ME01136B - Antitumorske kombinacije koje sadrže antitijela koja specifično prepoznaju cd38 i melfalan - Google Patents
Antitumorske kombinacije koje sadrže antitijela koja specifično prepoznaju cd38 i melfalanInfo
- Publication number
- ME01136B ME01136B MEP-2011-93A MEP9311A ME01136B ME 01136 B ME01136 B ME 01136B ME P9311 A MEP9311 A ME P9311A ME 01136 B ME01136 B ME 01136B
- Authority
- ME
- Montenegro
- Prior art keywords
- seq
- amino acid
- nos
- antibody
- light chain
- Prior art date
Links
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 title claims abstract description 36
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 title claims abstract description 35
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title description 7
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 claims abstract description 17
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 claims abstract description 17
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 61
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 claims description 41
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 40
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 claims description 8
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 claims description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims description 5
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 28
- 230000034994 death Effects 0.000 description 10
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 6
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101000633786 Homo sapiens SLAM family member 6 Proteins 0.000 description 4
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 4
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 4
- 102100029197 SLAM family member 6 Human genes 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- BQOHYSXSASDCEA-KEOHHSTQSA-N Cyclic ADP-Ribose Chemical compound C([C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)N1C=2N=CN3C(C=2N=C1)=N)O)O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]3O1 BQOHYSXSASDCEA-KEOHHSTQSA-N 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 208000012766 Growth delay Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- PWJFNRJRHXWEPT-UHFFFAOYSA-N ADP ribose Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(O)C(O)C(O)C=O)C(O)C1O PWJFNRJRHXWEPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRNWOUGRCWSEMX-KEOHHSTQSA-N ADP-beta-D-ribose Chemical compound C([C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@@H]1O)O)N1C=2N=CN=C(C=2N=C1)N)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SRNWOUGRCWSEMX-KEOHHSTQSA-N 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 1
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 1
- 206010023347 Keratoacanthoma Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-O NAD(+) Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-O 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- 201000006083 Xeroderma Pigmentosum Diseases 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 125000005626 carbonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010013 cytotoxic mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000009033 hematopoietic malignancy Effects 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000302 molecular modelling Methods 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- -1 or L-MAP Chemical compound 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002993 phenylalanine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Farmaceutska kompozicija koja sadrži antitelo koje specifično prepoznaje CD38 i melfalan .
Description
Predstavljeni pronalazak se odnosi na kombinacije monoklonalnih antitela usmerenih protiv CD38 i melfalana poznatih pod zaštićenim nazivom citoksan (ili neosar), koje su terapeutski korisne u lečenju neoplastičnih bolesti.
CD38 je transmembranski glikoprotein od 45 kD tipa II sa dugim C-terminalnim vanćelijskim domenom i kratkim N-terminalnim citoplazmatičnim domenom. CD38 protein je bifunkcionalni ektoenzim koji može da katalizuje konverziju NAD+ u cikličnu ADP-ribozu (cADPR) i takođe hidrolizuje cADPR u ADP-ribozu. CD38 je ushodno regulisan i uključen je u mnoge hematopoetske malignitete.
Monoklonalna antitela 38SB13, 38SB18, 38SB19, 38SB30, 38SB31 i 38SB39, koja specifično prepoznaju CD38, opisana su u PCT prijavi W02008/047242. Navedena anti-CD38 antitela su sposobna da ubijaju CD38+ ćelije preko tri različita citotoksična mehanizma, indukcije apoptoze, ćelijski-posredovane citotoksičnosti zavisne od antitela (ADCC) i citotoksičnosti zavisne od komplementa (CDC). Pored toga, ova antitela su sposobna da direktno indukuju apoptozu CD38+ ćelija, čak bez prisustva ćelija strome ili citokina izvedenih iz strome. Melfalan je alkilujuće sredstvo koje se koristi u hemoterapiji. Međutim, još uvek postoji potreba za novim i efikasnim lekovima za lečenje kancera.
Sada je nađeno, i za ovaj pronalazak, da efikasnost humanizovanih anti-CD38 antitela može biti značajno poboljšana kada se ona primenjuju u kombinaciji sa najmanje jednom supstancom koja je terapeutski korisna u tretmanima protiv kancera i koja ima mehanizam identičan ili različit od jednog od humanizovanih anti-CD38 antitela i koja je ograničena u predstavljenom pronalasku na melfalan.
Termin "antitelo" se ovde koristiti u najširem smislu i naročito pokriva monoklonalna antitela (uključujući cela monoklonalna antitela) bilo kog izotipa kao što su IgG, IgM, IgA, IgD i IgE, poliklonalna antitela, multispecifična antitela, himerna antitela i fragmenti antitela. Tipično IgG antitelo se sastoji od dva identična teška lanca i dva identična laka lanca koji su spojeni disulfidnim vezama. Svaki težak i lak lanac sadrži konstantni region i varijabilni region. Svaki varijabilni region sadrži tri segmenta pod nazivom "regioni koji određuju komplementarnost" ("CDRs") ili "hipervarijabilni regioni", koji su primarno odgovorni za vezivanje epitopa antigena. Oni su obično označeni kao CDR1, CDR2 i CDR3, numerisani redom od N-terminusa. Konzervativniji delovi varijabilnih regiona van CDRs označeni su kao "okvirni regioni".
Kao što je ovde korišćen, "VH" ili "VH" označava varijabilni region imunoglobulinskog teškog lanca antitela, uključujući težak lanac Fv, scFv, dsFv, Fab, Fab' ili F(ab')2 fragmenta. Pozivanje na "VL" ili "VL" označava varijabilni region imunoglobulinskog lakog lanca antitela, uključujući laki lanac Fv, scFv, dsFv, Fab, Fab' ili F(ab')2 fragmenta.
38SB13 antitelo sadrži najmanje jedan težak lanac koji ima aminokiselinsku sekvencu koja se sastoji od SEQ ID NO: 50 i najmanje jedan lak lanac koji ima aminokiselinsku sekvencu koja se sastoji od SEQ ID NO: 38, pri čemu navedeni težak lanac sadrži tri uzastopna CDRs koji imaju aminokiselinske sekvence koje se sastoje od SEQ ID NOS: 1, 2 i 3, i pri čemu navedeni laki lanac sadrži tri uzastopna CDRs koji imaju aminokiselinske sekvence koje se sastoje od SEQ ID NOS: 4, 5 i 6.
38SB18 antitelo sadrži najmanje jedan težak lanac koji ima aminokiselinsku sekvencu koja se sastoji od SEQ ID NO: 52 i najmanje jedan lak lanac koji ima aminokiselinsku sekvencu koja se sastoji od SEQ ID NO: 40, pri čemu navedeni težak lanac sadrži tri uzastopna CDRs koji imaju aminokiselinske sekvence koje se sastoje od SEQ ID NOS: 7, 8 i 9, i pri čemu navedeni laki lanac sadrži tri uzastopna CDRs koji imaju aminokiselinske sekvence koje se sastoje od SEQ ID NOS: 10, 11 i 12.
38SB19 antitelo sadrži najmanje jedan težak lanac koji ima aminokiselinsku sekvencu koja se sastoji od SEQ ID NO: 54 i najmanje jedan lak lanac koji ima aminokiselinsku sekvencu koja se sastoji od SEQ ID NO: 42, pri čemu navedeni težak lanac sadrži tri uzastopna CDRs koji imaju aminokiselinske sekvence koje se sastoje od SEQ ID NOS: 13, 14 i 15, i pri čemu navedeni laki lanac sadrži tri uzastopna CDRs koji imaju aminokiselinske sekvence koje se sastoje od SEQ ID NOS: 16, 17 i 18.
38SB30 antitelo sadrži najmanje jedan težak lanac koji ima aminokiselinsku sekvencu koja se sastoji od SEQ 10 NO: 56 i najmanje jedan lak lanac koji ima aminokiselinsku sekvencu koja se sastoji od SEQ ID NO: 44, pri čemu navedeni težak lanac sadrži tri uzastopna CDRs koji imaju aminokiselinske sekvence koje se sastoje od SEQ ID NOS: 19, 20 i 21, i pri čemu navedeni laki lanac sadrži tri uzastopna CDRs koji imaju aminokiselinske sekvence koje se sastoje od SEQ ID NOS: 22, 23 i 24.
38SB31 antitelo sadrži najmanje jedan težak lanac koji ima aminokiselinsku sekvencu koja se sastoji od SEQ ID NO: 58 i najmanje jedan lak lanac koji ima aminokiselinsku sekvencu koja se sastoji od SEQ ID NO: 46, pri čemu navedeni težak lanac sadrži tri uzastopna CDRs koji imaju aminokiselinske sekvence koje se sastoje od SEQ ID NOS: 25, 26 i 27, i pri čemu navedeni laki lanac sadrži tri uzastopna CDRs koji imaju aminokiselinske sekvence koje se sastoje od SEQ ID NOS: 28, 29 i 30.
38SB39 antitelo sadrži najmanje jedan težak lanac koji ima aminokiselinsku sekvencu koja se sastoji od SEQ ID NO: 60 i najmanje jedan lak lanac koji ima aminokiselinsku sekvencu koja se sastoji od SEQ ID NO: 48, pri čemu navedeni težak lanac sadrži tri uzastopna CDRs koji imaju aminokiselinske sekvence koje se sastoje od SEQ ID NOS: 31, 32 i 33, i pri čemu navedeni laki lanac sadrži tri uzastopna CDRs koji imaju aminokiselinske sekvence koje se sastoje od SEQ ID NOS: 34, 35 i 36.
Ćelijske linije hibridoma koje proizvode 38SB13, 38SB18, 38SB19, 38SB30, 38SB31 i 38SB39 mišja anti-CD38 antitela deponovane su u American Type Culture Collection (10801 University 81d, Manassas, VA, 20110-2209, USA), 21.06.2006. godine, pod brojevima za deponovanje PTA-7667, PTA-7669, PTA-7670, PTA-7666, PTA-7668 i PTA-7671, redom (kao što je opisano u W02008/047242).
Termin "humanizovano antitelo", kao što je ovde korišćen, označava himerno antitelo koje sadrži minimalnu sekvencu izvedenu od ne-humanog imunoglobulina. Cilj humanizacije je smanjenje imunogenosti ksenogenog antitela, kao što je mišje antitelo, za uvođenje u čoveka, uz održavanje celokupnog afiniteta za vezivanje za antigen i specifičnosti antitela. Humanizovana antitela, ili antitela prilagođena za ne-odbacivanje od strane drugih sisara, mogu biti proizvedena primenom nekoliko tehnologija kao što su izmena površine antitela i CDR graftovanje. Kao što je ovde korišćena, tehnologija izmene površine antitela koristi kombinaciju molekularnog modeliranja, statističke analize i mutageneze za promenu ne-CDR površina varijabilnih regiona antitela kako bi bile slične površinama poznatih antitela ciljnog domaćina. Tehnologija CDR graftinga obuhvata supstituciju regiona koji određuju komplementarnost, na primer, mišjeg antitela, u humani okvirni domen, npr., videti WO 92/22653. Humanizovana himerna antitela poželjno imaju konstantne regione i varijabilne regione osim regiona koji određuju komplementarnost (CDRs) izvedenih značajno ili isključivo od odgovarajućih regiona humanog antitela i CDRs izvedenih značajno ili isključivo od sisara osim čoveka.
Strategije i postupci za izmenu površine antitela, i drugi postupci za smanjenje imunogenosti antitela unutar različitog domaćina, navedene su u US Patentu 5,639,641, koji je ovde obuhvaćen u celini. Antitela mogu biti humanizovana primenom različitih drugih tehnika uključujući CDR-grafting (EP 0 239400; WO 91/09967; U.S. Pat. br. 5,530,101; i 5,585,089), oblaganje površine antitela ili promenu površine antitela (EP 0 592106; EP 0519596; Padlan E. A, 1991, Molecular Immunology 28(4/5): 489-498; Studnicka G. M. et al., 1994, Protein Engineering, 7(6): 805-814; Roguska M.A et al., 1994, PNAS, 91: 969-973), mešanje lanaca (U.S. Pat. br. 5,565,332) i identifikacija fleksibilnih ostataka (PCT/US2008/074381). Humana antitela mogu biti napravljena različitim postupcima poznatim u tehnici uključujući postupke fagnog prikaza. Videti takođe U.S. Pat. br. 4,444,887, 4,716,111, 5,545,806, i 5,814,318; i međunarodne patentne prijave sa brojevima objave WO 98/46645, WO 98/50433, WO 98/24893, WO 98/16654, WO 96/34096, WO 96/33735 i WO 91/10741 (navedene reference su ovde obuhvaćene u celini).
Anti-CD38 antitela farmaceutske kombinacije prema predstavljenom pronalasku su humanizovana antitela koja prepoznaju CD38 i ubijaju CD38+ ćelije apoptozom, ADGC i CDC. U sledećoj varijanti, humanizovana antitela prema pronalasku su sposobna da ubijaju navedene CD38+ ćelije apoptozom čak i u odsustvu ćelija strome ili citokina izvedenih iz strome.
Poželjna varijanta takvog humanizovanog antitela je humanizovano 38SB13, 38SB18, 38SB19, 38SB30, 38SB31 ili 38SB39 antitelo, ili njegov fragment koji se vezuje za epitop.
CDR regioni 38SB13, 38SB18, 38SB19, 38SB30, 38SB31 i 38SB39 antitela su identifikovani modeliranjem i njihove molekularne strukture su predviđene. Na taj način, u jednoj varijanti, ovaj pronalazak daje humanizovana antitela ili njihove fragmente koji se vezuju za epitop koji sadrže jedan ili više GDRs koji imaju aminokiselinsku sekvencu izabranu iz grupe koju čine SEQ ID NOS: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 i 36. U poželjnoj varijanti, data je humanizovana verzija 38SB13, koja sadrži najmanje jedan težak lanac i najmanje jedan lak lanac, pri čemu navedeni težak lanac sadrži tri uzastopna regiona koji određuju komplementarnost koji imaju aminokiselinske sekvence predstavljene sa SEQ ID NOS: 1, 2 i 3, i pri čemu laki lanac sadrži tri uzastopna regiona koji određuju komplementarnost koji imaju aminokiselinske sekvence predstavljene sa SEQ ID NOS: 4, 5 i 6. U sledećoj poželjnoj varijanti, data je humanizovana verzija 38SB18, koja sadrži najmanje jedan težak lanac i najmanje jedan lak lanac, pri čemu navedeni težak lanac sadrži tri uzastopna regiona koji određuju komplementarnost koji imaju aminokiselinske sekvence predstavljene sa SEQ ID NOS: 7, 8 i 9, i pri čemu navedeni laki lanac sadrži tri uzastopna regiona koji određuju komplementarnost koji imaju aminokiselinske sekvence predstavljene sa SEQ ID NOS: 10, 11 i 12. U sledećoj poželjnoj varijanti, data je humanizovana verzija 38SB19, koja sadrži najmanje jedan težak lanac i najmanje jedan lak lanac, pri čemu navedeni težak lanac sadrži tri uzastopna regiona koji određuju komplementarnost koji imaju aminokiselinske sekvence predstavljene sa SEQ ID NOS: 13, 14 i 15, i pri čemu navedeni laki lanac sadrži tri uzastopna regiona koji određuju komplementarnost koji imaju aminokiselinske sekvence predstavljene sa SEQ ID NOS: 16, 17 i 18. U sledećoj poželjnoj varijanti, data je humanizovana verzija 38SB30, koja sadrži najmanje jedan težak lanac i najmanje jedan lak lanac, pri čemu navedeni težak lanac sadrži tri uzastopna regiona koji određuju komplementarnost koji imaju aminokiselinske sekvence predstavljene sa SEQ ID NOS: 19, 20 i 21, i pri čemu navedeni laki lanac sadrži tri uzastopna regiona koji određuju komplementarnost koji imaju aminokiselinske sekvence predstavljene sa SEQ ID NOS: 22, 23 i 24. U sledećoj poželjnoj varijanti, data je humanizovana verzija 38SB31, koja sadrži najmanje jedan težak lanac i najmanje jedan lak lanac, pri čemu navedeni težak lanac sadrži tri uzastopna regiona koji određuju komplementarnost koji imaju aminokiselinske sekvence predstavljene sa SEQ ID NOS: 25, 26 i 27, i pri čemu navedeni laki lanac sadrži tri uzastopna regiona koji određuju komplementarnost koji imaju aminokiselinske sekvence predstavljene sa SEQ ID NOS: 28, 29 i 30. U sledećoj poželjnoj varijanti, data je humanizovana verzija 38SB39, koja sadrži najmanje jedan težak lanac i najmanje jedan lak lanac, pri čemu navedeni težak lanac sadrži tri uzastopna regiona koji određuju komplementarnost koji imaju aminokiselinske sekvence predstavljene sa SEQ ID NOS: 31, 32 i 33, i pri čemu navedeni laki lanac sadrži tri uzastopna regiona koji određuju komplementarnost koji imaju aminokiselinske sekvence predstavljene sa SEQ ID NOS: 34, 35 i 36.
U jednoj varijanti, ovaj pronalazak obezbeđuje humanizovana antitela ili njihove fragmente koji sadrže VH koji ima aminokiselinsku sekvencu izabranu iz grupe koju čine SEQ ID NOS: 66 i 72. U poželjnoj varijanti, dato je humanizovano 38SB19 antitelo koje sadrži VH koji ima aminokiselinsku sekvencu predstavljenu sa SEQ ID NO: 66. U sledećoj poželjnoj varijanti, dato je humanizovano 38SB31 antitelo koje sadrži VH koji ima aminokiselinsku sekvencu predstavljenu sa SEQ ID NO: 72.
U sledećoj varijanti, ovaj pronalazak daje humanizovana antitela ili njihove fragmente koji sadrže VL koji ima aminokiselinsku sekvencu izabranu iz grupe koju čine SEQ ID NOS: 62, 64, 68 i 70. U poželjnoj varijanti, dato je humanizovano 38SB19 antitelo koje sadrži VL koji ima aminokiselinsku sekvencu izabranu iz grupe koju čine SEQ ID NOS: 62 i 64. U sledećoj poželjnoj varijanti, dato je humanizovano 38SB31 antitelo koje sadrži VL koji ima aminokiselinsku sekvencu izabranu iz grupe koju čine SEQ ID NOS: 68 i 70.
Pokazano je da je svaka od humanizovanih verzija 38SB13, 38SB18, 38SB19, 38SB30, 38SB31 i 38SB39 antitela naročito korisna kao sredstvo protiv kancera. Njihova priprema, fizičke osobine i korisne farmakološke osobine opisani su u WO 2008/047242, koji je ovde obuhvaćen u celini. Uopšteno, doze korišćene za lečenje ljudi, koje zavise od faktora karakterističnih za subjekta koji se tretira, su između 1 i 150 mg/kg primenjene oralno ili između 1 i 150 mg/kg primenjene intravenozno.
Melfalan (poznati naziv, AlkeranTM), je hemoterapeutski lek koji pripada klasi azotnog iperita alkilujućih sredstava. Inače poznat i kao L-fenilalanin iperit, ili L-MAP, melfalan je fenilalaninski derivat mehloretamina i bifunkcionalno je alkilujuće sredstvo. Formiranje karbonijum intermedijera od svake od dve bis-2-hloroetil grupe omogućava alkilaciju preko kovalentnog vezivanja sa 7-azotom guanina na DNK, unakrsno vezivanje dva lanca DNK i na taj način sprečavanje ćelijske replikacije. Melfalan se primarno koristi za lečenje multiplog mijeloma i kancera jajnika, i povremeno malignog melanoma. Obično se primenjuje oralno ili intravenozno.
Jedan aspekt pronalaska je farmaceutska kompozicija koja sadrži anti-CD38 antitelo u kombinaciji sa najmanje melfalanom. S obzirom da aktivnost proizvoda zavisi od korišćenih doza, na taj način je moguće koristiti niže doze i povećati aktivnost uz istovremeno smanjenje fenomena toksičnosti. Poboljšana efikasnost kombinacije prema pronalasku može biti pokazana određivanjem terapeutske sinergije. Kombinacija ispoljava terapeutsku sinergiju ukoliko je terapeutski bolja u odnosu na najbolje sredstvo iz ispitivanja koje se koristi pojedinačno na njegovoj maksimalnoj podnošljivoj dozi ili na njegovoj najvišoj dozi testiranoj kada se toksičnost ne može dostići u životinjskim vrstama.
Ova efikasnost se može kvantitativno odrediti, na primer, preko log10 ubijenih ćelija, što je određeno prema sledećoj formuli:
log10 ubijenih ćelija = T-C (dani)/3.32 x Td
gde T-C predstavlja odlaganje rasta tumora, koje je srednje vreme u danima koje je potrebo da tumori tretirane grupe (T) i tumori kontrolne grupe (C) dostignu unapred određenu vrednost (1 g na primer), i Td predstavlja vreme u danima potrebno da bi se zapremina tumora udvostručila kod kontrolnih životinja [T.H. Corbett et al., Cancer, 40: 2660-2680 (1977); F.M. Schabel et al., Cancer Drug Development, Part B, Methods in Cancer Research, 17: 3-51, New York, Academic Press Inc. (1979)]. Proizvod se smatra aktivnim ako je log10 ubijenih ćelija veći od ili jednak 0.7. Proizvod se smatra veoma aktivnim ako je log10 ubijenih ćelija veći od ili jednak 2.8.
Kombinacija će ispoljavati terapeutsku sinergiju kada je log10 ubijenih ćelija veći od vrednosti log10 ubijenih ćelija najboljeg sastavnog dela primenjenog pojedinačno u njegovoj maksimalnoj tolerisanoj dozi ili u njegovoj najvišoj testiranoj dozi.
Efikasnost kombinacija na solidnim tumorima može biti određena eksperimentalno na sledeći način:
Životinje podvrgnute eksperimentu, generalno miševi, su subkutano graftovane bilateralno sa 30 do 60 mg tumorskog fragmenta na dan 0. Životinje sa tumorima su randomizovane na osnovu veličine njihovog tumora pre njihovog podvrgavanja različitim tretmanima i kontrolama. Hemoterapija počinje kada su tumori dostigli unapred određenu veličinu posle graftovanja, u zavisnosti od tipa tumora, i životinje su posmatrane svaki dan. Različite grupe životinja su jednom dnevno merene u toku tretmana sve dok se nije dostigao maksimalni gubitak telesne težine i zatim se javio potpuni oporavak telesne težine. Grupe su zatim merene jednom ili dva puta nedeljno do kraja ispitivanja.
Tumori su mereni 1 do 5 puta nedeljno, u zavisnosti od vremena udvostručenja tumora, sve dok tumor ne dostigne približno 2 g, ili sve dok životinja ne ugine (ako se ovo javi pre nego što tumor dostigne 2 g). Izvršena je autopsija životinja neposredno posle eutanazije ili smrti.
Antitumorsko delovanje je određivano u skladu sa različitim beleženim parametrima.
Rezultati dobijeni sa kombinacijama hu38SB19 i melfalana korišćenim u njihovim optimalnim dozama su naznačeni u daljem tekstu kao primeri.
Predstavljeni pronalazak se takođe odnosi, prema tome, na farmaceutske kompozicije koje sadrže kombinacije prema pronalasku.
Sastavni delovi od kojih je sastavljena kombinacija mogu se primenjivati istovremeno, polu-istovremeno, odvojeno ili u vremenskom razmaku tako da se dobije maksimalna efikasnost kombinacije; pri čemu je moguće da svaka primena varira u njenom trajanju od brze primene do kontinuirane perfuzije.
Kao rezultat, za svrhe predstavljenog pronalaska, kombinacije nisu isključivo ograničene na one koje se dobijaju fizičkim spajanjem sastavnih delova, već se takođe odnose i na one koje dozvoljavaju odvojenu primenu, koja može biti istovremena ili sa vremenskim razmakom.
Kompozicije prema pronalasku su poželjno kompozicije koje se mogu primenjivati parenteralno. Međutim, ove komozicije se mogu primenjivati oralno, subkutano ili intraperitonealno u slučaju lokalizovanih regionalnih terapija.
Kompozicije za parentalnu primenu su generalno farmaceutski prihvatljivi, sterilni rastvori ili suspenzije koji mogu izborno biti pripremljeni prema potrebi u vreme primene. Za pripremu ne-vodenih rastvora ili suspenzija, mogu se koristiti prirodna biljna ulja kao što su maslinovo ulje, sezamovo ulje, vazelinsko ulje ili injektabilni organski estri kao što je etil oleat. Sterilni vodeni rastvori mogu se sastojati od rastvora proizvoda u vodi. Vodeni rastvori su pogodni za intravenoznu primenu uz uslov da je pH vrednost odgovarajuće podešena i da je rastvor napravljen izotoničnim, na primer sa dovoljnom količinom natrijum hlorida ili glukoze. Sterilizacija se može izvesti zagrevanjem ili na bilo koji drugi način koji ne utiče štetno na kompoziciju. Kombinacije takođe mogu imati oblik lipozoma ili oblik spoja sa nosačima kao što su ciklodekstrini ili polietilen glikoli.
Kompozicije za oralnu, subkutanu ili intraperitonealnu primenu su poželjno vodene suspenzije ili rastvori. U kombinacijama prema pronalasku, primena sastavnih delova koja može biti istovremena, odvojena ili vremenski razmaknuta, naročito je korisno da količina humanizovanog anti-CD38 antitela bude predstavljena sa od 10 do 90 tež.% kombinacije, pri čemu je moguće da ovaj sadržaj varira u skladu sa prirodom supstance sa kojom je spojen, sa traženom efikasnosti i prirodom kancera koji se leči.
Kombinacije prema pronalasku su naročito korisne u lečenju nekoliko tipova kancera uključujući (ali bez ograničenja na) sledeće: karcinome i adenokarcinome, uključujući kancer bešike, dojke, debelog creva, glave i vrata, prostate, bubrega, jetre, pluća, jajnika, pankreasa, želudca, grlića materice, tireoidee i kože, i uključujući karcinom skvamoznih ćelija; hematopoetske tumore limfoidne linije, uključujući multipli mijelom, leukemiju, akutnu i hroničnu limfocitnu (ili limfoidnu) leukemiju, akutnu i hroničnu limfoblastičnu leukemiju, limfom B-ćelija, limfom T-ćelija, ne-Hodgkin-ov limfom (npr. Burkitt-ov limfom); hematopoetski tumori mijeloidne linije, uključujući akutnu i hroničnu mijelogenu (mijeloidnu ili mijelocitnu) leukemiju, i promijelocitnu leukemiju; tumore mezenhimalnog porekla, uključujući fibrosarkom, osteosarkom i rabdomiosarkom; tumori centralnog i perifernog nervnog sistema, uključujući astrocitom, neuroblastom, gliom i švanome; i druge tumore, uključujući melanom, teratokarcinom, kseroderma pigmentozum, keratoakantom i seminom, i druge kancere koji će se tek odrediti u kojima je eksprimiran CD38. One su uglavnom korisne za lečenje leukemije, limfoma i kancera otpornih na obično korišćena sredstva protiv kancera, jer anti-CD38 antitela prema pronalasku imaju jedinstven mehanizam delovanja.
Na taj način, pronalazak takođe obuhvata primenu prethodno navedenih kombinacija za proizvodnju leka za lečenje kancera.
Primer:
U ovom primeru, efikasnost kombinacije anti-CD38 antitela/melfalana prema pronalasku za inhibiciju rasta tumora prikazana je in vivo.
Prvi izabrani model tumora je bio humana ćelijska linija mutiplog mijeloma koja se može transplantirati, RPMI-8226, implantirana u SCID miševe.
Hu38SB19 je formulisan u fosfatno puferisanom fiziološkom rastvoru bez Ca2+ i Mg2+, pH 7.4. Hu38SB19 je primenjivan intravenozno na dane 16, 19, 22, 25 posle implantacije tumora.
Melfalan je formulisan u 5% etanola, 5% polisorbata 80, 90% natrijum hlorida kao 0.9% rastvor u vodi. Melfalan je primenjivan intravenozno istovremeno sa hu38SB19 na dane 16, 19, 22, 25 posle implantacije tumora (osim najviše doze kombinacije za koju je tretman zaustavljen na dan 19 kada je dostignuta toksičnost).
Rezultati eksperimenta su prikazani u Tabeli 1.
Vreme udvostručenja tumora = 3.2 dana.
Korišćene su sledeće krajnje tačke:
• Toksičnost je potvrđena pri dozama koje izazivaju gubitak od ≥ 20% telesne težine ili ≥ 10% smrti usled primene leka,
• Antitumorska efikasnost je određivana izračunavanjem log10 ukupnih ubijenih ćelija = (T-C) / [3.32 x (vreme udvostručenja tumora u danima)]
(T označava srednje vreme potrebno da tretirani miš dostigne 1000 mg i C srednje vreme (25.3 dana) da kontrolni miš dostigne istu veličinu; preživeli miševi bez tumora su isključeni iz ovih izračunavanja i posebno su prikazani u tabeli). Antitumorska aktivnost nije potvrđena za log ubijenih ćelija < 0.7, i tretman je potvrđen kao visoko aktivan za log ubijenih ćelija ≥ 2.8
• Preživeli miševi bez tumora (TFS): odgovaraju potpunoj regresiji ispod granice palpacije (63 mg) za celokupno trajanje ispitivanja (> 100 dana posle poslednjeg tretmana)
• Terapeutski sinergizam: kombinacija ima terapeutski sinergizam ako je aktivnija od najboljeg pojedinačnog sredstva iz ispitivanja (za najmanje 1 log ubijenih ćelija).
Toksičnost za sam melfalan je zabeležena u dozi od 16.1 mg/kg/injekciji, sa 3 smrtna slučaja povezana sa lekom od ukupno 5 miševa, tj., iznad praga od 10%. Najviša netoksična doza (HNTD) za melfalan bila je 10 mg/kg/inj (ukupna injektirana doza = 40 mg/kg). Nađeno je da je doza od 10 mg/kg/inj aktivna sa log ubijenih ćelija od 1.9.
U vezi sa hu38SB19, proizvod je dobro tolerisan u dozi od 40 mg/kg/inj. Toksičnost nije zabeležena, što može biti objašnjeno nedostatkom unakrsne reaktivnosti antitela sa mišjim CD38. Log ubijenih ćelija je bio 0.5, što ukazuje na to da hu38DB19 nije bilo aktivno pod ovim uslovima.
Kombinacija melfalana od 16.1 mg/kg/inj i hu38SB19 od 40 mg/kg/inj bila je toksična, sa 5 smrtnih slučajeva povezanih sa lekom od ukupno 5 životinja, tj., što je veoma slično onome što je zabeleženo sa samo melfalanom u istoj dozi. Doza od 10 mg/kg/inj melfalana sa 40 mg/kg/inj hu38SB19 smatra se da je najviša netoksična doza (HNTD). Na ovoj dozi, log ubijenih ćelija bio je 2.2, što ukazuje na to da je kombinacija bila aktivna kao najbolje sredstvo, t.j., melfalan.
Sledeći eksperiment je izveden sa LP1, modelom humanog multiplog mijeloma visoko osetljivog na melfalan u poređenju sa RPMI-8226. Model je implantiran u SCID miševe.
Hu38SB19 je formulisan u 5% rastvoru glukoze u vodi. Hu38SB19 je primenjivan intravenozno na dane 12, 15, 18, 21 posle implantacije tumora.
Melfalan je formulisan u 5% etanola, 5% polisorbata 80, 90% natrijum hlorida i to kao 0.9% rastvor u vodi. Melfalan je primenjivan intravenozno istovremeno sa hu38SB19 na dane 12, 15, 18, 21 posle implantacije tumora.
Rezultati eksperimenta su prikazani u Tabeli 2.
Vreme udvostručenja tumora = 1.5 dana.
Korišćene su sledeće krajnje tačke:
• Toksičnost je potvrđena pri dozama koje izazivaju gubitak od ≥ 20% telesne težine ili ≥ 10% smrti usled primene leka,
• Antitumorska efikasnost je određivana izračunavanjem log10 ukupnih ubijenih ćelija = (T-C) / [3.32 x (vreme udvostručenja tumora u danima)]
(T označava srednje vreme potrebno da tretirani miš dostigne 1000 mg i C srednje vreme (16.8 dana) da kontrolni miš dostigne istu veličinu; preživeli miševi bez tumora su isključeni iz ovih izračunavanja i posebno su prikazani u tabeli). Antitumorska aktivnost nije potvrđena za log ubijenih ćelija < 0.7, i tretman je potvrđen kao visoko aktivan za log ubijenih ćelija ≥ 2.8
• Terapeutski sinergizam: kombinacija ima terapeutski sinergizam ako je aktivnija od najboljeg pojedinačnog sredstva iz ispitivanja (za najmanje 1 log ubijenih ćelija).
Toksičnost za sam melfalan je zabeležena u dozi od 16.1 mg/kg/injekciji, sa 33.6% gubitka telesne težine na najnižoj vrednosti na dan 22, t.j., iznad praga od 20% i 4/5 smrtnih slučajeva povezanih sa lekom. Najviša netoksična doza (HNTD) za melfalan bila je 10 mg/kg/inj (ukupna injektirana doza = 40 mg/kg). Nađeno je da je doza od 10 mg/kg/inj visoko aktivna sa log ubijenih ćelija od 9.3.
U vezi sa hu38SB19, proizvod je dobro tolerisan u dozi od 40 mg/kg/inj. Toksičnost nije zabeležena, što može biti objašnjeno nedostatkom unakrsne reaktivnosti antitela sa mišjim CD38. Log ubijenih ćelija je bio 0.2, što ukazuje na to da hu38DB19 nije bilo aktivno pod ovim uslovima.
Kombinacija melfalana od 16.1 mg/kg/inj i hu38SB19 od 40 mg/kg/inj bila je toksična, sa 34.2% gubitka telesne težine na najnižoj vrednosti na dan 22 i 5/5 smrtnih slučajeva povezanih sa lekom, t.j., veoma slično onome što je zabeleženo sa samim melfalanom u istoj dozi. Doza od 10 mg/kg/inj melfalana sa 40 mg/kg/inj hu38SB19 smatra se da je najviša netoksična doza (HNTD). Značajno, ova doza je pokazala visoku antitumorsku efikasnost od 18.9 log ubijenih ćelija (i 1/5 preživelih životinja bez tumora (TFS) na dan 148) i pokazala je sinergizam u poređenju sa najvišom netoksičnom dozom (HNTD) samog melfalana (9.3 log ubijenih ćelija). Terapeutski sinergizam je održavan na nižim nivoima doze kombinacije u poređenju sa jednako toksičnim dozama samog melfalana.
Tabela I: Kombinacija hu38SB19 i melfalana protiv uznapredovalog humanog multiplog mijeloma RPMI-8226 implantiranog u ženke SCID miševa
sredstvo, način primene i doza u mg/kg/inj
(ukupna doza)
Režim doziranja po danima
Smrtni slučajevi uzrokovani lekom
% BWC na najnižoj vrednosti
(dan)
T-C
u danima
(1000 mg)
log10 ubijenih ćelija
Komentari
hu38SB19, IV
40.0 (160.0)
Melfalan IV
-
16, 19, 22, 25
0/5
+5.3 (26)
5.2
0.5
HDT – inaktivan
-
-
-
-
16.1 (32.2)
10.0 (40.0)
6.2 (24.8)
3.8 (15.2)
16, 19
16, 19, 22, 25
3/5
0/5
0/5
0/5
-33.4 (26)
-12.2 (26)
-3.5 (32)
-1.2 (17)
-
20.0
9.5
8.5
-
1.9
0.9
0.8
Toksičan
HNTD, aktivan
12
umereno aktivan
40.0 (80.0)
40.0 (160.0)
40.0 (160.0)
40.0 (160.0)
16.1 (32.2)
10.0 (40.0)
6.2 (24.8)
3.8 (15.2)
16, 19
16, 19, 22, 25
5/5
0/5
0/5
0/5
-30.6 (22)
-10.0 (26)
-4.0 (28)
-1.9 (17)
-
23.6
13.6
7.5
-
2.2
1.3
0.7
Toksičan
HNTD, aktivan
aktivan
delimično aktivan
Vreme udvostručenja tumora = 3.2 dana. Srednja veličina tumora na početku terapije = 131-148 mg. Vreme potrebno da srednji tumor dostigne 1000 mg = 25.3 dana. Formulacija: hu38SB19 = fosfatno puferisani fiziološki rastvor bez Ca2+ i Mg2+, pH 7.4; melfalan = 5% etanola, 5% polisrobata 80, 90% natrijum hlorida kao 0.9% rastvor u vodi. BWC =promena telesne težine, T-C = odlaganje rasta tumora, HNTD = najviša netoksična doza, HDT = najviša testirana doza, IV = intravenozno.
Tabela II: Kombinacija hu38SB19 i melfalana protiv uznapredovalog humanog multiplog mijeloma LP1 implantiranog u ženke SCID miševa
sredstvo, način primene
doza u mg/kg/inj
(ukupna doza)
Režim doziranja po danima
% BWC na najnižoj vrednosti
(dan)
T-C
u danima
(1000 mg)
log10 ukupnih ubijenih ćelija
Komentari
hu38SB19, IV
40.0 (160.0)
Melfalan IV
-
12, 15, 18, 21
+15.9 (22)
1.1
0.2
HDT – inaktivan
-
-
-
-
16.1 (48.3)a
10.0 (40.0)
6.2 (24.8)
3.8 (15.2)
12, 15, 18, 21
-33.6 (22)
-14.6 (24)
-3.0 (24)
+7.0 (22)
NTBA
46.5
17.4
4.1
NTBA
9.3
3.5
0.8
Toksičan 4/5 smrta slučaja
HNTD, visoko aktivan
Visoko aktivan
Umereno aktivan
40.0 (120.0)a
40.0 (160.0)
40.0 (160.0)
40.0 (160.0)
16.1 (48.3)a
10.0 (40.0)
6.2 (24.8)
3.8 (15.2)
12, 15, 18, 21
-34.2 (22)
-11.2 (23)
-5.1 (25)
-0.8 (14)
NTBA
94.1
48.3
22.0
NTBA
18.9
9.7
4.4
Toksičan 5/5 smrtnih slučajeva
HNTD, visoko aktivan 1/5 TFS
Visoko aktivan
Visoko aktivan
13
Claims (10)
1. Farmaceutska kombinacija naznačena time, što sadrži antitelo koje specifično prepoznaje CD38 i najmanje melfalan, pri čemu je navedeno antitelo sposobno da ubija CD38+ ćeliju apoptozom, ćelijski posredovanom toksičnošću koja je zavisna od antitela (ADCC) i citotoksičnošću koja je zavisna od komplementa (CDC).
2. Kombinacija prema zahtevu 1, naznačena time, što je navedeno antitelo humanizovano antitelo.
3. Kombinacija prema zahtevu 2, naznačena time, što navedeno antitelo sadrži jedan ili više regiona koji određuju komplementarnost koji imaju aminokiselinsku sekvencu izabranu iz grupe koju čine SEQ ID NOS: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 i 36.
4. Kombinacija prema zahtevu 3, u kojoj navedeno antitelo sadrži najmanje jedan težak lanac i najmanje jedan lak lanac, naznačena time što navedeni težak lanac ima aminokiselinsku sekvencu predstavljenu sa SEQ ID NO: 66 i navedeni težak lanac sadrži tri uzastopna regiona koji određuju komplementarnost koji imaju aminokiselinske sekvence predstavljene sa SEQ ID NOS: 13, 14 i 15, i pri čemu navedeni laki lanac ima aminokiselinsku sekvencu izabranu iz grupe koju čine SEQ ID NOS: 62 i 64, i navedeni laki lanac sadrži tri uzastopna regiona koji određuju komplementarnost koji imaju aminokiselinske sekvence predstavljene sa SEQ ID NOS: 16, 17 i 18.
5. Kombinacija prema zahtevu 3, u kojoj navedeno antitelo sadrži najmanje jedan težak lanac i najmanje jedan lak lanac, naznačena time što navedeni težak lanac ima aminokiselinsku sekvencu predstavljenu sa SEQ ID NO: 72 i navedeni težak lanac sadrži tri uzastopna regiona koji određuju komplementarnost koji imaju aminokiselinske sekvence predstavljene sa SEQ ID NOS: 25, 26 i 27, i pri čemu navedeni lak lanac ima aminokiselinsku sekvencu izabranu iz grupe koju čine SEQ ID NOS: 68 i 70, i navedeni laki lanac sadrži tri uzastopna regiona koji određuju komplementarnost koji imaju aminokiselinske sekvence predstavljene sa SEQ ID NOS: 28, 29 i 30.
6. Primena antitela koja specifično prepoznaju CD38 za pripremu farmaceutske kombinacije prema patentnom zahtevu 1 za proizvodnju leka za lečenje kancera.
7. Primena prema zahtevu 6, naznačena time što je navedeno antitelo humanizovano antitelo.
8. Primena prema zahtevu 7, naznačena time što navedeno antitelo sadrži jedan ili više regiona koji određuju komplementarnost koji imaju aminokiselinsku sekvencu izabranu iz grupe koju čine SEQ ID NOS: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 i 36.
9. Primena prema zahtevu 8, pri čemu navedeno antitelo sadrži najmanje jedan težak lanac i najmanje jedan lak lanac, naznačena time što navedeni težak lanac ima aminokiselinsku sekvencu predstavljenu sa SEQ ID NO: 66 i navedeni težak lanac sadrži tri regiona koji određuju komplementarnost koji imaju aminokiselinske sekvence predstavljene sa SEQ ID NOS: 13, 14 i 15, i pri čemu navedeni lak lanac ima aminokiselinsku sekvencu izabranu iz grupe koju čine SEQ ID NOS: 62 i 64, i navedeni laki lanac sadrži tri uzastopna regiona koji određuju komplementarnost koji imaju aminokiselinske sekvence predstavljene sa SEQ ID NOS: 16, 17 i 18.
10. Primena prema zahtevu 8, pri čemu navedeno antitelo sadrži najmanje jedan težak lanac i najmanje jedan lak lanac, naznačena time što navedeni težak lanac ima aminokiselinsku sekvencu predstavljenu sa SEQ ID NO: 72 i navedeni težak lanac sadrži tri uzastopna regiona koji određuju komplementarnost koji imaju aminokiselinske sekvence predstavljene sa SEQ ID NOS: 25, 26 i 27, i pri čemu navedeni laki lanac ima aminokiselinsku sekvencu izabranu iz grupe koju čine SEQ ID NOS: 68 i 70, i navedeni laki lanac sadrži tri uzastopna regiona koji određuju komplementarnost koji imaju aminokiselinske sekvence predstavljene sa SEQ ID NOS: 28, 29 i 30.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP08291116A EP2191840A1 (en) | 2008-11-28 | 2008-11-28 | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and melphalan |
| PCT/IB2009/055389 WO2010061357A1 (en) | 2008-11-28 | 2009-11-27 | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically cd38 and melphalan |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ME01136B true ME01136B (me) | 2013-03-20 |
Family
ID=40578382
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MEP-2011-93A ME01136B (me) | 2008-11-28 | 2009-11-27 | Antitumorske kombinacije koje sadrže antitijela koja specifično prepoznaju cd38 i melfalan |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9259406B2 (me) |
| EP (2) | EP2191840A1 (me) |
| JP (3) | JP2012510461A (me) |
| KR (1) | KR101733252B1 (me) |
| CN (1) | CN102264385B (me) |
| AR (1) | AR074219A1 (me) |
| AU (1) | AU2009321249B2 (me) |
| BR (1) | BRPI0921864B1 (me) |
| CA (1) | CA2744990C (me) |
| CL (1) | CL2011001254A1 (me) |
| CO (1) | CO6440557A2 (me) |
| CR (1) | CR20110280A (me) |
| EA (1) | EA026867B1 (me) |
| EC (1) | ECSP11011062A (me) |
| HN (1) | HN2011001417A (me) |
| IL (1) | IL213116B (me) |
| MA (1) | MA32896B1 (me) |
| ME (1) | ME01136B (me) |
| MX (1) | MX342625B (me) |
| MY (1) | MY164577A (me) |
| NI (1) | NI201100105A (me) |
| NZ (1) | NZ593027A (me) |
| PA (1) | PA8850101A1 (me) |
| PE (1) | PE20120340A1 (me) |
| SG (1) | SG171820A1 (me) |
| SV (1) | SV2011003924A (me) |
| TN (1) | TN2011000232A1 (me) |
| TW (1) | TWI454260B (me) |
| UA (1) | UA107069C2 (me) |
| UY (1) | UY32263A (me) |
| WO (1) | WO2010061357A1 (me) |
| ZA (1) | ZA201103925B (me) |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0816777B2 (ja) | 1988-10-13 | 1996-02-21 | 富士写真フイルム株式会社 | 画像形成方法 |
| EP2191840A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-02 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and melphalan |
| CA3122219A1 (en) | 2010-04-16 | 2011-10-20 | The Children's Hospital Corporation | Sustained polypeptide expression from synthetic, modified rnas and uses thereof |
| US8822663B2 (en) | 2010-08-06 | 2014-09-02 | Moderna Therapeutics, Inc. | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
| PL2621531T3 (pl) | 2010-09-27 | 2017-07-31 | Morphosys Ag | Przeciwciało anty-CD38 i lenalidomid lub bortezomib do leczenia szpiczaka mnogiego i NHL |
| RS63430B1 (sr) | 2010-10-01 | 2022-08-31 | Modernatx Inc | Ribonukleinske kiseline koje sadrže n1-metil-pseudouracile i njihove primene |
| UA112170C2 (uk) | 2010-12-10 | 2016-08-10 | Санофі | Протипухлинна комбінація, що містить антитіло, яке специфічно розпізнає cd38, і бортезоміб |
| JOP20210044A1 (ar) | 2010-12-30 | 2017-06-16 | Takeda Pharmaceuticals Co | الأجسام المضادة لـ cd38 |
| EP2691101A2 (en) | 2011-03-31 | 2014-02-05 | Moderna Therapeutics, Inc. | Delivery and formulation of engineered nucleic acids |
| US9464124B2 (en) | 2011-09-12 | 2016-10-11 | Moderna Therapeutics, Inc. | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
| DK3682905T3 (da) | 2011-10-03 | 2022-02-28 | Modernatx Inc | Modificerede nukleosider, nukleotider og nukleinsyrer og anvendelser deraf |
| DE12858350T1 (de) | 2011-12-16 | 2021-10-07 | Modernatx, Inc. | Modifizierte mrna zusammensetzungen |
| US9572897B2 (en) | 2012-04-02 | 2017-02-21 | Modernatx, Inc. | Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins |
| US9878056B2 (en) | 2012-04-02 | 2018-01-30 | Modernatx, Inc. | Modified polynucleotides for the production of cosmetic proteins and peptides |
| HK1206601A1 (en) | 2012-04-02 | 2016-01-15 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of biologics and proteins associated with human disease |
| US9283287B2 (en) | 2012-04-02 | 2016-03-15 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins |
| AU2013322806C1 (en) * | 2012-09-25 | 2018-03-08 | Morphosys Ag | Combinations and uses thereof |
| HRP20220607T1 (hr) | 2012-11-26 | 2022-06-24 | Modernatx, Inc. | Terminalno modificirana rna |
| UA118255C2 (uk) * | 2012-12-07 | 2018-12-26 | Санофі | Композиція, яка містить антитіло до cd38 і леналідомід |
| US10342869B2 (en) | 2012-12-07 | 2019-07-09 | The Regents Of The University Of California | Compositions comprising anti-CD38 antibodies and lenalidomide |
| US8980864B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-03-17 | Moderna Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of altering cholesterol levels |
| WO2015048744A2 (en) | 2013-09-30 | 2015-04-02 | Moderna Therapeutics, Inc. | Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides |
| WO2015051214A1 (en) | 2013-10-03 | 2015-04-09 | Moderna Therapeutics, Inc. | Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor |
| CA2927099A1 (en) | 2013-10-31 | 2015-05-07 | Sanofi | Specific anti-cd38 antibodies for treating human cancers |
| US9603927B2 (en) | 2014-02-28 | 2017-03-28 | Janssen Biotech, Inc. | Combination therapies with anti-CD38 antibodies |
| US9732154B2 (en) | 2014-02-28 | 2017-08-15 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia |
| US10617757B2 (en) | 2014-08-08 | 2020-04-14 | The Regents Of The University Of California | Methods for treating multiple myeloma |
| SG11201701867SA (en) | 2014-09-09 | 2017-04-27 | Janssen Biotech Inc | Combination therapies with anti-cd38 antibodies |
| WO2016089960A1 (en) | 2014-12-04 | 2016-06-09 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-cd38 antibodies for treatment of acute myeloid leukemia |
| MA42136A (fr) | 2015-05-20 | 2018-03-28 | Janssen Biotech Inc | Anticorps anti-cd38 pour le traitement de l'amyloïdose à chaînes légères et d'autres tumeurs malignes hématologiques positives à cd38 |
| US10668149B2 (en) | 2015-06-22 | 2020-06-02 | Janssen Biotech, Inc. | Combination therapies for heme malignancies with anti-CD38 antibodies and survivin inhibitors |
| US20170044265A1 (en) | 2015-06-24 | 2017-02-16 | Janssen Biotech, Inc. | Immune Modulation and Treatment of Solid Tumors with Antibodies that Specifically Bind CD38 |
| PH12018500950B1 (en) | 2015-11-03 | 2023-09-20 | Janssen Biotech Inc | Subcutaneous formulations of anti-cd38 antibodies and their uses |
| US10781261B2 (en) | 2015-11-03 | 2020-09-22 | Janssen Biotech, Inc. | Subcutaneous formulations of anti-CD38 antibodies and their uses |
| JP7316930B2 (ja) | 2016-07-15 | 2023-07-28 | 武田薬品工業株式会社 | 形質芽細胞及び形質細胞枯渇療法に対する応答を評価するための方法及び材料 |
| WO2019035938A1 (en) | 2017-08-16 | 2019-02-21 | Elstar Therapeutics, Inc. | MULTISPECIFIC MOLECULES BINDING TO BCMA AND USES THEREOF |
| US11618787B2 (en) | 2017-10-31 | 2023-04-04 | Janssen Biotech, Inc. | Methods of treating high risk multiple myeloma |
| US20210145778A1 (en) * | 2018-01-01 | 2021-05-20 | Orbicular Pharmaceutical Technologies Pvt. Ltd. | Stable Liquid Compositions of Melphalan |
| CA3088199A1 (en) | 2018-01-12 | 2019-07-18 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Subcutaneous dosing of anti-cd38 antibodies |
| US12274733B2 (en) | 2018-09-28 | 2025-04-15 | President And Fellows Of Harvard College | Cellular reprogramming to reverse aging and promote organ and tissue regeneration |
| AU2019347666B2 (en) | 2018-09-28 | 2025-10-02 | President And Fellows Of Harvard College | Cellular reprogramming to reverse aging and promote organ and tissue regeneration |
| SG11202107319PA (en) | 2019-03-15 | 2021-08-30 | Morphosys Ag | Anti-cd38 antibodies and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of autoantibody-mediated autoimmune disease |
| US11655302B2 (en) | 2019-06-10 | 2023-05-23 | Sanofi | Anti-CD38 antibodies and formulations |
| US20210188996A1 (en) | 2019-12-05 | 2021-06-24 | Sanofi-Aventis U.S. Llc | Formulations of anti-cd38 antibodies for subcutaneous administration |
| TW202235435A (zh) | 2021-01-14 | 2022-09-16 | 德商莫菲西斯公司 | 抗cd38抗體及其用途 |
| TW202302642A (zh) | 2021-03-01 | 2023-01-16 | 德商莫菲西斯公司 | 用於治療抗體介導移植物排斥用途之抗ｃｄ３８抗體 |
| TW202321303A (zh) | 2021-07-19 | 2023-06-01 | 德商莫菲西斯公司 | 抗pla2r自體抗體媒介膜性腎病變之治療 |
| US12252518B2 (en) | 2023-01-06 | 2025-03-18 | Life Biosciences, Inc. | Methods of treating non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy |
Family Cites Families (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB750155A (en) | 1953-03-17 | 1956-06-13 | Nat Res Dev | Substituted alanines |
| US3032585A (en) | 1954-12-03 | 1962-05-01 | Nat Res Dev | Process for the production of p-bis-(2-chloroethyl)-aminophenylalanine |
| US4444887A (en) | 1979-12-10 | 1984-04-24 | Sloan-Kettering Institute | Process for making human antibody producing B-lymphocytes |
| US4716111A (en) | 1982-08-11 | 1987-12-29 | Trustees Of Boston University | Process for producing human antibodies |
| GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
| US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
| GB8928874D0 (en) | 1989-12-21 | 1990-02-28 | Celltech Ltd | Humanised antibodies |
| EP1690935A3 (en) | 1990-01-12 | 2008-07-30 | Abgenix, Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
| US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
| US5814318A (en) | 1990-08-29 | 1998-09-29 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
| EP0519596B1 (en) | 1991-05-17 | 2005-02-23 | Merck & Co. Inc. | A method for reducing the immunogenicity of antibody variable domains |
| CA2103059C (en) | 1991-06-14 | 2005-03-22 | Paul J. Carter | Method for making humanized antibodies |
| US5565332A (en) | 1991-09-23 | 1996-10-15 | Medical Research Council | Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach |
| US5639641A (en) | 1992-09-09 | 1997-06-17 | Immunogen Inc. | Resurfacing of rodent antibodies |
| DE69637481T2 (de) | 1995-04-27 | 2009-04-09 | Amgen Fremont Inc. | Aus immunisierten Xenomäusen stammende menschliche Antikörper gegen IL-8 |
| EP0823941A4 (en) | 1995-04-28 | 2001-09-19 | Abgenix Inc | HUMAN ANTIBODIES DERIVED FROM IMMUNIZED XENO MOUSES |
| US5916771A (en) | 1996-10-11 | 1999-06-29 | Abgenix, Inc. | Production of a multimeric protein by cell fusion method |
| ES2301183T3 (es) | 1996-12-03 | 2008-06-16 | Amgen Fremont Inc. | Anticuerpo completamente humano que se une al receptor del egfr. |
| CN100387621C (zh) | 1997-04-14 | 2008-05-14 | 麦可麦脱股份公司 | 抗人抗原受体的新的生产方法及其用途 |
| US6235883B1 (en) | 1997-05-05 | 2001-05-22 | Abgenix, Inc. | Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor |
| CA2329940A1 (en) * | 1998-06-05 | 1999-12-09 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Use of genetically engineered antibodies to cd38 to treat multiple myeloma |
| US7223397B1 (en) | 1999-01-07 | 2007-05-29 | Research Development Foundation | Potentiation of anti-CD38-Immunotoxin cytotoxicity |
| GB0221574D0 (en) | 2002-09-17 | 2002-10-23 | Isis Innovation | Treatments |
| JP2008504013A (ja) | 2004-02-06 | 2008-02-14 | モルフォシス・アクチェンゲゼルシャフト | 抗ｃｄ３８ヒト抗体及びその用途 |
| EA037929B1 (ru) * | 2005-03-23 | 2021-06-08 | Генмаб А/С | Антитела к cd38 человека и их применение |
| ME03503B (me) | 2006-09-26 | 2020-04-20 | Genmab As | Anti-cd38 plus kortkosteroidni plus ne-kortikosteroidni hemoterapeutik za tretiranje tumora |
| US20080092384A1 (en) * | 2006-10-16 | 2008-04-24 | Schaake Mark D | Installation of Middle Bearing for a Crankshaft |
| EP1914242A1 (en) | 2006-10-19 | 2008-04-23 | Sanofi-Aventis | Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer |
| EP2191841A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-02 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and vincristine |
| EP2191843A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-02 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cyclophosphamide |
| EP2191840A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-02 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and melphalan |
-
2008
- 2008-11-28 EP EP08291116A patent/EP2191840A1/en not_active Ceased
-
2009
- 2009-11-25 UY UY0001032263A patent/UY32263A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-11-25 TW TW098140158A patent/TWI454260B/zh active
- 2009-11-25 PA PA20098850101A patent/PA8850101A1/es unknown
- 2009-11-25 AR ARP090104545A patent/AR074219A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-11-27 UA UAA201108006A patent/UA107069C2/uk unknown
- 2009-11-27 MX MX2011005670A patent/MX342625B/es active IP Right Grant
- 2009-11-27 BR BRPI0921864-5A patent/BRPI0921864B1/pt active IP Right Grant
- 2009-11-27 WO PCT/IB2009/055389 patent/WO2010061357A1/en not_active Ceased
- 2009-11-27 ME MEP-2011-93A patent/ME01136B/me unknown
- 2009-11-27 US US13/130,862 patent/US9259406B2/en active Active
- 2009-11-27 MY MYPI2011002367A patent/MY164577A/en unknown
- 2009-11-27 AU AU2009321249A patent/AU2009321249B2/en active Active
- 2009-11-27 EA EA201100864A patent/EA026867B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-11-27 PE PE2011001107A patent/PE20120340A1/es active IP Right Grant
- 2009-11-27 KR KR1020117014746A patent/KR101733252B1/ko active Active
- 2009-11-27 CN CN200980148094.4A patent/CN102264385B/zh active Active
- 2009-11-27 SG SG2011037967A patent/SG171820A1/en unknown
- 2009-11-27 CA CA2744990A patent/CA2744990C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-11-27 EP EP09775302A patent/EP2370094A1/en not_active Withdrawn
- 2009-11-27 NZ NZ593027A patent/NZ593027A/xx unknown
- 2009-11-27 JP JP2011538092A patent/JP2012510461A/ja not_active Withdrawn
-
2011
- 2011-05-11 TN TN2011000232A patent/TN2011000232A1/fr unknown
- 2011-05-19 EC EC2011011062A patent/ECSP11011062A/es unknown
- 2011-05-24 IL IL213116A patent/IL213116B/en active IP Right Grant
- 2011-05-26 CR CR20110280A patent/CR20110280A/es unknown
- 2011-05-27 CO CO11065644A patent/CO6440557A2/es unknown
- 2011-05-27 ZA ZA2011/03925A patent/ZA201103925B/en unknown
- 2011-05-27 NI NI201100105A patent/NI201100105A/es unknown
- 2011-05-27 SV SV2011003924A patent/SV2011003924A/es unknown
- 2011-05-27 HN HN2011001417A patent/HN2011001417A/es unknown
- 2011-05-27 CL CL2011001254A patent/CL2011001254A1/es unknown
- 2011-06-13 MA MA33937A patent/MA32896B1/fr unknown
-
2015
- 2015-05-27 JP JP2015107404A patent/JP6148696B2/ja active Active
-
2017
- 2017-03-01 JP JP2017037860A patent/JP2017141233A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ME01136B (me) | Antitumorske kombinacije koje sadrže antitijela koja specifično prepoznaju cd38 i melfalan | |
| CN102264387B (zh) | 含有特异性识别cd38的抗体和环磷酰胺的抗肿瘤组合 | |
| AU2009321251B2 (en) | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cytarabine | |
| CN102264388B (zh) | 含有特异性识别cd38的抗体和长春新碱的抗肿瘤组合 | |
| HK1164154B (en) | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically cd38 and cylophosphamide | |
| HK1164165B (en) | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically cd38 and melphalan | |
| HK1164152A (en) | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically cd38 and cytarabine |