CN105873910A

CN105873910A - 大环胰岛素降解酶(ide)抑制剂及其用途

Info

Publication number: CN105873910A
Application number: CN201280078251.0A
Authority: CN
Inventors: D·R·刘; A·撒加特里安; J·P·麦安蒂; R·E·克莱纳
Original assignee: Harvard College
Current assignee: Harvard College
Priority date: 2011-07-01
Filing date: 2012-06-29
Publication date: 2016-08-17
Also published as: WO2013006451A2; EP2726467A4; EP2726467A2; US20140213515A1; WO2013006451A3; JP6023192B2; AU2012279202A1; US9243038B2; US9610322B2; CA2843853A1; US20160213744A1; JP2014523904A

Abstract

本发明涉及特异性抑制胰岛素降解酶(IDE)的大环化合物。本发明还涉及大环IDE抑制剂的药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、多晶型、互变异构体、同位素富集形式和前药。本发明还涉及其药物组合物。本发明还涉及体内和体外使用IDE抑制剂和包含IDE抑制剂的药物组合物的方法，例如，在表现为IDE活性异常、胰岛素信号受损或胰岛素抵抗受试者，比如，患有糖尿病受试者中抑制IDE的方法。

Description

大环胰岛素降解酶(IDE)抑制剂及其用途

相关申请

本申请要求于2011年7月1日按照35U.S.C.§119(e)提交的标题为“大环胰岛素降解酶(IDE)抑制剂”的美国临时专利申请U.S.S.N.61/503,646号的优先权，该申请的全部内容在此通过引用并入本文。

政府支持

本申请得到美国政府的支持，通过美国国立卫生研究院授予的R01GM065865基金。美国政府在本申请中拥有一些权利。

背景技术

胰岛素降解酶(IDE)，又名胰岛素溶酶或胰岛素蛋白酶，是M16A金属蛋白酶亚家族的110kDa分子量的锌结合蛋白酶。IDE最初因其降解胰岛素β链的能力被确定，随后发现了另外的底物靶点，包括病理生理重要的β-淀粉样蛋白、胰高血糖素信号肽、TGF-α、β-内啡肽和心房利钠肽。IDE是造成胰岛素降解的主要蛋白酶，多数其它IDE底物已知还被其它蛋白酶靶向和降解。

尽管对IDE药理学靶点有极大兴趣，该酶依旧是难捉摸的靶点。至今唯一已知的IDE靶向抑制剂是异羟肟酸肽，例如，化合物Ii1(IDE1抑制剂，见下式(Ii1)，和例如，Leissring等.(2010)，Designed Inhibitors of Insulin-Degrading Enzyme Regulatethe Catabolism and Activity of Insulin.PLoS ONE 5(5)：e10504)。

IDE抑制剂的一个重要用途是治疗糖尿病。术语糖尿病是指胰岛素信号受损或胰岛素抵抗引起的一系列内分泌疾病。糖尿病患者常规的治疗途径是增强胰岛素信号，例如，通过给药外源胰岛素，通过刺激促使内源胰岛素产生和分泌，或激活胰岛素受体(IR)信号级联的下游靶点。IDE抑制剂通过抑制IDE-介导的胰岛素代谢改进胰岛素信号，打开了另一种治疗途径。

即使已知IDE及其参与胰岛素代谢几十年，IDE小分子抑制剂的研发还是异常困难。其结果是，研发临床有效的IDE抑制剂仍然是需要的。

发明概述

通过DNA-模板指导的合成方法制备适合体外筛选的大环化合物库。13,824-元DNA-模板指导的大环化合物库的制备和鉴定，以及从该库体外筛选抑制激酶的大环化合物记载于2011年7月29日提交的标题为“大环激酶抑制剂及其用途”，申请号为PCT/US201I/045966，公开号为WO/2012/016186的国际PCT申请文件和Kleiner等，“In Vitro Selectionof a DNA-Templated Macrocycle Library Reveals a Class of Macrocyclic KinaseInhibitors.”J.Am.Chem.Soc.132，11779-11791(2010)中，上述文件的全部内容在此通过引用并入本文。

大环化合物对于发现生物活性小分子是特别有吸引力的候选，因为大环化合物的刚性支架能减少靶结合的熵消耗和限定非结合构象，从而比相应的线性类似物有较高的亲和力和更大的结合特异性。此外，大环类肽结构相对于线性类似物在体外和体内存在优点，因为它们在体内具有较高的生物利用度，膜渗透性，和耐降解。

本发明提供大环分子(还称为大环化合物、化合物、大环化合物或大环抑制剂)的发现和鉴别，其强效和特异性地抑制IDE。体外测试表明所述大环化合物抑制IDE的IC₅₀值低至50nM，该IDE抑制是特异性的，因为所述大化合物化合物对于相关酶，例如相关锌金属蛋白酶溶神经素(NLN)，甲拌磷寡肽酶(THOP1)和脑啡肽酶(NEP)不显著抑制。

本发明提供大环IDE抑制剂。在一些实施方式中，本发明提供式(S)大环IDE抑制剂：

和其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、多晶型、互变异构体、同位素富集形式和前药；

其中：

n为0或1到4的整数，包括本数；

m为0或1到4的整数，包括本数；

f为1到3的整数，包括本数；

g为1到3的整数，包括本数；

h为1到3的整数，包括本数；

为C-C单键或C-C双键，当为C-C双键时，表示相邻的C-C双键为顺式或反式构型；

各个R₁独立地为氢；卤素；取代或未取代的脂肪族基；取代或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的杂芳基；酰基；-OR_A；-N(R_A)₂；-SR_A；＝O；-CN；-NO₂；-SCN；-SOR_A；或-SO₂R_A；其中各个上述R_A独立地选自氢；保护基；取代或未取代的脂肪族基；取代或未取代的杂脂肪族基；酰基；取代或未取代的芳基；或取代或未取代的杂芳基；

各个R₂独立地为氢；卤素；取代或未取代的脂肪族基；取代或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的杂芳基；酰基；-OR_B；-N(R_B)₂；-SR_B；＝O；-CN；-NO₂；-SCN；-SOR_B；或-SO₂R_B；其中各个上述R_B独立地选自氢；保护基；取代或未取代的脂肪族基；取代或未取代的杂脂肪族基；酰基；取代或未取代的芳基；或取代或未取代的杂芳基；

各个R₃独立地为氢；卤素；取代或未取代的脂肪族基；取代或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的杂芳基；酰基；-OR_C；-N(R_C)₂；-SR_C；＝O；-CN；-NO₂；-SCN；-SOR_C；或-SO₂R_C；其中上述R_C独立地选自氢；保护基；取代或未取代的脂肪族基；取代或未取代的杂脂肪族基；酰基；取代或未取代的芳基；或取代或未取代的杂芳基；

各个R₄独立地为氢；卤素；取代或未取代的脂肪族基；取代或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的杂芳基；酰基；-OR_D；-N(R_D)₂；-SR_D；＝O；-CN；-NO₂；-SCN；-SOR_D；或-SO₂R_D；其中上述R_D独立地选自氢；保护基；取代或未取代的脂肪族基；取代或未取代的杂脂肪族基；酰基；取代或未取代的芳基；或取代或未取代的杂芳基；

R₅为取代或未取代的脂肪族基；取代或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的杂芳基；取代或未取代的氨基；-C(＝O)-N(R_J)₂；-C(＝O)-OR_J；或-C(＝O)-SR_J，或CH₂-C(＝O)N(R_J)₂，其中上述R_J独立地选自氢；保护基；取代或未取代的脂肪族基；取代或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的酰基；取代或未取代的芳基；或取代或未取代的杂芳基；或两个R_D结合成一个取代或未取代的杂环基；任选地R⁴进一步包含与其连接的标记、树脂或治疗剂；和

各个上述R_E、R_F、R_G、R_H和R_I独立地选自氢；酰基；N原子保护基；取代或未取代的脂肪族基；取代或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的杂芳基；取代或未取代的羟基；取代或未取代的巯基；取代或未取代的氨基；或卤素；任选地R₄和R_F结合成一个取代或未取代的杂环；R₃和R_G结合成一个取代或未取代的杂环；和/或R₁或R₂和R_H结合成一个取代或未取代的杂环。

一方面，本发明提供大环IDE抑制剂。所述代表性IDE抑制剂如式(I)所示：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、多晶型、互变异构体、同位素富集形式和前药；

其中：

R₁为氢；卤素；取代或未取代的脂肪族基；取代或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的杂芳基；取代或未取代的酰基；-OR_A；-N(R_A)₂；-SR_A；＝O；-CN；-NO₂；-SCN；-SOR_A；或-SO₂R_A；其中上述R_A独立地选自氢；保护基；取代或未取代的脂肪族基；取代或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的酰基；取代或未取代的芳基；或取代或未取代的杂芳基；

R₂为氢；卤素；取代或未取代的脂肪族基；取代或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的杂芳基；取代或未取代的酰基；-OR_B；-N(R_B)₂；-SR_B；＝O；-CN；-NO₂；-SCN；-SOR_B；或-SO₂R_B；其中上述R_B独立地选自氢；保护基；取代或未取代的脂肪族基；取代或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的酰基；取代或未取代的芳基；或取代或未取代的杂芳基；

R₃为氢；卤素；取代或未取代的脂肪族基；取代或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的杂芳基；取代或未取代的酰基；-OR_C；-N(R_C)_y；-SR_C；＝O；-CN；-NO₂；-SCN；-SOR_C；或-SO₂R_C；其中y为0或1到2的整数，包括本数；各个上述R_C独立地选自氢；保护基；取代或未取代的脂肪族基；取代或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的酰基；取代或未取代的芳基；或取代或未取代的杂芳基；

R₄为氢；卤素；取代或未取代的脂肪族基；取代或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的杂芳基；取代或未取代的酰基；-OR_C；-N(R_D)_y；-SR_D；＝O；-CN；-NO₂；-SCN；-SOR_D；或-SO₂R_D，其中y为0或1到2的整数，包括本数；各个上述R_D独立地选自氢；保护基；取代或未取代的脂肪族基；取代或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的酰基；取代或未取代的芳基；或取代或未取代的杂芳基；

R₅为取代或未取代的脂肪族基；取代或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的杂芳基；取代或未取代的氨基；-C(＝O)-N(R_J)₂；-C(＝O)-OR_J；或-C(＝O)-SR_J，或CH₂-C(＝O)N(R_J)₂，其中各个上述R_J独立地选自氢；保护基；取代或未取代的脂肪族基；取代或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的酰基；取代或未取代的芳基；或取代或未取代的杂芳基；或两个R_D结合成一个取代或未取代的杂环基；任选地R⁴进一步包含与其连接的标记、树脂或治疗剂；和

各个上述R_E、R_F、R_G、R_H和R_I独立地选自氢；取代或未取代的酰基；N原子保护基；取代或未取代的脂肪族基；取代或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的杂芳基；取代或未取代的羟基；取代或未取代的巯基；取代或未取代的氨基；或卤素；任选地R₄和R_F结合成一个取代或未取代的杂环；R₃和R_G结合成一个取代或未取代的杂环；和/或R₁或R₂和R_H结合成一个取代或未取代的杂环。在一些实施方式中，R_E、R_F、R_G、R_H和R_I都为H。

在一些实施方式中，所述大环IDE抑制剂如式(II)所示：

其中：

q为0或1到5的整数，包括本数；

为C-C单键或C-C双键，当为C-C双键时，表示相邻的C-C双键为顺式或反式构型；和

各个R₁、R₂、R₃、R₅、R_E、R_F、R_G、R_H和R_I分别如式(I)化合物所定义；

各个R^AA独立地选自卤素，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的碳环基，取代或未取代的杂环基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，-OR^A3，-N(R^A4)₂，-SR^A3，-C(＝O)R^A3，-C(＝O)OR^A3，-C(＝O)SR^A3，-C(＝O)N(R^A4)₂，-OC(＝O)R^A3，-OC(＝O)OR^A3，-OC(＝O)SR^A3，-OC(＝O)N(R^A4)₂，-NR^A4C(＝O)R^A4，-NR^A4C(＝O)OR^A3，-NR^A4C(＝O)SR^A3，-NR^A4C(＝O)N(R^A4)₂，-SC(＝O)R^A3，-SC(＝O)OR^A3，-SC(＝O)SR^A3，-SC(＝O)N(R^A4)₂，-C(＝NR^A4)R^A3，-C(＝NR^A4)OR^A3，-C(＝NR^A4)SR^A3，-C(＝NR^A4)N(R^A4)₂，-OC(＝NR^A4)R^A3，-OC(＝NR^A4)OR^A3，-OC(＝NR^A4)SR^A3，-OC(＝NR^A4)N(R^A4)₂，-NR^A4C(＝NR^A4)R^A2，-NR^A4C(＝NR^A4)OR^A3，-NR^A4C(＝NR^A4)SR^A3，-NR^A4C(＝NR^A4)N(R^A4)₂，-SC(＝NR^A4)R^A3，-SC(＝NR^A4)OR^A3，-SC(＝NR^A4)SR^A3，-SC(＝NR^A4)N(R^A4)₂，-C(＝S)R^A3，-C(＝S)OR^A3，-C(＝S)SR^A3，-C(＝S)N(R^A4)₂，-OC(＝S)R^A3，-OC(＝S)OR^A3，-OC(＝S)SR^A3，-OC(＝S)N(R^A4)₂，-NR^A4C(＝S)R^A4，-NR^A4C(＝S)OR^A3，-NR^A4C(＝S)SR^A3，-NR^A4C(＝S)N(R^A4)₂，-SC(＝S)R^A3，-SC(＝S)OR^A3，-SC(＝S)SR^A3，-SC(＝S)N(R^A4)₂，-S(＝O)R^A3，-SO₂R^A3，-NR^A4SO₂R^A3，-SO₂N(R^A4)₂，-N₃，-CN，-SCN和-NO₂，

其中各个上述R^A3独立地选自氢，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的碳环基，取代或未取代的杂环基，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基，和上述R^A4独立地选自氢，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的碳环基，取代或未取代的杂环基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，或N原子保护基，或两个R^A4结合成一个取代或未取代的杂环基。

在一些实施方式中，所述大环IDE抑制剂如式(III)所示：

其中：

q为0或1-5的整数，包括本数；

q′为0或1-5的整数，包括本数；

其中各个上述R^A3独立地选自氢，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的碳环基，取代或未取代的杂环基，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基，和各个上述R^A4独立地选自氢，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的碳环基，取代或未取代的杂环基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，或N原子保护基，或两个R^A4结合成一个取代或未取代的杂环基；

各个上述R^AA’独立地选自卤素，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的碳环基，取代或未取代的杂环基，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基，-OR^A3’，-N(R^A4’)₂，-SR^A3’，-C(＝O)R^A3’，-C(＝O)OR^A3’，-C(＝O)SR^A3’，-C(＝O)N(R^A4’)₂，-OC(＝O)R^A3’，-OC(＝O)OR^A3’，-OC(＝O)SR^A3’，-OC(＝O)N(R^A4’)₂，-NR^A4’C(＝O)R^A4’，-NR^A4’C(＝O)OR^A3’，-NR^A4’C(＝O)SR^A3’，-NR^A4’C(＝O)N(R^A4’)₂，-SC(＝O)R^A3’，-SC(＝O)OR^A3’，-SC(＝O)SR^A3’，-SC(＝O)N(R^A4’)₂，-C(＝NR^A4’)R^A3’，-C(＝NR^A4’)OR^A3’，-C(＝NR^A4’)SR^A3’，-C(＝NR^A4’)N(R^A4’)₂，-OC(＝NR^A4’)R^A3’，-OC(＝NR^A4’)OR^A3’，-OC(＝NR^A4’)SR^A3’，-OC(＝NR^A4’)N(R^A4’)₂，-NR^A4’C(＝NR^A4’)R^A3，-NR^A4’C(＝NR^A4’)OR^A3’，-NR^A4’C(＝NR^A4’)SR^A3’，-NR^A4’C(＝NR^A4’)N(R^A4’)₂，-SC(＝NR^A4’)R^A3’，-SC(＝NR^A4’)OR^A3’，-SC(＝NR^A4’)SR^A3’，-SC(＝NR^A4’)N(R^A4’)₂，-C(＝S)R^A3’，-C(＝S)OR^A3’，-C(＝S)SR^A3’，-C(＝S)N(R^A4’)₂，-OC(＝S)R^A3’，-OC(＝S)OR^A3’，-OC(＝S)SR^A3’，-OC(＝S)N(R^A4’)₂，-NR^A4’C(＝S)R^A4’，-NR^A4’C(＝S)OR^A3’，-NR^A4’C(＝S)SR^A3’，-NR^A4’C(＝S)N(R^A4’)₂，-SC(＝S)R^A3’，-SC(＝S)OR^A3’，-SC(＝S)SR^A3’，-SC(＝S)N(R^A4’)₂，-S(＝O)R^A3’，-SO₂R^A3’，-NR^A4’SO₂R^A3’，-SO₂N(R^A4’)₂，-N₃，-CN，-SCN和-NO₂，

其中各个上述R^A3’独立地选自氢，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的碳环基，取代或未取代的杂环基，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基，和各个上述R^A4’独立地选自氢，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的碳环基，取代或未取代的杂环基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，或N原子保护基，或两个R^A4’结合成一个取代或未取代的杂环基；

在一些实施方式中，所述大环IDE抑制剂如式(IV)所示：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、多晶型、互变异构体、同位素富集形式和前药；其中R₁、R₂、R₃、R₅、R_E、R_F、R_G、R_H和R_I分别如式(I)化合物所定义。在具体的式(IV)的实施方式中，R₁为-H，-CH₃，-CH₂-CH₂-C(＝O)-NH₂，-CH₂-CH₂-CH₂-NH-C(＝NH)-NH₂，-(CH₂)_p-环己基，-(CH₂)_p-环戊基，-(CH₂)_p-环丁基，-(CH₂)_p-环丙基，-(CH₂)_p-苯基，卤素，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的碳环基，取代或未取代的杂环基，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基，-OR^K，-N(R^L)₂，-SR^K，-C(＝O)R^K，-C(＝O)OR^K，-C(＝O)SR^K，-C(＝O)N(R^L)₂，-OC(＝O)R^K，-OC(＝O)OR^K，-OC(＝O)SR^K，-OC(＝O)N(R^L)₂，-NR^LC(＝O)R^L，-NR^LC(＝O)OR^K，-NR^LC(＝O)SR^K，-NR^LC(＝O)N(R^L)₂，-SC(＝O)R^K，-SC(＝O)OR^K，-SC(＝O)SR^K，-SC(＝O)N(R^L)₂，-C(＝NR^L)R^K，-C(＝NR^L)OR^K，-C(＝NR^L)SR^K，-C(＝NR^L)N(R^L)₂，-OC(＝NR^L)R^K，-OC(＝NR^L)OR^K，-OC(＝NR^L)SR^K，-OC(＝NR^L)N(R^L)₂，-NR^LC(＝NR^L)R^A3，-NR^LC(＝NR^L)OR^K，-NR^LC(＝NR^L)SR^K，-NR^LC(＝NR^L)N(R^L)₂，-SC(＝NR^L)R^K，-SC(＝NR^L)OR^K，-SC(＝NR^L)SR^K，-SC(＝NR^L)N(R^L)₂，-C(＝S)R^K，-C(＝S)OR^K，-C(＝S)SR^K，-C(＝S)N(R^L)₂，-OC(＝S)R^K，-OC(＝S)OR^K，-OC(＝S)SR^K，-OC(＝S)N(R^L)₂，-NR^LC(＝S)R^L，-NR^LC(＝S)OR^K，-NR^LC(＝S)SR^K，-NR^LC(＝S)N(R^L)₂，-SC(＝S)R^K，-SC(＝S)OR^K，-SC(＝S)SR^K，-SC(＝S)N(R^L)₂，-S(＝O)R^K，-SO₂R^K，-NR^LSO₂R^K，-SO₂N(R^L)₂，-N₃，-CN，-SCN和-NO₂，

其中各个上述R^K独立地选自氢，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的碳环基，取代或未取代的杂环基，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基，和各个上述R^L独立地选自氢，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的碳环基，取代或未取代的杂环基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基；以链状或环状形式；或N原子保护基；和各个上述p独立地为0或1到10的整数，包括本数；

R₂为-H或-(CH₂)_q-CH₃，上述q为0或1到10的整数，包括本数；

R₃为-(CH₂)_r-环己基，-(CH₂)_r-环戊基，-(CH₂)_r-环丁基，-(CH₂)_r-环丙基，-(CH₂)_r-苯基，或(CH₂)_r-R_z，上述r为0或1到10的整数，包括本数；和其中R_z为氢，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的碳环基，取代或未取代的杂环基，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；以链状或环状形式；

R₅为C(＝O)NH₂，或CH₂-C(＝O)NH₂；和

为C-C双键，以顺式或反式构型。

在一些实施方式中，所述IDE抑制剂化合物为式(V)化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、多晶型、互变异构体、同位素富集形式或前药，其中各个R₁、R₂、R₅、R_E、R_F、R_G、R_H和R_I分别如式(I)化合物所定义。在具体的式(V)的实施方式中，R₁为-H，-CH₃，-CH₂-CH₂-C(＝O)-NH₂，-CH₂-CH₂-CH₂-NH-C(＝NH)-NH₂，-(CH₂)_p-环己基，-(CH₂)_p-环戊基，-(CH₂)_p-环丁基，-(CH₂)_p-环丙基，-(CH₂)_p-苯基，卤素，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的碳环基，取代或未取代的杂环基，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基，-OR^K，-N(R^L)₂，-SR^K，-C(＝O)R^K，-C(＝O)OR^K，-C(＝O)SR^K，-C(＝O)N(R^L)₂，-OC(＝O)R^K，-OC(＝O)OR^K，-OC(＝O)SR^K，-OC(＝O)N(R^L)₂，-NR^LC(＝O)R^L，-NR^LC(＝O)OR^K，-NR^LC(＝O)SR^K，-NR^LC(＝O)N(R^L)₂，-SC(＝O)R^K，-SC(＝O)OR^K，-SC(＝O)SR^K，-SC(＝O)N(R^L)₂，-C(＝NR^L)R^K，-C(＝NR^L)OR^K，-C(＝NR^L)SR^K，-C(＝NR^L)N(R^L)₂，-OC(＝NR^L)R^K，-OC(＝NR^L)OR^K，-OC(＝NR^L)SR^K，-OC(＝NR^L)N(R^L)₂，-NR^LC(＝NR^L)R^A3，-NR^LC(＝NR^L)OR^K，-NR^LC(＝NR^L)SR^K，-NR^LC(＝NR^L)N(R^L)₂，-SC(＝NR^L)R^K，-SC(＝NR^L)OR^K，-SC(＝NR^L)SR^K，-SC(＝NR^L)N(R^L)₂，-C(＝S)R^K，-C(＝S)OR^K，-C(＝S)SR^K，-C(＝S)N(R^L)₂，-OC(＝S)R^K，-OC(＝S)OR^K，-OC(＝S)SR^K，-OC(＝S)N(R^L)₂，-NR^LC(＝S)R^L，-NR^LC(＝S)OR^K，-NR^LC(＝S)SR^K，-NR^LC(＝S)N(R^L)₂，-SC(＝S)R^K，-SC(＝S)OR^K，-SC(＝S)SR^K，-SC(＝S)N(R^L)₂，-S(＝O)R^K，-SO₂R^K，-NR^LSO₂R^K，-SO₂N(R^L)₂，-N₃，-CN，-SCN和-NO₂，

其中各个上述R^K独立地选自氢，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的碳环基，取代或未取代的杂环基，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基，和各个上述RL独立地选自氢，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的碳环基，取代或未取代的杂环基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基；以链状或环状形式；或N原子保护基；和各个上述p独立地为0或1到10的整数，包括本数；

R₂为-H或-(CH₂)_q-CH₃，上述q为0或1到10的整数，包括本数；

R₅为C(＝O)NH₂，或CH₂-C(＝O)NH₂；

和其中

n为0或1到10的整数，包括本数；

m为1到5的整数，包括本数；和

为C-C双键，以顺式或反式构型。

在一些实施方式中，所述大环IDE抑制剂化合物为式(V)的反式烯烃化合物，即式(VI)化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、多晶型、互变异构体、同位素富集形式或前药，其中各个R₁、R₂、R_E、R_F、R_G、R_H和R_I分别如式(I)化合物所定义。在具体的式(VI)的实施方式中，R₁为-H，-CH₃，-CH₂-CH₂-C(＝O)-NH₂，-CH₂-CH₂-CH₂-NH-C(＝NH)-NH₂，-(CH₂)_p-环己基，-(CH₂)_p-环戊基，-(CH₂)_p-环丁基，-(CH₂)_p-环丙基，-(CH₂)_p-苯基，卤素，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的碳环基，取代或未取代的杂环基，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基，-OR^K，-N(R^L)₂，-SR^K，-C(＝O)R^K，-C(＝O)OR^K，-C(＝O)SR^K，-C(＝O)N(R^L)₂，-OC(＝O)R^K，-OC(＝O)OR^K，-OC(＝O)SR^K，-OC(＝O)N(R^L)₂，-NR^LC(＝O)R^L，-NR^LC(＝O)OR^K，-NR^LC(＝O)SR^K，-NR^LC(＝O)N(R^L)₂，-SC(＝O)R^K，-SC(＝O)OR^K，-SC(＝O)SR^K，-SC(＝O)N(R^L)₂，-C(＝NR^L)R^K，-C(＝NR^L)OR^K，-C(＝NR^L)SR^K，-C(＝NR^L)N(R^L)₂，-OC(＝NR^L)R^K，-OC(＝NR^L)OR^K，-OC(＝NR^L)SR^K，-OC(＝NR^L)N(R^L)₂，-NR^LC(＝NR^L)R^A3，-NR^LC(＝NR^L)OR^K，-NR^LC(＝NR^L)SR^K，-NR^LC(＝NR^L)N(R^L)₂，-SC(＝NR^L)R^K，-SC(＝NR^L)OR^K，-SC(＝NR^L)SR^K，-SC(＝NR^L)N(R^L)₂，-C(＝S)R^K，-C(＝S)OR^K，-C(＝S)SR^K，-C(＝S)N(R^L)₂，-OC(＝S)R^K，-OC(＝S)OR^K，-OC(＝S)SR^K，-OC(＝S)N(R^L)₂，-NR^LC(＝S)R^L，-NR^LC(＝S)OR^K，-NR^LC(＝S)SR^K，-NR^LC(＝S)N(R^L)₂，-SC(＝S)R^K，-SC(＝S)OR^K，-SC(＝S)SR^K，-SC(＝S)N(R^L)₂，-S(＝O)R^K，-SO₂R^K，-NR^LSO₂R^K，-SO₂N(R^L)₂，-N₃，-CN，-SCN和-NO₂，

R₂为-H或-(CH₂)_q-CH₃，上述q为0或1到10的整数，包括本数；

R₅为C(＝O)NH₂，或CH₂-C(＝O)NH₂；

和其中

n为0或1到10的整数，包括本数；

m为1到5的整数，包括本数；和

为C-C双键，以顺式或反式构型。

在一些实施方式中，所述大环IDE抑制剂化合物为式(VII)化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、多晶型、互变异构体、同位素富集形式或前药，其中各个R₁、R₂、R_E、R_F、R_G、R_H和R_I分别如式(I)化合物所定义。在具体的式(VII)的实施方式中，R₁为-H，-CH₃，-CH₂-CH₂-C(＝O)-NH₂，-CH₂-CH₂-CH₂-NH-C(＝NH)-NH₂，-(CH₂)_p-环己基，-(CH₂)_p-环戊基，-(CH₂)_p-环丁基，-(CH₂)_p-环丙基，-(CH₂)_p-苯基，卤素，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的碳环基，取代或未取代的杂环基，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基，-OR^K，-N(R^L)₂，-SR^K，-C(＝O)R^K，-C(＝O)OR^K，-C(＝O)SR^K，-C(＝O)N(R^L)₂，-OC(＝O)R^K，-OC(＝O)OR^K，-OC(＝O)SR^K，-OC(＝O)N(R^L)₂，-NR^LC(＝O)R^L，-NR^LC(＝O)OR^K，-NR^LC(＝O)SR^K，-NR^LC(＝O)N(R^L)₂，-SC(＝O)R^K，-SC(＝O)OR^K，-SC(＝O)SR^K，-SC(＝O)N(R^L)₂，-C(＝NR^L)R^K，-C(＝NR^L)OR^K，-C(＝NR^L)SR^K，-C(＝NR^L)N(R^L)₂，-OC(＝NR^L)R^K，-OC(＝NR^L)OR^K，-OC(＝NR^L)SR^K，-OC(＝NR^L)N(R^L)₂，-NR^LC(＝NR^L)R^A3，-NR^LC(＝NR^L)OR^K，-NR^LC(＝NR^L)SR^K，-NR^LC(＝NR^L)N(R^L)₂，-SC(＝NR^L)R^K，-SC(＝NR^L)OR^K，-SC(＝NR^L)SR^K，-SC(＝NR^L)N(R^L)₂，-C(＝S)R^K，-C(＝S)OR^K，-C(＝S)SR^K，-C(＝S)N(R^L)₂，-OC(＝S)R^K，-OC(＝S)OR^K，-OC(＝S)SR^K，-OC(＝S)N(R^L)₂，-NR^LC(＝S)R^L，-NR^LC(＝S)OR^K，-NR^LC(＝S)SR^K，-NR^LC(＝S)N(R^L)₂，-SC(＝S)R^K，-SC(＝S)OR^K，-SC(＝S)SR^K，-SC(＝S)N(R^L)₂，-S(＝O)R^K，-SO₂R^K，-NR^LSO₂R^K，-SO₂N(R^L)₂，-N₃，-CN，-SCN和-NO₂，

R₂为-H或-(CH₂)_q-CH₃，上述q为0或1到10的整数，包括本数；

R₅为C(＝O)NH₂，或CH₂-C(＝O)NH₂；和

为C-C双键，以顺式或反式构型。

所述大环IDE抑制剂作为基础研究应用的同时用于治疗疾病。所述大环IDE抑制剂用于体外或体内抑制IDE活性，例如，在细胞培养或受试者中增加胰岛素稳定性，例如，在细胞培养或受试者中增加胰岛素的半衰期。所述IDE抑制剂用于增加受试者胰岛素信号。例如，所述IDE抑制剂用于抑制患有胰岛素信号受损或表现为胰岛素抵抗受试者的IDE活性，例如，患有糖尿病的受试者。所述IDE抑制剂也用于抑制患有不同于胰岛素或除胰岛素外的IDE底物异常(例如，低于正常)水平受试者的IDE活性，所述底物例如胰高血糖素、淀粉不溶素、降钙素基因相关肽(CGRP)，淀粉样β-肽、TGF-α、β-内啡肽、生长激素抑制素或心房利钠肽。本发明一方面，IDE抑制化合物和其应用方法用于抑制受试者中IDE-介导的胰岛素代谢，例如，为了改善受试者糖尿病的一个或多个症状。本发明一方面，IDE抑制化合物和其应用方法用于抑制受试者IDE-介导的胰岛素，胰高血糖素、淀粉不溶素、降钙素基因相关肽(CGRP)，淀粉样β-肽、TGF-α、β-内啡肽、生长激素抑制素和/或心房利钠肽代谢，例如，为了改善与一个或多个这些IDE底物不足相关疾病或病症的一个或多个症状。

本发明提供使用所述抑制剂抑制IDE的体内和体外方法。例如，本发明一方面提供临床使用IDE抑制剂的治疗方法，例如，对患有胰岛素信号受损或糖尿病的患者抑制IDE活性。在一些实施方式中，提供对患有IDE底物半衰期异常相关或引起的或者调节IDE底物半衰期可治疗的疾病或病症的患者使用IDE抑制剂的治疗方法。例如，在一些实施方式中，本发明提供对患有与降钙素基因相关肽(CGRP)、强力血管扩张物质和IDE底物异常水平相关的提高血压或高血压患者使用IDE抑制剂的治疗方法(参见PNAS 2012，109(22)，8523-7，其全部内容在此通过引用并入本文)。相应地，所述IDE抑制剂用于调节血压和/或治疗高血压。

所述IDE抑制剂不仅是抑制IDE的第一个合成肽类大环化合物实例，同时也是第一个特异性IDE抑制剂，打开了对表现为IDE活性异常水平的患者或表现为胰岛素信号受损或胰岛素抵抗的患者进行靶向治疗干涉的门，例如患有糖尿病、代谢综合征、胰岛素信号受损的患者，或患有IDE底物半衰期异常相关或引起的或者调节IDE底物半衰期可治疗的疾病或病症的患者。

本发明一方面提供药物组合物，其包含抑制受试者IDE而言有效量的所述大环IDE抑制剂，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、多晶型、互变异构体、同位素富集形式或前药。在一些实施方式中，组合物进一步包含药学上可接受的载体。

在一些实施方式中本发明提供一种抑制胰岛素降解酶(IDE)活性的体外方法，包括将IDE与所述大环IDE抑制剂，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、多晶型、互变异构体、同位素富集形式或前药接触。在一些实施方式中本发明提供一种抑制胰岛素降解酶(IDE)活性的体内方法，包括将IDE与所述大环IDE抑制剂，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、多晶型、互变异构体、同位素富集形式或前药接触。在一些实施方式中，所述接触导致IDE活性抑制为未接触所述化合物或组合物时IDE活性的小于约50％，小于约25％，小于约20％，小于约10％，小于约9％，小于约8％，小于约7％，小于约6％，小于约5％，小于约4％，小于约3％，小于约2％，小于约1％，小于约0.1％，小于约0.01％，或小于约0.001％。典型的抑制IDE活性的体内方法包括在受试者内将IDE与大环IDE抑制剂，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、多晶型、互变异构体、同位素富集形式或前药，或组合物接触。在一些实施方式中，受试者表现为胰岛素信号受损或胰岛素抵抗。在一些实施方式中，受试者患有糖尿病。在一些实施方式中，受试者患有与IDE底物(例如，胰岛素，胰高血糖素、淀粉不溶素、降钙素基因相关肽(CGRP)，淀粉样β-肽、TGF-α、β-内啡肽、生长激素抑制素和/或心房利钠肽)半衰期异常引起或相关的或通过调节IDE底物半衰期可治疗的疾病或病症。在一些实施方式中，接触包括给药受试者所述化合物或组合物。在一些实施方式中，给药有效量大环IDE抑制剂或组合物，以将受试者IDE活性减小为未接触所述化合物、或其盐、或组合物时IDE活性的小于约50％，小于约25％，小于约20％，小于约10％，小于约9％，小于约8％，小于约7％，小于约6％，小于约5％，小于约4％，小于约3％，小于约2％，小于约1％，小于约0.1％，小于约0.01％，或小于约0.001％。在一些实施方式中，IDE活性为血浆IDE活性和/或胰腺IDE活性。在一些实施方式中，IDE活性为肝脏IDE活性和/或肾脏IDE活性。在一些实施方式中，IDE活性为表达IDE的组织中IDE活性。在一些实施方式中，IDE活性为IDE底物发生代谢的组织中IDE活性。在一些实施方式中，IDE活性为与IDE底物反应的组织中IDE活性，例如，胰岛素反应组织，胰高血糖素反应组织等。在一些实施方式中，受试者为哺乳动物。在一些实施方式中，受试者为人。

本发明一方面提供一种治疗IDE活性异常、胰岛素信号受损或胰岛素抵抗相关的疾病、病症或病状的方法，在一些实施方式中，所述方法包括给药治疗有效量的所述大环IDE抑制剂，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、多晶型、互变异构体、同位素富集形式或前药，或包含IDE抑制剂的药物组合物。在一些实施方式中，受试者表现为不希望的IDE活性，不希望的IDE活性水平或不希望的IDE催化活性介导的反应产物水平。在一些实施方式中，受试者表现为胰岛素信号受损或胰岛素抵抗。在一些实施方式中，基于受试者表现的不希望的IDE活性水平或不希望的IDE催化活性介导的反应产物水平，向所述受试者给药大环IDE抑制剂，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、多晶型、互变异构体、同位素富集形式或前药，或药物组合物。在一些实施方式中，基于受试者表现的胰岛素信号受损或胰岛素抵抗，向所述受试者给药大环IDE抑制剂，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、多晶型、互变异构体、同位素富集形式或前药，或药物组合物。在一些实施方式中，IDE活性异常或胰岛素信号受损分别为IDE活性病理水平、胰岛素信号受损病理水平。在一些实施方式中，受试者表现或已经诊断为糖尿病。在一些实施方式中，受试者表现或已经诊断为代谢综合征。在一些实施方式中，受试者表现、已经诊断为阿尔茨海默病或存在阿尔茨海默病风险。

本发明的其它优点、特征和用途体现在非限制性实施例的详述、说明书附图、实施例和权利要求中。

附图说明

图1.针对固定化蛋白质靶点的DNA-模板指导的库的体外筛选的概况。

图2.针对IDE的DNA-模板指导的大环化合物库的体外筛选。a)针对IDE的库的两个独立筛选的富集vs丰度图。b)富集的大环化合物的结构。编号与图2a中使用的编号相对应。

图3.示例的、富集的大环化合物的顺式和反式烯烃针对IDE的IC₅₀值。下图：大环化合物6b衍生物。如上所述测定针对IDE的IC₅₀值。*D-4-苯基-苯丙氨酸衍生物(8)只能被分离成顺式烯烃形式。**化合物14的IC₅₀值是推测的，因为在高浓度下它显示不溶。

图4.Yonetani-Theorell双重抑制图。

图5.大环化合物6b针对IDE，THOP1，NLN，脑啡肽酶，和胰蛋白酶的蛋白酶抑制(上图)，化合物6b和Ii1的蛋白酶抑制特异性的比较(下图)。

图6.大环化合物6b不存在和存在时离体鼠类血浆中IDE选择性内源性肽底物(ISEPS)的裂解。

图7.小鼠腹腔注射20mg/kg大环化合物6b后在不同时间点大环化合物6b的血浆浓度。

图8.大环化合物6b，11和18在小鼠中的生物分布。(a)IP注射后存在于脑、胰腺和血浆中的化合物6b的LC-MS分析。(b)IP注射后存在于脑、胰腺和血浆中的化合物11的LC-MS分析。(b)IP注射后脑、胰腺和血浆中的化合物18的LC-MS定量。

图9.注射单独的载体，和注射10mg/kg、20mg/kg或40mg/kg化合物6b后小鼠中的IDE活性。

图10.体外IDE降解胰岛素的抑制。孵育：37℃保持30min，胰岛素浓度10ng/mL＝1.7nM(Km＝70nM)。

图11.离体血浆中IDE降解CGRP的抑制。

图12.化合物6b和6bK针对人和鼠类IDE的相似效力。

图13.大环化合物的固相合成法。

图14.用作探针的标记的抑制剂的实例。

定义

化学定义

具体官能团和化学术语的定义详细描述如下。本发明的化学元素与元素周期表、CAS文本，《化学物理手册》75^th版内封面一致，且具体官能团通常按照上述来定义。另外，有机化学的一般原理，和具体官能部分和反应性记载在Organic Chemistry，ThomasSorrell，University Science Books，Sausalito，1999；Smith和March，March’s AdvancedOrganic Chemistry，5^th版，John Wiley&Sons，Inc.，New York，2001；Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers，Inc.，New York，1989；和Carruthers，Some Modern Methods of Organic Synthesis，3^rd Edition，CambridgeUniversity Press，Cambridge，1987中。该段引用文件的全部内容在此通过引用并入本文。

所述化合物能够包括一个或多个不对称中心，和能存在各种异构形式。例如，对映异构体和/或非对映异构体。例如，所述化合物可以为单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式，或可以为立体异构体混合物的形式，包括外消旋混合物和一个或多个立体异构体富集的混合物。使用本领域技术人员已知的方法，包括手性高效液相色谱(HPLC)和手性盐的形成和结晶，将异构体从混合物中进行分离，或者，优选使用不对称合成法制备异构体。参见，例如，Jacques等，Enantiomers，Racemates and Resolutions(WileyInterscience，New York，1981)；Wilen等，Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel，Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；和Wilen，Tables ofResolving Agents and Optical Resolutions，p.268(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of NotreDame Press，Notre Dame，IN 1972)。本发明还包括所述化合物为基本上不含其它异构体的单独异构体，和任选地，为各种异构体的混合物。

在一些实施方式中，如果优选异构体/对映异构体，本发明提供基本不含相应对映异构体和也可称为“光学富集”的异构体/对映异构体。所述“光学富集”是指化合物中一个对映异构体的比例占显著多数。在一些实施方式中，所述化合物中优选对映异构体的重量比例最少占约90％。在一些实施方式中，所述化合物中优选对映异构体的重量比例最少占约95％，98％或99％。使用本领域技术人员已知的方法，包括手性高效液相色谱(HPLC)和手性盐的形成和结晶，将优选对映异构体从外消旋混合物中分离得到，或者，使用不对称合成法制备优选对映异构体。参见，例如，Jacques等，Enantiomers，Racemates andResolutions(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen等，Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel，Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；Wilen，Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions，p.268(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN 1972)。

当一个范围的值被列出，意在包括该范围内的每个值或子范围。例如“C_1-6烷基”意在包括C₁，C₂，C₃，C₄，C₅，C₆，C_1-6，C_1-5，C_1-4，C_1-3，C_1-2，C_2-6，C_2-5，C_2-4，C_2-3，C_3-6，C_3-5，C_3-4，C_4-6，C_4-5，和C_5-6烷基。

所述术语“脂肪族基”，包括饱和和不饱和，直链(又名非支链)，支链，非环状和环状(又名碳环)的碳氢化合物，任选被一个或多个官能团取代。从上述的定义可知术语“脂肪族基”，无论前面是否带有术语取代或未取代，除非另有说明，包括“环状或非环状”和“支链或直链”基团。本领域技术人员已知，所述“脂肪族基”包括，但不限于烷基、烯基、炔基、和碳环基(环烷基、环烯基，和环炔基)基团。在一些实施方式中，所述“脂肪族基”是指含有1-20个碳原子的脂肪族基团(环状，非环状，取代的，未取代的，支链或直链)。除非另有说明，所述脂肪族基独立地为未取代的或被一个或多个取代基取代，只要化合价许可，并且得到稳定化合物。示例性的取代基如本文进一步描述。

术语“烷基”是指含有1-20个碳原子的直链或支链饱和烃基(“C_1-20烷基”)。在一些实施方式中，烷基含有1-10个碳原子(“C_1-10烷基”)。在一些实施方式中，烷基含有1-9个碳原子(“C_1-9烷基”)。在一些实施方式中，烷基含有1-8个碳原子(“C_1-8烷基”)。在一些实施方式中，烷基含有1-7个碳原子(“C_1-7烷基”)。在一些实施方式中，烷基含有1-6个碳原子(“C_1-6烷基”)。在一些实施方式中，烷基含有1-5个碳原子(“C_1-5烷基”)。在一些实施方式中，烷基含有1-4个碳原子(“C_1-4烷基”)。在一些实施方式中，烷基含有1-3个碳原子(“C_1-3烷基”)。在一些实施方式中，烷基含有1-2个碳原子(“C_1-2烷基”)。在一些实施方式中，烷基含有1个碳原子(“C₁烷基”)。在一些实施方式中，烷基含有2-6个碳原子(“C_2-6烷基”)。C_1-6烷基的实例包括甲基(C₁)，乙基(C₂)，正丙基(C₃)，异丙基(C₃)，正丁基(C₄)，叔丁基(C₄)，仲丁基(C₄)，异丁基(C₄)，正戊基(C₅)，3-戊基(C₅)，戊基(C₅)，新戊基(C₅)，3-甲基-2-丁基(C₅)，叔戊基(C₅)，正己基(C₆)等，其具有一个或多个取代基。烷基的其它实例包括正庚基(C₇)，正辛基(C₈)等，其可带有一个或多个取代基。除非另有说明，各个所述烷基独立地为未取代的或者被一个或多个取代基取代，只要化合价许可，并且得到稳定化合物。示例性的取代基如本文进一步描述。

术语“全卤代烷基”是指烷基中的氢独立地被卤素，例如氟、溴、氯，或碘，替代的取代烷基。在一些实施方式中，烷基含有1-8个碳原子(“C_1-8全卤代烷基”)。在一些实施方式中，烷基含有1-6个碳原子(“C_1-6全卤代烷基”)。在一些实施方式中，烷基含有1-4个碳原子(“C_1-4全卤代烷基”)。在一些实施方式中，烷基含有1-3个碳原子(“C_1-3全卤代烷基”)。在一些实施方式中，烷基含有1-2个碳原子(“C_1-2全卤代烷基”)。在一些实施方式中，所有氢原子被氟取代。在一些实施方式中，所有的氢原子被氯取代。全卤代烷基的实例包括-CF₃，-CF₂CF₃，-CF₂CF₂CF₃，-CCl₃，-CFCl₂，-CF₂Cl等。

术语“烯基”是指含有2-20个碳原子的直链或支链、有一个或多个C-C双键的烃基(“C_2-20烯基”)。在一些实施方式中，烯基含有2-10个碳原子(“C_2-10烯基”)。在一些实施方式中，烯基含有2-9个碳原子(“C_2-9烯基”)。在一些实施方式中，烯基含有2-8个碳原子(“C_2-8烯基”)。在一些实施方式中，烯基含有2-7个碳原子(“C_2-7烯基”)。在一些实施方式中，烯基含有2-6个碳原子(“C_2-6烯基”)。在一些实施方式中，烯基含有2-5个碳原子(“C_2-5烯基”)。在一些实施方式中，烯基含有2-4个碳原子(“C_2-4烯基”)。在一些实施方式中，烯基含有2-3个碳原子(“C_2-3烯基”)。在一些实施方式中，烯基含有2个碳原子(“C₂烯基”)。一个或多个C-C双键可以在内部(例如2-丁烯基)或末端(例如1-丁烯基)。C_2-4烯基的实例包括乙烯基(C₂)，1-丙烯基(C₃)，2-丙烯基(C₃)，1-丁烯基(C₄)，2-丁烯基(C₄)，丁二烯基(C₄)等，其可带有一个或多个取代基。C_2-6烯基的实例包括上述C_2-4烯基，还包括戊烯基(C₅)，戊二烯基(C₅)，己烯基(C₆)等，其可带有一个或多个取代基。烯基的其它实例庚烯基(C₇)，辛烯基(C₈)，辛三烯基(C₈)等，其可带有一个或多个取代基。除非另有说明，所述烯基独立地为未取代的或者被一个或多个取代基取代，只要化合价许可，并且得到稳定化合物。示例性的取代基如本文进一步描述。

术语“炔基”是指含有2-20个碳原子的直链或支链、有一个或多个C-C叁键，和任选具有一个或多个双键的烃基(“C_2-20炔基”)。在一些实施方式中，炔基含有2-10个碳原子(“C_2-10炔基”)。在一些实施方式中，炔基含有2-9个碳原子(“C_2-9炔基”)。在一些实施方式中，炔基含有2-8个碳原子(“C_2-8炔基”)。在一些实施方式中，炔基含有2-7个碳原子(“C_2-7炔基”)。在一些实施方式中，炔基含有2-6个碳原子(“C_2-6炔基”)。在一些实施方式中，炔基含有2-5个碳原子(“C_2-5炔基”)。在一些实施方式中，炔基含有2-4个碳原子(“C_2-4炔基”)。在一些实施方式中，炔基含有2-3个碳原子(“C_2-3炔基”)。在一些实施方式中，炔基含有2个碳原子(“C₂炔基”)。一个或多个C-C叁键可以在内部(例如2-丁炔基)或末端(例如1-丁炔基)。C_2-4炔基的实例包括，但不限于乙炔基(C₂)，1-丙炔基(C₃)，2-丙炔基(C₃)，1-丁炔基(C₄)，2-丁炔基(C₄)等，其可带有一个或多个取代基。C_2-6炔基的实例包括上述C_2-4炔基，还包括戊炔基(C₅)，己炔基(C₆)等，其可带有一个或多个取代基。炔基的其它实例庚炔基(C₇)，辛炔基(C₈)等，其可带有一个或多个取代基。除非另有说明，所述炔基独立地为未取代的或者被一个或多个取代基取代，只要化合价许可，并且得到稳定化合物。示例性的取代基如本文进一步描述。

术语“碳环基”或“碳环的”是指含有3-10个碳原子的非芳香环状烃基(“C_3-10环基”)且在非芳香环上不含杂原子。在一些实施方式中，碳环基含有3-8个碳原子(“C_3-8碳环基”)。在一些实施方式中，碳环基含有3-6个碳原子(“C_3-6碳环基”)。在一些实施方式中，碳环基含有3-6个碳原子(“C_3-6碳环基”)。在一些实施方式中，碳环基含有5-10个碳原子(“C_5-10碳环基”)。C_3-6碳环基的实例包括，但不限于环丙基(C₃)，环丙烯基(C₃)，环丁基(C₄)，环丁烯基(C₄)，环戊基(C₅)，环戊烯基(C₅)，环己基(C₆)，环己烯基(C₆)，环己二烯基(C₆)等。示例性C_3-8碳环基包括，但不限于，上述C_3-6碳环基，还包括环庚基(C₇)，环庚烯基(C₇)，环庚二烯基(C₇)，环庚三烯基(C₇)，环辛基(C₈)，环辛烯基(C₈)，双环[2.2.1]庚基(C₇)，双环[2.2.2]辛基(C₈)等。示例性C_3-10碳环基包括，但不限于，上述C_3-8碳环基，还包括环壬基(C₉)，环壬烯基(C₉)，环癸基(C₁₀)，环癸烯基(C₁₀)，八氢-1H-茚基(C₉)，十氢萘基(C₁₀)，螺[4.5]癸基(C₁₀)等。前述举例表明，在一些实施方式中，碳环基是单环(“单环碳环基”)或包含一个稠合、桥接或螺环体系，例如双环结构(“双环碳环基”)，和可以是饱和或部分不饱和的。“碳环基”也包括所述碳环和一个或多个芳基或杂芳基稠合，并且连接点在碳环的环状结构，这种情况下，碳原子数目是指碳环结构中碳原子的数目。除非另外说明，碳环基独立地为未取代或被一个或多个取代基取代，只要化合价许可，并且得到稳定化合物。示例性的取代基如本文进一步描述。

在一些实施方式中，“碳环基”是含有3-10个碳原子的单环、饱和碳环基(“C_3-10环烷基”)。在一些实施方式中，环烷基含有3-8个碳原子(“C_3-8环烷基”)。在一些实施方式中，环烷基含有3-6个碳原子(“C_3-6环烷基”)。在一些实施方式中，环烷基含有5-6个碳原子(“C_5-6环烷基”)。在一些实施方式中，环烷基含有5-10个碳原子(“C_5-10环烷基”)。C_5-6环烷基的实例包括环戊基(C₅)和环己基(C₅)。C_3-6环烷基的实例包括上述C_5-6环烷基，还包括环丙基(C₃)和环丁基(C₄)。C_3-8环烷基的实例包括上述C_3-6环烷基，还包括环庚基(C₇)和环辛基(C₈)。除非另外说明，环烷基独立地为未取代或被一个或多个取代基取代，只要化合价许可，并且得到稳定化合物。示例性的取代基如本文进一步描述。

术语“杂脂肪族基”是指上述任选地被一个或多个取代基取代的包括饱和和不饱和、非芳香的、直链(又名非支链)、支链、非环状或环状(又名杂环)的脂肪族基，和包括一个或多个O、S、N、P或Si原子，例如，替代C原子。从上述定义可知术语“杂脂肪族基”，不管前面是否带有术语取代或未取代，除非另有说明，表示“环状或非环状”和“支链或直链”基团。同时，与脂肪族基类似，“杂脂肪族基”包括杂烷基、杂烯基、杂炔基、和杂环基(杂环烷基、杂环烯基，和杂环炔基)基团。类似地，术语“杂烷基”，“杂烯基”和“杂炔基”分别是指上述任选地被一个或多个取代基取代的烷基，烯基，炔基，和包括一个或多个O、S、N、P或Si原子，例如，替代C原子。除非另有说明，所述杂脂肪族基独立地为未取代的或被一个或多个取代基取代，只要化合价许可，并且得到稳定化合物。示例性的取代基如本文进一步描述。

术语“杂环的”，“杂环”和“杂环基”是指环状杂脂肪族基。杂环基是指非芳香，部分不饱和或饱和的3-10元环，其包括3-8原子的单环，和可以包括芳香的5-或6-元芳基或杂芳基稠合到非芳香环的双环或三环。杂环包括1到4个独立地选自O、S、N的杂原子，其中N和S杂原子任选地被氧代和N原子任选地季铵盐化。在一些实施方式中，术语杂环基是指5-，6-，或7-元环或多环，其中至少一个环原子选自O，S，和N杂原子(其中N和S杂原子任选地被氧代)，和其余的环原子是碳原子，该基团通过任何环原子连接到分子的其它部分。杂环基包括，但不限于双环或三环，包括含有1到3个独立地选自O、S、和N杂原子的稠合5，6，或7-元环，其中(i)每个5-元环含有0到2个双键，每个6-元环含有0-2个双键，每个7-元环含有0-3个双键，(ii)N和S原子任选地被氧代，(iii)N原子任选地被季铵盐化，和(iv)上述杂环可稠合一个芳环或杂芳环。在环稠合情况下，“杂环基”是指杂环和一个或多个碳环稠合的环结构，所述连接点在碳环或杂环上，或杂环和一个或多个芳基或杂芳基稠合的环结构，所述连接点在杂环上，这种情况下，环原子数目是指杂环结构的环原子数目。除非另有说明，所述杂环基独立地为未取代或被一个或多个取代基取代，只要化合价许可，并且得到稳定化合物。示例性的取代基如本文进一步描述。

在一些实施方式中，杂环基是指含有环碳原子和1-4个环杂原子的5-到10-元非芳香环，其中任一杂原子独立地选自N、O、和S(“5-到10-元杂环基”)。在一些实施方式中，杂环基是指含有环碳原子和1-4个环杂原子的5-到8-元非芳香环，其中任一杂原子独立地选自N、O、和S(“5-到8-元杂环基”)。在一些实施方式中，杂环基是指含有环碳原子和1-4个环杂原子的5-到6-元非芳香环，其中任一杂原子独立地选自N、O、和S(“5-到6-元杂环基”)。在一些实施方式中，5-6元杂环基包括1-3个选自N、O、和S的环杂原子。在一些实施方式中，5-6元杂环基包括1-2个选自N、O、和S的环杂原子。在一些实施方式中，5-6元杂环基包括1个选自N、O、和S的环杂原子。

含有一个杂原子的3-元杂环基的实例包括，但不限于，氮杂环丙基、氧杂环丙基、硫杂环丙基(thiorenyl)，含有一个杂原子的4-元杂环基的实例包括，但不限于，氮杂环丁基、氧杂环丁基和硫杂环丁基。含有一个杂原子的5-元杂环基的实例包括，但不限于，四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯-2，5-二酮基。含有两个杂原子的5-元杂环基的实例包括，但不限于，二氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基(oxasulfuranyl)，二硫杂环戊烷基(disulfuranyl)和唑烷-2酮基。含有三个杂原子的5-元杂环基包括，但不限于，三唑啉基、二唑啉基、噻二唑啉基。含有一个杂原子的6-元杂环基包括，但不限于，哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和噻烷基。含有两个杂原子的6-元杂环基包括，但不限于，哌嗪基、吗啉基、二噻烷基，二氧杂环己烷基。含有两个杂原子的6-元杂环基包括，但不限于，三嗪烷基。含有一个杂原子的7-元杂环基包括，但不限于，氮杂环庚基、氧杂环庚基和硫杂环庚基。含有一个杂原子的8-元杂环基包括，但不限于氮杂环辛基、氧杂环辛基和硫杂环辛基。稠合C₆芳香环的5-元杂环基(又指5，6-双环杂环基)的实例包括，但不限于，二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并唑啉酮基等。稠合芳香环的6-元杂环基(又指6，6-双环杂环基)的实例包括，但不限于，四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。

术语“芳基”是指含有6-14个环碳原子和0个环杂原子的单环或多环(例如双环或三环)的4n+2的芳香环(例如，环排列共享6，10，或14个π电子)(“C_6-14芳基”)。在一些实施方式中，芳基含有6个环碳原子(“C₆芳基”；例如，苯基)。在一些实施方式中，芳基含有10个环碳原子(“C₁₀芳基”；例如，如1-萘基和2-萘基的萘基)。在一些实施方式中，芳基含有14个环碳原子(“C₁₄芳基”；例如，如蒽基)。“芳基”也包括芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合、连接点位于芳基环的环结构，这种情况下，碳原子数目是指芳香环中的碳原子数目。除非另有说明，所述芳基独立地为未取代或被一个或多个取代基取代，只要化合价许可，并且得到稳定化合物。示例性的取代基如本文进一步描述。

术语“杂芳基”是指含有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元单环或双环的4n+2的芳香环(例如，环排列共享6或10个π电子)，其中所述杂原子独立地选自N、O和S(“5-10元杂芳基”)。杂芳基含有一个或多个N原子，连接处是C或N原子，只要化合价允许。双环杂芳基在1或2个环上包括一个或多个杂原子。“杂芳基”包括杂芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合、连接点位于杂芳基环的环结构，这种情况下，环成员数目是指杂芳香环的成员数目。“杂芳基”包括杂芳基环与1或多个芳基稠合、连接点位于芳基环或杂芳基环的环结构，这种情况下，环成员数目是指稠合环(芳基/杂芳基)的环成员数目。其中一个环不含有杂原子的双环杂芳基(例如，吲哚基、喹啉基、咔唑基等)的连接点在其中一个环上，例如，在含有杂原子的环上(例如2-吲哚基)或不含有杂原子的环上(例如5-吲哚基)。除非另有说明，所述杂芳基独立地为未取代或被1或多个取代基取代，只要化合价许可，并且得到稳定化合物。示例性的取代基如本文进一步描述。

在一些实施方式中，杂芳基是指芳香环中含有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元芳香环基，所述杂原子独立地选自N、O和S(“5-10元杂芳基”)。在一些实施方式中，杂芳基是指芳香环中含有环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元芳香环基，所述杂原子独立地选自N、O和S(“5-8元杂芳基”)。在一些实施方式中，杂芳基是指芳香环中含有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元芳香环基，所述杂原子独立地选自N、O和S(“5-6元杂芳基”)。在一些实施方式中，5-6元杂芳基含有1-3个选自N、O和S的环杂原子。在一些实施方式中，5-6元杂芳基含有1-2个选自N、O和S的环杂原子。在一些实施方式中，5-6元杂芳基含有1个选自N、O和S的环杂原子。除非另有说明，所述杂芳基独立地为任选取代的，例如未取代(“未取代杂芳基”)或被1或多个取代基取代的(“取代杂芳基”)。在一些实施方式中，杂芳基为未取代的5-14元杂芳基。在一些实施方式中，杂芳基为取代的5-14元杂芳基。

含有一个杂原子的5-元杂芳基的实例包括，但不限于，吡咯基、呋喃基和噻吩基。含有两个杂原子的5-元杂芳基的实例包括，但不限于，咪唑基、吡唑基、唑基、异唑基、噻唑基和异噻唑基。含有三个杂原子的5-元杂芳基包括，但不限于，三唑基、二唑基、和噻二唑基。含有四个杂原子的5-元杂芳基包括，但不限于，四唑基。含有一个杂原子的6-元杂芳基的实例包括，但不限于，吡啶基。含有两个杂原子的6-元杂芳基的实例包括，但不限于，哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。含有三个或四个杂原子的6-元杂芳基的实例包括，但不限于，分别为三嗪基和四嗪基。含有一个杂原子的7-元杂芳基的实例包括，但不限于，氮杂环庚三烯基，氧杂环庚三烯基和硫杂环庚三烯基。5，6-双环杂芳基的实例包括，但不限于，吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、中氮茚基，和嘌呤基。示例性6，6-双环杂芳基的实例包括，但不限于萘啶基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。

所用术语“酰基”是指如下通式的取代基：-C(＝O)R^X5，-C(＝O)OR^X5，-C(＝O)SR^X5，-C(＝O)N(R^X6)₂，-C(＝NR^X6)R^X1，-C(＝NR^X6)OR^X5，-C(＝NR^X6)SR^X5，-C(＝NR^X6)N(R^X6)₂，-C(＝S)R^X5，-C(＝S)OR^X5，-C(＝S)SR^X5，和-C(＝S)N(R^X6)₂，各个所述R^X5独立地选自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；各个所述R^X6独立地选自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；或N原子保护基，或两个R^X6结合成取代或未取代的杂环基。

术语“氧代”，是指式(＝O)的基团。

术语“硫代”，是指式(＝S)的基团。

脂肪族基(烷基、烯基、炔基、碳环基)、杂脂肪族基(杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基)、芳基和杂芳基任选地被取代。“任选取代”是指基团被取代或未被取代。一般来说，术语“取代”是指基团(例如，C原子或N原子)上的最少一个氢被可允许的取代基所取代，该取代基得到一个稳定的结构部分或化合物，例如该化合物不能自发地发生例如重排、环化、消除等转化反应或其它反应，和优选地在制备时足够稳定，和用于本文所述用途时足够长的一段时间内化合物保持其完整性。除非另有说明，“取代”基在基团的一个或多个可取代的位点含有一个取代基，和当所述结构超过一个位点被取代时，每一位点的取代基是相同的或不同的。术语“取代”可预期地包括使用有机化合物中所有允许的取代基取代，所述取代基得到一个稳定的化合物结构。为了得到一个稳定的化合物本发明预期任一或所有组合。为了实现本发明，杂原子含有氢取代基和/或所述满足杂原子化合物的任一取代基，得到一个稳定的结构部分。

示例性取代基包括，但不限于，能够得到稳定结构部分的任一取代基(例如脂肪族基、烷基、烯基、炔基、杂脂肪族基、杂环基、芳基、杂芳基、酰基、氧代、亚氨基、硫代、氰基、异氰基、氨基、叠氮基、硝基、羟基、巯基、卤代和上述组合，例如，脂肪族氨基、杂脂肪族氨基、烷氨基、杂烷氨基、芳氨基、杂芳氨基、烷芳基、芳烷基、脂肪族氧基、杂脂肪族氧基、烷氧基、杂烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、脂肪族硫基、杂脂肪族硫基、烷硫基、杂烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、酰氧基等，上述基团可以或不可以被进一步取代)。其它示例性取代基如本文进一步描述。

示例性碳原子取代基包括，但不限于，卤素、-CN，-NO₂，-N₃，-SO₂H，-SO₃H，-OH，-OR^aa，-ON(R^bb)₂，-NH₄，-NH(R^bb)，-N(R^bb)₂，-N(R^bb)₃ ⁺X^-，-N(OR^cc)R^bb，-SH，-SR^aa，-SSR^cc，-SCN，-NCS，-C(＝O)R^aa，-CO₂H，-CHO，-C(OR^cc)₂，-CO₂R^aa，-OC(＝O)R^aa，-OCO₂R^aa，-C(＝O)N(R^bb)₂，-OC(＝O)N(R^bb)₂，-NR^bbC(＝O)R^aa，-NR^bbCO₂R^aa，-NR^bbC(＝O)N(R^bb)₂，-C(＝NR^bb)R^aa，-C(＝NR^bb)OR^aa，-OC(＝NR^bb)R^aa，-OC(＝NR^bb)OR^aa，-C(＝NR^bb)N(R^bb)₂，-OC(＝NR^bb)N(R^bb)₂，-NR^bbC(＝NR^bb)N(R^bb)₂，-C(＝O)NR^bbSO₂R^aa，-NR^bbSO₂R^aa，-SO₂N(R^bb)₂，-SO₂R^aa，-SO₂OR^aa，-OSO₂R^aa，-S(＝O)R^aa，-OS(＝O)R^aa，-Si(R^aa)₃，-OSi(R^aa)₃-C(＝S)N(R^bb)₂，-C(＝O)SR^aa，-C(＝S)SR^aa，-SC(＝S)SR^aa，-SC(＝O)SR^aa，-OC(＝O)SR^aa，-SC(＝O)OR^aa，-SC(＝O)R^aa，-P(＝O)₂R^aa，-OP(＝O)₂R^aa，-P(＝O)(R^aa)₂，-OP(＝O)(R^aa)₂，-OP(＝O)(OR^cc)₂，-P(＝O)₂N(R^bb)₂，-OP(＝O)₂N(R^bb)₂，-P(＝O)(NR^bb)₂，-OP(＝O)(NR^bb)₂，-NR^bbP(＝O)(OR^cc)₂，-NR^bbP(＝O)(NR^bb)₂，-P(R^cc)₂，-P(R^cc)₃，-OP(R^cc)₂，-OP(R^cc)₃，-B(R^aa)₂，-B(OR^cc)₂，-BR^aa(OR^cc)，C_1-10烷基，C_1-10全卤烷基，C_2-10烯基，C_2-10炔基，C_3-10碳环基，3-14元杂环基，C_6-14芳基，和5-14元杂芳基，所述烷基，烯基，炔基，碳环基，杂环基，芳基，和杂芳基独立地被0，1，2，3，4或5个R^dd所取代。

或者一个碳原子上的两个成对的氢被下述基团取代：＝O，＝S，＝NN(R^bb)₂，＝NNR^bbC(＝O)R^aa，＝NNR^bbC(＝O)OR^aa，＝NNR^bbS(＝O)₂R^aa，＝NR^bb，或＝NOR^cc；

各个所述R^aa独立地选自C_1-10烷基，C_1-10全卤烷基，C_2-10烯基，C_2-10炔基，C_3-10碳环基，3-14元杂环基，C_6-14芳基，和5-14元杂芳基，或两个R^aa结合成3-14元杂环基或5-14元杂芳基，所述烷基，烯基，炔基，碳环基，杂环基，芳基，和杂芳基独立地被0，1，2，3，4或5个R^dd所取代。

各个所述R^bb独立地选自H、-OH，-OR^aa，-N(R^cc)₂，-CN，-C(＝O)R^aa，-C(＝O)N(R^cc)₂，-CO₂R^aa，-SO₂R^aa，-C(＝NR^cc)OR^aa，-C(＝NR^cc)N(R^cc)₂，-SO₂N(R^cc)₂，-SO₂R^cc，-SO₂OR^cc，-SOR^aa，-C(＝S)N(R^cc)₂，-C(＝O)SR^cc，-C(＝S)SR^cc，-P(＝O)₂R^aa，-P(＝O)(R^aa)₂，-P(＝O)₂N(R^cc)₂，-P(＝O)(NR^cc)₂，C_1-10烷基，C_1-10全卤烷基，C_2-10烯基，C_2-10炔基，C_3-10碳环基，3-14元杂环基，C_6-14芳基，和5-14元杂芳基，或两个R^bb结合成3-14元杂环基或5-14元杂芳基，所述烷基，烯基，炔基，碳环基，杂环基，芳基，和杂芳基独立地被0，1，2，3，4，或5个R^dd所取代。

各个所述R^cc独立地选自H、C_1-10烷基，C_1-10全卤烷基，C_2-10烯基，C_2-10炔基，C_3-10碳环基，3-14元杂环基，C_6-14芳基，和5-14元杂芳基，或两个R^cc结合成3-14元杂环基或5-14元杂芳基，所述烷基，烯基，炔基，碳环基，杂环基，芳基，和杂芳基独立地被0，1，2，3，4或5个R^dd所取代。

各个所述R^dd独立地选自卤素、-CN，-NO₂，-N₃，-SO₂H，-SO₃H，-OH，-OR^ee，-ON(R^ff)₂，-N(R^ff)₂，-N(R^ff)₃ ⁺X^-，-N(OR^ee)R^ff，-SH，-SR^ee，-SSR^ee，-C(＝O)R^ee，-CO₂H，-CO₂R^ee，-OC(＝O)R^ee，-OCO₂R^ee，-C(＝O)N(R^ff)₂，-OC(＝O)N(R^ff)₂，-NR^ff＝C(＝O)R^ee，-NR^ffCO₂R^ee，-NR^ffC(＝O)N(R^ff)₂，-C(＝NR^ff)OR^ee，-OC(＝NR^ff)R^ee，-OC(＝NR^ff)OR^ee，-C(＝NR^ff)N(R^ff)₂，-OC(＝NR^ff)N(R^ff)₂，-NR^ffC(＝NR^ff)N(R^ff)₂，-NR^ffSO₂R^ee，-SO₂N(R^ff)₂，-SO₂R^ee，-SO₂OR^ee，-OSO₂R^ee，-S(＝O)R^ee，-Si(R^ee)₃，-OSi(R^ee)₃，-C(＝S)N(R^ff)₂，-C(＝O)SR^ee，-C(＝S)SR^ee，-SC(＝S)SR^ee，-P(＝O)₂R^ee，-P(＝O)(R^ee)₂，-OP(＝O)(R^ee)₂，-OP(＝O)(OR^ee)₂，C_1-6烷基，C_1-6全卤烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，C_3-10碳环基，3-10元杂环基，C_6-10芳基，和5-10元杂芳基，所述烷基，烯基，炔基，碳环基，杂环基，芳基，和杂芳基独立地被0，1，2，3，4或5个R^gg所取代，或两个成对R^dd结合成＝O或＝S；

各个所述R^ee独立地选自C_1-6烷基，C_1-6全卤烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，C_3-10碳环基，C_6-10芳基，3-10元杂环基和3-10元杂芳基，所述烷基，烯基，炔基，碳环基，杂环基，芳基，和杂芳基独立地被0，1，2，3，4或5个R^gg所取代；

各个所述R^ff独立地选自H，C_1-6烷基，C_1-6全卤烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，C_3-10碳环基，3-10元杂环基，C_6-10芳基和5-10元杂芳基，或者两个R^ff结合成3-14元杂环基和5-14元杂芳基，其中所述烷基，烯基，炔基，碳环基，杂环基，芳基，和杂芳基独立地被0，1，2，3，4或5个R^gg所取代，和

各个所述R^gg独立地选自卤素，-CN，-NO₂，-N₃，-SO₂H，-SO₃H，-OH，-OC_1-6烷基，-ON(C_1-6烷基)₂，-N(C_1-6烷基)₂，-N(C_1-6烷基)₃ ⁺X^-，-NH(C_1-6烷基)₂ ⁺X^-，-NH₂(C_1-6烷基)⁺X^-，-NH₃ ⁺X^-，-N(OC_1-6烷基)(C_1-6烷基)，-N(OH)(C_1-6烷基)，-NH(OH)，-SH，-SC_1-6烷基，-SS(C_1-6烷基)，-C(＝O)(C_1-6烷基)，-CO₂H，-CO₂(C_1-6烷基)，-OC(＝O)(C_1-6烷基)，-OCO₂(C_1-6烷基)，-C(＝O)NH₂，-C(＝O)N(C_1-6烷基)₂，-OC(＝O)NH(C_1-6烷基)，-NHC(＝O)(C_1-6烷基)，-N(C_1-6烷基)C(＝O)(C_1-6烷基)，-NHCO₂(C_1-6烷基)，-NHC(＝O)N(C_1-6烷基)₂，-NHC(＝O)NH(C_1-6烷基)，-NHC(＝O)NH₂，-C(＝NH)O(C_1-6烷基)，-OC(＝NH)(C_1-6烷基)，-OC(＝NH)OC_1-6烷基，-C(＝NH)N(C_1-6烷基)₂，-C(＝NH)NH(C_1-6烷基)，-C(＝NH)NH₂，-OC(＝NH)N(C_1-6烷基)₂，-OC(NH)NH(C_1-6烷基)，-OC(NH)NH₂，-NHC(NH)N(C_1-6烷基)₂，-NHC(＝NH)NH₂，-NHSO₂(C_1-6烷基)，-SO₂N(C_1-6烷基)₂，-SO₂NH(C_1-6烷基)，-SO₂NH₂，-SO₂C_1-6烷基，-SO₂OC_1-6烷基，-OSO₂C_1-6烷基，-SOC_1-6烷基，-Si(C_1-6烷基)₃，-OSi(C_1-6烷基)₃，-C(＝S)N(C_1-6烷基)₂，C(＝S)NH(C_1-6烷基)，C(＝S)NH₂，-C(＝O)S(C_1-6烷基)，-C(＝S)SC_1-6烷基，-SC(＝S)SC_1-6烷基，-P(＝O)₂(C_1-6烷基)，-P(＝O)(C_1-6烷基)₂，-OP(＝O)(C_1-6烷基)₂，-OP(＝O)(OC_1-6烷基)₂，C_1-6烷基，C_1-6全卤烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，C_3-10碳环基，C_6-10芳基，3-10元杂环基，5-10元杂芳基，或两个成对的R^gg可结合成＝O或＝S；所述X^-为反离子。

“反离子”或“阴离子反离子”是为了维持电中性，与季铵阳离子结合的带负电荷的基团。示例性反离子包括卤素离子(例如，F^-，Cl^-，Br^-，I^-)，NO₃ ^-ClO₄ ^-，OH^-，H₂PO₄ ^-，HSO₄ ^-，磺酸根离子(例如甲磺酸根、三氟甲磺酸根、p-甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟脑磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙基-1-磺酸-2-磺酸根等)，和羧酸根离子(例如醋酸根、乙酸根、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、羟乙酸根、琥珀酸根、马来酸根、富马酸根等)。

“卤”或“卤素”是指氟(fluoro，-F)，氯(chloro，-Cl)，溴(bromo，-Br)，或碘(iodo，-I)。

术语“未取代羟基”或“未取代的羟基”是指-OH。术语“取代羟基”或“取代的羟基”是指直接连接在母体分子上的氧原子被非氢基团取代的羟基，取代羟基包括如下基团：OR^aa，-ON(R^bb)₂，-OC(＝O)SR^aa，-OC(＝O)R^aa，-OCO₂R^aa，-OC(＝O)N(R^bb)₂，-OC(＝NR^bb)R^aa，-OC(＝NR^bb)OR^aa，-OC(＝NR^bb)N(R^bb)₂，-OS(＝O)R^aa，-OSO₂R^aa，-OSi(R^aa)₃，-OP(R^cc)₂，-OP(R^cc)₃，-OP(＝O)₂R^aa，-OP(＝O)(R^aa)₂，-OP(＝O)(OR^cc)₂，-OP(＝O)₂N(R^bb)₂，和-OP(＝O)(NR^bb)₂，所述R^aa，R^bb，和R^cc如本文定义。

术语“未取代巯基”或“未取代的巯基”是指-SH。术语“取代巯基”或“取代的巯基”是指直接连接在母体分子上的硫原子被非氢基团取代的巯基，取代巯基包括如下基团：-SR^aa，-S＝SR^cc，-SC(＝S)SR^aa，-SC(＝O)SR^aa，-SC(＝O)OR^aa，和-SC(＝O)R^aa，所述R^aa和R^cc如本文定义。

术语“未取代的氨基”或“氨基”是指-NH₂。术语“取代氨基”，是指单取代、二取代或三取代的氨基。

术语“单取代氨基”是指直接连接在母体分子上的氮原子被一个氢和一个非氢基团取代的氨基。示例性单取代氨基包括，但不限于，-NH(R^bb)，-NHC(＝O)R^aa，-NHCO₂R^aa，-NHC(＝O)N(R^bb)₂，-NHC(＝NR^bb)N(R^bb)₂，-NHSO₂R^aa，-NHP(＝O)(OR^cc)₂和-NHP(＝O)(NR^bb)₂，其中所述R^aa，R^bb，和R^cc如本文定义，和-NH(R^bb)中的R^bb不为氢。

术语“二取代氨基”是指直接连接在母体分子上的氮原子被两个非氢基团取代的氨基。示例性二取代氨基包括，但不限于，-N(R^bb)₂，-NR^bbC(＝O)R^aa，-NR^bbCO₂R^aa，-NR^bbC(＝O)N(R^bb)₂，-NR^bbC(＝NR^bb)N(R^bb)₂，-NR^bbSO₂R^aa，-NR^bbP(＝O)(OR^cc)₂，和-NR^bbP(＝O)(NR^bb)₂，所述R^aa，R^bb，和R^cc如本文定义，前提是直接连接母体分子的N原子不被氢取代。

术语“三取代氨基”是指直接连接在母体分子上的氮原子被三个基团取代的氨基。示例性三取代氨基包括，但不限于，-N(R^bb)₃和-N(R^bb)₃ ⁺X^-，所述R^bb和X^-如本文定义，前提是R^bb不为H。

化合价许可情况下，氮原子为取代或未取代，包括伯、仲、叔、和季氮原子。示例性氮原子取代基包括，但不限于，H，-OH，-OR^aa，-N(R^cc)₂，-CN，-C(＝O)R^aa，-C(＝O)N(R^cc)₂，-CO₂R^aa，-SO₂R^aa，-C(＝NR^bb)R^aa，-C(＝NR^cc)OR^aa，-C(＝NR^cc)N(R^cc)₂，-SO₂N(R^cc)₂，-SO₂R^cc，-SO₂OR^cc，-SOR^aa，-C(＝S)N(R^cc)₂，-C(＝O)SR^cc，-C(＝S)SR^cc，-P(＝O)₂R^aa，-P(＝O)(R^aa)₂，-P(＝O)₂N(R^cc)₂，-P(＝O)(NR^cc)₂，C_1-10烷基，C_1-10全卤烷基，C_2-10烯基，C_2-10炔基，C_3-10碳环基，3-14元杂环基，C_6-14芳基，和5-14元杂芳基，或两个连接在N原子上的R^cc结合成3-14元杂环基或5-14元杂芳基，其中各个所述烷基，烯基，炔基，碳环基，杂环基，芳基，和杂芳基独立地被0，1，2，3，4或5个R^dd所取代，所述R^aa，R^bb，R^cc和R^dd如本文定义。

术语“保护基”是指化合物官能团上的一个化学修饰基，其阻止官能团参与不期望的化学反应。保护基在多步有机化合物合成中起重要作用，和现有技术已经熟知各种官能团和化学环境下合适的保护基。保护基的实例详述为N原子保护基、O原子保护基、S原子保护基和羧酸保护基。

在一些实施方式中，N原子上的取代基是N原子保护基(又称为氨基保护基)。N原子保护基包括，但不限于-OH，-OR^aa，-N(R^cc)₂，-C(＝O)R^aa，-C(＝O)N(R^cc)₂，-CO₂R^aa，-SO₂R^aa，-C(＝NR^cc)R^aa，-C(＝NR^cc)OR^aa，-C(＝NR^cc)N(R^cc)₂，-SO₂N(R^cc)₂，-SO₂R^cc，-SO₂OR^cc，-SOR^aa，-C(＝S)N(R^cc)₂，-C(＝O)SR^cc，-C(＝S)SR^cc，C_1-10烷基(例如，芳烷基，杂芳烷基)，C_2-10烯基，C_2-10炔基，C_3-10碳环基，3-14元杂环基，C_6-14芳基，和5-14元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳烷基、芳基和杂芳基独立地被0，1，2，3，4或5个R^dd取代和所述R^aa，R^bb，R^cc，和R^dd如本文定义。N原子保护基是现有技术熟知的，和包括详细记载于Protecting Groups inOrganic Synthesis，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，3^rd edition，John Wiley&Sons，1999中的保护基，在此通过引用并入。

示例性酰胺N原子保护基(例如，-C(＝O)R^aa)包括，但不限于，甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯乙酰胺、3-苯丙酰胺、吡啶酰胺、3-吡啶甲酰胺、N-苯甲酰苯基丙氨酰基衍生物、苯甲酰胺、p-苯基苯甲酰胺、o-硝苯基乙酰胺、o-硝苯氧基乙酰胺、乙酰乙酰胺、(N′-二硫苄氧酰氨基)乙酰胺、3-(p-羟苯基)丙酰胺、3-(o-硝苯基)丙酰胺、2-甲基-2-(o-硝苯氧基)丙酰胺、2-甲基-2-(o-苯偶氮苯氧基)丙酰胺、4-氯丁酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、o-硝基肉桂酰胺、N-乙酰基甲硫氨酸、o-硝基苯甲酰胺和o-(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰胺。

示例性氨基甲酸N原子保护基(例如，-C(＝O)OR^aa)包括，但不限于，氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、氨基甲酸9-芴基甲酯(Fmoc)、氨基甲酸9-(2-磺酸基)芴基甲酯、氨基甲酸9-(2，7-二溴)芴基甲酯、氨基甲酸2，7-二叔丁基-[9-(10，10-二氧代-10，10，10，10-四氢硫杂蒽基(thioxanthyl)]甲酯(DBD-Tmoc)、氨基甲酸4-甲氧苯甲酰甲酯(Phenoc)、氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(Troc)、氨基甲酸2-三甲硅烷乙酯(Teoc)、氨基甲酸2-苯乙酯(hZ)、氨基甲酸1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙酯(Adpoc)、氨基甲酸1，1-二甲基-2-卤代乙酯、氨基甲酸1，1-二甲基-2，2-二溴乙酯(DB-t-BOC)、氨基甲酸1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙酯(TCBOC)、氨基甲酸1-甲基-1-(4-联苯基)乙酯(Bpoc)、氨基甲酸1-(3，5-二叔丁基苯基)-1-甲基乙酯(t-Bumeoc)、氨基甲酸2-(2′-和4′-吡啶基)乙酯(Pyoc)、氨基甲酸2-(N，N-双环己基甲酰氨基)乙酯、氨基甲酸叔丁酯(BOC)，氨基甲酸1-金刚烷酯(Adoc)、氨基甲酸乙烯酯(Voc)、氨基甲酸烯丙酯(Alloc)、氨基甲酸1-异丙基烯丙酯(Ipaoc)、氨基甲酸肉桂酯(Coc)、氨基甲酸4-硝基苯丙烯酯(Noc)、氨基甲酸8-喹啉酯、氨基甲酸N-羟基哌啶酯、氨基甲酸烷基二硫酯、氨基甲酸苯甲酯(Cbz)、氨基甲酸p-甲氧苯甲酯(Moz)、氨基甲酸p-硝基苯甲酯、氨基甲酸p-溴苯甲酯、氨基甲酸p-氯苯甲酯、氨基甲酸2，4-二氯苯甲酯、氨基甲酸4-甲亚磺酰苯甲酯(Msz)、氨基甲酸9-蒽甲酯、氨基甲酸二苯甲酯、氨基甲酸2-甲硫乙酯、氨基甲酸2-甲磺酰乙酯、氨基甲酸2-(p-甲苯磺酰)乙酯、氨基甲酸[2-(1，3-二硫杂环己基)]甲酯(Dmoc)、氨基甲酸4-甲基噻吩酯(Mtpc)、氨基甲酸2，4-二甲基噻吩酯(Bmpc)、氨基甲酸2-膦基乙酯(Peoc)、氨基甲酸2-三苯基膦基异丙酯(Ppoc)、氨基甲酸1，1-甲酸-2-氰基乙酯、氨基甲酸m-氯-p-酰氧基苯甲酯、氨基甲酸p-(二羟硼烷基)苯甲酯、氨基甲酸5-苯并异唑甲酯、氨基甲酸2-三氟甲基-6-色酮甲酯(Tcroc)、氨基甲酸m-硝基苯酯、氨基甲酸3，5-二甲氧苯甲酯、氨基甲酸o-硝基苯甲酯、氨基甲酸3，4-二甲氧基-6-硝基苯甲酯、氨基甲酸苯基(o-硝苯基)甲酯、氨基甲酸叔戊酯、硫代氨基甲酸S-苯甲酯、氨基甲酸p-氰基苯甲酯、氨基甲酸环丁酯、氨基甲酸环己酯、氨基甲酸环戊酯、氨基甲酸环丙甲酯、氨基甲酸p-癸氧苯甲酯、氨基甲酸2，2-二甲氧酰基乙烯酯、氨基甲酸o-(N，N-二甲酰胺基)苯甲酯、氨基甲酸1，1-二甲基-3-(N，N-二甲酰胺基)丙酯、氨基甲酸1，1-二甲基丙炔酯、氨基甲酸二(2-吡啶基)甲酯、氨基甲酸2-呋喃甲酯、氨基甲酸2-碘乙酯、氨基甲酸异冰片酯、氨基甲酸异丁酯、氨基甲酸异烟酯、氨基甲酸p-(p’-甲氧苯偶氮基)苯甲酯、氨基甲酸1-甲基环丁酯、氨基甲酸1-甲基环己酯、氨基甲酸1-甲基-1-环丙甲酯、氨基甲酸1-甲基-1-(3，5-二甲氧苯基)乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-(p-苯偶氮苯基)乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-苯乙酯、氨基甲酸1-甲基1-1-(4-吡啶基)乙酯、氨基甲酸苯酯、氨基甲酸p-(苯偶氮基)苯甲酯、氨基甲酸2，4，6-三-叔丁苯酯、氨基甲酸4-(三甲铵基)苯甲酯和氨基甲酸2，4，6-三甲基苯甲酯。

示例性磺酰胺N保护基(例如-S(＝O)₂R^aa)包括，但不限于，对甲苯磺酰胺(Ts)、苯磺酰胺、2，3，6，-三甲基-4-甲氧苯磺酰胺(Mtr)、2，4，6-三甲氧苯磺酰胺(Mtb)、2，6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Pme)、2，3，5，6-四甲基-4-甲氧苯磺酰胺(Mte)、4-甲氧苯磺酰胺(Mbs)、2，4，6-三甲基苯磺酰胺(Mts)、2，6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(iMds)、2，2，5，7，8-五甲基色满-6-磺酰胺(Pmc)、甲磺酰胺(Ms)、β-三甲硅烷基乙磺酰胺(SES)、9-蒽磺酰胺、4-(4’，8’-二甲氧基萘甲基)苯磺酰胺(DNMBS)、苯甲磺酰胺、三氟甲基磺酰胺和苯甲酰甲基磺酰胺。

其它示例性N原子保护基包括，但不限于，吩噻嗪基-(10)-酰基衍生物、N’-p-甲苯磺酰氨酰基衍生物、N’-苯氨基硫代酰基衍生物、N-苯甲酰苯丙氨酰基衍生物、N-乙酰甲硫氨酸衍生物、4，5-二苯基-3-唑啉-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二硫杂琥珀酰亚胺(Dts)、N-2，3-二苯基马来酰亚胺、N-2，5-二甲基吡咯、N-1，1，4，4-四甲基二硅烷氮杂环戊烷加合物(STABASE)、5-取代1，3-二甲基-1，3，5-三氮杂环己-2-酮、5-取代1，3-二苄基-1，3，5-三氮杂环己-2-酮、1-取代3，5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲胺、N-丙烯胺、N-[2-(三甲硅烷基)乙氧基]甲胺(SEM)、N-3-乙酰氧基丙胺、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-二氢吡咯-3-基)胺、季铵盐、N-苄胺、N-二(4-甲氧苯基)甲胺、N-5-二苯并环庚基胺、N-三苯甲基胺(Tr)、N-[(4-甲氧苯基)二苯甲基]胺(MMTr)、N-9-苯芴基胺(PhF)、N-2，7-二氯-9-芴亚甲胺、N-二茂铁基甲胺(Fcm)、N-2-吡啶甲胺N’-氧化物、N-1，1-二甲基硫代亚甲胺、N-苯亚甲胺、N-p-甲氧苯亚甲胺、N-二苯亚甲胺、N-[(2-吡啶基)均三甲苯基]亚甲胺、N-(N’，N’-二甲胺基亚甲)胺、N，N’-异亚丙基二胺、N-p-硝苯亚甲胺、N-邻羟苯亚甲胺、N-5-氯邻羟苯亚甲胺、N-(5-氯-2-羟苯基)苯亚甲胺、N-环己亚胺、N-(5，5-二甲基-3-氧代-1-环己亚)胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物、N-[苯基(戊酰基铬-或钨)酰]胺、N-铜螯合物、N-锌螯合物、N-硝胺、N-亚硝胺、胺N-氧化物、二苯基磷酰胺(Dpp)、二甲基硫代磷酰胺(Mpt)、二苯基硫代磷酰胺(Ppt)、氨基磷酸二烷基酯、氨基磷酸二苄酯、氨基磷酸二苯酯、苯亚磺酰胺、o-硝基苯亚磺酰胺(Nps)、2，4-二硝基苯亚磺酰胺、五氯苯亚磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯亚磺酰胺、三苯甲基亚磺酰胺和3-硝基吡啶亚磺酰胺(Npys)。

在一些实施方式中，O原子上的取代基是O原子保护基(又称为羟基保护基)。O原子保护基包括，但不限于-R^aa，-N(R^bb)₂，-C(＝O)SR^aa，-C(＝O)R^aa，-CO₂R^aa，-C(＝O)N(R^bb)₂，-C(＝NR^bb)R^aa，-C(＝NR^bb)OR^aa，-C(＝NR^bb)N(R^bb)₂，-S(＝O)R^aa，-SO₂R^aa，-Si(R^aa)₃，-P(R^cc)₂，-P(R^cc)₃，-P(＝O)₂R^aa，-P(＝O)(R^aa)₂，-P(＝O)(OR^cc)₂，-P(＝O)₂N(R^bb)₂和-P(＝O)(NR^bb)₂，和所述R^aa，R^bb和R^cc如本文定义。O原子保护基是现有技术熟知的，和包括详细记载于Protecting Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，3^rd edition，John Wiley&Sons，1999中的保护基，在此通过引用并入。

示例性O原子保护基包括，但不限于，甲基、甲氧甲基(MOM)、甲硫甲基(MTM)、叔丁硫甲基、(苯基二甲硅烷基)甲氧甲基(SMOM)、苄氧甲基(BOM)、p-甲氧苄氧甲基(PMBM)，(4-甲氧苯氧)甲基(p-AOM)，愈创木酚基甲基(GUM)，叔丁氧甲基、4-戊烯氧基甲基(POM)，甲硅烷氧甲基、2-甲氧乙氧甲基(MEM)、2，2，2-三氯乙氧甲基、二(2-氯乙氧)甲基、2-(三甲硅烷基)乙氧甲基(SEMOR)、四氢吡喃基(THP)、3-溴四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基(MTHP)、4-甲氧基四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基S，S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧哌啶-4-基(CTMP)、1，4-二氧六环-2-基、四氢呋喃基、四氢噻喃基、2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢-7，8，8-三甲基-4，7-桥亚甲基苯并呋喃-2-基、1-乙氧乙基、1-(2-氯乙氧)乙基、1-甲基-1-甲氧乙基、1-甲基-1-苄氧乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲硅烷基乙基、2-(苯硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、p-氯苯基、p-甲氧苯基、2，4-二硝苯基、苄基(Bn)、p-甲氧苄基、3，4-二甲氧苄基、o-硝苄基、p-硝苄基、p-卤苄基、2，6-二氯苄基、p-氰基苄基、p-苯基苄基、2-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧化物、二苯甲基、p，p’-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯甲基、α-萘基二苯基甲基、p-甲氧苯基二苯基甲基、二(p-甲氧苯基)苯甲基、三(p-甲氧苯基)甲基、4-(4′-溴苯甲酰甲氧苯基)二苯基甲基、4，4′，4″-三(4，5-二氯邻苯二甲酰亚氨基苯基)甲基、4，4′，4″-三(乙酰丙酰氧基苯基)甲基、4，4′，4″-三(苯甲酰氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)二(4′，4″-二甲氧苯基)甲基、1，1-二(4-甲氧苯基)-1′-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1，3-苯并二硫杂环戊烷-2-基、苯并异噻唑基S，S-二氧化物、三甲硅烷基(TMS)，三乙硅烷基(TES)，三异丙基硅烷基(TIPS)、二甲基异丙基硅烷基(IPDMS)、二乙基异丙基硅烷基(DEIPS)、二甲基异己基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基硅烷基(TBDPS)、三苄基硅烷基、三-p-二甲苯基硅烷基、三苯基硅烷基、二苯基甲基硅烷基(DPMS)、叔丁基甲氧基苯基硅烷基(TBMPS)、甲酸酯、苯甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧乙酸酯、三苯甲氧乙酸酯、苯氧乙酸酯、p-氯苯氧乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4，4-(乙烯基二硫)钨酸酯(乙酰丙酰氧基二硫缩醛)、三甲基乙酸酯、金刚烷酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、p-苯基苯甲酸酯、2，4，6-三甲基苯甲酸酯(均三苯甲酸酯)、烷基甲基碳酸酯、9-芴甲基碳酸酯(Fmoc)、烷基乙基碳酸酯、烷基2，2，2-三氯乙基碳酸酯(Troc)、2-(三甲硅烷基)乙基碳酸酯(TMSEC)、2-(苯磺酰)乙基碳酸酯(Psec)、2-(三苯基膦)乙基碳酸酯(Peoc)、烷基异丁基碳酸酯、烷基乙烯基碳酸酯、烷基烯丙基碳酸酯、烷基p-硝苯基碳酸酯、烷基苄基碳酸酯、烷基p-甲氧苄基碳酸酯、烷基3，4-二甲氧苄基碳酸酯、烷基o-硝基苄基碳酸酯、烷基p-硝基苄基碳酸酯、烷基S-苄基硫代碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基碳酸酯、甲基二硫代碳酸酯、2-吲哚苯甲酸酯、4-叠氮丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、o-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲硫基甲氧基)乙基、4-(甲硫基甲氧基)丁酸酯、2-(甲硫基甲氧甲基)苯甲酸酯、2，6-二氯-4-甲苯氧乙酸酯、2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧乙酸酯、2，4-二(1，1-二甲基丙基)苯氧乙酸酯、氯二苯乙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、o-(甲氧酰基)苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、烷基N，N，N’，N’-四甲基磷酰二胺酯、烷基N-苯基氨基甲酸酯、硼酸酯、二甲基硫膦基(phosphinothioyl)、烷基2，4-二硝基苯次磺酸酯、硫酸酯、甲烷磺酸酯(甲磺酸酯)、苯甲磺酸酯、对溴苯磺酸酯和甲苯磺酸酯(Ts)。

在一些实施方式中，S原子上的取代基是S原子保护基(又称为巯基保护基)。S原子保护基包括，但不限于-R^aa，-N(R^bb)₂，-C(＝O)SR^aa，-C(＝O)R^aa，-CO₂R^aa，-C(＝O)N(R^bb)₂，-C(＝NR^bb)R^aa，-C(＝NR^bb)OR^aa，-C(＝NR^bb)N(R^bb)₂，-S(＝O)R^aa，-SO₂R^aa，-Si(R^aa)₃，-P(R^cc)₂，-P(R^cc)₃，-P(＝O)₂R^aa，-P(＝O)(R^aa)₂，-P(＝O)(OR^cc)₂，-P(＝O)₂N(R^bb)₂和-P(＝O)(NR^bb)₂，和所述R^aa，R^bb和R^cc如本文定义。S原子保护基是现有技术熟知的，和包括详细记载于Protecting Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，3^rd edition，John Wiley&Sons，1999中的保护基，在此通过引用并入。

“羧酸保护基”或“保护的羧酸”是现有技术已经熟知的，和包括详细记载于Greene(1999)中的保护基，保护的羧酸的实例进一步包括，但不限于硅烷基-，烷基-、烯基-、芳基-和芳烷基-保护的羧酸。适合的硅烷基的实例包括三甲硅烷基、三乙硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、三异丙基硅烷基等。适合的烷基的实例包括甲基、苄基、p-甲氧苄基、3，4-二甲氧苄基、三苯甲基、叔丁基、四氢吡喃-2-基。适合的烯基的实例包括烯丙基。适合的芳基的实例包括任选取代的苯基、联苯基、或萘基。适合芳烷基的实例包括任选取代的苄基(例如，p-甲氧苄基(MPM)、3，4-二甲氧苄基、o-硝基苄基、p-硝基苄基、p-卤代苄基、2，6-二氯苄基、p-氰基苄基)和2-和4-吡啶甲基。

这些或其它示例性取代基和保护基详细记载在发明详述、实施例、附图和权利要求中。本发明不打算以任何方式通过上述示例性列举的取代基和保护基进行限制。

其它定义

术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内，适合用于人和其它动物，没有不适当的毒性、刺激、免疫学反应，有合理的益处/风险比例的盐。药学上可接受的盐是现有技术熟知的。例如，Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中详细记载了药学上可接受的盐，在此通过引用并入本文。本发明化合物的药学上可接受的盐包括从适合的无机和有机酸和碱衍生的盐。药学上可接受、无毒的酸加成盐的实例是指氨基和无机酸，例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或者和有机酸，例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸，或丙二酸反应形成的盐，或使用现有技术中其它方法例如离子交换形成的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊基丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖庚酸盐、甘油磷酸酯、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月硅酸盐、月桂硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果冻酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、p-甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。合适碱衍生的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N⁺(C_1-4烷基)₄盐。典型的碱或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。药学上可接受的盐进一步包括使用反离子，例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根形成的合适的无毒性的铵、季铵、和胺阳离子。

“受试者”是指给药对象，预期包括，但不限于，人(例如，任何年龄的男性或女性，例如，未成年人(例如，婴儿、儿童、青少年)和成年人(例如青年、中年或老年人))和/或其它非人动物，例如，哺乳动物(例如，灵长类动物(例如马来猴、猕猴)；商业相关的哺乳动物，例如牛、猪、马、绵羊、山羊、猫和/或狗)，鸟(例如，商业相关的鸟，例如鸡、鸭、鹅和/或火鸡)，爬行动物、两栖动物和鱼。在一些实施方式中，非人动物为哺乳动物。非人动物为任一生长阶段的雄性或雌性的。非人动物可以为转基因动物。

术语“给药”是指植入、吸收、摄取、注射或吸入一种物质，例如，所述的化合物或组合物。

在酶环境，例如IDE环境中，术语“抑制”是指降低酶的化行。在一些实施方式中，术语是指降低酶活性，例如IDE活性水平降低到统计学上显而易见低于初始活性水平，例如酶活性基准水平。在一些实施方式中，术语是指将酶活性，例如IDE活性水平降低到初始水平，例如酶活性基准水平的小于75％、小于50％，小于40％，小于30％，小于25％，小于20％，小于10％，小于9％，小于8％，小于7％，小于6％，小于5％，小于4％，小于3％，小于2％，小于1％，小于0.5％，小于0.1％，小于0.01％，小于0.001％，或小于0.0001％。

术语“胰岛素降解酶”或“IDE”是指一种胰岛素降解酶。本发明一方面，IDE酶(又称IDE蛋白质)和它们分别各自的编码RNA和DNA序列包括人IDE蛋白质和编码序列，同时，在一些实施方式中，IDE蛋白质和编码序列来自其它物质，例如，来自其它哺乳动物(例如，IDE蛋白质和编码序列来自小鼠、大鼠、猫、狗、牛、山羊、绵羊、猪或灵长类)、来自其它脊椎动物和来自昆虫。在一些实施方式中，所述IDE抑制剂对于来自一个物种的IDE，例如，对于人IDE、小鼠IDE、大鼠IDE等，是特异的，在一些实施方式中，所述IDE抑制来自超过一个物种的IDE，例如人IDE和小鼠IDE。在一些实施方式中，所述IDE对来自超过一个物种的IDE表现为均等的抑制作用，例如人和小鼠IDE的均等抑制作用。在一些实施方式中，术语IDE进一步包括序列变形或变异(例如自然产生或合成的IDE序列变形或变异)，和不同的IDE亚型。在一些实施方式中，术语IDE包括与IDE蛋白质或编码序列同源的蛋白质或编码序列，例如，和一个IDE序列，例如所述IDE序列，有至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％序列等同的蛋白质或编码序列。在一些实施方式中，术语IDE是指表现IDE活性的蛋白质，例如表现胰岛素靶向蛋白酶活性的蛋白质，或该蛋白质的编码核酸序列。在一些实施方式中，术语IDE包括与已知IDE蛋白质或编码序列相比，例如与所述IDE序列相比，表现至少50％，至少60％，至少70％，至少80％，至少90％，至少95％，或至少100％胰岛素靶向蛋白酶活性的蛋白质。本领域技术人员熟知IDE蛋白质和编码基因序列，和蛋白质序列包括，但不限于下列序列。对本领域技术人员来说另外的IDE序列是显而易见的，并且本发明并不限于本文所述的示例性序列。

＞gi|155969707|ref|NP_004960.2胰岛素降解酶亚型1[智人]

MRYRLAWLLHPALPSTFRSVLGARLPPPERLCGFQKKTYSKMNNPAIKRIGNHITKSPEDKREYRGLELANGIKVLLISDPTTDKSSAALDVHIGSLSDPPNIAGLSHFCEHMLFLGTKKYPKENEYSQFLSEHAGSSNAFTSGEHTNYYFDVSHEHLEGALDRFAQFFLCPLFDESCKDREVNAVDSEHEKNVMNDAWRLFQLEKATGNPKHPFSKFGTGNKYTLETRPNQEGIDVRQELLKFHSAYYSSNLMAVCVLGRESLDDLTNLVVKLFSEVENKNVPLPEFPEHPFQEEHLKQLYKIVPIKDIRNLYVTFPIPDLQKYYKSNPGHYLGHLIGHEGPGSLLSELKSKGWVNTLVGGQKEGARGFMFFIINVDLTEEGLLHVEDIILHMFQYIQKLRAEGPQEWVFQECKDLNAVAFRFKDKERPRGYTSKIAGILHYYPLEEVLTAEYLLEEFRPDLIEMVLDKLRPENVRVAIVSKSFEGKTDRTEEWYGTQYKQEAIPDEVIKKWQNADLNGKFKLPTKNEFIPTNFEILPLEKEATPYPALIKDTAMSKLWFKQDDKFFLPKACLNFEFFSPFAYVDPLHCNMAYLYLELLKDSLNEYAYAAELAGLSYDLQNTIYGMYLSVKGYNDKQPILLKKIIEKMATFEIDEKRFEIIKEAYMRSLNNFRAEQPHQHAMYYLRLLMTEVAWTKDELKEALDDVTLPRLKAFIPQLLSRLHIEALLHGNITKQAALGIMQMVEDTLIEHAHTKPLLPSQLVRYREVQLPDRGWFVYQQRNEVHNNCGIEIYYQTDMQSTSENMFLELFCQIISEPCFNTLRTKEQLGYIVFSGPRRANGIQGLRFIIQSEKPPHYLESRVEAFLITMEKSIEDMTEEAFQKHIQALAIRRLDKPKKLSAECAKYWGEIISQQYNFDRDNTEVAYLKTLTKEDIIKFYKEMLAVDAPRRHKVSVHVLAREMDSCPVVGEFPCQNDINLSQAPALPQPEVIQNMTEFKRGLPLFPLVKPHINFMAAKL(SEQ ID NO：1)

＞gi|260099676|ref|NP_001159418.1|胰岛素降解酶亚型2[智人]

MSKLWFKQDDKFFLPKACLNFEFFSPFAYVDPLHCNMAYLYLELLKDSLNEYAYAAELAGLSYDLQNTIYGMYLSVKGYNDKQPILLKKIIEKMATFEIDEKRFEIIKEAYMRSLNNFRAEQPHQHAMYYLRLLMTEVAWTKDELKEALDDVTLPRLKAFIPQLLSRLHIEALLHGNITKQAALGIMQMVEDTLIEHAHTKPLLPSQLVRYREVQLPDRGWFVYQQRNEVHNNCGIEIYYQTDMQSTSENMFLELFCQIISEPCFNTLRTKEQLGYIVFSGPRRANGIQGLRFIIQSEKPPHYLESRVEAFLITMEKSIEDMTEEAFQKHIQALAIRRLDKPKKLSAECAKYWGEIISQQYNFDRDNTEVAYLKTLTKEDIIKFYKEMLAVDAPRRHKVSVHVLAREMDSCPVVGEFPCQNDINLSQAPALPQPEVIQNMTEFKRGLPLFPLVKPHINFMAAKL(SEQ ID NO：2)

＞gi|121583922|ref|NP_112419.2|胰岛素降解酶[小鼠]

MRNGLVWLLHPALPGTLRSILGARPPPAKRLCGFPKQTYSTMSNPAIQRIEDQIVKSPEDKREYRGLELANGIKVLLISDPTTDKSSAALDVHIGSLSDPPNIPGLSHFCEHMLFLGTKKYPKENEYSQFLSEHAGSSNAFTSGEHTNYYFDVSHEHLEGALDRFAQFFLCPLFDASCKDREVNAVDSEHEKNVMNDAWRLFQLEKATGNPKHPFSKFGTGNKYTLETRPNQEGIDVREELLKFHSTYYSSNLMAICVLGRESLDDLTNLVVKLFSEVENKNVPLPEFPEHPFQEEHLRQLYKIVPIKDIRNLYVTFPIPDLQQYYKSNPGHYLGHLIGHEGPGSLLSELKSKGWVNTLVGGQKEGARGFMFFIINVDLTEEGLLHVEDIILHMFQYIQKLRAEGPQEWVFQECKDLNAVAFRFKDKERPRGYTSKIAGKLHYYPLNGVLTAEYLLEEFRPDLIDMVLDKLRPENVRVAIVSKSFEGKTDRTEQWYGTQYKQEAIPEDIIQKWQNADLNGKFKLPTKNEFIPTNFEILSLEKDATPYPALIKDTAMSKLWFKQDDKFFLPKACLNFEFFSPFAYVDPLHCNMAYLYLELLKDSLNEYAYAAELAGLSYDLQNTIYGMYLSVKGYNDKQPILLKKITEKMATFEIDKKRFEIIKEAYMRSLNNFRAEQPHQHAMYYLRLLMTEVAWTKDELKEALDDVTLPRLKAFIPQLLSRLHIEALLHGNITKQAALGVMQMVEDTLIEHAHTKPLLPSQLVRYREVQLPDRGWFVYQQRNEVHNNCGIEIYYQTDMQSTSENMFLELFCQIISEPCFNTLRTKEQLGYIVFSGPRRANGIQGLRFIIQSEKPPHYLESRVEAFLITMEKAIEDMTEEAFQKHIQALAIRRLDKPKKLSAECAKYWGEIISQQYNYDRDNIEVAYLKTLTKDDIIRFYQEMLAVDAPRRHKVSVHVLAREMDSCPVVGEFPSQNDINLSEAPPLPQPEVIHNMTEFKRGLPLFPLVKPHINFMAAKL(SEQ ID NO：3)

术语“治疗”是指旨在逆转、减轻、延迟疾病或病症或一个或多个症状发作或抑制疾病或病症或其一个或多个症状发展的一种临床干涉。术语“治疗”是指逆转、减轻、延迟疾病或病症或一个或多个症状发作或抑制疾病或病症或其一个或多个症状发展的一种临床干涉。在一些实施方式中，治疗是一个或多个症状出现和/或疾病已经确诊后给药。在一些实施方式中，治疗是无症状时给药。例如，治疗是在症状发作之前向敏感受试者给药(例如，根据症状历史和/或根据遗传或其它敏感因素)。在症状消除后治疗也可以继续，例如预防或延迟其复发。在一些实施方式中，治疗的疾病或病症是与IDE活性异常相关的，或能够通过抑制IDE活性治疗的。在一些实施方式中，疾病为代谢综合征或糖尿病。在一些实施方式中，疾病为患有阿尔茨海默病或具有发展为阿尔茨海默病风险的受试者中的糖尿病或代谢综合征。

术语“有效量”或“治疗有效量”是指受试者给药时，对患者病状至少部分治疗有效的本发明化合物的量或浓度。在一些实施方式中，IDE抑制剂有效量是指与基准水平，例如未存在抑制剂时IDE活性水平相比，给药后导致至少约50％，至少约60％，至少约70％，至少约75％，至少约80％，至少约90％，至少约95％，至少约98％，至少约99％，至少约99.5％或约100％IDE活性抑制的量。

发明详述

胰岛素降解酶(IDE)为广泛表达的、分泌的降解病理生理相关的肽，例如胰岛素和β-淀粉样蛋白的110kDa锌-金属蛋白酶。¹ ^， ²从IDE于1949年发现起³，尽管对其药理学抑制作用保持长期兴趣，IDE药理学调节仍旧是难以达成的目标。IDE对多数作为锌-金属蛋白酶抑制剂广泛使用的基于异羟肟酸的小分子是不敏感的，⁴大概归因于IDE活性位点的独特结构。⁵

2011年7月29日提交的标题为“大环类激酶抑制剂及其应用”，申请号为PCT/US2011/045966的国际PCT申请文件和Kleiner等，“In Vitro Selection of a DNA-Templated Macrocycle Library Reveals a Class of Macrocyclic KinaseInhibitors.”J.Am.Chem.Soc.132，11779-11791(2010)记载的全部内容在此通过引用并入本文，其中记载通过体外筛选能够从DNA-编码的小分子库中有效鉴别出生物活性小分子。在此，我们涉及从大环化合物库中发现有效的IDE抑制剂((IC₅₀＜1μM))。所述大环化合物为首批有效和选择性的IDE抑制剂，和能作为有力工具探测IDE生物学和治疗IDE活性异常相关的疾病、病症和病状，或通过抑制IDE活性能够治疗或改善这些疾病、病症或病状，例如，代谢综合征或糖尿病。所述大环IDE抑制剂的药理学特性使得它们在患有IDE相关疾病、病症或病症(例如患有糖尿病或代谢综合征)和患有阿尔茨海默病患者中的应用。

大环IDE抑制剂

一方面，本发明提供大环IDE抑制剂。所述IDE抑制剂如式(I)所示：

其中：

R₁为氢；卤素；取代或未取代的脂肪族基；取代或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的杂芳基；取代或未取代的酰基；-OR_A；-N(R_A)₂；-SR_A；＝O；-CN；-NO₂；-SCN；-SOR_A；或-SO₂R_A，其中各个上述R_A独立地选自氢；保护基；取代或未取代的脂肪族基；取代或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的酰基；取代或未取代的芳基；或取代或未取代的杂芳基；

R₂为氢；卤素；取代或未取代的脂肪族基；取代或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的杂芳基；取代或未取代的酰基；-OR_B；-N(R_B)₂；-SR_B；＝O；-CN；-NO₂；-SCN；-SOR_B；或-SO₂R_B，其中各个上述R_B独立地选自氢；保护基；取代或未取代的脂肪族基；取代或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的酰基；取代或未取代的芳基；或取代或未取代的杂芳基；

R₃为氢；卤素；取代或未取代的脂肪族基；取代或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的杂芳基；取代或未取代的酰基；-OR_C；-N(R_C)_y；-SR_C；＝O；-CN；-NO₂；-SCN；-SOR_C；或-SO₂R_C，其中y为0或1到2的整数，包括本数；其中各个上述R_C独立地选自氢；保护基；取代或未取代的脂肪族基；取代或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的酰基；取代或未取代的芳基；或取代或未取代的杂芳基；

R₄为氢；卤素；取代或未取代的脂肪族基；取代或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的杂芳基；取代或未取代的酰基；-OR_C；-N(R_D)_y；-SR_D；＝O；-CN；-NO₂；-SCN；-SOR_D；或-SO₂R_D，其中y为0或1到2的整数，包括本数；其中各个上述R_D独立地选自氢；保护基；取代或未取代的脂肪族基；取代或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的酰基；取代或未取代的芳基；或取代或未取代的杂芳基；

R₅为取代或未取代的脂肪族基；取代或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的杂芳基；取代或未取代的氨基；-C(＝O)-N(R_J)₂；-C(＝O)-OR_J；或-C(＝O)-SR_J，或CH₂-C(＝O)N(R_J)₂，其中各个上述R_J独立地选自氢；保护基；取代或未取代的脂肪族基；取代或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的酰基；取代或未取代的芳基；或取代或未取代的杂芳基；或两个R_J结合成一个取代或未取代的杂环基；任选地R₅进一步包含与其连接的标记、树脂或治疗剂；和

各个上述R_E、R_F、R_G、R_H和R_I独立地表示氢；取代或未取代的酰基；N原子保护基；取代或未取代的脂肪族基；取代或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的杂芳基；取代或未取代的羟基；取代或未取代的巯基；取代或未取代的氨基；或卤素；任选地R₄和R_F结合成一个取代或未取代的杂环基；R₃和R_G结合成一个取代或未取代的杂环基；和/或R₁或R₂和R_H结合成一个取代或未取代的杂环基。在一些实施方式中，R_E、R_F、R_G、R_H和R_I都为H。

在一些实施方式中，所述大环IDE抑制剂如式(II)所示：

其中：

q为0或1-5的整数，包括本数；

R₁，R₂，R₃，R₅，R_E，R_F，R_G，R_H，和R_I分别如式(I)化合物所定义；

各个R^AA独立地为卤素，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的碳环基，取代或未取代的杂环基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，-OR^A3，-N(R^A4)₂，-SR^A3，-C(＝O)R^A3，-C(＝O)OR^A3，-C(＝O)SR^A3，-C(＝O)N(R^A4)₂，-OC(＝O)R^A3，-OC(＝O)OR^A3，-OC(＝O)SR^A3，-OC(＝O)N(R^A4)₂，-NR^A4C(＝O)R^A4，-NR^A4C(＝O)OR^A3，-NR^A4C(＝O)SR^A3，-NR^A4C(＝O)N(R^A4)₂，-SC(＝O)R^A3，-SC(＝O)OR^A3，-SC(＝O)SR^A3，-SC(＝O)N(R^A4)₂，-C(＝NR^A4)R^A3，-C(＝NR^A4)OR^A3，-C(＝NR^A4)SR^A3，-C(＝NR^A4)N(R^A4)₂，-OC(＝NR^A4)R^A3，-OC(＝NR^A4)OR^A3，-OC(＝NR^A4)SR^A3，-OC(＝NR^A4)N(R^A4)₂，-NR^A4C(＝NR^A4)R^A2，-NR^A4C(＝NR^A4)OR^A3，-NR^A4C(＝NR^A4)SR^A3，-NR^A4C(＝NR^A4)N(R^A4)₂，-SC(＝NR^A4)R^A3，-SC(＝NR^A4)OR^A3，-SC(＝NR^A4)SR^A3，-SC(＝NR^A4)N(R^A4)₂，-C(＝S)R^A3，-C(＝S)OR^A3，-C(＝S)SR^A3，-C(＝S)N(R^A4)₂，-OC(＝S)R^A3，-OC(＝S)OR^A3，-OC(＝S)SR^A3，-OC(＝S)N(R^A4)₂，-NR^A4C(＝S)R^A4，-NR^A4C(＝S)OR^A3，-NR^A4C(＝S)SR^A3，-NR^A4C(＝S)N(R^A4)₂，-SC(＝S)R^A3，-SC(＝S)OR^A3，-SC(＝S)SR^A3，-SC(＝S)N(R^A4)₂，-S(＝O)R^A3，-SO₂R^A3，-NR^A4SO₂R^A3，-SO₂N(R^A4)₂，-N₃，-CN，-SCN，和-NO₂，

其中各个上述R^A3独立地为氢，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的碳环基，取代或未取代的杂环基，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基，和各个上述R^A4独立地为氢，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的碳环基，取代或未取代的杂环基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，或N原子保护基，或两个R^A4结合成一个取代或未取代的杂环。

在一些实施方式中，所述大环IDE抑制剂如式(III)所示：

其中：

q为0或1-5的整数，包括本数；

q′为0或1-5的整数，包括本数；

各个R₁，R₂，R₃，R₅，R_E，R_F，R_G，R_H，和R_I分别如式(I)化合物所定义；

各个R^AA独立地为卤素，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的碳环基，取代或未取代的杂环基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，OR^A3，-N(R^A4)₂，-SR^A3，-C(＝O)R^A3，-C(＝O)OR^A3，-C(＝O)SR^A3，-C(＝O)N(R^A4)₂，-OC(＝O)R^A3，-OC(＝O)OR^A3，-OC(＝O)SR^A3，-OC(＝O)N(R^A4)₂，-NR^A4C(＝O)R^A4，-NR^A4C(＝O)OR^A3，-NR^A4C(＝O)SR^A3，-NR^A4C(＝O)N(R^A4)₂，-SC(＝O)R^A3，-SC(＝O)OR^A3，-SC(＝O)SR^A3，-SC(＝O)N(R^A4)₂，-C(＝NR^A4)R^A3，-C(＝NR^A4)OR^A3，-C(＝NR^A4)SR^A3，-C(＝NR^A4)N(R^A4)₂，-OC(＝NR^A4)R^A3，-OC(＝NR^A4)OR^A3，-OC(＝NR^A4)SR^A3，-OC(＝NR^A4)N(R^A4)₂，-NR^A4C(＝NR^A4)R^A2，-NR^A4C(＝NR^A4)OR^A3，-NR^A4C(＝NR^A4)SR^A3，-NR^A4C(＝NR^A4)N(R^A4)₂，-SC(＝NR^A4)R^A3，-SC(＝NR^A4)OR^A3，-SC(＝NR^A4)SR^A3，-SC(＝NR^A4)N(R^A4)₂，-C(＝S)R^A3，-C(＝S)OR^A3，-C(＝S)SR^A3，-C(＝S)N(R^A4)₂，-OC(＝S)R^A3，-OC(＝S)OR^A3，-OC(＝S)SR^A3，-OC(＝S)N(R^A4)₂，-NR^A4C(＝S)R^A4，-NR^A4C(＝S)OR^A3，-NR^A4C(＝S)SR^A3，-NR^A4C(＝S)N(R^A4)₂，-SC(＝S)R^A3，-SC(＝S)OR^A3，-SC(＝S)SR^A3，-SC(＝S)N(R^A4)₂，-S(＝O)R^A3，-SO₂R^A3，-NR^A4SO₂R^A3，-SO₂N(R^A4)₂，-N₃，-CN，-SCN，和-NO₂，

其中各个上述R^A3独立地为氢，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的碳环基，取代或未取代的杂环基，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基，和各个上述R^A4独立地为氢，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的碳环基，取代或未取代的杂环基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，或N原子保护基，或两个R^A4结合成一个取代或未取代的杂环；

各个上述R^AA’独立地为卤素，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的碳环基，取代或未取代的杂环基，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基，-OR^A3’，-N(R^A4’)₂，-SR^A3’，-C(＝O)R^A3’，-C(＝O)OR^A3’，-C(＝O)SR^A3’，-C(＝O)N(R^A4’)₂，-OC(＝O)R^A3’，-OC(＝O)OR^A3’，-OC(＝O)SR^A3’，-OC(＝O)N(R^A4’)₂，-NR^A4’C(＝O)R^A4’，-NR^A4’C(＝O)OR^A3’，-NR^A4’C(＝O)SR^A3’，-NR^A4’C(＝O)N(R^A4’)₂，-SC(＝O)R^A3’，-SC(＝O)OR^A3’，-SC(＝O)SR^A3’，-SC(＝O)N(R^A4’)₂，-C(＝NR^A4’)R^A3’，-C(＝NR^A4’)OR^A3’，-C(＝NR^A4’)SR^A3’，-C(＝NR^A4’)N(R^A4’)₂，-OC(＝NR^A4’)R^A3’，-OC(＝NR^A4’)OR^A3’，-OC(＝NR^A4’)SR^A3’，-OC(＝NR^A4’)N(R^A4’)₂，-NR^A4’C(＝NR^A4’)R^A3，-NR^A4’C(＝NR^A4’)OR^A3’，-NR^A4’C(＝NR^A4’)SR^A3’，-NR^A4’C(＝NR^A4’)N(R^A4’)₂，-SC(＝NR^A4’)R^A3’，-SC(＝NR^A4’)OR^A3’，-SC(＝NR^A4’)SR^A3’，-SC(＝NR^A4’)N(R^A4’)₂，-C(＝S)R^A3’，-C(＝S)OR^A3’，-C(＝S)SR^A3’，-C(＝S)N(R^A4’)₂，-OC(＝S)R^A3’，-OC(＝S)OR^A3’，-OC(＝S)SR^A3’，-OC(＝S)N(R^A4’)₂，-NR^A4’C(＝S)R^A4’，-NR^A4’C(＝S)OR^A3’，-NR^A4’C(＝S)SR^A3’，-NR^A4’C(＝S)N(R^A4’)₂，-SC(＝S)R^A3’，-SC(＝S)OR^A3’，-SC(＝S)SR^A3’，-SC(＝S)N(R^A4’)₂，-S(＝O)R^A3’，-SO₂R^A3’，-NR^A4’SO₂R^A3’，-SO₂N(R^A4’)₂，-N₃，-CN，-SCN，和-NO₂，

其中各个上述R^A3’独立地为氢，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的碳环基，取代或未取代的杂环基，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基，和各个上述R^A4’独立地为氢，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的碳环基，取代或未取代的杂环基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，或N原子保护基，或两个R^A4’结合成一个取代或未取代的杂环。

在一些实施方式中，所述大环IDE抑制剂如式(IV)所示：

其中各个R₁，R₂，R₃，R₅，R_E，R_F，R_G，R_H，和R_I分别如式(I)化合物所定义。在具体的式(IV)的实施方式中，R₁为-H，-CH₃，-CH₂-CH₂-C(＝O)-NH₂，-CH₂-CH₂-CH₂-NH-C(＝NH)-NH₂，-(CH₂)_p-环己基，-(CH₂)_p-环戊基，-(CH₂)_p-环丁基，-(CH₂)_p-环丙基，-(CH₂)_p-苯基，卤素，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的碳环基，取代或未取代的杂环基，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基，-OR^K，-N(R^L)₂，-SR^K，-C(＝O)R^K，-C(＝O)OR^K，-C(＝O)SR^K，-C(＝O)N(R^L)₂，-OC(＝O)R^K，-OC(＝O)OR^K，-OC(＝O)SR^K，-OC(＝O)N(R^L)₂，-NR^LC(＝O)R^L，-NR^LC(＝O)OR^K，-NR^LC(＝O)SR^K，-NR^LC(＝O)N(R^L)₂，-SC(＝O)R^K，-SC(＝O)OR^K，-SC(＝O)SR^K，-SC(＝O)N(R^L)₂，-C(＝NR^L)R^K，-C(＝NR^L)OR^K，-C(＝NR^L)SR^K，-C(＝NR^L)N(R^L)₂，-OC(＝NR^L)R^K，-OC(＝NR^L)OR^K，-OC(＝NR^L)SR^K，-OC(＝NR^L)N(R^L)₂，-NR^LC(＝NR^L)R^A3，-NR^LC(＝NR^L)OR^K，-NR^LC(＝NR^L)SR^K，-NR^LC(＝NR^L)N(R^L)₂，-SC(＝NR^L)R^K，-SC(＝NR^L)OR^K，-SC(＝NR^L)SR^K，-SC(＝NR^L)N(R^L)₂，-C(＝S)R^K，-C(＝S)OR^K，-C(＝S)SR^K，-C(＝S)N(R^L)₂，-OC(＝S)R^K，-OC(＝S)OR^K，-OC(＝S)SR^K，-OC(＝S)N(R^L)₂，-NR^LC(＝S)R^L，-NR^LC(＝S)OR^K，-NR^LC(＝S)SR^K，-NR^LC(＝S)N(R^L)₂，-SC(＝S)R^K，-SC(＝S)OR^K，-SC(＝S)SR^K，-SC(＝S)N(R^L)₂，-S(＝O)R^K，-SO₂R^K，-NR^LSO₂R^K，-SO₂N(R^L)₂，-N₃，-CN，-SCN，和-NO₂，

其中各个上述R^K独立地为氢，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的碳环基，取代或未取代的杂环基，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基，和各个上述R^L独立地为氢，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的碳环基，取代或未取代的杂环基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基；以链状或环状形式；或N原子保护基；和上述p独立地为0或1到10的整数，包括本数；

R₂为-H或-(CH₂)_q-CH₃，上述q为0或1到10的整数，包括本数；

R₃为-(CH₂)_r-环己基，-(CH₂)_r-环戊基，-(CH₂)_r-环丁基，-(CH₂)_r-环丙基，-(CH₂)_r-苯基，或(CH₂)_r-R_z，上述r独立地为0或1到10的整数，包括本数，和其中所述R_z为氢，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的碳环基，取代或未取代的杂环基，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基，以链状或环状形式；

R₅为C(＝O)NH₂，或CH₂-C(＝O)NH₂；和

为C-C双键，以顺式或反式构型。

在一些实施方式中，IDE抑制剂化合物为式(V)化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、多晶型、互变异构体、同位素富集形式或前药，其中各个R₁，R₂，R₅，R_E，R_F，R_G，R_H，和R_I分别如式(I)化合物所定义。在具体的式(V)的实施方式中，R₁为-H，-CH₃，-CH₂-CH₂-C(＝O)-NH₂，-CH₂-CH₂-CH₂-NH-C(＝NH)-NH₂，-(CH₂)_p-环己基，-(CH₂)_p-环戊基，-(CH₂)_p-环丁基，-(CH₂)_p-环丙基，-(CH₂)_p-苯基，卤素，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的碳环基，取代或未取代的杂环基，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基，-OR^K，-N(R^L)₂，-SR^K，-C(＝O)R^K，-C(＝O)OR^K，-C(＝O)SR^K，-C(＝O)N(R^L)₂，-OC(＝O)R^K，-OC(＝O)OR^K，-OC(＝O)SR^K，-OC(＝O)N(R^L)₂，-NR^LC(＝O)R^L，-NR^LC(＝O)OR^K，-NR^LC(＝O)SR^K，-NR^LC(＝O)N(R^L)₂，-SC(＝O)R^K，-SC(＝O)OR^K，-SC(＝O)SR^K，-SC(＝O)N(R^L)₂，-C(＝NR^L)R^K，-C(＝NR^L)OR^K，-C(＝NR^L)SR^K，-C(＝NR^L)N(R^L)₂，-OC(＝NR^L)R^K，-OC(＝NR^L)OR^K，-OC(＝NR^L)SR^K，-OC(＝NR^L)N(R^L)₂，-NR^LC(＝NR^L)R^A3，-NR^LC(＝NR^L)OR^K，-NR^LC(＝NR^L)SR^K，-NR^LC(＝NR^L)N(R^L)₂，-SC(＝NR^L)R^K，-SC(＝NR^L)OR^K，-SC(＝NR^L)SR^K，-SC(＝NR^L)N(R^L)₂，-C(＝S)R^K，-C(＝S)OR^K，-C(＝S)SR^K，-C(＝S)N(R^L)₂，-OC(＝S)R^K，-OC(＝S)OR^K，-OC(＝S)SR^K，-OC(＝S)N(R^L)₂，-NR^LC(＝S)R^L，-NR^LC(＝S)OR^K，-NR^LC(＝S)SR^K，-NR^LC(＝S)N(R^L)₂，-SC(＝S)R^K，-SC(＝S)OR^K，-SC(＝S)SR^K，-SC(＝S)N(R^L)₂，-S(＝O)R^K，-SO₂R^K，-NR^LSO₂R^K，-SO₂N(R^L)₂，-N₃，-CN，-SCN，和-NO₂，

其中各个上述R^K独立地为氢，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的碳环基，取代或未取代的杂环基，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基，和各个上述R^L独立地为氢，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的碳环基，取代或未取代的杂环基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基；以链状或环状形式；或N原子保护基；和各个上述p独立地为0或1到10的整数，包括本数；

R₂为-H或-(CH₂)_q-CH₃，其中上述q为0或1到10的整数，包括本数；

R₅为C(＝O)NH₂，或CH₂-C(＝O)NH₂；

和其中

各个n独立地为0或1到10的整数，包括本数，

各个m独立地为1到5的整数，包括本数；和

为C-C双键，以顺式或反式构型。

在一些实施方式中，所述大环IDE抑制剂化合物为式(V)反式烯烃化合物，即式(VI)化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、多晶型、互变异构体、同位素富集形式或前药，其中各个R₁，R₂，R_E，R_F，R_G，R_H，和R_I分别如式(I)化合物所定义。在一些具体的式(VI)的实施方式中，R₁为-H，-CH₃，-CH₂-CH₂-C(＝O)-NH₂，-CH₂-CH₂-CH₂-NH-C(＝NH)-NH₂，-(CH₂)_p-环己基，-(CH₂)_p-环戊基，-(CH₂)_p-环丁基，-(CH₂)_p-环丙基，-(CH₂)_p-苯基，卤素，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的碳环基，取代或未取代的杂环基，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基，-OR^K，-N(R^L)₂，-SR^K，-C(＝O)R^K，-C(＝O)OR^K，-C(＝O)SR^K，-C(＝O)N(R^L)₂，-OC(＝O)R^K，-OC(＝O)OR^K，-OC(＝O)SR^K，-OC(＝O)N(R^L)₂，-NR^LC(＝O)R^L，-NR^LC(＝O)OR^K，-NR^LC(＝O)SR^K，-NR^LC(＝O)N(R^L)₂，-SC(＝O)R^K，-SC(＝O)OR^K，-SC(＝O)SR^K，-SC(＝O)N(R^L)₂，-C(＝NR^L)R^K，-C(＝NR^L)OR^K，-C(＝NR^L)SR^K，-C(＝NR^L)N(R^L)₂，-OC(＝NR^L)R^K，-OC(＝NR^L)OR^K，-OC(＝NR^L)SR^K，-OC(＝NR^L)N(R^L)₂，-NR^LC(＝NR^L)R^A3，-NR^LC(＝NR^L)OR^K，-NR^LC(＝NR^L)SR^K，-NR^LC(＝NR^L)N(R^L)₂，-SC(＝NR^L)R^K，_-SC(＝NR^L)OR^K，-SC(＝NR^L)SR^K，-SC(＝NR^L)N(R^L)₂，-C(＝S)R^K，-C(＝S)OR^K，-C(＝S)SR^K，-C(＝S)N(R^L)₂，-OC(＝S)R^K，-OC(＝S)OR^K，-OC(＝S)SR^K，-OC(＝S)N(R^L)₂，-NR^LC(＝S)R^L，-NR^LC(＝S)OR^K，-NR^LC(＝S)SR^K，-NR^LC(＝S)N(R^L)₂，-SC(＝S)R^K，-SC(＝S)OR^K，-SC(＝S)SR^K，-SC(＝S)N(R^L)₂，-S(＝O)R^K，-SO₂R^K，-NR^LSO₂R^K，-SO₂N(R^L)₂，-N₃，-CN，-SCN和-NO₂，

R₂为-H或-(CH₂)_q-CH₃，上述q为0或1到10的整数，包括本数；

R₅为C(＝O)NH₂，或CH₂-C(＝O)NH₂；

和其中

n为0或1到10的整数，包括本数；

m为1到5的整数，包括本数；和

为C-C双键，以顺式或反式构型。

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、多晶型、互变异构体、同位素富集形式或前药，其中各个R₁，R₂，R_E，R_F，R_G，R_H，和R_I分别如式(I)化合物所定义。在具体的式(VII)的实施方式中，R₁为-H，-CH₃，-CH₂-CH₂-C(＝O)-NH₂，-CH₂-CH₂-CH₂-NH-C(＝NH)-NH₂，-(CH₂)_p-环己基，-(CH₂)_p-环戊基，-(CH₂)_p-环丁基，-(CH₂)_p-环丙基，-(CH₂)_p-苯基，卤素，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的碳环基，取代或未取代的杂环基，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基，-OR^K，-N(R^L)₂，-SR^K，-C(＝O)R^K，-C(＝O)OR^K，-C(＝O)SR^K，-C(＝O)N(R^L)₂，-OC(＝O)R^K，-OC(＝O)OR^K，-OC(＝O)SR^K，-OC(＝O)N(R^L)₂，-NR^LC(＝O)R^L，-NR^LC(＝O)OR^K，-NR^LC(＝O)SR^K，-NR^LC(＝O)N(R^L)₂，-SC(＝O)R^K，-SC(＝O)OR^K，-SC(＝O)SR^K，-SC(＝O)N(R^L)₂，-C(＝NR^L)R^K，-C(＝NR^L)OR^K，-C(＝NR^L)SR^K，-C(＝NR^L)N(R^L)₂，-OC(＝NR^L)R^K，-OC(＝NR^L)OR^K，-OC(＝NR^L)SR^K，-OC(＝NR^L)N(R^L)₂，-NR^LC(＝NR^L)R^A3，-NR^LC(＝NR^L)OR^K，-NR^LC(＝NR^L)SR^K，-NR^LC(＝NR^L)N(R^L)₂，-SC(＝NR^L)R^K，-SC(＝NR^L)OR^K，-SC(＝NR^L)SR^K，-SC(＝NR^L)N(R^L)₂，-C(＝S)R^K，-C(＝S)OR^K，-C(＝S)SR^K，-C(＝S)N(R^L)₂，-OC(＝S)R^K，-OC(＝S)OR^K，-OC(＝S)SR^K，-OC(＝S)N(R^L)₂，-NR^LC(＝S)R^L，-NR^LC(＝S)OR^K，-NR^LC(＝S)SR^K，-NR^LC(＝S)N(R^L)₂，-SC(＝S)R^K，-SC(＝S)OR^K，-SC(＝S)SR^K，-SC(＝S)N(R^L)₂，-S(＝O)R^K，-SO₂R^K，-NR^LSO₂R^K，-SO₂N(R^L)₂，-N₃，-CN，-SCN，和-NO₂，

R₂为-H或-(CH₂)_q-CH₃，上述q为0或1到10的整数，包括本数；

R₅为-C(＝O)NH₂，或-CH₂-C(＝O)NH₂；和

为C-C双键，以顺式或反式构型。

在一些实施方式中，R₁为-H，-CH₃，-CH₂-CH₂-C(＝O)-NH₂，-CH₂-CH₂-CH₂-NH-C(＝NH)-NH₂，-(CH₂)_n-环己基，-(CH₂)_n-环戊基，-(CH₂)_n-环丁基，-(CH₂)_n-环丙基，或-(CH₂)_n-苯基；R_E，R_F，R_G，R_H，和R_I为H；和R₂为-H或-CH₂-CH₃。具体的，R₁为-H，-CH₃，-CH₂-CH₂-C(＝O)-NH₂，-CH₂-CH₂-CH₂-NH-C(＝NH)-NH₂，-(CH₂)-环己基，-(CH₂)-环戊基，-(CH₂)-环丁基，-(CH₂)-环丙基，或-(CH₂)-苯基；R_E，R_F，R_G，R_H，和R_I为H；和R₂为-H或-CH₂-CH₃。

所述大环IDE抑制剂的非限制实例包括下式(VIII)-(XI)化合物：

在一些实施方式中，所述大环IDE抑制剂在大环骨架中包括C＝C双键。所述双键位置在式(I)-(V)和(VII)中为在式(VI)和(VIII)-(XI)为＝。在一些实施方式中，所述大环骨架C＝C双键为顺式构型。所述大环类化合物又称顺式烯烃。在一些实施方式中，所述大环骨架C＝C双键为反式烯烃构型。所述大环类化合物又称反式烯烃。如图3所示，顺式烯烃和反式烯烃的IC₅₀值存在明显差异，因此以不同的效力抑制IDE。在一些实施方式中，所述大环IDE抑制剂，例如大环化合物6b，为顺式烯烃，不含有任何显著或任何可检测量的反式烯烃异构体。在一些实施方式中，所述IDE抑制剂，例如大环化合物6b，为反式烯烃，不含有任何显著或任何可检测量的顺式烯烃异构体。在一些实施方式中，所述IDE抑制剂为顺式烯烃和反式烯烃异构体的混合物。本发明涉及顺式构型或反式构型的IDE抑制剂的合成方法。本领域技术人员熟知的其它顺式烯烃和反式烯烃的合成方法也能用来制备所述大环IDE抑制剂，且本发明在该方面并不限制。

在一些实施方式中，所述大环IDE抑制剂包含标记。在一些实施方式中，该标记为荧光标记例如，荧光分子或部分，其共轭到大环化合物，如通过共价链。在一些实施方式中，荧光标记为荧光蛋白质标记，例如，GFP标记，YFP标记，RFP标记，BFP标记，或含有增强荧光蛋白质的标记，例如eGFP。本领域技术人员也熟知其它荧光蛋白质和蛋白质标记。在一些实施方式中，标记为青色染料或CyDye标记，例如Cy3或C5标记。在一些实施方式中，标记为荧光素标记。在一些实施方式中，标记通过连接基共轭到大环化合物结构上。本领域技术人员也熟知其它合适的荧光标记，且本发明在该方面并不限制。在一些实施方式中，标记包含结合剂。在一些实施方式中，结合剂为抗体或抗原-结合抗体片段、纳米抗体、ScFv、适体或纤连蛋白。在一些实施方式中，结合剂为配体，例如生物素、聚组氨酸、或FK506。本领域技术人员也熟知其它结合剂，且本发明在该方面并不限制。在一些实施方式中，结合剂特异地结合抗原，例如，固定在固体表面的抗原或细胞抗原，例如，细胞表面抗原。在一些实施方式中，包含结合剂的标记特异地结合到特定细胞或细胞类型上，例如，胰腺细胞上。在一些实施方式中，结合剂标记的大环化合物靶向表达被结合剂结合的抗原的特异位点，例如，给药至受试者后阻断(harboring)该靶点位置。本领域技术人员熟知用于靶向特定细胞、细胞类型、组织或器官，例如恶性细胞、细胞类型、组织或器官的抗原，且本发明在该方面并不限制。

不论是否共轭至标记，本发明也涉及所述大环IDE抑制剂的药学上可接受的盐，同时，也涉及含有所述IDE抑制剂或其药学上可接受盐的药物组合物。本发明也涉及所述IDE抑制剂的标记形式，例如，缀合至结合剂(例如，抗体或抗体片段，抗原，抗原表位，配体，受体，亲合体，功能区，适体或纤连蛋白)或缀合至可检测标记(例如，荧光团或同位素)的IDE抑制剂。图14展示了两个标记的IDE抑制剂。该类标记的IDE抑制剂能被用于例如作为分子探针。

大环IDE抑制剂的制备方法

本发明还提供所述大环IDE抑制剂的制备方法，例如，按照下列方案1-6描述的合成步骤制备。大环化合物的制备方法也记载在于2011年7月29日提交的标题为“大环类激酶抑制剂及其应用”，申请号为PCT/US2011/045966的国际PCT申请文件和Kleiner等，“InVitro Selection of a DNA-Templated Macrocycle Library Reveals a Class ofMacrocyclic Kinase Inhibitors.”J.Am.Chem.Soc.132，11779-11791(2010)中，上述文件的全部内容在此通过引用并入本文。

方案1描述了合成式(I)化合物的前两个步骤。步骤1(S-1)包括提供式(A)化合物(其中R⁴如本文所述，和R^Y1为N原子保护基)和式(B)化合物(其中R^X1为羧酸保护基，和R^X2和R^X3独立地为O原子保护基或者环化形成1，2-二醇保护基(例如，二氧杂环戊烷基))，并在肽偶联条件下，将式(A)化合物与式(B)化合物偶联得到偶联产物(C)，步骤2(S-2)包括将偶联产物(C)脱保护得到化合物(D)。

方案2描述，步骤3(S-3)包括在肽偶联条件下，将式(D)化合物和式(E)化合物(其中R^Y2为N原子保护基)偶联得到偶联产物(F)。方案2也描述，步骤4(S-4)包括将偶联产物(F)脱保护得到化合物(G)。

方案3描述，步骤5(S-5)包括在肽偶联条件下，将式(G)化合物和式(H)化合物(其中R^Y3为N原子保护基)偶联得到偶联产物(J)。方案3也描述，步骤6(S-6)包括将偶联产物(J)脱保护得到化合物(K)。

方案4描述，步骤7(S-7)包括在肽偶联条件下，将式(K)化合物和式(L)化合物(其中R^Y4为N原子保护基)偶联得到偶联产物(M)。方案4也描述，步骤8(S-8)包括将偶联产物(M)脱保护得到化合物(N)。

方案5描述，步骤9(S-9)包括将式(N)化合物酰化得到酰化产物(P)，其中X为-Br，-Cl，或-I。示例性酰化试剂为式Y-C(＝O)CH₂X的胺反应性酯，Y为N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)或磺基-NHS。步骤10(S-10)包括将酰化产物(P)与式P(R^Z)₃的膦(其中各个R^Z独立地为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基)反应得到式(Q)磷盐。步骤11(S-11)包括脱保护1，2-二醇得到化合物(R)。

方案6描述，步骤12(S-12)包括在氧化条件下，将1，2-二醇原位裂解得到式(S)醛中间体。将式(S)醛中间体暴露在碱性条件(例如，pH＞8)生成磷内盐，和接下来进行分子内Wittig反应得到示例性的式(I)大环化合物。

在一些实施方式中，在方案1-6合成反应中，各个R₁，R₂，R₃，R_E，R_F，R_G，R_H，和R_I分别如式(I)化合物所定义。在一些实施方式中，R₃为卤素，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的碳环基，取代或未取代的杂环基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，-OR^K，-N(R^L)₂，-SR^K，-C(＝O)R^K，-C(＝O)OR^K，-C(＝O)SR^K，-C(＝O)N(R^L)₂，-OC(＝O)R^K，-OC(＝O)OR^K，-OC(＝O)SR^K，-OC(＝O)N(R^L)₂，-NR^LC(＝O)R^L，-NR^LC(＝O)OR^K，-NR^LC(＝O)SR^K，-NR^LC(＝O)N(R^L)₂，-SC(＝O)R^K，-SC(＝O)OR^K，-SC(＝O)SR^K，-SC(＝O)N(R^L)₂，-C(＝NR^L)R^K，-C(＝NR^L)OR^K，-C(＝NR^L)SR^K，-C(＝NR^L)N(R^L)₂，-OC(＝NR^L)R^K，-OC(＝NR^L)OR^K，-OC(＝NR^L)SR^K，-OC(＝NR^L)N(R^L)₂，-NR^LC(＝NR^L)R^A3，-NR^LC(＝NR^L)OR^K，-NR^LC(＝NR^L)SR^K，-NR^LC(＝NR^L)N(R^L)₂，-SC(＝NR^L)R^K，-SC(＝NR^L)OR^K，-SC(＝NR^L)SR^K，-SC(＝NR^L)N(R^L)₂，-C(＝S)R^K，-C(＝S)OR^K，-C(＝S)SR^K，-C(＝S)N(R^L)₂，-OC(＝S)R^K，-OC(＝S)OR^K，-OC(＝S)SR^K，-OC(＝S)N(R^L)₂，-NR^LC(＝S)R^L，-NR^LC(＝S)OR^K，-NR^LC(＝S)SR^K，-NR^LC(＝S)N(R^L)₂，-SC(＝S)R^K，-SC(＝S)OR^K，-SC(＝S)SR^K，-SC(＝S)N(R^L)₂，-S(＝O)R^K，-SO₂R^K，-NR^LSO₂R^K，-SO₂N(R^L)₂，-N₃，-CN，-SCN，和-NO₂，其中各个上述R^K独立地为H，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的碳环基，取代或未取代的杂环基，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基，和各个上述R^L独立地为H，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的碳环基，取代或未取代的杂环基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基；以链状或环状形式；或N原子保护基；和各个上述p独立地为0或1到10的整数，包括本数。在一些实施方式中，R₂为-H或-(C)_n-CH₃，上述n为0或1到10的整数，包括本数。在一些实施方式中，R₃为-(CH₂)_n-环己基，-(CH₂)_n-苯基，或(CH₂)_n-R_z，上述n为0或1到10的整数，包括本数，和其中R_z为H，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的碳环基，取代或未取代的杂环基，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基，以链状或环状形式。在一些实施方式中，R₄为NH₂。在一些实施方式中，为C-C双键，以顺式构型。在一些实施方式中，为C-C双键，以反式构型。在一些实施方式中，R₃为-H，-CH₃，-CH₂-CH₂-C(＝O)-NH₂，-CH₂-CH₂-CH₂-NH-C(＝NH)-NH₂，-(CH₂)_n-环己基，或-(CH₂)_n-环丙基。在一些实施方式中，R_E，R_F，R_G，R_H和R_I为-H。

从上文可知，合成使用了肽偶联方法。该方法是现有技术已知方法，一般参见，March’s Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure，M.B.Smith和J.March，5^th Edition，John Wiley&Sons，2001，和Comprehensive OrganicTransformations，R.C.Larock，2^nd Edition，John Wiley&Sons，1999。

肽偶联反应需要肽偶联试剂。示例性肽偶联试剂包括，但不限于，苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)-磷六氟磷酸盐(BOP)，苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷-磷六氟磷酸盐(PyBOP)，溴-三-吡咯烷膦六氟磷酸盐(PyBroP)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、N，N′-羰基二咪唑(CDI)、3-(二乙氧磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)、1-羟基-7-苯并三唑(HOBt)、2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、2-(6-氯-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基铵六氟磷酸盐(HCTU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TATU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、N，N，N′，N′-四甲基-O-(3，4-二氢-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3-基)铀四氟硼酸盐(TDBTU)和O-(N-琥珀酰亚胺基)-1，1，3，3-四甲基铀四氟硼酸盐(TSTU))。

在一些实施方式中，肽偶联反应进一步包括碱，例如，碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、四丁基氢氧化铵、苄基三甲基氢氧化铵、三乙基苄基氢氧化铵、1，1，3，3-四甲基胍、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、N-甲基吗啉、二异丙基乙基胺(DIPEA)、四甲基乙二胺(TMEDA)、吡啶(Py)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、或三乙胺(NEt₃)。

在一些实施方式中，肽偶联反应为固相肽偶联反应。例如，在一些实施方式中，使用固相肽合成法合成大环化合物。在该具体情况下，在一些实施方式中，R⁴为-NHR^D，R^D为树脂，例如，Rink酰胺树脂。示例性固相方法综述记载在，例如Chan，WC，White，PD，Fmoc SolidPhase Peptide Synthesis：A Practical Approach(Practical Approach Series)，Oxford University Press，USA；1^st edition(March 2，2000)，ISBN-10：0199637245中，其中描述Fmoc和固相Fmoc合成方法和相关的技术方案以整体并入本文。在一些实施方式中，方法包括在树脂上生成磷盐(Q)，和然后在步骤12(S-12)之前将化合物从树脂上裂解。在一些实施方式中，使用酸(例如，三氟乙酸，TFA)将磷盐(Q)从树脂上裂解。在一些实施方式中，酸性环境也用于将1，2-二醇保护基裂解，从而得到式(R)化合物。在一些实施方式中，在氧化和环化步骤(步骤12和13)之前，该方法进一步包括纯化式(R)化合物。本领域技术人员熟知合成肽的分离和/或纯化方法，和包括，但不限于高效液相色谱(HPLC)、常规柱色谱或重结晶。

但是，在一些实施方式中，肽偶联反应是液相肽偶联反应，起始物质、中间体和最终产物都不连接树脂上。

另一方面，本发明提供所述大环IDE抑制剂的制备方法，该方法包括：

(a)提供下式的不同保护的二氨基酸大环前体：

其中：

n为0或1到10的整数，包括本数；

R₄为氨基保护基；

R₅为H；卤素；环状或非环状的、取代或未取代、支链或直链脂肪族基；环状或非环状的、取代或未取代、支链或直链杂脂肪族基；取代或未取代的酰基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的杂芳基；-OR_D；＝O；-C(＝O)R_D；-CO₂R_D；-CN；-SCN；-SR_D；-SOR_D；-SO₂R_D；-NO₂；-N(R_D)₂；-NHC(O)R_D；或-C(R_D)₃；其中各个所述R_D独立地为H、保护基、脂肪族基、杂脂肪族基、取代或未取代的酰基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷氨基、二烷氨基、杂芳氧基或杂芳硫基；和

任选地，所述大环前体通过R₅连接到固体支持体上；

(b)在步骤(b)提供的构件块的羧基和大环前体的未保护氨基之间适合形成肽键的条件下，将步骤(a)提供的大环前体与下式的构件块接触：

其中R_x为H；卤素；环状或非环状的、取代或未取代、支链或直链脂肪族基；环状或非环状的、取代或未取代、支链或直链杂脂肪族基；取代或未取代的酰基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的杂芳基；-OR_E；＝O；-C(＝O)R_E；-CO₂R_E；-CN；-SCN；-SR_E；-SOR_E；-SO₂R_E；-NO₂；-N(R_E)₂；-NHC(O)R_E；或-C(R_E)₃；其中各个所述R_E独立地为H、保护基、脂肪族基、杂脂肪族基、取代或未取代的酰基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷氨基、二烷氨基、杂芳氧基或杂芳硫基；

(c)进行将步骤(b)生成的反应产物和步骤(b)记载的另外构件块接触的1-5步其它步骤，其中每个构件块中R_x分别和单独地如步骤(b)中所定义；

(d)任选地，将大环前体从固体支持体上裂解和/或纯化大环前体；和

(e)环化该大环前体得到大环IDE抑制剂。

在一些实施方式中，n为1到4的整数，包括本数。

在一些实施方式中，R₄为氨基保护基。在一些实施方式中，R₄为亚异丙基保护的酒石酸单甲酯。

在一些实施方式中，所述大环前体连接酰胺树脂。在一些实施方式中，通过Fmoc合成将构件块连接到大环前体上。在一些实施方式中，该方法包括生成树脂上的大环前体的磷盐。

在一些实施方式中，使用强酸将大环前体从固体支持体中裂解。在一些实施方式中，裂解反应在C-末端生成酰胺和脱保护酒石酸二醇保护基。

在一些实施方式中，在环化反应前纯化大环前体。在一些实施方式中，该方法进一步包括氧化裂解二醇基步骤，从而生成醛基。在一些实施方式中，环化反应为Wittig环化反应。在一些实施方式中，Wittig环化反应通过升高反应混合物的pH实现，生成磷内盐。

在一些实施方式中，图13概括提供了仅制备所述IDE抑制剂反式异构体的固相合成策略。

IDE抑制剂的使用方法

另一方面，本发明涉及一种抑制胰岛素降解酶(IDE)的体外或体内方法。所述方法用于抑制IDE，例如，在细胞培养物内或在受试者内。在一些实施方式中，抑制IDE导致胰岛素稳定(例如，更长半衰期)和改善(例如增强)胰岛素信号。相应地，使用所述大环IDE抑制剂的体内方法对于改善患有与IDE活性或胰岛素信号受损相关疾病的受试者的胰岛素信号是有效的，例如，这些受试者患有代谢综合征或糖尿病(例如，I型或II型糖尿病)。

在一些实施方式中，抑制IDE活性的体外或体内方法包括将IDE与有效量IDE抑制剂接触，从而抑制IDE的活性。在一些实施方式中，有效抑制IDE活性的IDE抑制剂的量包括与未接触IDE抑制剂时IDE活性相比，能够使IDE活性显著减少，例如统计学上显著减少。在一些实施方式中，有效抑制IDE活性的IDE抑制剂的量包括导致IDE的活性抑制为未接触所述IDE抑制剂时IDE活性的小于约50％，小于约25％，小于约20％，小于约10％，小于约9％，小于约8％，小于约7％，小于约6％，小于约5％，小于约4％，小于约3％，小于约2％，小于约1％，小于约0.1％，小于约0.01％，或小于约0.001％的量。

在一些实施方式中，所述IDE抑制剂大环化合物，例如6b，用于体内抑制IDE活性。在一些实施方式中，IDE抑制剂以药学上可接受的盐形式或作为药物组合物的一部分，通过给药方式给予受试者。在一些实施方式中，受试者为人。在一些实施方式中，受试者为动物，例如实验动物，例如糖尿病动物模型。在一些实施方式中，动物为哺乳动物，例如，啮齿动物(例如小鼠、大鼠、仓鼠)、狗、猫、牛、山羊、绵羊或马。

在一些实施方式中，所述抑制IDE的体内方法包括，以有效量给药受试者所述IDE抑制剂、或其药学上可接受的组合物，使受试者IDE活性减小为未接触所述化合物时IDE活性的小于约75％，小于约50％，小于约25％，小于约20％，小于约10％，小于约9％，小于约8％，小于约7％，小于约6％，小于约5％，小于约4％，小于约3％，小于约2％，小于约1％，小于约0.1％，小于约0.01％，或小于约0.001％。

本发明另一方面涉及使用所述大环IDE抑制剂在制备降低IDE活性的药物组合物或制造降低IDE活性的药物中的方法。本发明一方面涉及为治疗、预防和/或改善与IDE活性异常、胰岛素信号受损、或胰岛素抵抗相关的疾病或病症，例如糖尿病或代谢综合征，使用所述大环IDE抑制剂在制备药物组合物或制造药物中的方法。在一些实施方式中，药物组合物或药物用于治疗、预防和/或改善与IDE活性异常、胰岛素信号受损、或胰岛素抵抗相关的疾病或病症，例如糖尿病或代谢综合征，患有所述疾病或病症的受试者还表现阿尔茨海默病的一个或多个症状。本发明一方面涉及所述大环IDE抑制剂在制备能治疗、预防和/或改善与IDE活性异常、胰岛素信号受损、或胰岛素抵抗相关的疾病或病症，例如糖尿病或代谢综合征的药物组合物中的用途。

体内或体外有效抑制IDE，或治疗或改善与IDE活性相关的疾病所需的所述大环IDE抑制剂的量对于不同受试者是不同的，其依赖多种因素，包括例如治疗的病症和病症的严重程度、或受试者IDE活性水平、给予的具体大环IDE抑制剂的活性、使用的具体组合物；患者的年龄、体重、基本健康、性别和饮食；给药时间、给药途径、和使用的具体化合物的排泄速度；治疗的持续时间；与使用的具体化合物联合使用或同时使用的药物；和临床领域已经熟知的因素。所述大环IDE抑制剂为了方便给药和剂量一致性，优选以剂量单位形式配制。在一些实施方式中，给予患者所述大环IDE抑制剂的每日总剂量由主治医生根据可靠的医学诊断来决定。

在一些实施方式中，所述大环IDE抑制剂配制成药学上可接受的组合物，该组合物包含IDE抑制剂或其药学上可接受盐，和任选地药学上可接受的载体。在一些实施方式中，和预期剂型适当的药学上可接受的载体配制后，药物组合物通过给药方式给予受试者，例如，通过任一适当途径给予人体，例如口服、直肠、胃肠外、脑池内、阴道、腹膜、局部(如通过粉剂、软膏或滴剂)、口含、口腔或鼻腔喷雾等。

在一些实施方式中，所述大环IDE抑制剂，例如，式(I)-(XI)中任一，以每天受试者重量的约0.001mg/kg到约100mg/kg，约0.01mg/kg到约50mg/kg，约0.1mg/kg到约40mg/kg，约0.5mg/kg到约30mg/kg，约0.01mg/kg到约10mg/kg，约0.1mg/kg到约10mg/kg，和约1mg/kg到约25mg/kg剂量水平，一天一或多次，给予受试者，例如通过口服或胃肠外给药，得到预期的治疗效果或预期的IDE抑制水平。在一些实施方式中，每日剂量每天分三次、每天分两次或每天一次给予。在一些实施方式中，所述大环IDE抑制剂每隔一天、每隔两天、每一周、每两周、每三周、每四周给药。在一些实施方式中，期望剂量通过多次给药(例如，二、三、四、五、六、七、八、九、十或超过十次给药)。

所述大环IDE抑制剂的液体剂型，例如为了口服和胃肠外给药，包括，但不限于，药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、混悬液、糖浆、和酏剂。除了活性化合物，液体剂型包含现有技术通常的惰性稀释剂，例如，的实例，水或其它溶剂、增溶剂、和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是，绵籽油、花生油、玉米油、胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨醇脂肪酸酯，和上述混合物。除了惰性稀释剂，口服组合物中包括佐剂，例如润湿剂、氟化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。在一些实施方式中，对于胃肠外给药，本发明化合物与增溶剂，例如聚乙氧基蓖麻油、醇、油、改性油、二醇、聚山梨醇酯、环糊精，聚合物和它们的组合物混合。

所述大环IDE抑制剂注射制剂，例如无菌注射用水或油性悬浮液可根据已知技术使用合适的分粉剂或润湿剂和助悬剂配制。无菌注射制剂也为在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射用溶液，悬浮液或乳液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可接受的载体和使用的溶剂为水，Ringer’s溶液，U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，无菌，不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。此目的下，能使用任何温和的不挥发油，包括合成的单或二甘油酯。此外，脂肪酸如油酸用于制备注射剂。

注射制剂可以进行灭菌，例如，通过细菌截留过滤器过滤，或通过加入使用之前为可溶于或分散于无菌水或其他无菌注射用介质的无菌固体组合物形式的灭菌剂。

为了延长药物的效果，经常需要延缓药物从皮下或肌内注射的吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或无定形物的液体悬浮液来实现。该药物的吸收速率取决于其溶解速率，反过来取决于晶体粒度和晶型。或者，肠胃外给药剂型的延迟吸收通过在油性载体中溶解或悬浮药物来实现。注射用药性持久剂型通过在可生物降解聚合物，如聚(丙交酯-共-乙交酯)中形成药物微囊来实现。药物释放的速率是可以控制的，具体取决于聚合的药物和具体聚合物的比例。其它可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。注射用药性持久剂型可通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳中制备。

用于直肠或阴道给药的组合物优选栓剂，该栓剂通过将所述大环IDE抑制剂与合适的无刺激赋形剂或载体，如在环境温度下为固体，但在体温下为液体，和在直肠或阴道腔内熔化从而释放活性化合物的可可脂，聚乙二醇或栓剂用蜡，混合制备。

口服固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。固体剂型中，所述大环IDE抑制剂与至少一种惰性、药学上可接受的辅料或载体比如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或填充剂如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇和硅酸，b)粘合剂，诸如，例如，羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖和阿拉伯胶，c)润湿剂，例如甘油，d)崩解剂如琼脂，碳酸钙，马铃薯或木薯淀粉，藻酸，某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂，例如石蜡，f)吸收促进剂如季铵化合物，g)湿润剂，例如，例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸附剂如高岭土和膨润土，和i)润滑剂如滑石粉，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂基硫酸钠，和它们的混合物。胶囊、片剂、和丸剂剂型中还可以含有缓冲剂。

类似类型的固体组合物也可用作使用了赋形剂如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。片剂，糖衣丸，胶囊，丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和壳例如肠溶衣和药物制剂领域中公知的其它包衣来制备。它们可选地含有遮光剂，也可以是仅释放活性成分的组合物，或优选在肠道的某一部分可选地以延迟方式释放。包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。类似类型的固体组合物也可用作使用了赋形剂如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。

所述大环IDE抑制剂也可以与上述一种或多种赋形剂形成微囊化形式。片剂，糖衣丸，胶囊，丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和壳例如肠溶衣、控释包衣和药物制剂领域中公知的其它包衣来制备。该固体剂型中活性蛋白质和至少一种惰性稀释剂比如蔗糖、乳糖或淀粉混合。在正常情况下，该剂型除了惰性稀释剂，也可以包括其它物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。胶囊、片剂、和丸剂剂型中还可以含有缓冲剂。它们可选地含有遮光剂，也可以是仅释放活性成分的组合物，或优选在肠道的某一部分可选地以延迟方式释放。包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。

所述大环IDE抑制剂适合于局部给药的制剂包括液体或半液体制剂，如搽剂，洗剂，凝胶剂，applicants，油包水或水包油乳剂，如霜剂，软膏或糊剂，或溶液或悬浮液如滴剂。局部给药于皮肤表面的制剂可以通过将药物分散在皮肤可接受的载体，如洗液，面霜，软膏，或肥皂来制备。有效的载体是能够在皮肤上形成膜或层，使得固定在局部使用并抑制移动。局部给药于内部组织表面的制剂可以通过将药物分散液体组织粘合剂或已知的其它物质中，提高组织表面的吸收。例如，使用羟丙基纤维素或纤维蛋白原/凝血酶溶液可以达到上述效果。可替换地，也可使用组织涂布溶液如含有果胶的制剂。眼科制剂，滴耳剂和滴眼剂也涵盖在本发明的范围之内。另外，本发明涵盖经皮贴片，其具有将化合物控制递送到身体的附加优势。所述剂型可以通过将化合物溶解或分散在恰当的介质中制成。也可使用吸收促进剂增加通过皮肤的化合物通量。可提供一控制膜速率或通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。

此外，用于局部制剂的载体可以是水醇系统(例如，液体和凝胶)，无水基础油或有机硅体系或乳液体系，其中包括，但不限于，油包水，水包油，水包油包水和油包水包有机硅乳液。乳剂覆盖宽范围的剂型，包括薄洗剂(也适合于喷雾或气溶胶系统)，似奶油洗剂，轻霜剂，重乳膏剂，以及类似物。乳剂也包括微乳液体系。其他合适的局部载体包括无水固体和半固体(如凝胶和黏着剂)和水基摩丝系统。

还应当理解，所述大环IDE抑制剂和其药物组合物能在组合治疗中使用，就是说，所述IDE抑制剂和药物组合物可同时、之前或之后与一种或多种其它所需治疗或医疗手术使用。例如，代谢综合征或糖尿病的情况下，患者可给予所述大环IDE抑制剂，以及批准用于治疗代谢综合征或糖尿病或通常用于改善与代谢综合征或糖尿病相关症状的药物或药物组合物。类似地，如果所述IDE抑制剂或药物组合物给予患有其它疾病，比如患有阿尔茨海默病的受试者，所述受试者可给予所述大环IDE抑制剂，以及批准用于治疗阿尔茨海默病或通常用于改善与阿尔茨海默病相关症状的药物或药物组合物。采用联合方案的具体组合治疗(治疗或手术)将考虑所需治疗和/或手术和要达到的所需治疗效果的相容性。还应当理解的是，所用的疗法可以实现针对相同病症(例如，大环IDE抑制剂可同时与另一种药物给药)所需的效果，或者它们可以达到不同的效果(例如，控制任一副作用)。

另一方面，本发明还涉及一种药物包装或试剂盒，其包含一种或多种装满所述大环IDE抑制剂、其盐或包含所述大环IDE抑制剂的药物组合物的容器。在一些实施方式中，所述包装或试剂盒还可以包括作为组合治疗的另外批准的治疗试剂。任选地与所述容器相关的是关于药物产品的制造、使用和销售的政府机构规定形式的说明，所述说明体现了政府机构对人用或兽用管理的制造、使用和销售的批文。

这些功能和优点和本发明的其它实施方式将从下面的实施例被更充分地的理解。以下实施例旨在说明本发明的益处和描述具体实施方式，但并非旨在举例说明本发明的全部范围。因此，可以理解，这些实施例并不意味着限制本发明的范围。

实施例

材料和方法

一般大环合成：大环化合物通过Kleiner et al.⁹描述的Fomc固相肽合成方法以毫克以上规模合成。大环顺式和反式异构体通过先前⁹描述的制备型HPLC纯化，和NMR波谱鉴定。

表2.所述大环化合物的低分辨率ESI质谱数据(大环化合物的命名见图2和3)

DNA模板指导的库的体外筛选：DNA模板指导的库的筛选按照先前⁹描述进行。按照生产商的说明书将20μg IDE固定在30μL的Dynabeads His-Tag Isolation and Pulldown(Invitrogen公司)磁性颗粒中。通过用200mM咪唑孵育装载了蛋白质的粒子来洗脱捕获的DNA库成员。PCR扩增之前，通过使用了Princeton Separations Sephadex微柱的凝胶过滤法将咪唑从洗脱样品中移除。

高通量DNA测序：筛选后，使用以下条形码引物将洗脱DNA-模板指导的库成员和Taq聚合酶进行PCR扩增，所述引物附带Illumina测序所需的接头(adaptor)。

IlluminaLong：

5′-AATGATACGGCGACCACCGAGATCTACACTCTTTCCCTACACGACGCTCTTCCGATCTXXXXXXXCCCTGTACAC-3′(SEQ ID NO：4)

IlluminaShort：

5′-CAAGCAGAAGACGGCATACGAGCTCTTCCGATCTGAGTGGGAT G-3′(SEQ ID NO：5)

PCR扩增后，在FAS系统生物学中心提交Illumina测序之前，将PCR扩增子用琼脂糖凝胶电泳进行凝胶纯化，并使用qPCR和Picogreen分析(Invitrogen)进行量化。筛选结果按照先前⁹描述进行分析。

生物分布分析：大环化合物在PBS中稀释到0.1mg/mL或1mg/mL，并分别以达到1mg/kg或10mg/kg浓度的量腹腔注射至小鼠。45分钟后，取出器官，使用2∶1∶1氯仿∶甲醇∶水混合物萃取得到小分子组分。在氮气保护下蒸干样品，重新悬浮在100μL氯仿中，并进行LC-MS分析。

体外蛋白酶分析：按照生产商的说明书，使用Mca-RPPGFSAFK(Dnp)-OH底物肽(R&DSystems，SEQ ID NO：6)和纯化的重组人IDE和重组人脑啡肽酶(R&D Systems)进行IDE和脑啡肽酶的蛋白酶分析。对于IDE，将2μL小分子的DMSO溶液与48μL在IDE分析缓冲液中的0.2μg/mL IDE混合(50mM Tris，1M NaCl，pH 7.5)。接着加入50μL在IDE分析缓冲液中的20μM底物肽开始反应，和在荧光读板器(激发＝320nM；发射＝405nM)上检测肽裂解5分钟。上述技术方案也用于测定脑啡肽酶的活性，通过改用脑啡肽分析缓冲液(50mM Tris，0.05％Brij-35，pH 9.0)。

按照生产商的说明书，使用MCA-Pro-Leu-Gly-Pro-D-Lys(DNP)-OH(Bachem，SEQID NO：7)和纯化的重组人THOP1和NLN(R&D Systems)进行THOP1和NLN的蛋白酶分析。

使用Z-Arg-AMC底物(Bachem)测定胰蛋白酶活性。将93μL在PBS中的200nM胰蛋白酶和2μL化合物的DMSO溶液混合。接着加入5μL的Z-Arg-AMC底物的DMSO溶液开始反应。在荧光读板器(激发＝383nM；发射＝455nM)上检测底物裂解10分钟。

13,824个小分子大环化合物针对IDE的体外筛选

以其纯化形式获得具有多聚组氨酸标签的胰岛素降解酶(IDE)蛋白，并固定在涂有钴的磁性颗粒上。与DNA模板指导的库孵育后，用缓冲液冲走未结合的库成员，并使用咪唑从树脂中洗脱出蛋白库成员复合物(图1)。靶物选择后，将富集的DNA模板指导的库成员与靶点特异的条形码引物进行PCR扩增，所述引物附带Illumina高通量DNA测序所需的接头。我们进行了两个独立的IDE复制筛选，和三个独立的针对空树脂的筛选作为阴性对照筛选。这五个条形码筛选的PCR扩增子以等摩尔量混合，并提交用于Illumina高通量DNA测序。高通量测序取得了1900万个测序读数：每个筛选平均380万个测序读数。通过计算富集倍数和绘制富集与先前⁹所述后筛选库成员的丰度的函数来揭示与靶蛋白结合导致的库成员丰度的变化。

体外筛选揭示了IDE抑制大环化合物的家族

体外筛选一个回合后，我们确定了与大环化合物A12-B8-C11-D5(3)，A12-B8-C5-D5(5)，A12-B8-C6-D5(6)和A12-B8-C8-D5(2)相应的DNA序列针对IDE富集4-到14-倍(图2a，IDE筛选1)；这些相同的大环化合物在复制的IDE筛选中也能富集3-到6-倍(图2a，IDE筛选2)。这些分子之间的富集因子强且可再现、结构相似性高(图2a)，以及在我们进行的其它蛋白酶筛选中没有出现这些大环化合物富集，共同表明这些分子是可信的IDE配体。

我们从IDE筛选中合成了六个分子(图2b)-上述四个强烈富集的大环化合物(2，3，5，和6)和在“A”位点拥有甘氨酸(构件块“A2”)的不太强烈富集的2个相关大环化合物(1和4)(图2a)。按照之前⁹所述合成化合物，多数情况下大环化合物合成得到对应于大环化后生成的顺式和反式烯烃的两种异构体。通过检测含有荧光团-淬灭剂对的底物肽裂解导致的模型底物裂解产生的荧光增加，来测定大环化合物的IDE抑制作用。尽管我们的筛选不能明确地筛选出抑制作用(富集只需要结合)，所有4个强烈富集的大环化合物针对IDE活性的IC₅₀≤10μM(图3，上图；表1)。最有效的大环化合物，反式-A12-B8-C6-D5(6b)，抑制IDE的IC₅₀为140nM。这些化合物的立体构型对于其抑制活性似乎是重要的，大环化合物3，5和6的反式烯烃异构体的活性比相应的大环化合物顺式烯烃异构体强＞10倍(表1)。在“A”位置含有甘氨酸(A2)而替代了D-苯甲酰基苯丙氨酸(A12)的化合物1和4针对IDE是无活性的(表1)。

表1.富集的大环化合物针对IDE的IC₅₀值。使用所述荧光团-淬灭剂模型肽测定IDE活性。

大环IDE抑制剂的构效关系

我们通过合成一系列化合物6b衍生物来探测大环IDE抑制分子的决定因素。我们系统地研究三个构件块位置处的每一个氨基酸单独改变，以及修饰支架氨基酸。在“A”位置替换，使用D-苯丙氨酸或D-4-苯基-苯丙氨酸替代D-苯甲酰苯丙氨酸，得到的化合物彻底失去针对IDE的活性(图3，下图)。相似的，使用丙氨酸替代“B”位置的环己基丙氨酸得到无活性大环化合物。在“B”位置使用苯丙氨酸替代得到活性为1/40的化合物。结果表明在“A”位置仅有疏水性残基不足以有效抑制IDE。在“B”位置，看来疏水相互作用占主导地位。在“C”位置修饰的化合物6b衍生物保留大部分针对IDE的活性。出乎意料地，在该位置使用丙氨酸替代得到活性相似的大环化合物。使用2-甲基丙氨酸或甘氨酸替代谷氨酰胺导致效力的仅少量(2-4倍)损失。

然而，完全除去残基(15)或使用相反立体化学的氨基酸(12)替代谷氨酰胺，活性会显著降低(图4)。鉴于这些趋势，大环化合物6b不太可能通过其“C”构件块对IDE产生关键相互作用，尽管该构件块能够影响化合物的整体构象。

我们也研究了对支架氨基酸的修饰(“D”位置)。毫不奇怪，在DNA连接的部位附加一个乙基(18)对抑制剂的效力没有影响。更实质的修饰(如去除一个亚甲基(17)或改变支架氨基酸(16)的立体化学)导致效力下降为1/30-1/50。总的来说，这些结果分别表明了“A”和“B”侧链(分别为二苯甲酮和环己烷)和整体支架的重要性。在“C”位置或在DNA的连接部位，似乎少一些对特定侧链(尽管优选L立体构型的氨基酸)的偏好。

化合物6b和已知IDE底物之间缺乏明显的结构关系，连同其优异的选择性性质，提供了化合物6b通过结合变构位点而不是活性位点来抑制IDE的可能性。为了验证该可能性，我们在化合物6b和Ii1的不同浓度下体外测定IDE。由于Ii1结合IDE，₄₈的活性位点是已知的，因此化合物6b抑制IDE的方式与Ii1是协同的而非竞争的，表明化合物6b结合位点包括IDE活性位点之外的残基。实际上，Yonetani-Theorell双重抑制图表明化合物Ii1和6b的结合位点是有区别的(图4)，进一步表明化合物6b可能确实结合在IDE的变构位点上，从而解释了它非同寻常的选择性。

大环IDE化合物的特异性

为了确定分离的大环化合物是否显示任何靶点特异性，我们测定大环化合物6b针对相关的锌金属蛋白酶溶神经素(NLN)，甲拌磷寡肽酶(THOP1)和脑啡肽酶(NEP)，以及针对不相关的丝氨酸蛋白酶胰蛋白酶的抑制活性。即使在100μM(比测得的IDE IC₅₀高1000倍)测定，大环化合物6b未能对这些酶产生任何显著的抑制作用(图5，上图)。观察到在较高的浓度THOP1和NLN轻微活化。重要的是，当用Ii1(IDE 1的抑制剂)这个作为先前唯一报告的IDE抑制剂(IC₅₀＝0.6nM)的底物肽模拟物重复这些酶特异性检测时，发现Ii1有效抑制THOP1和NLN(各自的IC50＝6nM和150nM)(图5，下图)，与已知的异羟肟酸盐的金属蛋白酶非专一性一致。综合这些结果表明化合物6b是迄今为止发现的最有选择性的IDE抑制剂。

IDE抑制剂的体内稳定性，体内生物分布和体内活性

通过建立能够在少至30飞摩尔检测这两种化合物的标准曲线，使用LC-MS分析精确定量化合物6b和Ii1在血浆中的浓度。大环模拟肽一般不被蛋白酶识别，和与相应的链状肽相比表现为高出几个数量级的体内稳定性。在初步的药代动力学实验中，小鼠腹腔(i.p.)注射给予20mg/kg溶于18∶1∶1生理盐水∶DMSO∶吐温-80的化合物6b(n＝2)。注射耐受性良好，并且化合物6b在60min后达到血药浓度峰值0.2μM(图7)。

腹腔注射给药后，测定富集的大环化合物在组织中的分布。为了证明大环化合物可以被运输到IDE抑制的相关位点，我们分析了最有效的IDE抑制剂6b，11和18的生物分布。简要地，小鼠腹腔注射给予不同浓度化合物，45min后取出血浆、脑和胰腺。阴性对照仅注射载体。使用有机溶剂萃取器官并使用LC-MS分析法测定存在的化合物的量，从而确定存在的大环化合物的相对量。腹腔注射后，在脑中三个化合物均未被检测出(图8)。虽然能透过血脑屏障的IDE抑制剂可用作生物探针，但是有研究已经考虑在该器官中抑制IDE的价值，因为其能够降解阿尔茨海默病相关的β-淀粉样蛋白²。相反，在血浆和胰腺中都能检测到这三种化合物。三种大环化合物在血浆中的浓度是相当的。有趣的是，与6b分子(图8a)相比，更疏水的化合物11和18(图8b和图8c)在胰腺中表现出高得多的水平(高100-1000倍)，表明这些化合物能定位到胰腺，或者化合物6b分布到该区域的能力下降。

这些结果是显著的，因为它们表明所研究的大环化合物不能抑制脑中的IDE，该IDE抑制被认为能促进淀粉样蛋白形成和阿尔茨海默病。而且，与基因途径相比，大环化合物在其中胰岛素调节对于葡萄糖耐受重要的组织(血浆和胰腺)中抑制IDE，而在其中抑制IDE对其有害的组织中不抑制IDE的能力，突出了小分子抑制的一个主要优势。相反，腹腔注射1mg/kg Ii1，30min后血中不能检测到Ii1，与以往现象一致，表明Ii1不足以稳定地用于体内使用的生理条件。

最后，我们将注射化合物6b的小鼠血浆IDE活性和单独注射溶剂(18∶1∶1，生理盐水∶DMSO∶吐温-80)的对照小鼠血浆IDE活性进行了比较。以10mg/kg，20mg/kg或40mg/kg腹腔注射化合物6b，60分钟后血浆IDE活性被抑制≥90％(图9)。这些结果表明大环化合物6b在体内能够充分抑制IDE活性。

结论

体外筛选DNA模板指导的大环化合物库导致鉴定了对IDE抑制具有有效性和选择性的骨架。所发现的IDE抑制剂展示了在体内或体外效力好到50nM的可靠构效关系(SAR)。所述部分IDE抑制剂能够在血浆或体外以～1μM浓度达到＞90％的IDE抑制(参见，例如图10和11中胰岛素和CGRP降解数据)。所述IDE抑制剂包括水溶性等效类似物(例如，化合物20，参见图12，其高度可溶于水或生理盐水(例如，高达＜0.1M))。所述抑制剂在相关的和不相关的蛋白酶中显示IDE选择性，并且腹腔注射后能够分布在胰腺中，但不分布在脑中。

参考文献

1.Duckworth，W.C.，Bennet，R.G.&Hamel，F.G.Insulin degradation：progressand potential.Endocr.Rev.19，608-624(1998).

2.Farris，W.et al.Insulin-degrading enzyme regulates the levels ofinsulin，amyloid beta-protein，and the beta-amyloid precursor proteinintracellular domain in vivo.Proc Natl Acad Sci U S A 100，4162-4167(2003).

3.Mirsky，I.A.&Broth-Kahn，R.H.The inactivation of insulin by tissueextracts.I.The distribution and properties of insulin inactivating extracts(insulinase).Arch.Biochem.20，1-9(1949).

4.Leissring，M.A.et al.Designed Inhibitors of Insulin-Degrading EnzymeRegulate the Catabolism and Activity of Insulin.PLOS One 5，1-13(2010).

5.Shen，Y.，Joachimiak，A.，Rosner，M.R.&Tang，W.Structures of humaninsulin-degrading enzyme reveal a new substrate recognition mechanism.Nature443，870-874(2006).

6.Kwon，Y.&Kodadek，T.Quantitative Comparison of the Relative CellPermeability of Cyclic and Linear PeptIDE.Chem Biol 14，671-677(2007).

7.Becker，A.B.&Roth，R.A.Insulysin and pitrilysin：insulin-degradingenzymes of mammals and bacteria.Methods Enzymol 248，693-703(1995).

8.Driggers，E.M.，Hale，S.P.，Lee，J.&Terrett，N.K.The exploration ofmacrocycles for drug discovery--an underexploited structuralclass.Nat.Rev.Drug Discovery 7，608-624(2008).

9.Kleiner，R.E.，Dumelin，C.E.，Tiu，G.C.，Sakurai，K.&Liu，D.R.In VitroSelection of a DNA-Templated Macrocycle Library Reveals a Class ofMacrocyclic Kinase Inhibitors.J.Am.Chem.Soc.132，11779-11791(2010).

10.Patick，A.K.&Potts，K.E.Protease Inhibitors as Antiviral Agents.ClinMicrobial Rev 11，614-627(1998).

11.Maresso，A.&Schneewind，O.Sortase as a Target of Anti-InfectiveTherapy.Pharmacol Rev 60，128-141(2008).

12.Martens，K.et al.PREPL：a putative novel oligopeptidase propelledinto the limelight.Biol Chem 387，879-883(2006).

13.Johnson，G.D.&Ahn，K.Development of an Internally QuenchedFluorescent Substrate Selective for Endothelin-Converting Enzyme-1.Anal.Biochem.286，112-118(2000).

本文提及的所有出版物、专利和序列数据库条目，包括上面列出的文献，他们整体内容在此通过引用并入本文。如同每个单独的出版物或专利通过引用被具体和单独地并入本文。冲突情况下，以本申请，包括本文中的任一定义为准。

等同和范围

本领域技术人员通过使用常规的实验，将认识到或者能够确定很多本文所述具体实施方式的等同物。本发明的范围并不旨在限于上述描述中，而是阐述于所附的权利要求书中。

除非有相反的指示或者从上下文明确看出，权利要求书中是冠词例如“一个”，“该”和“所述”表示一个或多个。除非有相反的指示或者从上下文明确看出，权利要求书和说明书中取代基的一个或多个成员之间包括“或”时，认为取代基成员之一、一个以上或所有都存在于、用于或以其它方式关联于给定的产品或方法中。本发明包括其中取代基的一个成员存在于、用于或以其它方式关联于给定的产品或方法的实施方式。本发明也包括其中取代基的多个或所有成员都存在于、用于或以其它方式关联于给定的产品或方法的实施方式。

此外，应当理解，本发明涵盖所有变化，组合和排列，其中来自一项或多项权利要求或来自说明书相关部分的一个或多个限制、要素、条款、说明书术语等引入另一项权利要求。例如，引用另一权利要求的任一权利要求能被修改为包括来自引用同一权利要求的其它任一权利要求中的一个或多个限制。此外，当权利要求书列举组合物时，应当理解也包括了用于任一本文所述的目的而使用组合物的方法，以及包括了根据本文所述的任一制备方法或本领域已知的其它方法来制备所述组合物的方法，除非另有说明或除非出现对本领域技术人员来说明显矛盾或不一致。

如果元素以列表形式记载，例如以马库什组形式时，应当理解也公开了元素中每个亚组，并且每个元素能从该组中删除。也注意到术语“包括”是开放式的并允许包含另外的元素或步骤。应该理解，一般来说，当发明或发明的方面涉及包含具体元素、特征，步骤等时，发明或发明的方面的具体实施方式由或基本上由这些元素、特征，步骤等组成。为简单起见，这些实施方式并未在本文中详尽地明确阐述。因此对于本发明包含一个或多个元素、特征、步骤等的每个实施方式，本发明也提供由或基本上由这些元素、特征、步骤等组成的实施方式。

如果给出了范围，则包括端点。此外，应当理解为，除非另有说明或从上下文和/或本领域技术人员的理解明显看出，用范围表示的值为在本发明不同实施方式所述范围内任何特定的值，至范围下限单位的十分之一，除非上下文另有明确规定。也应当理解，除非另有说明或从上下文和/或本领域技术人员的理解明显看出，用范围表示的值为给定范围内的任一子范围，其中子范围的端点表示为范围下限单位十分之一的相同精确度。

此外，应当理解的是，本发明任何具体实施方式可明确地从权利要求的一项或多项中排除。如果给定了范围，则范围内的任何值可明确地从权利要求的一项或多项中排除。发明的组合物和/或方法的任何实施方式、元素、特征、应用或方面，能从权利要求的一项或多项中排除。为简明起见，本文并未明确阐明其中一个或多个元素、特征、目的或方面被排除的所有实施方式。

Claims

1.式(V)化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、多晶型、互变异构体、同位素富集形式或前药。

其中，

为C-C单键或双键，当为C-C双键时，表示相邻的C-C双键为顺式或反式构型；

R₁为氢；卤素；取代或未取代的脂肪族基；取代或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的杂芳基；取代或未取代的酰基；-OR_A；-N(R_A)₂；-SR_A；＝O；-CN；-NO₂；-SCN；-SOR_A；或-SO₂R_A；其中各个上述R_A独立地选自氢；保护基；取代或未取代的脂肪族基；取代或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的酰基；取代或未取代的芳基；或取代或未取代的杂芳基；

R₂为氢；卤素；取代或未取代的脂肪族基；取代或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的杂芳基；取代或未取代的酰基；-OR_B；-N(R_B)₂；-SR_B；＝O；-CN；-NO₂；-SCN；-SOR_B；或-SO₂R_B；其中各个上述R_B独立地选自氢；保护基；取代或未取代的脂肪族基；取代或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的酰基；取代或未取代的芳基；或取代或未取代的杂芳基；

R₅为取代或未取代的脂肪族基；取代或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的杂芳基；取代或未取代的酰基；取代或未取代的氨基；-C(＝O)-N(R_J)₂；-C(＝O)-OR_J；或-C(＝O)-SR_J，或CH₂-C(＝O)N(R_J)₂，其中各个上述R_J独立地选自氢；保护基；取代或未取代的脂肪族基；取代或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的酰基；取代或未取代的芳基；或取代或未取代的杂芳基；或两个R_D结合成一个取代或未取代的杂环基；任选地R⁴进一步包含与其连接的标记、树脂或治疗剂。

各个上述R_E、R_F、R_G、R_H和R_I独立地选自氢；取代或未取代的酰基；N原子保护基；取代或未取代的脂肪族基；取代或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的杂芳基；取代或未取代的羟基；取代或未取代的巯基；取代或未取代的氨基；或卤素；

n为0或1到10的整数，包括本数；和

m为1到5的整数，包括本数。

2.权利要求1的化合物，其中化合物为式(VI)化合物：

3.权利要求1-2任一项的化合物，其中n为1。

4.权利要求1-3任一项的化合物，其中m为4。

5.权利要求1-4任一项的化合物，其中化合物为式(H)化合物：

6.权利要求1-5任一项化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、多晶型、互变异构体、同位素富集形式或前药，其中

R₁为-H、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-CH₃、-CH₂-CH₂-C(＝O)-NH₂、-CH₂-CH₂-CH₂-NH-C(＝NH)-NH₂、-(CH₂)_p-环己基、-(CH₂)_p-环戊基、-(CH₂)_p-环丁基、-(CH₂)_p-环丙基、-(CH₂)_p-苯基、-OR^K、-N(R^L)₂、-SR^K、-C(＝O)R^K、-C(＝O)OR^K、-C(＝O)SR^K、-C(＝O)N(R^L)₂、-OC(＝O)R^K、-OC(＝O)OR^K、-OC(＝O)SR^K、-OC(＝O)N(R^L)₂、-NR^LC(＝O)R^L、-NR^LC(＝O)OR^K、-NR^LC(＝O)SR^K、-NR^LC(＝O)N(R^L)₂、-SC(＝O)R^K、-SC(＝O)OR^K、-SC(＝O)SR^K、-SC(＝O)N(R^L)₂、-C(＝NR^L)R^K、-C(＝NR^L)OR^K、-C(＝NR^L)SR^K、-C(＝NR^L)N(R^L)₂、-OC(＝NR^L)R^K、-OC(＝NR^L)OR^K、-OC(＝NR^L)SR^K、-OC(＝NR^L)N(R^L)₂、-NR^LC(＝NR^L)R^A3、-NR^LC(＝NR^L)OR^K、-NR^LC(＝NR^L)SR^K、-NR^LC(＝NR^L)N(R^L)₂、-SC(＝NR^L)R^K、-SC(＝NR^L)OR^K、-SC(＝NR^L)SR^K、-SC(＝NR^L)N(R^L)₂、-C(＝S)R^K、-C(＝S)OR^K、-C(＝S)SR^K、-C(＝S)N(R^L)₂、-OC(＝S)R^K、-OC(＝S)OR^K、-OC(＝S)SR^K、-OC(＝S)N(R^L)₂、-NR^LC(＝S)R^L、-NR^LC(＝S)OR^K、-NR^LC(＝S)SR^K、-NR^LC(＝S)N(R^L)₂、-SC(＝S)R^K、-SC(＝S)OR^K、-SC(＝S)SR^K、-SC(＝S)N(R^L)₂、-S(＝O)R^K、-SO₂R^K、-NR^LSO₂R^K、-SO₂N(R^L)₂、-N₃、-CN、-SCN和-NO₂，

其中各个上述R^K独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，和各个上述R^L独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；以链状或环状形式；或N原子保护基；和各个上述p独立地为0或1到10的整数，包括本数。

7.权利要求1-6任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、多晶型、互变异构体、同位素富集形式或前药，其中

R₁为-H、-CH₃、-CH₂-CH₂-C(＝O)-NH₂、-CH₂-CH₂-CH₂-NH-C(＝NH)-NH₂、-(CH₂)_p-环己基、-(CH₂)_p-环戊基、-(CH₂)_p-环丁基、-(CH₂)_p-环丙基、-(CH₂)_p-苯基，上述p独立地为0或1到10的整数，包括本数。

8.权利要求1-7任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、多晶型、互变异构体、同位素富集形式或前药，其中

R₁为-H、-CH₃、-CH₂-CH₂-C(＝O)-NH₂、-CH₂-CH₂-CH₂-NH-C(＝NH)-NH₂、-CH₂-环己基或-CH₂-环丙基。

9.权利要求1-8任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、多晶型、互变异构体、同位素富集形式或前药，其中

R₂为-H或-(CH₂)_q-CH₃，上述q为0或1到10的整数，包括本数。

10.权利要求1-9任一项所述化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、多晶型、互变异构体、同位素富集形式或前药，其中

R₅为C(＝O)NH₂或CH₂-C(＝O)NH₂。

11.权利要求1-10任一项的化合物，其中所述为双键。

12.权利要求11的化合物，其中所述双键为反式构型。

13.权利要求1-12任一项的化合物，其中化合物为式(VIII)化合物：

14.权利要求1-12任一项的化合物，其中化合物为式(IX)化合物：

15.权利要求1-12任一项的化合物，其中化合物为式(X)化合物：

16.权利要求1-12任一项的化合物，其中化合物为式(XI)化合物：

17.药物组合物，其包含抑制受试者IDE而言有效量的权利要求1-16任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、多晶型、互变异构体、同位素富集形式或前药，和任选地药学上可接受的载体。

18.一种体外抑制胰岛素降解酶(IDE)活性的方法，其包括将IDE与抑制IDE活性而言有效量的权利要求1-16任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、多晶型、互变异构体、同位素富形式或前药，或权利要求17所述的组合物接触。

19.一种体内抑制胰岛素降解酶(IDE)活性的方法，其包括将IDE与抑制IDE活性而言有效量的权利要求1-16任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、多晶型、互变异构体、同位素富集形式或前药，或权利要求17所述的组合物与IDE接触。

20.权利要求18或19的方法，其中所述接触导致IDE活性抑制为未接触所述化合物或组合物时IDE活性的小于约50％、小于约25％、小于约20％、小于约10％、小于约9％、小于约8％、小于约7％、小于约6％、小于约5％、小于约4％、小于约3％、小于约2％、小于约1％、小于约0.1％、小于约0.01％或小于约0.001％。

21.权利要求19或20的方法，其中在受试者中将所述IDE分子与化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、多晶型、互变异构体、同位素富集形式或前药，或组合物接触。

22.权利要求21的方法，其中所述受试者表现为胰岛素信号受损或胰岛素抵抗。

23.权利要求22的方法，其中所述受试者患有糖尿病。

24.权利要求22的方法，其中所述接触包括给药受试者所述化合物或组合物。

25.权利要求24的方法，其中给药有效量的所述化合物或组合物，以将受试者IDE活性减小为未接触所述化合物或组合物时IDE活性的小于约50％、小于约25％、小于约20％、小于约10％、小于约9％、小于约8％、小于约7％、小于约6％、小于约5％、小于约4％、小于约3％、小于约2％、小于约1％、小于约0.1％、小于约0.01％或小于约0.001％。

26.权利要求25的方法，其中所述IDE活性为血浆IDE活性和/或胰腺IDE活性。

27.权利要求24-26任一项的方法，其中所述受试者为哺乳动物。

28.权利要求27的方法，其中所述受试者为人。

29.一种治疗与IDE活性异常、胰岛素信号受损或胰岛素抵抗相关的疾病、病症或病状的方法，所述方法包括给药需要的受试者治疗有效量的权利要求1-16任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、多晶型、互变异构体、同位素富集形式或前药，或权利要求17的药物组合物。

30.权利要求29的方法，其中所述受试者表现为不希望的IDE活性，不希望的IDE活性水平或不希望的IDE催化活性介导的反应产物水平。

31.权利要求30的方法，其中所述受试者表现为胰岛素信号受损或胰岛素抵抗。

32.权利要求30或31的方法，其中基于受试者表现的不希望的IDE活性水平或不希望的IDE催化活性介导的反应产物水平，向所述受试者给药所述化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、多晶型、互变异构体、同位素富集形式或前药，或药物组合物。

33.权利要求30或31所述的方法，其中基于受试者表现的胰岛素信号受损或胰岛素抵抗，向所述受试者给药所述化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、多晶型、互变异构体、同位素富集形式或前药，或药物组合物。

34.权利要求29-33任一项的方法，所述IDE活性异常或胰岛素信号受损分别为IDE活性病理水平、胰岛素信号受损病理水平。

35.权利要求29-32任一项的方法，其中所述受试者表现或已经诊断为糖尿病。

36.权利要求29-32任一项的方法，其中所述受试者表现或已经诊断为代谢综合征。