島。此生長模式稱作Stranski-Krastanov生長。隨後可埋置該等島以形成量子點。此製造方法具有應用於量子密碼學(即單光子源)及量子計算中之潛力。此方法之主要限制在於製造成本及對單個量子點之定位缺少控制。
單個量子點可自存於經微量摻雜量子阱或稱作橫向量子點之半導體異質結構中之二維電子氣或電洞氣產生。樣品表面塗佈有薄抗蝕劑層。然後在抗蝕劑中藉由電子束刻蝕法來界定橫向圖案。然後可藉由蝕刻或藉由容許在電子氣與電極之間施加外部電壓之沈積金屬電極(剝離(lift-off)製程)將此圖案轉移至電子氣或電洞氣中。該等量子點係涉及電子或電洞傳遞(即電流)之實驗及應用中之主要關注目標。
可藉由控制禁閉勢之幾何尺寸、形狀及強度來設計量子點之能量譜。同樣,與原子相比,藉由隧道勢壘將量子點連接至導電引線相對較容易,此使得其研究可應用隧道效應光譜學技術。量子點中之侷限效應亦可能源自靜電勢(藉由外部電極、摻雜、應變、或雜質來生成)。
量子點之高度有序陣列亦可藉由電化學技術來自組裝。藉由在電解質-金屬介面引發離子反應來產生模板,該反應導致在金屬上自發組裝奈米結構(包括量子點),隨後使用該模板作為遮罩在所選基板上對該等奈米結構進行臺面蝕刻。
習用小規模量子點製造依賴於稱作「高溫雙注射」之製程,其在大多數需要大量量子點之商業應用中不實用。產生較大量一致性高品質量子點之可複現方法涉及在分子簇化合物存在下於可維持分子簇之完整性並使用分子簇作為預加工種子模板之條件下自化學前體產生奈米顆粒。簇狀化合物之單個分子用作種子或核點,在其上起始奈米顆粒的生長。以此方式,高溫成核步驟並非起始奈米顆粒生長所必需,此乃因在系統中已藉由分子簇提供適宜成核位點。此方法之顯著優點在於其具有高規模可調性。
在現代生物分析中,使用各種有機染料。然而,隨著時代前進,該等染料需要更大靈活性,且傳統染料經常不能滿足人們的預期。為此,量子點迅速地應運而生,人們發現其在若干個方面優於傳統有機染料,一最明顯之優勢係亮度(由於高量子產率)以及其穩定性(使得可顯著降低光致漂白)。人們估計,量子點比傳統螢光報告分子亮20倍且比其穩定100倍。對於單顆粒示蹤而言,量子點之不規則閃爍係小缺點。
在過去十年期間,在高敏感性細胞成像中使用量子點已表現出顯著優勢。量子點之改良耐光性容許(例如)獲得許多連續的焦平面圖像,該等圖像可重構為高解析度三維圖像。另一利用量子點探針之高耐光性之應用係在延長時間段內對分子及細胞進行實時示蹤。研究者能在小鼠之淋巴結中經4個月以上觀察量子點。
半導體量子點亦已用於預標記細胞之離體成像。人們預期使單細胞遷移實時成像之能力在若干研究領域中具有重要意義,例如胚胎發生、癌症轉移、幹細胞治療、及淋巴細胞免疫學。
C. 檢測套組
在其他實施例中,本發明係關於與上述方法一起使用之檢測套組。本發明擬肽可包含於該套組中。因此該等套組可以適宜容器裝置包含一或多種可結合自體反應性T細胞之擬肽,且該等擬肽視需要與檢測試劑及/或載體相連。
在擬肽預結合至固體載體之某些實施例中,提供載體且其包括管柱基質、珠粒、棒或微量滴定板之孔。套組中之免疫檢測試劑可呈多種形式中之任一種,包括彼等與給定擬肽或抗體結合或連接之可檢測標記。實例性抗體係彼等對T細胞受體上之表面抗原具有結合親和力者。
套組中之容器裝置一般包括至少一個小瓶、試管、燒瓶、瓶子、注射器或其他容器裝置,可將擬肽置於其中或較佳適當等分至其中。本發明套組通常亦可按照商業銷售之嚴格限制包括含有擬肽、抗體、及任何其他試劑容器之裝置。該等容器可包括注射用容器或吹模塑料容器,其中保留期望小瓶。
本發明在治療背景中亦涵蓋使用對自體反應性T細胞具有結合特異性之擬肽。在自體免疫疾病中,身體自體之免疫反應自發啟動。最常見的是,此過程始於某些T細胞對宿主自體抗原變得敏感-此過程不會發生在健康個體中。若可選擇性減少或消除該等自體反應性T細胞,亦即不影響其他正常免疫監視及活性所需之T細胞,則即便不能完全消除自體免疫疾病之症狀,亦應至少有所減輕。
A. 用於清除T細胞之基於黏附性之方法
在一實施例中,提出可使用塗佈有已證實對自體反應性T細胞具有特異性之擬肽的載體來「淘洗(pan)」患有自體免疫疾病之個體的血液。此方法可遵循在其他背景(例如癌症治療或幹細胞收集)下應用之白細胞去除術之參數並使用相同設備。
更一般而言,白細胞去除術係自血液樣品分離白血細胞之實驗室程序。可實施此程序以在患有癌症(白血病)之個體中降低極高白血細胞計數或在輸血法中移除白血球細胞。或者,可僅移除粒細胞、巨噬細胞及單核細胞,基本上不改變淋巴細胞數。此程序用於治療自體免疫疾病,例如潰瘍性結腸炎及類風濕性關節炎,其中該等細胞積極參與炎症進程。
可使擬肽與將有血液流過之載體結合,從而使自體反應性T細胞可與該載體結合並將其自樣品移除,之後將血液樣品送回患者。反之,未結合擬肽之T細胞不會與載體結合且將送回患者。血液係經由靜脈內管線自患者獲得且通常以相同方式送回另一側臂。通常藉助幫浦驅使血液流過載體。該程序之持續時間通常為3-4小時。
B
. 毒素及免疫偶聯物療法
在另一實施例中,使用本發明擬肽作為靶向劑,來遞送對其所結合T細胞具有特異性之有效載荷物。在一實施例中,有效載荷物可為毒素,可使用標準交聯化學方法使其附接至擬肽。如下文進一步論述,毒素具有眾多種形式及作用。另一選擇係使免疫效應分子連接至用於靶向T細胞之擬肽。一種該免疫效應分子係含IgG Fc分子。下文亦提供關於含Fc分子之論述。
眾多種連接體中之任一種皆可用於實現擬肽之接合。根據不同的藥理學特徵及能力,某些連接體一般優於其他連接體,但一般熟習此項技術者已知之任何連接/偶合劑皆可用於組合本發明擬肽與毒素,例如抗生物素蛋白-生物素連接、醯胺鍵、酯鍵、硫酯鍵、醚鍵、硫醚鍵、磷酸酯鍵、磷醯胺鍵、酐鍵、二硫鍵、離子及疏水交互作用。
實例性雙異官能團交聯劑含有兩個反應性基團:一個反應性基團與一級胺基團(例如N-羥基琥珀醯亞胺)反應且另一個反應性基團與硫醇基(例如吡啶基二硫化物、馬來醯亞胺、鹵素燈)反應。經由該一級胺反應基團,交聯劑可與一蛋白(例如所選抗體或片段)之賴胺酸殘基反應,且經由硫醇基反應性基團,已與第一蛋白結合之交聯劑可與另一蛋白(例如選擇性試劑)之半胱胺酸殘基(游離巰基)反應。
特定地,可採用在血液中具有適當穩定性之交聯劑。已知多種類型之含二硫鍵連接體可成功用於偶聯物靶向及治療性/預防性藥劑。已證實含有空間位阻性二硫鍵之連接體可在活體內獲得更強穩定性,從而防止在到達作用位點前釋放靶向肽。因此,該等連接體係一類連接劑。
另一種交聯試劑係SMPT,其係含有經相鄰苯環及甲基「空間位阻」之二硫鍵之雙官能團交聯劑。據信二硫鍵之位阻可發揮保護該鍵免受諸如谷胱甘肽等可能存於組織及血液中之硫醇陰離子攻擊之功能,且由此可防止偶聯物在將附接劑遞送至靶位點之前解偶合。
如同許多其他已知交聯試劑一般,SMPT交聯試劑可賦予使諸如半胱胺酸之SH或一級胺(例如賴胺酸之ε-胺基)等官能團交聯之能力。另一可能類型之交聯劑包括含有可裂解二硫鍵之雙異官能團光反應性疊氮苯,例如磺基琥珀醯亞胺基-2-(對疊氮基水楊醯胺基)乙基-1,3'-二硫代丙酸酯。N-羥基-琥珀醯亞胺基與一級胺基反應,且疊氮苯(在光解後)非選擇性地與任何胺基酸殘基反應。
除受阻交聯劑外,非受阻連接體亦可用於此方法中。認為不含或不生成受保護二硫鍵之其他可用交聯劑包括SATA、SPDP及2-亞胺基硫烷(Wawrzynczak及Thorpe,1986)。該等交聯劑之使用為業內所熟知。另一實施例涉及使用撓性連接體。
美國專利第4,680,338號闡述雙官能團連接體,其可用於產生配位體與含胺聚合物及/或蛋白質之偶聯物,尤其可用於與螯合劑、藥物、酶、可檢測標記及類似物形成抗體偶聯物。美國專利第5,141,648號及第5,563,250號揭示可裂解偶聯物,其含有可在多種溫和條件下裂解之不穩定鍵。此連接體尤其可用,此乃因目標試劑可直接鍵結至連接體,其中裂解導致釋放活性劑。較佳應用包括將游離胺基或游離巰基加成至蛋白質,例如抗體或藥物。
美國專利第5,856,456號提供肽連接體,其用於連接多肽組份以製備融合蛋白,例如單鏈抗體。該連接體之長度最多為約50個胺基酸,其含有至少出現一次之帶電胺基酸(較佳為精胺酸或賴胺酸),後接脯胺酸,且其特徵在於穩定性更強且聚集反應降低。美國專利第5,880,270號揭示含胺氧基連接體,其可用於多種免疫診斷及分離技術中。
本發明亦涵蓋包括酶裂解位點之肽連接體,該酶優先位於細胞環境內或在細胞環境內具有活性。該肽連接體之實例性形式係彼等可藉由尿激酶、纖溶酶、凝血酶、因子IXa、因子Xa、或金屬蛋白酶(例如膠原酶、明膠酶、或基質降解酶)裂解者。
然而,合成性擬肽亦提供唯一的機會來納入與肽及蛋白質相比更簡單且更有效之附接點。
1. 毒素
多種生物毒素可根據本發明來使用。本文所用術語「生物毒素」係指生物來源之毒素。微生物產生之毒素係重要的毒力決定因素,其負責微生物之致病性及/或逃避宿主之免疫反應。生物毒素在目的及機制方面差異較大,且可為非常複雜(錐螺之毒液含有很多小蛋白,其各自靶向特定神經通道或受體)或相對較小之蛋白質。生物毒素之性質具有兩種主要功能-捕食(蜘蛛、蛇、蠍子、海蜇、黃蜂)及防禦(蜂、螞蟻、白蟻、蜜蜂、黃蜂、毒鏢蛙)。某些業內更熟知類型之生物毒素包括藍藻毒素(由藍藻產生)、溶血毒素(靶向並破壞紅血細胞;頰窩毒蛇,例如響尾蛇)、壞死毒素(引發壞死;隱居褐蛛、「鼓腹巨蝰」-鼓腹噝蝰(Bitis arietans))、神經毒素(黑寡婦、蠍子、箱形水母)。
本發明中尤其關注者係細胞毒素,例如來自蓖麻子植物之蓖麻蛋白。亦可使用細菌毒素,包括彼等來自以下細菌者:梭菌屬(Clostridium):破傷風梭菌(Clostridium tetani)(破傷風痙攣毒素)、產氣莢膜梭菌(Clostridium perfringens)(α毒素、腸毒素)、難辨梭菌(A、B)、肉毒梭菌(Clostridium botulinum)(肉黴素);葡萄球菌屬(Staphylococcus)(金黃色葡萄球菌(S. aureus)α/β/δ、脫葉菌素、中毒性休克症候群毒素、SEB);以及炭疽毒素、李斯特菌溶解素O (listeriolysin O)、鏈球菌溶血素、殺白細胞素(潘頓-瓦倫丁殺白細胞素(Panton-Valentine leukocidin))、索狀因子、白喉毒素、志賀(shiga)毒素、志賀樣毒素(verotoxin)/志賀樣毒素(大腸桿菌)、大腸桿菌耐熱腸毒素/腸毒素、霍亂毒素、百日咳毒素、假單胞菌屬(Pseudomonas)外毒素、細胞外腺苷酸環化酶I型(超抗原)、II型(成孔毒素)、III型(AB毒素/AB5)、脂多糖(脂質A)、蘇雲金芽孢桿菌(Bacillus thuringiensis)δ-內毒素、凝聚因子A、及纖連蛋白結合蛋白A。
蛋白質之生色團輔助性光滅活(CALI)涉及使用光自生色團(彈頭)生成高反應性物質(經常為單態氧)。該反應性物質損壞靶蛋白,從而使其生物功能失活。該等分子可用於敲除(knock-out)蛋白質之功能。
本發明者所作實驗已顯示,釕基生色團可為有效彈頭。其顯示,釕生色團可進入細胞並使靶失活,由此容許在活體內及活體外對活細胞進行CALI處理。
2. 含Fc分子
二價抗體係由多達四個多肽鏈構成-兩個較短節段具有可變區,且兩個較長節段具有可變區與恆定區二者。長鏈與短鏈經由二硫鍵交互作用且構成正常抗體之一半,其中可變部分(Fv,或可變片段)負責結合抗原。抗體的兩半經由不同二硫鍵交互作用且在Fc(可結晶片段)部分中作用。
Fc部分在調節免疫細胞活性中具有重要作用,例如與各種細胞受體及免疫分子(例如補體蛋白)結合。藉由此作用,其介導不同生理效應,包括調理素作用、細胞溶解、及肥大細胞、嗜鹼性粒細胞及嗜酸細胞之脫粒。具體而言,其可對細胞進行標記以供藉由其他免疫組份進行破壞。本發明意欲採用抗體或其含Fc片段來靶向欲破壞T細胞。
Popkov等人(2009)闡述一種可用之具體技術。著者所設計抗體含有整聯蛋白α(v)β(3)及α(v)β(5)適配器配位體,其自我裝配成針對具有該等標靶之植入腫瘤產生立即之化學程序性多株反應。不依賴輔助療法即可觀察到顯著治療反應。化學編程免疫反應係由抗體依賴性細胞毒性及補體介導之細胞毒性來引發。此證實小分子配位體具有藉由更改抗體之結合特異性來「劫持(hi-jack)」抗體之能力。
C. 組合療法
上述療法可與用於治療自體免疫疾病之另一藥劑組合投與。藉由組合各藥劑可達成累加效應,同時不增加與單一療法相關之毒性(若存在)。此外,還可能會觀察到超累加效應(「協同作用」)。因此,組合療法係研發新治療方案之常用方式。
擬肽治療可在其他藥劑之前、同時及/或之後實施,間隔介於數分鐘至數週之間。在施用擬肽治療及其他藥劑之實施例中,一般應確保每次遞送時刻之間不間隔較長時間段,從而使得擬肽治療及其他藥劑仍能發揮對個體有利的組合效應。舉例而言,在該等情形下,預期基本上可在擬肽治療的同時(即在短於約1分鐘內)提供兩次、三次、四次或更多次物理治療。在其他態樣中,可基本上在投與擬肽的同時投與一或多種藥劑,或在投與擬肽之前及/或之後以以下時間間隔投與該等藥劑:約1分鐘、約5分鐘、約10分鐘、約20分鐘、約30分鐘、約45分鐘、約60分鐘、約2小時、約3小時、約4小時、約5小時、約6小時、約7小時、約8小時、約9小時、約10小時、約11小時、約12小時、約13小時、約14小時、約15小時、約16小時、約17小時、約18小時、約19小時、約20小時、約21小時、約22小時、約22小時、約23小時、約24小時、約25小時、約26小時、約27小時、約28小時、約29小時、約30小時、約31小時、約32小時、約33小時、約34小時、約35小時、約36小時、約37小時、約38小時、約39小時、約40小時、約41小時、約42小時、約43小時、約44小時、約45小時、約46小時、約47小時、約48小時、約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約7天、約8天、約9天、約10天、約11天、約12天、約13天、約14天、約15天、約16天、約17天、約18天、約19天、約20天、約21天、約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7或約8週或更久、及可自其獲得之任何範圍。
可採用擬肽治療與一或多種藥劑之各種組合方案。該等組合之非限制性實例展示於下文中,其中擬肽治療係「A」且第二藥劑係「B」:
A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B A/B/B B/A/A A/B/B/B B/A/B/B
B/B/B/A B/B/A/B A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A
B/A/B/A B/A/A/B A/A/A/B B/A/A/A A/B/A/A A/A/B/A
因此,本發明擬肽療法可結合用於治療上述病症之其他療法來使用,且該等其他療法包括各種消炎性及免疫抑制性治療。
本發明包括下列實例以闡述本發明之較佳實施例。熟習此項技術者應瞭解,下列實例中揭示的技術代表本發明之發明者發現可良好用於本發明實踐之技術,且因此可認為該等技術構成本發明實踐之較佳模式。然而,熟習該項技術者根據本揭示內容應瞭解,可對所揭示具體實施例進行多種改變且仍獲得相同或相似結果,且不背離本發明之精神及範圍。
擬肽文庫合成。先前已公開關於擬肽文庫設計之細節(Udugamasooriya等人,2008)。簡言之,文庫係在TentaGel大珠粒(140-170 μM直徑;取代:0.48 mmol/g樹脂;Rapp Polymere)上合成。文庫之合成係使用八種不同胺來實施,理論上可獲得262,144種不同化合物。9聚體文庫係使用微波(1000 W)輔助合成方案及混合裂分法(Olivos等人,2002)來合成。在文庫合成完成後,用95% TFA、2.5%三異丙基矽烷、及2.5%水混合物將珠粒處理2小時以移除側鏈保護基團,且隨後用存於DMF中之10%二異丙基乙胺來中和。用二氯甲烷洗滌珠粒,乾燥並在4℃下儲存至使用前。
可溶性擬肽之再合成。擬肽配位體及不規則對照擬肽之再合成係在Knorr醯胺MBHA樹脂(Novabiochem)上使用標準微波輔助工具來實施(Olivos等人,2002)(1000 W微波爐,10%功率,通電2X15秒,期間進行迅速混合)。對於生物素化及生物素-DOPA擬肽而言,隨後在Knorr醯胺MBHA樹脂上藉由標準肽合成方案使用Fmoc化學品來偶合Fmoc-Glu(生物素基-PEG)-OH(Novabiochem)與Fmoc-DOPA(Novabiochem)(Udugamasooriya等人,2008)。使用標準微波輔助方案來產生上述分子之擬肽部分。用95% TFA、2.5%三異丙基矽烷、及2.5%水經2小時自樹脂解離擬肽,且使用Waters Breeze HPLC系統加以純化。使用MALDI-Voyager DE Pro質譜儀檢測擬肽之質量。
小鼠。雌性B10.PL小鼠及2D2 MOG 35-55 TCR轉基因小鼠購自Jackson Laboratories(Bar Harbor,ME),且根據機構動物管理及使用委員會(Institutional Animal Care and Use Committee)之規定將其維持在聯邦批准之德州大學西南醫療中心(University of Texas Southwestern Medical Center)(Dallas,TX)之動物設施中。B10.PL Vα2.3Vβ8.2 TCR轉基因小鼠係來自Dr. Olaf Stuve(UT Southwestern Medical Center,Dallas,TX)之贈品且將其飼養並維持在吾人之動物設施中。在實施實驗時,所有小鼠皆為7至10週齡。
EAE誘導。在WT B10.PL小鼠中藉由在肋腹之4個位點處皮下注射50 μg乳化於弗氏完全佐劑(completed Freund's adjuvant)中之髓磷脂鹼蛋白肽MBP Ac1-11來誘導EAE。在免疫時及48小時後藉由腹膜腔內注射來投與百日咳毒素。每日監測小鼠之EAE臨床體徵並根據以下標準給出臨床評分:0=無疾病,1=軟尾症,2=後肢虛弱,3=嚴重後肢虛弱/部分癱瘓,4=後肢癱瘓,5=瀕死,及6=因EAE死亡(Racke,2001)。
CD4+ T細胞分離。自EAE、WT、或TCR轉基因小鼠分離脾及淋巴結,且藉由使其穿過70 μm耐綸細胞濾網(BD Biosciences)來製備單細胞懸浮液。然後根據製造商說明書使用CD4+ T細胞富集套組(BD Biosciences)藉由陰性選擇來分離CD4+ T細胞。簡言之,將生物素化小鼠CD4+ T-淋巴細胞富集混合劑添加至細胞懸浮液中。添加此混合劑可標記紅細胞及並非CD4+ T細胞之白細胞。在洗滌後,將抗生蛋白鏈菌素磁性顆粒添加至懸浮液中且所有經標記細胞皆向磁體遷移,在懸浮液中留下未標記CD4+ T細胞。保留CD4+ T細胞並棄去所有其他細胞。在分離後,洗滌細胞,進行計數並使其再懸浮於完全RPMI 1640培養基中以供下游應用。
流式細胞術結合分析。在自TCR轉基因小鼠及WT對照分離CD4+ T細胞後,洗滌細胞並將其再懸浮於0.1% PBS/BSA(FACS緩衝液)中。將細胞與增加濃度(1 μM、10 μM、100 μM、250 μM、或500 μM)之生物素-DOPA-AG12A擬肽或生物素-DOPA-對照擬肽一起培育且在37℃下培育30 min。將5 mM高碘酸鈉快速添加至細胞中以使擬肽與靶受體交聯。用DTT終止此反應並用0.1% PBS/BSA將細胞洗滌兩次。將Fc區段(BD Biosciences)添加至細胞中並在冰上保持15 min,以降低與Fc受體之非特異性結合。在冰上用1 μg抗CD4-PerCp Cy5.5抗體及0.02 μg抗生蛋白鏈菌素-APC抗體(BD Biosciences)將細胞染色15分鐘。染色後用0.1% PBS/BSA洗滌2次,且在FACS Calibur流式細胞儀上運行細胞以評估擬肽結合。使用Flowjo軟體(Treestar)來分析數據以確定平均螢光強度且將其展示為直方圖。使用Graphpad Prism軟體繪製平均螢光強度(MFI)之曲線以確定Kd估計值並將其繪示為線形圖。
化學交聯。如上所述,自Vα2.3/Vβ8.2 TCR轉基因小鼠及野生型小鼠分離CD4+ T細胞。此外,亦使用不含CD4+ T細胞之脾細胞作為陰性對照。交聯反應係如先前所述在核提取緩衝液(NEB)中實施(Lim等人,2007)。在規定條件下於室溫下將約10×106細胞與5 μM生物素-DOPA-AG12A擬肽一起培育30 min。在培育後,添加5 mM NaIO4以使擬肽與其靶受體交聯。在短暫培育後,用含有100 mM DTT之6X加樣緩衝液終止反應。實施標準SDS-PAGE且用去糖基抗生物素蛋白-HRP及抗Vα2 TCR抗體(eBioscience)來實施免疫印跡。
CFSE增殖分析。在分離CD4+ T細胞後,根據製造商說明書用CFSE(分子探針)來標記Vα2.3Vβ8.2 TCR轉基因T細胞、B細胞或MOG-35-55 TCR轉基因T細胞。簡言之,使細胞以1×106/ml之濃度再懸浮於PBS中並與0.5 μM CFSE在37℃下一起培育10 min。藉由添加5體積含有10% FBS之培養基來終止染色。將細胞離心,洗滌,並再懸浮於完全RPMI 1640培養基中。然後以1×106/ml平鋪細胞並與提高濃度之AG12A擬肽或對照擬肽(1 μM、10 μM、20 μM、40 μM、60 μM、80 μM、100 μM、200 μM、或500 μM)在37℃下一起培育30 min。自WT B10.PL小鼠之脾分離抗原呈遞細胞且隨後將10 μg/ml之MBP Ac1-11、MOG 35-55、或LPS添加至培養物中以刺激細胞。將細胞在培養物中保留5天,用抗CD4-PerCp抗體(BD Biosciences)染色,且在FACS Calibur流式細胞儀上運行以評估細胞分裂。使用Flowjo軟體(Treestar)增殖平臺分析數據以確定分裂細胞之百分比。使用Graphpad Prism軟體繪製分裂百分比之圖且將其繪示為線形圖。
釕-擬肽偶聯物之製備。使雙(2,2'-二吡啶基)-4'-甲基-4-羰基二吡啶基-釕-雙(六氟磷酸酯)、二異丙基碳二亞胺、及HOBt溶於DMF中並在室溫下使其與預先生成之去保護擬肽反應2小時(Lee等人,2008)。洗滌化合物並使其自上述樹脂解離並用HPLC來純化。使用MALDI-Voyager DE Pro質譜儀來測定各擬肽之質量。
氘化胸苷納入增殖分析。自首次實驗之Vα2.3/Vβ8.2 TCR轉基因小鼠或2D2 MOG 35-55 TCR轉基因小鼠收穫脾並藉由使其施壓穿過70 μm細胞濾網(BD Biosciences)來製備單細胞懸浮液。如上所述分離CD4+ T細胞並使其再懸浮於無酚紅完全RPMI培養基中。以1×105細胞/孔將細胞平鋪在96孔板中且以一式四份與1 μM或100 nM濃度之AG12A-Ru2+、對照擬肽-Ru2+、DMSO、或PBS一起培育。然後如先前所述使用150 W Xenon弧光燈(Oriel,Stamford,CT)將細胞輻照10 min(Lee等人,2008)。在輻照後,用10 μg/ml MBP Ac1-11及3×105抗原呈遞細胞/孔使T細胞活化。在37℃及加濕5% CO2/空氣中,將培養物在96孔平底板中維持96 h。在培養的最後16 h中,向各孔中脈衝添加0.5 μCi/孔[甲基-3H]胸苷。在玻璃濾器上收穫細胞並用Betaplate計數器(PerkinElmer Wallac,Gaithersburg,MD)量測所納入之[甲基-3H]胸苷。減去未經抗原刺激之細胞的背景程度之增殖以確定在各條件下最大增殖之百分比。自一式四份培養物確定結果之平均值且用SEM來顯示。
過繼轉移。自首次實驗之Vα2.3/Vβ8.2 TCR轉基因小鼠收穫脾且藉由使其加壓穿過70 μm細胞濾網(BD Biosciences)來製備單細胞懸浮液。如上所述分離CD4+ T細胞,用AG12A-Ru2+或對照擬肽-Ru2+處理,進行輻照,且用MBP Ac1-11活化。在72 h後,用PBS洗滌細胞並將10×106腹膜腔內注射至首次實驗之B10.PL小鼠中。如先前所述每天評估小鼠之EAE臨床體徵(Racke,2001)。
雙色珠粒上篩選分析。在DMF中溶脹約300,000個珠粒,用PBS洗滌,且在含有3% BSA之完全RPMI 1640培養基中加以平衡。使自EAE或野生型小鼠分離之CD4+ T細胞再懸浮於RPMI中並根據製造商說明書使用量子點(Invitrogen)來標記。用Qtracker 655標記來自EAE小鼠之CD4+ T細胞(紅色)且用Qtracker 565標記來自野生型小鼠之CD4+ T細胞(綠色)。以1:1比率混合經標記細胞且每種細胞類型總計為約10×106個。然後將細胞與擬肽珠粒文庫在含有5% CO2且緩慢振盪之37℃培育器中一起培育過夜。用RPMI培養基將珠粒輕柔地洗滌2次,且隨後在螢光顯微鏡(Olympus BX-51)下以340-380 nm激發波長使用DAPI濾光片(總共放大100X)進行可視化。使用20 μl吸量管手動選擇僅結合紅色標記細胞之珠粒。然後洗滌「命中化合物」珠粒,用1% SDS沸騰30分鐘且對其實施自動化Edman測序。
對EAE中特異性自體反應性T細胞配位體之篩選。在齧齒動物之遺傳易感性品系中藉由用髓磷脂蛋白或肽免疫、或藉由被動轉移髓磷脂特異性CD4+ T細胞(Zamvil及Steinman,1990)來誘導EAE之多發性硬化症(MS)(Noseworthy等人,2000)樣病況。對EAE之研究表明,已在周圍系統中活化且可產生促炎性細胞因子之髓磷脂特異性CD4+ T細胞在MS之疾病發病機制中具有重要作用(Zamvil及Steinman,1990)。此外,該等T細胞表現T細胞受體,據信該等受體在患病個體之中樞神經系統中優先識別髓磷脂鹼蛋白,從而導致破壞髓鞘並最終導致神經缺陷(Zamvil及Steinman,1990)因此,在對MS以及其他T細胞介導疾病之研究中僅特異性靶向自體反應性T細胞之治療策略將受人關注。作為第一步驟,本發明者集中於分離能高度特異性地結合EAE中之自體反應性T細胞的合成性化合物。
為達成此目標,本發明者調整了先前在其實驗室中研發之篩選策略,該策略係針對以高親和性(Udugamasooriya等人,2008)結合整合膜受體之擬肽(Simon等人,1992)的分離。在此方案中,分別用紅色及綠色量子點標記表現或不表現靶受體且假定在其他方面相同之細胞。然後混合兩種細胞類型並與上千個親水珠粒一起培育,每個珠粒皆展示唯一擬肽。然後收集僅結合紅色標記細胞且未結合綠色細胞之珠粒,推測此情形可反映對靶受體之高特異性結合,此肯定是由於擬肽忽略了細胞表面上之所有其他分子以排除綠色細胞及被評為「命中化合物」(圖1A)。
為使此雙色篩選技術適用於本發明之問題,在B10.PL小鼠中藉由用髓磷脂鹼蛋白肽Ac1-11(MBP Ac1-11)免疫來誘導EAE。用此髓磷脂肽免疫可導致表現MBP Ac1-11特異性Vα2.3/Vβ8.2 TCR之CD4+ T細胞活化及擴增(Ando等人,1989)。在出現臨床上明確之EAE後殺死EAE及健康對照小鼠(圖5A)並分離CD4+ T細胞。用發紅光量子點標記來自EAE小鼠之CD4+ T細胞,且用發綠光量子點標記來自對照小鼠之T細胞。然後以1:1之比率將各細胞混合在一起,且將其與含有約300,000種擬肽的珠粒展示擬肽文庫一起培育(圖5B)。本發明者假設,整個細胞群中之數百萬個不同T細胞應皆以低含量存在且兩個細胞群之間應極為相似。主要例外係數量增加之MBP Ac1-11特異性自體反應性T細胞,其因應EAE小鼠中自體抗原之免疫而擴增。此表明,若發現珠粒僅結合紅色細胞,則該等細胞非常可能係自體反應性T細胞(圖1A)。
在與擬肽珠粒一起培育後,本發明者確定了兩種假定的命中擬肽,觀察到其特異性結合來自EAE小鼠之CD4+ T細胞且不結合來自健康對照小鼠之T細胞(圖1B,圖i及ii)。所示另一照片繪示擬肽珠粒非特異性結合來自EAE小鼠與健康對照小鼠二者之CD4+ T細胞(圖1B,圖iii)。藉由Edman降解(Alluri等人,2003)對兩種珠粒上評為命中化合物之擬肽進行測序且其演繹結構展示於圖1C中。發現兩種「命中化合物」具有一定序列相似性。本發明者選擇集中於一個擬肽(AG12A)以更詳細地描述其特徵。
AG12A擬肽係EAE自體反應性T細胞之配位體。為確定AG12A是否結合自體反應性TCR,本發明者利用轉基因小鼠之存在,其中絕大多數CD4+ T細胞表現MBP Ac1-11特異性TCR(Vα2.3/Vβ8.2 TCR)(Goverman等人,1993)。自該等小鼠分離CD4+ T細胞且測試其與AG12A之結合。此係以若干種方式來實施。首先,在珠粒上再合成AG12A,且同樣再合成未選為T細胞配位體之對照擬肽(圖6)。然後將珠粒與紅色量子點標記之T細胞一起培育。如圖1D中所示,來自MBP Ac1-11 TCR轉基因小鼠之CD4+ T細胞結合珠粒上展示之AG12A,而野生型CD4+ T細胞不結合(圖1D)。
為進一步探測AG12A與MBP Ac1-11特異性T細胞之結合,本發明者實施化學交聯實驗,其涉及將附接至擬肽之二羥苯丙胺酸(DOPA)氧化為鄰醌中間體。然後可使此中間體與靶受體蛋白上之相鄰親核殘基交聯(Burdine等人,2004;Liu等人,2006;Lim等人,2007)。僅在DOPA-AG12A與受體靶緊密相鄰時可觀察到交聯,此乃因廣泛性對照實驗已顯示,除非各分子存於一複合物中,否則此化學反應不能偶合該等分子(Liu等人,2006)。將來自Vα2.3/Vβ8.2 TCR轉基因小鼠之CD4+ T細胞與提高濃度之生物素標記DOPA-AG12A或經生物素標記之對照DOPA-擬肽一起培育。在用高碘酸鈉處理後,用螢光染料-偶聯抗生蛋白鏈菌素及與不同螢光染料偶聯之抗CD4+抗體對細胞進行染色。藉由計算CD4+ /抗生蛋白鏈菌素+細胞之平均螢光強度來評估與T細胞結合之擬肽。人們發現AG12A可結合MBP Ac1-11特異性T細胞且KD為約40 μM(圖2A-B)。然而,在生物素化AG12A與得自野生型小鼠之T細胞之間不能檢測到任何交互作用,且與Vα2.3/Vβ8.2 TCR轉基因T細胞結合之生物素化對照擬肽亦沒有交互作用(圖2B)。
亦藉由SDS-PAGE及使用去糖基抗生物素蛋白辣根過氧化物酶(NA-HRP)之西方點漬分析來分析擬肽-細胞交互作用。在將生物素-DOPA-AG12A與TCR轉基因T細胞而非與來自野生型小鼠之CD4-細胞或CD4+ T細胞一起培育時,檢測到表觀質量為45 kDa之含生物素產物(圖2C)。TCR α及β鏈之分子量分別為約45 kDa及40 kDa(Zamvil及Steinman,1990),表明AG12A與TCR交聯。此外,在用α-Vα2 TCR抗體探測印跡時,在與用NA-HRP檢測到之區帶重疊之約45 kDa處觀察到產物,此進一步說明AG12A與MBP Ac1-11特異性TCR交聯(圖2C)。
AG12A係抗原介導自體反應性T細胞增殖之特異性拮抗劑。為測試擬肽-TCR結合拮抗抗原特異性T細胞增殖之可能性,將來自MBP Ac1-11 TCR轉基因小鼠之CD4+ T細胞與提高濃度之AG12A或對照擬肽一起培育,用羧基二乙酸螢光素琥珀醯亞胺酯(CFSE)標記,且用MBP Ac-11肽及抗原呈遞細胞來刺激。CSFE在呈酯形式時具有細胞可滲透性,但該等基團在化合物進入細胞後立即水解,從而使其不能滲透細胞。因此,細胞分裂導致螢光團之細胞內濃度稀釋。在培育5天後,使用流式細胞術來量測細胞分裂。發現AG12A可以劑量依賴性方式抑制MBP Ac1-11自體反應性T細胞之增殖,其中IC50為約60-80 μM(圖3A)。當在對照擬肽存在下刺激轉基因T細胞時未觀察到此增殖降低(圖3A),亦未觀察到AG12A抑制B細胞增殖(圖3B)。最重要的是,AG12A亦不抑制髓鞘少突膠質細胞糖蛋白(MOG)35-55特異性TCR轉基因T細胞之抗原刺激增殖(圖3C)。此實驗明確表明,AG12A之效應對識別MBP Ac1-11抗原之T細胞具有特異性且並非係由於某些針對任何活化T細胞之一般親和力所致。
使用釕-擬肽偶聯物在活體外使自體反應性T細胞滅活。在實踐應用中期望拮抗劑之效能優於AG12A所表現之40 μM IC50(通常為初步篩選命中化合物之效能(Kodadek等人,2004))。為達成此目的,使AG12A與釕(II)三聯吡啶複合物偶聯,該複合物係在用可見光輻照時生成單態氧之有效觸媒(Lee等人,2008)。單態氧係高反應性物質,其可修飾大多數蛋白質並使其失活,但其擴散半徑有限,僅為40-80 。因此,僅緊鄰釕「彈頭」之蛋白質受影響。在藉由擬肽配位體遞送至靶蛋白時,可達成高特異性光觸發蛋白失活(Lee等人,出版審查中)。將MBP Ac-1-11特異性TCR轉基因T細胞與提高濃度之AG12A-釕偶聯物(圖4A)或對照擬肽-釕偶聯物(圖6)一起培育並用可見光(<380 nm截止濾光片)輻照細胞。在培育10分鐘後,用自體抗原MBP Ac1-11在抗原呈遞細胞存在下活化T細胞。使用氘化胸苷分析來評估細胞增殖。如圖4B中所示,AG12A-釕偶聯物以100 nM之濃度有效抑制MBP Ac1-11特異性自體反應性T細胞之增殖(圖4B)。此代表活性相對於僅使用擬肽提高約700倍。在使用來自MOG 35-55 TCR轉基因小鼠之CD4+ T細胞時未觀察到此抑制(圖4C),從而再次證實了AG12A對MBP Ac1-11特異性自體反應性T細胞之特異性。
業內存在體外光化學療法,其中移出細胞,用光反應性藥物處理,暴露於UV光下,且將其再灌注回患者體內(Rostami等人,1999;Besnier等人,2002;Cavaletti等人,2006)。因此,儘管觸發釕三聯吡啶催化之單態氧產生所需藍光不能穿透至活有機體中,但考慮到此先例,在活體外藉由擬肽-釕偶聯物使自體免疫T細胞失活似乎可行。為測試此理論並證實在用擬肽-釕偶聯物及光處理後已使自體反應性T細胞失去反應性,本發明者使用EAE之過繼轉移模型。自MBP Ac1-11 TCR轉基因小鼠分離CD4+ T細胞,用AG12A-釕偶聯物或對照擬肽-釕偶聯物處理,輻照,用MBP Ac1-11肽在抗原呈遞細胞存在下進行刺激,並將其注射回首次實驗之接受者中。然後觀察該等動物之EAE臨床體徵。如人們所預期,注射有經抗原刺激且已暴露於對照擬肽-釕偶聯物或無擬肽偶聯物中之自體反應性T細胞之動物出現EAE(圖4D)。如人們所預期,在T細胞既未經抗原刺激亦未暴露於擬肽中時,過繼轉移不導致EAE。引人注目的是,經抗原刺激且經AG12A-釕偶聯物處理之MBP Ac1-11特異性CD4+ T細胞在接受動物中不誘導EAE(圖4D)。此實驗證實了在活體外使用自體反應性T細胞-靶向之釕擬肽偶聯物作為自體免疫T細胞活化之有效光觸發抑制劑之可行性。
本發明者在本文中已闡述了組合文庫篩選方案,其能產生以高特異性結合抗原特異性自體免疫T細胞之合成分子。在此研究中,用不同顏色之量子點標記來自患有EAE之小鼠之CD4+ T細胞及來自健康對照小鼠之CD4+ T細胞,將其混合在一起,且與具有約300,000種在親水珠粒上展示之擬肽之文庫一起培育(圖1A)。該文庫係使用混合裂分策略來產生,從而使得各珠粒皆展示唯一擬肽。分離兩種可結合紅色標記T細胞但不結合綠色標記T細胞之珠粒。本發明者假設,兩個細胞群之主要差異在於存在或不存在高含量之誘發EAE之自體反應性T細胞,且因此對源自EAE小鼠之細胞表現優先性之擬肽可能係該等自體反應性T細胞之配位體。此外,本發明者推測,擬肽區分不同T細胞之最有可能的機制係經由與T細胞受體(TCR)直接結合來區分。
本文詳細描述此篩選欲尋找之一種擬肽AG12A(圖1C)之特徵且該等數據證實了上述假設。據顯示,AG12A係MBP Ac1-11特異性自體反應性T細胞之高特異性配位體,其可在此模型中誘發疾病。據顯示,當擬肽位於珠粒上時,再合成擬肽可結合含有轉基因MBP Ac1-11反應性Vα2.3/Vβ8.2 TCR之T細胞,但不結合正常T細胞(圖1D)。在將螢光標記之可溶性擬肽與自體免疫T細胞一起培育時,使用基於流式細胞術之分析亦觀察到特異性結合(圖2A-B)。在功能上,已證實AG12A可為MBP Ac1-11特異性T細胞之抗原依賴性增殖之拮抗劑。重要的是,擬肽對識別不同抗原之髓磷脂特異性T細胞無影響(圖3C),從而再次顯示與MBP Ac1-11特異性T細胞之結合的高特異性。最後,交聯數據表明,擬肽直接結合該等細胞之TCR(圖2C),經由該等數據不能絕對排除擬肽與不同蛋白質交聯之可能性,該等蛋白質具有與該等TCR鏈中之一者類似之質量且僅存於MBP Ac1-11特異性細胞上。然而,此情形似乎可能性極低。
就本發明者所知,此係能特異性結合抗原特異性T細胞且不需要MHC表現之合成性非天然分子之第一實例。先前特異性靶向自體反應性T細胞之努力採用已知或懷疑與疾病相關之肽抗原,且包括用該等物質或略微改變(例如插入D胺基酸)之衍生物進行疫苗接種(Vandenbark等人,1989;Howell等人,1989;Wraith等人,1989)。此與本文所用方法極為不同。此外,在人類試驗中使用該等經改變肽配位體並未獲得成功結果,反而使疾病加劇(Bielekova等人,2000;de Haan等人,2005),從而顯示了合理設計自體反應性T細胞-靶向療法之困難。鑑定該等分子之篩選技術之一重要特徵係不需要瞭解T細胞所識別之天然抗原。實際上,本發明者利用EAE之自體反應性T細胞已經良好表徵之性質來證實AG12A之實用性,但篩選自體僅涉及對珠粒展示之化合物的鑑定,該化合物結合在一細胞群中之豐度遠大於另一細胞群之細胞。因此,大體上,此技術係分離擬肽-自體免疫細胞複合物之有效方法。
舉例而言,據信本文所述方法可適用於篩選患者及匹配對照樣品,從而確定結合人類中大量擴增之T細胞之擬肽。該相同方法似乎應亦可有效地分離亦結合抗原特異性B細胞之擬肽。當然,人類自體免疫疾病中免疫反應之性質的多株性應大於本文所用簡單小鼠EAE模型之情形。據推測,此使得可確定若干種模擬結合不同T細胞之不同抗原之擬肽。然而,除非多株性程度極大,本文所用相同類型之方法應可用於確定至少識別豐度最高之抗原特異性自體免疫細胞之擬肽。
本發明者預期,此技術可為基礎及應用免疫學二者提供有用工具。圖2B中所示之流式細胞術實驗顯示,該等擬肽可用於富集細胞群中之自體反應性T細胞,從而使得可對其進行具體研究。亦可證實,此類方案係尚無較佳分子測試之自體免疫疾病之可用診斷程序,例如MS。最後,該等自體反應性T細胞結合之擬肽可用於治療模式。圖4中詳細展示之實驗表明,當用可見光輻照時,擬肽之釕三聯吡啶偶聯物可在活體外使自體反應性T細胞失活,表明其可用於體外光化學型療法中。或者,擬肽可用於向T細胞靶遞送某些種類之毒性負荷。當然,此方法之優點在於,僅影響擬肽靶向之自體反應性T細胞,同時不會改變具有不同抗原特異性之T細胞之功能。所有旨在阻斷或調節自體免疫疾病中之免疫系統功能之當前療法皆不能區分「好」與「壞」T細胞,而是產生覆蓋性反應,從而產生顯著副作用(Hauser,2008;Hemmer及Hartung,2007;Stuve,2008;Schneider,2008;Coles等人,2008)。
根據本揭示內容,本文所揭示及主張之所有組合物及方法皆無需過多實驗即可製備及實施。儘管已根據較佳實施例闡述了本發明之組合物及方法,但熟習此項技術者應瞭解,可改變該等組合物及方法以及本文所述方法之步驟或步驟之順序,此並不背離本發明之概念、精神及範圍。更具體而言,應明瞭,某些在化學及生理上皆相關之試劑可代替本文所述試劑且可達成相同或相似的結果。熟習此項技術者瞭解之所有該等類似替代物及修改皆應視為涵蓋於隨附申請專利範圍所界定之本發明的精神、範圍及概念內。
下列參考文獻以引用方式併入本文中,其併入程度可提供本文所闡述者之例示性程序或其他細節補充。
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圖1A-D:使用雙色珠粒上(on-bead)篩選方案來鑑定結合自體反應性T細胞之擬肽。(圖1A)擬肽篩選方案之示意圖。(圖1B)在篩選及洗滌後擬肽珠粒之螢光顯微圖像(放大100X;DAPI濾光片);(i)及(ii):將兩個僅結合染成紅色之細胞之珠粒選為命中化合物(hit);(iii):結合來自健康小鼠及EAE小鼠之CD4+ T細胞之珠粒。(圖1C)篩選中所鑑定的兩個命中化合物的化學結構。(圖1D)顯示AG12A與自體反應性T細胞結合之Tentagel珠粒之螢光顯微圖像;(i):來自B10.PL野生型對照小鼠之CD4+ T細胞不結合AG12A擬肽珠粒;(ii):來自Vα2.3/Vβ8.2 MBP Ac1-11 TCR轉基因小鼠之CD4+ T細胞結合AG12A擬肽珠粒。
圖2A-C:AG12A以中等微莫耳親和力及高特異性結合MBP Ac1-11特異性T細胞。(圖2A)在提高濃度之生物素-DOPA-AG12A下對Vα2.3/Vβ8.2 MBP Ac1-11 TCR轉基因CD4+ T細胞與B10.PL野生型CD4+ T細胞之流式細胞術分析。將細胞與1 μM、10 μM、100 μM、250 μM或500 μM濃度之經交聯且經抗CD4-PerCP-Cy5.5及抗-抗生蛋白鏈菌素-別藻藍蛋白(APC)染色之生物素-DOPA-AG12A一起預培育。使用雙色流式細胞術來測定生物素化AG12A對自體反應性CD4+ T細胞之結合親和力的估計值。結果繪示為重疊之直方圖,其中綠線代表Vα2.3/Vβ8.2 MBP Ac1-11 TCR轉基因T細胞且藍線代表B10.PL野生型CD4+ T細胞。紅線代表無擬肽陰性對照。使用Flowjo軟體來測定所測試每個擬肽濃度下之平均螢光強度(MFI)。僅發現Vα2.3/Vβ8.2 MBP Ac1-11 TCR轉基因T細胞可結合AG12A。所顯示結果代表三個獨立的實驗。(圖2B)藉由流式細胞術評估之AG12A與Vα2.3/Vβ8.2 MBP Ac1-11 TCR轉基因T細胞之結合等溫線。繪製TCR轉基因T細胞+AG12A、WT T細胞+AG12A、TCR轉基因T細胞+對照擬肽、及WT T細胞+對照擬肽在所測試每個擬肽濃度下之MFI。使用Graphpad Prism軟體來計算Kd且估計其為約40 μM。(圖2C)高碘酸鹽觸發生物素-DOPA-AG12A與Vα2.3/Vβ8.2 MBP Ac1-11 TCR轉基因T細胞之交聯,之後用去糖基抗生物素蛋白(NeutrAvidin)-HRP(NA-HRP)實施SDS凝膠電泳及西方點漬分析(Western blotting),獲得主要交聯產物,其分子量為約45 kDa(右側)。在使用來自WT小鼠之CD4+ T細胞或來自TCR轉基因小鼠之CD4-陰性脾細胞時,未觀察到此產物。泳道1:WT CD4+ T細胞,泳道2:Vα2.3/Vβ8.2轉基因T細胞,泳道3:CD4陰性脾細胞。右側:與左側相同,只是用抗Vα2 TCR抗體來探測印跡。所顯示結果代表兩個獨立的實驗。
圖3A-C:AG12A以劑量依賴性方式抑制自體反應性T細胞之增殖。(圖3A)分離CD4+ MBP Ac1-11特異性鼠類TCR轉基因T細胞,用CFSE標記,且與提高濃度之AG12A擬肽或對照擬肽一起培育。用自野生型B10.PL小鼠之脾分離之抗原呈遞細胞來稀釋細胞,並用MBP Ac1-11肽以10 μg/ml之終濃度來刺激細胞。用抗CD4+-PerCP-CY5.5抗體對細胞進行染色並藉由流式細胞術來進行分析以測定分裂細胞之百分比。結果繪示為線形圖,其中擬肽濃度展示在X軸上且分裂百分比展示在Y軸上。經AG12A擬肽處理之細胞繪示為方形且經對照擬肽處理之細胞繪示為三角形。(圖3B)自B10.PL野生型小鼠分離B細胞且如(圖3A)中所述加以處理。用LPS刺激細胞且如上所述來實施流式細胞術。(圖3C)自MOG 35-55 TCR轉基因小鼠分離CD4+ T細胞且如上所述進行處理,只是用MOG 35-55肽在抗原呈遞細胞之存在下進行刺激。所顯示所有結果代表三個獨立實驗。
圖4A-D:添加釕彈頭(warhead)可增強AG12A之效能並防止過繼轉移EAE。(圖4A)示意圖展示對自體反應性TCR之光催化破壞。AG12A以化學方式偶合Ru2+。在與釕擬肽複合物一起培育後,用可見光(<380 nm)輻照細胞。輻照導致產生單態氧,其可使靶受體滅活。(圖4B)自B10.PL小鼠分離CD4+ MBP Ac1-11特異性鼠類TCR轉基因T細胞且將其與1 μM或100 nM濃度之AG12A-Ru2+(對照Ru2+擬肽)或單獨存在的溶劑(PBS或DMSO)一起培育。在<380 nm下將細胞輻照10分鐘(陰影線條柱)或不使細胞暴露在光下(黑色條柱)。用自野生型B10.PL小鼠之脾分離之抗原呈遞細胞稀釋培養物,且用MBP Ac1-11肽以10 μg/ml之終濃度進行刺激。藉由將[3H]胸苷添加至細胞中並在培養最後保持16小時來測定增殖。自所顯示結果減去得自未經抗原刺激之細胞的背景程度之增殖。(圖4C)與圖(B)相同,只是所用CD4+ T細胞係自MOG 35-55特異性TCR轉基因小鼠分離。該等細胞之增殖不受AG12A-Ru2+影響。(圖4D)用AG12A-Ru2+處理來防止過繼轉移EAE。自MBP Ac1-11特異性TCR轉基因小鼠分離CD4+ T細胞,將其與100 nm AG12A-Ru2+或對照Ru2+擬肽一起培育且進行輻照。然後用抗原呈遞細胞及10 μg/ml MBP Ac1-11肽將細胞刺激72小時,且藉由腹膜腔內注射將其轉移至首次實驗之B10.PL小鼠中。每天監測小鼠之EAE臨床體徵且以圖示方式繪示平均臨床評分經AG12A-Ru2+處理(空心圓)、經對照Ru2+處理(空心方形)、僅經抗原處理(空心三角形)及未經抗原處理(星形)之組。所顯示所有結果代表2個獨立實驗。
圖5A-B:用於篩選之EAE小鼠的平均臨床評分及用於篩選之擬肽文庫的結構圖示。(圖5A)用50 μg在弗氏完全佐劑(complete Freund's adjuvant)(CFA)中乳化之MBP Ac1-11肽對B10.PL小鼠進行免疫以誘導EAE。每天監測小鼠之疾病臨床體徵且根據標準指定臨床評分。僅用CFA對對照小鼠進行免疫且其不發生EAE。在疾病到達峰值時處死小鼠,並分離CD4+ T細胞用於擬肽文庫篩選。圖中展示EAE小鼠(方形)及對照小鼠(三角形)之評分。(圖5B)圖示說明用於篩選之擬肽文庫。上圖:文庫中各化合物之通用化學結構。C-末端之三個殘基係固定不變的且其餘6個殘基可變。盒形圖:用於構成文庫之胺。
圖6:對照擬肽及對照Ru2 + 擬肽之結構.展示用於該等研究之對照擬肽之化學結構。
(無元件符號說明)
Claims (17)
- 一種具有下式之擬肽:
- 一種於活體外鑑定特異性識別自體免疫T細胞之配位體之方法,該方法包含下列步驟:(a)提供來自健康個體之第一T細胞群,其中該細胞群係被第一可檢測標記標記;(b)提供來自患有自體免疫疾病之個體之第二T細胞群,其中該細胞群係被第二可檢測標記標記;(c)使該第一及第二T細胞群與複數種候選配位體接觸,該候選配位體係選自下式之擬肽:
- 如請求項2之方法,其中該第一及第二標記係螢光、化學發光標記或量子點。
- 如請求項2之方法,其中該配位體結合於載體上,特別係於珠粒、晶片、濾材、浸液試片、膜、聚合物基質或包含孔之平板。
- 如請求項4之方法,其中該接觸法包括使該載體同時與該第一及第二T細胞群接觸。
- 如請求項2之方法,其中該T細胞群包含CD4+ T細胞。
- 一種於活體外將自體免疫T細胞移出來自患有自體免疫疾病之個體之樣品之方法,該方法包含下列步驟:(a)提供配位體文庫,其包含特異性結合自體免疫T細胞之配位體,其中該配位體結合至載體,其中該配位體係為下式之擬肽:
- 如請求項7之方法,其中該載體係珠粒、晶片、濾材、浸液試片、膜、聚合物基質或包含孔之平板。
- 如請求項7之方法,其中該樣品係得自該個體之血液,該血液經於活體外處理後,並隨後適用於送回該個體。
- 一種於活體外殺滅來自患有自體免疫疾病之個體之樣品中自體免疫T細胞的方法,該方法包含下列步驟:(a)提供配位體文庫,其包含特異性結合自體免疫T細胞之配位體,其中該配位體與毒素偶聯,其中該配位體係為下式之擬肽:
- 如請求10之方法,其中該毒素係蓖麻蛋白、白喉毒素、霍亂毒素或諸如釕(II)三聯吡啶之光活化毒素,在末者之狀況下,步驟(b)另外包括使該樣品暴露於可見光。
- 一種於活體外殺滅來自患有自體免疫疾病之個體之樣品中自體免疫T細胞之方法,該方法包含下列步驟:(a)提供配位體文庫,其包含特異性結合自體免疫T細胞 之配位體,其中該配位體與含IgG Fc分子偶聯,其中該配位體係為下式之擬肽:
- 如請求項12之方法,其中該含IgG Fc分子係Fc片段,其中該含IgG Fc分子係抗體或單鏈抗體,且使該配位體連接至該抗體之抗原結合位點,或其中該含IgG Fc分子係缺少IgG可變區之Fc片段,且使該擬肽連接至該Fc片段之羧基末端。
- 如請求項7、10及12中任一項之方法,其中該樣品係血液、腦脊髓液或精液。
- 如請求項2、7、10及12中任一項之方法,其中該自體免疫疾病係多發性硬化症或類風濕性關節炎。
- 如請求項2、7、10及12中任一項之方法,其中該配位體係3聚體、4聚體、5聚體、6聚體、7聚體、8聚體、9聚體或10聚體。
- 如請求項2、7、10及12中任一項之方法,其中該個體係人類或鼠類。
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