TWI495472B - Ｓｇｌｔ２抑制劑之晶型與非晶型 - Google Patents

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Description

SGLT2抑制劑之晶型與非晶型
本申請案主張2011年10月31日申請之美國臨時專利申請案第61/553,776號之優先權，該案之全部內容以引用方式併入本文中。
糖尿病係特徵在於高血糖(高血糖症)之嚴重及慢性代謝疾病，全球有數百萬人受該疾病影響。SGLT2係鈉依賴型葡萄糖共轉運蛋白，其影響腎中葡萄糖之再吸收。據估計，SGLT2促進90%之腎中葡萄糖再吸收。由於葡萄糖再吸收主要係藉由SGLT2來調控且由於高葡萄糖含量已經鑒定為糖尿病之病因，因此SGLT2成為第2型糖尿病療法之藥物標靶。選擇性抑制SGLT2可藉由抑制腎中葡萄糖再吸收來降低高血糖症且藉由尿排泄來消除葡萄糖(糖尿症)。
達格列淨(dapagliflozin)(商品名：Forxiga)係活性醫藥成份(API)及SGLT2之選擇性抑制劑，其正研發用於治療第2型糖尿病。業內正尋求達格列淨之上市許可。
達格列淨之IUPAC系統名稱係(2S ,3R ,4R ,5S ,6R )-2-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-6-(羥甲基)四氫-2H -吡喃-3,4,5-三醇，且亦稱為(1S )-1,5-脫水-1-C -{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基}-D-葡萄糖醇。達格列淨係分子式為C21 H25 ClO6 且分子量為408.87之白色至灰白色粉末。
達格列淨之結構係如化合物A所示。
在美國專利第6,774,112 B2號中，揭示由天然胺基酸之D-對映異構體或L-對映異構體二者與SGLT2抑制劑形成之結晶複合物。
在PCT申請案WO 2008/002824 A1中，揭示包含(S)-丙二醇(PG)、(R)-PG、EtOH、乙二醇(EG)、1：2 L-脯胺酸、1：1 L-脯胺酸、1：1 L-脯胺酸半水合物及1：1 L-苯丙胺酸之達格列淨晶型。
PCT申請案WO 2008/002824 A1亦揭示了製備一些包含達格列淨及各種醇及二醇之上述晶型之方法。
卡格列淨(canagliflozin)係作為SGLT2之抑制劑之API且正研發用於治療第2型糖尿病。
卡格列淨之IUPAC系統名稱係(2S ,3R ,4R ,5S ,6R )-2-{3-[5-(4-氟-苯基)-噻吩-2-基甲基]-4-甲基-苯基}-6-羥甲基-四氫-吡喃-3,4,5-三醇，且亦稱為(1S )-1,5-脫水-1-C -[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇及1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯。卡格列淨係分子式為C24 H25 FO5 S且分子量為444.52之白色至灰白色粉末。卡格列淨之結構係如化合物B所示。
在US 2008/0146515 A1中，揭示卡格列淨之結晶半水合物形式(如化合物C所示)，其具有包含以下使用CuKα輻射量測之2θ值之粉末X-射線繞射(XRPD)圖案：4.36±0.2、13.54±0.2、16.00±0.2、19.32±0.2及20.80±0.2。XRPD圖案係在圖24中顯示。製備卡格列淨半水合物之方法亦揭示於US 2008/0146515 A1中。
在US 2009/0233874 A1中，揭示卡格列淨之晶型。圖25以詳細說明形式顯示該晶型之XRPD圖案，且其XRPD圖案特徵峰展示於下表1中。
本發明提供SGLT2抑制劑之新穎結晶複合物及非晶型以及製備該等形式之方法。該等SGLT2抑制劑結晶複合物指定為CS1型、CS2型、CS3型、CS4型及CS5型。
上述非晶型及結晶複合物皆已藉由以下方式來進行化學鑑定：1 H NMR(核磁共振)光譜、13 C NMR光譜、XRPD(X-射線粉末繞射)分析、FTIR(傅立葉轉換紅外(Fourier transform infrared))光譜、TGA(熱重分析)分析及DSC(差示掃描量熱)分析。
本發明亦包括製備結晶複合物形式、非晶型以及上述形式之醫藥製劑之方法。
本發明提供適於醫藥製劑之達格列淨及卡格列淨之非晶型以及卡格列淨之新結晶複合物作為新穎材料。該等結晶複合物及非晶型可藉由本文所述方法來製造且實質上不含其他晶型。術語「實質上不含」係指另一形式之量為10%或更少，另一形式之量較佳為8%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或更少。
在一個態樣中，本發明提供(2S ,3R ,4R ,5S ,6R )-2-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(達格列淨)之非晶型。
在另一態樣中，本發明提供(2S ,3R ,4R ,5S ,6R )-2-{3-[5-(4-氟-苯基)-噻吩-2-基甲基]-4-甲基-苯基}-6-羥甲基-四氫-吡喃-3,4,5-三醇(卡格列淨)之非晶型。
在再一態樣中，本發明提供(2S ,3R ,4R ,5S ,6R )-2-{3-[5-(4-氟-苯基)-噻吩-2-基甲基]-4-甲基-苯基}-6-羥甲基-四氫-吡喃-3,4,5-三醇(卡格列淨)之結晶複合物。
本發明之非晶型及結晶複合物可藉由以下方式來鑑定：X-射線粉末繞射(XRPD)分析、紅外(IR)光譜、差示掃描量熱(DSC)軌跡、熱重分析(TGA)及用於結晶複合物之晶體結構之單位晶胞。
在一些實施例中，本發明提供SGLT2抑制劑之非晶型及結晶複合物，其XRPD特徵在於實質上與圖1、圖3、圖5、圖10、圖15、圖20或圖22之XRPD一致。
在其他實施例中，本發明提供達格列淨之非晶型。XRPD分析證實，由於缺少任何峰，因此表示該材料為非晶形，且此可藉由SEM(掃描式電子顯微鏡)來證明，該SEM顯示該材料係由不規則顆粒組成。達格列淨之非晶型之特徵在於圖1之XRPD圖案。
非晶形固體達格列淨係藉由向正庚烷中添加其加熱之甲苯溶液來製備。在真空中乾燥之後，獲得熔點為49.5℃至62.6℃之白色固體狀產物。
本發明非晶形達格列淨之TGA分析顯示其在加熱後有一些質量損失。DSC分析顯示於57℃及107℃下存在兩個吸熱轉換，其表示脫水及溶劑蒸發。
在其他實施例中，本發明提供卡格列淨之非晶型。卡格列淨之非晶型之特徵在於圖3之XRPD圖案。
非晶形固體卡格列淨係藉由向正庚烷 中添加其加熱之甲 苯溶液來製備。在真空中乾燥之後，獲得熔點為54.7℃至72.0℃之白色固體狀產物。卡格列淨之非晶型之動態蒸氣吸附(DVS)分析(圖26)顯示該形式具有吸濕性。此外，自DVS等溫線圖(圖27；質量變化對目標相對濕度)可見，第二吸附/解吸附循環與第一循環不同。進一步實驗及觀察顯示，非晶型在吸附/解吸附循環之間經歷物理變化，此使得兩個循環之間之吸附/解吸附行為不同。所發生物理變化經測定為自非晶形狀態轉變或部分轉變成結晶狀態。此係藉由以下來證明：試樣之整體外觀隨濕度自70% RH增加至90% RH而變化，在保持於90% RH下經一段延長的時間時量測到質量逐漸減少，以及當利用偏光鏡在顯微鏡下檢查顆粒(在試樣保持於90% RH下之DVS研究後)時檢測到雙折射。
在其他實施例中，本發明提供卡格列淨與L-脯胺酸之結晶複合物(CS1型)。CS1型之XRPD圖案顯示其為結晶，亦如SEM所顯示。XRPD分析顯示，CS1型與卡格列淨之非晶型不同。卡格列淨之結晶複合物CS1型之特徵在於圖5之XRPD圖案。在一些實施例中，化合物之晶型之特徵在於包括兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個或五個或更多個選自以下各處峰之峰之XRPD圖案：8.92、9.47、10.29、10.9、11.38、12.63、13.18、14.57、15.4、16.08、17.02、17.69、17.9、18.62、19.06、19.89、20.28、20.83、21.23、21.85、22.56、22.95、23.44、24.11、24.57、25.48、25.91、26.84、27.7、28.1、 28.75、29.84、30.41、30.86、31.3、31.63、32.21、33.67、34.47、35.1、35.91及36.37度2θ(±0.1度2θ)，其中該XRPD圖案係使用CuKα1 輻射製得。在一些其他實施例中，化合物之晶型之特徵在於包括如圖5中所提供之大於20 Cps之峰(以度2θ(±0.1度2θ)計)之XRPD圖案。在其他實施例中，化合物之晶型之特徵在實質上與圖5有一致之XRPD峰。
卡格列淨在天然胺基酸L-脯胺酸之存在下自乙醇(EtOH)水溶液結晶，所提供之固體在真空中乾燥後，可得到在約188℃下開始熔化之白色固體。圖8係CS1型之1 H NMR光譜，該光譜顯示該CS1型包含1：1莫耳比之卡格列淨與L-脯胺酸。
使用DSC/TGA及卡耳-費雪滴定(Karl Fischer titration)來進一步分析CS1型之特徵。TGA曲線顯示在低於150℃之溫度下無明顯質量損失，此表示CS1型係無水且非溶劑化的材料。TGA分析結果與卡耳-費雪滴定分析結果一致，其顯示暴露於實驗室環境下之材料之水含量小於0.5%。DSC分析顯示約180℃至190℃下有一吸熱轉換，其中峰最大值在約187℃下，且HSM(高溫載台顯微鏡)分析證實此熱事件與試樣熔化一致。卡格列淨之結晶複合物CS1型之DSC/TGA軌跡與圖7一致。
卡格列淨之結晶複合物CS1型之動態蒸氣吸附(DVS)分析(圖28)顯示，該晶型與顯示明顯吸濕之卡格列淨之非晶型(圖26)相比為不吸濕。亦即，與卡格列淨之非晶型不 同，試樣在相對濕度自0%增加至90%時並不顯示明顯水份吸附。在增濕後看到的小質量增加是表示水份為吸附至晶體表面而非納入晶格中。來自卡格列淨結晶複合物CS1型之兩個吸附/解吸附循環之DVS等溫線圖(圖29；質量變化對目標相對濕度)之分析顯示各循環間之吸附/解吸附行為完全一致。亦即，該行為可逆，且並未顯示在吸附/解吸附期間物理形式有變化。此一致之吸附/解吸附行為與所發現在兩個循環測試間不一致之卡格列淨之非晶型之吸附/解吸附行為(圖27)形成對照。熟習此項技術者將意識到，卡格列淨之結晶複合物CS1型之上述水份吸附/解吸附行為提供優於非晶型之水份吸附/解吸附行為之優點。具體而言，卡格列淨之結晶複合物CS1型在存在或不存在水份下皆穩定且保持其完整性，而卡格列淨之非晶型隨濕度變化經歷物理變化(自非晶形至結晶)。因此，卡格列淨之結晶複合物CS1型在不同濕度程度下之物理穩定性提供了製造商及製劑商優於卡格列淨之非晶型之優點。在所述實施例中，卡格列淨之結晶複合物CS1型係本發明卡格列淨之最佳固體形式。
在其他實施例中，本發明係關於卡格列淨與D-脯胺酸之1：1結晶複合物之乙醇溶劑合物(CS2型)。XRPD分析及SEM顯示其為結晶。XRPD分析顯示，CS2型與卡格列淨之非晶型不同且與CS1型不同。卡格列淨之結晶複合物CS2型之特徵在於圖10之XRPD圖案。在一些實施例中，化合物之晶型之特徵在於包括兩個或更多個、三個或更多個、四個 或更多個或五個或更多個選自以下各處峰之峰之XRPD圖案：8.13、8.4、9.08、9.63、10.95、11.85、12.88、13.33、14.37、16.12、16.86、17.23、18.02、18.29、18.88、19.56、20.35、20.97、21.67、22.22、22.89、24.45、25.14、26.3、26.59、27.06、27.54、28.17、28.58、29.9、30.79、31.69、32.89、33.45、33.7、34.04、35.38、36.47、37.0、37.93、38.43及39.37度2θ(±0.1度2θ)，其中該XRPD圖案係使用CuKα1 輻射製得。在一些其他實施例中，化合物之晶型之特徵在於包括如圖10中所提供之大於20 Cps之峰(以度2θ(±0.1度2θ)計)之XRPD圖案。在其他實施例中，化合物之晶型之特徵在於實質上與圖10一致之XRPD峰。
CS2型在存在胺基酸D-脯胺酸下自乙醇水溶液結晶，所提供之固體在真空中乾燥後，可得到白色固體。圖13係CS2型之1 H NMR光譜，該光譜顯示該CS2型包含1：1莫耳比之卡格列淨及D-脯胺酸與約0.4-0.6莫耳當量之乙醇。
使用DSC/TGA及卡耳-費雪滴定來進一步分析CS2型之特徵。TGA分析顯示於約50℃及90℃下所觀察到之兩個質量損失階段，其中質量損失分別為3.2%及6%，此與自卡耳-費雪滴定分析及1 H NMR光譜分析獲得之約3.5%水含量及約3%至5%乙醇之結果一致。因此，共晶型CS2係一水合乙醇溶劑合物。DSC分析顯示約69℃、98℃及143℃下有三個吸熱轉換。HSM分析證實，第一熱事件係脫水，且第二熱事件係乙醇蒸發，且伴有部分試樣熔化。至約145℃ 時完全熔化。DSC分析亦顯示，CS2型與D-脯胺酸不同且與卡格列淨不同。卡格列淨之結晶複合物CS2型之DSC/TGA軌跡與圖12一致。
在其他實施例中，卡格列淨及L-苯丙胺酸之稱作CS3型之結晶複合物之特徵在於實質上與圖15一致之XRPD圖案。CS3型之XRPD圖案顯示，CS3型為結晶，且與非晶形卡格列淨不同且與L-苯丙胺酸不同。在一些實施例中，化合物之晶型之特徵在於包括兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個或五個或更多個選自以下各處峰之峰之XRPD圖案：7.84、8.52、11.02、11.76、13.64、14.18、14.86、15.21、15.55、15.73、16.55、17.11、17.66、18.81、19.4、19.72、20.77、21.36、21.82、22.19、22.39、22.6、22.8、23.23、23.43、23.67、24.66、25.2、25.83、26.56、26.96、27.72、28.11、28.64、29.03、29.77、30.44、30.7、31.02、31.47、31.88及32.33度2θ(±0.1度2θ)，其中該XRPD圖案係使用CuKα1 輻射製得。在一些其他實施例中，化合物之晶型之特徵在於包括如圖15中所提供之大於20 Cps之峰(以度2θ(±0.1度2θ)計)之XRPD圖案。在其他實施例中，化合物之晶型之特徵在於實質上與圖15一致之XRPD峰。
卡格列淨在天然胺基酸L-苯丙胺酸之存在下自乙醇水溶液結晶，所提供之固體在真空中乾燥後，可得到在約155℃下開始熔化之白色固體(CS3型)。圖18係CS3型之1 H NMR光譜，且顯示該CS3型包含1：1莫耳比之卡格列淨與L- 苯丙胺酸。
使用DSC/TGA及卡耳-費雪滴定來進一步分析CS3型之特徵。卡耳-費雪滴定分析顯示，CS3型係單水合物。DSC分析顯示約105℃、153℃及230℃下有三個吸熱轉換。TGA分析顯示因約50℃至90℃下之脫水所致之質量損失，其中質量損失為2.8%，此與自卡耳-費雪滴定獲得之約3%之結果一致。CS3型不吸濕且在實驗室環境條件下呈穩定之單水合物。僅在試樣暴露於低濕度環境(例如，小於約10% RH)下時會發生可逆性脫水。在高濕度條件下，其仍呈單水合物形式。卡格列淨之結晶複合物CS3型之DSC/TGA軌跡與圖17一致。此實施例之上述物理穩定性特性使得卡格列淨之結晶複合物CS3型為本發明卡格列淨之較佳固體形式。
於100℃下藉由XRPD分析進一步分析CS3型之特徵，以觀察該CS3型在脫水後之結晶性質。在一些實施例中，卡格列淨與L-苯丙胺酸之複合物在100℃下脫水後之晶型之特徵在於包括兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個或五個或更多個選自以下各處峰之峰之XRPD圖案：7.41、8.53、10.98、11.72、14.09、14.87、15.26、15.60、15.97、16.55、17.09、17.56、17.89、18.73、18.85、19.31、20.69、21.22、22.15、22.44、23.49、24.12、24.45、25.00、25.78、26.10、26.91、27.56、28.22、28.88、29.26、29.44、29.99、31.00、31.38、32.06、32.52、33.27、33.48、33.95、35.11及35.67度2θ(± 0.1度2θ)，其中該XRPD圖案係使用CuKα1 輻射獲得。在一些其他實施例中，化合物之晶型於100℃下之特徵在於包括如圖20中所提供之大於20 Cps之峰(以度2θ(±0.1度2θ)計)之XRPD圖案。在其他實施例中，化合物之晶型於100℃下之特徵在於實質上與圖20一致之XRPD峰。
XRPD分析之結果顯示，CS3型於100℃下所獲得XRPD圖案(圖20)基本上與於25℃下所獲得XRPD圖案(圖15)相同。因此，自於25℃及100℃下所獲得XRPD圖案可合理地推斷出，儘管CS3型在環境條件(例如在分析化學實驗室中)下係單水合物，但其亦可在低濕度(例如小於約10% RH)及高於環境溫度之溫度下以無水物形式存在。
本發明者意想不到地發現，當以10℃/min之加熱速率將1：1卡格列淨D-脯胺酸複合物CS2型及其他1：1卡格列淨D-脯胺酸複合物自25℃加熱至135℃時，原形式可轉變為新形式，如XRPD分析所顯示。此外，HSM實驗及一系列不同溫度下之XRPD分析之結果顯示，在卡格列淨D-脯胺酸複合物經歷熔化或部分熔化現象之後，在高溫下發生再結晶事件，從而生成新形式。熔化及再結晶事件在高於110℃下發生且至130℃至135℃時完全熔化及再結晶。在達到135℃後，產生新的高度晶型，其在冷卻至室溫時保持相同XRPD圖案。因此，可在將卡格列淨D-脯胺酸複合物加熱至超過125℃時製備新的晶型，且該新形式稱作CS4型。在整個轉變過程(自CS2型至CS4型)之中所收集之XRPD數據顯示於圖21中。
在一些實施例中，藉由於135℃下之XRPD分析來進一步分析卡格列淨D-脯胺酸複合物CS4型之特徵。圖22顯示，在135℃下所獲得卡格列淨D-脯胺酸複合物之XRPD圖案實質上與CS2型之XRPD圖案(圖10)不同。
在一些實施例中，晶型CS4型之特徵在於包括兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個或五個或更多個選自以下各處峰之峰之XRPD圖案：6.74、9.03、10.11、12.13、12.50、13.50、14.64、15.61、16.69、17.48、17.80、18.21、18.44、19.05、19.54、20.46、20.98、21.23、21.53、22.29、22.91、23.70、24.03、24.54、24.85、25.65、26.14、27.17、27.53、28.40、29.02、29.68、31.13、31.64、31.79、32.30、32.67、33.45、34.60、35.48、36.34及37.46度2θ(±0.1度2θ)，其中該XRPD圖案係使用CuKα1 輻射製得。在一些其他實施例中，化合物之晶型之特徵在於包括如圖22中所提供之大於20 Cps之峰(以度2θ(±0.1度2θ)計)之XRPD圖案。在其他實施例中，化合物之晶型之特徵在於實質上與圖22一致之一些或所有XRPD峰。
使用DSC/TGA來進一步分析在環境溫度下處理之CS4型之特徵。DSC分析顯示峰最大值在約143℃下有一吸熱轉換。TGA分析顯示，無明顯質量損失。因此，CS4型在環境條件下係非吸濕且無水的材料。
CS4型之1 H NMR光譜分析顯示，該CS4型包含1：1莫耳比之卡格列淨與D-脯胺酸。圖23係CS4型之1 H NMR光譜分 析，且其顯示CS4型包含1：1莫耳比之卡格列淨與D-脯胺酸。
發明者已進一步發現，加熱CS4型可將其轉變為DSC峰最大熔點為153℃之另一形式CS5。
表2分別顯示本發明結晶複合物CS1型至CS4型之XRPD峰。
在所述實施例中，卡格列淨之結晶複合物CS1型及CS3型係本發明卡格列淨之較佳固體形式，且結晶複合物CS1型係本發明卡格列淨之最佳固體形式。
實例
提供以下實例以進一步闡釋而非限制本發明。
實例1-非晶形達格列淨之製備
邊加熱邊將達格列淨(1.7 g，4.2 mmol)溶解於10 mL甲苯中。將所得溶液添加至40 mL正庚烷中。過濾混合物並在真空烘箱中乾燥所得固體，從而得到1.6 g白色固體狀非晶形達格列淨。非晶形產物之XRPD圖案及IR光譜顯示於圖1及圖2中。
實例2-非晶形卡格列淨之製備
邊加熱邊將卡格列淨(0.3 g，0.67 mmol)溶解於3 mL甲苯中。將所得溶液添加至30 mL正庚烷中。過濾混合物並在真空烘箱中乾燥所得固體，從而得到0.2 g白色固體狀非晶形卡格列淨。非晶形產物之XRPD圖案及IR光譜顯示於圖3及圖4中。
實例3-卡格列淨與L-脯胺酸之1：1結晶複合物(CS1型)之製備
加熱卡格列淨(0.3 g，0.67 mmol)、L-脯胺酸(0.17 g，1.5 mmol)及5 mL 95%乙醇水溶液之溶液並溶解。將溶液緩慢冷卻至室溫。過濾溶液並在真空烘箱下乾燥所得固 體，從而得到0.3 g白色固體。結晶複合物之XRPD圖案、IR光譜、DSC及TGA軌跡、1 H NMR及13 C NMR光譜顯示於圖5、圖6、圖7、圖8及圖9中。
實例4-卡格列淨與D-脯胺酸之1：1結晶複合物之乙醇溶劑合物(CS2型)之製備
邊加熱邊將卡格列淨(0.3 g，0.67 mmol)及D-脯胺酸(0.09 g，0.8 mmol)溶解於5 mL 95%乙醇水溶液中。將溶液緩慢冷卻至室溫，且過濾混合物並在真空烘箱中乾燥所得固體，從而得到0.32 g白色固體狀結晶複合物。結晶複合物之XRPD圖案、IR光譜、DSC及TGA軌跡、1 H NMR及13 C NMR光譜顯示於圖10、圖11、圖12、圖13及圖14中。
實例5-卡格列淨與L-苯丙胺酸之1：1結晶複合物(CS3型)之製備
邊加熱邊將卡格列淨(0.4 g，0.9 mmol)及L-苯丙胺酸(0.33 g，2 mmol)溶解於3.2 mL純乙醇及3.2 mL H2 O之混合物中。將溶液緩慢冷卻至室溫，並過濾所得混合物。在真空烘箱中乾燥所得固體，從而得到0.52 g白色固體狀複合 物。結晶複合物之XRPD圖案、IR光譜、DSC及TGA軌跡、1 H NMR及13 C NMR光譜顯示於圖15、圖16、圖17、圖18及圖19中。
實例6-卡格列淨與D-脯胺酸之1：1結晶複合物(CS4型)之製備
以10℃/min之加熱速率將0.2克1：1卡格列淨D-脯胺酸複合物自25℃加熱至135℃，然後冷卻至環境溫度。可在圖21中看到加熱過程期間不同溫度下之XRPD圖案。所得晶型之1 H NMR光譜分析(參見圖23)顯示，此所得晶型係卡格列淨與D-脯胺酸之1：1結晶複合物。
儘管出於明確理解之目的，上述發明已藉助說明及實例相當詳細地闡述，但熟習此項技術者應瞭解，可在隨附申請專利範圍之範圍內實踐某些變化及修改。此外，本文所提供每一參考文獻以猶如每一參考文獻以引用方式個別地併入一般之相同程度以全文引用方式併入。倘若本申請案與本文所提供參考文獻之間存在衝突，則應以本申請案為準。
圖1及圖2分別提供非晶形達格列淨之XRPD圖案及IR光譜。
圖3及圖4分別提供非晶形卡格列淨之XRPD圖案及IR光譜。
圖5及圖6分別提供卡格列淨與L-脯胺酸之1：1結晶複合物(CS1型)之XRPD圖案及IR光譜。
圖7、圖8及圖9分別提供卡格列淨與L-脯胺酸之1：1結晶 複合物(CS1型)之DSC及TGA軌跡、1 H NMR及13 C NMR光譜。
圖10及圖11分別提供卡格列淨與D-脯胺酸之1：1結晶複合物之乙醇溶劑合物(CS2型)之XRPD圖案及IR光譜。
圖12、圖13及圖14分別提供卡格列淨與D-脯胺酸之1：1結晶複合物之乙醇溶劑合物(CS2型)之DSC及TGA軌跡、1 H NMR及13 C NMR光譜。
圖15及圖16分別提供卡格列淨及L-苯丙胺酸之1：1結晶複合物(CS3型)之XRPD圖案及IR光譜。
圖17、圖18及圖19分別提供卡格列淨及L-苯丙胺酸之1：1結晶複合物(CS3型)之DSC及TGA軌跡、1 H NMR及13 C NMR光譜。
圖20提供於100℃下卡格列淨及L-苯丙胺酸之1：1結晶複合物(CS3型)之XRPD圖案。
圖21提供卡格列淨與D-脯胺酸之1：1結晶複合物於不同溫度下之一系列XRPD圖案。
圖22提供卡格列淨與D-脯胺酸之1：1結晶複合物(CS4型)之XRPD圖案。
圖23提供卡格列淨與D-脯胺酸之1：1結晶複合物(CS4型)之1 H NMR光譜。
圖24及圖25顯示先前所揭示之卡格列淨之晶型之XRPD圖案。
圖26提供卡格列淨之非晶型之動態蒸氣吸附(DVS)圖，該DVS圖顯示隨時間變化之質量變化百分比及隨時間變化 之相對濕度。
圖27提供卡格列淨之非晶型之動態蒸氣吸附(DVS)等溫線圖，該DVS等溫線圖顯示質量變化對目標相對濕度。
圖28提供卡格列淨之結晶複合物CS1型之動態蒸氣吸附(DVS)圖，該DVS圖顯示隨時間變化之質量變化百分比及隨時間變化之相對濕度。
圖29提供卡格列淨之結晶複合物CS1型之動態蒸氣吸附(DVS)等溫線圖，該DVS等溫線圖顯示隨時間變化之質量變化百分比及隨時間變化之相對濕度。

Claims (13)

  1. 一種選自由CS1型、CS2型、CS3型及CS4型組成之群之卡格列淨(canagliflozin)結晶複合物形式，該CS1型具有包含在約9.47±0.2、17.69±0.2、17.90±0.2、18.62±0.2及21.85±0.1度2θ之特徵峰之X-射線粉末繞射圖案；該CS2型具有包含在約8.13±0.2、8.40±0.2、9.63±0.2、19.56±0.2及20.97±0.1度2θ之特徵峰之X-射線粉末繞射圖案；該CS3型具有包含在約8.52±0.2、14.86±0.2、18.81±0.2、21.36±0.2及25.20±0.1度2θ之特徵峰之X-射線粉末繞射圖案；及該CS4型具有包含在約17.48±0.2、17.80±0.2、19.54±0.2、20.46±0.2及27.17±0.1度2θ之特徵峰之X-射線粉末繞射圖案；其中該晶型實質上不含其他晶型。
  2. 如請求項1之結晶複合物形式，其具有CS1型。
  3. 如請求項1之結晶複合物形式，其具有CS2型。
  4. 如請求項1之結晶複合物形式，其具有CS3型。
  5. 如請求項1之結晶複合物形式，其具有CS4型。
  6. 一種組合物，其包含醫藥上可接受之賦形劑及如請求項2、3、4或5中任一項之結晶複合物形式。
  7. 一種組合物，其包含醫藥上可接受之賦形劑及具有選自由CS1型、CS2型、CS3型及CS4型所組成之群之形式之卡格列淨結晶複合物形式， 該CS1型具有包含在約9.47±0.2、17.69±0.2、17.90±0.2、18.62±0.2及21.85±0.1度2θ之特徵峰之X-射線粉末繞射圖案；該CS2型具有包含在約8.13±0.2、8.40±0.2、9.63±0.2、19.56±0.2及20.97±0.1度2θ之特徵峰之X-射線粉末繞射圖案；該CS3型具有包含在約8.52±0.2、14.86±0.2、18.81±0.2、21.36±0.2及25.20±0.1度2θ之特徵峰之X-射線粉末繞射圖案；及該CS4型具有包含在約17.48±0.2、17.80±0.2、19.54±0.2、20.46±0.2及27.17±0.1度2θ之特徵峰之X-射線粉末繞射圖案。
  8. 如請求項7之組合物，其中該卡格列淨結晶複合物形式係CS1型。
  9. 如請求項7之組合物，其中該卡格列淨結晶複合物形式係CS2型。
  10. 如請求項7之組合物，其中該卡格列淨結晶複合物形式係CS3型。
  11. 如請求項7之組合物，其中該卡格列淨結晶複合物形式係CS4型。
  12. 一種製備如請求項2之CS1型之方法，其包含使CS1型自L-脯胺酸及卡格列淨之醇水溶液中結晶。
  13. 如請求項12之方法，其中該醇係乙醇。
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