TWI454260B - 包含專一性辨識ｃｄ３８之抗體及黴法蘭（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）之抗腫瘤組合 - Google Patents
包含專一性辨識ｃｄ３８之抗體及黴法蘭（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）之抗腫瘤組合 Download PDFInfo
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Description
本發明係關於針對CD38之單株抗體及黴法蘭(melphalan)之組合，其在治療上可用於治療腫瘤疾病。
CD38係具有長C端細胞外結構域及短N端胞質結構域之45kD II型跨膜糖蛋白。CD38蛋白係可催化NAD+
轉化為環ADP-核糖(cADPR)且亦可將cADPR水解為ADP-核糖之雙功能胞外酶。CD38可被上調且與許多造血性惡性腫瘤有關。
專一性辨識CD38之單株抗體38SB13、38SB18、38SB19、38SB30、38SB31及38SB39闡述於PCT申請案WO 2008/047242中。該等抗CD38抗體能夠藉由三種不同的細胞毒性機制(誘導細胞凋亡、抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)及補體依賴性細胞毒性(CDC))殺死CD38+
細胞。另外，即使不存在基質細胞或源自基質之細胞因子，該等抗體也能夠直接誘導CD38+
細胞之細胞凋亡。黴法蘭係化學治療中所用之烷基化劑。儘管如此，仍需要治療腫瘤之新穎有效藥劑。
現已發現，且對於本發明而言，當與至少一種在治療上可用於抗腫瘤治療且具有與人類化抗CD38抗體中之一者相同或不同之機制且在本發明中限於黴法蘭之物質組合投與時，人類化抗CD38抗體之功效可得到明顯改善。
術語「抗體」在本文中以最廣泛意義使用且具體而言涵蓋任一同種型之單株抗體(包括全長單株抗體)(例如IgG、IgM、IgA、IgD及IgE)、多株抗體、多專一性抗體、嵌合抗體及抗體片段。典型IgG抗體由藉由二硫鍵連接的兩條相同重鏈及兩條相同輕鏈構成。每條重鏈及輕鏈皆含有恆定區及可變區。每一可變區皆含有3個稱為「互補決定區」(「CDR」)或「超變區」之片段，其主要負責結合抗原表位(epitope)。其通常稱作CDR1、CDR2及CDR3，自N端依序編號。CDR外部可變區之較高度保守部分稱為「框架區」。
本文所用「VH
」或「VH」係指抗體免疫球蛋白重鏈之可變區，包括Fv、scFv、dsFv、Fab、Fab'或F(ab')2片段之重鏈。所提及「VL
」或「VL」係指抗體免疫球蛋白輕鏈之可變區，包括Fv、scFv、dsFv、Fab、Fab'或F(ab')2片段之輕鏈。
38SB13抗體包含至少一條具有由SEQ ID NO:50組成之胺基酸序列之重鏈及至少一條具有由SEQ ID NO:38組成之胺基酸序列之輕鏈，該重鏈包含3個具有由SEQ ID NO:1、2及3組成之胺基酸序列之連續CDR，且該輕鏈包含3個具有由SEQ ID NO:4、5及6組成之胺基酸序列之連續CDR。
38SB18抗體包含至少一條具有由SEQ ID NO:52組成之胺基酸序列之重鏈及至少一條具有由SEQ ID NO:40組成之胺基酸序列之輕鏈，該重鏈包含3個具有由SEQ ID NO:7、8及9組成之胺基酸序列之連續CDR，且該輕鏈包含3個具有由SEQ ID NO：10、11及12組成之胺基酸序列之連續CDR。
38SB19抗體包含至少一條具有由SEQ ID NO：54組成之胺基酸序列之重鏈及至少一條具有由SEQ ID NO：42組成之胺基酸序列之輕鏈，該重鏈包含3個具有由SEQ ID NO：13、81及15組成之胺基酸序列之連續CDR，且該輕鏈包含3個具有由SEQ ID NO：16、17及18組成之胺基酸序列之連續CDR。
38SB30抗體包含至少一條具有由SEQ ID NO：56組成之胺基酸序列之重鏈及至少一條具有由SEQ ID NO：44組成之胺基酸序列之輕鏈，該重鏈包含3個具有由SEQ ID NO：19、20及21組成之胺基酸序列之連續CDR，且該輕鏈包含3個具有由SEQ ID NO：22、23及24組成之胺基酸序列之連續CDR。
38SB31抗體包含至少一條具有由SEQ ID NO：58組成之胺基酸序列之重鏈及至少一條具有由SEQ ID NO：46組成之胺基酸序列之輕鏈，該重鏈包含3個具有由SEQ ID NO：25、26及27組成之胺基酸序列之連續CDR，且該輕鏈包含3個具有由SEQ ID NO：28、29及30組成之胺基酸序列之連續CDR。
38SB39抗體包含至少一條具有由SEQ ID NO：60組成之胺基酸序列之重鏈及至少一條具有由SEQ ID NO：48組成之胺基酸序列之輕鏈，該重鏈包含3個具有由SEQ ID NO：31、32及33組成之胺基酸序列之連續CDR，且該輕鏈包含3個具有由SEQ ID NO:34、35及36組成之胺基酸序列之連續CDR。
產生38SB13、38SB18、38SB19、38SB30、38SB31及38SB39鼠類抗CD38抗體之雜交瘤細胞系已於2006年6月21日分別以存放編號PTA-7667、PTA-7669、PTA-7670、PTA-7666、PTA-7668及PTA-7671存放於美國典型培養物保藏中心(American Type Culture Collection)(10801 University Bid,Manassas,VA,20110-2209,USA)(如WO 2008/047242中所闡述)。
本文所用術語「人類化抗體」係指含有衍生自非人類免疫球蛋白之最小序列的嵌合抗體。人類化之目標在於降低諸如鼠類抗體等異種抗體在引入人類時之免疫原性，同時維持抗體之完全抗原結合親和性及專一性。人類化抗體或不受其他哺乳動物排斥之調適抗體可使用諸如表面重建及CDR移植等若干技術製備。本文所用表面重建技術使用分子建模、統計分析及誘變之組合來改變抗體可變區之非CDR表面以使之與靶宿主之已知抗體表面相似。CDR移植技術涉及將(例如)小鼠抗體之互補決定區代入人類框架結構域，例如，參見WO 92/22653。人類化嵌合抗體較佳具有恆定區及可變區，該等可變區不包括基本上或完全衍生自相應人類抗體區之互補決定區(CDR)及基本上或完全衍生自非人類哺乳動物之CDR。
抗體表面重建之策略及方法及降低抗體在不同宿主內之免疫原性之其他方法揭示於美國專利第5,639,641號中，其全部內容以引用方式併入本文中。抗體可使用多種其他技術來人類化，包括CDR移植(EP 0 239 400；WO 91/09967；美國專利第5,530,101號及第5,585,089號)、鑲飾或表面重建(EP 0 592 106；EP 0 519 596；Padlan E.A.,1991,Molecular Immunology
28(4/5):489-498；Studnicka G. M.等人，1994,Protein Engineering,
7(6):805-814；Roguska M.A.等人，1994,PNAS,
91:969-973)、鏈重排(美國專利第5,565,332號)及柔性殘基識別(PCT/US2008/074381)。人類抗體可藉由業內已知的多種方法(包括噬菌體展示方法)來製備。亦參見美國專利第4,444,887號、第4,716,111號、第5,545,806號及第5,814,318號；及國際專利申請公開案第WO 98/46645號、第WO 98/50433號、第WO 98/24893號、第WO 98/16654號、第WO 96/34096號、第WO 96/33735號及第WO 91/10741號(該等參考文獻之全部內容以引用方式併入)。
本發明醫藥組合之抗CD38抗體係人類化抗體，其可辨識CD38並藉由細胞凋亡、ADCC及CDC殺死CD38+
細胞。在又一實施例中，即使不存在基質細胞或源自基質之細胞因子，本發明人類化抗體也能夠藉由細胞凋亡殺死該等CD38+
細胞。
此人類化抗體之較佳實施例係人類化38SB13、38SB18、38SB19、38SB30、38SB31或38SB39抗體、或其表位結合片段。
38SB13、38SB18、38SB19、38SB30、38SB31及38SB39抗體之CDRs可藉由建模來識別，且已預測其分子結構。因此，在一個實施例中，本發明提供的人類化抗體或其表位結合片段包含一或多個CDRs具有選自由以下組成之群之胺基酸序列：SEQ ID NO：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36及81。在一個較佳實施例中，提供38SB13之人類化抗體，其包含至少一條重鏈及至少一條輕鏈，其中該重鏈包含3個具有由SEQ ID NO：1、2及3表示之胺基酸序列之連續互補決定區，且其中該輕鏈包含3個具有由SEQ ID NO：4、5及6表示之胺基酸序列之連續互補決定區。在另一較佳實施例中，提供38SB18之人類化抗體，其包含至少一條重鏈及至少一條輕鏈，其中該重鏈包含3個具有由SEQ ID NO：7、8及9表示之胺基酸序列之連續互補決定區，且其中該輕鏈包含3個具有由SEQ ID NO：10、11及12表示之胺基酸序列之連續互補決定區。在另一較佳實施例中，提供38SB19之人類化抗體，其包含至少一條重鏈及至少一條輕鏈，其中該重鏈包含3個具有由SEQ ID NO：13、81及15表示之胺基酸序列之連續互補決定區，且其中該輕鏈包含3個具有由SEQ ID NO：16、17及18表示之胺基酸序列之連續互補決定區。在另一較佳實施例中，提供38SB30之人類化抗體，其包含至少一條重鏈及至少一條輕鏈，其中該重鏈包含3個具有由SEQ ID NO：19、20及21表示之胺基酸序列之連續互補決定區，且其中該輕鏈包含3個具有由SEQ ID NO:4、5及6表示之胺基酸序列之連續互補決定區。在另一較佳實施例中，提供38SB18之人類化抗體，其包含至少一條重鏈及至少一條輕鏈，其中該重鏈包含3個具有由SEQ ID NO:7、8及9表示之胺基酸序列之連續互補決定區，且其中該輕鏈包含3個具有由SEQ ID NO:10、11及12表示之胺基酸序列之連續互補決定區。在另一較佳實施例中，提供38SB19之人類化抗體，其包含至少一條重鏈及至少一條輕鏈，其中該重鏈包含3個具有由SEQ ID NO:13、14及15表示之胺基酸序列之連續互補決定區，且其中該輕鏈包含3個具有由SEQ ID NO:16、17及18表示之胺基酸序列之連續互補決定區。在另一較佳實施例中，提供38SB30之人類化抗體，其包含至少一條重鏈及至少一條輕鏈，其中該重鏈包含3個具有由SEQ ID NO:19、20及21表示之胺基酸序列之連續互補決定區，且其中該輕鏈包含3個具有由SEQ ID NO:22、23及24表示之胺基酸序列之連續互補決定區。在另一較佳實施例中，提供38SB31之人類化抗體，其包含至少一條重鏈及至少一條輕鏈，其中該重鏈包含3個具有由SEQ ID NO:25、26及27表示之胺基酸序列之連續互補決定區，且其中該輕鏈包含3個具有由SEQ ID NO:28、29及30表示之胺基酸序列之連續互補決定區。在另一較佳實施例中，提供38SB39之人類化抗體，其包含至少一條重鏈及至少一條輕鏈，其中該重鏈包含3個具有由SEQ ID NO:31、32及33表示之胺基酸序列之連續互補決定區，且其中該輕鏈包含3個具有由SEQ ID NO:34、35及36表示之胺基酸序列之連續互補決定區。
在一個實施例中，本發明提供人類化抗體或其片段，其包含具有選自SEQ ID NO:66及72之群之胺基酸序列之VH
。在一較佳實施例中提供人類化38SB19抗體，其包含具有由SEQ ID NO:66表示之胺基酸序列之VH
。在另一較佳實施例中提供人類化38SB31抗體，其包含具有由SEQ ID NO:72表示之胺基酸序列之VH
。
在另一實施例中，本發明提供人類化抗體或其片段，其包含具有選自SEQ ID NO:62、64、68及70之群之胺基酸序列之VL
。在一較佳實施例中提供人類化38SB19抗體，其包含具有選自SEQ ID NO:62及64之群之胺基酸序列之VL
。在另一較佳實施例中提供人類化38SB31抗體，其包含具有選自SEQ ID NO:68及70之群之胺基酸序列之VL
。
38SB13、38SB18、38SB19、38SB30、38SB31及38SB39抗體之每一人類化型式皆表明特別有利於作為抗腫瘤藥劑。其製備、物理性質及有益藥理性質闡述於WO 2008/047242中，其全部內容以引用方式併入本文中。通常，用於治療人類之劑量取決於擬治療個體之特定因素且介於1與150mg/kg之間(經口投與)或介於1與150mg/kg之間(經靜脈內投與)。
黴法蘭(品牌名，AlkeranTM
)係屬於氮芥烷基化劑類之化學治療藥物。另外稱作L-苯丙胺酸芥末或L-PAM之黴法蘭係氮芥(mechlorethamine)之苯丙胺酸衍生物且係雙官能團烷基化劑。自2個雙-2-氯乙基中之每一者形成碳鎓中間體能夠藉助與DNA上鳥嘌呤之7-氮共價結合來烷基化，使兩條DNA鏈交聯並藉此防止細胞複製。黴法蘭主要用來治療多發性骨髓瘤及卵巢癌、及偶發性惡性黑素瘤。其一般係經口或經靜脈內投與。
本發明之一個態樣係包含抗CD38抗體與至少黴法蘭之組合之醫藥組合物。由於產物活性取決於所用劑量，故可使用較低劑量並增加活性同時減少毒性現象。可藉由確定治療協同作用來證明本發明組合之經改良功效。若組合之治療作用優於以最大耐受劑量或不會在動物物種中產生毒性之最高測試劑量單獨使用之最佳研究藥劑，則表明該組合具有治療協同作用。
該功效可藉由(例如)根據以下公式確定之log10
細胞殺死來量化：
log10
細胞殺死=T-C(天)/3.32×Td
其中T-C表示腫瘤生長延遲，其係治療組(T)腫瘤及對照組(C)腫瘤達到預定值(例如1g)之中值時間(天)，且Td
表示對照動物中腫瘤體積倍增所需時間(天)[T.H. Corbett等人，Cancer,
40:2660-2680(1977)；F.M. Schabel等人，Cancer Drug Development
，B部分，Methods inCancer
Research,17:3-51,New York,Academic Press公司(1979)]。若log10
細胞殺死大於或等於0.7，則認為產物具有活性。若log10
細胞殺死大於2.8，則認為產物具有極大活性。
當組合之log10
細胞殺死大於最佳組份以最大耐受劑量或最高測試劑量單獨投與及使用時的log10
細胞殺死值時，則表明該組合具有治療協同作用。
組合對實體腫瘤之功效可以以下方式以實驗來測定：在第0天用30至60mg腫瘤片段經皮下對接受實驗之動物(通常為小鼠)實施雙側移植。在接受各種治療及控制之前，基於腫瘤大小對具有腫瘤之動物實施隨機化。在移植後當腫瘤已達到預定大小時開始化學治療，此端視腫瘤類型而定，且每天觀察動物。在治療期間每天對不同動物組實施稱重直至達到最大重量損失並隨後發生完全重量恢復。然後對各組實施每週1次或2次稱重直至試驗結束。
端視腫瘤倍增時間而定，每週量測腫瘤1至5次，直至腫瘤達到約2g，或直至動物死亡(若此發生於腫瘤達到2g前)。在安樂死或死亡後立即對動物進行屍體剖檢。
根據所記錄不同參數來確定抗腫瘤活性。
藉由以優化劑量使用的hu38SB19與黴法蘭之組合所獲得之結果作為實例在下文中顯示。
因此，本發明亦係關於含有本發明組合之醫藥組合物。
構成該組合之組份可同時、半同時、分開或間隔一段時間投與以便獲得該組合之最大功效；自快速投與至連續灌注之每一投與均可改變其持續時間。
因此，出於本發明之目的，各組合並不僅限於藉由使各組份物理結合而獲得之彼等組合，且亦限於允許分開投與之彼等組合，其可同時或間隔一段時間投與。
本發明組合物較佳為可非經腸投與之組合物。然而，在局部區域治療之情形中該等組合物可經口、皮下或腹膜內投與。
非經腸投與之組合物通常為醫藥上可接受之無菌溶液或懸浮液，若需要，其可視情況在使用時製備。為了製備非水性溶液或懸浮液，可使用天然植物油(例如橄欖油、芝麻油)或液體石油或可注射有機酯(例如油酸乙酯)。無菌水溶液可由產物存於水中之溶液組成。水溶液適於靜脈內投與，前提為pH經適宜調節且溶液(例如)用充足量之氯化鈉或葡萄糖製成等滲溶液。可藉由加熱或藉由不會不利地影響組合物之任何其他手段來實施滅菌。各組合亦可採用脂質體形式或與諸如環糊精或聚乙二醇等載劑結合之形式。
經口、皮下或腹膜內投與之組合物較佳為水性懸浮液或溶液。
在本發明組合中，各組份之施用可同時、分開或間隔一段時間，尤其有利的是人類化抗CD38抗體之量佔組合的10-90重量%，該含量可根據相結合物質之性質、所尋求之功效及擬治療癌症之性質變化。
本發明組合尤其用於治療包括(但不限於)以下幾類癌症：癌瘤及腺癌，包括膀胱癌、乳癌、結腸癌、頭頸癌、前列腺癌、腎癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌及皮膚癌，且包括鱗狀細胞癌；淋巴系之造血性腫瘤，包括多發性骨髓瘤、白血病、急性及慢性淋巴細胞(或淋巴類)白血病、急性及慢性淋巴母細胞白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、非霍奇金氏(non-Hodgkin)淋巴瘤(例如伯基特氏(Burkitt's)淋巴瘤)；骨髓系之造血性腫瘤，包括急性及慢性骨髓性(骨髓或骨髓細胞)白血病、及前骨髓細胞性白血病；間質來源之腫瘤，包括纖維肉瘤、骨肉瘤及橫紋肌肉瘤；中樞及周圍神經系統之腫瘤，包括星形細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤及神經鞘瘤；及其他腫瘤，包括黑素瘤、畸胎瘤、著色性乾皮病、角化棘皮瘤及精原細胞瘤、及尚待確定的表現CD38之其他癌症。其主要用於治療白血病、淋巴瘤，及對常用抗癌劑具有抗性之癌症，因本發明抗CD38抗體具有獨特的作用機制。
因此，本發明亦涵蓋上述組合用於製造治療癌症之醫藥之用途。
在該實例中，於活體內證明本發明之抗CD38抗體/黴法蘭組合對腫瘤生長抑制之效力。
第一所選腫瘤模型係植入SCID小鼠內之可移植人類多發性骨髓瘤細胞系(RPMI-8226)。
將Hu38SB19調配於無Ca2+
及Mg2+
之磷酸鹽緩衝鹽水(pH 7.4)中。在腫瘤植入後第16、19、22、25天經靜脈內投與Hu38SB19。
將黴法蘭調配於5%乙醇、5%聚山梨醇酯80、90%的0.9%氯化鈉水溶液中。在腫瘤植入後第16、19、22、25天經靜脈內同時投與黴法蘭及hu38SB19(只是在產生毒性之第19天中止治療時組合採用最高劑量)。
實驗結果報告於表1中。
腫瘤倍增時間=3.2天。
使用了以下端點：
‧ 誘發體重損失或藥物死亡之劑量被認為具有毒性，
‧ 藉由計算log 10細胞殺死=(T-C)/[3.32×(腫瘤倍增時間(天))](T意指治療小鼠達到1000mg之中值時間且C意指對照小鼠達到相同大小之中值時間(25.3天)；無腫瘤之存活者不包括在該等計算內且單獨予以列示)來確定抗腫瘤功效。log細胞殺死<0.7時認為無抗腫瘤活性，且log細胞殺死時認為治療具有高活性。
‧ 無腫瘤之存活者(TFS)：對應於整個研究持續期間(最後一次治療後超過100天)確診極限(63mg)以下之完全消退。
‧ 治療協同作用：若組合比研究之最佳單一藥劑具有更高活性(二者相差至少1 log細胞殺死)，則該組合具有治療協同作用。
在16.1mg/kg/注射之劑量下僅觀察到黴法蘭之毒性，其中在5只小鼠中有3只發生藥物相關性死亡，即高於10%閾值。黴法蘭之最高無毒性劑量(HNTD)係10mg/kg/注射(總注射劑量=40mg/kg)。人們發現10mg/kg/注射之劑量具有活性，log細胞殺死值為1.9。
就hu38SB19而言，該產物在40mg/kg/注射之劑量下具有良好耐受性。未觀察到毒性，此可藉由缺乏抗體與鼠類CD38之交叉反應性來解釋。log細胞殺死值係0.5，表明hu38DB19在該等條件下無活性。
16.1mg/kg/注射之黴法蘭與40mg/kg/注射之hu38SB19之組合具有毒性，其中5例全部發生藥物相關性死亡，即與對相同劑量之單獨黴法蘭所觀察者極為相似。10mg黴法蘭/kg/注射與40mg hu38SB19/kg/注射之劑量被視為HNTD。在該劑量下，log細胞殺死值係2.2，表明該組合與最佳藥劑(即黴法蘭)一樣具有活性。
用與RPMl-8226相比對黴法蘭高度敏感之人類多發性骨髓瘤模型LP1實施另一實驗。將該模型植入SCID小鼠。
將Hu38SB19調配於5%葡萄糖水溶液中。在腫瘤植入後第12、15、18、21天經靜脈內投與Hu38SB19。
將黴法蘭調配於5%乙醇、5%聚山梨醇酯80、90%的0.9%氯化鈉水溶液中。在腫瘤植入後第12、15、18、21天經靜脈內同時投與黴法蘭及hu38SB19。
實驗結果報告於表2中。
腫瘤倍增時間=1.5天。
使用了以下端點：
‧ 誘發體重損失或藥物死亡之劑量被認為具有毒性，
‧ 藉由計算log 10細胞殺死=(T-C)/[3.32×(腫瘤倍增時間(天))](T意指治療小鼠達到1000mg之中值時間且C意指對照小鼠達到相同大小之中值時間(16.8天)；無腫瘤之存活者不包括在該等計算內且單獨予以列示)來確定抗腫瘤功效。log細胞殺死<0.7時認為無抗腫瘤活性，且log細胞殺死時認為治療具有高活性。
‧ 治療協同作用：若組合比研究之最佳單一藥劑具有更高活性(二者相差至少1 log細胞殺死)，則該組合具有治療協同作用。
在16.1mg/kg/注射之劑量下僅觀察到黴法蘭之毒性，其在第22天具有33.6%之最低點體重損失(即高於20%閾值)及4/5之藥物相關性死亡。黴法蘭之HNTD係10mg/kg/注射(總注射劑量=40mg/kg)。人們發現10mg/kg/注射之劑量具有高活性，log細胞殺死值為9.3。
就hu38SB19而言，該產物在40mg/kg/注射之劑量下具有良好耐受性。未觀察到毒性，此可藉由缺乏抗體與鼠類CD38之交叉反應性來解釋。log細胞殺死值係0.2，表明hu38DB19在該等條件下無活性。
16.1mg黴法蘭/kg/注射與40mg hu38SB19/kg/注射之組合具有毒性，其在第22天具有34.2%之最低點體重損失及5/5之藥物相關性死亡，即與對相同劑量之單獨黴法蘭所觀察者極為相似。10mg黴法蘭/kg/注射與40mg hu38SB19/kg/注射之劑量被視為最高無毒性劑量。值得注意的是，與單獨黴法蘭之HNTD(log細胞殺死值為9.3)相比，該劑量表現出log細胞殺死值為18.9之高抗腫瘤功效(及在第148天之1/5TFS)且顯示出治療協同作用。與單獨黴法蘭之等毒性劑量相比，該組合可在較低劑量量下維持治療協同作用。
<110> 法商賽諾菲-安萬特公司
<120> 包含專一性辨識CD38之抗體及黴法蘭(MELPHALAN)之抗腫瘤組合
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<220>
<221> 其他特徵
<222> (1)..(32)
<223> 混合鹼基定義如下：H=A+T+C,S=G+C,Y=C+T,K=
G+T,M=A+C,R=A+G,W=A+T,V=A+C+G,N=A+C+G+T
<400> 75
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<220>
<221> 其他特徵
<222> (1)..(35)
<223> 混合鹼基定義如下：H=A+T+C,S=G+C,Y=C+T,K=
G+T,M=A+C,R=A+G,W=A+T,V=A+C+G,N=A+C+G+T
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<212> DNA
<213> 小鼠種屬
<220>
<221> 其他特徵
<222> (1)..(31)
<223> 混合鹼基定義如下：H=A+T+C,S=G+C,Y=C+T,K=
G+T,M=A+C,R=A+G,W=A+T,V=A+C+G,N=A+C+G+T
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<211> 17
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Claims (10)
- 一種醫藥組合，其包含專一性辨識CD38之抗體及至少黴法蘭(melphalan)，其中該抗體能夠藉由細胞凋亡、抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)及補體依賴性細胞毒性(CDC)殺死CD38+ 細胞；且其中該抗體包含至少一條重鏈及至少一條輕鏈，其中(i)該重鏈包含3個具有由SEQ ID NO：1、2及3表示之胺基酸序列之連續互補決定區，且其中該輕鏈包含3個具有由SEQ ID NO：4、5及6表示之胺基酸序列之連續互補決定區；(ii)該重鏈包含3個具有由SEQ ID NO：7、8及9表示之胺基酸序列之連續互補決定區，且其中該輕鏈包含3個具有由SEQ ID NO：10、11及12表示之胺基酸序列之連續互補決定區；(iii)該重鏈包含3個具有由SEQ ID NO：13、81及15表示之胺基酸序列之連續互補決定區，且其中該輕鏈包含3個具有由SEQ ID NO：16、17及18表示之胺基酸序列之連續互補決定區；(iv)該重鏈包含3個具有由SEQ ID NO：19、20及21表示之胺基酸序列之連續互補決定區，且其中該輕鏈包含3個具有由SEQ ID NO：22、23及24表示之胺基酸序列之連續互補決定區；(v)該重鏈包含3個具有由SEQ ID NO：25、26及27表示之胺基酸序列之連續互補決定區，且其中該輕鏈包含3 個具有由SEQ ID NO：28、29及30表示之胺基酸序列之連續互補決定區；或(vi)該重鏈包含3個具有由SEQ ID NO：31、32及33表示之胺基酸序列之連續互補決定區，且其中該輕鏈包含3個具有由SEQ ID NO：34、35及36表示之胺基酸序列之連續互補決定區。
- 如請求項1之組合，其中該抗體係嵌合或人類化抗體。
- 如請求項1或2之組合，其中該重鏈包含由SEQ ID NO：66表示之胺基酸序列，且其中該輕鏈包含選自SEQ ID NO：62及64之群之胺基酸序列。
- 如請求項1或2之組合，其中該重鏈包含由SEQ ID NO：72表示之胺基酸序列，且其中該輕鏈包含選自SEQ ID NO：68及70之群之胺基酸序列。
- 一種專一性辨識CD38之抗體之用途，其用於製備如請求項1之醫藥組合，該組合用於製造治療癌症之醫藥，其中該抗體包含至少一條重鏈及至少一條輕鏈，且其中(i)該重鏈包含3個具有由SEQ ID NO：1、2及3表示之胺基酸序列之連續互補決定區，且其中該輕鏈包含3個具有由SEQ ID NO：4、5及6表示之胺基酸序列之連續互補決定區；(ii)該重鏈包含3個具有由SEQ ID NO：7、8及9表示之胺基酸序列之連續互補決定區，且其中該輕鏈包含3個具有由SEQ ID NO：10、11及12表示之胺基酸序列之連續互補決定區； (iii)該重鏈包含3個具有由SEQ ID NO：13、81及15表示之胺基酸序列之連續互補決定區，且其中該輕鏈包含3個具有由SEQ ID NO：16、17及18表示之胺基酸序列之連續互補決定區；(iv)該重鏈包含3個具有由SEQ ID NO：19、20及21表示之胺基酸序列之連續互補決定區，且其中該輕鏈包含3個具有由SEQ ID NO：22、23及24表示之胺基酸序列之連續互補決定區；(v)該重鏈包含3個具有由SEQ ID NO：25、26及27表示之胺基酸序列之連續互補決定區，且其中該輕鏈包含3個具有由SEQ ID NO：28、29及30表示之胺基酸序列之連續互補決定區；或(vi)該重鏈包含3個具有由SEQ ID NO：31、32及33表示之胺基酸序列之連續互補決定區，且其中該輕鏈包含3個具有由SEQ ID NO：34、35及36表示之胺基酸序列之連續互補決定區。
- 如請求項5之用途，其中該抗體係嵌合或人類化抗體。
- 如請求項5或6之用途，其中該重鏈包含由SEQ ID NO：66表示之胺基酸序列，且其中該輕鏈包含選自SEQ ID NO：62及64之群之胺基酸序列。
- 如請求項5或6之用途，其中該抗體包含至少一條重鏈及至少一條輕鏈，其中該重鏈包含由SEQ ID NO：72表示之胺基酸序列，且其中該輕鏈包含選自SEQ ID NO：68及70之群之胺基酸序列。
- 一種醫藥組合，其包含專一性辨識CD38之抗體及至少黴法蘭，其中該抗體由下列所組成：-包含SEQ ID NO：62之胺基酸序列的輕鏈；及-包含SEQ ID NO：66之胺基酸序列的重鏈。
- 如請求項9之醫藥組合，其係用於同時或分開使用以治療癌症。
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