JP4864425B2 - 全身性エリテマトーデスの発症の判定のためのデータ取得方法およびその利用 - Google Patents
全身性エリテマトーデスの発症の判定のためのデータ取得方法およびその利用 Download PDFInfo
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ACR委員会、Arthritis Rheum 42: 1785 (1999) Bombardier C et al., Arthritis Rheum 35: 630 (1992) Porcelli S et al., Nature 360: 593 (1992) Yoshimoto T et al., Science 270: 1845 (1995) Meiza MA et al., Journal of Immunology 156: 4035 (1996) Sumida T et al., Journal of Experimental Medicine 182: 1163 (1995) Yanagihara Y et al., Clinical Experimental Immunology 118: 131 (1999) 住田孝之他、現代医療 33:1030(2000)
上述したとおり、同一抗原で実験動物を遷延感作すると、該実験動物がSLEなどの自己免疫疾患を発症することは知られていたが、遷延感作に起因する自己免疫疾患の発症について、その詳細なメカニズム(例えば、どのような細胞が関与しているかなど)は不明であった。
(1)T細胞は骨髄に由来するリンパ球系の幹細胞が胸腺に入り、プロT細胞に分化する。次いで、T細胞受容体のα鎖とβ鎖の遺伝子が再構成されて、未熟T細胞に分化し、さらに、成熟T細胞へと分化する。
(2)抗原による刺激を一度も受けていないT細胞(ナイーブT細胞)に対して抗原が感作すると、該ナイーブT細胞はエフェクターT細胞へと分化する。さらに、エフェクターT細胞の一部は、メモリーT細胞へと分化する。
本発明に係る自己免疫疾患発症モデル動物の作製方法は、上述した自己免疫疾患誘導剤でモデル動物を遷延感作する工程を包含していればよく、その他の具体的な工程、材料、条件、使用装置、および使用機器等については、特に限定されない。
本発明に係る自己免疫疾患の発症の判定方法は、生体から分離された試料(サンプル)におけるNKT細胞の活性化異常またはCD8+T細胞の分化異常を検出する工程を、少なくとも含んでいればよく、その他の具体的な工程、材料、条件、使用装置、および使用機器等については特に限定されない。
本発明に係る自己免疫疾患の発症の判定キットは、本発明に係る自己免疫疾患の発症の判定方法を実施するための試薬など(例えば、抗体、プライマー、プローブなど)を備えていれば、その他の構成は特に限定されず、その他の試薬が適宜組み合わせられ得る。
1つの局面において、本発明は、NKT細胞の活性化異常を引き起こしている因子を是正する物質を主成分とする自己免疫疾患の治療剤を提供する。本発明に係る自己免疫疾患の治療剤は、NKT細胞の活性化異常を引き起こしている因子を是正する物質を主成分とする治療剤であればよく、その他の含有成分、製造方法、製造装置など、その他の構成について、特に限定されない。本発明に係る自己免疫疾患の治療剤は、NKT細胞の活性化に異常が見られる自己免疫疾患の患者の治療に用いられ得る。なお、本明細書中で使用される場合、「因子を是正する」は、該因子が有する機能が阻害または増進されることが意図される。
BALB/cマウスに、以下の処理(1)〜(6)のいずれかの処理を施し、これら処理後のマウスを用いて、アネルギー解析を行った。アネルギー解析において、各処理を施したマウスの脾細胞中のSEB応答性T細胞におけるインターロイキン2(IL−2)の産生量、および細胞分裂回数を測定することによる細胞増殖を、アネルギーが破綻したかまたは維持されているかの指標とした。IL−2の産生量を、マウスIL−2 ELISA kit(BIOSOURCE社)を用いるELISA法によって定量した。また細胞分裂回数を、細胞内に取り込まれたCFSE(Molecular Probes社)をフローサイトメーターで検出することによって測定した:
・処理(1):SEBを2回投与(25μg/1回)
・処理(2):SEBを8回投与(25μg/1回)
・処理(3):Staphylococcal enterotoxin A(SEA)を2回投与(25μg/1回)、
・処理(4):SEAを8回投与(25μg/1回)
・処理(5):SEAおよびα-galactosylceramide (α−GC)を同時に8回投与(SEA:25μg/1回、α−GC:5μg/1回)
・処理(6):賦形剤(vehicle)のみを8回投与
なお、5日に1回または15日に1回の腹腔内投与によって投与した。
実施例1における処理(2)、(4)、(5)、(6)、および以下に示す処理(7)を施したマウスにおいて、各処理の最後の投与から2日目に採血を行い、血清を回収し、活性化IgGのFc部分に対する自己抗体であるRFの産生量を、レビスリウマチ因子IgG型マウスELISA kit(シバヤギ社)を用いたELISA法によって測定した:
・処理(7):α−GCを8回投与(5μg/1回)
なお、投与方法は5日に1回、または15日に1回、腹腔内投与を行った。
実施例1における処理(1)、(2)、および以下に示す処理(8)を施したマウスにおいて、NKT細胞におけるアネルギー解析を行った。アネルギー解析において、各処理を施したマウスの脾細胞から採取したNKT細胞におけるインターロイキン2(IL−2)の産生量、および細胞分裂回数を測定することによる細胞増殖を、アネルギーが破綻したかまたは維持されているかの指標とした。IL−2の産生量を、マウスIL−2 ELISA kit(BIOSOURCE社)を用いるELISA法によって定量した。また細胞分裂回数を、細胞内に取り込まれたCFSE(Molecular Probes社)をフローサイトメーターで検出することによって測定した:
・処理(8):PBSを8回投与
なお、投与方法は5日に1回、腹腔内投与を行った。NKT細胞からのIL−2の産生量を測定した結果を図3に示す。
BALB/cマウスに、以下の処理(I)〜(IV)のいずれかの処理を施した。最終投与の2日後にマウスから採血して血清を回収した。また最終投与の9日後に屠殺したマウスから脾細胞を単離し、単離した脾細胞をSEBで24時間刺激しながら培養し、培養上清中のインターロイキン2(IL−2)の産生量を、マウスIL−2 ELISA kit(BIOSOURCE社)を用いるELISA法によって定量した:
・処理(I):PBSを2回+vehicleを8回投与
・処理(II):SEBを2回+vehicleを8回投与(SEB;25μg/1回)
・処理(III):SEBを2回+α−GCを2回投与(SEB;25μg/1回、α−GC;5μg/1回)
・処理(IV):SEBを2回+α−GCを8回投与(SEB;25μg/1回、α−GC;5μg/1回)
なお、5日に1回の腹腔内投与によって投与した。
実施例4にて回収した血清中のRF量を、レビスリウマチ因子IgG型マウスELISA kit(シバヤギ社)を用いたELISA法によって測定した。
BALB/cマウスに、以下の処理(8)〜(11)のいずれかの処理を施した。最終投与の2日後にマウスから尿を回収し、最終投与の9日後に屠殺したマウスから腎臓を摘出し、SLE様腎炎の発症の有無を調べた。アルブスティックス(バイエル社)を用いたテトラブロムフェノールブルーによる呈色反応によりタンパク尿の検出を行った:
・処理(8):PBSを8回投与
・処理(9):SEBを8回投与(25μg/1回)
・処理(10):PBSを12回投与
・処理(11):OVAを12回投与(500μg/1回)
なお、5日に1回の腹腔内投与によって投与した。
実施例6にて示した処理を施したマウスの血清中における自己抗体を測定した。測定した自己抗体は、リウマチ因子(RF)、抗Sm抗体(核内低分子RNAとタンパクの複合体であるsnRNPに対する自己抗体)、抗ssDNA抗体(1本鎖DNAに対する自己抗体)、および抗dsDNA抗体(2本鎖DNAに対する自己抗体)である。
実施例6にて示した処理を施したマウスの脾臓CD8+T細胞を、細胞表面上でのCD44およびCD62Lの発現をフローサイトメーターで検出して、ナイーブCD8+T細胞、エフェクターCD8+T細胞、およびメモリーCD8+T細胞に分類した。
(b)は、(a)の結果を棒グラフとして表したものである。
(b)は、(a)の結果を棒グラフとして表したものである。
Claims (3)
- 被験体サンプル中のCD8陽性T細胞の分化異常を検出する工程を包含する方法であり、
前記工程は、エフェクターCD8陽性T細胞およびメモリーCD8陽性T細胞の割合が、健常者における割合と比較して、増加しているか否かを検出する工程である、全身性エリテマトーデスの発症可能性の判定のためのデータ取得方法。 - 被験体サンプル中のCD8陽性T細胞の分化異常を検出する工程を包含する方法であり、
前記工程は、インターフェロンγを産生するCD8陽性T細胞の割合が、健常者における割合と比較して、増加しているか否かを検出する工程である、全身性エリテマトーデスの発症可能性の判定のためのデータ取得方法。 - 請求項1または2に記載の方法を実施するためのキットであって、以下の(a)および/または(b)を備えるキット。
(a)抗CD44抗体および抗CD62L抗体
(b)抗IFN−γ抗体
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