KR101905208B1 - Cd38을 특이적으로 인식하는 항체 및 보르테조밉을 함유하는 항종양 조합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 CD38을 특이적으로 인식하는 항체 및 보르테조밉을 포함하는 제약 조합물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 종양 질환의 치료에서 치료적으로 유용한 CD38에 대한 모노클로날 항체 및 보르테조밉의 조합물에 관한 것이다.
CD38은 긴 C-말단 세포외 도메인 및 짧은 N-말단 세포질 도메인을 가진 45 kD 유형 II 막횡단 당단백질이다. CD38 단백질은 NAD+의 시클릭 ADP-리보스 (cADPR)로의 전환을 촉매화할 수 있고 또한 cADPR을 ADP-리보스로 가수분해할 수 있는 양기능성 체외 효소이다. CD38은 많은 조혈성 악성종양에서 상향 조절되고, 그와 연관되어 있다.
CD38을 특이적으로 인식하는 모노클로날 항체 38SB13, 38SB18, 38SB19, 38SB30, 38SB31 및 38SB39는 그의 전문이 본원에 참조된 PCT 출원 WO 2008/047242에 기재되어 있다. 상기 항-CD38 항체는 세포자멸의 유도, 항체-의존 세포-매개 세포 독성 (ADCC) 및 보체-의존 세포 독성(CDC)의 세 가지 상이한 세포 독성 메카니즘에 의해 CD38+ 세포를 사멸시킬 수 있다. 또한, 이들 항체는 심지어 스트로마 세포 또는 스트로마-유래 시토카인 없이도 직접적으로 CD38+ 세포의 세포자멸을 유도할 수 있다.
본원에서 용어 "항체"는 광의로 사용되었으며, 특이적으로 IgG, IgM, IgA, IgD 및 IgE와 같은 임의의 이소타입의 모노클로날 항체 (전체 길이 모노클로날 항체 포함), 폴리클로날 항체, 다중특이적 항체, 키메라 항체 및 항체 단편을 포괄한다. 전형적인 IgG 항체는 디술피드 결합에 의해 연결된 2개의 동일한 중쇄 및 2개의 동일한 경쇄로 구성된다. 각 중쇄 및 경쇄는 불변 영역 및 가변 영역을 함유한다. 각 가변 영역은 주로 항원의 에피토프의 결합을 책임지는 "상보성-결정 영역" ("CDR") 또는 "초가변 영역"이라 불리는 세 세그먼트를 함유한다. 그들은 일반적으로 CDR1, CDR2 및 CDR3라 지칭되며, N-말단에서부터 순차적으로 번호가 매겨진다. CDR 외부 가변 영역 중 보다 극도로 보존된 부분을 "프레임워크 영역"이라 부른다.
본원에서 사용된 바와 같이, "VH" 또는 "VH"는 Fv, scFv, dsFv, Fab, Fab' 또는 F(ab')2 단편의 중쇄를 포함하는 항체의 이뮤노글로불린 중쇄의 가변 영역을 지칭한다. "VL" 또는 "VL"이라는 기재는 Fv, scFv, dsFv, Fab, Fab' 또는 F(ab')2 단편의 경쇄를 포함하는 항체의 이뮤노글로불린 경쇄의 가변 영역을 지칭한다.
38SB13 항체는 서열 50으로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 적어도 1개의 중쇄 및 서열 38로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 적어도 1개의 경쇄를 포함하며, 상기 중쇄는 서열 1, 2 및 3으로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 3개의 순차적 CDR을 포함하며, 상기 경쇄는 서열 4, 5 및 6으로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 3개의 순차적 CDR을 포함한다.
38SB18 항체는 서열 52로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 적어도 1개의 중쇄 및 서열 40으로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 적어도 1개의 경쇄를 포함하며, 상기 중쇄는 서열 7, 8 및 9로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 3개의 순차적 CDR을 포함하며, 상기 경쇄는 서열 10, 11 및 12로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 3개의 순차적 CDR을 포함한다.
38SB19 항체는 서열 54로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 적어도 1개의 중쇄 및 서열 42로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 적어도 1개의 경쇄를 포함하며, 상기 중쇄는 서열 13, 14 (또는 81) 및 15로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 3개의 순차적 CDR을 포함하며, 상기 경쇄는 서열 16, 17 및 18로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 3개의 순차적 CDR을 포함한다.
38SB30 항체는 서열 56으로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 적어도 1개의 중쇄 및 서열 44로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 적어도 1개의 경쇄를 포함하며, 상기 중쇄는 서열 19, 20 및 21로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 3개의 순차적 CDR을 포함하며, 상기 경쇄는 서열 22, 23 및 24로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 3개의 순차적 CDR을 포함한다.
38SB31 항체는 서열 58로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 적어도 1개의 중쇄 및 서열 46으로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 적어도 1개의 경쇄를 포함하며, 상기 중쇄는 서열 25, 26 및 27로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 3개의 순차적 CDR을 포함하며, 상기 경쇄는 서열 28, 29 및 30으로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 3개의 순차적 CDR을 포함한다.
38SB39 항체는 서열 60으로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 적어도 1개의 중쇄 및 서열 48로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 적어도 1개의 경쇄를 포함하며, 상기 중쇄는 서열 31, 32 및 33으로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 3개의 순차적 CDR을 포함하며, 상기 경쇄는 서열 34, 35 및 36으로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 3개의 순차적 CDR을 포함한다.
38SB13, 38SB18, 38SB19, 38SB30, 38SB31 및 38SB39 뮤린 항-CD38 항체를 생성하는 하이브리도마 세포주는 각각 기탁 번호 PTA-7667, PTA-7669, PTA-7670, PTA-7666, PTA-7668 및 PTA-7671로 2006년 6월 21일에 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 (American Type Culture Collection) (미국 20110-2209 버지니아주 머내서스 유니버시티 빌딩 10801)에 기탁된바 있다 (그의 전문이 본원에 참조된 WO 2008/047242에 기재).
본원에서 사용된 용어 "인간화 항체"란 비-인간 이뮤노글로불린으로부터 유래한 최소 서열을 함유하는 키메라 항체를 지칭한다. 인간화의 목표는 완전한 항원 결합 친화성 및 항체 특이성을 유지하면서도 인간에게 도입하기 위해 뮤린 항체와 같은 외인성 항체의 면역원성의 감소이다. 인간화 항체, 또는 기타 포유동물에 의한 비-거부에 적합화된 항체는 리서피싱(resurfacing) 및 CDR 그라프팅과 같은 몇몇의 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 리서피싱 기술은 분자 모델링, 통계적 분석 및 돌연변이생성의 조합을 사용하여 항체 가변 영역의 비-CDR 표면이 표적 숙주의 공지된 항체의 표면과 유사도록 변경한다. CDR 그라프팅 기술은 예를 들면 마우스 항체의 상보성 결정 영역을 인간 프레임워크 도메인으로 치환시키는 것을 포함하며, 예를 들면 그의 전문이 본원에 참조된 W0 92/22653을 참조하기 바란다. 인간화 키메라 항체는 해당 인간 항체 영역으로부터 실질적으로 또는 전적으로 유래된 상보성 결정 영역 (CDR) 및 인간 이외의 포유동물로부터 실질적으로 또는 전적으로 유래된 CDR 이외의 불변 영역 및 가변 영역을 가질 수 있다.
항체의 리서피싱을 위한 전략 및 방법 및 상이한 숙주 내의 항체의 면역원성을 감소시키기 위한 기타 방법은, 그의 전문이 본원에 참조된 미국 특허 제5,639,641호에 개시되어 있다. 항체는 CDR-그라프팅 (EP 0 239 400, WO 91/09967, 미국 특허 제5,530,101호 및 제5,585,089호), 베니어링(veneering) 또는 리서피싱 (EP 0 592 106, EP 0 519 596, 문헌[Padlan E. A., 1991, Molecular Immunology 28(4/5): 489-498], 문헌[Studnicka G. M. et al., 1994, Protein Engineering, 7(6): 805-814], 그의 전문이 본원에 참조된 문헌[Roguska M.A. et al., 1994, PNAS, 91: 969-973]), 사슬 셔플링(chain shuffling) (그의 전문이 본원에 참조된 미국 특허 제5,565,332호) 및 가요성 잔기의 동정(그의 전문이 본원에 참조된 PCT/US2008/074381)을 비롯한 다양한 다른 기술을 사용하여 인간화할 수 있다. 인간 항체는 파지 디스플레이 방법을 비롯한 당업계에 공지된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 또한 미국 특허 제4,444,887호, 제4,716,111호, 제5,545,806호 및 제5,814,318호 및 국제 특허 출원 공개 번호 WO 98/46645, WO 98/50433, WO 98/24893, WO 98/16654, WO 96/34096, WO 96/33735 및 WO 91/10741 (상기 참조 문헌은 그의 전문이 참조됨)를 참조하기 바란다.
본 발명의 제약 조합물의 항-CD38 항체는 세포자멸, ADCC 및 CDC에 의해 CD38를 인식하고 CD38+ 세포를 사멸시키는 인간화 항체이다. 추가 실시양태에서, 본 발명의 인간화 항체는 심지어 스트로마 세포 또는 스트로마-유래 시토카인의 부재 하에서도 세포자멸에 의해 상기 CD38+ 세포를 사멸시킬 수 있다.
이러한 인간화 항체의 실시양태는 인간화 38SB13, 38SB18, 38SB19, 38SB30, 38SB31 또는 38SB39 항체, 또는 그의 에피토프-결합 단편이다.
모델링에 의해 38SB13, 38SB18, 38SB19, 38SB30, 38SB31 및 38SB39 항체의 CDR을 확인하고, 그의 분자 구조를 예상하였다. 이에 따라, 하나의 실시양태에서, 본 발명은 서열 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36 및 81로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 1종 이상의 CDR을 포함하는 인간화 항체 또는 그의 에피토프-결합 단편을 제공한다. 일 실시양태에서, 적어도 1개의 중쇄 및 적어도 1개의 경쇄를 포함하는 38SB13의 인간화 이형물이 제공되며, 여기서 상기 중쇄는 서열 1, 2 및 3으로 나타내는 아미노산 서열을 갖는 3개의 순차적 상보성-결정 영역을 포함하며, 상기 경쇄는 서열 4, 5 및 6으로 나타내는 아미노산 서열을 갖는 3개의 순차적 상보성-결정 영역을 포함한다. 다른 실시양태에서, 적어도 1개의 중쇄 및 적어도 1개의 경쇄를 포함하는 38SB18의 인간화 이형물이 제공되며, 여기서 상기 중쇄는 서열 7, 8 및 9로 나타내는 아미노산 서열을 갖는 3개의 순차적 상보성-결정 영역을 포함하며, 상기 경쇄는 서열 10, 11 및 12로 나타내는 아미노산 서열을 갖는 3개의 순차적 상보성-결정 영역을 포함한다. 다른 실시양태에서, 적어도 1개의 중쇄 및 적어도 1개의 경쇄를 포함하는 38SB19의 인간화 이형물이 제공되며, 여기서 상기 중쇄는 서열 13, 14 (또는 81) 및 15로 나타내는 아미노산 서열을 갖는 3개의 순차적 상보성-결정 영역을 포함하며, 상기 경쇄는 서열 16, 17 및 18로 나타내는 아미노산 서열을 갖는 3개의 순차적 상보성-결정 영역을 포함한다. 다른 실시양태에서, 적어도 1개의 중쇄 및 적어도 1개의 경쇄를 포함하는 38SB30의 인간화 이형물이 제공되며, 여기서 상기 중쇄는 서열 19, 20 및 21로 나타내는 아미노산 서열을 갖는 3개의 순차적 상보성-결정 영역을 포함하며, 상기 경쇄는 서열 22, 23 및 24로 나타내는 아미노산 서열을 갖는 3개의 순차적 상보성-결정 영역을 포함한다. 다른 실시양태에서, 적어도 1개의 중쇄 및 적어도 1개의 경쇄를 포함하는 38SB31의 인간화 이형물이 제공되며, 상기 중쇄는 서열 25, 26 및 27로 나타내는 아미노산 서열을 갖는 3개의 순차적 상보성-결정 영역을 포함하며, 상기 경쇄는 서열 28, 29 및 30으로 나타내는 아미노산 서열을 갖는 3개의 순차적 상보성-결정 영역을 포함한다. 다른 실시양태에서, 적어도 1개의 중쇄 및 적어도 1개의 경쇄를 포함하는 38SB39의 인간화 이형물이 제공되며, 여기서 상기 중쇄는 서열 31, 32 및 33으로 나타내는 아미노산 서열을 갖는 3개의 순차적 상보성-결정 영역을 포함하며, 상기 경쇄는 서열 34, 35 및 36으로 나타내는 아미노산 서열을 갖는 3개의 순차적 상보성-결정 영역을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 서열 66 및 72의 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함하는 인간화 항체 또는 그의 단편을 제공한다. 일 실시양태에서, 서열 66으로 나타내는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함하는 인간화 38SB19 항체가 제공된다. 다른 실시양태에서, 서열 72로 나타내는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함하는 인간화 38SB31 항체가 제공된다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 서열 62, 64, 68 및 70의 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하는 인간화 항체 또는 그의 단편을 제공한다. 일 실시양태에서, 서열 62 및 64의 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하는 인간화 38SB19 항체가 제공된다. 다른 실시양태에서, 서열 68 및 70의 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하는 인간화 38SB31 항체가 제공된다.
38SB13, 38SB18, 38SB19, 38SB30, 38SB31 및 38SB39 항체의 각각의 인간화 이형물은 항암제로서 특히 이로운 것으로 나타났다. 그의 제법, 물리적 특성 및 유익한 약리학적 특성은 그의 전문이 본원에 참조된 WO 2008/047242에 기재되어 있다. 일반적으로, 치료될 대상체에 따라 구별되는 인자에 좌우되는 인간 치료에 사용되는 용량은 경구 투여시 1 내지 150 mg/kg, 10 내지 100 mg/kg, 또는 50 내지 100 mg/kg 또는 정맥내 투여시 1 내지 150 mg/kg, 10 내지 100 mg/kg, 또는 50 내지 100 mg/kg이다.
보르테조밉은 항종양 활성을 갖는 보론산 디펩티드 ([(1R)-3-메틸-1-({(2S)-3-페닐-2-[(피라진-2-일카르보닐)아미노]프로파노일}아미노)부틸]보론산; 상표명: 벨케이드(Velcade)™)이다 (문헌[Richardson et al., N. Engl. J. Med., 352: 2487-2498, 2005]). 보르테조밉은 26 S 프로테아좀에 매우 특이적인 가역적 억제제이다. 정상 세포에서, 프로테아좀은 유비퀴티닐화 단백질의 분해에 의해 단백질 발현 및 기능을 조절하며, 또한, 이는 비정상 접힘(misfolded) 단백질의 제거에 관여한다. 보르테조밉의 작용 메카니즘은 NF-κΒ, p21, p27, p53, Bid 및 Bax의 안정화, 카베올린-1 활성화의 억제 및 JNK의 활성화뿐만 아니라 소포체 스트레스 반응을 포함한다 (문헌[Boccadoro et al. Cancer Cell Int., 5(1): 18, 2005]). 다중 메카니즘이 관여될 수 있으며, 이에 따라 프로테아좀 억제는 프로-세포자멸성경로의 억제에 의존하는 종양 세포에서의 프로그래밍된 세포 사멸의 활성화를 가능케할 수 있다. 구체적으로, 작용제가 핵 인자 (NF)-kappaB를 억제하여 NF-kappaB-매개 세포 생존, 종양 성장 및 혈관신생을 방해한다. 따라서 보르테조밉은 다발성 골수종 및 외투층 세포 림프종의 치료에 사용된다. 일반적으로 보르테조밉은 정맥내 투여한다.
이하, 본 발명의 경우, 인간화 항-CD38 항체의 효능은 항암 치료에 치료적으로 유용하며 인간화 항-CD38 항체 중 1종과 동일하거나 또는 그와 상이한 메카니즘을 갖는 적어도 1종의 물질 (본 발명에서 보르테조밉으로 제한됨)과 조합하여 투여하면 상당히 개선될 수 있다는 것이 밝혀졌다.
또한, 생성물의 활성은 사용되는 용량에 의존하므로, 보다 낮은 용량을 사용하고 독성 현상을 감소시키면서 활성을 증가시킬 수 있다. 본 발명에 따른 조합물의 개선된 효능은 치료 상승작용의 측정에 의해 입증될 수 있다. 동물 종에서 독성에 이를 수 없는 경우 테스트한 최대 용량으로 또는 최대 용인된 용량으로 연구진 최상의 단일 작용제보다 조합물이 치료적으로 우수하면 치료 상승작용을 나타내는 것이다.
이러한 효능은 예를 들면 하기 식에 따라 결정되는 log10 세포 사멸에 의해 정량화될 수 있다.
log10 세포 사멸 = T-C (일)/3.32×Td
식 중, T - C는 종양 성장 지연을 나타내며, 이는 소정의 값 (예를 들면 1 g)에 이르기 위한 처리군의 종양에 대한 일수 (T) 및 대조군의 종양에 대한 일수 (C)의 중간 시간 (일)이며; Td는 대조 동물에서 종양의 부피가 두 배가 되는데 필요한 시간 (일)을 나타낸다 (문헌[T.H. Corbett et al., Cancer, 40: 2660-2680 (1977)], 문헌[F.M. Schabel et al, Cancer Drug Development, Part B, Methods in Cancer Research, 17: 3-51, New York, Academic Press Inc. (1979)]). 생성물은 log10 세포 사멸이 0.7 이상이면 활성이라고 여겨진다. 생성물은 log10 세포 사멸이 2.8 이상이면 매우 활성이라고 여겨진다.
상기 조합물은 최대 용인된 용량으로 또는 테스트한 최대 용량으로 단독 투여된 최상의 구성성분의 log10 세포 사멸값보다 log10 세포 사멸이 더 클 때 치료 상승작용을 나타낼 것이다.
고형 종양에 대한 조합물의 효능은 하기 방식으로 실험적으로 측정될 수 있다.
실험에 처해지는 동물, 일반적으로 마우스는 0일 차에 종양 세포 또는 단편으로 편측성으로 또는 양측성으로 피하 그라프팅된다. 종양을 지닌 동물은 다양한 치료 및 제어 처리 이전에 그의 종양 크기를 기준으로 하여 무작위화된다. 그라프팅 이후 종양의 유형에 따라 종양이 소정의 크기에 이를 때 화학 요법을 개시하며 매일 동물을 관측한다. 최대 체중 감량에 이르고 이어 완전한 체중 회복이 일어날 때까지 치료 동안 상이한 동물군의 체중을 매일 측정한다. 그런 다음, 시험 말엽까지 주당 1회 또는 2회 상기 군들의 체중을 측정한다.
종양이 약 750 mg에 이를 때까지 또는 동물이 사망할 때까지 (종양이 750 mg에 이르기 전에 사망할 경우) 종양 배가시간에 따라 주당 1 내지 5회 종양을 측정한다. 안락사 또는 사망 직후 동물을 부검한다.
항종양 활성은 기록되는 상이한 파라미터에 따라 측정한다.
그의 최적 용량으로 사용된 hu38SB19 및 보르테조밉 조합물을 사용하여 얻은 결과를 하기에 실시예로서 나타낸다.
따라서, 본 발명은 또한, 본 발명에 따른 조합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
조합물을 이루는 구성성분은 조합물의 최대 효능을 얻기 위하여 동시에, 반-동시에, 별도로, 또는 시간 간격을 두고 투여될 수 있으며, 각 투여는 지속 시간을 신속한 투여에서 연속 관류로 다양하게 할 수 있다.
CD38을 특이적으로 인식하는 항체의 적어도 1회의 투여와 보르테조밉의 적어도 1회의 투여 사이의 타이밍은 대략 1개월 이하 또는 대략 2주 이하 또는 대략 1일 이하이다.
이에 따라, 본 발명의 목적을 위하여, 조합물은 구성성분의 물리적 회합에 의해 얻어지는 것들 또는 동시 또는 시간 간격을 둘 수 있는 분리 투여을 가능케 하는 것들로만 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는 비경구 투여될 수 있는 조성물이다. 그러나, 이러한 조성물은 국소화된 영역 치료의 경우 경구, 피하 또는 복강내 투여될 수 있다.
일반적으로 비경구 투여용 조성물은 임의로는 사용시 요구되는 바와 같이 제조될 수 있는 제약상 허용되는 무균 용액 또는 현탁액이다. 비-수용액 또는 현탁액의 제조를 위해, 천연 식물성 오일, 예컨대 올리브유, 참기름 또는 액화 석유 또는 주사 가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸올리에이트가 사용될 수 있다. 무균 수용액은 물 중 생성물의 용액으로 이루어질 수 있다. 수용액은 pH가 적절하게 조정되고 용액이 예를 들면 충분한 양의 염화나트륨 또는 글루코스를 사용하여 등장성이 된다면 정맥내 투여에 적합하다. 무균화는 가열 또는 조성물에 불리하게 영향을 미치지 않는 임의의 다른 수단에 의해 수행될 수 있다. 또한, 조합물은 리포좀의 형태 또는 시클로덱스트린 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 캐리어와의 회합물의 형태를 취할 수 있다.
경구, 피하 또는 복강내 투여용 조성물은 바람직하게는 수성 현탁액 또는 용액일 수 있다.
구성성분의 적용이 동시에, 별도로 또는 시간 간격을 두고 일어날 수 있는 본 발명에 따른 조합물에서, 인간화 항-CD38 항체의 양은 조합물의 10 내지 90 중량%를 나타내는 것이 특별히 유리하며, 이 함량은 회합된 물질의 성질, 얻고자 하는 효능 및 치료하고자 하는 암의 성질에 따라 다양하게 할 수 있다.
본 발명에 따른 조합물은, 방광, 유방, 결장, 두경부, 전립선, 신장, 간, 폐, 난소, 이자, 위, 자궁경부, 갑상선 및 피부의 암종 및 선암종, 및 편평상피 세포 암종을 포함하는 암종 및 선암종; 다발성 골수종, 백혈병, 급성 및 만성 림프구성 (또는 림프양) 백혈병, 급성 및 만성 림프구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 비-호지킨(non-Hodgkin) 림프종 (예를 들면 버키트(Burkitt) 림프종)을 포함하는 림프양 계열의 조혈 종양; 급성 및 만성 골수성 (골수양 또는 골수구성) 백혈병, 및 전골수구성 백혈병을 포함하는 골수양 계열의 조혈 종양; 섬유육종, 골육종 및 횡문근육종을 포함하는 중간엽 유래의 종양; 성상세포종, 신경아세포종, 신경아교종 및 신경초종을 포함하는 중추 및 말초 신경계의 종양; 및 흑생종, 기형암종, 색소성 건피증, 케라토아칸토마 및 정상피종을 포함하는 기타 종양, 및 CD38이 발현된 아직 결정되지 않은 다른 암을 포함하는 몇몇 유형의 암 (이에 한정되지 않음)의 치료에 특히 유용하다. 본 발명의 항-CD38 항체가 특유의 작용 메카니즘을 가지므로 이들은 통상적으로 사용되는 항암제에 내성인 백혈병, 림프종 및 암의 치료에 주로 유용하다.
일 실시양태에서 조합물의 항종양 효능은 대략 11 내지 42% T/C이다. T/C(%)는 처리군의 중간 종양 부피/대조군의 중간 종양 부피 비율 x 100이다.
다른 실시양태에서 조합물의 항종양 효능은 약 0 내지 10% T/C이다.
따라서, 본 발명의 양태는 암의 치료에 사용하기 위한 상기 조합물이다. 다른 양태에서, 본 발명은 또한 암의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 상기 조합물의 용도를 포괄한다.
본 발명의 다른 실시 양태는
a) 팩키징 물질
b) CD38을 특이적으로 인식하는 항체와 적어도 보르테조밉의 조합물로서, 상기 항체가 세포자멸, 항체-의존 세포-매개 세포 독성 (ADCC), 및 보체-의존 세포 독성 (CDC)에 의해 CD38+ 세포를 사멸시킬 수 있는 것인 조합물, 및
c) 상기 팩키징 물질 내에 함유되어 상기 조합물이 암 치료에 효과적이라는 것을 표시하는 라벨 또는 패키지 삽입체
를 포함하는 제조 물품이다.
<실시예>
본 실시예에서, 종양 성장 억제를 위한 본 발명의 항-CD38 항체/보르테조밉 조합물의 유효성은 생체 내에서 입증되었다.
테스트 물품의 투여:
세포 접종 34일 이후 hu38SB19 및 보르테조밉 처리를 시작하였으며, 투여 이전 마지막으로 측정한 개별 동물 체중을 기준으로 하여 용량을 계산하였다. 복강 내 (IP) 주사를 통해 PBS 및 hu38SB19 항체를 투여하였고 27 게이지, ½ 인치 바늘을 갖춘 1.0 mL 시린지를 사용한 꼬리-혈관을 통한 정맥내(IV) 주사에 의해 보르테조밉을 투여하였다.
구체적 연구 설계:
혈청-무함유 배양 배지 0.1 ml중에 현탁한 마우스당 1 x 107개의 세포의 피하 주사에 의해 암컷 CB.17 SCID 마우스에서 NCI-H929 다발성 골수종 피하 이종이식 모델을 개시하였다.
종양 세포를 접종하고 33일 후에, 64마리의 마우스를 종양 부피에 의해 8개의 군 (n=8)으로 무작위화하였다. 종양 부피는 86.7 내지 355.2 (189.0 ± 74.3, 중간 ± SD) mm3 범위였다. 마우스의 체중은 17.2 내지 22.4 (19.4 ± 1.1, 중간 ± SD) 그램 범위였다. 각 군의 마우스를 귀에 천공하여 식별하였다.
처리군은 PBS 대조군 (200 μL/마우스/처리), hu38SB19 항체 (5.0 mg/kg/처리), 보르테조밉 (1.0, 0.6 및 0.4 mg/kg/처리), 및 hu38SB19 (5.0 mg/kg/처리)와보르테조밉 (1.0, 0.6 및 0.4 mg/kg/처리)과의 세 조합물군을 포함하였다. PBS, hu38SB19 및 보르테조밉을 일주일 동안 주당 2회 투여하였다 (총 2회의 처리를 위해 34 및 37일 차에). 종양 세포의 접종 이후 34일 차에 치료를 개시하였다.
캘리퍼를 사용하여 종양 부피를 3차원으로 매주 1 내지 2회 측정하였다. 종양 부피는 하기 식을 사용하여 mm3 (또는 mg)으로 나타내었다:
V = 길이 × 폭 × 높이 × ½.
체중을 테스트 작용제 독성의 개략적인 지수로서 주당 2회 측정하였다. 종양 부피 및 체중을 랩캣(Labcat) 소프트웨어에 의해 측정 및 기록하였다.
결과:
단독의 그리고 조합한 hu38SB19 항체 및 보르테조밉의 항-종양 활성을 인간 다발성 골수종 모델, 피하 NCI-H929 종양 이종 이식편을 지니는 암컷 SCID 마우스에서 평가하였다.
하기 종말점을 사용하였다:
20% 이상의 체중 감량 또는 10% 이상의 약물 사망을 유도하는 투여에서 독성을 공표하였으며,
항종양 효능은,
T/C(%) = 처리군의 중간 종양 부피/ 대조군의 중간 종양 부피 × 100
을 계산하여 측정하였으며,
여기서, T/C ≤ 42%는 항-종양 활성의 최소 수준이다. T/C < 10%는 항-종양 활성 수준이 높다고 여겨지고;
log10 세포 사멸 = (T-C 값 (일)) / (3.32 x Td (일))
식 중, T, C 및 Td는 상기와 같이 정의된다. 0.7 미만의 log 세포 사멸에 대해서는 항종양 활성을 공표하지 않았다.
종양 없는 생존 마우스 (TFS): 전체 연구 기간 동안 (최후 치료 이후 100일 초과) 촉진의 한도 (63 mg) 미만에서 완전한 회귀에 해당함. 치료 상승작용: 조합물이 연구된 최상의 단일 작용제보다 더 활성이면 조합물은 치료 상승작용을 갖는 것임.
단독의 Hu38SB19 항체 (5.0 mg/kg/주사)는 %T/C가 41% 및 log10 세포 사멸 이 0.5인 미미한 항-종양 활성을 가졌다 (표 1 참조).
유사하게, 단독의 보르테조밉은 0.4 및 0.6 mg/kg/주사의 용량의 경우 각각 T/C 45 및 75% 및 log10 세포 사멸 0.1 및 0.3으로 비활성이었다. 0.6 mg/kg/주사로 TFS가 관측되지 않은 반면 0.4 mg/kg/주사로 1마리의 TFS가 얻어졌다. 오로지, 보르테조밉의 테스트된 가장 높은 용량 (1.0 mg/kg/주사)만이 %T/C 15%로 다소 활성이었으며, 2마리의 TFS가 얻어졌으나, log10 세포 사멸은 단지 0.6이었다.
한편, hu38SB19 항체 (5.0 mg/kg/주사)와 보르테조밉의 조합물은 심지어 최저 용량에서도 활성이었다. 실제로, huSB3819가 0.4 및 0.6 mg/kg/주사로 투여될 경우, %T/C는 각각 8.7 및 11%이었다. 두 경우 모두에서, log10 세포 사멸은 약 1 (각각 0.9 및 1.5)이었고, 조합물로 8마리의 마우스 중 3마리의 TFS를 얻었다.
이에 따라, hu38SB19 항체 (5 mg/kg/주사)와 보르테조밉 (0.4, 0.6 및 1.0 mg/kg/주사)의 조합물은 연구된 최상의 단일 작용제 (보르테조밉)보다 큰 활성이 있음이 입증되었다.
본 발명자들은 hu38SB19 항체와 보르테조밉의 조합물이 치료 상승작용을 나타낸다고 결론지었다.
<표 1>
SEQUENCE LISTING
<110> SANOFI-AVENTIS
<120> ANTITUMOR COMBINATIONS CONTAINING ANTIBODIES RECOGNIZING
SPECIFICALLY CD38 AND BORTEZOMIB
<130> FR2010-069 PCT
<160> 81
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 1
Ser Tyr Gly Met Asn
1 5
<210> 2
<211> 17
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 2
Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 3
<211> 5
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 3
Arg Gly Phe Ala Tyr
1 5
<210> 4
<211> 15
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 4
Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Ile Tyr Gly Asn Gly Phe Met Asn
1 5 10 15
<210> 5
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 5
Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ser
1 5
<210> 6
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 6
Gln Gln Ile Asn Glu Asp Pro Phe Thr
1 5
<210> 7
<211> 5
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 7
Asn Ser Gly Met Asn
1 5
<210> 8
<211> 17
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 8
Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 9
<211> 5
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 9
Arg Gly Phe Val Tyr
1 5
<210> 10
<211> 15
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 10
Arg Ala Ser Glu Ser Val Ala Ile Tyr Gly Asn Ser Phe Leu Lys
1 5 10 15
<210> 11
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 11
Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ser
1 5
<210> 12
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 12
Gln Gln Ile Asn Glu Asp Pro Tyr Thr
1 5
<210> 13
<211> 5
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 13
Asp Tyr Trp Met Gln
1 5
<210> 14
<211> 17
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 14
Thr Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 15
<211> 11
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 15
Gly Asp Tyr Tyr Gly Ser Asn Ser Leu Asp Tyr
1 5 10
<210> 16
<211> 11
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 16
Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Val Val Ala
1 5 10
<210> 17
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 17
Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ile
1 5
<210> 18
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 18
Gln Gln His Tyr Ser Pro Pro Tyr Thr
1 5
<210> 19
<211> 5
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 19
Gly Ser Trp Met Asn
1 5
<210> 20
<211> 17
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 20
Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Ile Ile Tyr Asn Gly Asn Phe Arg
1 5 10 15
Asp
<210> 21
<211> 10
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 21
Trp Gly Thr Phe Thr Pro Ser Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 22
<211> 11
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 22
Lys Ala Ser Gln Asp Val Val Thr Ala Val Ala
1 5 10
<210> 23
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 23
Ser Ala Ser His Arg Tyr Thr
1 5
<210> 24
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 24
Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Thr Thr
1 5
<210> 25
<211> 5
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 25
Ser Tyr Thr Leu Ser
1 5
<210> 26
<211> 17
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 26
Thr Ile Ser Ile Gly Gly Arg Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Glu
1 5 10 15
Gly
<210> 27
<211> 8
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 27
Asp Phe Asn Gly Tyr Ser Asp Phe
1 5
<210> 28
<211> 11
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 28
Lys Ala Ser Gln Val Val Gly Ser Ala Val Ala
1 5 10
<210> 29
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 29
Trp Ala Ser Thr Arg His Thr
1 5
<210> 30
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 30
Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 31
<211> 5
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 31
Asn Phe Gly Met His
1 5
<210> 32
<211> 17
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 32
Tyr Ile Arg Ser Gly Ser Gly Thr Ile Tyr Tyr Ser Asp Thr Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 33
<211> 11
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 33
Ser Tyr Tyr Asp Phe Gly Ala Trp Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 34
<211> 11
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 34
Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn Val Ala
1 5 10
<210> 35
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 35
Ser Ala Ser Ser Arg Tyr Ser
1 5
<210> 36
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 36
Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 37
<211> 336
<212> DNA
<213> Mus sp.
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(336)
<400> 37
aac att gtg ctg acc caa tct cca gct tct ttg gct gtg tct ctt ggg 48
Asn Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
cag agg gcc acc ata tcc tgc aga gcc agt gaa agt gtt gag att tat 96
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Ile Tyr
20 25 30
ggc aat ggt ttt atg aac tgg ttc cag cag aaa cca gga cag cca ccc 144
Gly Asn Gly Phe Met Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
aaa ctc ctc atc tat cgt gca tcc aac cta gaa tct ggg atc cct gcc 192
Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60
agg ttc agt ggc agt ggg tct agg aca gag ttc acc ctc acc att gat 240
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Asp
65 70 75 80
cct gtg gag gct gat gat gtt gca acc tat tac tgt caa caa att aat 288
Pro Val Glu Ala Asp Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Asn
85 90 95
gag gat cca ttc acg ttc ggc tcg ggg aca aag ttg gaa ata aaa cgg 336
Glu Asp Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
<210> 38
<211> 112
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 38
Asn Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
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Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Ile Tyr
20 25 30
Gly Asn Gly Phe Met Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
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Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Asp
65 70 75 80
Pro Val Glu Ala Asp Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Asn
85 90 95
Glu Asp Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
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<213> Mus sp.
<220>
<221> CDS
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<400> 39
gac att gta ctg acc caa tct cca gct tct ttg gct gtg tct cta ggg 48
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
cag agg gcc acc ata tcc tgc aga gcc agt gag agt gtt gct att tat 96
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Ala Ile Tyr
20 25 30
ggc aat agt ttt ctg aaa tgg ttc cag cag aaa ccg gga cag cca ccc 144
Gly Asn Ser Phe Leu Lys Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
aaa ctc ctc atc tat cgt gca tcc aac cta gaa tct ggg atc cct gcc 192
Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60
agg ttc agt ggc agt ggg tct ggg aca gac ttc acc ctc acc att aat 240
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn
65 70 75 80
cct gtg gag gct gat gat gtt gca acc tat tac tgt cag caa att aat 288
Pro Val Glu Ala Asp Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Asn
85 90 95
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Glu Asp Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
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<213> Mus sp.
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100 105 110
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<212> DNA
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<220>
<221> CDS
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gac att gtg atg gcc cag tct cac aaa ttc atg tcc aca tca gtt gga 48
Asp Ile Val Met Ala Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
gac agg gtc agc atc acc tgc aag gcc agt cag gat gtg agt act gtt 96
Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Val
20 25 30
gtg gcc tgg tat caa cag aaa cca gga caa tct cct aaa cga ctg att 144
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Arg Leu Ile
35 40 45
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala
65 70 75 80
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Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Pro Pro Tyr
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Val Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Ser Ala Ser His Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ile Ser Val Gln Ala
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65 70 75 80
gaa gac ttg gca gat tat ttc tgt cag caa tat aac agc tat ccg tac 288
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65 70 75 80
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100 105 110
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Ser Ala
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<213> Mus sp.
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aca gtc aag atc tcc tgc aag gct tct ggg tat acc ttc aca aac tct 96
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85 90 95
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100 105 110
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115
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<213> Mus sp.
<220>
<221> CDS
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gac gtg aag ctg gtg gag tct ggg gga ggc tta gtg aag cct gga ggg 48
Asp Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
tcc ctg aaa ctc tcc tgt gaa gcc tct gga ttc act ttc agt agc tat 96
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20 25 30
acc ctg tct tgg gtt cgc cag act ccg gag acg agg ctg gag tgg gtc 144
Thr Leu Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Thr Arg Leu Glu Trp Val
35 40 45
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65 70 75 80
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aca aga gat ttt aat ggt tac tct gac ttc tgg ggc caa ggc acc act 336
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100 105 110
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Leu Thr Val Ser Ser
115
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<213> Mus sp.
<400> 58
Asp Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
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Ala Thr Ile Ser Ile Gly Gly Arg Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Asp Phe Asn Gly Tyr Ser Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 59
<211> 360
<212> DNA
<213> Mus sp.
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(360)
<400> 59
aat gta cag ctg gta gag tct ggg gga ggc tta gtg cag cct gga ggg 48
Asn Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
tcc cgg aaa ctc tcc tgt gca gcc tct gga ttc act ttc agt aac ttt 96
Ser Arg Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Phe
20 25 30
gga atg cac tgg gtt cgt cag gct cca gag aag ggt ctg gag tgg gtc 144
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
gca tac att cgt agt ggc agt ggt acc atc tac tat tca gac aca gtg 192
Ala Tyr Ile Arg Ser Gly Ser Gly Thr Ile Tyr Tyr Ser Asp Thr Val
50 55 60
aag ggc cga ttc acc atc tcc aga gac aat ccc aag aac acc ctg ttc 240
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Pro Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
ctg caa atg acc agt cta agg tct gag gac acg gcc atg tat tac tgt 288
Leu Gln Met Thr Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
gca aga tcc tac tat gat ttc ggg gcc tgg ttt gct tac tgg ggc caa 336
Ala Arg Ser Tyr Tyr Asp Phe Gly Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
ggg act ctg gtc act gtc tct gca 360
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
115 120
<210> 60
<211> 120
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 60
Asn Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Arg Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Phe
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Tyr Ile Arg Ser Gly Ser Gly Thr Ile Tyr Tyr Ser Asp Thr Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Pro Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Thr Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Tyr Tyr Asp Phe Gly Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
115 120
<210> 61
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(324)
<400> 61
gat atc gta atg acc cag tcc cac ctg agt atg agt acc tcc ctg gga 48
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Leu Ser Met Ser Thr Ser Leu Gly
1 5 10 15
gat cct gtg tca atc act tgc aag gcc tca cag gat gtg agc acc gtc 96
Asp Pro Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Val
20 25 30
gtt gct tgg tat cag cag aag ccc ggg caa tca ccc aga cgt ctc atc 144
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Arg Arg Leu Ile
35 40 45
tac tca gca tca tac cgt tac atc ggg gtg cct gac cga ttt act ggc 192
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ile Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
tct ggc gct ggc aca gat ttc acc ttt aca att agt tcc gtc cag gcc 240
Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala
65 70 75 80
gaa gac ctg gcc gtg tac tac tgc cag cag cac tac agt ccc cca tac 288
Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Pro Pro Tyr
85 90 95
act ttc ggg gga ggg act aag ctc gaa atc aaa cgt 324
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 62
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 62
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Leu Ser Met Ser Thr Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Pro Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Val
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Arg Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ile Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Pro Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 63
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(324)
<400> 63
gac att gtt atg gct caa agc cat ctg tct atg agc aca tct ctg gga 48
Asp Ile Val Met Ala Gln Ser His Leu Ser Met Ser Thr Ser Leu Gly
1 5 10 15
gat cct gtg tcc atc act tgc aaa gcc agt caa gac gtg tct aca gtt 96
Asp Pro Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Val
20 25 30
gtt gca tgg tat caa cag aag cca ggc cag tca ccc aga cgg ctc att 144
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Arg Arg Leu Ile
35 40 45
tac tca gct tct tac cga tac atc ggg gtc cct gac aga ttt aca ggt 192
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ile Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
agt ggg gcc ggt act gac ttc act ttt act atc tca tcc gta caa gcc 240
Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala
65 70 75 80
gaa gac ctg gca gta tat tac tgc cag caa cat tat tcc cca ccc tac 288
Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Pro Pro Tyr
85 90 95
aca ttc ggc ggg ggt act aag ctg gaa att aaa cgt 324
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 64
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 64
Asp Ile Val Met Ala Gln Ser His Leu Ser Met Ser Thr Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Pro Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Val
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Arg Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ile Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Pro Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 65
<211> 360
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(360)
<400> 65
cag gta cag ctc gtt cag tcc ggc gcc gag gta gct aag cct ggt act 48
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Ala Lys Pro Gly Thr
1 5 10 15
tcc gta aaa ttg tcc tgt aag gct tcc ggg tac aca ttt aca gac tac 96
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
tgg atg cag tgg gta aaa cag cgg cca ggt cag ggc ctg gag tgg att 144
Trp Met Gln Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
gga aca ata tat ccc ggc gac ggc gac aca ggc tat gcc cag aag ttt 192
Gly Thr Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
caa ggc aag gca acc ctt act gct gat aaa tct tcc aag act gtc tac 240
Gln Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Lys Thr Val Tyr
65 70 75 80
atg cat ctg tct tcc ttg gca tct gag gat agc gct gtc tat tac tgt 288
Met His Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
gct agg ggg gac tac tat ggg tca aat tcc ctg gat tac tgg ggc cag 336
Ala Arg Gly Asp Tyr Tyr Gly Ser Asn Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
ggc acc agt gtc acc gtg agc agc 360
Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 66
<211> 120
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 66
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Ala Lys Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Trp Met Gln Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Thr Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Lys Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met His Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp Tyr Tyr Gly Ser Asn Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 67
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(324)
<400> 67
gac acc gtg atg acc cag tcc ccc tcc acc atc tcc acc tct gtg ggc 48
Asp Thr Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Ile Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
gac cgg gtg tcc atc acc tgt aag gcc tcc cag gtg gtg ggc tcc gcc 96
Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Val Val Gly Ser Ala
20 25 30
gtg gcc tgg tat cag cag aag cct ggc cag tcc cct aag ctg ctg atc 144
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
tac tgg gcc tcc acc cgg cat acc ggc gtg cct gac cgg ttc acc ggc 192
Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
tcc ggc agc ggc acc gac ttc acc ctg acc atc tcc aac gtg cag tcc 240
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser
65 70 75 80
gac gac ctg gcc gac tac ttc tgc cag cag tac aac tcc tac cct tac 288
Asp Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr
85 90 95
acc ttt ggc ggc gga aca aag ctg gag atc aag cgt 324
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 68
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 68
Asp Thr Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Ile Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Val Val Gly Ser Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser
65 70 75 80
Asp Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 69
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(324)
<400> 69
gac acc gtg atg acc cag tcc ccc tcc tcc atc tcc acc tcc atc ggc 48
Asp Thr Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Ile Ser Thr Ser Ile Gly
1 5 10 15
gac cgg gtg tcc atc acc tgt aag gcc tcc cag gtg gtg ggc tcc gcc 96
Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Val Val Gly Ser Ala
20 25 30
gtg gcc tgg tat cag cag aag cct ggc cag tcc cct aag ctg ctg atc 144
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
tac tgg gcc tcc acc cgg cat acc ggc gtg cct gcc cgg ttc acc ggc 192
Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Thr Gly
50 55 60
tcc ggc agc ggc acc gac ttc acc ctg acc atc tcc aac gtg cag tcc 240
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser
65 70 75 80
gag gac ctg gcc gac tac ttc tgc cag cag tac aac tcc tac cct tac 288
Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr
85 90 95
acc ttt ggc ggc gga aca aag ctg gag atc aag cgt 324
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 70
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 70
Asp Thr Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Ile Ser Thr Ser Ile Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Val Val Gly Ser Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 71
<211> 351
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(351)
<400> 71
gag gtg cag ctg gtg gag tct ggc ggc gga ctg gtg aag cct ggc ggc 48
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
tcc ctg agg ctg tcc tgt gag gcc tcc ggc ttc acc ttc tcc tcc tac 96
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
acc ctg tcc tgg gtg agg cag acc cct ggc aag ggc ctg gag tgg gtg 144
Thr Leu Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
gcc acc atc tcc atc ggc ggc agg tac acc tac tac cct gac tcc gtg 192
Ala Thr Ile Ser Ile Gly Gly Arg Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
50 55 60
aag ggc cgg ttc acc atc tcc cgg gac aac gcc aag aac acc ctg tac 240
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
ctg cag atg aac tcc ctg aag tcc gag gac acc gcc atg tac tac tgt 288
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
acc cgg gac ttc aac ggc tac tcc gac ttc tgg ggc cag ggc acc aca 336
Thr Arg Asp Phe Asn Gly Tyr Ser Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
ctg acc gtg tcc tcc 351
Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 72
<211> 117
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 72
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Thr Leu Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Thr Ile Ser Ile Gly Gly Arg Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Asp Phe Asn Gly Tyr Ser Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 73
<211> 36
<212> DNA
<213> Mus sp.
<400> 73
ggaggatcca tagacagatg ggggtgtcgt tttggc 36
<210> 74
<211> 32
<212> DNA
<213> Mus sp.
<400> 74
ggaggatccc ttgaccaggc atcctagagt ca 32
<210> 75
<211> 32
<212> DNA
<213> Mus sp.
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(32)
<223> mixed bases are defined as follows: H=A+T+C, S=G+C, Y=C+T, K=
G+T, M=A+C, R=A+G, W=A+T, V = A+C+G, N = A+C+G+T
<400> 75
cttccggaat tcsargtnma gctgsagsag tc 32
<210> 76
<211> 35
<212> DNA
<213> Mus sp.
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(35)
<223> mixed bases are defined as follows: H=A+T+C, S=G+C, Y=C+T, K=
G+T, M=A+C, R=A+G, W=A+T, V = A+C+G, N = A+C+G+T
<400> 76
cttccggaat tcsargtnma gctgsagsag tcwgg 35
<210> 77
<211> 31
<212> DNA
<213> Mus sp.
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(31)
<223> mixed bases are defined as follows: H=A+T+C, S=G+C, Y=C+T, K=
G+T, M=A+C, R=A+G, W=A+T, V = A+C+G, N = A+C+G+T
<400> 77
ggagctcgay attgtgmtsa cmcarwctmc a 31
<210> 78
<211> 46
<212> DNA
<213> Mus sp.
<400> 78
tatagagctc aagcttggat ggtgggaaga tggatacagt tggtgc 46
<210> 79
<211> 21
<212> DNA
<213> Mus sp.
<400> 79
atggagtcac agattcaggt c 21
<210> 80
<211> 32
<212> DNA
<213> Mus sp.
<400> 80
ttttgaattc cagtaacttc aggtgtccac tc 32
<210> 81
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> humanised
<400> 81
Thr Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
Claims (16)
- CD38을 특이적으로 인식하는 항체 및 적어도 보르테조밉을 포함하는 암 치료용 제약 조합물로서,
상기 항체는 세포자멸, 항체-의존 세포-매개 세포 독성 (ADCC), 및 보체-의존 세포 독성 (CDC)에 의해 CD38+ 세포를 사멸시킬 수 있는 것이고,
상기 항체가 적어도 1개의 중쇄 및 적어도 1개의 경쇄를 포함하며, 상기 중쇄가 서열 66의 아미노산 서열을 포함하거나, 상기 중쇄가 서열 13의 아미노산 서열, 서열 14 또는 서열 81의 아미노산 서열, 및 서열 15의 아미노산 서열을 각각 갖는 3개의 순차적 상보성-결정 영역을 포함하고, 상기 경쇄가 서열 62 또는 64로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나, 상기 경쇄가 서열 16, 17 및 18의 아미노산 서열을 갖는 3개의 순차적 상보성-결정 영역을 포함하는 것인 조합물. - 제1항에 있어서, 상기 항체가 키메라 또는 인간화 항체인 것인 조합물.
- CD38을 특이적으로 인식하는 항체 및 적어도 보르테조밉을 포함하는 암 치료용 제약 조합물로서, 상기 항체는
- 서열 62의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및
- 서열 66의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄
로 이루어진 것인 조합물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 항종양 효능이 11 내지 42% T/C인, 암 치료에 사용하기 위한 조합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 항종양 효능이 0 내지 10% T/C인, 암 치료에 사용하기 위한 조합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, CD38을 특이적으로 인식하는 항체 및 보르테조밉이 별도로 투여되는 것인 조합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, CD38을 특이적으로 인식하는 항체 및 보르테조밉이 반동시적으로 투여되는 것인 조합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 조합물의 최대 효능을 얻기 위하여, CD38을 특이적으로 인식하는 항체 및 보르테조밉을 시간 간격을 두고 투여하는 것인 조합물.
- a) 팩키징 물질
b) CD38을 특이적으로 인식하는 항체와 적어도 보르테조밉의 조합물로서, 상기 항체는 세포자멸, 항체-의존 세포-매개 세포 독성 (ADCC), 및 보체-의존 세포 독성 (CDC)에 의해 CD38+ 세포를 사멸시킬 수 있는 것이고, 상기 항체가 적어도 1개의 중쇄 및 적어도 1개의 경쇄를 포함하며, 상기 중쇄가 서열 66의 아미노산 서열을 포함하거나, 상기 중쇄가 서열 13의 아미노산 서열, 서열 14 또는 서열 81의 아미노산 서열, 및 서열 15의 아미노산 서열을 각각 갖는 3개의 순차적 상보성-결정 영역을 포함하고, 상기 경쇄가 서열 62 또는 64로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나, 상기 경쇄가 서열 16, 17 및 18의 아미노산 서열을 갖는 3개의 순차적 상보성-결정 영역을 포함하는 것인 조합물, 및
c) 상기 팩키징 물질 내에 함유되어 상기 조합물이 암 치료에 효과적이라는 것을 표시하는 라벨 또는 패키지 삽입체
를 포함하는 제조 물품. - CD38을 특이적으로 인식하는 항체와 적어도 보르테조밉의 제약 조합물이며, 상기 항체 및 적어도 보르테조밉을 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용함으로써 암을 치료하기 위한 제약 조합물로서,
상기 항체는 세포자멸, 항체-의존 세포-매개 세포 독성 (ADCC), 및 보체-의존 세포 독성 (CDC)에 의해 CD38+ 세포를 사멸시킬 수 있는 것이고,
상기 항체가 적어도 1개의 중쇄 및 적어도 1개의 경쇄를 포함하며, 상기 중쇄가 서열 66의 아미노산 서열을 포함하거나, 상기 중쇄가 서열 13의 아미노산 서열, 서열 14 또는 서열 81의 아미노산 서열, 및 서열 15의 아미노산 서열을 각각 갖는 3개의 순차적 상보성-결정 영역을 포함하고, 상기 경쇄가 서열 62 또는 64로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나, 상기 경쇄가 서열 16, 17 및 18의 아미노산 서열을 갖는 3개의 순차적 상보성-결정 영역을 포함하는 것인 조합물. - CD38을 특이적으로 인식하는 항체를 적어도 보르테조밉과 조합하여 포함하는 암 치료용 제약 조합물로서,
상기 항체는 세포자멸, 항체-의존 세포-매개 세포 독성 (ADCC), 및 보체-의존 세포 독성 (CDC)에 의해 CD38+ 세포를 사멸시킬 수 있는 것이고,
상기 항체가 적어도 1개의 중쇄 및 적어도 1개의 경쇄를 포함하며, 상기 중쇄가 서열 66의 아미노산 서열을 포함하거나, 상기 중쇄가 서열 13의 아미노산 서열, 서열 14 또는 서열 81의 아미노산 서열, 및 서열 15의 아미노산 서열을 각각 갖는 3개의 순차적 상보성-결정 영역을 포함하고, 상기 경쇄가 서열 62 또는 64로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나, 상기 경쇄가 서열 16, 17 및 18의 아미노산 서열을 갖는 3개의 순차적 상보성-결정 영역을 포함하는 것인 조합물. - 제1항 내지 제3항, 제10항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 다발성 골수종, 백혈병, 급성 및 만성 림프구성 백혈병(lymphocytic leukemia), 급성 및 만성 림프구성 백혈병(lymphoblastic leukemia), B-세포 림프종, T-세포 림프종, 비-호지킨(non-Hodgkin) 림프종, 급성 및 만성 골수성 백혈병, 및 전골수구성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조합물.
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| SG10201803288RA (en) * | 2013-10-31 | 2018-05-30 | Sanofi Sa | Specific anti-cd38 antibodies for treating human cancers |
| UA120748C2 (uk) * | 2013-10-31 | 2020-02-10 | Санофі | Спосіб лікування суб'єкта-людини з рецидивною і/або резистентною множинною мієломою, антитілом, що специфічно зв'язує cd38 |
| US9732154B2 (en) | 2014-02-28 | 2017-08-15 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia |
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| WO2016022589A2 (en) | 2014-08-08 | 2016-02-11 | The Regents Of The University Of California | Methods for treating multiple myeloma |
| EP3191187B1 (en) | 2014-09-09 | 2021-07-28 | Janssen Biotech, Inc. | Combination therapies with anti-cd38 antibodies |
| KR102597989B1 (ko) | 2014-12-04 | 2023-11-02 | 얀센 바이오테크 인코포레이티드 | 급성 골수성 백혈병을 치료하기 위한 항-cd38 항체 |
| MX2017014810A (es) | 2015-05-20 | 2018-05-11 | Janssen Biotech Inc | Anticuerpos anti-cd38 para el tratamiento de amiloidosis de cadena ligera y otras enfermedades malignas hematológicas positivas para cd38. |
| IL256242B1 (en) | 2015-06-22 | 2024-05-01 | Janssen Biotech Inc | Combination therapies for HEME malignancies with anti-CD38 antibodies and sorbibin inhibitors |
| US20170044265A1 (en) | 2015-06-24 | 2017-02-16 | Janssen Biotech, Inc. | Immune Modulation and Treatment of Solid Tumors with Antibodies that Specifically Bind CD38 |
| US10781261B2 (en) | 2015-11-03 | 2020-09-22 | Janssen Biotech, Inc. | Subcutaneous formulations of anti-CD38 antibodies and their uses |
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| CN111051344B (zh) | 2017-06-08 | 2023-10-27 | 黑带医疗有限公司 | Cd38调节抗体 |
| WO2019035938A1 (en) | 2017-08-16 | 2019-02-21 | Elstar Therapeutics, Inc. | MULTISPECIFIC MOLECULES BINDING TO BCMA AND USES THEREOF |
| EP3668543A1 (en) * | 2017-08-16 | 2020-06-24 | Black Belt Therapeutics Limited | Cd38 antibody |
| US11542338B2 (en) | 2017-08-16 | 2023-01-03 | Black Belt Therapeutics Limited | CD38 modulating antibody |
| AU2018359527A1 (en) | 2017-10-31 | 2020-05-07 | Janssen Biotech, Inc. | Methods of treating high risk multiple myeloma |
| US11655302B2 (en) | 2019-06-10 | 2023-05-23 | Sanofi | Anti-CD38 antibodies and formulations |
| CA3160502A1 (en) | 2019-12-05 | 2021-06-10 | Thomas Ballet | Formulations of anti-cd38 antibodies for subcutaneous administration |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010061357A1 (en) * | 2008-11-28 | 2010-06-03 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically cd38 and melphalan |
Family Cites Families (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB750155A (en) | 1953-03-17 | 1956-06-13 | Nat Res Dev | Substituted alanines |
| US3032585A (en) | 1954-12-03 | 1962-05-01 | Nat Res Dev | Process for the production of p-bis-(2-chloroethyl)-aminophenylalanine |
| US3116282A (en) | 1960-04-27 | 1963-12-31 | Upjohn Co | Pyrimidine nucleosides and process |
| US4281061A (en) * | 1979-07-27 | 1981-07-28 | Syva Company | Double antibody for enhanced sensitivity in immunoassay |
| US4444887A (en) | 1979-12-10 | 1984-04-24 | Sloan-Kettering Institute | Process for making human antibody producing B-lymphocytes |
| US4716111A (en) | 1982-08-11 | 1987-12-29 | Trustees Of Boston University | Process for producing human antibodies |
| GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
| US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
| GB8928874D0 (en) | 1989-12-21 | 1990-02-28 | Celltech Ltd | Humanised antibodies |
| AU633698B2 (en) | 1990-01-12 | 1993-02-04 | Amgen Fremont Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
| US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
| US5814318A (en) | 1990-08-29 | 1998-09-29 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
| EP0519596B1 (en) | 1991-05-17 | 2005-02-23 | Merck & Co. Inc. | A method for reducing the immunogenicity of antibody variable domains |
| EP1400536A1 (en) | 1991-06-14 | 2004-03-24 | Genentech Inc. | Method for making humanized antibodies |
| US5565332A (en) | 1991-09-23 | 1996-10-15 | Medical Research Council | Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach |
| US5639641A (en) | 1992-09-09 | 1997-06-17 | Immunogen Inc. | Resurfacing of rodent antibodies |
| EP1978033A3 (en) | 1995-04-27 | 2008-12-24 | Amgen Fremont Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
| CA2219486A1 (en) | 1995-04-28 | 1996-10-31 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
| US5916771A (en) | 1996-10-11 | 1999-06-29 | Abgenix, Inc. | Production of a multimeric protein by cell fusion method |
| CA2616914C (en) | 1996-12-03 | 2012-05-29 | Abgenix, Inc. | Egfr-binding antibody |
| CZ294425B6 (cs) | 1997-04-14 | 2005-01-12 | Micromet Ag | Způsob výroby anti-humánního antigenového receptoru, anti-humánní antigenový receptor, řetězec VH a VL, souprava pro selekci anti-humánních antigenových receptorů a farmaceutická kompozice, obsahující uvedený receptor |
| US6235883B1 (en) | 1997-05-05 | 2001-05-22 | Abgenix, Inc. | Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor |
| CA2329940A1 (en) | 1998-06-05 | 1999-12-09 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Use of genetically engineered antibodies to cd38 to treat multiple myeloma |
| DE19826517B4 (de) | 1998-06-15 | 2006-03-23 | Baxter Healthcare S.A. | Verfahren zur Herstellung von Filmtabletten mit Cyclophosphamid als Wirkstoff und daraus hergestellte Cyclophosphamid-Filmtablette |
| US7223397B1 (en) | 1999-01-07 | 2007-05-29 | Research Development Foundation | Potentiation of anti-CD38-Immunotoxin cytotoxicity |
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| ES2716874T3 (es) * | 2005-03-23 | 2019-06-17 | Genmab As | Anticuerpos contra cd38 para el tratamiento del mieloma múltiple |
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Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010061357A1 (en) * | 2008-11-28 | 2010-06-03 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically cd38 and melphalan |
Non-Patent Citations (1)
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|---|
| Molecular cancer therapeutics. Jun 2010, 9(6):1574-1582.* |
Also Published As
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