TWI411614B - 氮雜苯并呋喃基化合物及使用方法 - Google Patents

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TWI411614B TW096130982A TW96130982A TWI411614B TW I411614 B TWI411614 B TW I411614B TW 096130982 A TW096130982 A TW 096130982A TW 96130982 A TW96130982 A TW 96130982A TW I411614 B TWI411614 B TW I411614B
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Description

氮雜苯并呋喃基化合物及使用方法
本發明關於具有抗癌及/或消炎活性之氮雜苯并呋喃基化合物，尤其是具有抑制MEK激酶活性之氮雜苯并呋喃基化合物。本發明亦關於使用該化合物於體外、原位及體內診斷或治療哺乳動物細胞或相關病理症狀之方法。
為求了解Ras如何傳達細胞外成長訊號，MAP(絲裂原活化蛋白質)激酶(MAPK)路徑已顯露為膜結合之Ras與細胞核間之極重要路徑。MAPK路徑涵蓋一連串涉及三種主要激酶之磷醯化狀況，亦即Raf、MEK(MAP激酶激酶)及ERK(MAP激酶)。活性GTP－結合之Ras導致Raf激酶之活化及間接磷醯化。Raf接著使兩種絲胺酸殘基(對MEK1而言為S218及S222，且對MEK2而言為S222及S226)上之MEK1及2磷醯化(Ahn等人，酵素學方法(Methods in Enzymology )2001,332,417－431)。活化之MEK接著使其僅已知之受質(該MAP激酶、ERK1及2)磷醯化。以MEK使ERK磷醯化就ERK1而言發生在Y204及T202上，且就ERK2之而言發生在Y185及T183上(Ahn等人，酵素學方法(Methods in Enzymology )2001,332,417－431)。經磷醯化之ERK二聚物化，接著轉位至細胞核並在該處累積(Khokhlatchev等人，Cell 1998,93,605－615)。該細胞核中，ERK涉及許多重要之細胞功能，包含(但不限於)細胞核傳送、訊號轉導、DNA修復、核小體組裝及轉位，及mRNA處理及轉譯(Ahn 等人，分子細胞(Molecular Cell)2000,6,1343－1354)。整體而言，以成長因子治療細胞導致ERK1及2活化，其造成增生，且在某些情況下造成分化(Lewis等人，高等癌症研究(Adv.Cancer Res.)1998,74,49－139)。
已有有力證據顯示MAP激酶路徑中涉及之基因突變及/或蛋白質激酶過度表現會導致無法控制之細胞增生，且最後形成增生疾病之腫瘤。例如，部分癌症含有突變，其由於持續產生成長因子而導致該路徑持續活化。其他突變可導致活化GTP－結合之Ras複合物去活化中之缺陷，再度導致MAP激酶路徑之活化。Ras之突變、致癌形式見於50%結腸及>90%之胰臟癌以及許多其他類型癌症中(Kohl等人，Science 1993,260,1834－1837)。最近，bRaf突變已經在超過60%之惡性黑色素瘤中被確認(Davies,H.等人，Nature 2002,417,949－954)。bRaf中之此等突變導致構形上活性MAP激酶級聯(cascade)。初期腫瘤樣品及細胞株研究亦顯示胰臟、結腸、肺、卵巢及腎臟之癌症中MAP激酶路徑之構形或過度活化(Hoshino,R.等人，Oncogene 1999,18,813－822)。
MEK已顯露出在MAP激酶級聯路徑中為受矚目之治療標靶。MEK(Ras及Raf之下游)對MAP激酶之磷醯化具高度特異性；事實上，就MEK磷醯化而言之僅已知之受質為MAP激酶、ERK1及2。MEK之抑制作用在許多研究中已顯示具有潛在療效。例如，小分子MEK抑制劑在裸鼠異種移植上已顯示可抑制人類腫瘤成長(Sebolt－Leopold等人，天然醫藥(Nature－Medicine )1999,5(7),810－816)；Trachet等人，AACR Apr.6－10,2002,Poster #5426；Tecle,H.IBC 2.sup.nd International Conference of Protein Kinases,Sep.9－10,2002)，杜絕動物之點觸異痛感(static allodynia)(WO 01/05390，2001年1月25日公開)及抑制急性骨髓白血病細胞之生長(Milella等人，J Clin Invest 2001,108(6),851－859)。
許多小分子MEK抑制劑亦已在例如WO 02/06213、WO 03/077855及WO 03/077914中被討論。就治療各種增生疾病狀態如與MEK之過度活化有關之症狀以及以MEK級聯調控之疾病用之有效且安全之治療，目前仍存在著對新穎MEK抑制劑之需求。
本發明大體上係關於具有抗癌及/或消炎活性，尤其是具有MEK激酶抑制活性之式I之氮雜－苯并呋喃化合物(及/或其溶劑化物及鹽)。某些過度增生及發炎疾病之特徵為MEK激酶活性之調控，例如蛋白質之突變或過度表現。據此，本發明化合物及其組合物可用於治療過度增生之疾病如癌症及/或發炎疾病如風濕性關節炎。
其中：Z1 為CR1 或N；Z2 為CR2 或N；Z3 為CR3 或N；Z4 為CR4 或N；其中Z1 、Z2 、Z3 及Z4 之一或之二者為N；R1 、R2 、R3 及R4 係獨立選自H、鹵基、CN、CF3 、－OCF3 、－NO2 、－(CR14 R15 )n C(＝Y)R11 、－(CR14 R15 )n C(＝Y)OR11 、－(CR14 R15 )n C(＝Y)NR11 R12 、－(CR14 R15 )n NR11 R12 、－(CR14 R15 )n OR11 、－(CR14 R15 )n SR11 、－(CR14 R15 )n NR12 C(＝Y)R11 、－(CR14 R15 )n NR12 C(＝Y)OR11 、－(CR14 R15 )n NR13 C(＝Y)NR11 R12 、－(CR14 R15 )n NR12 SO2 R11 、－(CR14 R15 )n OC(＝Y)R11 、－(CR14 R15 )n OC(＝Y)OR11 、－(CR14 R15 )n OC(＝Y)NR11 R12 、－(CR14 R15 )n OS(O)2 (OR11 )、－(CR14 R15 )n OP(＝Y)(OR11 )(OR12 )、－(CR14 R15 )n OP(OR11 )(OR12 )、－(CR14 R15 )n S(O)R11 、－(CR14 R15 )n S(O)2 R11 、－(CR14 R15 )n S(O)2 NR11 R12 、－(CR14 R15 )n S(O)(OR11 )、－(CR14 R15 )n S(O)2 (OR11 )、－(CR14 R15 )n SC(＝Y)R11 、－(CR14 R15 )n SC(＝Y)OR11 、－(CR14 R15 )n SC(＝Y)NR11 R12 、C1 －C12 烷基、C2 －C8 烯基、C2 －C8 炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基；W為或；R5 及R6 獨立選自H或C1 －C12 烷基；X1 係選自R11 、－OR11 、－NR11 R12 、－S(O)R11 及－S(O)2 R11 ；當X1 為R11 或－OR11 時，X1 之R11 或－OR11 與－R5 視情況與其所附接之氮原子一起形成具有0－2個另外選自O、S及N之雜原子之4－7員飽和或不飽和環，其中該環視情況經一或多個選自下列之基團取代：鹵素、CN、CF3 、－OCF3 、－NO2 、側氧基、－Si(C1 －C6 烷基)、－(CR19 R20 )n C(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n C(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n C(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n NR16 R17 、－(CR19 R20 )n OR16 、－(CR19 R20 )n －SR16 、－(CR19 R20 )n NR16 C(＝Y')R17 、－(CR19 R20 )n NR16 C(＝Y')OR17 、－(CR19 R20 )n NR18 C(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n NR17 SO2 R16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n OS(O)2 (OR16 )、－(CR19 R20 )n OP(＝Y')(OR16 )(OR17 )、－(CR19 R20 )n OP(OR16 )(OR17 )、－(CR19 R20 )n S(O)R16 、－(CR19 R20 )n S(O)2 R16 、－(CR19 R20 )n S(O)2 NR16 R17 、－(CR19 R20 )n S(O)(OR16 )、－(CR19 R20 )n S(O)2 (OR16 )、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')NR16 R17 及R21 ；X2 係選自碳環基、雜環基、芳基及雜芳基；R11 、R12 及R13 獨立為H、C1 －C12 烷基、C2 －C8 烯基、C2 －C8 炔基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基，或R11 及R12 與其所附接之氮一起形成具有0－2個選自O、S及N之雜原子之3－8員飽和、不飽和或芳族環，其中該環視情況經一或多個選自下列之基團取代：鹵基、CN、CF3 、－OCF3 、－NO2 、C1 －C6 烷基、－OH、－SH、－O(C1 －C6 烷基)、－S(C1 －C6 烷基)、－NH2 、－NH(C1 －C6 烷基)、－N(C1 －C6 烷基)2 、－SO2 (C1 －C6 烷基)、－CO2 H、－CO2 (C1 －C6 烷基)、－C(O)NH2 、－C(O)NH(C1 －C6 烷基)、－C(O)N(C1 －C6 烷基)2 、－N(C1 －C6 烷基)C(O)(C1 －C6 烷基)、－NHC(O)(C1 －C6 烷基)、－NHSO2 (C1 －C6 烷基)、－N(C1 －C6 烷基)SO2 (C1 －C6 烷基)、－SO2 NH2 、－SO2 NH(C1 －C6 烷基)、－SO2 N(C1 －C6 烷基)2 、－OC(O)NH2 、－OC(O)NH(C1 －C6 烷基)、－OC(O)N(C1 －C6 烷基)2 、－OC(O)O(C1 －C6 烷基)、－NHC(O)NH(C1 －C6 烷基)、－NHC(O)N(C1 －C6 烷基)2 、－N(C1 －C6 烷基)C(O)NH(C1 －C6 烷基)、－N(C1 －C6 烷基)C(O)N(C1 －C6 烷基)2 、－NHC(O)NH(C1 －C6 烷基)、－NHC(O)N(C1 －C6 烷基)2 、－NHC(O)O(C1 －C6 烷基)及－N(C1 －C6 烷基)C(O)O(C1 －C6 烷基)；R14 及R15 係獨立選自H、C1 －C12 烷基、芳基、碳環基、雜環基及雜芳基；m及n係獨立選自0、1、2、3、4、5或6；Y獨立為O、NR11 或S；其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、X1 、X2 、R11 、R12 、R13 、R14 及R15 之各該烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基係獨立視情況經一或多個獨立選自下列之基團取代：鹵基、CN、CF3 、－OCF3 、－NO2 、側氧基、－Si(C1 －C6 烷基)、－(CR19 R20 )n C(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n C(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n C(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n NR16 R17 、－(CR19 R20 )n OR16 、－(CR19 R20 )n －SR16 、－(CR19 R20 )n NR16 C(＝Y')R17 、－(CR19 R20 )n NR16 C(＝Y')OR17 、－(CR19 R20 )n NR18 C(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n NR17 SO2 R16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n OS(O)2 (OR16 )、－(CR19 R20 )n OP(＝Y')(OR16 )(OR17 )、－(CR19 R20 )n OP(OR16 )(OR17 )、－(CR19 R20 )n S(O)R16 、－(CR19 R20 )n S(O)2 R16 、－(CR19 R20 )n S(O)2 NR16 R17 、－(CR19 R20 )n S(O)(OR16 )、－(CR19 R20 )n S(O)2 (OR16 )、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')NR16 R17 及R21 ；各R16 、R17 及R18 獨立為H、C1 －C12 烷基、C2 －C8 烯基、C2 －C8 炔基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基係視情況經一或多個選自下列之基團取代：鹵基、側氧基、CN、－OCF3 、CF3 、－NO2 、C1 －C6 烷基、－OH、－SH、－O(C1 －C6 烷基)、－S(C1 －C6 烷基)、－NH2 、－NH(C1 －C6 烷基)、－N(C1 －C6 烷基)2 、－SO2 (C1 －C6 烷基)、－CO2 H、－CO2 (C1 －C6 烷基)、－C(O)NH2 、－C(O)NH(C1 －C6 烷基)、－C(O)N(C1 －C6 烷基)2 、－N(C1 －C6 烷基)C(O)(C1 －C6 烷基)、－NHC(O)(C1 －C6 烷基)、－NHSO2 (C1 －C6 烷基)、－N(C1 －C6 烷基)SO2 (C1 －C6 烷基)、－SO2 NH2 、－SO2 NH(C1 －C6 烷基)、－SO2 N(C1 －C6 烷基)2 、－OC(O)NH2 、－OC(O)NH(C1 －C6 烷基)、－OC(O)N(C1 －C6 烷基)2 、－OC(O)O(C1 －C6 烷基)、－NHC(O)NH(C1 －C6 烷基)、－NHC(O)N(C1 －C6 烷基)2 、－N(C1 －C6 烷基)C(O)NH(C1 －C6 烷基)、－N(C1 －C6 烷基)C(O)N(C1 －C6 烷基)2 、－NHC(O)NH(C1 －C6 烷基)、－NHC(O)N(C1 －C6 烷基)2 、－NHC(O)O(C1 －C6 烷基)及－N(C1 －C6 烷基)C(O)O(C1 －C6 烷基)；或R16 及R17 與其所附接之氮一起形成具有0－2個選自O、S及N之雜原子之3－8員飽和、不飽和或芳族環，其中該環視情況經一或多個選自下列之基團取代：鹵基、CN、－OCF3 、CF3 、－NO2 、C1 －C6 烷基、－OH、－SH、－O(C1 －C6 烷基)、－S(C1 －C6 烷基)、－NH2 、－NH(C1 －C6 烷基)、－N(C1 －C6 烷基)2 、－SO2 (C1 －C6 烷基)、－CO2 H、－CO2 (C1 －C6 烷基)、－C(O)NH2 、－C(O)NH(C1 －C6 烷基)、－C(O)N(C1 －C6 烷基)2 、－N(C1 －C6 烷基)C(O)(C1 －C6 烷基)、－NHC(O)(C1 －C6 烷基)、－NHSO2 (C1 －C6 烷基)、－N(C1 －C6 烷基)SO2 (C1 －C6 烷基)、－SO2 NH2 、－SO2 NH(C1 －C6 烷基)、－SO2 N(C1 －C6 烷基)2 、－OC(O)NH2 、－OC(O)NH(C1 －C6 烷基)、－OC(O)N(C1 －C6 烷基)2 、－OC(O)O(C1 －C6 烷基)、－NHC(O)NH(C1 －C6 烷基)、－NHC(O)N(C1 －C6 烷基)2 、－N(C1 －C6 烷基)C(O)NH(C1 －C6 烷基)、－N(C1 －C6 烷基)C(O)N(C1 －C6 烷基)2 、－NHC(O)NH(C1 －C6 烷基)、－NHC(O)N(C1 －C6 烷基)2 、－NHC(O)O(C1 －C6 烷基)及－N(C1 －C6 烷基)C(O)O(C1 －C6 烷基)；R19 及R20 係獨立選自H、C1 －C12 烷基、－(CH2 )n －芳基、－(CH2 )n －碳環基、－(CH2 )n －雜環基及－(CH2 )n －雜芳基；R21 為C1 －C12 烷基、C2 －C8 烯基、C2 －C8 炔基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基，其中R21 之各成員係視情況經一或多個選自下列之基團取代：鹵基、CN、－OCF3 、CF3 、－NO2 、C1 －C6 烷基、－OH、－SH、－O(C1 －C6 烷基)、－S(C1 －C6 烷基)、－NH2 、－NH(C1 －C6 烷基)、－N(C1 －C6 烷基)2 、－SO2 (C1 －C6 烷基)、－CO2 H、－CO2 (C1 －C6 烷基)、－C(O)NH2 、－C(O)NH(C1 －C6 烷基)、－C(O)N(C1 －C6 烷基)2 、－N(C1 －C6 烷基)C(O)(C1 －C6 烷基)、－NHC(O)(C1 －C6 烷基)、－NHSO2 (C1 －C6 烷基)、－N(C1 －C6 烷基)SO2 (C1 －C6 烷基)、－SO2 NH2 、－SO2 NH(C1 －C6 烷基)、－SO2 N(C1 －C6 烷基)2 、－OC(O)NH2 、－OC(O)NH(C1 －C6 烷基)、－OC(O)N(C1 －C6 烷基)2 、－OC(O)O(C1 －C6 烷基)、－NHC(O)NH(C1 －C6 烷基)、－NHC(O)N(C1 －C6 烷基)2 、－N(C1 －C6 烷基)C(O)NH(C1 －C6 烷基)、－N(C1 －C6 烷基)C(O)N(C1 －C6 烷基)2 、－NHC(O)NH(C1 －C6 烷基)、－NHC(O)N(C1 －C6 烷基)2 、－NHC(O)O(C1 －C6 烷基)及－N(C1 －C6 烷基)C(O)O(C1 －C6 烷基)；各Y'獨立為O、NR22 或S；且R22 為H或C1 －C12 烷基。
本發明包含一種組合物(如醫藥組合物)，其包括式I化合物(及/或其溶劑化物、水合物及/或鹽)及載劑(醫藥可接受性載劑)。本發明亦包含一種組合物(例如醫藥組合物)，其包括式I化合物(及/或其溶劑化物、水合物及/或鹽)及載劑(醫藥可接受性載劑)，且進而包括第二種化學治療劑及/或第二種消炎劑。本組合物可用於哺乳動物(例如人類)中抑制不正常細胞成長、或治療過度增生疾病。本組合物亦可用於治療哺乳動物(例如人類)之發炎疾病。
本發明包含一種抑制哺乳動物(例如人類)之不正常細胞生長或治療過度增生疾病之方法，該方法包括單獨或與第二種化學治療劑併用，對該哺乳動物投予治療有效量之式I化合物(及/或其溶劑化物及鹽)或其組合物。
本發明包含一種治療哺乳動物(例如人類)之發炎疾病之方法，該方法包括單獨或與第二種消炎劑併用，對該哺乳動物投予治療有效量之式I化合物(及/或其溶劑化物及鹽)或其組合物。
本發明包含一種使用該化合物於體外、原位及體內診斷或治療哺乳動物細胞、組織體或相關疾病症狀之方法。
以下將詳細說明本發明之某些具體例，該等實例將伴隨結構及化學式加以說明。雖然本發明已配合列舉之具體例加以敘述，但應了解此等具體例並不用於限制本發明。相反的，本發明將涵蓋所有替換、改良及均等物，此等均包含於如申請專利範圍定義之本發明範圍中。熟悉本技藝者應可認同與本文所述類似或相同之許多方法及物質，其均可用於執行本發明。本發明並不受限於所述之方法及物質。在併入文獻、專利及類似文件之一或多種與此申請案不同或相互矛盾，包含(但不限於)定義之名詞、所用之名詞、所述之技術等之情況下，則以本申請案為對照標準。
定義
本文所用之名詞"烷基"係指含一至十二個碳原子之飽和直鏈或支鏈單價烴基。烷基實例包含(但不限於)甲基(Me，－CH3 )、乙基(Et，－CH2 CH3 )、1－丙基(n－Pr，正丙基，－CH2 CH2 CH3 )、2－丙基(i－Pr，異丙基，－CH(CH3 )2 )、1－丁基(n－Bu，正丁基，－CH2 CH2 CH2 CH2 )、2－甲基－1－丙基(i－Bu，異丁基，－CH2 CH(CH3 )2 )、2－丁基(s－Bu，第二丁基，－CH(CH3 )CH2 CH3 )、2－甲基－2－丙基(t－Bu，第三丁基，－C(CH3 )3 )、1－戊基(正戊基，－CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 )、2－戊基(－CH(CH3 )CH2 CH2 CH3 )、3－戊基(－CH(CH2 CH3 )2 )、2－甲基－2－丁基(－C(CH3 )2 CH2 CH3 )、3－甲基－2－丁基(－CH(CH3 )CH(CH3 )2 )、3－甲基－1－丁基(－CH2 CH2 CH(CH3 )2 )、2－甲基－1－丁基(－CH2 CH(CH3 )CH2 CH3 )、1－己基(－CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 )、2－己基(－CH(CH3 )CH2 CH2 CH2 CH3 )、3－己基(－CH(CH2 CH3 )(CH2 CH2 CH3 ))、2－甲基－2－戊基(－C(CH3 )2 CH2 CH2 CH3 )、3－甲基－2－戊基(－CH(CH3 )CH(CH3 )CH2 CH3 )、4－甲基－2－戊基(－CH(CH3 )CH2 CH(CH3 )2 )、3－甲基－3－戊基(－C(CH3 )(CH2 CH3 )2 )、2－甲基－3－戊基(－CH(CH2 CH3 )CH(CH3 )2 )、2,3－二甲基－2－丁基(－C(CH3 )2 CH(CH3 )2 )、3,3－二甲基－2－丁基(－CH(CH3 )C(CH3 )3 )、1－庚基、1－辛基等。
名詞"烯基"係指具有至少一個不飽和位置亦即碳－碳、sp2 雙鍵之含二至十二個碳原子之直鏈或支鏈單價烴基，其中該烯基包含"順式"及"反式"定向，或者"E"及"Z"定向。實例包含(但不限於)乙烯基或乙烯基(－CH＝CH2 )、烯丙基(－CH2 CH＝CH2 )等。
名詞"炔基"係指具有至少一個不飽和位置亦即碳－碳、sp三鍵之含二至十二個碳原子之直鏈或支鏈單價烴基。實例包含(但不限於)乙炔基(－C≡CH)、丙炔基(炔丙基，－CH2 C≡CH)、等。
名詞"碳環"、"碳環基"、"碳環系環"及"環烷基"係指單環時具有3至12個碳原子、雙環時具有7至12個碳原子之單價非芳族、飽和或部分不飽和環。具有7至12個原子之雙環碳環可例如如雙環[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系統之排列，且具有9或10個環原子之雙環碳環可如雙環[5,6]或[6,6]系統之排列，或橋接之系統如雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷及雙環[3.2.2]壬烷。單環碳環之實例包含(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、1－環戊－1－烯基、1－環戊－2－烯基、1－環戊－3－烯基、環己基、1－環己－1－烯基、1－環己－2－烯基、1－環己－3－烯基、環己二烯基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一烷基、環十二烷基等。
"芳基"意指藉由自母體芳族環系統之單一碳原子移除一個氫原子所衍生之含6－18個碳原子之單價芳族烴基。有些芳基係以"Ar"表示於列舉之結構中。芳基包含包括與飽和、部分不飽和環或芳族碳環系或雜環系環稠合之芳族環之雙環系基。典型之芳基包含(但不限於)由苯(苯基)、經取代之苯、萘、蒽、茚基、茚滿基、1,2－二氫萘、1,2,3,4－四氫萘基等衍生之殘基。
名詞"雜環"、"雜環基"及"雜環系環"在本文中可交互使用且係指其中至少一個環原子係選自氮、氧及硫之雜原子，其餘環原子為C，且其中一或多個環原子視情況經一或多個下述之取代基獨立取代之3至18個環原子之飽和或部分不飽和(亦即環中具有一或多個雙及/或三鍵)碳環系基。雜環可為具有3至7個環成員(2至6個碳原子及1至4個選自N、O、P及S之雜原子)之單環，或具有7至10個環成員(4至9個碳原子及1至6個選自N、O、P及S之雜原子)之雙環，例如雙環[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系統。雜環敘述於Paquette,Leo A.；"現代雜環化學原理(Principles of Modern Heterocyclic Chemistry)"(W.A.Benjamin,New York,1968)中，尤其是第1、3、4、6、7及9章；"雜環化合物化學,一系列專題(The Chemistry of Heterocyclic Compounds,A series of Monographs)"(John Wiley & Sons,New York,1950至今)，尤其是第13、14、16、19及28章；及J.Am.Chem.Soc.(1960)82：5566中。"雜環基"亦包含其中雜環殘基與飽和、部分不飽和環，或芳族碳環系或雜環系環稠合之殘基。雜環系環之實例包含(但不限於)吡咯啶基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、四氫硫吡喃基、哌啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、硫氧雜環己基(thioxanyl)、哌嗪基、均哌嗪基、吖丁啶基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、均哌啶基、二氫噁庚因基(oxepanyl)、二氫噻庚因基(thiepanyl)、噁吖庚因基(oxazepinyl)、二吖庚因基、噻吖庚因基(thiazepinyl)、2－吡咯啉基、3－吡咯啉基、吲哚啉基、2H－吡喃基、4H－吡喃基、二氧雜環己基、1,3－二氧雜環戊基、吡唑啉基、二噻烷基(dithianyl)、二硫雜環戊基(dithiolanyl)、二氫吡喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、吡唑啉啶基咪唑啉基、咪唑啶基、3－氮雜雙環[3.1.0]己基、3－氮雜雙環[4.1.0]庚基及氮雜雙環[2.2.2]己基。螺基團亦包含於此定義之範圍中。其中環原子經側氧(＝O)基團取代之雜環系基實例為嘧啶酮基及1,1－二側氧硫嗎啉基。
名詞"雜芳基"係指含一或多個獨立選自氮、氧及硫之雜原子之5－或6－員環之單價芳族基，且包含5－18個原子之稠合環系統(其至少一環為芳族)。雜芳基之實例為吡啶基(包含例如2－羥基吡啶基)、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基(包含例如4－羥基嘧啶基)、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲哚嗪基、酞嗪基、嗒嗪基、三嗪基、異吲哚基、喋啶基、嘌呤基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、唑唑啉基、喹噁啉基、萘啶基及呋喃并吡啶基。
雜環或雜芳基若可與碳(碳－鍵聯)或氮(氮－鍵聯)附接。舉例而言，但非限制用，碳結合之雜環或雜芳基係在吡啶之位置2、3、4、5或6，嗒嗪之位置3、4、5或6，嘧啶之位置2、4、5或6，吡嗪之位置2、3、5或6，呋喃、四氫呋喃、硫呋喃、噻吩、吡咯或四氫吡咯之位置2、3、4或5，噁唑、咪唑或噻唑之位置2、4或5，異噁唑、吡唑或異噻唑之位置3、4或5，氮丙啶之位置2或3，吖丁啶之位置2、3或4，喹啉之位置2、3、4、5、6、7或8，或異喹啉之位置1、3、4、5、6、7或8鍵結。
舉例而言但非限制，氮鍵結之雜環或雜芳基係在氮丙啶、吖丁啶、吡咯、吡咯啶、2－吡咯啉、3－吡咯啉、咪唑、咪唑啉啶、2－咪唑啉、3－咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2－吡唑啉、3－吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、吲哚啉、1H－吲唑之位置1，異吲哚或異吲哚啉之位置2，嗎啉之位置4，及咔唑或β－咔啉之位置9鍵結。
名詞"鹵基"係指F、Cl、Br或I。雜芳基或雜環基中存在之雜原子包含氧化形式如N＋ →O－ 、S(O)及S(O)2 。
名詞"治療"及"治療法"係指治療性處置及預防或預防性指標，其中使個體避免或減緩(減輕)不期望之生理改變或障礙症，如癌症之發展或擴散。就本發明之目的而言，效益或所需之臨床結果包含(但不限於)舒緩病徵、消減疾病程度、疾病狀態穩定(亦即不再惡化)、延遲或減緩疾病進展、舒緩或緩解疾病狀態、及減輕(無論部分或全部)，不管是可察覺或不可察覺者。"治療法"亦可意指相較於未接受處置之預期存活之延長存活。需要治療者包含已具有症狀或障礙症者以及易具有症狀或障礙症之傾向者，或需預防症狀或障礙症者。
名詞"治療有效量"意指(i)治療或預防特定疾病、症狀或障礙症，(ii)減輕、舒緩或消減特定疾病、症狀或障礙症之一或多種病徵，或(iii)預防或延遲特定疾病、症狀或本文所述之障礙症之一或多種病徵發作之本發明化合物之量。於癌症之例中，治療有效量之藥物可使癌細胞數量減少；縮小腫瘤尺寸；抑制(亦即，減緩至某種程度且較好停止)癌細胞浸透到末梢器官；抑制(亦即，減緩至某種程度且較好停止)腫瘤轉移；某種程度抑制腫瘤成長；及/或使與癌症有關之一或多種病徵減輕至某種程度。就該程度而言，藥物可避免既存癌細胞之成長及/或殺死既存細胞，其可為制細胞性及/或細胞毒性者。就癌症之治療而言，可藉由例如確定疾病發展時間(TTP)及/或測定反應速率(RR)而測量效力。
名詞"不正常細胞生長"及"過度增生障礙症"在本申請案中可交替使用。本文所用之"不正常細胞生長"除非另有說明，否則係指與正常調節機構無關之細胞成長(例如喪失接觸抑制作用)。此包含例如下列之不正常成長：(1)因表現突變之酪胺酸激酶或受體酪胺酸激酶之過度表現所增生之腫瘤細胞(腫瘤)；(2)出現異常酪胺酸激酶之其他增生疾病之良性與惡性細胞；(3)因受體酪胺酸激酶而增生之任何腫瘤；(4)因不正常絲胺酸/蘇胺酸激酶活化所增生之任何腫瘤；及(5)出現不正常之絲胺酸/蘇胺酸激酶活性之其他增生疾病之良性及惡性細胞。
名詞"癌症"及"致癌"係指或描述為哺乳動物中其典型特徵為未受調節之細胞成長之生理症狀。"腫瘤"包括一或多種致癌細胞。癌症之實例包含(但不限於)癌瘤、淋巴瘤、母細胞瘤、肉瘤、及血癌或淋巴系統惡性腫瘤。該癌症之更特定實例包含鱗狀細胞癌(例如，上皮鱗狀細胞癌)、肺癌包含小－細胞肺癌、非小細胞肺癌("NSCLC")、肺部腺癌及肺部鱗狀癌、腹膜癌、肝癌、胃癌包含腸胃癌、胰臟癌、神經膠母細胞瘤、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝腫瘤、乳癌、結腸癌、直腸癌、結直腸癌、子宮內膜癌或子宮頸癌、唾液腺癌、腎臟癌、前列腺癌、陰道癌、甲狀腺癌、肝癌瘤、肛直腸癌、陰莖癌以及頭頸癌。
"化學治療劑"為可用於治療癌症之化學化合物。化學治療劑之實例包含埃羅替尼(Erlotinib)(TARCEVA，Genentech/OSI Pharm.)、硼替佐米(Bortezomib)(VELCADE，Millennium Pharm.)、呋菲坦(Fulvestrant)(FASLODEX，AstraZeneca)、舒坦特(Sutent)(SU11248，Pfizer)、里拓唑(Letrozole)(FEMARA，Novartis)、美替尼甲烷磺酸鹽(Imatinib mesylate)(GLEEVEC，Novartis)、PTK787/ZK 222584(Novartis)、噁伯汀(Oxaliplatin)(Eloxatin，Sanofi)、5－FU(5－氟尿苷)、盧卡靈(Leucovorin)、雷帕黴素(Rapamycin)(Sirolimus，RAPAMUNE，Wyeth)、雷帕汀尼(Lapatinib)(TYKERB，GSK572016，Glaxo Smith Kline)、羅發尼(Lonafarnib)(SCH 66336)、索菲尼(Sorafenib)(BAY43－9006，Bayer Labs)及加菲替尼(Gefitinib)(IRESSA，AstraZeneca)、AG1478、AG1571(SU 5271；Sugen)，烷化劑如噻替派(thiotepa)及CYTOXAN環磷醯胺；磺酸烷酯如白消胺(busulfan)、甲磺丙胺(improsulfan)及嗪消胺(piposulfan)；氮丙啶類如苯并朵帕(benzodopa)、碳醌酮(carboquone)、美禿朵帕(meturedopa)及脲朵帕(uredopa)；伸乙基亞胺及甲基三聚氰胺類(methylmelamines)包含六甲嘧啶(altretamine)、三伸乙基三聚氰胺、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺及三甲基三聚氰胺；番荔枝內酯類(acetogenins)(尤其是泡香荔枝辛(bullatacin)及泡香荔枝辛酮(bullatacinone))；喜樹鹼(包含合成類似物拓樸肯(topotecan))；大環內酯苔癬蟲素(bryostatin)；卡利斯達汀(callystatin)；CC－1065(包含其吖多來新(adozelesin)、卡雜來新(carzelesin)及比雜來新(bizelesin)合成類似物)；引藻素(cryptophycins)(尤其是引藻素1及引藻素8)；朵雷斯塔汀(dolastatin)、度卡黴素(duocarmycin)(包含合成類似物，KW－2189及CB1－TM1)；伊盧斯洛濱(eleutherobin)；潘卡斯達汀(pancratistatin)；沙可第辛(sarcodictyin)；司泡斯達汀(spongistatin)；氮芥如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、氯磷醯胺(chlorophosphamide)、伊塔慕斯汀(estramustine)、伊呋醯胺(ifosfamide)、雙氯乙基甲胺(mechlorethamine)、雙氯乙基甲胺氧化物鹽酸鹽、瑪法蘭(melphalan)、諾凡吡辛(novembichin)、非斯特靈(phenesterine)、皮尼目斯汀(prednimustine)、妥呋醯胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥；硝基脲類如卡莫司汀(carmustine)、氯可塔辛(chlorozotocin)、呋莫斯汀(fotemustine)、羅姆斯汀(lomustine)、尼姆司汀(nimustine)及雷尼姆司汀(ranimnustine)；抗生素如烯二炔類(enediyne)抗生素(例如加里剎黴素(calicheamicin)，尤其是加里剎黴素γ 1I及加里剎黴素Ω I1(Angew Chem.Intl.Ed.Engl.(1994)33：183－186)；代內黴素(dynemicin)包含帶內黴素A；雙磷酸鹽如氯屈磷酸鹽(clodronate)；埃斯波黴素(esperamicin)；以及新卡諾斯達汀(neocarzinostatin)發色團及相關之色素蛋白(chromoprotein)烯二炔類抗生素發色團)，阿克雷辛黴素(aclacinomysins)、放線菌素、阿蘇黴素(authramycin)、氮雜絲胺酸(azaserine)、搏來黴素(bleomycins)、卡替諾黴素(cactinomycin)、卡雷吡辛(carabicin)、卡密諾黴素(carminomycin)、卡劑諾菲林(carzinophilin)、發色黴素(chromomycinis)、達替諾黴素(dactinomycin)、度諾魯畢辛(daunorubicin)、地拓魯畢辛(detorubicin)、6－重氮－5－側氧基－L－正亮胺酸、ADRIAMYCIN(多索魯畢辛(doxorubicin))、嗎啉基－多索魯畢辛、氰基嗎啉基－多索魯畢辛、2－吡咯啶基－多索魯畢辛及脫氧多索魯畢辛)、艾吡魯畢辛(epirubicin)、伊索魯畢辛(esorubicin)、伊達魯畢辛(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycins)如絲裂黴素C、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾加拉黴素(nogalamycin)、歐里呋黴素(olivomycins)、佩羅黴素(peplomycin)、普菲羅黴素(porfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、喹拉黴素(quelamycin)、羅多魯黴素(rodorubicin)、司第妥靈(streptonigrin)、司第妥新(streptozocin)、吐貝希定(tubercidin)、烏貝妮美(ubenimex)、劑諾斯達汀(zinostatin)、作魯畢辛(zorubicin)；抗代謝物如氨甲喋呤(methotrexate)及5－氟尿苷(5－FU)；葉酸類似物如胺基二甲葉酸(denopterin)、氨甲喋呤、喋羅呤(pteropterin)、三甲氧喋呤(trimetrexate)；嘌呤類似物如呋達雷賓(fludarabine)、6－氫硫基嘌呤、噻米靈(thiamiprine)、硫加靈(thioguanine)；嘧啶類似物如阿希塔賓(ancitabine)、氮雜醯替啶(azacitidine)、6－氮雜尿苷(azauridine)、卡諾夫(carmofur)、希塔雷賓(cytarabine)、二脫氧尿苷(dideoxyuridine)、朵醯呋尿苷(doxifluridine)、諾希塔賓(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素如二甲睪酮(calusterone)、屈地雄酮(dromostanolone)丙酸鹽、吡特坦醇(epitiostanol)、美吡妥坦(mepitiostane)、睪內酯(testolactone)；抗腎上腺素如胺基格魯米特(aminoglutethimide)、米脫坦(mitotane)、三羅斯坦(trilostane)；葉酸補充物如法寧酸(frolinic acid)；乙醯葡醛酯(aceglatone)；醛磷醯胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；胺基乙烯丙酸(aminolevulinic acid)；逆盧希(eniluracil)；胺沙靈(amsacrine)；貝塔吡希(bestrabucil)；吡山烯(bisantrene)；伊達退(edatraxate)；第呋胺(defofamine)；第莫克辛(demecolcine)；二喹酮(diaziquone)；伊呋尼辛(elfornithine)；乙酸伊里汀鹽(elliptinium acetate)；埃博黴素(epothilone)；依托(etoglucid)；硝酸鎵(gallium nitrate)；羥基脲；香菇多體(lentinan)；羅尼打因(lonidainine)；美登類化合物(maytansinoids)如美登辛(maytansine)及丙型黴素(ansamitocins)；米脫胍腙(mitoguazone)；米脫山酮(mitoxantrone)；莫吡達莫(mopidanmol)；尼塔寧(nitraerine)；潘妥斯達汀(pentostatin)；非納美(phenamet)；培魯畢辛(pirarubicin)；羅山酮(losoxantrone)；足葉草酸(podophyllinic acid)；2－乙基醯嗪(2－ethylhydrazide)；普卡嗪(procarbazine)；PSK多糖複合物(JHS Natural Products，Eugene,OR)；雷唑山(razoxane)；里唑辛(rhizoxin)；希作菲喃(sizofiran)；螺鍺(spirogermanium)；細交聯孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2"－三氯三乙基胺；單族毒素(trichothecenes)(尤其是T－2毒素、凡克靈A(verracurin A)、羅里啶A(roridin A)及胺胍啶(anguidine))；二重氨基甲酸乙酯(urethan)；維第辛(vindesine)；地卡貝辛(dacarbazine)；美諾莫斯汀(mannomustine)；米拓播尼醇(mitobronitol)；米拓雷醇(mitolactol)；哌普播美(pipobroman)；加希妥新(gacytosine)；阿拉伯糖苷(arabinoside)("Ara－C")；環磷醯胺；噻替派(thiotepa)；塔索(taxoids)如TAXOL(紫杉醇；Bristol－Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)、ABRAXANETM (Cremophor－free)、紫杉醇(paclitaxel)之白蛋白－基因工程化之奈米顆粒調配物(American Pharmaceutical Partners,Schaumberg,Illinois)及TAXOTERE(多杉他塞(doxetaxel)；Rhne－Poulenc Rorer,Antony,France)；氯佈希(chloranmbucil)；GEMZAR(加希塔賓(gemcitabine))；6－硫代鳥糞鹼(6－thioguanine)；氫硫基嘌呤；氨甲喋呤；鉑類似物如順式氯氨鉑及碳氯氨鉑；長春質鹼(vinblastine)；依托伯苷(etoposide)(VP－16)；依呋醯胺(ifosfamide)；米脫山酮(mitoxantrone)；微克斯汀(vincristine)；NAVELBINE(維諾雷彬(vinorelbine))；諾凡酮(novantrone)；添尼普苷(teniposide)；乙基去氮氨喋呤(edatrexate)；度諾黴素(daunomycin)；胺基喋呤(aminopterin)；卡培特賓(capecitabine)(XELODA)；伊頒磷酸鹽(ibandronate)；CPT－11；拓樸異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)；視黃素如視黃酸；及上述一者之醫藥可接受性鹽、酸及衍生物。
"化學治療劑"之定義中亦包含：(i)用於調節或抑制賀爾蒙對腫瘤作用之抗賀爾蒙劑，抗－雌激素及選擇性雌激素受體調控劑(SERMs)，包含例如坦莫析吩(tamoxifen)(包含NOLVADEX；坦莫析吩檸檬酸鹽)、雷羅析吩(raloxifene)、朵羅析吩(droloxifene)、4－羥基坦莫析吩(4－hydroxytamoxifen)、三析吩(trioxifene)、肯析吩(keoxifene)、LY117018、奧納斯酮(onapristone)及FARESTON(妥雷嘧分檸檬酸鹽(toremifine citrate))；(ii)抑制酵素芳香酶之芳香酶抑制劑，該芳香酶可調節腎上腺中之雌激素產生，例如4(5)－咪唑類、胺魯米特(aminoglutethimide)、MEGASE(醋酸甲羥孕酮(megestrol acetate))、AROMASIN(依希美坦(exemestane)；Pfizer)、法美坦尼(formestanie)、法朵唑(fadrozole)、RIVISOR(瓦朵唑(vorozole))、FEMARA(雷托唑(letrozole)；Novartis)及ARIMIDEX(胺納托唑(anastrozole)；AstraZeneca)；(iii)抗雄激素如氟嗒脈(flutamide)、尼魯嗒脈(nilutamide)、比卡嗒脈(bicalutamide)、魯普萊(leuprolide)及葛絲寧(goserelin)；以及妥塔希塔賓(troxacitabine)(1,3－二氧雜環戊烷核苷胞苷類似物)；(iv)蛋白質激酶抑制劑；(v)脂質激酶抑制劑；(vi)反意寡核苷酸，尤其是抑制與不正常細胞增生有關之發訊路徑中之基因表現者，例如PKC－α、Ralf及H－Ras；(vii)核糖酶(ribozymes)如VEGF表現抑制劑(例如ANGIOZYME)及HER2表現抑制劑；(viii)疫苗如基因療法疫苗，例如ALLOVECTIN、LEUVECTIN及VAXID；PROLEUKINrIL－2；拓樸異構酶1抑制劑如LURTOTECAN；ABARELIXrmRH；(ix)抗血管生成劑如貝伐單抗(bevacizumab)(AVASTIN，Genentech)；及(x)上述任一者之醫藥可接受性鹽、酸及衍生物。可與本化合物併用之化學治療劑之其他實例包含P13K(磷脂醯肌苷－3激酶)之抑制劑如Yaguchi等人(2006)Jour.of the Nat.Cancer Inst.98(8)：545－556；US 7173029；US 7037915；US 6608056；US 6608053；US 6838457；US 6770641；US 6653320；US 6403588；WO 2006/046031；WO 2006/046035；WO 2006/046040；WO 2007/042806；WO 2007/042810；WO 2004/017950；US 2004/092561；WO 2004/007491；WO 2004/006916；WO 2003/037886；US 2003/149074；WO 2003/035618；WO 2003/034997；US 2003/158212；EP 1417976；US 2004/053946；JP 2001247477；JP 08175990；JP 08176070；US 6703414及WO 97/15658中提出者。該P13K抑制劑之特定實例包含SF－1126(P13K抑制劑，Semafore Pharmaceuticals)、BEZ－235(PI3K抑制劑，Novartis)、XL－147(PI3K抑制劑，Exelixis,Inc.)。
本申請案中所用之名詞"發炎疾病"包含(但不限於)風濕性關節炎、動脈粥狀硬化、充血性心臟衰竭、發炎性腸疾病(包含(但不限於)柯隆氏(Crohn's)症及潰瘍性結腸炎)、肺部之慢性阻塞性肺部疾病、肝臟及腎臟之纖維化疾病、柯隆氏(Crohn's)症、皮膚疾病如牛皮癬、濕疹及硬皮病、骨關節炎、多發性硬化、氣喘、與糖尿病併發症有關之疾病及障礙症、器官如肺、肝及腎之纖維化器官衰竭、及心血管系統之發炎併發症如急性冠狀動脈徵候群。
"消炎劑"為治療發炎所用之化合物。消炎劑之實例包含可注射之蛋白質療法如Enbrel、Remicade、Humira及Kineret。消炎劑之其他實例包含非類固醇消炎劑(NSAIDs)如伊必普吩(ibuprofen)或阿斯匹靈(其可減少腫脹且減輕疼痛)；改善疾病之抗風濕症藥物(DMARDs)如氨甲喋呤(methotrexate)；5－胺基水楊酸酯(柳氮磺吡啶(sulfasalazine)及無硫藥劑)；皮質類固醇；免疫調控劑如6－氫硫基嘌呤(mercaptoputine)("6－MP")、氮硫雜普林(azathioprine)("AZA")、環孢素(cyclosporines)，及生物反應改良劑如Remicade.RTM.(因氟希脈(inflizimab))及Enbrel.RTM.(艾坦納希(etanercept))；纖維母細胞生長因子；血小板衍生之生長因子；酵素阻斷劑如Arava.RTM.(雷氟諾脈(leflunomide))；及/或軟骨保護劑如玻尿酸、葡糖胺及軟骨素(chondroitin)。
本申請案所用之名詞"前藥"係指可經酵素或水解活化，或轉化成更具活性之母體形式之本發明化合物之前驅物或衍生物形式。例如見Wilman,"癌症化學療法之前藥(Prodrugs in Cancer Chemotherapy)" Biochemical Society Transactions,14,pp.375－382,615th Meeting Belfast(1986)及Stella等人，"前藥：標靶藥物輸送之化學方法(Prodrugs：A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery)"Directed Drug Delivery ,Borchardt等人，(ed.),pp,247－267,Humana Press(1985)。本發明之前藥包含(但不限於)含酯之前藥、含磷酸酯之前藥、含硫代磷酸酯之前藥、含硫酸酯之前藥、含胜肽之前藥、經D－胺基酸改質之前藥、糖化前藥、含β－內醯胺之前藥、含視情況取代之苯氧基乙醯胺之前藥、含視情況取代之苯基乙醯胺之前藥、可轉化成更具活性之無細胞毒素藥物之5－氟胞苷及其他5－氟尿苷前藥。可衍生成為本發明所用之前藥形式之細胞毒素藥物之實例包含(但不限於)本發明化合物及化學治療劑如上述。
"代謝物"為特定化合物或其鹽在體內經代謝產生之產物。化合物之代謝物可使用本技藝中已知之例行技術確認且使用本文所述之試驗測定活性。該等產物可為例如經投予化合物之氧化、羥化、還原、水解、醯胺化、脫醯胺化、酯化、脫酯化、酵素斷鏈等所產生。據此，本發明包含本發明化合物之代謝物，包含以包括使本發明化合物與哺乳動物接觸一段足以產生其代謝產物之時間所產生之化合物。
"微脂粒"為可用於對哺乳動物輸送藥物(如本文揭示之MEK激酶抑制劑及視情況之化學治療劑)之由各類脂質、磷脂及/或界面活性劑組成之小囊胞。微脂粒之成分通常以雙層構造排列，類似生物薄膜之脂質排列。
所用之名詞"包裝記載"係指通常包含於治療產物之銷售包裝中之指示單，其含有與該治療產物之使用有關之適應症、用途、劑量、投藥、禁忌及/或警語之資料。
名詞"對掌性"係指具有鏡面呈像對象物之非重疊性性質之分子，但名詞"非對掌性"係指可重疊在其鏡面呈像對象物之分子。
名詞"立體異構物"係指具有相同化學結構及連接性，但其原子空間定向不同，且無法藉由單鍵旋轉互相轉化之化合物。
"非對映體"係指具有二或多個對掌性中心且其分子彼此不成鏡面呈像之立體異構物。非對映體具有不同之物理性質，例如熔點、沸點、光譜性質及反應性。非對映體之混合物可在高解析分析程序下分離，如結晶、電泳分析及層析。
"對映體"係指彼此非重疊鏡面呈像之化合物之二立體異構物。
本文中所用之立體化學定義及協定通常遵循S.P.Parker,Ed.,McGraw－Hill Dictionary of Chemical Terms (1984)McGraw－Hill Book Company,New York；及Eliel,E.與Wilen,S.,"有機化合物之立體化學(Stereochemistry of Organic Compounds)",John Wiley & Sons,Inc.,New York,1994。本發明化合物可含有不對稱或對掌中心，且因此以不同立體異構物形式存在。本發明化合物之所有立體異構物形式，包含(但不限於)非對映體、對映體及阻旋異構物(atropisomers)以及其混合物如消旋混合物欲形成本發明之一部分。許多有機化合物以光學上活性形式存在，亦即其具有使偏極光之平面旋轉之能力。在敘述光學活性化合物中，使用字首D及L，或R及S表示分子繞其對掌中心之絕對組態。使用字首d及l或(＋)及(－)指出以化合物使偏極光旋轉之記號，(－)或l意指化合物為左旋性。具有字首(＋)或d之化合物為右旋性。對於既定化學結構，此等立體異構物相同但彼此間成鏡面呈像。特定之立體異構物亦可稱為對映體，且該等異構物之混合物經常稱為對映體混合物。對映體之50：50混合物稱之為消旋混合物或消旋體，其可能在化學反應或製程中沒有立體選擇性或立體特異性時出現。名詞"消旋混合物"及"消旋體"係指二種對映體物種之等莫耳混合物，缺乏光學活性。
名詞"互變體"或"互變形式"係指可經由低能量障壁互變之不同能量結構異構物。例如，質子互變體(亦稱為親質子轉移互變體)包含經質子移行之互變，如酮－烯醇及亞胺－烯胺異構化作用。化學價互變體包含藉由部分鍵結電子之改組互變。
本文所用之名詞"醫藥可接受性鹽"係指本發明化合物之醫藥可接受性有機或無機鹽。鹽之實例包含(但不限於)硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸性磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸性檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、單寧酸鹽、泛酸鹽、雙酒石酸鹽、抗壞血酸鹽、丁二酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽(gentisinate)、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、糖質酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對－甲苯磺酸鹽、雙羥萘甲酸鹽(亦即，1,1'－亞甲基－雙－(2－羥基－3－萘甲酸))鹽、鹼金屬(例如鈉及鉀)鹽、鹼土金屬(例如鎂)鹽及銨鹽。醫藥可接受性鹽可能涉及包含另一分子如乙酸鹽離子、丁二酸鹽離子或其他抗衡離子。抗衡離子可為使母體化合物上之電荷穩定之有機或無機基團。另外，醫藥可接受性鹽之結構中可能具有一個以上的帶電荷原子。多重帶電荷原子為醫藥可接受性鹽之一部分之情況可具有多個抗衡離子。因此，醫藥可接受性鹽可具有一或多個帶電荷原子及/或一或多個抗衡離子。
若本發明化合物為鹼，則所需之醫藥可接受性鹽可藉由本技藝中可使用之任何適宜方法製備，例如以無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、甲烷磺酸、磷酸等，或以有機酸如乙酸、馬來酸、丁二酸、扁桃酸、富馬酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、吡喃糖基酸(pyranosidyl acid)如葡糖醛酸或半乳糖醛酸、α羥基酸如檸檬酸或酒石酸、胺基酸如天門冬胺酸或麩胺酸、芳族酸如苯甲酸或桂皮酸、磺酸如對－甲苯磺酸或乙烷磺酸等處理游離鹼。
若本發明之化合物為酸，則所需之醫藥可接受性鹽可以任何適宜之方法，例如以無機或有機鹼如胺(一級、二級或三級)、鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物等處理游離酸而製備。適宜之鹽之說明用實例包含(但不限於)由胺基酸如甘胺酸及精胺酸，氨、一級、二級及三級胺、及環狀胺如哌啶、嗎啉及哌嗪衍生之有機鹽，及由鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁及鋰衍生之無機鹽。
名詞"醫藥可接受"表示物質或組合物在化學及/或毒性學上必須與調配物包括之諸成分及/或欲治療之哺乳動物可相容。
"溶劑化物"係指一或多個溶劑分子與本發明化合物之締合物或錯合物。形成溶劑化物之溶劑實例包含(但不限於)水、異丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸及乙醇胺。名詞"水合物"係指溶劑分子為水之錯合物。
名詞"保護基"係指常用於阻斷或保護特定官能基同時使化合物上之其他官能基反應之取代基。例如，"胺基－保護基"為阻斷或保護化合物中之胺基官能基之與胺基附接之取代基。適宜之胺基保護基包含乙醯基、三氟乙醯基、第三丁氧基羰基(BOC)、苄基氧基羰基(CBZ)及9－芴基亞甲基氧基羰基(Fmoc)。同樣的，"羥基－保護基"係指阻斷或保護羥基官能性之羥基取代基。適宜之保護基包含乙醯基及矽烷基。"羧基－保護基"係指阻斷或保護羧基官能基之羧基取代基。常用之羧基保護基包含苯基磺醯基乙基、氰基乙基、2－(三甲基矽烷基)乙基、2－(三甲基矽烷基)乙氧基甲基、2－(對－甲苯磺醯基)乙基、2－(對－硝基苯基次磺醯基)乙基、2－(二苯基膦基)－乙基、硝基乙基等。就保護基及其用途之一般敘述而言，見T.W.Greene,有機合成之保護基(Protective Groupsin Organic Synthesis),John Wiley & Sons,New York,1991。
名詞"本發明之化合物"及"本發明諸化合物"及"式I之化合物"除非另有說明，否則包含式I化合物及立體異構物、幾何異構物、互變體、溶劑化物、代謝物、鹽(例如醫藥可接受性鹽)及其前藥。
本發明提供一種可使用作為激酶抑制劑，尤其是作為MEK激酶抑制劑之上述式I之氮雜苯并呋喃基化合物。本發明包含式I－a、I－b、I－c、I－d、I－e、I－f、I－g、I－h、I－i、II－a、II－b、II－c、II－d、II－e、II－f、II－g、II－h、II－i、III－a、III－b、III－c、III－d、III－e、III－f、III－g、III－h及III－i之化合物，且所有其他可變基均如式I之定義。
本發明具體例中，化合物為式I－b、I－f、I－g、I－h、II－b、II－f、II－g、II－h、III－b、III－f、III－g及III－h之化合物且所有其他可變基均如式I之定義。
本發明之具體例中，化合物為式III－c之化合物且所有可變基均如式I之定義。
本發明之具體例中，R1 為H、鹵基、CN、CF3 、－NR11 R12 、－OR11 、－SR11 、－C(＝O)NR11 R12 或C1 －C6 烷基，且所有其他可變基如式I、I－a、I－b、I－d、I－f、I－g、II－a、II－b、II－d、II－f、II－g、III－a、III－b、III－d、III－f或III－g之定義。
本發明另一具體例中，R1 為H、鹵基、CN、CF3 ,、C1 －C6 烷基、－NR11 R12 (其中R11 及R12 獨立為H或C1 －C6 烷基)、－OR11 (其中R11 為H或C1 －C6 烷基)、或－SR11 (其中R11 為H或C1 －C6 烷基)；且所有其他可變基如式I、I－a、I－b、I－d、I－f、I－g、II－a、II－b、II－d、II－f、II－g、III－a、III－b、III－d、III－f或III－g之定義。
本發明另一具體例中，R1 為H、Cl、CN、CF3 、甲基、－NH2 、－NH(CH3 )、－N(CH3 )2 、－OH或－OCH3 ；且所有其他可變基如式I、I－a、I－b、I－d、I－f、I－g、II－a、II－b、II－d、II－f、II－g、III－a、III－b、III－d、III－f或III－g之定義。
本發明另一具體例中，R1 為H；且所有其他可變基如式I、I－a、I－b、I－d、I－f、I－g、II－a、II－b、II－d、II－f、II－g、III－a、III－b、III－d、III－f或III－g之定義。
本發明另一具體例中，R2 為H、鹵基、CN、CF3 、－NR11 R12 、－OR11 、－SR11 、－C(＝O)NR11 R12 或C1 －C6 烷基；且所有其他可變基如式I、I－a、I－c、I－d、I－e、I－i、II－a、II－c、II－d、II－e、II－i、III－a、III－c、III－d、III－e或III－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，R2 為H、鹵基、CN、CF3 、C1 －C6 烷基、－NR11 R12 (其中R11 及R12 獨立為H或C1 －C6 烷基)、－OR11 (其中R11 為H或C1 －C6 烷基)、或－SR11 (其中R11 為H或C1 －C6 烷基)；且所有其他可變基如式I、I－a、I－c、I－d、I－e、I－i、II－a、II－c、II－d、II－e、II－i、III－a、III－c、III－d、III－e或III－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，R2 為H、Cl、CN、CF3 、甲基、－NH2 、－NH(CH3 )、－N(CH3 )2 、－OH或－OCH3 ；且所有其他可變基如式I、I－a、I－c、I－d、I－e、I－i、II－a、II－c、II－d、II－e、II－i、III－a、III－c、III－d、III－e或III－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，R3 為H、鹵基、CN、CF3 、－NR11 R12 、－OR11 、－SR11 、－C(＝O)NR11 R12 或C1 －C6 烷基，且所有其他可變基如式I、I－a、I－c、I－d、I－e、I－i、II－a、II－c、II－d、II－e、II－i、III－a、III－c、III－d、III－e或III－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，R3 為H、鹵基、CF3 、C1 －C6 烷基；且所有其他可變基如式I、I－a、I－c、I－d、I－e、I－i、II－a、II－c、II－d、II－e、II－i、III－a、III－c、III－d、III－e或III－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，R3 為H、F、CF3 或甲基；且所有其他可變基如式I、I－a、I－c、I－d、I－e、I－i、II－a、II－c、II－d、II－e、II－i、III－a、III－c、III－d、III－e或III－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，R3 為H、F、Cl、CF3 、甲基或CN；且所有其他可變基如式I、I－a、I－c、I－d、I－e、I－i、II－a、II－c、II－d、II－e、II－i、III－a、III－c、III－d、III－e或III－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，R4 為H、鹵基、CN、CF3 、－NR11 R12 、－OR11 、－SR11 、－C(＝O)NR11 R12 或C1 －C6 烷基；且所有其他可變基如式I、I－a、I－b、I－c、I－e、I－g、I－h、II－a、II－b、II－c、II－e、II－g、II－h、III－a、III－b、III－c、III－e、III－g或III－h之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，R4 為H、鹵基、CN、CF3 、－NR11 R12 或－C(＝O)NR11 R12 (其中R11 及R12 獨立為H或C1 －C6 烷基)、－OR11 (其中R11 為H或C1 －C6 烷基)、或－SR11 (其中R11 為H或C1 －C6 烷基)；且所有其他可變基如式I、I－a、I－b、I－c、I－e、I－g、I－h、II－a、II－b、II－c、II－e、II－g、II－h、III－a、III－b、III－c、III－e、III－g或III－h之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，R4 為H、Br、Cl、CN、CF3 、－NH2 、－NH(CH3 )、－N(CH3 )2 、－C(O)NH2 、－C(O)NHCH3 、－C(O)N(CH3 )2 、－OH或－OCH3 ；且所有其他可變基如式I、I－a、I－b、I－c、I－e、I－g、I－h、II－a、II－b、II－c、II－e、II－g、II－h、III－a、III－b、III－c、III－e、III－g或III－h之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，R4 為H、Br、Cl、CN、CF3 、－NH2 、－NH(CH3 )、－N(CH3 )2 、－C(O)NH2 、－C(O)NHCH3 、－C(O)N(CH3 )2 、－OH或－OCH3 ；且所有其他可變基如式I、I－a、I－b、I－c、I－e、I－g、I－h、II－a、II－b、II－c、II－e、II－g、II－h、III－a、III－b、III－c、III－e、III－g或III－h之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，R4 為鹵基、－OH或視情況經鹵基取代之C1 －C6 烷基；且所有其他可變基如式I、I－a、I－b、I－c、I－e、I－g、I－h、II－a、II－b、II－c、II－e、II－g、II－h、III－a、III－b、III－c、III－e、III－g或III－h之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，R4 獨立為Cl、Br、Me、Et、F、CHF2 、CF3 或－OH；且所有其他可變基如式I、I－a、I－b、I－C、I－e、I－g、I－h、II－a、II－b、II－c、II－e、II－g、II－h、III－a、III－b、III－c、III－e、III－g或III－h之定義，或如上述定義。
本發明之具體例中，R5 為H或C1 －C6 烷基；且所有其他可變基如式I、I－a至I－i、或II－a至II－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，R5 為H或甲基；且所有其他可變基如式I、I－a至I－i、或II－a至II－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，R5 為H；且所有其他可變基如式I、I－a至I－i、或II－a至II－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，R5 為甲基；且所有其他可變基如式I、I－a至I－i、或II－a至II－i之定義，或如上述定義。
本發明之具體例中，R6 為H或C1 －C6 烷基；且所有其他可變基如式I、I－a至I－i、II－a至II－i、或III－a至III－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，R6 為H或甲基；且所有其他可變基如式I、I－a至I－i、II－a至II－i、或III－a至III－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，R6 為H；且所有其他可變基如式I、I－a至I－i、II－a至II－i、或III－a至III－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，R6 為甲基；且所有其他可變基如式I、I－a至I－i、II－a至II－i、或III－a至III－i之定義，或如上述定義。
本發明之具體例中，X1 為OR11 (亦即，式II－a至II－i)；且所有其他可變基如式I或I－a至I－i之定義；或如上述定義。
本發明之具體例中，X1 為OR11 ，其中R11 為H；且所有其他可變基如式I或I－a至I－i之定義；或如上述定義。
本發明另一具體例中，X1 為OR11 ，其中R11 為經一或多個獨立選自下列之取代基取代之C1 －C12 烷基(例如C1 －C6 烷基)：鹵素、CN、CF3 、－OCF3 、－NO2 、側氧基、－Si(C1 －C6 烷基)、－(CR19 R20 )n C(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n C(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n C(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n NR16 R17 、－(CR19 R20 )n OR16 、－(CR19 R20 )n －SR16 、－(CR19 R20 )n NR16 C(＝Y')R17 、－(CR19 R20 )n NR16 C(＝Y')OR17 、－(CR19 R20 )n NR18 C(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n NR17 SO2 R16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n OS(O)2 (OR16 )、－(CR19 R20 )n OP(＝Y')(OR16 )(OR17 )、－(CR19 R20 )n OP(OR16 )(OR17 )、－(CR19 R20 )n S(O)R16 、－(CR19 R20 )n S(O)2 R16 、－(CR19 R20 )n S(O)2 NR16 R17 、－(CR19 R20 )n S(O)(OR16 )、－(CR19 R20 )n S(O)2 (OR16 )、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')NR16 R17 及R21 ；且所有其他可變基如式I或I－a至I－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，X1 為： ；且所有其他可變基如式I或I－a至I－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，X1 為；且所有其他可變基如式I或I－a至I－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，X1 為 ；且所有其他可變基如式I或I－a至I－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，X1 為 ；且所有其他可變基如式I或I－a至I－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，X1 為 ；且所有其他可變基如式I或I－a至I－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，X1 為OR11 ，其中R11 為視情況經一或多個獨立選自下列之基團取代之雜環基(例如，4－至6－員雜環基)：鹵基、CN、CF3 、－OCF3 、－NO2 、側氧基、－Si(C1 －C6 烷基)、－(CR19 R20 )n C(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n C(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n C(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n NR16 R17 、－(CR19 R20 )n OR16 、－(CR19 R20 )n －SR16 、－(CR19 R20 )n NR16 C(＝Y')R17 、－(CR19 R20 )n NR16 C(＝Y')OR17 、－(CR19 R20 )n NR18 C(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n NR17 SO2 R16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n OS(O)2 (OR16 )、－(CR19 R20 )n OP(＝Y')(OR16 )(OR17 )、－(CR19 R20 )n OP(OR16 )(OR17 )、－(CR19 R20 )n S(O)R16 、－(CR19 R20 )n S(O)2 R16 、－(CR19 R20 )n S(O)2 NR16 R17 、－(CR19 R20 )n S(O)(OR16 )、－(CR19 R20 )n S(O)2 (OR16 )、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')NR16 R17 及R21 ；且所有其他可變基如式I或I－a至I－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，X1 為OR11 ，其中R11 為具有1個氮環原子之4－至6－員雜環基，其中該雜環基係視情況經一或多個獨立選自下列之基團取代：鹵基、CN、CF3 、－OCF3 、－NO2 、側氧基、－Si(C1 －C6 烷基)、－(CR19 R20 )n C(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n C(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n C(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n NR16 R17 、－(CR19 R20 )n OR16 、－(CR19 R20 )n －SR16 、－(CR19 R20 )n NR16 C(＝Y')R17 、－(CR19 R20 )n NR16 C(＝Y')OR17 、－(CR19 R20 )n NR18 C(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n NR17 SO2 R16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n OS(O)2 (OR16 )、－(CR19 R20 )n OP(＝Y')(OR16 )(OR17 )、－(CR19 R20 )n OP(OR16 )(OR17 )、－(CR19 R20 )n S(O)R16 、－(CR19 R20 )n S(O)2 R16 、－(CR19 R20 )n S(O)2 NR16 R17 、－(CR19 R20 )n S(O)(OR16 )、－(CR19 R20 )n S(O)2 (OR16 )、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')NR16 R17 及R21 ；且所有其他可變基如式I或I－a至I－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，X1 為或；且所有其他可變基如式I或I－a至I－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，X1 為 ；且所有其他可變基如式I或I－a至I－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，X1 為 ；且所有其他可變基如式I或I－a至I－i之定義，或如上述定義。
本發明之具體例中，X1 為R11 ，且X1 及R5 與其所附接之氮原子一起形成具有0－2個另外選自O、S及N之雜原子之5－7員飽和或不飽和環狀環，其中該環狀環係視情況經一或多個選自下列之基團取代：鹵基、CN、CF3 、－OCF3 、－NO2 、側氧基、－Si(C1 －C6 烷基)、－(CR19 R20 )n C(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n C(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n C(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n NR16 R17 、－(CR19 R20 )n OR16 、－(CR19 R20 )n －SR16 、－(CR19 R20 )n NR16 C(＝Y')R17 、－(CR19 R20 )n NR16 C(＝Y')OR17 、－(CR19 R20 )n NR18 C(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n NR17 SO2 R16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n OS(O)2 (OR16 )、－(CR19 R20 )n OP(＝Y')(OR16 )(OR17 )、－(CR19 R20 )n OP(OR16 )(OR17 )、－(CR19 R20 )n S(O)R16 、－(CR19 R20 )n S(O)2 R16 、－(CR19 R20 )n S(O)2 NR16 R17 、－(CR19 R20 )n S(O)(OR16 )、－(CR19 R20 )n S(O)2 (OR16 )、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')NR16 R17 及R21 ；且所有其他可變基如式I或I－a至I－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，X1 為R11 ，且X1 及R5 與其所附接之氮原子一起形成具有0－2個另外選自O、S及N之雜原子之5－6員飽和環狀環，其中該環狀環係視情況經一或多個選自下列之基團取代：鹵基、CN、CF3 、－OCF3 、－NO2 、側氧基、－Si(C1 －C6 烷基)、－(CR19 R20 )n C(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n C(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n C(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n NR16 R17 、－(CR19 R20 )n OR16 、－(CR19 R20 )n －SR16 、－(CR19 R20 )n NR16 C(＝Y')R17 、－(CR19 R20 )n NR16 C(＝Y')OR17 、－(CR19 R20 )n NR18 C(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n NR17 SO2 R16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n OS(O)2 (OR16 )、－(CR19 R20 )n OP(＝Y')(OR16 )(OR17 )、－(CR19 R20 )n OP(OR16 )(OR17 )、－(CR19 R20 )n S(O)R16 、－(CR19 R20 )n S(O)2 R16 、－(CR19 R20 )n S(O)2 NR16 R17 、－(CR19 R20 )n S(O)(OR16 )、－(CR19 R20 )n S(O)2 (OR16 )、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')NR16 R17 及R21 ；且所有其他可變基如式I或I－a至I－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，W為： ；且所有其他可變基如式I或I－a至I－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，W為： ；且所有其他可變基如式I或I－a至I－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，W為： ；且所有其他可變基如式I或I－a至I－i之定義，或如上述定義。
本發明之具體例中，X1 為R11 ，且X1 及R5 與其所附接之氮原子一起形成具有0－1個另外選自O、S及N之雜原子之4－員飽和或不飽和環狀環，其中該環狀環係視情況經一或多個選自下列之基團取代：鹵基、CN、CF3 、－OCF3 、－NO2 、側氧基、－Si(C1 －C6 烷基)、－(CR19 R20 )n C(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n C(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n C(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n NR16 R17 、－(CR19 R20 )n OR16 、－(CR19 R20 )n －SR16 、－(CR19 R20 )n NR16 C(＝Y')R17 、－(CR19 R20 )n NR16 C(＝Y')OR17 、－(CR19 R20 )n NR18 C(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n NR17 SO2 R16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n OS(O)2 (OR16 )、－(CR19 R20 )n OP(＝Y')(OR16 )(OR17 )、－(CR19 R20 )n OP(OR16 )(OR17 )、－(CR19 R20 )n S(O)R16 、－(CR19 R20 )n S(O)2 R16 、－(CR19 R20 )n S(O)2 NR16 R17 、－(CR19 R20 )n S(O)(OR16 )、－(CR19 R20 )n S(O)2 (OR16 )、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')NR16 R17 及R21 ；且所有其他可變基如式I或I－a至I－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，W為：；且所有其他可變基如式I或I－a至I－i之定義，或如上述定義。
本發明之具體例中，X1 為－OR11 ，且X1 之－OR11 及R5 與其所附接之氮原子一起形成具有0－2個另外選自O、S及N之雜原子之4－7員飽和或不飽和環狀環，其中該環狀環係視情況經一或多個選自下列之基團取代：鹵基、CN、CF3 、－OCF3 、－NO2 、側氧基、－Si(C1 －C6 烷基)、－(CR19 R20 )n C(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n C(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n C(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n NR16 R17 、－(CR19 R20 )n OR16 、－(CR19 R20 )n －SR16 、－(CR19 R20 )n NR16 C(＝Y')R17 、－(CR19 R20 )n NR16 C(＝Y')OR17 、－(CR19 R20 )n NR18 C(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n NR17 SO2 R16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n OS(O)2 (OR16 )、－(CR19 R20 )n OP(＝Y')(OR16 )(OR17 )、－(CR19 R20 )n OP(OR16 )(OR17 )、－(CR19 R20 )n S(O)R16 、－(CR19 R20 )n S(O)2 R16 、－(CR19 R20 )n S(O)2 NR16 R17 、－(CR19 R20 )n S(O)(OR16 )、－(CR19 R20 )n S(O)2 (OR16 )、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')NR16 R17 及R21 ；且所有其他可變基如式I或I－a至I－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，X1 為－OR11 ，且X1 之－OR11 及R5 與其所附接之氮原子一起形成具有0－2個另外選自O、S及N之雜原子之5－7員飽和或不飽和環狀環，其中該環狀環係視情況經一或多個選自下列之基團取代：鹵基、CN、CF3 、－OCF3 、－NO2 、側氧基、－Si(C1 －C6 烷基)、－(CR19 R20 )n C(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n C(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n C(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n NR16 R17 、－(CR19 R20 )n OR16 、－(CR19 R20 )n －SR16 、－(CR19 R20 )n NR16 C(＝Y')R17 、－(CR19 R20 )n NR16 C(＝Y')OR17 、－(CR19 R20 )n NR18 C(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n NR17 SO2 R16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n OS(O)2 (OR16 )、－(CR19 R20 )n OP(＝Y')(OR16 )(OR17 )、－(CR19 R20 )n OP(OR16 )(OR17 )、－(CR19 R20 )n S(O)R16 、－(CR19 R20 )n S(O)2 R16 、－(CR19 R20 )n S(O)2 NR16 R17 、－(CR19 R20 )n S(O)(OR16 )、－(CR19 R20 )n S(O)2 (OR16 )、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')NR16 R17 及R21 ；且所有其他可變基如式I或I－a至I－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，X1 為－OR11 ，且X1 之－OR11 及R5 與其所附接之氮原子一起形成具有0－2個另外選自O、S及N之雜原子之5－6員飽和環狀環，其中該環狀環係視情況經一或多個選自下列之基團取代：鹵基、CN、CF3 、－OCF3 、－NO2 、側氧基、－Si(C1 －C6 烷基)、－(CR19 R20 )n C(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n C(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n C(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n NR16 R17 、－(CR19 R20 )n OR16 、－(CR19 R20 )n －SR16 、－(CR19 R20 )n NR16 C(＝Y')R17 、－(CR19 R20 )n NR16 C(＝Y')OR17 、－(CR19 R20 )n NR18 C(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n NR17 SO2 R16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n OS(O)2 (OR16 )、－(CR19 R20 )n OP(＝Y')(OR16 )(OR17 )、－(CR19 R20 )n OP(OR16 )(OR17 )、－(CR19 R20 )n S(O)R16 、－(CR19 R20 )n S(O)2 R16 、－(CR19 R20 )n S(O)2 NR16 R17 、－(CR19 R20 )n S(O)(OR16 )、－(CR19 R20 )n S(O)2 (OR16 )、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')NR16 R17 及R21 ；且所有其他可變基如式I或I－a至I－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，W為：；且所有其他可變基如式I或I－a至I－i之定義，或如上述定義。
本發明之一具體例中，X1 為R11 ；且所有其他可變基如式I、I－a、I－b、I－c、I－d、I－e、I－f、I－g、I－h或I－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，X1 為R11 ，其中R11 為H；且所有其他可變基如式I、I－a、I－b、I－c、I－d、I－e、I－f、I－g、I－h或I－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，X1 為R11 ，其中R11 為經一或多個獨立選自下列之基團取代之C1 －C12 烷基(例如C1 －C6 烷基)：鹵基、CN、CF3 、－OCF3 、－NO2 、側氧基、－Si(C1 －C6 烷基)、－(CR19 R20 )n C(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n C(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n C(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n NR16 R17 、－(CR19 R20 )n OR16 、－(CR19 R20 )n －SR16 、－(CR19 R20 )n NR16 C(＝Y')R17 、－(CR19 R20 )n NR16 C(＝Y')OR17 、－(CR19 R20 )n NR18 C(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n NR17 SO2 R16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n OS(O)2 (OR16 )、－(CR19 R20 )n OP(＝Y')(OR16 )(OR17 )、－(CR19 R20 )n OP(OR16 )(OR17 )、－(CR19 R20 )n S(O)R16 、－(CR19 R20 )n S(O)2 R16 、－(CR19 R20 )n S(O)2 NR16 R17 、－(CR19 R20 )n S(O)(OR16 )、－(CR19 R20 )n S(O)2 (OR16 )、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')NR16 R17 及R21 ；且所有其他可變基如式I、I－a、I－b、I－c、I－d、I－e、I－f、I－g、I－h或I－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，X1 為 ；且所有其他可變基如式I、I－a、I－b、I－c、I－d、I－e、I－f、I－g、I－h或I－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，X1 為 ；且所有其他可變基如式I、I－a、I－b、I－c、I－d、I－e、I－f、I－g、I－h或I－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，X1 為－S(O)2 R11 ，且所有其他可變基如式I、I－a、I－b、I－c、I－d、I－e、I－f、I－g、I－h或I－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，X1 為－S(O)2 R11 ，其中R11 為H或甲基；且所有其他可變基如式I、I－a、I－b、I－c、I－d、I－e、I－f、I－g、I－h或I－i之定義，或如上述定義。
本發明之具體例中，W為－OR11 (亦即式III－a、III－b、III－c、III－d、III－e、III－f、III－g、III－h或III－I)，其中W之R11 為H或C1 －C12 烷基；且所有其他可變基如上述定義。
本發明另一具體例中，W為－OR11 (亦即式III－a、III－b、III－c、III－d、III－e、III－f、III－g、III－h或III－I)，其中W之R11 為H；且所有其他可變基如上述定義。
本發明另一具體例中，W為－OR11 (亦即式III－a、III－b、III－c、III－d、III－e、III－f、III－g、III－h或III－I)，其中W之R11 為C1 －C6 烷基；且所有其他可變基如上述定義。
本發明之一具體例中，X2 為芳基(例如苯基)，其中該芳基係視情況經一或多個獨立選自下列之基團取代：鹵基、CN、CF3 、－OCF3 、－NO2 、側氧基、－Si(C1 －C6 烷基)、－(CR19 R20 )n C(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n C(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n C(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n NR16 R17 、－(CR19 R20 )n OR16 、－(CR19 R20 )n －SR16 、－(CR19 R20 )n NR16 C(＝Y')R17 、－(CR19 R20 )n NR16 C(＝Y')OR17 、－(CR19 R20 )n NR18 C(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n NR17 SO2 R16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n OS(O)2 (OR16 )、－(CR19 R20 )n OP(＝Y')(OR16 )(OR17 )、－(CR19 R20 )n OP(OR16 )(OR17 )、－(CR19 R20 )n S(O)R16 、－(CR19 R20 )n S(O)2 R16 、－(CR19 R20 )n S(O)2 NR16 R17 、－(CR19 R20 )n S(O)(OR16 )、－(CR19 R20 )n S(O)2 (OR16 )、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')NR16 R17 及R21 ；且所有其他可變基如式I、I－a至I－I、II－a至II－I或III－a至III－I之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，X2 為 ；且所有其他可變基如式I、I－a至I－i、II－a至II－i或III－a至III－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，X2 為 ；且所有其他可變基如式I、I－a至I－i、II－a至II－i或III－a至III－i之定義，或如上述定義。
本發明之另一具體例中，X2 為 ；且所有其他可變基如式I、I－a至I－i、II－a至II－i或III－a至III－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，X2 為；且所有其他可變基如式I、I－a至I－i、II－a至II－i、或III－a至III－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，X2 為；且所有其他可變基如式I、I－a至I－i、II－a至II－i、或III－a至III－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，X2 為經C1 －C4 烷基取代之C6 －C10 芳基；且所有其他可變基如式I、I－a至I－i、II－a至II－i、或III－a至III－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，X2 為或；且所有其他可變基如式I、I－a至I－i、II－a至II－i、或III－a至III－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，X2 為 ；且所有其他可變基如式I、I－a至I－i、II－a至II－i、或III－a至III－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，X2 為 ；且所有其他可變基如式I、I－a至I－i、II－a至II－i、或III－a至III－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，X2 為碳環基(例如，C4 －C6 碳環基)或雜環基(例如，4－至6－員雜環基)，其中該碳環基或雜環基視情況經一或多個獨立選自下列之基團取代：鹵基、CN、CF3 、－OCF3 、－NO2 、側氧基、－Si(C1 －C6 烷基)、－(CR19 R20 )n C(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n C(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n C(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n NR16 R17 、－(CR19 R20 )n OR16 、－(CR19 R20 )n －SR16 、－(CR19 R20 )n NR16 C(＝Y')R17 、－(CR19 R20 )n NR16 C(＝Y')OR17 、－(CR19 R20 )n NR18 C(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n NR17 SO2 R16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n OS(O)2 (OR16 )、－(CR19 R20 )n OP(＝Y')(OR16 )(OR17 )、－(CR19 R20 )n OP(OR16 )(OR17 )、－(CR19 R20 )n S(O)R16 、－(CR19 R20 )n S(O)2 R16 、－(CR19 R20 )n S(O)2 NR16 R17 、－(CR19 R20 )n S(O)(OR16 )、－(CR19 R20 )n S(O)2 (OR16 )、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')NR16 R17 及R21 ；且所有其他可變基如式I、I－a至I－i、II－a至II－i、或III－a至III－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，X2 為C4 －C6 碳環基，其中該碳環基經－C(＝Y')R16 取代；且所有其他可變基如式I、I－a至I－i、II－a至II－i、或III－a至III－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，X2 為；且所有其他可變基如式I、I－a至I－i、II－a至II－i、或III－a至III－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例包含實例5－159中所述之化合物及下列化合物：
本發明化合物係依據下列反應圖及實例中所述之程序或以本技藝中已知之方法製備。起始物質及各種中間物可由市售來源取得、由外購之化合物製備、或使用習知之合成方法(例如，WO 02/06213、WO 03/077855及WO 03/077914中所述者)製備。
例如，可使用反應圖1、2及3中所列之路徑製備式(I－b)、(II－b)或(III－b)之5－氮雜苯并呋喃。
式(IV)之化合物可使用文獻中所述之公開方法製備。其可在鹼如氫化鈉存在下，於適宜之溶劑如N,N－二甲基甲醯胺或1,2－二甲氧基乙烷中，在－50℃至室溫之溫度下與乙醇酸甲酯或乙醇酸乙酯反應，獲得式(VI)之化合物。
式(VI)之化合物可經由與鹵化劑如磷醯溴，於無溶劑或在適宜溶劑如甲苯中，在室溫至140℃之溫度下反應轉化成式(VII)之化合物。或者，可使式(VI)之化合物在鹼如二異丙基乙胺及觸媒如N,N－二甲基－4－胺基吡啶存在下，於溶劑如二氯甲烷中，在室溫下與九氟丁烷磺醯氟反應，或在鹼如二異丙基乙胺存在下，於適宜之溶劑如1,2－二甲氧基乙烷中，在室溫至溶劑回流溫度之溫度下與N－苯基三氟甲烷磺醯胺反應。另外，可在鹼如吡啶存在下，於溶劑如二氯甲烷中，在－20℃至周圍溫度之溫度下以三氟甲烷磺酸酐處理式(VI)之化合物。
式(VIII)之化合物可自式(VII)之化合物，在觸媒如叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)或乙酸鈀、鹼如磷酸鉀、第三丁氧化鈉、1,8－二氮雜雙環[5.4.1]十一碳－7－烯或碳酸銫、配位基如9,9'－二甲基－4,5－雙(二苯基膦基)呫噸、2,2'－雙(二苯基膦基)－1,1'－聯萘、2－二環己基膦基－2'－(N,N－二甲基胺基)聯苯、2－二環己基膦基－2',6'－(二甲氧基)聯苯或三丁基膦存在下，於適宜之溶劑如甲苯、1,2－二甲氧基乙烷、四氫呋喃或二噁烷中，在室溫至溶劑回流溫度之溫度下，或在70℃至150℃之微波幅射下，與苯胺(併入適宜取代基R1)反應而獲得。
或者，可自式(VI)之化合物經由在適宜之溶劑如甲苯或1,2－二甲氧基乙烷中，在室溫至溶劑回流溫度之溫度下，或在100℃至180℃之微波幅射下，與式(IX)之化合物(使用文獻中所述之公開方法製備)反應而獲得式(VIII)之化合物。
式(X)之化合物可自式(VIII)之化合物，藉由在質子溶劑如乙醇或甲醇中，在室溫至高達回流溫度之溫度下與鹼如氫氧化鈉反應而獲得。式(X)之化合物可在N－羥基－1,2,3－苯并三唑存在下，在適宜之鹼如二異丙基乙胺或三乙胺存在下，於惰性溶劑如四氫呋喃、N,N－二甲基甲醯胺或二氯甲烷中，在約室溫之溫度下與式(XII)之官能基化羥基胺(外購或依據反應圖8製備)或胺及適宜之偶合劑如O－(7－氮雜－苯并－三唑－1－基)－N,N,N',N'－四甲基脲鎓六氟磷酸鹽、N－(3－二甲胺基丙基)－N'－乙基羰二醯亞胺鹽酸鹽或N,N'－二環己基羰二醯亞胺反應，獲得式(XI)之化合物。或者，可自式(VIII)之化合物經由在路易士酸如三甲基鋁存在下，於溶劑如DCM中，在室溫至高達回流溫度之溫度下與胺或羥基胺DNHR反應，直接獲得式(XI)之化合物。
或者，可依據反應圖2，自式(XIII)之化合物製備式(VIII)之化合物。
式(XIII)之化合物可使用文獻中所述之公開方法製備。通式(XIV)之化合物可使用上述自式(IV)化合物製備式(VI)化合物之方法，自式(XIII)之化合物製備。
式(VIII)之化合物可使用上述自式(VI)化合物製備式(VIII)化合物之方法，自式(XIV)之化合物使之與式(XV)之化合物(併入適宜取代基R1)反應而製備。或者，可自式(XIV)之化合物在鹼如氫化鈉或六甲基二矽胺烷鋰鹽存在下，於適宜之溶劑如四氫呋喃或N,N－二甲基甲醯胺中，於室溫至150℃之溫度下，使之與式(XVI)之化合物(併入適宜取代基R1)反應而製備式(VIII)之化合物。
或者，亦可依據反應圖3，自式(VII)之化合物製備式(X)之化合物。
式(VII)之化合物可使用上述自式(VIII)化合物製備式(X)化合物之方法轉化成式(XVII)之化合物。
式(XVII)之化合物可使用上述自式(X)化合物製備式(XI)化合物之方法，與胺如2－胺基－2－甲基－1－丙醇偶合，接著與試劑如亞硫醯氯或磷醯氯，在無溶劑或在適宜溶劑如二氯甲烷、氯仿或乙醚中，在室溫至溶劑回硫之溫度下反應，獲得式(XVIII)之化合物。
式(XIX)之化合物可自式(XVIII)之化合物，在觸媒如叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)或乙酸鈀、鹼如磷酸鉀、第三丁氧化鈉、1,8－二氮雜雙環[5.4.1]十一碳－7－烯或碳酸銫、配位基如9,9'－二甲基－4,5－雙(二苯基膦基)呫噸、2,2'－雙(二苯基膦基)－1,1'－聯萘、2－二環己基膦基－2'－(N,N－二甲基胺基)聯苯、2－二環己基膦基－2',6'－(二甲氧基)聯苯或三丁基膦存在下，於適宜溶劑如甲苯、1,2－二甲氧基乙烷、四氫呋喃或二噁烷中，在室溫至溶劑回流溫度之溫度下，或在70℃至150℃之微波幅射下，與苯胺(併入適宜取代基R1)反應而獲得。
或者，可自式(XVIII)之化合物，在鹼如氫化鈉或六甲基二矽胺烷鋰鹽存在下，於適宜溶劑如四氫呋喃或N,N－二甲基甲醯胺中，在室溫至150℃之溫度下與苯胺(併入適宜取代基R1)反應而製備式(XIX)之化合物。
式(X)之化合物可自式(XIX)之化合物，在適宜溶劑如水中，於室溫至溶劑回流之溫度下經由與酸如鹽酸或乙酸反應而獲得。
式I－c、II－c或III－c之6－氮雜苯并呋喃可使用反應圖4所列之合成路徑製備。
反應圖4
式(XX)之化合物可使用文獻中所述之公開方法製備。其可在膦如三苯基膦、烷基－偶氮二甲酸酯如偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二異丙酯存在下，於非質子溶劑如四氫呋喃或二乙醚中，在室溫至溶離回流之溫度下與乙醇酸甲酯或乙醇酸乙酯反應，獲得式(XXI)之化合物。
式(XXI)之化合物可在鹼如氫化鈉存在下，於適宜溶劑如N,N－二甲基甲醯胺或1,2－二甲氧基乙烷中，在－50℃至室溫之溫度下反應，獲得式(XXII)之化合物。
式(XXII)之化合物可經由與鹵化劑如磷醯溴，於無溶劑或在適宜溶劑如甲苯中，在室溫至140℃之溫度下反應轉化成式(XXIII)之化合物。或者，可使式(XXII)之化合物在鹼如二異丙基乙胺及觸媒如N,N－二甲基－4－胺基吡啶存在下，於溶劑如二氯甲烷中，在室溫下與九氟丁烷磺醯氟反應，或在鹼如二異丙基乙胺存在下，於適宜溶劑如1,2－二甲氧基乙烷中，在室溫至溶劑回流溫度之溫度下與N－苯基三氟甲烷磺醯胺反應。另外，可在鹼如吡啶存在下，於溶劑如二氯甲烷中，在－20℃至周圍溫度之溫度下以三氟甲烷磺酸酐處理式(VI)之化合物。
式(XXIV)之化合物可自式(XXIII)之化合物，在觸媒如叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)或乙酸鈀、鹼如磷酸鉀、第三丁氧化鈉、1,8－二氮雜雙環[5.4.1]十一碳－7－烯或碳酸銫、配位基如9,9'－二甲基－4,5－雙(二苯基膦基)呫噸、2,2'－雙(二苯基膦基)－1,1'－聯萘、2－二環己基膦基－2'－(N,N－二甲基胺基)聯苯、2－二環己基膦基－2',6'－(二甲氧基)聯苯或三丁基膦存在下，於適宜溶劑如甲苯、1,2－二甲氧基乙烷、四氫呋喃或二噁烷中，在室溫至溶劑回流溫度之溫度下，或在70℃至150℃之微波幅射下，與苯胺(併入適宜取代基R1)反應而獲得。
或者，可自式(XXII)之化合物經由在適宜溶劑如甲苯或1,2－二甲氧基乙烷中，在室溫至溶劑回流溫度之溫度下，或在100℃至180℃之微波幅射下，與式(IX)之化合物(使用文獻中所述之公開方法製備)反應，獲得式(XXIV)之化合物。
式(XXVI)之化合物可自式(XXIV)之化合物，經由在質子溶劑如乙醇或甲醇中，在室溫至高達回流溫度之溫度下與鹼如氫氧化鈉反應而獲得。
式(XXVI)之化合物可在N－羥基－1,2,3－苯并三唑存在下，在適宜之鹼如二異丙基乙胺或三乙胺存在下，於惰性溶劑如四氫呋喃、N,N－二甲基甲醯胺或二氯甲烷中，在約室溫之溫度下與式(XII)之官能基化羥基胺(外購或依據反應圖8製備)或胺及適宜之偶合劑如O－(7－氮雜－苯并－三唑－1－基)－N,N,N',N'－四甲基脲鎓六氟磷酸鹽、N－(3－二甲胺基丙基)－N'－乙基羰二醯亞胺鹽酸鹽或N,N'－二環己基羰二醯亞胺反應，獲得式(XXVII)之化合物。或者，可自式(XXIV)之化合物經由在路易士酸如三甲基鋁存在下，於溶劑如DCM中，在室溫至高達回流溫度之溫度下與胺或羥基胺DNHR反應，直接獲得式(XXVI)之化合物。
式I－f、II－f或III－f之呋喃并[2,3－d]嘧啶可使用反應圖5中所列之合成路徑製備。
式(XXVIII)之化合物可依據文獻中所述之方法製備。其可與鹵化劑如磷醯氯，在無溶劑或於適宜溶劑如甲苯中，在室溫至回流之溫度下反應，獲得式(XXIX)之化合物。
式(XXXVI)之化合物可自式(XXIX)之化合物，使用如反應圖1中所示之與自式(IV)之化合物製備式(XI)化合物所述類似之方法獲得。
式I－h、II－h及III－h之呋喃并[2,3－d]嗒嗪及式I－g、II－g及III－g之呋喃并[3,2－c]嗒嗪可使用反應圖6中所列之合成路徑製備。
式(L)之化合物可依據文獻中所述之方法製備。式(LVI)之化合物可自式(L)之化合物，使用如反應圖1中所示之自式(IV)之化合物製備式(XI)化合物所述類似之方法製備，或者，可依據反應圖7製備式(LIV)之化合物。
反應圖7
式(LVIII)之化合物可使用文獻中所述之公開方法製備。通式(LIV)之化合物可使用上述自式(XIII)化合物製備式(VIII)化合物之方法，自式(LIX)之化合物製備。
式(XII)之羥基胺可使用文獻中所述之方法或反應圖8中所列之合成路徑製備。
通式(XXXVII)之一級或二級醇可使用文獻中所述之方法製備。其可使用膦及偶合試劑如偶氮二甲酸二乙酯，與N－羥基酞醯亞胺反應，獲得通式(XXXVIII)之化合物。通式(XXXVIII)之化合物可使用聯胺或甲基聯胺去保護，獲得通式(XII－a)之羥基胺。式(XII－a)之化合物可在溶劑如二氯乙烷中，於周圍溫度至回流之溫度下，經由使用還原劑如三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或硼烷－吡啶，與醛或酮進行還原性胺化作用進一步改質。另外，式(XII－a)之化合物可藉由在鹼如三乙胺存在下，於溶劑如二氯甲烷中以烷基鹵烷化而進一步改質，獲得通式(XII－b)之羥基胺。
上述交叉偶合反應中所用通式(XXXIX)之苯胺可使用文獻中所述之方法或依據反應圖9製備。
經取代之4－氯－硝基苯可在溶劑如二甲苯中，使用觸媒如肆(三苯基膦)鈀，在室溫至回流之溫度下與六甲基二矽烷反應。硝基可使用文獻中所述之方法還原，如在1至5大氣壓壓力之氫氣中，於觸媒如鈀/碳存在下於溶劑如乙醇或乙酸乙酯中，在室溫下反應。
上述交叉偶合反應中所用之通式(XL)之三氟甲烷磺醯酯可使用文獻中所述之方法或依據反應圖10製備。
通用結構(XLI)之鹵基酚可在溶劑如THF中與二當量之烷基鋰試劑如正丁基鋰反應，接著以三烷基矽烷基鹵化物如三甲基矽烷基氯終止反應，獲得三烷基矽烷基酚(XLII)。三烷基矽烷基酚可使用文獻之程序進一步反應，獲得通用結構(XL)之三氟甲烷磺酸酯或九氟丁烷磺酸酯(nonaflates)。
應了解若存在適宜之官能基，則其製備中所用之式(I)、(II)、(III)化合物或任何中間物可以一或多種標準合成方法，使用取代、氧化、還原或斷鏈反應進一步衍生化。特殊之取代方法包含習知之烷化、芳基化、雜芳基化、醯化、磺醯化、鹵化、硝基化、甲醯基化及偶合程序。
例如，芳基溴或芳基氯可使用Finkelstein反應，利用碘化物源如碘化鈉，觸媒如碘化銅及配位基如反式－N,N'－二甲基－1,2－環己烷二胺，在溶劑如1,4－二噁烷中，且使反應混合物在回流溫度下加熱，轉化成芳基碘。芳基三烷基矽烷可在溶劑如二氯甲烷中，在路易士酸如四氟硼酸銀存在或不存在下，在－40℃至回流之溫度下藉由以碘化物源如單氯化碘處理矽烷而轉化成芳基碘。
另一實例中，可使用還原性烷化製程，利用醛或酮及硼氫化物例如三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉，在溶劑如鹵化烴例如1,2－二氯乙烷或醇如乙醇中，若需要在酸如乙酸存在下，在約周圍溫度下使一級胺(－NH2 )烷化。二級胺(－NH－)可使用醛而類似地烷化。
另一實例中，一級胺或二級胺基可藉由醯化轉化成醯胺基(－NHCOR'或－NRCOR')。醯化可藉由在鹼如三乙胺存在下，在適宜溶劑如二氯甲烷中與適宜之醯氯反應，或藉由在適宜偶合劑如HATU(O－(7－氮雜苯并三唑－1－基)－N,N,N',N'－四甲基脲鎓六氟磷酸鹽)存在下，在適宜溶劑如二氯甲烷中與適宜羧酸反應而製備。同樣地，可藉由在適宜鹼如三乙胺存在下，在適宜溶劑如二氯甲烷中藉與適宜磺醯氯反應使胺基轉化成磺醯胺基(－NHSO2 R'或－NR"SO2 R')。一級或二級胺基可藉由在適宜之鹼如三乙胺存在下，於適宜溶劑如二氯甲烷中藉與適宜異氰酸酯反應而轉化成脲基(－NHCONR'R"或－NRCONR'R")。
胺(－NH2 )可藉由使硝基(－NO2 )還原，例如藉由催化性氫化，在金屬觸媒例如在支撐材如碳上之鈀存在下，於溶劑如乙酸乙酯或醇例如甲醇中使用氫獲得。或者，可使用例如金屬，例如錫或鐵，在酸如鹽酸存在下藉由化學還原進行轉換。
另一實例中，胺(－CH2 NH2 )基可藉由例如催化性氫化，在金屬觸媒例如在支撐材如碳上之鈀或阮尼鎳存在下，在溶劑如醚例如環狀醚如四氫呋喃中，在－78℃至溶劑回流溫度之溫度下，使用例如氫經催化性氫化，使腈(－CN)還原而製備。
另一實例中，可藉由自羧酸基(－CO2 H)藉轉化成相關之醯基疊氮化物(－CON3 )、經Curtius重排及使所得異氰酸酯(－N＝C＝O)水解而獲得胺(－NH2 )基。
醛基(－CHO)可藉由還原性胺化，使用胺及硼氫化物例如三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉，在溶劑如鹵化烴例如二氯甲烷或醇如乙醇中，且若需要在酸如乙酸存在下，在約周圍溫度下轉化成胺基(－CH2 NR'R")。
另一實例中，可經由使用Wittig或Wadsworth－Emmons反應，使用適宜磷烷(phosphorane)或磷酸鹽，在熟悉本技藝者已知之標準條件下使醛基轉化成烯基(－CH＝CHR')。
醛基可在適宜溶劑如甲苯中，使用二異丁基氫化鋁使酯基(如－CO2 Et)或腈(－CN)還原而製備。或者，可使用熟知本技藝已知之適宜氧化劑藉由醇基氧化而獲得醛基。
酯基(－CO2 R')可藉由酸－或鹼－催化水解(視R性質而定)轉化成對應之酸基(－CO2 H)。若R為第三丁基，則可藉由在水性溶劑中以有機酸如三氟乙酸處理，或在水性溶劑中以無機酸如鹽酸處理達到酸－催化之水解。
羧酸基(－CO2 H)可藉由在適宜偶合劑如HATU存在下，在適宜溶劑如二氯甲烷中與適宜胺反應而轉化成醯胺(CONHR'或－CONHR'R")。
另一實例中，可藉由一個碳使羧酸同質化(亦即－CO2 H變成－CH2 CO2 H)轉化成相對應之醯氯(－COCl)，接著進行Arndt－Eistert合成。
另一實例中，可自對應之酯(例如，－CO2 R')或醛(－CHO)，藉由在二乙醚或四氫呋喃中使用例如錯合之金屬氫化物如氫化鋰鋁，或在溶劑如甲醇中使用硼氫化鈉還原而產生－OH基。或者，可藉由在溶劑如四氫呋喃中使用例如氫化鋰鋁，或在溶劑如四氫呋喃中使用硼烷，使對應酸(－CO2 H)還原而製備醇。
醇基可使用熟悉本技藝者已知之條件轉化成離去基，如鹵素原子或磺醯基氧基如烷基磺醯基氧基例如三氟甲基磺醯基氧基或芳基磺醯基氧基例如對－甲苯磺醯基氧基。例如，可在鹵化烴(例如二氯甲烷)中使醇與亞硫醯氯反應，獲得對應氯化物。該反應中亦可使用鹼(例如三乙胺)。
另一實例中，可藉由在溶劑如四氫呋喃中，在膦例如三苯基膦及活化劑如偶氮二甲酸之二乙酯、二異丙酯－或二甲基酯存在下使酚或醯胺與醇偶合，使醇、酚或醯胺基烷化。或者，可使用適宜鹼例如氫化鈉去保護，接著添加烷化劑如烷基鹵達成烷化。
化合物中之芳族鹵素取代基可視情況在低溫例如約－78℃下，於溶劑如四氫呋喃中以鹼例如鋰鹼如正丁基或第三丁基鋰處理進行鹵－金屬交換，接著以親電子基終止反應導入所需之取代基。因此，例如可經由使用N,N－二甲基甲醯胺作為親電子基導入甲醯基。芳族鹵素取代基或可進行金屬(例如鈀或銅)催化反應，以導入例如酸、酯、氰基、醯胺、芳基、雜芳基、烯基、炔基、硫基－或胺基取代基。可使用之適宜程序包含Heck、Suzuki、Stille、Buchwald或Hartwig所述者。
芳族鹵素取代基亦可依循與適宜之親核基如胺或醇反應，經親核性置換。較好，該反應可在微波輻射存在下於升溫下進行。
本發明之化合物針對其抑制MEK活性及活化之能力(主要分析)且針對其在成長細胞上之生物效果(次要分析)進行如下試驗。實例1a或1b之MEK活性分析中之IC50 小於10 μM(更好小於5 μM，甚至更好小於1 μM，最好小於0.5 μM)之化合物，實例2之MEK活性分析中之IC50 小於5 μM(更好小於0.1 μM，最好小於0.01 μM)之化合物，實例3之細胞增生分析中之EC50 小於10 μM(更好小於5 μM，最好小於0.5 μM)之化合物，及/或實例4之ERK磷醯化分析中之EC50 小於10 μM(更好小於1 μM，最好小於0.1 μM)之化合物，可使用作為MEK抑制劑。
本發明包含一種組合物(例如醫藥組合物)，其包括式I化合物(及/或其溶劑化物及鹽)及載劑(醫藥可接受性載劑)。本發明亦包含一種組合物(例如醫藥組合物)，其包括式I化合物(及/或其溶劑化物及鹽)及載劑(醫藥可接受性載劑)，進而包括如本文所述之第二種化學治療劑及/或第二種消炎劑。本組合物可用於抑制哺乳動物(例如人類)之不正常細胞生長或治療過度增生疾病。本組合物亦可用於治療哺乳動物(例如人類)之發炎疾病。
本化合物及組合物亦可用於治療哺乳動物(例如人類)之自我免疫疾病、破壞性骨骼障礙症、增生障礙症、感染疾病、病毒疾病、纖維化疾病或神經退化性疾病。該等疾病/障礙症之實例包含(但不限於)糖尿病及糖尿病併發症、糖尿病視網膜症、早熟性視網膜症、老年黃斑病變、血管瘤、特發性肺纖維化、鼻炎及異位性皮膚炎、腎臟疾病及腎臟衰竭、多囊性腎疾病、充血性心臟衰竭、神經纖維瘤病、器官移植排斥、惡質症、中風、敗血性休克、心臟衰竭、器官移植排斥、阿茲海默症、慢性或神經性疼痛、及病毒感染如HIV、B型肝炎病毒(HBV)、人類乳突病毒(HPV)、巨細胞病毒(CMV)及人類疱疹(Epstein－Barr)病毒(EBV)。
本化合物及組合物亦可用於治療哺乳動物(例如人類)之胰炎或腎臟疾病(包含增生腎小球腎炎及糖尿病引發之腎臟疾病)。
本化合物及組合物亦可用於預防哺乳動物(例如人類)之胚泡著床(blastocyte implantation)。
本發明包含一種於哺乳動物(例如人類)中抑制不正常細胞生長或治療過度增生疾病之方法，包括對該哺乳動物投予治療有效量之式I化合物(及/或其溶劑化物及鹽)或其組合物。本發明亦包含一種治療哺乳動物(例如人類)發炎疾病之方法，包括對該哺乳動物投予治療有效量之式I化合物(及/或其溶劑化物及/或鹽)或其組合物。
本發明包含一種於哺乳動物(例如人類)中抑制不正常細胞生長或治療過度增生疾病之方法，包括與本文所述之第二種化學治療劑併用對該哺乳動物投予治療有效量之式I化合物(及/或其溶劑化物及鹽)或其組合物。本發明亦包含一種治療哺乳動物(例如人類)發炎疾病之方法，包括與如本文所述之第二種消炎劑併用對該哺乳動物投予治療有效量之式I化合物(及/或其溶劑化物及/或鹽)或其組合物。
本發明包含一種治療哺乳動物(例如人類)之自我免疫疾病、破壞性骨骼障礙症、增生障礙症、感染疾病、病毒疾病、纖維化疾病或神經退化性疾病之方法，包括對該哺乳動物投予治療有效量之式I化合物(及/或其溶劑化物及鹽)或其組合物，及視情況進而包括第二種治療劑。該疾病/障礙症之實例包含(但不限於)糖尿病及糖尿病併發症、糖尿病視網膜病、早熟性視網膜病、老年黃斑病變、血管瘤、特發性肺纖維化、鼻炎及異位性皮膚炎、腎臟疾病及腎臟衰竭、多囊性腎疾病、充血性心臟衰竭、神經纖維瘤病、器官移植排斥、惡質症、中風、敗血性休克、心臟衰竭、器官移植排斥、阿茲海默症、慢性或神經性疼痛、及病毒感染如HIV、B型肝炎病毒(HBV)、人類乳突病毒(HPV)、巨細胞病毒(CMV)及人類疱疹(Epstein－Barr)病毒(EBV)。
本發明包含一種治療哺乳動物(例如人類)之胰炎或腎臟疾病(包含增生腎小球腎炎及糖尿病引發之腎臟疾病)之方法，包括對該哺乳動物投予治療有效量之式I化合物(及/或其溶劑化物及鹽)或其組合物，且視情況進而包括第二種治療劑。
本發明包含預防哺乳動物(例如人類)之胚泡著床之方法，包括對該哺乳動物投予治療有效量之式I化合物(及/或其溶劑化物及鹽)或其組合物，且視情況進而包括第二種治療劑。
本發明包含一種使用本化合物對哺乳動物細胞、器官或相關疾病症狀之體外、原位及體內診斷或治療之方法。
亦相信本發明之化合物可使不正常細胞對於殺死及/或抑制該細胞生長目的之放射線治療更為敏感。據此，本發明又關於一種使哺乳動物(例如人類)之不正常細胞對放射線治療敏化之方法，該方法包括對該哺乳動物投予一定量之式I化合物(及/或其溶劑化物及鹽)或其組合物，該量為使不正常細胞對放射線治療有效敏化之量。
本發明化合物(後文稱為"活性化合物")之投藥可藉由可將化合物輸送至作用部位之任何方法進行。此等方法包含口服途徑、十二指腸內途徑、非經腸胃注射(包含靜脈內、皮下、肌肉內、血管內或灌注)、局部、吸入及直腸投藥。
投予之活性化合物之量將取決於欲治療之個體、病變或病症之嚴重性、投藥速率、化合物性質及主治醫師之判斷。然而，有效劑量範圍為每天每公斤體重約0.001至約100毫克之間，較好約1至約35毫克/公斤/天，單次或分數次投藥。對於70公斤人類而言，此量約0.05至7克/天，較好約0.05至約2.5克/天。某些情況下，低於前述範圍下限之劑量或許更為恰當，但在其他情況下仍可能在不造成任何有害副作用之下使用較大劑量，但限制條件為先將該較大劑量針對全天投藥分成數份小的劑量。
活性化合物可單獨治療使用或與一或多種化學治療劑例如本文所述者併用。該合併治療可藉由同時、依序或分開投予個別治療成份而達成。
醫藥組合物可為例如適宜口服投藥之形式如錠劑、膠囊、藥丸、粉劑、持續釋出之調配物、溶液、懸浮液，適宜非經腸胃投藥之形式如無菌溶液、懸浮液或乳液，適宜局部投藥之形式如軟膏或乳霜，或適宜直腸投藥之形式如栓劑。醫藥組合物可為適宜精確劑量單次投藥之單位劑型。醫藥組合物將包含習知之醫藥載劑或賦形劑，及作為有效成分之本發明化合物。另外，其可包含其他醫藥或藥劑、載劑、佐劑等。
非經腸胃投藥形式實例包括含在無菌水溶液中之活性化合物之溶液或懸浮液，例如丙二醇或葡萄糖水溶液。該劑型若需要可經適當的緩衝。
適宜之醫藥載劑包含惰性稀釋劑或填充劑、水及各種有機溶劑。若需要，該醫藥組合物可含有其他成份如調味劑、結合劑、賦形劑等。因此，就口服投藥而言，含有各種賦形劑如檸檬酸之錠劑可與各種崩解劑併用如澱粉、藻酸及某些錯合水楊酸酯及與結合劑如蔗糖、明膠及金合歡膠一起使用。此外，針對打錠目的經常使用潤滑劑如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石。類似類型之固態組合物亦可用於軟質及硬質充填之明膠膠囊。因此，較佳之物質包含乳糖或牛奶糖與高分子量聚乙二醇。若口服投藥需要水性懸浮液或酊劑，則其中之活性化合物可與稀釋劑如水、乙醇、丙二醇、甘油或其組合一起與各種增甜劑或調味劑、調色物質或染料及若需要之乳化劑或懸浮劑併用。
製備各種具有特定量有效化合物之醫藥組合物之方法為已知，或為熟悉本技藝者所了解。例如，見Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Ester,Pa.,15.sup.th Edition(1975)。
實例 簡寫
DBU 1,8－二氮雜雙環[5.4.0]十一碳－7－烯DCM 二氯甲烷DIAD 偶氮二甲酸二異丙酯DIPEA 二異丙基乙胺DMAP 4－二甲胺基吡啶DMF 二甲基甲醯胺EDCI 1－乙基－3－(3'－二甲胺基丙基)碳二醯亞胺HATU O－(7－氮雜苯并三唑－1－基)－N,N,N',N'－四甲基脲鎓六氟磷酸鹽HCl 鹽酸HM－N IsoluteHM－N為可有效的吸附含水樣品之矽藻土改質形式HOBt 1－羥基苯并三唑IMS 工業級甲基化酒精ICI 單氯化碘LDA 二異丙基醯胺鋰MeOH 甲醇NaHCO3 碳酸氫鈉NaOH 氫氧化鈉Pd(PPh3 )4 肆(三苯基膦)鈀(0)Pd2 dba3 叁－(二亞苄基丙酮)二鈀(0)Si－SPE 預充填之Isolute矽膠快速層析匣Si－ISO 預充填之ISCO矽膠快速層析匣THF 四氫呋喃Xantphos 9,9－二甲基－4,5－雙(二苯基膦基)呫噸
通用實驗條件
1 H NMR光譜係在周圍溫度下使用具有三重共振5 mm探針之Varian Unity Inova(400 MHz)光譜儀記錄。化學位移係以相對於四甲基矽烷之ppm表示。使用下列簡寫：br＝寬單峰，s＝單峰，d＝雙重峰，dd＝雙重雙重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰。
高壓液體層析－質譜儀(LCMS)實驗係使用下列方法之一進行以測定駐留時間(RT )及相關質量離子。
方法A：在與具有二級體陣列偵測器之Hewlett Packard HP1100 LC系統相聯之Waters Micromass ZQ四偶極質譜儀上進行實驗。該系統使用Higgins Clipeus 5微米C18 100×3.0 mm管柱及1毫升/分鐘流速。起始溶劑系統對前一分鐘為含有0.1%甲酸之95%水(溶劑A)及含有0.1%甲酸之5%乙腈(溶劑B)，接著在下一個14分鐘內為達5%溶劑A及95%溶劑B之梯度。最後之溶劑系統保持為恆定又歷時5分鐘。
方法B：在與具有二極體陣列偵測器及100個位置自動取樣機之Hewlett Packard HP1100 LC系統相連之Waters Platform LC四偶極質譜儀上，使用Phenomenex Luna C18(2)30×4.6 mm管柱及2毫升/分鐘流速進行實驗。溶劑系統對前0.5分鐘為含有0.1%甲酸之95%水(溶劑A)及含有0.1%甲酸之5%乙腈(溶劑B)，接著在下一個4分鐘內為達5%溶劑A及95%溶劑B之梯度。最後之溶劑系統保持恆定又歷時0.50分鐘。
方法C：在與具有二極體陣列偵測器及225個位置自動取樣機之Shimadzu LC－10AD LC系統相連之PE Sciex API 150 EX四偶極質譜儀上，使用Kromasil C18 50×4.6 mm管柱及31毫升/分鐘流速進行實驗。溶劑系統為以含0.05%TFA之100%水(溶劑A)及含0.0375%TFA之0%乙腈(溶劑B)開始之梯度，在4分鐘內上升至10%溶劑A及90%溶劑B。最終之溶劑系統維持恆定又歷時0.50分鐘。
方法D：在與具有二極體陣列偵測器之Shimadzu LC－10AD VP LC系統相連之Shimadzu LCMS－2010A液體層析質譜儀上進行實驗。使用Kromasil 100 5微米C18 50×4.6 mm管柱及2.5毫升/分鐘流速。開始之溶劑系統為含0.05%三氟乙酸之100%水(溶劑A)及含0.05%三氟乙酸之0%乙腈(溶劑B)，接著在8分鐘內為達到10%溶劑A及90%溶劑B之梯度。最終之溶劑系統維持恆定又歷時2分鐘。
方法E：在與具有二極體陣列偵測器之Agilent Technologies Series 1100 LC系統相連之Agilent Technologies液體層析質譜儀上進行實驗。使用Zorbax 3.5微米SB－C18 30×2.6 mm管柱及0.5毫升/分鐘流速。開始之溶劑系統為含0.05%三氟乙酸之95%水(溶劑A)及含0.0375%三氟乙酸之5%乙腈(溶劑B)，接著在9分鐘內達到5%溶劑A及95%溶劑B之梯度。最終之溶劑系統維持恆定又歷時1分鐘。
微波實驗使用Personal Chemistry Emrys IniatiatorTM 或OptimizerTM 進行，其使用單模諧振器及動態場諧調，二者均提供再現性及對照。可達到之溫度為40－250℃，且可達到之壓力至多20巴。
實例1a MEK分析(MEK活性分析)
使用於昆蟲細胞中表現之組成性活化之人類突變株MEK1作為酵素活性之來源，其在激酶分析中之最終濃度為62.5 nM。
在50 μM ATP存在下使用於大腸桿菌(E.Coli)中產生之重組體GST－ERK1作為受質進行分析歷時30分鐘。使用Cisbio供應之HTRF試劑偵測並定量受質之磷醯化。此等係由與別藻藍蛋白(allophycocyanin)(XL665)共軛之抗－GST抗體及與銪－穴狀化合物(europium－cryptate)共軛之抗－膦(Thr202/Tyr204)ERK抗體所組成。此抗－膦抗體可辨識在Thr202及Tyr204上雙重磷醯化之ERK1。當兩種抗體結合至ERK1時(即當該受質經磷醯化時)，發生能量自該穴狀物轉移至該別藻藍蛋白，接著在340 nm激發，產生螢光發射，其與所產生之磷醯化受質量成比例。使用多孔螢光計偵測螢光。
化合物添加至分析緩衝液之前於DMSO中稀釋且分析中最終DMSO濃度為1%。
IC50 定義為既定化合物達到對照組之50%抑制之濃度。IC50 值係使用XLfit軟體包(版本2.0.5)計算。
實例1b MEK分析(MEK活性分析)
使用於昆蟲細胞中表現之組成性活化之人類突變株MEK1作為酵素活性之來源，其在激酶分析中之最終濃度為15 nM。
在50 μM ATP存在下使用於大腸桿菌(E.Coli)中產生之重組體GST－ERK1作為受質進行分析歷時30分鐘。使用Cisbio供應之HTRF試劑偵測並定量受質之磷醯化。此等係由與別藻藍蛋白(XL665)共軛之抗－GST抗體及與銪－穴狀化合物共軛之抗－膦(Thr202/Tyr204)ERK抗體所組成。此等分別在4 μg/ml及0.84 μg/ml之最終濃度下使用。此抗－膦抗體可辨識在Thr202及Tyr204上雙重磷醯化之ERK1。當兩種抗體結合至ERK1時(即當該受質經磷醯化時)，發生能量自該穴狀物轉移至該別藻藍蛋白，接著在340 nm激發，產生螢光發射，其與所產生之磷醯化受質量成比例。使用多孔螢光計偵測螢光。
化合物在添加於分析緩衝液之前以DMSO稀釋，且分析之最終DMSO濃度為1%。
IC50 定義為既定化合物達到對照組之50%抑制之濃度。IC50 值係使用XLFit軟體包(版本2.0.5)計算。
實例5－18、20－102、105－109、111－118、120－133、136－149及151－159之化合物在實例1a或1b所述之分析中呈現之IC50 小於10 μM，大部分該等化合物呈現之IC50 小於5 μM。
實例2 bRaf分析(MEK活化分析)
使用於昆蟲細胞中表現之組成性活化bRaf突變株作為酵素活性之來源。
在200 μM ATP存在下使用於大腸桿菌(E.Coli)中產生之重組體GST－ERK1作為受質進行分析歷時30分鐘。以Cisbio供應之HTRF試劑偵測並定量受質之磷醯化。此等係由與別藻藍蛋白(XL665)共軛之抗－GST抗體及與銪－穴狀化合物共軛之抗－膦(Ser217/Ser221)MEK抗體所組成。此抗－膦抗體可辨識在Ser217及Ser221上雙重磷醯化或在Ser217上單磷醯化之MEK。當兩種抗體結合至MEK時(即當該受質經磷醯化時)，發生能量自該穴狀物轉移至該別藻藍蛋白，接著在340 nm激發，產生螢光發射，其與所產生之磷醯化受質量成比例。使用多孔螢光計偵測螢光。
化合物在添加於分析緩衝液之前以DMSO稀釋，且分析之最終DMSO濃度為1%。
IC50 定義為既定化合物達到對照組之50%抑制之濃度。IC50 值係使用XLfit軟體包(版本2.0.5)計算。
此分析中，實例5－19之化合物呈現之IC50 小於5 μM。
實例3 細胞增生分析
使用下列細胞株在細胞增生分析中進行化合物之試驗。
HCT116 人類大腸直腸癌瘤(ATCC)A375 人類惡性黑色素瘤(ATCC)
二細胞株均保存在補充有10%FCS之DMEM/F12(1：1)培養基(Gibco)中於37℃及5%CO2 濕度恆溫箱中。
將細胞以2,000個細胞/孔接種於96－孔盤中且於24小時後暴露於含不同濃度化合物之0.83%DMSO中。使細胞再生長72h且於每孔中添加等體積之CellTiter－Glo試劑(Promega)。此使此等細胞溶解且產生可使用多孔螢光計偵測之與釋出之ATP量成比例(且因此與孔中之細胞數目成比例)之螢光訊號。
EC50 定義為既定化合物達到對照組50%抑制之濃度。EC50 值係使用XLfit軟體包(版本2.0.5)計算。
此分析中，實例5－13、15－16、18、20－22、24－25、28、31、35、38－39、41、109、133－134、138及140－141在細胞株之一中呈現之EC50 小於10 μM。
實例4
膦－ERK細胞為主之分析
使用下列細胞株在細胞為主之膦－ERK ELISA中進行化合物之試驗。
HCT116 人類大腸直腸癌瘤(ATCC)A375 人類惡性黑色素瘤(ATCC)
二細胞株均保存在補充有10%FCS之DMEM/F12(1：1)培養基(Gibco)中於37℃及5%CO2 濕度恆溫箱中。
將細胞以2,000細胞/孔接種於96－孔盤中且於24小時後暴露於含不同濃度化合物之0.83%DMSO中。使細胞再生長2 h或24 h，以甲醛(最終2%)固定且以甲醇滲透。以TBST－3% BSA阻斷後，在4℃下以一次抗體(來自兔子之抗－膦ERK)培育隔夜。細胞以碘化丙啶(Propidium Iodide)(DNA螢光劑染料)培育且使用與螢光Alexa Fluor 488染料(分子探針)共軛之抗兔子二次抗體進行細胞p－ERK之偵測。螢光係使用Acumen Explorer(TTP Labtech)(一種雷射掃描之微板細胞計)分析且將Alexa Fluor 488訊號標準化成PI訊號(與細胞數目成比例)。
EC50 定義為既定化合物達到基準線與最大反應間之一半訊號之濃度。EC50 值係使用XLfit軟體包(版本2.0.5)計算。
此分析中，實例5－13、15－16、18、20－26、28－29、31、35、38－39、41－48、50、55、59－61、68、70、73－74、76、79、81－84、87、91、95、99、109、111、113、117、118、120、122－124、126－127、131、133、134、138－141、144、147、152及155－159之化合物對於任一細胞株呈現之EC50 小於10 μM。
氮雜苯并呋喃基核之合成
3－(4－溴－2－氟－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯
步驟1：4－氯－菸鹼酸
依循Guillier等人(1995)J.Org.Chem.60(2)：292－6之程序，在氬氣中於含LDA(21毫升，1.6 M於己烷中，33.3毫莫耳)之無水THF(70毫升)冷卻(－78℃)溶液中添加4－氯吡啶(5.0克，33.3毫莫耳)。在－78℃下1小時後，將溶液快速倒在含於250毫升圓錐瓶中之固態CO2 床上。使之升溫至周圍溫度後，以水(30毫升)使溶液終止反應。真空移除揮發性有機溶劑且以二乙醚(3×100毫升)萃取剩餘之水性懸浮液。使水相冷卻至0℃且接著添加濃鹽酸調整至pH 4。使所得沉澱物老化30分鐘，接著過濾收集。固體以冷卻二乙醚(10毫升)洗滌，獲得標題化合物之白色固體(3.2克，61%)。
步驟2：4－氯－菸鹼酸乙酯
使含4－氯－菸鹼酸(3.0克，19.0毫莫耳)之亞硫醯氯(50毫升)懸浮液回流加熱90分鐘。冷卻至周圍溫度後，使溶液濃縮至乾，接著與甲苯(2×50毫升)共沸，獲得固體。將所得固體逐次添加於乙醇(25毫升)及DIPEA(15毫升)之冷卻(0℃)溶液中。使反應在室溫下攪拌4小時，接著真空濃縮後添加水(75毫升)。以乙酸乙酯(2×75毫升)萃取溶液，合併之有機相以硫酸鈉脫水，再經濃縮，獲得標題化合物之棕色油(3.3克，94%)。
1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)9.03(s,1H),7.58(d,J＝5.4 Hz,1H),7.41(dd,J＝5.4 Hz,0.5 Hz,1H),4.45(q,J＝7.3 Hz,2H),1.43(t,J＝7.3 Hz,3H)。
步驟3：3－羥基－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯
在氮氣中於含4－氯－菸鹼酸乙酯(910毫克，4.9毫莫耳)及乙醇酸乙酯(0.48毫升，5.1毫莫耳)之無水DMF(17毫升)冷卻(0℃)溶液中添加氫化鈉(9.8毫莫耳，60%，392毫克)。使反應混合物攪拌16小時(0℃至室溫)，接著添加乙酸(1.2毫升)酸化，再經濃縮獲得殘留物。添加水(23毫升)，且使混合物攪拌5分鐘，此時過濾收集所得棕色沉澱物且以水3×30毫升洗滌，獲得標題化合物之淡棕色固體(875毫克，86%)。1H NMR(DMSO－D6 ,400 MHz)9.18(d,J＝1.2 Hz,1H),8.60(d,J＝6.0 Hz,1H),7.66(dd,J＝6.0 Hz,0.8 Hz,1H),4.32(q,J＝7.2 Hz,2H),1.32(t,J＝7.2 Hz,3H)。LCMS(方法B)：RT ＝1.42 min,M＋H＋ ＝208。
步驟4：3－(三氟甲烷磺醯基氧基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯
使含3－羥基－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯(3.15克，15.204毫莫耳)、N,N－雙(三氟甲基磺醯基)苯胺(10.08克，28.24毫莫耳)及N,N－二異丙基乙胺(11.35毫升，65.16毫莫耳)之二甲氧基乙烷(50毫升)攪拌溶液在95℃下加熱35分鐘。接著使反應冷卻至室溫且減壓濃縮。再使殘留物經快速層析(矽膠，120克管柱，ISCO，45毫升/分鐘，0－60%乙酸乙酯之己烷於20分鐘內)純化，獲得標題化合物之淺黃色油/白色蠟狀固體(4.11克，79.7%)。1H NMR(CDCl3 ,400 MHz)9.07(s,1H),8.75(d,1H),7.59(d,1H),4.54(q,2H),1.47(t,3H)。LCMS(5 min.,方法2)：RT ＝2.93 min,M＋H＋ ＝339.6。
步驟5：3－(4－溴－2－氟－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯 以通入氮氣體使含3－(三氟甲烷磺醯基氧基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯(4.11克，12.11毫莫耳)、4－溴－2－氟苯胺(3.76克，19.38毫莫耳)、Pd2 dba3 (925毫克，1.01毫莫耳)、Xantphos(591毫克，1.02毫莫耳)及K3 PO4 (4.95克，22.61毫莫耳)之甲苯(60毫升)懸浮液除氣10分鐘，接著加熱至105℃歷時24小時。使反應混合物冷卻至室溫且以乙酸乙酯(100毫升)稀釋。接著使所得混合物經矽藻土545過濾且再以50毫升乙酸乙酯洗滌矽藻土。接著濃縮濾液且經快速層析(矽膠，120克管柱，ISCO，45毫升/分鐘，0－70%乙酸乙酯之己烷於40分鐘內)純化，獲得標題化合物之白色固體(2.96克，64.5%)。1H NMR(CDCl3 ,400 MHz)8.60(m,2H),7.66(s,1H),7.50(d,m 1H),7.39(d,d,1H),7.30(d,m,1H),7.16(t,1H),4.49(q,2H),1.47(t,3H)。LCMS(5 min.，方法2)：RT ＝2.47 min,M＋H＋ ＝378.9。
3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[2,3－c]吡啶－2－甲酸乙酯
步驟1：3－胺基－異菸鹼酸
依循Zhou等人(2001)Bioorg.Med.Chem.Lett.9(8)：2061－2071之程序，將溴(1.22毫升，23.9毫莫耳)緩慢添加於冷卻之2.5 N NaOH溶液(60毫升，150毫莫耳)中且攪拌5分鐘後添加吡咯啶[3,4－c]吡啶－1,3－二酮(3.5克，23.6毫莫耳)。使溫度上升至80℃且使混合物攪拌1小時後，冷卻至周圍溫度。小心地添加乙酸(N.B：釋出氣體)且使溶液攪拌10分鐘，因此形成沉澱物且過濾收集。固體以水(20毫升)及MeOH(20毫升)洗滌，再經脫水，獲得標題化合物之黃色固體(2.1克，64%)。
步驟2：3－羥基－異菸鹼酸
於含3－胺基－異菸鹼酸(2.1克，15.2毫莫耳)之水(35毫升)懸浮液中添加濃硫酸(1.5毫升)。使溶液冷卻至5℃並劇烈攪拌，接著添加含亞硝酸鈉(1.05克，15.2毫莫耳)之水(10毫升)溶液。使懸浮液緩慢加熱至80℃且維持在該溫度下15分鐘，接著冷卻至65℃，且添加乙酸(1.5毫升)。添加濃氨水溶液(約3.5毫升)調整溶液之pH至pH 4.5，接著將混合物置於冰箱中隔夜。過濾收集所得沉澱物，以水(20毫升)洗滌且真空乾燥，獲得標題化合物之黃色固體(1.85克，88%)。1H NMR(d4 －MeOH,400 MHz)8.37(s,1H),8.09(d,J＝5.5 Hz,1H),7.81(d,J＝5.5 Hz,1H)。
步驟3：3－羥基－異菸鹼酸乙酯
使3－羥基－異菸鹼酸(1.83克，13.2毫莫耳)在乙醇(40毫升)及濃硫酸(1.0毫升)之混合物中回流加熱48小時。使混合物冷卻至室溫且濃縮獲得殘留物。使殘留物溶於水(10毫升)中且添加NaHCO3 (約2克)中和。有機成分以DCM(3×20毫升)萃取且合併之有機萃取液以硫酸鎂脫水且濃縮，獲得於靜置時固化之標題化合物之黃色油(1.87克，85%)。1H NMR(d4 －MeOH,400 MHz)10.40(s,1H),8.49(s,1H),8.21(d,J＝5.20 Hz,1H),7.62(d,J＝5.20 Hz,1H),4.47(q,J＝6.44 Hz,2H),1.45(t,J＝6.44 Hz,3H)。
步驟4：3－乙氧基羰基甲氧基－異菸鹼酸乙酯
於含3－羥基－異菸鹼酸乙酯(1.67克，1.0毫莫耳)、乙醇酸乙酯(1.15毫升，12.0毫莫耳)及三苯基膦(3.93克，15.0毫莫耳)之無水THF(50毫升)冷卻(5℃)溶液中滴加偶氮二甲酸二異丙酯(2.94毫升，15.0毫莫耳)。使反應混合物緩慢升溫至周圍溫度，接著再攪拌1小時。濃縮溶液且以快速層析(Si－SPE，戊烷：二乙醚，梯度50：50至0：100)純化，獲得標題化合物之黃色油(2.15克，85%)。LCMS(方法B)：RT ＝2.69 min,M＋H＋ ＝254。
步驟5：3－羥基－呋喃并[2,3－c]吡啶－2－甲酸乙酯
將含3－乙氧基羰基甲氧基－異菸鹼酸乙酯(2.1克，8.3毫莫耳)之THF(50毫升)溶液小心添加於含第三丁氧化鉀(966毫克，8.6毫莫耳)之THF(20毫升)冷卻(0℃)溶液中。30分鐘後，添加乙酸(10毫升)使反應混合物終止反應。蒸發溶劑獲得膠體，使之溶於乙酸乙酯(50毫升)且以水(2×10毫升)洗滌。分離有機層且以無水硫酸鈉脫水。濃縮溶劑，獲得標題化合物之黃色固體(1.60克，94%)。LCMS(方法B)：RT ＝1.89 min,M＋H＋ ＝208。
步驟6：3－(九氟丁烷－1－磺醯基氧基)－呋喃并[2,3－c]吡啶－2－甲酸乙酯
在0℃下於含3－羥基－呋喃并[2,3－c]吡啶－2－甲酸乙酯(1.16克，5.60毫莫耳)之DCM(15毫升)攪拌懸浮液中添加DIPEA(1.32毫升，7.5毫莫耳)，接著添加九氟丁基磺醯氟(1.25毫升，6.9毫莫耳)。10分鐘後，使反應升溫至室溫，且再攪拌20小時。濃縮反應混合物，使殘留物溶於DCM(100毫升)中且以水(50毫升)洗滌，接著以1 N NaOH溶液(20毫升)洗滌。分離合併之有機層，以硫酸鈉脫水且真空濃縮。以快速層析(Si－SPE，戊烷：二乙醚，梯度80：20至50：50)，獲得標題化合物之白色固體(895毫克，33%)。LCMS(方法B)：RT ＝4.34 min,M＋H＋ ＝490。
步驟7：3－(4－溴－2－氟－苯基胺基)－呋喃并[2,3－c]吡啶－2－甲酸乙酯
使含3－(九氟丁烷－1－磺醯基氧基)－呋喃并[2,3－c]吡啶－2－甲酸乙酯(838毫克，1.71毫莫耳)、4－溴－2－氟苯胺(423毫克，2.23毫莫耳)、Pd2 dba3 (78毫克，0.09毫莫耳)、Xantphos(99毫克，0.17毫莫耳)及DBU(651微升，4.28毫莫耳)之甲苯(3.3毫升)除氣溶液在150℃下進行微波輻射20分鐘。濃縮反應混合物且使所得殘留物吸附於HM－N後，以快速層析(Si－SPE，戊烷：二乙醚，梯度80：20至0：100)純化，獲得標題化合物之白色固體(369毫克，57%)。LCMS(方法B)：RT ＝3.77 min,M＋H＋ ＝380/382。
步驟8：3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[2,3－c]吡啶－2－甲酸乙酯 在氬氣中使含3－(4－溴－2－氟－苯基胺基)－呋喃并[2,3－c]吡啶－2－甲酸乙酯(311毫克，0.82毫莫耳)、碘化銅(I)(8毫克，0.04毫莫耳)、碘化鈉(246毫克，1.64毫莫耳)及反式－N,N'－二甲基－1,2－環己烷二胺(13微升，0.08毫莫耳)之1,4－二噁烷(0.8毫升)混合物在115℃下加熱26小時。一旦反應混合物冷卻至室溫後，濃縮混合物，接著以快速層析(Si－SPE，EtOAc)純化，獲得標題化合物之黃色油(220毫克，63%)。LCMS(方法B)：RT ＝3.91 min,M＋H＋ ＝427。
3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯
步驟1：2－氟－4－三甲基矽烷基－苯基胺
將4－氯－2－氟硝基苯(6.0克，34.2毫莫耳)添加於100毫升圓底瓶中，接著添加六甲基二矽烷(18.9克，129.0毫莫耳，26.4毫升)及二甲苯(13毫升)。使混合物經磁石攪拌同時使氮氣經玻璃吸管通入溶液中歷時10分鐘或直到全部固體溶解為止。
添加肆(三苯基膦)鈀(0)(1.0克，0.9毫莫耳)，於瓶上裝置回流冷凝器且使反應回流加熱24－48小時，同時使氮氣流緩慢通過至於冷凝器上方之橡膠隔膜。冷卻至室溫後，以乙醚(40毫升)稀釋反應混合物且經矽膠管柱(充填於60毫升燒結玻璃漏斗中之30毫升SiO2 /乙醚漿料)過濾。濾餅以乙醚(60毫升)洗滌且真空濃縮合併之有機物成為橘色油，使之經快速層析(250毫升矽膠，98：1：1己烷－CH2 Cl2 －乙醚)純化，獲得2－氟－4－三甲基矽烷基硝基苯(5.45克，75%)之黃－橘色油。
使2－氟－4－三甲基矽烷基硝基苯(5.45克，25.6毫莫耳)溶於乙醇(100毫升)中，移到Parr搖晃瓶中，以氮氣沖洗，接著饋入10% Pd－C(0.4克)。使反應混合物在Parr裝置(45Psi H2 )上氫化1h，且接著經矽澡土栓柱過濾。以乙醇洗滌濾餅，且濃縮合併濾液。所得殘留物經快速層析(250毫升，矽膠，95：5己烷－乙醚)純化，獲得標題化合物之褐色油(4.31克，92%)。
步驟2：3－(4－三甲基矽烷基－2－氟－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯
在300毫升壓力瓶中以氮氣氣體通入含3－(三氟甲烷磺醯基氧基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯(17.5克，51.58毫莫耳)、2－氟－4－三甲基矽烷基－苯基胺(10克，54.26毫莫耳)、Pd2 dba3 (2.98克，3.26毫莫耳)、Xantphos(1.94毫克，3.26毫莫耳)及K3 PO4 (15.83克，72.34毫莫耳)之甲苯(100毫升)懸浮液中除氣10分鐘，且接著加熱至105℃歷時24小時。接著使反應混合物冷卻至室溫且以乙酸乙酯(200毫升)稀釋。接著使所得混合物經矽藻土545過濾且再以100毫升乙酸乙酯洗滌矽藻土。接著濃縮濾液且經快速管柱層析(矽膠，0－55%乙酸乙酯之己烷)純化，獲得標題化合物之黃色固體(17.9克，93.2%)。LCMS(方法C)：RT ＝2.47 min,M＋H＋ ＝373。1H NMR(CDCl3 ,400 MHz)8.66(d,1H),8.57(d,1H),7.52(s,1H),7.45(d,d,1H),7.30(m,2H),4.50(q,2H),1.49(t,3H)。
步驟3：3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯 將16.0克(72.49毫莫耳)AgBF4 快速稱入1000毫升圓底瓶中且接著以橡膠隔膜蓋住。接著以乾燥N2 氣體沖洗該瓶歷時10分鐘，隨後使瓶冷卻至－50℃且維持於惰性氣體中。於其中添加300毫升無水二氯甲烷且接著在－50℃下及氮氣中攪拌所得混合物15分鐘。接著於反應混合物中添加含9.0克(24.16毫莫耳)3－(4－三甲基矽烷基－2－氟－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯之75毫升無水二氯甲烷且使混合物在－50℃下及氮氣中攪拌30分鐘。反應顏色為透明黃色。接著在攪拌下以25毫升ICl(1.0 M於CH2 Cl2 中，25毫升)逐滴處理反應歷時30分鐘。添加ICl後獲得沉澱物(白色/棕色，反應顏色為黃色－ICl與反應接觸時為局部紅色，其變成黃色且具有白色沉澱)。使反應在－50℃下及氮氣中攪拌30分鐘。LC/MS顯示反應完全。接著在－50℃下添加200毫升飽和Na2 S2 O3 溶液終止反應，接著添加100毫升水。將混合物移到分液漏斗中且搖晃。接著使混合物經濾紙過濾。濾紙上之黑色固體以二氯甲烷進一步洗滌再丟棄。接著將濾液移到分液漏斗中。接著以二氯甲烷(3×100毫升)快速萃取。合併之二氯甲烷層再於分液漏斗中以170毫升4 M NH4 OH溶液洗滌。接著分離二氯甲烷層且通入氮氣移除氨。接著以硫酸鎂脫水、過濾且減壓濃縮，獲得黃色固體。接著使固體粉末化且以乙醚(2×30毫升)研磨且再經真空乾燥，獲得8.90克標題產物(黃色固體，86.4%)。LCMS(方法C)：RT ＝2.47 min,M＋H＋ ＝427。1H NMR(CDCl3 ,400 MHz)8.64(d,1H),8.9(d,1H),7.66(s,1H),7.54(d,d,1H),7.46(d,d,m,2H),7.13(t,1H),4.49(q,2H),1.49(t,3H)。
3－(4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯
步驟1：3－胺基－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯
在－10℃下及氮氣中，在5分鐘內於含氫化鈉(60%之礦物油懸浮液，6.0克，150毫莫耳)之DMF(160毫升)攪拌混合物中添加乙醇酸乙酯(14.5毫升，150毫莫耳)。35分鐘後，使反應混合物再冷卻至－35℃且於5分鐘內添加含4－氯菸鹼腈(6.9克，50毫莫耳)之DMF(40毫升)溶液。接著使反應混合物在1.5小時內逐漸升溫至－5℃，接著以乙酸：水(45毫升：400毫升)溶液終止反應且接著以乙酸乙酯(2×200毫升)萃取。添加固態碳酸氫鈉使分離之水相鹼化，且以乙酸乙酯(3×200毫升)萃取。合併之有機萃取液以碳酸氫鈉溶液(100毫升)及水(2×100毫升)洗滌，接著分離有機相，經脫水(MgSO4 )、過濾且真空蒸發。使所得殘留物經快速層析(Si－SPE，環己烷：乙酸乙酯，梯度60：40至0：100，接著乙酸乙酯：甲醇90：10)純化，獲得標題化合物之淺黃色固體(6.25克，61%)。LCMS(方法B)：RT ＝1.45 min,M＋H＋ ＝207。
步驟2：3－(4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯 在氬氣中使含3－胺基－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯(206毫克，1.0毫莫耳)、1,4－二碘苯(3.3克，10.0毫莫耳)、Pd2 dba3 (24毫克，26微莫耳)、Xantphos(30毫克，52微莫耳)及磷酸鉀(424毫克，2.0毫莫耳)之甲苯(10毫升)除氣溶液攪拌且加熱至105℃歷時42小時。將冷卻之反應混合物倒入氯化銨水溶液中且以乙酸乙酯(3×70毫升)萃取。合併之萃取液以水(2×100毫升)洗滌，接著以鹽水(50毫升)洗滌，再分離有機相，經脫水(MgSO4 )、過濾且真空蒸發。使所得殘留物經快速層析(Si－SPE，環己烷：乙酸乙酯，梯度100：0至60：40)純化，獲得標題化合物之灰白色固體(100毫克，24%)。LCMS(方法B)：RT ＝3.16 min,M＋H＋ ＝409。
3－(2－氯－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯
步驟1：3－(4－溴－2－氯－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯
使含3－(九氟丁烷－1－磺醯基氧基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯(500毫克，1.02毫莫耳)、4－溴－2－氟苯胺(275毫克，1.33毫莫耳)、Pd2 dba3 (47毫克，0.05毫莫耳)、Xantphos(59毫克，0.10毫莫耳)及DBU(388微升，2.56毫莫耳)之甲苯(2.0毫升)除氣溶液在150℃下進行微波輻射10分鐘。濃縮反應混合物且使所得殘留物吸附於HM－N上，接著以快速層析(Si－SPE，環己烷：乙酸乙酯，梯度100：0至0：100)純化，獲得標題化合物之白色固體(183毫克，47%)。LCMS(方法B)：RT ＝3.54 min,M＋H＋ ＝395/397。
步驟2：3－(2－氯－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯 在氬氣中使含3－(4－溴－2－氯－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯(183毫克，0.46毫莫耳)、碘化銅(I)(4毫克，0.02毫莫耳)、碘化鈉(139毫克，0.93毫莫耳)及反式－N,N'－二甲基－1,2－環己烷二胺(7微升，0.04毫莫耳)之1,4－二噁烷(0.5毫升)混合物在115℃下加熱44小時。使反應混合物冷卻至室溫，接著添加碘化銅(I)(4毫克，0.02毫莫耳)及反式－N,N'－二甲基－1,2－環己烷二胺(7微升，0.04毫莫耳)且在氬氣中於115℃下再加熱18小時。接著使反應混合物冷卻至室溫，以二氯甲烷稀釋且依序以10%氨水溶液、水及鹽水洗滌。有機萃取液以硫酸鈉脫水，經過濾且真空濃縮，獲得殘留物，使之經快速層析(Si－SPE，環己烷：乙酸乙酯，梯度100：0至0：100)純化，獲得標題化合物之灰白色固體(115毫克，57%)。LCMS(方法B)：RT ＝3.97 min,M＋H＋ ＝443。
3－(2,6－二氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯
步驟1：3－(4－溴－2,6－二氟－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯
使含3－(九氟丁烷－1－磺醯基氧基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯(500毫克，1.02毫莫耳)、4－溴－2,6－二氟苯胺(277毫克，1.33毫莫耳)、Pd2 dba3 (47毫克，0.05毫莫耳)、Xantphos(59毫克，0.10毫莫耳)及DBU(388微升，2.56毫莫耳)之甲苯(2.0毫升)除氣溶液在150℃下進行微波輻射10分鐘。濃縮反應混合物且使所得殘留物吸附於HM－N上，接著以快速層析(Si－SPE，環己烷：乙酸乙酯，梯度100：0至0：100)純化，獲得標題化合物之白色固體(89毫克，22%)。LCMS(方法B)：RT ＝3.38 min,M＋H＋ ＝397/399。
步驟2：3－(2,6－二氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯 使含3－(4－溴－2,6－二氟－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯(165毫克，0.42毫莫耳)、碘化銅(I)(4毫克，0.02毫莫耳)、碘化鈉(125毫克，0.83毫莫耳)及反式－N,N'－二甲基－1,2－環己烷二胺(7微升，0.04毫莫耳)之1,4－二噁烷(0.5毫升)混合物在180℃下進行微波幅射15分鐘。於反應混合物中再添加碘化銅(I)(4毫克，0.02毫莫耳)、碘化鈉(60毫克，0.40毫莫耳)及反式－N,N'－二甲基－1,2－環己烷二胺(7微升，0.04毫莫耳)且在180℃下進行微波輻射15分鐘。反應混合物以二氯甲烷稀釋且依序以10%氨水溶液、水及鹽水洗滌。有機萃取液以硫酸鈉脫水、過濾且濃縮，獲得殘留物，使之經快速層析(Si－SPE，環己烷：乙酸乙酯，梯度100：0至0：100)純化，獲得標題化合物之灰白色固體(137毫克，74%)。LCMS(方法B)：RT ＝3.48 min,M＋H＋ ＝445。
3－(2,5－二氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯
步驟1：3－(4－溴－2,5－二氟－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯
使含3－(九氟丁烷－1－磺醯基氧基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯(500毫克，1.02毫莫耳)、4－溴－2,5－二氟苯胺(277毫克，1.33毫莫耳)、Pd2 dba3 (47毫克，0.05毫莫耳)、Xantphos(59毫克，0.10毫莫耳)及DBU(388微升，2.56毫莫耳)之甲苯(2.0毫升)除氣溶液在150℃下進行微波輻射10分鐘。濃縮反應混合物且使所得殘留物吸附於HM－N上，接著以快速層析(Si－SPE，環己烷：乙酸乙酯，梯度100：0至0：100)純化，獲得標題化合物之白色固體(231毫克，57%)。LCMS(方法B)：RT ＝3.22 min,M＋H＋ ＝397/399。
步驟2：3－(2,5－二氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯 使含3－(4－溴－2,5－二氟－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯(222毫克，0.56毫莫耳)、碘化銅(I)(5毫克，0.03毫莫耳)、碘化鈉(168毫克，1.12毫莫耳)及反式－N,N'－二甲基－1,2－環己烷二胺(10微升，0.06毫莫耳)之1,4－二噁烷(0.5毫升)混合物在110℃下加熱18小時。於反應混合物中再添加碘化銅(I)(5毫克，0.03毫莫耳)及反式－N,N'－二甲基－1,2－環己烷二胺(10微升，0.06毫莫耳)且在110℃下再加熱6小時。使反應混合物冷卻，以二氯甲烷稀釋，且依序以10%氨水溶液、水及鹽水洗滌。有機萃取液以硫酸鈉脫水、過濾且濃縮，獲得殘留物，使之經快速層析(Si－SPE，環己烷：乙酸乙酯，梯度100：0至0：100)純化，獲得標題化合物之白色固體(170毫克，68%)。LCMS(方法B)：RT ＝3.30 min,M＋H＋ ＝445。
7－溴－3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸
步驟1：7－溴－3－羥基－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯
在0℃(冰/水)下於含4,5－二溴菸鹼酸乙酯(2.68克，8.67毫莫耳)及乙醇酸乙酯(0.90克，8.67毫莫耳)之DMF(25毫升)溶液中添加氫化鈉(1.04克，26毫莫耳，60%之油分散液)。使反應混合物在0℃下攪拌15分鐘，接著使之升溫至室溫歷時2h。使反應混合物冷卻至0℃，接著添加1 M HCl(18毫升，18毫莫耳)。過濾沉澱物且以水洗滌，獲得標題化合物之灰白色固體(2.35克，95%)。LCMS(方法B)：RT ＝2.96 min,M＋H＋ ＝285/287。
步驟2：3,7－二溴－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸
使含7－溴－3－羥基－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯(1.14克，4.0毫莫耳)及磷醯溴(5.6克，19.5毫莫耳)之混合物在140℃下加熱2小時。使反應混合物冷卻至室溫，接著添加碎冰(約30毫升)。添加固態NaOH中和混合物，接著小心地添加1 M HCl調整至pH 3.0。過濾所得沉澱物，接著以水洗滌，再以二氯甲烷洗滌，獲得標題化合物之白色固體(1.2克，90%)。LCMS(方法B)：RT ＝2.62 min,M＋H＋ ＝320/322/324。
步驟3：3,7－二溴－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸(2－羥基－1,1－二甲基－乙基)－醯胺
使含3,7－二溴－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸(1.2克，3.74毫莫耳)及羰基二咪唑(0.85克，5.24毫莫耳)之乙腈(18毫升)混合物在50℃下加熱2小時。於反應混合物中添加另一部份之羰基二咪唑(0.035克，0.5毫莫耳)且在50℃下持續加熱1小時。冷卻至周圍溫度後，於溶液中添加2－胺基－2－甲基－丙－1－醇(0.30毫升，3.13毫莫耳)。使反應混合物在室溫下靜置19小時，接著加熱至50℃歷時1小時，再真空濃縮。使所得殘留物經快速層析(Si－SPE，環己烷：乙酸乙酯，梯度80：20至0：100)純化，獲得標題化合物之淺黃色固體(0.53克，72%)。LCMS(方法B)：RT ＝2.57 min,M＋H＋ ＝391/393/395。
步驟4：3,7－二溴－2－(4,4－二甲基－4,5－二氫－噁唑－2－基)－呋喃并[3,2－c]吡啶
於含3,7－二溴－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸(2－羥基－1,1－二甲基－乙基)－醯胺(0.53克，1.35毫莫耳)之二氯甲烷(10毫升)溶液中添加亞硫醯氯(0.25毫升，3.43毫莫耳)。混合物在室溫攪拌1 h，接著加熱回流2 h，再冷卻至0℃。混合物以1 M NaOH(15毫升)中和且以二氯甲烷(2×15毫升)萃取水層。收集有機層，接著以硫酸鎂脫水且真空濃縮，獲得殘留物。所得殘留物以快速層析(Si－SPE，二氯甲烷接著乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物之淺黃色膠體(250毫克，50%)。LCMS(方法B)：RT ＝3.11 min,M＋H＋ ＝373/375/377。
步驟5：[7－溴－2－(4,4－二甲基－4,5－二氫－噁唑－2－基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－3－基]－(2－氟－4－碘－苯基)－胺
於含3,7－二溴－2－(4,4－二甲基－4,5－二氫－噁唑－2－基)－呋喃并[3,2－c]吡啶(250毫克，0.67毫莫耳)及4－碘－2－氟苯胺(474毫克，2毫莫耳)之THF(2毫升)溶液中添加含六甲基二矽胺鋰之THF溶液(2毫升，1 M溶液)。使反應混合物在50℃下熱4小時，接著冷卻至室溫，且以水(15毫升)稀釋。水層以二氯甲烷(2×10毫升)萃取，且合併之有機萃取液以MgSO4 脫水且真空濃縮，獲得殘留物。所得殘留物以快速層析(Si－SPE，環己烷：第三丁基甲基醚，梯度1：1至1：2)純化，獲得標題化合物之淡棕色固體(150毫克，42%)。LCMS(方法A)：RT ＝13.97 min,M＋H＋ ＝530/532。
步驟6：7－溴－3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸
使含[7－溴－2－(4,4－二甲基－4,5－二氫－噁唑－2－基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－3－基]－(2－氟－4－碘－苯基)－胺(110毫克，0.2毫莫耳)及1 M HCl(2毫升，2毫莫耳)之混合物在100℃下加熱4小時，接著冷卻且真空濃縮。使所得殘留物溶於甲醇(3毫升)中且添加2.5 M NaOH之甲醇(0.4毫升，1毫莫耳)，接著加水(1毫升)。再使混合物在75℃下加熱1小時，接著添加1 M NaOH水溶液(1毫升，1毫莫耳)並持續加熱2小時。真空濃縮反應混合物且剩餘水層以乙酸乙酯(2×2毫升)洗滌。水層以1 M HCl(約1.5毫升)酸化至pH 4且真空濃縮至約一半體積且使之在室溫靜置。過濾收集所得沉澱物且以水(1毫升)洗滌，接著以乙酸乙酯(1毫升)洗滌，獲得標題化合物之黃色/棕色固體(66毫克，69%)。LCMS(方法B)：RT ＝3.34 min,M＋H＋ ＝477/479。
5－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[2,3－d]嘧啶－6－甲酸乙酯
步驟1：4－羥基－嘧啶－5－甲酸乙酯
於含鈉(1.70克，73.9毫莫耳)之絕對乙醇(300毫升)預形成溶液中添加1,3,5－三嗪(6.0克，74.1毫莫耳)及丙二酸二乙酯(11.3毫升，74.1毫莫耳)。使反應混合物加熱至回流。加熱3h後，使反應混合物冷卻至室溫且減壓濃縮，獲得殘留物。使殘留物溶於水(300毫升)中，接著冷卻至5℃且添加鹽酸(6毫升)酸化。使混合物在5℃下老化48小時且過濾。所得固體以水洗滌，接著減壓乾燥，獲得標題化合物之米色固體(3.0克，24%)。1 H NMR(d6 －DMSO,400 MHz)8.47(s,1H),8.37(d,s,1H),4.22(q,J＝7.2 Hz,2H),1.26(t,J＝7.2 Hz,3H)。
步驟2：4－氯－嘧啶－5－甲酸乙酯
在氬氣中於含4－羥基－嘧啶－5－甲酸乙酯(3.0克，17.6毫莫耳)之甲苯(35毫升)懸浮液中滴加二異丙基乙胺(3.4毫升，19.6毫莫耳)及磷醯氯(1.8毫升，19.6毫莫耳)。使反應混合物加熱至70℃且攪拌2小時，接著冷卻至5℃。添加1 M氫氧化鈉水溶液(26毫升)且以水稀釋混合物並以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和碳酸氫鈉洗滌，接著以硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，獲得標題化合物之棕色油(2.56克，77%)。1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)9.13(s,1H),9.08(s,1H),4.47(q,J＝6.9 Hz,2H),1.44(t,J＝6.9 Hz,3H)。
步驟3：4－乙氧基羰基甲氧基－嘧啶－5－甲酸乙酯
在5℃下及氮氣中，於含氫化鈉(60%於礦物油，602毫克，15.1毫莫耳)之無水THF(55毫升)懸浮液中添加乙醇酸乙酯(1.6毫升，16.5毫莫耳)。使反應混合物在55℃下攪拌30分鐘，接著滴加含4－氯－嘧啶－5－甲酸乙酯(2.56克，13.8毫莫耳)之無水THF(20毫升)溶液。使反應混合物在5℃下攪拌30分鐘。於反應混合物中添加乙酸(3毫升)，接著真空濃縮。使所得殘留物溶於乙酸乙酯中且以水洗滌，再以鹽水洗滌，接著以硫酸鈉脫水且減壓濃縮，獲得殘留物。使殘留物吸附於HM－N上且以快速層析(Si－SPE，環己烷：乙酸乙酯，梯度100：0至40：60)純化，獲得標題化合物之黃色油(2.67克，76%)。1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)9.05(s,1H),8.82(s,1H),5.05(s,2H),4.41(q,J＝7.1 Hz,2H),4.24(q,J＝7.1 Hz,2H),1.40(t,J＝7.1 Hz,3H),1.28(t,J＝7.1 Hz,3H)。
步驟4：5－羥基－呋喃并[2,3－d]嘧啶－6－甲酸乙酯
在5℃及惰性氣體中，於含4－乙氧基羰基甲氧基－嘧啶－5－甲酸乙酯(2.12克，8.3毫莫耳)之無水THF(80毫升)溶液中添加第三丁氧化鈉(1.40克)。使反應混合物在5℃下攪拌30分鐘且添加1 M鹽酸溶液。以水稀釋混合物且以乙酸乙酯萃取。分離有機層且以水接著以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，經過濾且減壓濃縮，獲得標題化合物之白色固體(934毫克，54%)。1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)9.22(s,1H),9.14(s,1H),4.51(q,J＝7.3 Hz,2H),1.47(t,J＝7.3 Hz,3H)。
步驟5：5－三氟甲烷磺醯基氧基－呋喃并[2,3－d]嘧啶－6－甲酸乙酯
於含5－羥基－呋喃并[2,3－d]嘧啶－6－甲酸乙酯(1.2克，5.8毫莫耳)及二異丙基乙胺(1.5毫升，8.7毫莫耳)之二甲氧基乙烷(25毫升)溶液中添加N－苯基三氟甲烷磺醯胺(2.3克，6.4毫莫耳)。使反應混合物加熱回流且攪拌1小時，接著冷卻至室溫且減壓濃縮。使殘留物溶於乙酸乙酯中，且以水、飽和碳酸氫納水溶液及鹽水洗滌。有機層以硫酸鈉脫水，經過濾，吸附於HM－N上且以快速層析(Si－SPE，環己烷：乙酸乙酯，梯度100：0至50：50)純化，獲得標題化合物之無色油(1.5克，77%)。1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)9.23(s,2H),4.54(q,J＝7.2 Hz,2H),1.47(t,J＝7.2 Hz,3H)。
步驟6：5－(2－氟－4－三甲基矽烷基－苯基胺基)－呋喃并[2,3－d]嘧啶－6－甲酸乙酯
使含5－三氟甲烷磺醯基氧基－呋喃并[2,3－d]嘧啶－6－甲酸乙酯(1.5克，4.4毫莫耳)、2－氟－4－三甲基矽烷基－苯基胺(888毫克，4.8毫莫耳)、Pd2 dba3 (202毫克，0.22毫莫耳)、Xantphos(127毫克，0.22毫莫耳)及K3 PO4 (1.9克，8.8毫莫耳)之甲苯(20毫升)除氣溶液加熱至回流且在氮氣中攪拌4小時。使反應混合物冷卻至室溫且經矽藻土過濾，且以乙酸乙酯洗滌濾餅。有機層以水接著以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，經過濾且減壓濃縮。使所得殘留物溶於二氯甲烷中，吸附於HM－N上且以快速層析(Si－SPE，乙酸乙酯：環己烷，梯度0：100至40：60)純化，獲得靜置時結晶之標題化合物之油(1.2克，75%)。LCMS(方法B)：RT ＝4.39 min,M＋H＋ ＝374。
步驟7：5－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[2,3－d]嘧啶－6－甲酸乙酯
在5℃下於含5－(2－氟－4－三甲基矽烷基－苯基胺基)－呋喃并[2,3－d]嘧啶－6－甲酸乙酯(1.2克，3.2毫莫耳)之二氯甲烷(10毫升)溶液中添加含單氯化碘(674毫克，4.2毫莫耳)之二氯甲烷(5毫升)溶液。使反應混合物在5℃下攪拌1小時，接著添加飽和硫代硫酸鈉水溶液。分離有機層且以水接著以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，經過濾且減壓濃縮。所得殘留物以熱乙醇研磨，在室溫下老化隔夜。過濾收集所得沉澱物，再以冷乙醇洗滌，接著真空乾燥，獲得標題化合物之白色固體(864毫克，63%)。1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)9.08(s,1H),8.70(s,1H),7.78(s,1H),7.57(dd,J＝9.6 Hz,1.9 Hz,1H),7.51(ddd,J＝8.4 Hz,1.7 Hz,1.7 Hz,1H),7.03(dd,J＝8.2 Hz,8.2 Hz,1H),4.49(q,J＝7.4 Hz,2H),1.46(t,J＝7.4 Hz,3H)。
3－(2－氟－4－碘苯基)甲基胺基)呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯
在惰性氣體中，將氫化鈉(60%於礦物油分散液，45毫克，1.12毫莫耳)逐次添加於含3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯(430毫克，1.0毫莫耳)及碘甲烷(310微升，4.98毫莫耳)之DMF(3毫升)攪拌溶液中。使該混合物攪拌3小時，接著以鹽水終止反應且以乙酸乙酯(3×40毫升)萃取。合併之有機萃取液以鹽水洗滌，經脫水(MgSO4 )、過濾且真空濃縮。所得殘留物使用快速層析(Si－SPE梯度40：100至100：100乙醚)純化，獲得標題化合物之黃色固體(57毫克，13%)。LCMS(方法B)：RT ＝3.26 min；M＋H＋ 440。
3－(4－溴－2－氯－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯
使含3－三氟甲烷磺醯基氧基－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯(300毫克，0.88毫莫耳)、4－溴－2－氟苯胺(201毫克，0.97毫莫耳)、Pd2 dba3 (40毫克，0.044毫莫耳)、Xantphos(59毫克，0.044毫莫耳)及磷酸三鉀(373毫克，1.76毫莫耳)之甲苯(5毫升)除氣溶液在氬氣中回流加熱16小時。過濾反應混合物且真空濃縮。所得殘留物經快速層析(Si－SPE，戊烷：乙醚，梯度80：20至50：50)純化，獲得標題化合物之黃色固體(177毫克，51%)。LCMS(方法B)：RT ＝3.76 min,M＋H＋ ＝395/397。
3－(4－甲基－2－氟－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯
使含3－胺基－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯(300毫克，1.46毫莫耳)、4－溴－3－氟甲苯(277微升，2.19毫莫耳)、Pd2 dba3 (67毫克，0.073毫莫耳)、Xantphos(84毫克，0.15毫莫耳)及磷酸三鉀(620克，2.92毫莫耳)之甲苯(10毫升)除氣溶液在氬氣中回流加熱16小時。真空濃縮反應混合物且使殘留物經快速層析(Si－SPE，戊烷：乙醚，梯度100：0至75：25)純化，獲得標題化合物之黃色固體(252毫克，55%)。LCMS(方法B)：RT ＝3.14 min,M＋H＋ ＝315。
3－(2－氟－4－甲基硫基－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯
步驟1：4－溴－3－氟－苯硫醇
將4－溴－3－氟－苯磺溪氯(324微升，2.19毫莫耳)滴加於含三苯基膦(1.73克，6.58毫莫耳)之二甲基甲醯胺(125微升)及二氯甲烷(5毫升)混合物之溶液中。使溶液在室溫下攪拌16小時，接著添加1 M鹽酸水溶液(5毫升)且使層分離。真空濃縮有機層且將所得殘留物置於1 M氫氧化鈉水溶液(10毫升)中。所得懸浮液經Celite過濾且以乙醚(10毫升×3)洗滌濾餅，再添加1 M鹽酸水溶液(10毫升)中和。溶液以乙醚(10毫升×3)萃取，合併之有機萃取液經脫水(Na2 SO4 )再經真空濃縮，獲得標題化合物之無色油(225毫克，50%)。1H NMR(CDCl3 ,300 MHz)7.47(1H,dd,J＝8.4,7.5 Hz),7.06(1H,dd,J＝8.9,2.2 Hz),6.93(1H,ddd,J＝8.4,2.1,0.7 Hz),3.54(1H,br s)。
步驟2：1－溴－2－氟－4－甲基硫基－苯
使含4－溴－3－氟－苯硫醇(225毫克，1.09毫莫耳)之四氫呋喃(3毫升)溶液冷卻至0℃。添加氫化鈉(60%之礦物油分散液，52毫克，1.31毫莫耳)且使混合物攪拌5分鐘。接著添加碘甲烷(78微升，1.25毫莫耳)且使混合物回到室溫攪拌20分鐘。添加二氯甲烷(10毫升)且以1 M鹽酸水溶液終止反應。使層分離且以水洗滌有機層，經脫水(MgSO4 )，再真空濃縮。使殘留物經快速層析(Si－SPE，戊烷：二乙醚，梯度100：0至90：10)純化，獲得標題化合物之亮黃色油(208毫克，86%)。1H NMR(CDCl3 ,400 MHz)7.43(1H,dd,J＝8.4,7.2),7.00(1H,dd,J＝9.4,2.3),6.91(1H,ddd,J＝8.4,2.1,0.7),2.48(3H,s)。
步驟3：3－(2－氟－4－甲基硫基－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯
使含3－胺基－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯(121毫克，0.59毫莫耳)、1－溴－2－氟－4－甲基硫基－苯(195毫克，0.88毫莫耳)、Pd2 dba3 (27毫克，0.030毫莫耳)、Xantphos(34毫克，0.059毫莫耳)及磷酸三鉀(250克，1.18毫莫耳)之甲苯(3毫升)除氣溶液在氬氣中回流加熱60小時。過濾反應混合物且真空濃縮濾液。使所得殘留物經快速層析(Si－SPE，戊烷：二乙醚，梯度100：0至50：50)純化，獲得標題化合物之黃色固體(128毫克，63%)。LCMS(方法B)：RT ＝3.24 min,M＋H＋ ＝347。
7－氯－3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶甲酸乙酯
步驟1：4,5－二氯吡啶－3－甲醛
在－40℃下於含二異丙基胺(10.73毫升，75.9毫莫耳)之THF(60毫升)溶液中添加正丁基鋰(47.45毫升，75.9毫莫耳，1.6 M於己烷)且使反應在－40℃下攪拌15分鐘，接著冷卻至－70℃。滴加含3,4－二氯吡啶(10.7克，72.3毫莫耳)之THF(30毫升)溶液，使溫度維持在低於－65℃。使反應在－70℃下攪拌2h，接著添加DMF(6.74毫升，86.8毫莫耳)。接著使反應在－40℃下攪拌1h，再使之升溫至－5℃後，在3分鐘內快速攪拌下小心地添加飽和氯化銨溶液(50毫升)。接著使混合物分溶於飽和氯化銨(150毫升)及二氯甲烷(150毫升)中且使層分離。水層以二氯甲烷(2×100毫升)萃取且合併之有機層以硫酸鎂脫水，接著真空濃縮。以快速層析(Si－SPE，二氯甲烷：乙酸乙酯梯度100：0至94：6)純化，獲得標題化合物之白色蠟狀固體(8.01克，63%)。
步驟2：4,5－二氯吡啶－3－甲醛肟
將含4,5－二氯吡啶－3－甲醛(8.01克，45.51毫莫耳)之乙醇(50毫升)溶液添加於快速攪拌之含羥基胺鹽酸鹽(3.48克，50.06毫莫耳)之水(50毫升)溶液中。使反應在室溫下攪拌45分鐘，接著分溶於乙酸乙酯(100毫升)及水(100毫升)中。水層以乙酸乙酯(2×50毫升)萃取且合併之有機層以硫酸鎂脫水，接著真空濃縮，獲得標題化合物之白色固體(8.3克，96%)。
步驟3：4,5－二氯菸鹼腈
於含4,5－二氯吡啶－3－甲醛肟(7.84克，41.05毫莫耳)之二氯甲烷(150毫升)懸浮液中添加羰基二咪唑(7.99克，49.26毫莫耳)。使混合物加熱回流1.5 h，接著冷卻，再以飽和碳酸氫納水溶液(70毫升)及水(70毫升)洗滌。有機層以硫酸鎂脫水且真空濃縮。所得殘留物經快速層析(Si－SPE，環己烷：二氯甲烷梯度20：80至0：100)純化，獲得標題化合物之白色固體(0.53克，72%)。LCMS(方法B)：RT ＝2.86 min，沒有離子存在。
步驟4：3－胺基－7－氯－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯
在－10℃下於含乙醇酸乙酯(1.48毫升，15.7毫莫耳)之DMF(15毫升)溶液中添加氫化鈉(0.63克，15.7毫莫耳，60%油分散液)。使混合物在該溫度下攪拌35分鐘，接著冷卻至－40℃。滴加含3,4－二氯菸鹼腈(0.906克，5.24毫莫耳)之DMF(5毫升)溶液，接著使反應升溫至－15℃歷時30分鐘，再升溫至－5℃歷時1 h。將混合物倒入10：1之水/乙酸(25毫升)中，以水(25毫升)稀釋且以乙酸乙酯(2×30毫升)萃取。水相以飽和碳酸氫鈉水溶液調成pH 8，接著以乙酸乙酯(2×25毫升)萃取。合併之有機層以硫酸鎂脫水且真空濃縮。使所得殘留物經快速層析(Si－SPE，乙酸乙酯：三乙胺98：2)純化，獲得標題化合物之黃色固體(0.60克，48%)。LCMS(方法B)：RT ＝2.79 min,M＋H＋ ＝241,243。
步驟5：7－氯－3－(2－氟－4－三甲基矽烷基－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－甲酸乙酯
於含3－胺基－7－氯－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯(4.16克，17.3毫莫耳)之甲苯(100毫升)溶液中添加碳酸銫(11.27克，34.6毫莫耳)且使混合物除氣(氬氣/真空)。於其中添加三氟甲烷磺酸2－氟－4－三甲基矽烷基－苯酯(7.1克，22.5毫莫耳)、Pd2 dba3 (395毫克，0.432毫莫耳)及Xantphos(0.5克，0.865毫莫耳)且以氬氣沖洗反應槽。使反應混合物加熱至回流歷時19 h，經冷卻且倒入飽和氯化銨(150毫升)中。水層以乙酸乙酯(3×60毫升)萃取，合併之有機層以硫酸鎂脫水且真空濃縮。以快速層析(Si－SPE，環己烷：二氯甲烷梯度1：0至0：1)純化，獲得標題化合物之淺黃色固體(5.13克，73%)。LCMS(方法B)：RT ＝4.80 min,M＋H＋ ＝407,409。
步驟6：7－氯－3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－甲酸乙酯
在0℃下於含7－氯－3－(2－氟－4－三甲基矽烷基－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－甲酸乙酯(250毫克，0.615毫莫耳)之二氯甲烷(25毫升)溶液中添加單氯化碘(1.23毫升，1.23毫莫耳，1 M之二氯甲烷溶液)且使溶液在該溫度下攪拌1小時。添加飽和硫代硫酸鈉溶液(5毫升)且將混合物倒入飽和硫代硫酸鈉(25毫升)中。水層以二氯甲烷(2×25毫升)萃取，合併之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水且真空濃縮。使所得殘留物經快速層析(Si－SPE，環己烷：二氯甲烷梯度1：0至0：1)純化，獲得標題化合物之黃色蠟狀固體(0.22克，78%)。LCMS(方法B)：RT ＝4.30 min,M＋H＋ ＝461,463。
7－氰基－3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－甲酸乙酯
步驟1：7－氰基－3－(2－氟－4－三甲基矽烷基－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－甲酸乙酯
於含7－氯－3－(2－氟－4－三甲基矽烷基－苯基胺基)呋喃并[3,2－c]吡啶－甲酸乙酯(0.64克，1.57毫莫耳)之DMF(15毫升)溶液中添加氰化鋅(II)(0.22克，12.63毫莫耳)且使混合物除氣(氬氣/真空)，接著添加Pd2 dba3 (72毫克，0.079毫莫耳)及2－二環己基膦基－2',6'－二甲氧基－1,1'－聯苯(S－Phos，65毫克，0.158毫莫耳)且以氬氣沖洗反應槽，經密封再於微波幅射下加熱至150℃歷時30分鐘。使反應混合物冷卻，移除揮發物且使殘留物與甲苯(3×15毫升)共沸。使所得殘留物經快速層析(Si－SPE，環己烷：二氯甲烷梯度1：0至0：1，接著10%乙酸乙酯之二氯甲烷)純化，獲得標題化合物之淺黃色固體(0.46克，74%)。LCMS(方法B)：RT ＝4.52 min,M＋H＋ ＝398。
步驟2：7－氰基－3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－甲酸乙酯 在0℃下於含7－氰基－3－(2－氟－4－三甲基矽烷基－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－甲酸乙酯(0.46克，1.16毫莫耳)之二氯甲烷(40毫升)溶液中添加單氯化碘(2.32毫升，2.32毫莫耳，1 M之二氯甲烷溶液)且使所得混合物在該溫度下攪拌30分鐘。添加飽和硫代硫酸鈉溶液(5毫升)且將混合物倒入飽和硫代硫酸鈉(35毫升)中。水層以二氯甲烷(2×25毫升)萃取，合併之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水且再經真空濃縮。使所得殘留物經快速層析(Si－SPE，二氯甲烷：乙酸乙酯梯度10：0至10：1)純化，獲得標題化合物之黃色蠟狀固體(0.36克，69%)。LCMS(方法B)：RT ＝4.10 min,M＋H＋ ＝452。
3－(2－氟－4－三異丙基矽烷基氧基甲基－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯
步驟1：(4－溴－3－氟－苄氧基)－三異丙基－矽烷
於含(4－溴－3－氟－苯基)－甲醇(410毫克，2.0毫莫耳)及咪唑(163毫克，2.4毫莫耳)之DMF(10毫升)溶液中添加三異丙基矽烷基氯(0.472毫升，2.2毫莫耳)。使反應混合物在室溫下攪拌18小時且接著分溶於乙酸乙酯及水中。分離有機層，以鹽水洗滌，經脫水(Na2 SO4 )、過濾且真空濃縮。使所得殘留物經快速層析(Si－SPE，戊烷)純化，獲得標題化合物之無色油(643毫克，89%)。1H NMR(CDCl3 ,400 MHz)7.48(dd,J＝8.1,7.0 Hz,1H),7.16(d,J＝9.7 Hz,1H),6.99(d,J＝8.7 Hz,1H),4.78(s,2H),1.04－1.24(m,21H)。
使含3－胺基－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯(206毫克，1.0毫莫耳)、(4－溴－3－氟－苄氧基)－三異丙基矽烷(433毫克，1.2毫莫耳)、Pd2 dba3 (36毫克，0.039毫莫耳)、Xantphos(46毫克，0.08毫莫耳)及K3 PO4 (297毫克，1.4毫莫耳)之甲苯(1毫升)除氣溶液加熱至110℃，接著攪拌4小時。使反應混合物冷卻至周圍溫度，接著以EtOAc稀釋且經矽藻土墊過濾。真空濃縮濾液獲得黑色油。使該油經快速層析(Si－SPE，MeOH：DCM，梯度0：100至5：95)純化，獲得標題化合物之黃色油(166毫克，34%)。LCMS(方法B)：RT ＝5.39 min,M＋H＋ ＝487。
3－(2－氟－4－甲氧基－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯
步驟1：1－溴－2－氟－4－甲氧基－苯
於含4－溴－3－氟－苯酚(500毫克，2.62毫莫耳)之無水THF(10毫升)溶液中逐次添加氫化鈉(60%之礦物油分散液，115毫克，2.88毫莫耳)。使反應混合物攪拌20分鐘後，添加碘甲烷(0.500毫升，8.0毫莫耳)。使所得混合物在室溫下攪拌16小時，接著分溶於EtOAc及水中。分離有機層，以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，接著以鹽水洗滌，經脫水(Na2 SO4 )、過濾且濃縮，獲得標題化合物之淺黃色油(518毫克，96%)。1H NMR(CDCl3 ,400 MHz)7.41(dd,J＝8.8,8.0 Hz,1H),6.69(dd,J＝10.3,2.8 Hz,1H),6.61(ddd,J＝8.8,2.8,1.0 Hz,1H),3.79(s,3H)。
步驟2：3－(2－氟－4－甲氧基－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯 使含3－胺基－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯(206毫克，1.0毫莫耳)、1－溴－2－氟－4－甲氧基－苯(246毫克，1.2毫莫耳)、Pd2 dba3 (46毫克，0.050毫莫耳)、Xantphos(58毫克，0.10毫莫耳)及K3 PO4 (254毫克，1.2毫莫耳)之甲苯(5毫升)除氣溶液加熱至110℃，接著攪拌18小時。使反應混合物冷卻至周圍溫度，接著以EtOAc稀釋且經矽藻土墊過濾。真空濃縮濾液，獲得黑色油。使該油經快速層析(Si－SPE，MeOH：DCM，梯度0：100至10：90)純化，獲得標題化合物之黃色油(130毫克，39%)。LCMS(方法B)：RT ＝2.93 min,M＋H＋ ＝331。
3－(4－溴－2,5－二氟苯基胺基)呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯
使含3－(三氟甲烷磺醯基氧基)呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯(678毫克，2.00毫莫耳)、4－溴－2,5－二氟苯胺(670毫克，3.22毫莫耳)、Pd2 dba3 (147毫克，0.160毫莫耳)、Xantphos(97.0毫克，0.168毫莫耳)及細微粉末狀K3 PO4 (793毫克，3.74毫莫耳)之甲苯(7.5毫升)除氣溶液在密封管中加熱至105℃隔夜。使反應混合物冷卻至周圍溫度，接著以乙酸乙酯(15毫升)稀釋且經矽膠管柱(15毫升充填於乙醚)過濾。以更多乙酸乙酯(20毫升)洗濾餅後，以硫酸鎂使濾餅脫水且真空濃縮，獲得棕色油。使該殘留物經快速層析(矽膠，使用5：3：2己烷－二氯甲烷－乙醚)純化，獲得標題化合物之褐色固體(329毫克，41%)。
3－(2－氟－4－碘－苯氧基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯
步驟1：3－(2－氟－4－硝基－苯氧基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯
在室溫下於含氫化鉀(1.10克，27.4毫莫耳)之DMF(30毫升)懸浮液中添加3－羥基－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯(2.70克，13.0毫莫耳)，接著添加3,4－二氟硝基苯(2.89毫升，26.1毫莫耳)及18－冠狀醚－6(3.45克，13.0毫莫耳)。使反應混合物加熱至100℃歷時2 h，接著冷卻至室溫且倒入水/鹽水混合物中。水層以EtOAc萃取3次，接著以鹽水洗滌合併之有機層，以Na2 SO4 脫水且濃縮。使殘留物經矽膠層析(30－80% EtOAc：Hex)純化，獲得標題化合物(442毫克，產率10%)之黃色漿料。LCMS(方法C)：RT ＝2.07 min,M＋H＋ ＝347。1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)8.83(d,J ＝1.2 Hz,1H),8.72(d,J ＝6.0 Hz,1H),8.17(dd,J ＝10.0,2.4 Hz,1H),8.03(ddd,J ＝9.2,2.8,1.6 Hz,1H),7.59(dd,J ＝5.6,0.8 Hz,1H),7.08(dd,J ＝9.2,8.0 Hz,1H),4.36(q,J ＝7.2 Hz,2H),1.28(t,J ＝7.2 Hz,3H)。
步驟2：3－(4－胺基－2－氟－苯氧基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯
將Fe粉(299毫克，5.36毫莫耳)添加於含3－(2－氟－4－硝基－苯氧基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯(460毫克，1.3毫莫耳)之乙醇(8毫升)及2 N HCl水溶液(8毫升)之溶液中。使反應混合物加熱至50℃，接著冷卻至室溫。以磁鐵移除未反應之鐵，接著真空濃縮反應混合物。添加各10毫升之水及乙醇，接著添加固態碳酸氫鈉(1.5克)。添加3.2克矽膠且真空移除揮發物。使殘留物經矽膠層析(40－80% EtOAc：Hex)純化，獲得標題化合物(130毫克，產率31%)之灰白色發泡體。LCMS(方法C)：RT ＝1.35 min,M＋H＋ ＝317。1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)8.54(d,J ＝3.6 Hz,1H),8.16(d,J ＝0.8 Hz,1H),7.45(dd,J ＝5.6,0.8 Hz,1H),7.09(t,J ＝8.8 Hz,1H),6.53(dd,J ＝12.4,2.8 Hz,1H),6.44(ddd,J ＝8.8,2.8,1.6 Hz,1H),4.47(q,J ＝7.2 Hz,2H),3.81(br,2H),1.42(t,J ＝7.2 Hz,3H)。
步驟3：3－(2－氟－4－碘－苯氧基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯 在0℃下將亞硝酸鈉(1.18毫升之0.382M水溶液)滴加於含3－(4－胺基－2－氟－苯氧基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯(130毫克，0.41毫莫耳)之2 M HCl水溶液(3.5毫升)之懸浮液中。使反應混合物在0℃下攪拌45分鐘，且接著添加碘化鈉(1.18毫升之1.39 M水溶液，1.64毫莫耳)。使反應混合物在0℃至室溫下攪拌隔夜。添加氫氧化鈉(7毫升1 N水溶液)及Na2 S2 O3 (5毫升飽和水溶液)，且以CH2 Cl2 萃取水層三次。合併之有機層以Na2 SO4 脫水，經過濾且濃縮。使殘留物經矽膠層析(30－70% EtOAc：Hex)純化，獲得標題化合物(60毫克，產率30%)之白色固體。LCMS(方法C)：RT ＝2.29 min,M＋H＋ ＝428。1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)8.63(d,J ＝6.4 Hz,1H),8.53(d,J ＝1.2 Hz,1H),7.58(dd,J ＝9.6,2.0 Hz,1H),7.52(dd,J ＝6.0,1.2 Hz,1H),7.37(dt,J ＝8.8,1.6 Hz,1H),6.86(t,J ＝8.4 Hz,1H),4.41(q,J ＝7.2 Hz,2H),1.34(t,J ＝7.2 Hz,3H)。
3－(2－氟－4－碘苯基胺基)－7－苯基呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯
步驟1：4,5－二溴菸鹼酸
在氮氣中攪拌含5－溴菸鹼酸(25.25克，125毫莫耳)之無水四氫呋喃(500毫升)溶液且冷卻至－70℃。所得混合物以二異丙基醯胺鋰(1.8 M，144毫升，260毫莫耳)逐滴處理1小時。添加完成後，使溶液在－55℃下攪拌2.5小時，接著冷卻至－70℃且以1,2－二溴四氯乙烷(50克，154.5毫莫耳)逐次處理歷時30分鐘。攪拌30分鐘後，使混合物在2小時內升溫至－20℃，接著小心地添加水(150毫升)。真空移除有機溶劑且以水(500毫升)稀釋殘留物，接著以乙酸乙酯洗滌，再以濃HCl使水層酸化至pH 3.00。過濾收集沉澱產物且在60℃下真空乾燥，獲得標題化合物(14.2克)。以乙酸乙酯萃取濾液，以水洗滌萃取液，經脫水(MgSO4 )、過濾且真空濃縮，獲得另外之標題化合物(18.6克，總產量32.8克，93%)。1 H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz)8.92(s,1H),8.73(s,1H)。
步驟2：4,5－二溴菸鹼酸乙酯
在室溫下攪拌含4,5－二溴菸鹼酸(32.8克，116.7毫莫耳)之乙腈(550毫升)懸浮液且以1,1'－羰基二咪唑(29.87克，180毫莫耳)逐次處理10分鐘。使所得混合物在室溫攪拌3小時。隨後添加乙醇(78毫升)且再持續攪拌48小時。接著過濾溶液且真空蒸發濾液，獲得淡棕色油。使該油溶於乙酸乙酯中且以水接著以鹽水洗滌溶液，再以硫酸鎂脫水，經過濾且真空蒸發，獲得棕色油。使該油經快速層析(SiO2 ，二氯甲烷溶離液)，獲得標題化合物(20.6克，57%)。1H NMR(CDCl3 ,400 MHz)8.80(s,1H),8.75(s,1H),4.45(q,2H J＝7.0 Hz),1.39(t,3H J＝7.0 Hz)。
步驟3：7－溴－3－羥基呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯
將乙醇酸乙酯(6.30毫升，66.5毫莫耳)之無水DMF(50毫升)溶液滴加於含氫化鈉(8.00克，60%分散液，200毫莫耳)之無水DMF(80毫升)攪拌懸浮液中，且冷卻使溫度維持低於10℃。添加後，使混合物攪拌30分鐘，接著滴加含4,5－二溴菸鹼酸乙酯(20.60克，66.5毫莫耳)之無水DMF(50毫升)溶液同時使溫度再度維持低於10℃。使所得深紅色/棕色溶液在1.5小時內緩慢升溫至室溫，接著終止反應且以1 M HCl水溶液酸化至pH 3.00。過濾收集所得固態沉澱物，殘留物以水接著以冷卻丙酮洗滌並在45℃下真空濃縮，獲得標題化合物(11.98克，63%)。1H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz)9.13(s,1H),8.76(s,1H),4.35(q,2H J＝7.3 Hz),1.33(t,3H J＝7.3 Hz)。LCMS(方法B)：RT ＝2.82 min,M＋H＋ ＝286,288。
步驟4：7－溴－3－三氟甲烷磺醯基氧基呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯
在5－10℃下將含三氟甲烷磺酸酐(8.32毫升，49.66毫莫耳)之無水DCM(70毫升)滴加於含7－溴－3－羥基呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯(12.80克，44.7毫莫耳)及吡啶(10.88毫升，128毫莫耳)之無水DCM(400毫升)攪拌溶液中。使所得混合物在5－10℃下攪拌1.5小時，接著使之在3小時內緩慢升溫至室溫後，使之靜置16小時。混合物以DCM稀釋，以1 M HCl水溶液、水、飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，接著以硫酸鎂脫水，過濾且真空濃縮，獲得淡棕色油。使該油經快速層析(SiO2 ，二氯甲烷)純化，獲得標題化合物之黃色固體(11.84克，63%)。1H NMR(CDCl3 ,400 MHz)8.96(s,1H),8.83(s,1H),4.55(q,2H J＝7.2 Hz),1.47(t,3H J＝7.2 Hz)。
步驟5：7－溴－3－(2－氟－4－三甲基矽烷基苯基胺基)呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯
使7－溴－3－三氟甲烷磺醯基氧基呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯(11.84克，28.3毫莫耳)與Pd2 (dba)3 (1.0克，1.20毫莫耳)、Xantphos(0.572克，1.0毫莫耳)及磷酸三鉀(11.25克，53.75毫莫耳)在無水甲苯(160毫升)中攪拌。使混合物除氣，接著添加含2－氟－4－三甲基矽烷基苯基胺(5.38克，29.54毫莫耳)之無水甲苯(10毫升)溶液。再度將混合物除氣後，在115℃下加熱4小時。使反應混合物分溶於乙酸乙酯及水中且經過濾並使層分離。有機層以水接著以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，過濾且真空濃縮，獲得棕色固體。使固體經快速層析(SiO2 ，30%環己烷之DCM)純化，獲得標題化合物之淺黃色固體(7.1克，55%)。1H NMR(CDCl3 ,400 MHz)8.66(s,1H),8.50(s,1H),7.73(s,1H),7.27(m,3H),4.50(q,2H J＝7.0 Hz),1.47(t,3H J＝7.0 Hz),0.29(s,9H)。LCMS(方法B)：RT ＝4.81 min,M＋H＋ ＝451,453。
步驟6：3－(2－氟－4－三甲基矽烷基苯基胺基)－7－苯基呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯
在氬氣中及室溫下，使7－溴－3－(2－氟－4－三甲基矽烷基苯基胺基)呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯(100毫克，0.22毫莫耳)與苯基酸(30毫克，0.242毫莫耳)於乙醇(2毫升)中以懸浮液攪拌。攪拌20分鐘後，添加Pd(OAc)2 (2毫克，0.66微莫耳)、三苯基膦(0.5毫克，0.002毫莫耳)及2 M Na2 CO3 水溶液(130微升，0.264毫莫耳)且使反應混合物除氣接著於氬氣中回流加熱3小時。使反應混合物冷卻至室溫且以水稀釋，接著以乙酸乙酯萃取。有機層以水接著以鹽水洗滌且接著以硫酸鎂脫水、過濾且真空蒸發，獲得黃色固體。使該固體經快速層析(SiO2 ，30%環己烷之DCM)純化，獲得標題化合物之淺黃色固體(31毫克，31%)。1H NMR(CDCl3 ,400 MHz)8.73(s,1H),8.61(s,1H),7.87(d,2H J＝7.80 Hz),7.72(s,1H),7.59－7.44(m,3H),7.35－7.25(m,3H),4.33(q,2H J＝7.0 Hz)1.43(t,3H J＝7.0 Hz)0.30(s,9H)。LCMS(方法B)：RT ＝4.91 min,M＋H＋ ＝449。
步驟7：3－(2－氟－4－碘苯基胺基)－7－苯基呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯 使3－(2－氟－4－三甲基矽烷基苯基胺基)－7－苯基呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯(30毫克，0.067毫莫耳)在0－5℃下於DCM(2毫升)中以溶液攪拌且以1 M ICl之DCM(130微升，0.13毫莫耳)逐滴處理。使所得混合物在0－5℃下攪拌2小時，接著添加1 M Na2 S2 O3 水溶液(1毫升)。使層分離且以水接著以鹽水洗滌有機層，以硫酸鎂脫水、過濾且真空蒸發，獲得標題化合物(定量)。1H NMR(CDCl3 ,400 MHz)8.75(s,1H),8.58(s,1H),7.87(d,2H J＝7.80 Hz),7.67(s,1H),7.59－7.44(m,5H),7.05(t,1H J＝8.50 Hz),4.47(q,2H J＝7.10 Hz),1.43(t,3H J＝7.10 Hz)。LCMS(方法B)：RT ＝4.40 min,M＋H＋ ＝503。
3－(2－氟－4－碘苯基胺基)－7－甲基呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯
步驟1：3－(2－氟－4－三甲基矽烷基苯基胺基)－7－甲基呋喃基[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯
使7－溴－3－(2－氟－4－三甲基矽烷基苯基胺基)呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯(1.0克，2.2毫莫耳)與碳酸鉀(456.5毫克，3.3毫莫耳)、肆(三苯基膦)鈀(0)(255毫克，0.22毫莫耳)及三甲基硼氧環烷(trimethylboroxine)(305微升，2.2毫莫耳)在無水1,4－二噁烷(5毫升)中攪拌。使反應混合物除氣，接著在110℃下及氬氣中攪拌6小時，再冷卻至室溫且靜置16小時。反應混合物以二氯甲烷及水稀釋。分離有機層，以水接著以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，接著過濾且真空蒸發，獲得殘留物。使粗製殘留物經快速層析(SiO2 ，30%環己烷之DCM，接著以1%甲醇之DCM)純化，獲得標題化合物之淺黃色固體(710毫克，83%)。1H NMR(CDCl3 ,400 MHz)8.50(s,1H),8.38(s,1H),7.70(s,1H),7.32－7.22(m,3H),4.48(q,2H J＝7.0 Hz),2.54(s,3H),1.46(t,3H J＝7.0 Hz),0.29(s 9H)。LCMS(方法B)：RT ＝4.12 min,M＋H＋ ＝387。
步驟2：3－(2－氟－4－碘苯基胺基)－7－甲基呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯 使3－(2－氟－4－三甲基矽烷基苯基胺基)－7－甲基呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯(710毫克，1.84毫莫耳)在0－5℃下於DCM(25毫升)以溶液攪拌且以1 M ICl之DCM(3.5毫升，3.5毫莫耳)逐滴處理。使所得混合物在0－5℃下攪拌2小時後，添加1 M Na2 S2 O3 水溶液(12毫升)。使層分離且以水、鹽水洗滌有機層，接著以硫酸鎂脫水，經過濾且真空蒸發，獲得殘留物。使粗製殘留物經快速層析(SiO2 ，梯度0－1% MeOH/DCM)純化，獲得標題化合物之淺黃色固體(448毫克，55%)。1H NMR(CDCl3 ,400 MHz)8.47(s,1H),8.39(s,1H),7.65(s,1H),7.52(dd,1H J＝9.8,1.9 Hz),7.44(dt,1H J＝8.4,1.3 Hz),7.00(t,1H J＝8.5 Hz),4.48(q,2H J＝7.0 Hz),2.53(s,3H),1.46(t,3H J＝7.0 Hz)。LCMS(方法B)：RT ＝3.39 min,M＋H＋ ＝441。
2－((R)－2,2－二甲基－[1,3]二氧雜環戊－4－基甲氧基胺基甲醯基)－3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－7－甲酸乙酯
步驟1：3－羥基－呋喃并[3,2－c]吡啶－2,7－二甲酸2－苄酯7－乙酯
在0℃下於含4－氯－吡啶－3,5－二甲酸二乙酯(250毫克，0.971毫莫耳)及乙醇酸苄酯(145微升，1.019毫莫耳)之DMF(5毫升)溶液中添加氫化鈉(97毫克，2.43毫莫耳，60%之礦物油分散液)。使混合物升溫至室溫且攪拌3小時，接著添加乙酸(1毫升)終止反應。接著真空濃縮混合物且以水與所得殘留物研磨並過濾。使所得固體自甲醇/水再結晶，獲得標題化合物之淺黃色固體(120毫克，36%)。LCMS(方法B)：RT ＝3.29 min,M＋H＋ ＝342。
步驟2：3－三氟甲烷磺醯基氧基－呋喃并[3,2－c]吡啶－2,7－二甲基2－苄酯7－乙酯
在0℃下於含3－羥基－呋喃并[3,2－c]吡啶－2,7－二甲酸2－苄酯7－乙酯(120毫克，0.352毫莫耳)及吡啶(85微升，1.056毫莫耳)之二氯甲烷(1.5毫升)溶液中滴加三氟甲烷磺酸酐(63微升，0.37毫莫耳)。使反應在室溫下攪拌90分鐘，接著分溶於二氯甲烷(30毫升)及0.1 M HCl(10毫升)中。分離有機層且以飽和碳酸氫鈉(10毫升)接著以鹽水(10毫升)洗滌。分離之有機層以硫酸鎂脫水後，真空濃縮，獲得標題化合物之無色油(88毫克，53%)。1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)9.27(1H,s),9.17(1H,s),7.48(2H,m),7.38(3H,m),5.48(2H,s),4.52(2H,q,J＝7.2 Hz),1.43(3H,t,J＝7.2 Hz)。
步驟3：3－(2－氟－4－三甲基矽烷基－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2,7－二甲酸2－苄酯7－乙酯
於含3－三氟甲烷磺醯基氧基－呋喃并[3,2－c]吡啶－2,7－二甲酸2－苄酯7－乙酯(88毫克，0.186毫莫耳)及2－氟－4－三甲基矽烷基－苯基胺(41毫克，0.223毫莫耳)之甲苯(1.5毫升)溶液中添加磷酸鉀(55毫克，0.26毫莫耳)後，使混合物除氣。於該混合物中添加Pd2 dba3 (8.5毫克，0.0093毫莫耳)及Xantphos(11毫克，0.0186毫莫耳)且以氬氣沖洗反應槽。使反應混合物加熱回流1.5小時，冷卻且經以乙酸乙酯洗滌之Celite過濾。以飽和碳酸氫鈉(10毫升)洗滌濾液，接著以硫酸鎂脫水且真空濃縮。使所得殘留物經快速層析(Si－SPE，環己烷：第三丁基甲基醚梯度1：0至3：1)純化，獲得標題化合物之淺黃色固體(48毫克，51%)。LCMS(方法B)：RT ＝4.89 min,M＋H＋ ＝507。
步驟4：3－(2－氟－4－三甲基矽烷基－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2,7－二甲酸7－乙酯
在氬氣中於含3－(2－氟－4－三甲基矽烷基－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2,7－二甲酸2－苄酯7－乙酯(48毫克，0.0949毫莫耳)之乙酸乙酯(2毫升)溶液添加鈀/碳(12毫克，10%鈀於活性碳上)。使懸浮液在室溫及氫氣中攪拌2小時。使反應混合物經Celite過濾，以乙酸乙酯洗滌且真空濃縮濾液，獲得標題產物之無色油(34毫克，86%)。LCMS(方法B)：RT ＝4.31 min,M＋H＋ ＝417,[M－H]－ ＝415。
步驟5：2－((R)－2,2－二甲基－[1,3]二氧雜環戊－4－基甲氧基胺基甲醯基)－3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－7－甲酸乙酯 在－5℃下於含2－((R)－2,2－二甲基－[1,3]二氧雜環戊－4－基甲氧基胺基甲醯基)－3－(2－氟－4－三甲基矽烷基－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－7－甲酸乙酯(37毫克，0.068毫莫耳)之二氯甲烷(2毫升)溶液中添加單氯化碘(136微升，0.136毫莫耳，1 M於二氯甲烷之溶液)且使溶液在該溫度下攪拌1小時。添加飽和硫代硫酸鈉溶液(5毫升)且將混合物倒入飽和硫代硫酸鈉(15毫升)中。分離水層且以二氯甲烷(2×25毫升)萃取，接著以鹽水洗滌合併之有機層，以硫酸鎂脫水且真空濃縮。使所得殘留物經快速層析(Si－SPE，二氯甲烷：乙酸乙酯梯度1：0至0：1，接著15%甲醇之二氯甲烷)純化，獲得標題化合物之黃色蠟狀固體(29毫克，71%)。LCMS(方法B)：RT ＝3.92 min,M＋H＋ ＝600。
2－二甲基胺基甲醯基－3－(2－氟－4－三甲基矽烷基－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－7－甲酸乙酯
步驟1：2－二甲基胺基甲醯基－3－羥基－呋喃并[3,2－c]吡啶－7－甲酸乙酯
在0℃下於含4－氯－吡啶－3,5－二甲酸二乙酯(430毫克，1.67毫莫耳)及2－羥基－N,N－二甲基－乙醯胺(189毫克，1.84毫莫耳)之DMF(7毫升)溶液中添加氫化鈉(200毫克，5.01毫莫耳，60%之礦物油分散液)。使所得混合物升溫至室溫且攪拌2.5小時。添加乙酸(1毫升)終止反應。真空濃縮混合物且以水與所得殘留物研磨並過濾，獲得標題化合物之淺黃色固體(200毫克，43%)。LCMS(方法B)：RT ＝2.73 min,M＋H＋ ＝279。
步驟2：2－二甲基胺基甲醯基－3－三氟甲烷磺醯基氧基－呋喃并[3,2－c]吡啶－7－甲酸乙酯
在0℃下於含2－二甲基胺基甲醯基－3－羥基－呋喃并[3,2－c]吡啶－7－甲酸乙酯(440毫克，1.58毫莫耳)及吡啶(0.38毫升，4.74毫莫耳)之二氯甲烷(7毫升)溶液中滴加三氟甲烷磺酸酐(0.29毫升，1.74毫莫耳)。使反應在室溫下攪拌120分鐘，接著分溶於二氯甲烷(50毫升)及0.1 M HCl(20毫升)中。有機層以飽和碳酸氫鈉(20毫升)接著以鹽水(20毫升)洗滌。合併之有機層以硫酸鎂脫水，接著真空濃縮，獲得標題化合物之無色油(144毫克，22%)。LCMS(方法B)：RT ＝3.39 min,M＋H＋ ＝411。
步驟3：2－二甲基胺基甲醯基－3－(2－氟－4－三甲基矽烷基－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－7－甲酸乙酯 於含2－二甲基胺基甲醯基－3－三氟甲烷磺醯基氧基－呋喃并[3,2－c]吡啶－7－甲酸乙酯(144毫克，0.351毫莫耳)及2－氟－4－三甲基矽烷基－苯基胺(90毫克，0.492毫莫耳)之甲苯(3毫升)溶液中添加磷酸鉀(149毫克，0.70毫莫耳)，接著使混合物除氣。於反應混合物中添加Pd2 dba3 (16.1毫克，0.0176毫莫耳)及Xantphos(20毫克，0.035毫莫耳)且以氬氣沖洗反應槽。接著使反應混合物加熱回流3小時，冷卻且經以乙酸乙酯洗滌之Hyflo過濾。以飽和碳酸氫鈉(30毫升)洗滌濾液，有機層以硫酸鎂脫水且真空濃縮。使所得殘留物經快速層析(Si－SPE，環己烷：第三丁基甲基醚梯度3：1至1：1)純化，獲得標題化合物之淺黃色固體(84毫克，54%)。LCMS(方法B)：RT ＝4.58 min,M＋H＋ ＝444。
7－氟－3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯
步驟1：4－氯－5－氟－菸鹼酸乙酯
使含4－氯－5－氟－菸鹼酸(0.36克，2.06毫莫耳)之亞硫醯氯(3毫升)懸浮液在80℃下加熱2小時，直到大部分固體溶解為止。真空濃縮反應混合物，且使殘留物與甲苯(2×20毫升)共沸。使所得殘留物溶於乙醇(5毫升)及二異丙基乙胺(1.76毫升，10.31毫莫耳)中，且使反應混合物在室溫下攪拌18小時。真空濃縮反應混合物，以乙酸乙酯稀釋且以0.1 M HCl洗滌，接著以飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌。有機層以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮。使所得殘留物經快速層析(Si－SPE，二氯甲烷：乙酸乙酯梯度1：0至92：8)純化，獲得標題化合物之無色油(415毫克，99%)。1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)1.43(3H,t,J＝7.1 Hz),4.46(2H,q,J＝7.1 Hz),8.60(1H,d,J＝0.8 Hz),8.86(1H,s)。
步驟2：7－氟－3－羥基－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯
在0℃下於含4－氯－5－氟－菸鹼酸乙酯(400毫克，1.975毫莫耳)及乙醇酸乙酯(196微升，2.074毫莫耳)之DMF(10毫升)溶液中添加氫化鈉(158毫克，3.95毫莫耳，60%之礦物油分散液)且使混合物升溫至室溫，接著攪拌2小時。添加乙酸(1.5毫升)終止反應。真空濃縮混合物且以水與所得殘留物研磨，獲得標題化合物之淺黃色固體(460毫克，定量)。LCMS(方法B)：RT ＝2.59 min,M＋H＋ ＝226。
步驟3：7－氟－3－三氟甲烷磺醯基氧基－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯
在0℃下於含7－氟－3－羥基－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯(460毫克，1.97毫莫耳)及吡啶(0.48毫升，5.91毫莫耳)之二氯甲烷(10毫升)溶液中滴加三氟甲烷磺酸酐(612毫克，2.17毫莫耳)。使反應在室溫下攪拌90分鐘，接著分溶於二氯甲烷(50毫升)及0.1 M HCl(20毫升)中。分離有機層且以飽和碳酸氫鈉(20毫升)接著以鹽水(20毫升)洗滌。合併之有機層以硫酸鎂脫水後，經真空濃縮。使所得殘留物經快速層析(Si－SPE，二氯甲烷)純化，獲得標題化合物之無色油(470毫克，67%)。LCMS(方法B)：RT ＝3.76 min,M＋H＋ ＝358。
步驟4：7－氟－3－(2－氟－4－三甲基矽烷基－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯
於含7－氟－3－三氟甲烷磺醯基氧基－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯(470毫克，1.32毫莫耳)及2－氟－4－三甲基矽烷基－苯基胺(337毫克，1.84毫莫耳)之甲苯(15毫升)溶液中添加磷酸鉀(558毫克，2.63毫莫耳)，接著使混合物除氣。於反應混合物中添加Pd2 dba3 (60.5毫克，0.066毫莫耳)及Xantphos(76.5毫克，0.132毫莫耳)，且以氬氣沖洗反應槽。使反應混合物加熱回流4小時，冷卻且經以乙酸乙酯洗滌之Hyflo過濾。以飽和碳酸氫鈉洗滌濾液，有機層以硫酸鎂脫水且真空濃縮。使所得殘留物經快速層析(Si－SPE，二氯甲烷：乙酸乙酯梯度1：0至9：1)純化，獲得標題化合物之淺黃色固體(490毫克，95%)。LCMS(方法B)：RT ＝4.70 min,M＋H＋ ＝391。
步驟5：7－氟－3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯 在－10℃下於含7－氟－3－(2－氟－4－三甲基矽烷基－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯(490毫克，1.256毫莫耳)之二氯甲烷(8毫升)溶液中添加單氯化碘(2.51毫升，2.51毫莫耳，1 M於二氯甲烷之溶液)且使溶液在－10℃及0℃間攪拌2小時。添加飽和硫代硫酸鈉溶液(5毫升)且將混合物倒入飽和硫代硫酸鈉(15毫升)中。分離水層再以二氯甲烷(3×25毫升)萃取，接著以鹽水洗滌合併之有機層，以硫酸鎂脫水且真空濃縮。使所得殘留物經快速層析(Si－SPE，環己烷：乙酸乙酯梯度1：0至3：1，接著二氯甲烷)純化，獲得標題化合物之黃色蠟狀固體(250毫克，45%)。LCMS(方法B)：RT ＝4.13 min,M＋H＋ ＝445。
7－氟－3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－甲酸乙酯
步驟1：4－氯－5－氟－吡啶－3－甲醛肟
在氮氣中於含3－氟－4－氯－吡啶(11.0克，84毫莫耳)之THF冰冷(－78℃)溶液中滴加二異丙基醯胺鋰(1.8 M溶液，47毫升，84毫莫耳)且使所得溶液在－70℃至－80℃下攪拌18小時。滴加DMF(7.68克，1.25當量)且在－78℃下持續攪拌30分鐘，接著將反應混合物添加於冰/2 M HCl中。以二乙醚萃取此溶液且有機層以2 M HCl逆萃取，二水層分別保存。此水性萃取液各以羥基胺鹽酸鹽(8.76克，126毫莫耳)處理且以碳酸鉀調整至pH 5。攪拌1小時後，以乙酸乙酯(×2)萃取混合物，合併之有機萃取液經脫水(Na2 SO4 )、過濾且真空濃縮，獲得標題化合物之褐色固體(11.07克，76%)。LCMS(方法B)：RT ＝2.49 min,M＋H＋ 175。
步驟2：4－氯－5－氟菸鹼腈
於含4－氯－5－氟－吡啶－3－甲醛肟(6.8克，39.0毫莫耳)之二氯甲烷(150毫升)懸浮液中添加羰基二咪唑(9.5克，58.5毫莫耳)。使混合物回流加熱30分鐘，接著冷卻至室溫，再以飽和碳酸氫納水溶液接著以水洗滌。有機層以硫酸鈉脫水且真空濃縮。所得殘留物以乙醚/環己烷研磨，獲得標題化合物之淺黃色固體(4.05克，79%)。1 H NMR(CDCl3 400 MHz)8.71(1H,d,J＝0.4 Hz),8.70(1H,s)。
步驟3：3－胺基－7－氟－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯
使4－氯－5－氟菸鹼腈(4.0克，25.6毫莫耳)溶於DMF(50毫升)中且以碳酸鉀(17.8克，128毫莫耳)處理，接著以乙醇酸乙酯(3.64毫升，38.4毫莫耳)處理。使所得反應混合物在80℃下加熱50分鐘，接著冷卻至室溫且以乙酸乙酯稀釋。以水(×2)洗滌溶液，經脫水(Na2 SO4 )、過濾且真空濃縮。以二乙醚與所得固體研磨，獲得標題化合物之灰白色固體(3.58克，63%)。LCMS(方法B)：RT ＝2.65 min,M＋H＋ 225。
步驟4：7－氟－3－(2－氟－4－三甲基矽烷基－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯
使含3－胺基－7－氟－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯(2.5克，11.1毫莫耳)、三氟甲烷磺酸2－氟－4－三甲基矽烷基－苯酯(4.2克，13.3毫莫耳)、Pd2 dba3 (508毫克，0.56毫莫耳)、Xantphos(642毫克，1.12毫莫耳)及Cs2 CO3 (7.2克，22.2毫莫耳)之甲苯(25毫升)除氣溶液在回流下加熱1小時。使反應混合物冷卻至周圍溫度，接著經以乙酸乙酯洗滌之Celite墊過濾。真空濃縮濾液且使所得殘留物進行快速層析(Si－SPE，梯度0－30%乙酸乙酯之環己烷)，獲得紅/橘色殘留物。以甲醇與殘留物研磨，獲得標題化合物之黃色固體(2.5克，58%)。LCMS(方法B)：RT ＝4.71 min,M＋H＋ 391。
步驟5：7－氟－3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－甲酸乙酯 在0℃下於含7－氟－3－(2－氟－4－三甲基矽烷基－苯基胺基)呋喃并[3,2－c]吡啶－甲酸乙酯(2.5克，6.4毫莫耳)之二氯甲烷(60毫升)溶液中添加單氯化碘(2.08克，12.8毫莫耳，二氯甲烷溶液)且攪拌溶液且使之升溫45分鐘。過濾沉澱之固體，留下殘留物，且以飽和硫代硫酸鈉水溶液洗滌濾液，經脫水(Na2 SO4 )、過濾且真空濃縮，獲得殘留物。合併過濾及濃縮之殘留物且以二乙醚研磨，獲得淺褐色固體(2.58克，91%)。LCMS(方法B)：RT ＝4.14 min,M＋H＋ ＝445。
4－氯－3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯
步驟1：2,4－二氯－菸鹼酸乙酯
在－78℃下及惰性氣體中，於含二異丙基胺(2.4毫升，16.9毫莫耳)之THF(40毫升)溶液中添加正丁基鋰(10.6毫升，16.9毫莫耳，1.6 M於己烷)且使溶液在－78℃下攪拌15分鐘。滴加2,4－二氯吡啶(1.8毫升，16.9毫莫耳)且使反應混合物在－78℃下攪拌2小時後，添加氰基甲酸乙酯(4.0毫升，40.4毫莫耳)。接著使反應在－78℃下攪拌1小時，再使之升溫至室溫。接著使混合物分溶於水及乙酸乙酯中且使層分離。有機層以飽和碳酸氫鈉溶液，接著以鹽水洗滌，以硫酸鎂水，接著真空濃縮。使所得殘留物經快速層析(Si－SPE，戊烷：二乙醚梯度1：0至4：1)純化，獲得標題化合物之無色油(1.6克，43%)。1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)8.34(1H,d,J＝5.4 Hz),7.33(1H,d,J＝5.4 Hz),4.49(2H,q,J＝7.1 Hz),1.43(3H,t,J＝7.1 Hz)。
步驟2：4－氯－3－羥基－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯
在0℃及惰性氣體中，於含2,4－二氯－菸鹼酸乙酯(1.6克，7.3毫莫耳)及乙醇酸乙酯(0.72毫升，7.6毫莫耳)之DMF溶液中逐次添加氫化鈉(60%於礦物油中，584毫克，14.6毫莫耳)。使反應混合物在0℃下攪拌3小時，小心添加乙酸(約5毫升)終止反應，以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。分離有機層，以水接著以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水且濃縮，獲得標題化合物之黃色固體(1.75克，100%)。LCMS(方法B)：RT ＝2.99 min,M＋H＋ ＝242。
步驟3：4－氯－3－三氟甲烷磺醯基氧基－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯
使含4－氯－3－羥基－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯(1.8克，7.5毫莫耳)、N－苯碁－三氟甲烷磺醯胺(5.0克，14.0毫莫耳)及二異丙基乙胺(5.5毫升，32.3毫莫耳)之二甲氧基乙烷(30毫升)混合物在90℃下攪拌48小時，冷卻至室溫且減壓濃縮。使所得殘留物經快速層析(Si－SPE，環己烷：乙酸乙酯，梯度1：0至1：1)純化，獲得標題化合物之淺黃色固體(1.06克，38%)。LCMS(方法B)：RT ＝3.94 min,M＋H＋ ＝374。
步驟4：4－氯－3－(2－氟－4－三甲基矽烷基－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯
使含4－氯－3－三氟甲烷磺醯基氧基－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯(810毫克，2.17毫莫耳)、2－氟－4－三甲基矽烷基－苯基胺(360毫克，1.67毫莫耳)、Pd2 dba3 (31毫克，0.03毫莫耳)、Xantphos(58毫克，0.10毫莫耳)及碳酸銫(817毫克，2.50毫莫耳)之甲苯(17毫升)除氣溶液在氬氣中回流加熱16小時。使反應混合物經Celite過濾且真空濃縮。使所得殘留物經快速層析(Si－SPE，戊烷：二乙醚，梯度1：0至0：1)純化，獲得標題化合物之白色固體(558毫克，82%)。LCMS(方法B)：RT ＝4.64 min,M＋H＋ ＝407。
步驟5：4－氯－3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯 在0℃下於含4－氯－3－(2－氟－4－三甲基矽烷基－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯(265克，0.65毫莫耳)之二氯甲烷(6.5毫升)溶液中添加單氯化碘(1.3毫升，1.3毫莫耳，1 M於二氯甲烷之溶液)且使溶液在室溫下攪拌1小時。添加飽和硫代硫酸鈉溶液(5毫升)且將混合物倒入飽和硫代硫酸鈉(25毫升)中。水層以二氯甲烷(2×25毫升)萃取，合併之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水且真空濃縮，獲得標題化合物之黃色固體(239毫克，80%)。LCMS(方法B)：RT ＝4.22 min,M＋H＋ ＝461。
3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－4－甲基－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯
步驟1：3－(2－氟－4－三甲基矽烷基－苯基胺基)－4－甲基－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯
於含4－氯－3－(2－氟－4－三甲基矽烷基－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯(406毫克，1.0毫莫耳)之二噁烷(5毫升)溶液中添加三甲基硼氧環烷(0.14毫升，1.0毫莫耳)、肆(三苯基膦)鈀(115毫克，0.1毫莫耳)及碳酸鉀(207毫克，1.5毫莫耳)後，使混合物除氣且在回流下加熱6小時。使反應混合物冷卻至室溫且經以乙酸乙酯洗滌之Celite墊過濾。合併濾液且真空濃縮，獲得殘留物，使之經快速層析(Si－SPE，戊烷：二乙醚1：0至0：1)純化。獲得標題化合物之淺黃色油(221毫克，57%)。LCMS(方法B)：RT ＝3.53 min,M＋H＋ ＝387。
步驟2：3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－4－甲基－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯 在0℃下於含3－(2－氟－4－三甲基矽烷基－苯基胺基)－4－甲基－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯(215毫克，0.56毫莫耳)之二氯甲烷(5毫升)溶液中添加單氯化碘(1.1毫升，1.1毫莫耳，1 M於二氯甲烷之溶液)且使溶液在該溫度下攪拌1小時。添加飽和硫代硫酸鈉溶液(5毫升)且將混合物倒入飽和硫代硫酸鈉(25毫升)中。水層以二氯甲烷(2×25毫升)萃取，合併之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水且真空濃縮。使所得殘留物經快速層析(Si－SPE，環己烷：二氯甲烷梯度1：0至0：1)純化，獲得標題化合物之黃色固體(241毫克，98%)。LCMS(方法B)：RT ＝2.99 min,M＋H＋ ＝441。
3－(2－氟－4－甲基硫基－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯
使3－三氟甲基磺醯基氧基－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯(1.26克，3.71毫莫耳)及2－氟－4－甲基硫基－苯基胺(816毫克，5.20毫莫耳)溶於甲苯(25毫升)中且添加Pd2 (dba)3 (170毫克，0.19毫莫耳)，接著添加Xantphos(214毫克，0.37毫莫耳)及磷酸三鉀(1.57克，7.42毫莫耳)。使混合物充分除氣且充以氬氣，接著在氬氣及120℃中攪拌16小時。冷卻後，使混合物經Celite過濾再濃縮。使所得殘留物經快速層析(Si－SPE，乙醚：戊烷梯度1：4至1：0)純化，獲得標題化合物之褐色固體(770毫克，60%)。LCMS(方法B)：RT ＝3.29,M＋H＋ 347。
7－氟－3－(2－氟－4－甲基硫基－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯
使含3－胺基－7－氟－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯(0.2克，0.89毫莫耳)、1－溴－2－氟－4－甲基硫基－苯(0.34克，1.5毫莫耳)、Pd2 dba3 (0.041克，0.045毫莫耳)、Xantphos(0.052克，0.089毫莫耳)及K3 PO4 (0.38克，1.8毫莫耳)之甲苯(5毫升)除氣溶液在回流下加熱18小時。使反應混合物冷卻至周圍溫度，接著經以乙酸乙酯洗滌之Hyflo墊過濾。真空濃縮濾液且使所得殘留物進行快速層析(Si－SPE，梯度0－10%乙酸乙酯之二氯甲烷)，獲得標題化合物之黃色固體(0.18克，55%)。LCMS(方法B)：RT ＝3.95 min,M＋H＋ 365。
7－氯－3－(2－氟－4－甲基硫基－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯
使含3－胺基－7－氯－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯(0.1克，0.42毫莫耳)、1－溴－2－氟－4－甲基硫基－苯(0.16克，0.71毫莫耳)、Pd2 dba3 (0.019克，0.021毫莫耳)、Xantphos(0.024克，0.042毫莫耳)及K3 PO4 (0.18克，0.83毫莫耳)之甲苯(2.5毫升)除氣溶液在回流下加熱18小時。使反應混合物冷卻至周圍溫度，接著經以乙酸乙酯洗滌之Hyflo墊過濾。真空濃縮濾液且使所得殘留物進行快速層析(Si－SPE，梯度0－10%乙酸乙酯之二氯甲烷)，獲得標題化合物之淺黃色固體(0.087克，54%)。LCMS(方法B)：RT ＝4.14 min,M＋H＋ 379。
代表性胺及羥基胺之合成
環丙基甲基羥基胺鹽酸鹽
依據Marquez等人(2005)Synth.Comm.35(17)：2265－2269製備。
O－((R)－2,2－二甲基－[1,3]二氧雜環戊－4－基甲基)羥基胺
依據Bailey等人(1991)J.Med.Chem.34(1)：57－65製備。
O－(2－乙烯基氧基－乙基)－羥基胺
依據WO 0206213製備。
N－甲基－O－(2－乙烯基氧基－乙基)－羥基胺
將甲醛(37% w/w於水中，80微升，1.0毫莫耳)添加於含O－(2－乙烯基氧基－乙基)－羥基胺(105毫克，1.0毫莫耳)之乙醇(1毫升)冷卻(0℃)溶液。使混合物攪拌30分鐘，接著添加吡啶鎓對－甲苯磺酸鹽(250毫克，1.0毫莫耳)及氰基硼氫化鈉(70毫克，1.1毫莫耳)。使所得懸浮液升溫至周圍溫度且攪拌20小時。蒸發溶劑且以乙酸乙酯(25毫升)稀釋殘留物且以鹽水(20毫升)洗滌，經脫水(MgSO4 )、過濾且蒸發，獲得所需產物之油(84毫克，71%)。1H NMR(CDCl3 ,400 MHz)6.44－6.55(m,1H),4.98(s,1H),4.16－4.24(m,1H),3.98－4.06(m,1H),3.82－3.96(m,4H),2.59(s,3H)。
4－(第三丁基－二甲基－矽烷基氧基)－異噁唑啶
將第三丁基－二甲基－氯矽烷(0.5克，3.21毫莫耳)添加於含異噁唑啶－4－醇鹽酸鹽(0.40克，3.18毫莫耳)之DMF(3毫升)攪拌溶液中且使混合物在周圍溫度下攪拌2.5小時。蒸發溶劑且使殘留物分溶於乙酸乙酯(50毫升)及水(20毫升)中。分離有機相，以水(3×20毫升)接著以鹽水(20毫升)洗滌，經脫水(MgSO4 )、過濾且蒸發，獲得所需產物之無色油(0.62克，96%)。1H NMR(CDCl3 ,400 MHz)5.52(s,1H),4.60－4.65(m,1H),3.45－3.62(m,1H),3.80－4.05(m,1H),2.80－3.05(m,2H),0.80(s,9H),0.08(s,6H)。
(S)－3－胺基氧基－吡咯啶－1－甲酸第三丁酯
步驟1：(S)－3－(1,3－二側氧基－1,3－二氫－異吲哚－2－基氧基)－吡咯啶－1－甲酸第三丁酯
使(R)－3－羥基－吡咯啶－1－甲酸第三丁酯(1.37克，7.31毫莫耳)溶於THF(20毫升)中，添加2－羥基－異吲哚－1,3－二酮(1.19克，7.31毫莫耳)及三苯基膦(1.92克，7.31毫莫耳)，接著在10分鐘內滴加偶氮二甲酸二異丙酯(1.33毫升，8.04毫莫耳)。使反應混合物在周圍溫度下攪拌18小時，接著蒸發溶劑。使殘留物經快速管柱層析(Si－SPE，DCM：EtOAc，梯度100：0至80：20)純化，獲得標題化合物之無色油(1.43克，59%)。1H NMR(CDCl3 ,400 MHz)7.86(m,2H),7.77(m,2H),4.94－5.02(m,1H),3.66－3.84(m,2H),3.50－3.65(m,2H),2.24－2.32(m,1H),1.93－2.05(m,1H),1.49(s,9H)。
步驟2：(S)－3－胺基氧基－吡咯啶－1－甲酸第三丁酯 在5分鐘內將甲基聯胺(0.23毫升，4.40毫莫耳)滴加於含(S)－3－(1,3－二側氧基－1,3－二氫－異吲哚－2－基氧基)－吡咯啶－1－甲酸第三丁酯(1.43克，4.3毫莫耳)之DCM(12毫升)溶液。使混合物在周圍溫度下攪拌1小時，接著蒸發。使殘留物懸浮於二乙醚(10毫升)中且過濾固體。濃縮濾液獲得標題化合物之無色油(0.86克，99%)。1H NMR(CDCl3 ,400 MHz)4.24－4.26(m,1H),3.60－3.66(m,1H),3.44－3.54(m,1H),3.30－3.42(m,2H),2.03－2.12(m,1H),1.84－1.96(m,1H),1.46(s,9H)。
2－胺基氧基－2－甲基－丙－1－醇鹽酸鹽
步驟1：2－(N－Boc－胺基氧基)異丁酸乙酯
於含N－Boc－羥基胺(5.2克，39.05毫莫耳)之乙醇(100毫升)溶液中添加氫氧化鉀(2.6294克，46.86毫莫耳)且在室溫下攪拌直到氫氧化鉀溶於溶液中為止。於其中添加2－溴異丁酸乙酯(6.87毫升，46.86毫莫耳)且回流隔夜。1小時後發現白色沉澱物。使反應冷卻至室溫接著過濾。丟棄白色固體且濃縮濾液。使油狀殘留物分溶於水(75毫升)及乙醚(3×100毫升)中。合併之乙醚層以硫酸鈉脫水，經過濾且濃縮濾液，獲得標題化合物之透明油(9.543克，99%)。LCMS(方法C)：RT ＝2.55 min,M＋H＋ ＝247.9。1H NMR(CDCl3 ,400 MHz)4.20(q,2H),1.50(s,6H),1.498(s,9H),1.30(t,3H)。
步驟2：2－(N－Boc－胺基氧基)－2－甲基丙－1－醇
在0℃及氬氣中，於含2－N－Boc－胺基氧基)異丁酸乙酯(2.35克，9.5毫莫耳)之無水乙醚(100毫升)中添加1.0 M四氫鋁酸鋰之四氫呋喃溶液(17.106毫升，17毫莫耳)且在0℃下及氮氣中攪拌5小時。在0℃下於其中添加些許CO2 顆粒(乾冰)，接著加水(25毫升)。接著使之攪拌隔夜且於製程中回升至室溫。傾析乙醚層且置於一旁。以乙醚與白色固體研磨且使乙醚與之前獲得之乙醚層合併。接著丟棄白色固體。合併之乙醚層以硫酸鈉脫水，經過濾且濃縮，獲得標題化合物之白色固體(1.94克，99.5%)。1H NMR(CDCl3 ,400 MHz)3.40(s,2H),1.50(s,9H),1.20(s,6H)。
步驟3：2－胺基氧基－2－甲基－丙－1－醇鹽酸鹽 在室溫下於含2－(N－Boc－胺基氧基)－2－甲基丙－1－醇(1.94克，9.45毫莫耳)之無水二氯甲烷(10毫升)溶液中添加4 M HCl之二噁烷溶液(47.26毫升，200毫莫耳)且攪拌1小時。減壓濃縮反應且使用乙醚(3×30毫升)與殘留物研磨，獲得標題化合物之油/白色固體(HCl鹽)。使油/白色固體真空乾燥且使之用於偶合步驟中(1.10克，82.2%)。1H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz)3.58(s,2H),3.48(s,2H),1.34(s,6H)。
1－胺基氧基－2－甲基丙－2－醇
步驟1：2－(2－羥基－2－甲基－丙氧基)－異吲哚－1,3－二酮
在氮氣中及室溫下，於含N－羥基酞醯亞胺(18.3克，112毫莫耳)及1,2－環氧基－3－甲基丙烷(9.50毫升，107毫莫耳)之無水DMF溶液中添加三乙胺(16.1毫升，115毫莫耳)。反應由黃色變成深紅色。接著使反應加熱至85℃隔夜。使反應冷卻至室溫且減壓濃縮。使所得殘留物分溶於水(100毫升)及乙醚(3×75毫升)中。合併之乙醚層以水(2×50毫升)洗滌，以無水硫酸鎂脫水，經過濾且濃縮，獲得黃色油(26.8克)。接著以二氯甲烷(35毫升)萃取，使得未反應之N－羥基酞醯亞胺以白色沉澱物徹底的沉澱出來。經過濾且丟棄。使濾液經快速管柱層析(120克，矽膠，ISCO，45毫升/min，0－10%甲醇之二氯甲烷，50分鐘)，獲得標題化合物之白色固體(13.4克，53.3%)。LCMS(方法C)：RT ＝1.70 min,M＋H＋ ＝236.1 1H NMR(CDCl3 ,400 MHz)7.84(m,2H),7.78(m,2H),4.15(s,2H),1.39(s,6H)。
步驟2：1－胺基氧基－2－甲基丙－2－醇 在0℃及氮氣中，於含2－(2－羥基－2－甲基－丙氧基)－異吲哚－1,3－二酮(3.70克，15.7毫莫耳)之無水二氯甲烷(25毫升)溶液中添加甲基聯胺(0.879毫升，16.50毫莫耳)且在0℃下攪拌2小時。添加甲基聯胺形成淺黃色，接著形成白色沉澱。在0℃下2小時後過濾反應且丟棄固體。減壓濃縮濾液，獲得標題化合物之淺黃色油(1.65克，100%)。LCMS(方法C)：RT ＝0.34 min,M＋H＋ ＝106.1。1H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz)3.60(s,2H),1.22(s,6H)。
3－胺基氧基－3－甲基丁－1－醇
步驟1：2－(3－羥基－3－甲基－丁氧基)－異吲哚－1,3－二酮
在氮氣中及室溫下，於含N－羥基酞醯亞胺(3.13克，19.2毫莫耳)及3－羥基－3－甲基丁烷(2.00克，19.2毫莫耳)之無水二氯甲烷溶液中添加三氟化硼乙醚絡合物(2.43毫升，19.2毫莫耳)且攪拌隔夜。18h後反應變成含白色沉澱物(N－羥基酞醯亞胺)之黑色。於反應中添加飽和碳酸氫鈉溶液(3毫升)且在室溫下攪拌5分鐘。接著過濾反應且丟棄白色固體。濃縮濾液且使所得之黑色殘留物再溶於25毫升二氯甲烷中且過濾。丟棄白色固體且濃縮濾液，獲得黑色殘留物。使之溶於二氯甲烷(5毫升)中且以快速管柱層析(矽膠，80克，ISCO，30毫升/分鐘，0－100%乙酸乙酯之己烷，45分鐘)純化，獲得標題化合物之黃色油(228毫克，4.75%)。LCMS(方法C)：RT ＝1.77 min,M＋H＋ ＝250.2。1H NMR(CDCl3 ,400 MHz)7.83(m,2H),7.78(m,2H),3.95(t,2H),2.00(t,2H),1.45(s,6H)。
步驟2：3－胺基氧基－3－甲基丁－1－醇 在0℃下及氮氣中，於含2－(3－羥基－3－甲基－丁氧基)－異吲哚－1,3－二酮(228毫克，0.91毫莫耳)之無水二氯甲烷(2毫升)溶液中添加甲基聯胺(0.05毫升，0.96毫莫耳)且攪拌1小時，並使之於製程中升溫至室溫。添加甲基聯胺形成淺黃色，接著形成白色沉澱物。在0℃下2小時後過濾反應且丟棄固體。減壓濃縮濾液，獲得標題化合物之淺黃色固體(95毫克，87%)。LCMS(方法C)：RT ＝0.34 min,M＋H＋ ＝120。1H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz)3.75(t,2H),1.83(t,2H),1.24(s,6H)。
O－吡啶－2－基甲基－羥基胺鹽酸鹽
步驟1：N－Boc－胺基氧基甲基(吡啶－2－基)
於含N－Boc－羥基胺(5.0克，37.6毫莫耳)之乙醇(100毫升)溶液中添加氫氧化鉀(4.63克，82.61毫莫耳)且在室溫下攪拌直到氫氧化鉀溶於溶液中為止。於其中添加2－溴甲基吡啶氫溴酸鹽(11.398克，45.06毫莫耳)且回流隔夜。1小時後發現白色沉澱物。使反應冷卻至室溫再經過濾。丟棄白色固體且濃縮濾液。使油狀殘留物分溶於水(75毫升)及乙醚(3×100毫升)中。合併之乙醚層以硫酸鈉脫水，經過濾且濃縮濾液，獲得產物之黃色油(6.0克)。使該油溶於二氯甲烷(10毫升)中且以快速管柱層析(矽膠，120克，ISCO，45毫升/分鐘，0－100%乙酸乙酯之己烷，於40分鐘)純化，獲得標題化合物之白色固體(1.78克，21.2%)。LCMS(方法C)：RT ＝1.13 min,M＋H＋ ＝225.2。1H NMR(CDCl3 ,400 MHz)8.61(d,m,1H),7.73(t,d,1H),7.52(s,1H),7.46(d,t,1H),5.01(s,2H),1.50(s,9H)。
步驟2：O－吡啶－2－基甲基－羥基胺鹽酸鹽 在室溫下於含N－Boc－胺基氧基甲基(吡啶－2－基)(860毫克，3.8毫莫耳)之無水二氯甲烷(2毫升)溶液中添加4 MHCl之二噁烷(5.06毫升，20毫莫耳)且攪拌2小時。於該反應中添加乙醚(25毫升)且攪拌5分鐘。傾析掉溶劑且以乙醚(25毫升)處理殘留物，接著攪拌且再度傾析。使之重複一次以上並真空乾燥殘留物(白色固體)，獲得標題化合物之白色固體(688毫克，91%)。LCMS(方法C)：RT ＝0.36 min,M＋H＋ ＝125.0。1H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz)8.70(m,1H),8.05(m,1H),7.60(m,2H),5.20(s,2H)。
O－(1－苯基－乙基)－羥基胺鹽酸鹽
依循與合成O－吡啶－2－基甲基－羥基胺鹽酸鹽所用類似之程序，自1－(溴乙基)苯合成。
LCMS(方法C)：RT ＝0.92 min,M＋H＋ ＝138.2。1H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz)10.90(s,2H),7.45(m,5H),5.25(q,1H),1.50(d,3H)。
O－[2－(第三丁基－二甲基－矽烷基氧基)－丙基]－羥基胺
步驟1：(2－苄基氧基－1－甲基－乙氧基)－第三丁基二甲基－矽烷
將第三丁基二甲基矽烷基氯(517毫克，3.43毫莫耳)添加於含1－苄基氧基－丙－2－醇(518毫克，3.12毫莫耳)、咪唑(318毫克，4.66毫莫耳)及4－DMAP(95毫克，0.78毫莫耳)之CH2 Cl2 (3毫升)溶液中。使反應混合物在室溫下攪拌16 h，接著添加2克矽膠且真空移除揮發物。使殘留物經矽膠層析(0－5% EtOAc：Hex)純化，獲得標題化合物(713毫克，產率82%)之透明油狀物。
步驟2：2－(第三丁基－二甲基－矽烷基氧基)－丙－1－醇
於含(2－苄基氧基－1－甲基－乙氧基)－第三丁基－二甲基－矽烷(640毫克，2.3毫莫耳)之乙酸乙酯(10毫升)溶液中添加20% Pd/碳(64毫克)。反應混合物經抽氣且以H2 沖洗，接著在H2 氛圍中攪拌3 h。反應混合物接著經矽藻土過濾且濃縮，獲得標題化合物(430毫克，產率99%)之透明油狀物，其可未經進一步純化用於下一步驟。
步驟3：2－[2－(第三丁基－二甲基－矽烷基氧基)－丙氧基]－異吲哚－1,3－二酮
在0℃下將DEAD(0.46毫升，2.94毫莫耳)滴加於含2－(第三丁基－二甲基－矽烷基氧基)－丙－1－醇(430毫克，2.26毫莫耳)、三苯基膦(593毫克，2.26毫莫耳)及N－羥基酞醯亞胺(369毫克，2.26毫莫耳)之THF(10毫升)溶液中。在0℃下攪拌10分鐘後，使反應混合物到達室溫且持續又攪拌48 h。反應混合物經粗玻璃漏斗過濾且真空濃縮。使殘留物經矽膠層析(0－40% EtOAc：Hex)純化，獲得標題化合物(139毫克，產率18%)之白色固體。
步驟4：O－[2－(第三丁基－二甲基－矽烷基氧基)－丙基]－羥基胺 將N－甲基聯胺(23微升，0.43毫莫耳)添加於含2－[2－(第三丁基－二甲基－矽烷基氧基)－丙氧基]－異吲哚－1,3－二酮(135毫克，0.40毫莫耳)之CH2 Cl2 (3毫升)溶液中。在室溫下攪拌1h後，過濾掉白色沉澱物且真空濃縮反應混合物，獲得標題化合物(76毫克，產率92%)之黃色油狀物。1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)5.48(br,2H),4.04(m,1H),3.58(dd,1H),3.52(dd,1H),1.13(d,3H),0.89(s,9H),0.09(s,6H)。
O－[2－(第三丁基－二甲基－矽烷基氧基)－1－甲基－乙基]－羥基胺
步驟1：1－(第三丁基－二甲基－矽烷基氧基)－丙－2－醇
將第三丁基二甲基矽烷基氯(4.1克，27毫莫耳)添加於含丙－1,2－二醇(2.0毫升，27毫莫耳)及三乙胺(4.93毫升’35.4毫莫耳)之CH2 Cl2 溶液中。在室溫下攪拌隔夜後，以1 N HCl水溶液、水及NaHCO3 及鹽水之1：1飽和溶液各洗滌反應混合物一次。有機層以Na2 SO4 脫水，接著過濾且濃縮。粗製之標題化核物可未經進一步純化用於下一步驟。
步驟2：2－[2－(第三丁基－二甲基－矽烷基氧基)－1－甲基－乙氧基]－異吲哚－1,3－二酮
在0℃下將DEAD(1.86毫升，11.8毫莫耳)滴加於含1－(第三丁基－二甲基－矽烷基氧基)－丙－2－醇(1.73克，9.09毫莫耳)、三苯基膦(2.38克，9.09毫莫耳)及N－羥基酞醯亞胺(1.48克，9.09毫莫耳)之THF(45毫升)溶液中。在0℃下攪拌10分鐘後，使反應混合物到達室溫且持續又攪拌48h。反應混合物經粗玻璃漏斗過濾且真空濃縮。使殘留物經矽膠層析(0－40% EtOAc：Hex)純化，獲得標題化合物(1.80克，產率59%)之透明油狀物。
步驟3：O－[2－(第三丁基－二甲基－矽烷基氧基)－1－甲基－乙基]－羥基胺 將N－甲基聯胺(310微升，5.74毫莫耳)添加於含2－[2－(第三丁基－二甲基－矽烷基氧基)－1－甲基－乙氧基]－異吲哚－1,3－二酮(1.80克，5.36毫莫耳)之CH2 Cl2 (20毫升)溶液中。在室溫下攪拌1h後，過濾掉白色沉澱物且真空濃縮反應混合物，獲得標題化合物(682毫克，產率62%)之黃色油狀物。1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)5.39(br,2H),3.77－3.68(m,1H),3.67(dd,1H),3.61(dd,1H),1.13(d,3H),0.90(s,9H),0.08(s,6H)。
O－(2－苯基－1,3－二氧雜環己烷－5－基)－羥基胺
步驟1：2－(2－苯基－1,3－二氧雜環己烷－5－基氧基)－異吲哚－1,3－二酮
在0℃下將偶氮二甲基二乙酯(0.85毫升，5.41毫莫耳)滴加於含2－苯基－1,3－二氧雜環己烷－5－醇(750毫克，4.16毫莫耳)、三苯基膦(1.09克，4.16毫莫耳)及N－羥基酞醯亞胺(0.679克，4.16毫莫耳)之THF(20毫升)溶液中。在0℃－室溫下攪拌隔夜，接著真空濃縮。以CH2 Cl2 稀釋，接著經Whatman針筒過濾器過濾。添加4克矽膠且真空濃縮。使殘留物經矽膠層析(30－70% EtOAc：Hex，以100% EtOAc沖洗)純化，獲得標題化合物(495毫克，產率37%)之白色固體。
步驟2：O－(2－苯基－1,3－二氧雜環己烷－5－基)－羥基胺 將N－甲基聯胺(87微升，5.74毫莫耳)添加於含2－(2－苯基－1,3－二氧雜環己烷－5－基氧基)－異吲哚－1,3－二酮(495毫克，1.52毫莫耳)之CH2 Cl2 (10毫升)溶液中。在室溫下攪拌3h後，過濾掉白色沉澱物且真空濃縮反應混合物，獲得標題化合物(272毫克，產率92%)之黃色油狀物。1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)7.50－7.46(m,2H),7.40－7.35(m,3H),5.44(br,2H),5.41(s,1H)4.48－4.42(m,2H),4.01－3.93(m,1H),3.66－3.60(m,2H)。
N－(2－胺基氧基－乙基)－甲烷磺醯胺
步驟1：[2－(1,3－二側氧基－1,3－二氫－異吲哚－2－基氧基)－乙基]－胺基甲酸第三丁酯
在0℃下於含N－(第三丁氧基羰基)乙醇胺(5.0克，31.0毫莫耳)、N－羥基酞醯亞胺(5.1克，31.0毫莫耳)及三苯基膦(8.5克，32.6毫莫耳)之四氫呋喃(30毫升)懸浮液中滴加偶氮二甲酸二異丙酯(6.3毫升，32.6毫莫耳)。攪拌反應且使之於16小時升溫至室溫。真空濃縮反應且使產物經快速層析(SiO2 ，梯度乙酸乙酯：環己烷，20：80至30：70)，獲得標題化合物之油(14.2克)。1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)7.87－7.85(2H,m),7.79－7.77(2H,m),4.26(2H,t,J＝5.5 Hz),3.47－3.43(2H,m),1.47(9H,s)。
步驟2：2－(2－胺基－乙氧基)－異吲哚－1,3－二酮
將[2－(1,3－二側氧基－1,3－二氫－異吲哚－2－基氧基)－乙基]－胺基甲酸第三丁酯(4.4克，約8.6毫莫耳)溶於鹽酸之噁烷(4 N，20毫升)中且在室溫下攪拌3小時。真空濃縮反應。使所得殘留物溶於乙酸乙酯(20毫升)並以氫氧化鈉溶液(20毫升，1 N)洗滌溶液。分離水層再以乙酸乙酯(2×10毫升)萃取。合併之有機層以鹽水洗滌接著以硫酸鎂脫水並真空濃縮，獲得標題化合物之無色油(1.96克)。1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)7.85(2H,dd,J＝5.4,2.9 Hz),7.72(2H,dd,J＝5.4,3.0 Hz),3.99－3.97(2H,m),3.86－3.83(2H,m)。
步驟3：N－[2－(1,3－二側氧基－1,3－二氫－異吲哚－2－基氧基)－乙基]－甲烷磺醯胺
在0℃下於含2－(2－胺基－乙氧基)－異吲哚－1,3－二酮(1.96克，8.1毫莫耳)之乙腈(20毫升)溶液中同時添加甲烷磺醯氯(0.63毫升，8.1毫莫耳)及三乙胺(2.3毫升，16.2毫莫耳)。使反應在0℃下攪拌1小時，接著在室溫下攪拌1小時。反應經過濾且真空濃縮濾液。使所得殘留物溶於乙酸乙酯(20毫升)中且以水(20毫升)洗滌。分離水層再以乙酸乙酯(2×10毫升)萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水且真空濃縮，獲得標題化合物之白色固體(1.2克，44%)。1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)7.87(2H,dd,J＝5.5,3.1 Hz),7.79(2H,dd,J＝5.5,3.2 Hz),4.36(2H,dd,J＝4.82,4.62 Hz),3.43－3.47(2H,m),3.05(3H,s)。
步驟4：N－(2－胺基氧基－乙基)－甲烷磺醯胺 於含N－[2－(1,3－二側氧基－1,3－二氫－異吲哚－2－基氧基)－乙基]－乙烷磺醯胺(0.55克，1.92毫莫耳)之二氯甲烷(15毫升)懸浮液中添加甲基聯胺(0.1毫升，1.92毫莫耳)。使反應在室溫下攪拌30分鐘，此期間形成白色沉澱。反應經過濾且真空濃縮濾液，獲得殘留物。使殘留物經快速層析(SiO2 ，梯度1－5%甲醇之二氯甲烷)純化，獲得標題化合物之白色固體(204毫克，68%)。1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)3.80(2H,t,J＝4.9 Hz),3.39(2H,t,J＝4.8 Hz),3.00(3H,s)。
N－環丙基甲基－O－(2－乙烯基氧基－乙基)－羥基胺
在氮氣中使含O－(2－乙烯基氧基－乙基)－羥基胺(210毫克，2.0毫莫耳)及環丙烷甲醛(140毫克，2.0毫莫耳)之乙醇(2.0毫升)溶液冷卻至0℃，接著添加吡啶鎓對－甲苯磺酸(0.5克，2.0毫莫耳)及氰基硼氫化鈉(0.15克，2.2毫莫耳)。使所得混合物在周圍溫度下攪拌24小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水接著以鹽水洗滌，經脫水(Na2 SO4 )、過濾且真空濃縮，獲得無色油，其可以粗製產物用於下一步驟。
O－[1－(甲苯－4－磺醯基)－1H－咪唑－2－基甲基]－羥基胺
步驟1：2－[1－(甲苯－4－磺醯基)－1H－咪唑－2－基甲氧基]－異吲哚－1,3－二酮
將偶氮二甲酸二異丙酯滴加於含2－(羥基甲基)－1－(對－甲苯基磺醯基)咪唑(0.60克，2.4毫莫耳)、三苯基膦(0.65克，2.5毫莫耳)及N－羥基酞醯亞胺(0.39克，2.4毫莫耳)之THF(20毫升)冷卻(0℃)溶液中。攪拌反應且以40小時升溫至室溫。真空濃縮反應且使殘留物溶於二氯甲烷(20毫升)中，引起產物以白色固體沉澱。過濾收集產物且以二氯甲烷(5毫升)洗滌，獲得標題化合物之白色固體(580毫克，61%)。LCMS(方法B)：RT ＝3.46 min,M＋H＋ ＝398。
步驟2：O－[1－(甲苯－4－磺醯基)－1H－咪唑－2－基甲基]－羥基胺 將甲基聯胺(40微升，0.75毫莫耳)添加於含2－[1－(甲苯－4－磺醯基)－1H－咪唑－2－基甲氧基]－異吲哚－1,3－二酮(300毫克，0.75毫莫耳)之二氯甲烷(3毫升)溶液中，且使反應在室溫下攪拌20分鐘。約10分鐘後形成白色沉澱物。反應經過濾且真空濃縮濾液至約一半體積。添加二乙醚(5毫升)，引起白色沉澱物形成。反應經過濾且真空濃縮濾液，獲得標題化合物之無色油(230毫克，114%)。該產物可未經進一步純化使用。LCMS(方法B)：RT ＝2.46 min,M＋H＋ ＝268。
(3S,4S)－吡咯啶－3,4－二醇鹽酸鹽
步驟1：(3R,4R)－1－苄基－3,4－二羥基吡咯啶－2,5－二酮
使含L－(＋)－酒石酸(1.51克，10.06毫莫耳)及苄基胺(1.08克，10.06毫莫耳)之間－二甲苯(50毫升)在回流下加熱，同時於Dean－Stark阱中收集水。攪拌隔夜後濃縮反應。將殘留物置於最少量之THF/EtOH中且以矽膠快速層析(梯度溶離，使用3：1己烷－乙酸乙酯、乙酸乙酯、及9：1乙酸乙酯－乙醇)純化，獲得標題化合物之棕色固體(0.99克，44%)。
步驟2：(3S,4S)－1－苄基吡咯啶－3,4－二醇
將(3R,4R)－1－苄基－3,4－二羥基吡咯啶－2,5－二酮(0.98克，4.4毫莫耳)之THF(20毫升)緩慢添加於冷卻至－5℃之含LiAlH4 之THF溶液(4.75毫升，11.87毫莫耳之2.5 M於THF之溶液)中。添加完成後，使反應升溫至室溫，接著於回流下加熱隔夜。使反應冷卻至室溫，接著以飽和NH4 Cl水溶液終止反應，直到進一步添加時不再產生氣泡為止。反應以乙酸乙酯(20毫升)稀釋、過濾且以乙酸乙酯洗滌固體。真空濃縮合併之濾液且使殘留物經矽膠快速層析(梯度溶離，使用EtOAc，及9：1 EtOAc：EtOH)純化，獲得標題化合物之褐色固體(0.52克，61%)。
步驟3：(3S,4S)－吡咯啶－3,4－二醇鹽酸鹽 使(3S,4S)－1－苄基吡咯啶－3,4－二醇(0.52克，2.7毫莫耳)溶於乙醇(15毫升)及乙酸(10毫升)中且在Parr裝置上以10% Pd－C(100毫克)氫化6小時。經Celite過濾且以乙酸乙酯洗滌濾餅後，濃縮合併之濾液及洗滌液。殘留物以4 N HCl/二噁烷(2毫升)、甲醇(5毫升)、接著甲苯(40毫升)稀釋且濃縮。殘留物使用乙醚研磨，獲得標題化合物之鹽酸鹽之褐色固體(0.37克，97%)。1 H NMR(D2 O,400 MHz)4.35(d,J＝3.4 Hz,2H),3.54(dd,J＝12.8 Hz,3.4 Hz,2H),3.30(d,J＝12.8 Hz,2H)。
3－甲基吡咯啶－3－醇鹽酸鹽
步驟1：3－羥基－3－甲基吡咯啶－1－甲酸第三丁酯
使含3－側氧吡咯啶－1－甲酸第三丁酯(0.070克，0.38毫莫耳)之無水THF(2毫升)溶液冷卻至－78℃。接著滴加含1 M甲基溴化鎂之丁基醚溶液。使反應在－78℃下攪拌4h且以水(2毫升)終止反應。真空濃縮反應後，使殘留物分溶於乙酸乙酯及水中。水層以乙酸乙酯再萃取一次且以鹽水洗滌合併之有機層，經脫水(MgSO4 )且濃縮。使殘留物經矽膠層析(梯度溶離，使用1：1己烷－乙酸乙酯及乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(0.054克，70%)。
步驟2：3－甲基吡咯啶－3－醇鹽酸鹽 於含3－羥基－3－甲基吡咯啶－1－甲酸第三丁酯(0.027克，0.13毫莫耳)中添加4 N HCl/二噁烷溶液(1毫升)且使混合物攪拌2小時。真空濃縮溶液。殘留物以甲苯(1毫升)稀釋且再濃縮，獲得標題化合物之無色油(0.018克，100%)。
(3R,4R)－4－羥基吡咯啶－3－基胺基甲酸(9H－芴－9－基)甲酯鹽酸鹽
步驟1：(3R,4R)－1－(第三丁氧基羰基)－4－羥基吡咯啶－3－基胺基甲酸(9H－芴－9－基)甲酯
將3－胺基－4－羥基吡咯啶－1－甲酸(3R,4R)－第三丁酯(0.05克，0.25毫莫耳)溶於1,4－二噁烷(1毫升)、水(1毫升)及甲苯(0.3毫升)中。接著緩慢添加氯甲酸9－芴基甲酯(0.077克，0.30毫莫耳)，接著添加碳酸氫鈉(0.083克，0.99毫莫耳)。使反應混合物在室溫下攪拌隔夜。真空濃縮反應後，使殘留物分溶於乙酸乙酯及水中。水層以乙酸乙酯再萃取一次，合併之有機層以鹽水洗滌，經脫水(MgSO4 )且濃縮。使殘留物經矽膠快速層析(梯度溶離，使用1：1己烷－乙酸乙酯及乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(0.090克，90%)。
步驟2：(3R,4R)－4－羥基吡咯啶－3－基胺基甲酸(9H－芴－9－基)甲酯鹽酸鹽 將4 N HCl/二噁烷溶液(1毫升)添加於(3R,4R)－1－(第三丁氧基羰基)－4－羥基吡咯啶－3－基胺基甲酸(9H－芴－9－基)甲酯中且使混合物攪拌2小時。真空濃縮溶液。殘留物以甲苯(1毫升)稀釋且再濃縮，獲得標題化合物之無色油(0.076克，100%)。
(2R,3R)－2－(羥基甲基)吡咯啶－3－醇鹽酸鹽
步驟1：(2S,3R)－1－(第三丁氧基羰基)－3－羥基吡咯啶－2－甲酸
使(2S,3R)－1－(第三丁氧基羰基)－3－羥基吡咯啶－2－甲酸(1.76克，7.63毫莫耳)及NaHCO3 (1.28克，15.3毫莫耳)懸浮於DMF(10毫升)中。於混合物中添加甲基碘(2.37毫升，5.41克，38.13毫莫耳)，接著在50℃下加熱隔夜。真空濃縮反應後，使殘留物分溶於乙酸乙酯及水中。水層以乙酸乙酯再萃取一次，且以鹽水洗滌合併之有機層，經脫水(MgSO4 )且濃縮。使殘留物經矽膠快速層析(梯度溶離，使用1：1己烷－乙酸乙酯及乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物之無色油(1.66克，89%)。
步驟2：3－羥基－2－(羥基甲基)吡咯啶－1－甲酸(2R,3R)－第三丁酯
於含(2S,3R)－1－(第三丁氧基羰基)－3－羥基吡咯啶－2－甲酸(0.36克，1.47毫莫耳)之THF(5毫升)攪拌溶液中添加LiCl(0.19克，4.4毫莫耳)，接著添加NaBH4 (0.17克，4.4毫莫耳)。添加乙醇(10毫升)後，使所得混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應瓶置於冰浴中，且以37% HCl使冷卻之乳狀白色溶液酸化至pH 2－3。濃縮溶液，且使殘留物分溶於乙酸乙酯及水中。水層以乙酸乙酯萃取，且合併之有機層以鹽水洗滌，經脫水(MgSO4 )且濃縮。使所得之油經快速層析(矽膠，使用乙酸乙酯)純化，獲得0.30克(95%)標題化合物之無色油。
步驟3：(2R,3R)－2－(羥基甲基)吡咯啶－3－醇鹽酸鹽 將4 N HCl/二噁烷溶液(5毫升)添加於3－羥基－2－(羥基甲基)吡咯啶－1－甲酸(2R,3R)－第三丁酯中且混合物攪拌2小時。真空濃縮溶液。殘留物以甲苯(5毫升)稀釋且再濃縮，獲得標題化合物之無色油(0.21克，100%)。
(3R,5R)－5－(羥基甲基)吡咯啶－3－醇鹽酸鹽
步驟1：(2R,4R)－1－((苄基氧基)羰基)－4－羥基吡咯啶－2－甲酸
使順式－4－羥基－D－脯胺酸(1.0克，7.63毫莫耳)及NaHCO3 (1.6克，19.05毫莫耳)溶於H2 O(16毫升)中，接著於15分鐘內滴加含氯甲酸苄酯(1.25毫升，1.49克，8.76毫莫耳)之甲苯(4毫升)溶液。在室溫下攪拌16小時後，使二相分離。以乙醚(4×5毫升)洗滌自水相移除過量之氯甲酸苄酯。以濃HCl使水相酸化至pH 2，引起油狀產物沉澱且此藉由乙酸乙酯重複洗滌(3×5毫升)水層而萃取於乙酸乙酯中。合併之有機層經脫水(MgSO4 )且濃縮，獲得標題化合物之黏稠油狀物(2.02克，100%)。
步驟2：4－羥基吡咯啶－1,2－二甲酸(2R,4R)－1－苄酯2－甲酯
使(2R,4R)－1－((苄基氧基)羰基)－4－羥基吡咯啶－2－甲酸(2.02克，7.63毫莫耳)及NaHCO3 (1.28克，15.3毫莫耳)懸浮於DMF(10毫升)中。於混合物中添加甲基碘(2.37毫升，5.41克，38.13毫莫耳)，接著在50℃下攪拌及加熱隔夜。減壓濃縮反應後，使殘留物分溶於乙酸乙酯及水中。水層以乙酸乙酯再萃取一次且以鹽水洗滌合併之有機層，經脫水(MgSO4 )及濃縮。使殘留物經矽膠層析(梯度溶離，使用1：1己烷－乙酸乙酯及乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物之無色油(1.9克，89%)。
步驟3：4－羥基－2－(羥基甲基)吡咯啶－1－甲酸(2R,4R)－苄酯
於含4－羥基吡咯啶－1,2－二甲酸(2R,4R)－1－苄酯2－甲酯(0.41克，1.47毫莫耳)之THF(5毫升)攪拌溶液中添加LiCl(0.19克，4.4毫莫耳)，接著添加NaBH4 (0.17克，4.4毫莫耳)。添加乙醇(10毫升)後，所得混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應瓶置於冰浴中，且以37% HCl使冷卻之乳狀白色溶液酸化至pH 2－3。濃縮溶液且殘留物分溶於乙酸乙酯及水中。水層以乙酸乙酯萃取，且合併之有機層以鹽水洗滌，經脫水(MgSO4 )及濃縮。使所得油經快速層析(矽膠，使用乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(0.35克，95%)之無色油。
步驟4：(3R,5R)－5－(羥基甲基)吡咯啶－3－醇鹽酸鹽 使4－羥基－2－(羥基甲基)吡咯啶－1－甲酸(2R,4R)－苄酯(0.35克，1.4毫莫耳)溶於乙醇(30毫升)中且移到Parr搖晃器瓶中。添加10% Pd－C(0.07克)後，使混合物在Parr裝置上於50 psi氫氣氛圍中搖晃0.5 h。經Celite過濾移除觸媒。以乙醇洗滌濾餅且真空濃縮合併之濾液及洗滌液，獲得無色油。就易於操作，使胺轉化成鹽酸鹽。於殘留物中與足量甲醇(約1毫升)一起添加4 N HCl/二噁烷溶液(1毫升)，使殘留物完全溶解。完全混合後，減壓蒸發溶劑。固體以甲苯(20毫升)稀釋且再濃縮。最後，使用乙醚與固體研磨，丟棄乙醚且使固體真空乾燥，獲得0.186克(87%)標題化合物之粉紅色固體。
(3R,5S)－5－(羥基甲基)吡咯啶－3－醇鹽酸鹽
於N－Boc－反式－4－羥基－L－脯胺醇(0.422克，1.94毫莫耳)中添加4 N HCl/二噁烷溶液(5毫升)且使混合物攪拌1小時。真空濃縮溶液。殘留物以甲苯(10毫升)稀釋並再濃縮。使用乙醚與所得白色固體研磨，丟棄乙醚，且使固體真空乾燥，獲得0.29克(97%)標題化合物之無色白色固體。1 H NMR(D2 O 400 MHz)4.65－4.67(m,1H),3.99－4.06(m,1H),3.93(dd,J＝12.5 Hz,3.6 Hz,1H),3.71(dd,J＝12.5 Hz,6.9 Hz,1H),3.44(dd,J＝12.7 Hz,3.8 Hz,1H),3.32(d,J＝12.7 Hz,1H),2.11－2.17(m,1H),1.92－1.98(m,1H)。
(3R,5R)－5－(羥基甲基)吡咯啶－3－基胺基甲酸第三丁酯
步驟1：4－羥基吡咯啶－1,2－二甲酸(2R,4S)－1－苄酯2－甲酯
在室溫下於含4－羥基吡咯啶－1,2－二甲酸(2R,4R)－1－苄酯2－甲酯(1.45克，5.2毫莫耳)、三苯基膦(4.59克，17.5毫莫耳)及對－硝基苯甲酸(2.6克，15.6毫莫耳)之無水苯(10毫升)攪拌溶液中滴加偶氮二甲酸二乙酯(2.57毫升，17.5毫莫耳)。接著使溶液在室溫下攪拌6h，隨後真空移除揮發性成分且使殘留物經快速層析(矽膠，己烷－乙醚1：1，且再用己烷－乙醚－二氯甲烷2：1：1)純化。使殘留物溶於甲醇(10毫升)中，添加K2 CO3 (0.02克，0.14毫莫耳)且混合物在室溫下攪拌1 h。真空移除揮發性成分後，使殘留物經快速層析(矽膠，梯度溶離，使用乙醚至乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物之無色油(0.33克，23%)。
步驟2：4－甲基苯磺酸(3S,5R)－1－((苄基氧基)羰基)－5－(甲氧基羰基)吡咯啶－3－基酯
使4－羥基吡咯啶－1,2－二甲酸(2R,4S)－1－苄酯2－甲酯(0.33克，1.18毫莫耳)及DMAP(0.43克，3.55毫莫耳)溶於氯仿中且使混合物於冰－乙醇浴中冷卻至－5℃。添加對－甲苯磺醯氯(0.45克，2.24毫莫耳)且使反應攪拌同時升溫至室溫歷時2小時。以水(0.6毫升)終止反應且劇烈攪拌10分鐘後，使層分離且以二氯甲烷(2x)萃取水層。有機層經脫水(MgSO4 )，以矽膠栓柱(7毫升充填於乙醚中)過濾，以乙醚稀釋且再濃縮。使殘留物經快速層析(梯度溶離，使用己烷－乙醚1：1至乙醚)純化，獲得標題化合物之無色油(0.49克，95%)。
步驟3：4－疊氮基吡咯啶－1,2－二甲酸(2R,4R)－1－苄酯2－甲酯
將疊氮化鈉(0.33克，5.07毫莫耳)添加於含4－甲基苯磺酸(3S,5R)－1－((苄基氧基)羰基)－5－(甲氧基羰基)吡咯啶－3－基酯(0.49克，1.13毫莫耳)之DMF(8毫升)中且使混合物在50℃下加熱隔夜。真空濃縮後，使殘留物分溶於乙醚及水中。水層以乙醚萃取，且合併之有機層經脫水(MgSO4 )並濃縮。使所得油經快速層析(矽膠，使用乙醚)純化，獲得0.33克(97%)標題化合物之無色油。
步驟4：(3R,5R)－1－((苄基氧基)羰基)－5－(甲氧基羰基)吡咯啶－3－基胺基甲酸第三丁酯
將三苯基膦(0.33克，1.15毫莫耳)添加於含4－疊氮基吡咯啶－1,2－二甲基(2R,4R)－1－苄酯2－甲酯(0.33克，1.08毫莫耳)之THF(4毫升)及水(2毫升)溶液中。在50℃下攪拌隔夜後，添加碳酸氫鈉(0.23克，2.71毫莫耳)，接著添加二碳酸二－第三丁酯(0.47克，2.17毫莫耳)且在50℃下又持續攪拌4h。減壓移除揮發物且使殘留物分溶於乙醚及水中。水層以乙醚萃取，且合併之有機層經脫水(MgSO4 )及濃縮。使所得油狀物經矽膠快速層析(梯度溶離，使用己烷－乙醚1：1至3：7)純化，獲得0.258克(64%)之標題化合物無色油。
步驟5：(3R,5R)－1－((苄基氧基)羰基)－5－(羥基甲基)吡咯啶－3－基胺基甲酸第三丁酯
於含(3R,5R)－1－((苄基氧基)羰基)－5－(甲氧基羰基)吡咯啶－3－基胺基甲酸第三丁酯(0.16克，0.42毫莫耳)之THF(1.5毫升)攪拌溶液中添加LiCl(0.054克，1.27毫莫耳)及NaBH4 (0.048克，1.27毫莫耳)。添加乙醇(3毫升)後，使所得混合物在室溫下攪拌隔夜，接著以水(1毫升)終止反應。濃縮溶液，且使殘留物分溶於乙酸乙酯(20毫升)及水(3毫升)中。水層以乙酸乙酯(2×2毫升)萃取，且合併之有機層以鹽水洗滌，脫水(MgSO4 )且濃縮。使所得油經快速層析(矽膠，使用乙醚)純化，獲得0.11克(74%)標題化合物之無色油。
步驟6：(3R,5R)－5－(羥基甲基)吡咯啶－3－基胺基甲酸第三丁酯 使(3R,5R)－1－((苄基氧基)羰基)－5－(羥基甲基)吡咯啶－3－基胺基甲酸第三丁酯(0.11克，0.31毫莫耳)溶於乙醇(20毫升)中且移到Parr搖晃器瓶中。添加10% Pd－C(0.030克)後，使混合物在Parr裝置上於50 psi氫氣氛圍中搖晃0.5h。經Celite過濾移除觸媒。以乙醇洗滌濾餅且真空濃縮合併之濾液及洗滌液，獲得標題化合物之無色油(0.07克，100%)。
(2R,3S)－2－(羥基甲基)吡咯啶－3－醇鹽酸鹽
步驟1：(2S,3S)－1－(第三丁氧基羰基)－3－羥基吡咯啶－2－甲酸
使反式－3－羥基－L－脯胺酸(2.62克，20.0毫莫耳)及碳酸氫鈉(5.04克，60毫莫耳)溶於水(20毫升)中。添加二噁烷(20毫升)，接著添加二羰酸二－第三丁酯(8.72克，40毫莫耳)。持續在室溫下攪拌隔夜。濃縮反應且使殘留物分溶於乙醚(10毫升)及水(30毫升)中。水層以乙醚再洗滌一次且丟棄有機層。水層以濃HCl逐漸酸化，引起油產物沉澱且此藉由乙酸乙酯重複洗滌(3×10毫升)水層而萃取至乙酸乙酯中。合併之有機層以鹽水洗滌，經脫水(MgSO4 )且濃縮，獲得標題化合物之黏稠油(4.17克，90%)。
步驟2：3－羥基吡咯啶－1,2－二甲酸(2S,3S)－1－第三丁酯2－甲酯
將(2S,3S)－1－(第三丁氧基羰基)－3－羥基吡咯啶－2－甲酸(4.2克，18.2毫莫耳)及NaHCO3 (3.1克，36.3毫莫耳)懸浮於DMF(20毫升)中。於混合物中添加甲基碘(5.7毫升，12.9克，91.0毫莫耳)，接著在50℃下加熱隔夜。真空濃縮反應後，使殘留物分溶於乙酸乙酯及水中。水層以乙酸乙酯再萃取一次且以鹽水洗滌合併之有機層，經脫水(MgSO4 )且濃縮。使殘留物經矽膠快速層析(梯度溶離，使用1：1己烷－乙醚至乙醚)純化，獲得標題化合物之無色油(3.7克，82%)。
步驟3：3－羥基－2－(羥基甲基)吡咯啶－1－甲酸(2R,3S)－第三丁酯
使3－羥基吡咯啶－1,2－二甲酸(2S,3S)－1－第三丁酯2－甲酯(0.54克，2.20毫莫耳)溶於THF(8.0毫升)中。添加氯化鋰(0.28克，6.60毫莫耳)及硼氫化鈉(0.25克，6.60毫莫耳)，接著添加乙醇(16.0毫升)。使反應攪拌隔夜，接著以水(4毫升)終止反應且濃縮。使殘留物分溶於乙酸乙酯及水中。水層以乙酸乙酯萃取。合併有機層，以鹽水洗滌且脫水(MgSO4 )。經快速層析(50克矽膠，梯度溶離，使用乙酸乙酯至9：1乙酸乙酯－乙醇)，獲得0.5克(100%)標題化合物之無色固體。
步驟4：(2R,3S)－2－(羥基甲基)吡咯啶－3－醇鹽酸鹽 於3－羥基－2－(羥基甲基)吡咯啶－1－甲酸(2R,3S)－第三丁酯(0.50克，2.30毫莫耳)中添加4 N HCl/二噁烷溶液(6毫升)且使混合物形成渦流2小時。真空濃縮溶液。以甲苯(20毫升)稀釋殘留物且濃縮，獲得標題化合物之無色油(0.36克，100%)。
(2R,3R,4S)－2－(羥基甲基)吡咯啶－3,4－二醇鹽酸鹽
步驟1：(S)－1－(第三丁氧基羰基)－2,5－二氫－1H－吡咯－2－甲酸
使3,4－二氫－L－脯胺酸(1.0克，8.8毫莫耳)溶於H2 O(9.0克)及碳酸氫鈉(2.23克，26.5毫莫耳)中。添加二噁烷(9.0毫升)接著添加二羰酸二－第三丁酯(3.86克，17.7毫莫耳)。使反應攪拌隔夜接著濃縮。使殘留物分溶於乙醚(20毫升)及水(25毫升)中，且使層分離。水層以乙酸乙酯(20毫升)稀釋且以濃HCl使混合物緩慢酸化，同時劇烈攪拌混合物，以使沉澱物萃取於有機層中。酸化至約pH 2且以乙酸乙酯進一步萃取後，以鹽使水層飽和且以乙酸乙酯再萃取一次。合併之有機層以鹽水洗滌，經脫水(MgSO4 )且濃縮，獲得標題化合物(2.0克，100%)之黏稠、無色油。
步驟2：2H－吡咯－1,2(5H)－二碳酸(S)－1－第三丁酯2－甲酯
使(S)－1－(第三丁氧基羰基)－2,5－二氫－1H－吡咯－2－甲酸(0.85克，4.0毫莫耳)溶於乙醚(10毫升)及甲醇(10毫升)中，接著於冰/乙醇浴中冷卻至－5℃。滴加三甲基矽烷基重氮甲烷(4.4毫升之2.0 M於己烷之溶液，8.8毫莫耳)。攪拌隔夜後，減壓移除揮發物。使殘留物分溶於乙醚(20毫升)及水(5毫升)中，且使層分離。有機層以飽和NaHCO3 及鹽水洗滌，接著脫水(MgSO4 )、經矽膠柱(7毫升)以乙醚過濾且濃縮，獲得標題化合物之無色油(0.821克，91%)。
步驟3：3,4－二羥基吡咯啶－1,2－二甲酸(2S,3R,4S)－1－第三丁酯2－甲酯
將2H－吡咯－1,2(5H)－二碳酸(S)－1－第三丁酯2－甲酯(0.83克，3.65毫莫耳)溶於第三丁基醇(15毫升)、四氫呋喃(4毫升)及水(1.3毫升)中。添加四氧化鋨(0.37毫升之100毫克/毫升於第三丁基醇之溶液，0.15毫莫耳)，接著添加N－甲基嗎啉N－氧化物(0.51克，4.4毫莫耳)。使反應在室溫下攪拌5小時，且接著以飽和硫代硫酸鈉(5毫升)、乙酸乙酯(15毫升)及水(5毫升)稀釋。使層分離後，有機層以硫代硫酸鈉再洗滌一次，接著以鹽水洗滌，經脫水(MgSO4 )且經矽膠栓柱(7毫升)以乙酸乙酯(75毫升)過濾且濃縮。將油置入最少量之乙醚/二氯甲烷中且經快速層析(梯度溶離，使用己烷－乙酸乙酯3：7至乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物之無色油(0.83克，87%)。
步驟4：四氫－2,2－二甲基－[1,3]二氧雜環戊并[4,5－c]吡咯－4,5－二甲酸(3aR,4S,6aS)－5－第三丁酯4－甲酯
使3,4－二羥基吡咯啶－1,2－二甲酸(2S,3R,4S)－1－第三丁酯2－甲酯(0.426克，1.63毫莫耳)溶於2,2－二甲氧基丙烷(10毫升)中。添加吡啶鎓對－甲苯磺酸鹽(0.02克，0.08毫莫耳)且使反應在室溫下攪拌隔夜。TLC顯示反應幾乎完全。添加更多2,2－二甲氧基丙烷(5毫升)且以加熱槍使混合物加熱，直到混合物沸騰且總體積減少約1/4為止(耗時約5分鐘)。反應以乙醚(10毫升)稀釋且以飽和NaHCO3 及鹽水萃取溶液，接著使之經脫水(MgSO4 )、過濾且濃縮，獲得淺黃色油。經快速層析(70毫升矽膠，梯度溶離，使用己烷－乙醚25：15至己烷－乙醚1：1)，獲得標題化合物(0.402克，82%)之無色油。
步驟5：四氫－4－(羥基甲基)－2,2－二甲基－[1,3]二氧雜環戊并[4,5－c]吡咯－5－甲酸(3aR,4R,6aS)－第三丁酯
使四氫－2,2－二甲基－[1,3]二氧雜環戊并[4,5－c]吡咯－4,5－二甲酸(3aR,4S,6aS)－5－第三丁酯4－甲酯(0.40克，1.3毫莫耳)溶於THF(5.0毫升)中，且依序以氯化鋰(0.17克，4.0毫莫耳)、硼氫化鈉(0.15克，4.0毫莫耳)及乙醇(10毫升)處理。使反應攪拌隔夜，接著以水(3毫升)終止反應且濃縮。使殘留物分溶於乙酸乙酯及水中。水層以乙酸乙酯再萃取一次後，合併之有機層以鹽水洗滌且脫水(MgSO4 )。經快速層析(50克矽膠，梯度溶離，使用己烷－乙醚6：4至乙醚)，獲得0.36克(99%)標題化合物之無色油。
步驟6：(2R,3R,4S)－2－(羥基甲基)吡咯啶－3,4－二醇鹽酸鹽 將四氫－4－(羥基甲基)－2,2－二甲基－[1,3]二氧雜環戊并[4,5－c]吡咯－5－甲酸(3aR,4R,6aS)－第三丁酯(0.36克，1.3毫莫耳)溶於4 N HCl/二噁烷(5毫升)及水(0.5毫升)中且使反應在室溫下攪拌2小時。減壓移除揮發物，獲得粉紅色油。該殘留物以甲苯(20毫升)稀釋且再濃縮成固體並使用乙醚研磨。丟棄乙醚且真空乾燥固體。獲得200毫克(90%)標題化合物之粉紅色固體。1 H NMR(D2 O 400 MHz)4.37－4.39(m,1H),4.21(dd,J＝8.6 Hz,4.1 Hz,1H),3.98(dd,J＝12.7 Hz,3.5 Hz,1H),3.83(dd,J＝12.5 Hz,6.0 Hz,1H),3.62(ddd,J＝8.6 Hz,6.0 Hz,3.5 Hz,1H),3.50(dd,J＝13.0 Hz,4.1 Hz,1H),3.37(dd,J＝13.0 Hz,2.0 Hz,1H)。
實例5：3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸((R)－2,3－二羥基－丙氧基)－醯胺
步驟1：3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸((R)－2,2－二甲基－[1,3]二氧雜環戊－4－基甲氧基)－醯胺
使含3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯(60毫克，0.15毫莫耳)、1 N氫氧化鈉水溶液(0.18毫升，0.18毫莫耳)及甲醇(2毫升)之混合物在65℃下加熱30分鐘。濃縮反應混合物接著與甲苯(3×10毫升)共沸，獲得固態殘留物。使該固態殘留物溶於無水THF(2毫升)中且添加O－((R)－2,2－二甲基－[1,3]二氧雜環戊－4－基甲基)羥基胺(35毫克，0.23毫莫耳)、EDCI(28毫克，0.15毫莫耳)、HOBt(22毫克，0.16毫莫耳)及DIPEA(61微升，0.35毫莫耳)。在40℃下攪拌隔夜後，使殘留物吸附於HM－N上且以快速層析(Si－SPE，二乙醚：MeOH，梯度100：0至90：10)純化，獲得標題化合物之黃色發泡體(30毫克，48%)。LCMS(方法B)：RT ＝3.10 min,M＋H＋ ＝528。
步驟2：3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸((R)－2,3－二羥基－丙氧基)－醯胺 使3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸((R)－2,2－二甲基－[1,3]二氧雜環戊－4－基甲氧基)－醯胺(30毫克，0.06毫莫耳)溶於甲醇(0.5毫升)中且負載於IsoluteSCX－2匣(5克)上。接著以甲醇(15毫升)洗滌該匣且隨後使用含2 M NH3 之MeOH溶離所需產物，並收集溶離液及濃縮，獲得殘留物。使該殘留物吸附於HM－N上且以快速層析(Si－SPE，二乙醚：MeOH，梯度100：0至80：20)純化，獲得標題化合物之白色固體(18毫克，64%)。LCMS(方法A)：RT ＝5.80 min,M＋H＋ ＝488。1H NMR(d4 －MeOH,400 MHz)8.53(d,J＝5.9 Hz,1H),8.49(d,J＝1.0 Hz,1H),7.62(dd,J＝5.9 Hz,1.0 Hz,1H),7.60(dd,J＝10.3 Hz,2.0 Hz,1H),7.51(dd,J＝8.5 Hz,2.0 Hz,1H),7.06(t,J＝8.5 Hz,1.0 Hz,1H),4.10(m,1H),3.96(m,2H),3.63(m,2H)。
實例6：3－(2－氟－4－溴－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸((R)－2,3－二羥基－丙氧基)－醯胺
步驟1：3－(2－氟－4－溴－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸((R)－2,2－二甲基－[1,3]二氧雜環戊－4－基甲氧基)－醯胺
使含3－(2－氟－4－溴－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯(400毫克，1.06毫莫耳)、1 N氫氧化鈉水溶液(1.11毫升，1.11毫莫耳)及甲醇(10毫升)之混合物在65℃下加熱30分鐘。真空濃縮反應混合物接著與甲苯(3×10毫升)共沸，獲得固態殘留物。使該固態殘留物溶於無水THF(10毫升)中且添加O－((R)－2,2－二甲基－[1,3]二氧雜環戊－4－基甲基)羥基胺(255毫克，2.12毫莫耳)、EDCI(254毫克，1.32毫莫耳)、HOBt(200毫克，1.48毫莫耳)及DIPEA(556微升，3.18毫莫耳)。在周圍溫度下攪拌隔夜後，真空濃縮反應混合物，獲得黃色殘留物。使所得殘留物溶於乙酸乙酯(30毫升)中，以水(30毫升)洗滌，接著以鹽水(30毫升)洗滌，接著分離有機層，再以硫酸鈉脫水且真空濃縮，獲得黃色油。使該油經快速層析(Si－SPE，戊烷：乙酸乙酯，梯度50：50置0：100)純化，獲得標題化合物之灰白色發泡體(370毫克，73%)。1H NMR(CDCl3 ,400 MHz)9.22(s,1H),7.95(s,1H),7.67(m,1H),7.51(m,1H),7.45－7.31(m,3H),7.13(t,J＝8.4 Hz,1H),4.49(m,1H),4.08－4.26(m,3H),3.89(m,1H),1.49(s,3H),1.40(s,3H)。
步驟2：3－(2－氟－4－溴－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸((R)－2,3－二羥基－丙氧基)－醯胺 於3－(2－氟－4－溴－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸((R)－2,2－二甲基－[1,3]二氧雜環戊－4－基甲氧基)－醯胺(50毫克，0.10毫莫耳)中添加4 N HCl之甲醇溶液(1毫升)，接著使反應混合物在周圍溫度下攪拌30分鐘。於反應混合物中添加水(10毫升)及乙酸乙酯(10毫升)且分離有機層。所得有機相以飽和NaHCO3 溶液(10毫升)洗滌，接著以硫酸鈉脫水，再真空濃縮，獲得殘留物。將該殘留物負載於IsoluteSCX－2匣(5克)上。接著以甲醇(15毫升)洗滌該匣後，以2 M氨之MeOH溶離所需產物並收集溶離液接著濃縮，獲得殘留物。使該殘留物經快速層析(Si－SPE，DCM：MeoH，梯度100：0至93：7)純化，獲得標題化合物之白色固體(27毫克，59%)。LCMS(方法A)：RT ＝5.55 min,M＋H＋ ＝440/442。1H NMR(d4 －MeOH,400 MHz)8.52(s,1H),8.44(s,1H),7.60(d,J＝5.9 Hz,1H),7.44(dd,J＝8.8 Hz,2.2 Hz,1H),7.32(m,1H),7.19(m,1H),4.06(m,1H),3.91(m,2H),3.59(m,2H)。
實例7：3－(4－乙炔基－2－氟－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸((R)－2,3－二羥基－丙氧基)－醯胺
使含3－(2－氟－4－溴－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸((R)－2,2－二甲基－[1,3]二氧雜環戊－4－基甲氧基)－醯胺(100毫克，0.21毫莫耳)、三甲基矽烷基乙炔(288微升，2.08毫莫耳)及PdCl2 (PPh3 )2 (7.3毫克，0.01毫莫耳)之三乙胺(3.0毫升)混合物在150℃下進行微波輻射10分鐘。接著以乙酸乙酯(5毫升)稀釋反應混合物且以水(10毫升)接著以鹽水(5毫升)洗滌所得溶液，有機層以硫酸鈉脫水且真空濃縮，獲得殘留物。使殘留物溶於甲醇(3毫升)中且添加碳酸鉀(58毫克，0.42毫莫耳)，且使反應混合物在周圍溫度下攪拌1小時。接著使反應混合物蒸發至乾且使所得殘留物溶於乙酸乙酯(20毫升)中。有機相以水(10毫升)洗滌，接著以鹽水(10毫升)洗滌，且以硫酸鈉脫水並真空濃縮，獲得殘留物。使所得殘留物溶於甲醇(0.5毫升)且負載於IsoluteSCX－2匣(5克)上。該匣以甲醇(15毫升)洗滌後，使用2 M三乙胺之MeOH溶離所需產物，且收集溶離液再經濃縮，獲得標題化合物之白色固體(19毫克，24%)。LCMS(方法A)：RT ＝5.78 min,M＋H＋ ＝386。1H NMR(d4 －MeOH,400 MHz)8.51(m,2H),7.60(d,J＝5.9Hz,1H),7.31(dd,J＝11.3 Hz,1.8 Hz,1H),7.23(dd,J＝8.4 Hz,1.6 Hz,1H),7.06(t,J＝8.5 Hz,1H),4.07(m,1H),3.92(m,2H),3.55(m,2H),3.49(s,1H)。
實例8：3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸環丙基甲氧基－醯胺
使含3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯(87毫克，0.20毫莫耳)、1 N氫氧化鈉水溶液(0.21毫升，0.21毫莫耳)及甲醇(2毫升)之混合物在65℃下加熱60分鐘。真空濃縮反應混合物接著與甲苯(3×10毫升)共沸，獲得固態殘留物。使該固態殘留物溶於無水THF(5毫升)中且添加環丙基甲基羥基胺鹽酸鹽(49毫克，0.40毫莫耳)、EDCI(48毫克，0.25毫莫耳)、HOBt(36毫克，0.27毫莫耳)及DIPEA(140微升，0.80毫莫耳)。在40℃下攪拌隔夜後，使殘留物吸附於HM－N上且以快速層析(Si－SPE，二乙醚：MeOH，梯度98：2至95：5)純化，獲得標題化合物之灰白色固體(31毫克，33%)。1H NMR(CDCl3 ,400 MHz)8.84(s,1H),8.62(s,1H),8.59(d,J＝5.9 Hz,1H),7.99(s,1H),7.51(dd,J＝9.7 Hz,1.5 Hz,1H),7.43(d,J＝8.6 Hz,1H),7.38(d,J＝5.9 Hz,1H),6.98(t,J＝8.4 Hz,1H),3.90(d,J＝7.5 Hz,2H),1.20(m,1H),0.66(m,2H),0.37(m,2H)。
實例9：3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[2,3－c]吡啶－2－甲酸((R)－2,3－二羥基－丙氧基)－醯胺
步驟1：3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[2,3－c]吡啶－2－甲酸((R)－2,2－二甲基－[1,3]二氧雜環戊－4－基甲氧基)－醯胺
使含3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[2,3－0]吡啶－2－甲酸乙酯(220毫克，0.52毫莫耳)、1 N氫氧化鈉水溶液(2.0毫升)及甲醇(2.0毫升)之混合物回流加熱15分鐘。濃縮反應混合物且與甲苯(3×10毫升)共沸，獲得固態殘留物。使該固態殘留物溶於無水THF(8毫升)中且添加O－((R)－2,2－二甲基－[1,3]二氧雜環戊－4－基甲基)羥基胺(149毫克，1.04毫莫耳)、EDCI(123毫克，0.64毫莫耳)、HOBt(98毫克，0.73毫莫耳)及DIPEA(274微升，1.54毫莫耳)。在周圍溫度下攪拌16小時後，使殘留物吸附於HM－N上且以快速層析(Si－SPE，二乙醚：MeOH，梯度100：0至90：10)純化，獲得標題化合物之棕色油(124毫克，45%)。LCMS(方法B)：RT ＝3.39 min,M＋H＋ ＝528。
步驟2：3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[2,3－c]吡啶－2－甲酸((R)－2,3－二羥基－丙氧基)－醯胺 使3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[2,3－c]吡啶－2－甲酸((R)－2,2－二甲基－[1,3]二氧雜環戊－4－基甲氧基)－醯胺(25毫克，0.05毫莫耳)溶於甲醇(0.5毫升)中且進行層析(IsolutSCX－2，MeOH：2 M NH3 之MeOH，梯度100：0至50：50)。接著使該殘留物吸附於HM－N上且以快速層析(Si－SPE，DCM：MeOH，梯度95：5至80：20)純化，獲得標題化合物之白色固體(19毫克，78%)。LCMS(方法A)：RT ＝6.99 min,M＋H＋ ＝488。1H NMR(d4 －MeOH,400 MHz)8.88(s,1H),8.32(d,J＝5.5 Hz,1H),7.55(dd,J＝10.3 Hz,2.0 Hz,1H),7.45(ddd,J＝8.5 Hz,2.0 Hz,1.0 Hz,1H),7.32(dd,J＝5.5 Hz,1.0 Hz,1H),6.89(t,J＝8.5 Hz,1H),4.11(dd,J＝9.9 Hz,3.5 Hz,1H),3.97(m,2H),3.63(m,2H)。
實例10：3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸(2－羥基－乙氧基)－醯胺
步驟1：3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸(2－乙烯基氧基－乙氧基)－醯胺
於含3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯(6.50克，15.2毫莫耳)之THF(92毫升)及甲醇(31毫升)溶液中添加1.0 M氫氧化鈉水溶液(31毫升，31毫莫耳)。使反應混合物加熱至65℃歷時1.5 h且接著冷卻至室溫並真空濃縮。使所得殘留物與甲苯(3×75毫升)共沸，且接著懸浮於THF(75毫升)中。接著依序添加O－(2－乙烯基氧基－乙基)羥基胺(1.86克，18.0毫莫耳)、N,N－二異丙基乙胺(10.4毫升，60.0毫莫耳)、EDCI(5.75克，30.0毫莫耳)及HOBt(4.46克，33.0毫莫耳)，且使反應混合物在室溫下攪拌18小時。接著添加18.9克矽膠，且真空濃縮混合物。使殘留物經矽膠層析(0－7%甲醇：CH2 Cl2 )純化，獲得標題化合物之淺黃色固體：4.40克，60%。LCMS(方法C)：RT ＝2.11 min,M＋H＋ ＝484。1H NMR(CDCl3 ,400 MHz)8.97(s,1H),8.63(s,1H),8.60(d,J＝5.6 Hz,1H),7.98(s,1H),7.52(dd,J＝9.6,2.0 Hz,1H),7.44(m,1H),7.39(dd,J＝6.0,1.2 Hz,1H),7.00(t,J＝8.8 Hz,1H),6.56(dd,J＝14.4,6.8 Hz,1H),4.34(m,2H),4.28(dd,J＝14.0,2.0 Hz,1H),4.12(dd,J＝6.4,2.0 Hz,1H),4.03(m,2H)。
步驟2：3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸(2－羥基－乙氧基)－醯胺 在0℃下於含3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸(2－乙烯基氧基－乙氧基)－醯胺(4.40克，9.10毫莫耳)之甲醇(14.3毫升)與乙醇(51.9毫升)混合物之懸浮液中添加1.0 M鹽酸水溶液(18.2毫升，18.2毫莫耳)。添加完成後，使反應混合物到達室溫且攪拌1.5 h。接著逐次添加固態碳酸氫鈉(4.75克，56.5毫莫耳)，且持續攪拌15分鐘。添加矽膠(14克)且真空濃縮混合物。使殘留固體經矽膠層析(0－10%甲醇：CH2 Cl2 )純化，獲得標題化合物之淺黃色固體：4.12克，91%。LCMS(方法C)：RT ＝1.61 min,M＋H＋ ＝458。1H NMR(CDCl3 ,400 MHz)8.84(s,1H),8.61(s,1H),8.60(s,1H),7.94(s,1H),7.53(dd,J＝9.6,2.0 Hz,1H),7.43(m,1H),7.38(dd,J＝6.0,1.2 Hz,1H),7.00(t,J＝8.4 Hz,1H),4.30(b,1H),4.11(m,2H),3.83(b,2H)。
實例11：3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸(2－乙烯基氧基－乙氧基)－醯胺
實例12：3－(4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸((R)－2,3－二羥基－丙氧基)－醯胺
步驟1：3－(4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸((R)－2,2－二甲基－[1,3]二氧雜環戊－4－基甲氧基)－醯胺
使含3－(4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯(100毫克，0.24毫莫耳)、1 N氫氧化鈉水溶液(260微升)及乙醇(4毫升)之混合物在65℃下加熱3小時。濃縮反應混合物並與甲苯(3×20毫升)共沸，獲得固態殘留物。使該固態殘留物溶於無水THF(7毫升)中，於其中添加EDCI(57毫克，0.30毫莫耳)及HOBt(45毫克，0.33毫莫耳)且使混合物攪拌30分鐘後，最後添加O－((R)－2,2－二甲基－[1,3]二氧雜環戊－4－基甲基)羥基胺(71毫克，0.48毫莫耳)及DIPEA(125微升，0.72毫莫耳)。在周圍溫度下攪拌16小時後，使殘留物吸附於HM－N上且以快速層析(Si－SPE，環己烷：乙酸乙酯，梯度50：50至0：100)純化，獲得標題化合物之灰白色固體(103毫克，84%)。LCMS(方法B)：RT ＝2.86 min,M＋H＋ ＝510。
步驟2：3－(4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸((R)－2,3－二羥基－丙氧基)－醯胺 使3－(4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸((R)－2,2－二甲基－[1,3]二氧雜環戊－4－基甲氧基)－醯胺(100毫克，0.19毫莫耳)溶於甲醇中且進行層析(IsoluteSCX－2，EtOAc接著EtOAc：MeOH：Et3 N，89：10：1)。接著使所得殘留物吸附於HM－N上且以快速層析(Si－SPE，二氯甲烷：MeOH，梯度100：0至90：10)純化，獲得標題化合物之淺黃色固體(38毫克，42%)。LCMS(方法A)：RT ＝6.16 min,M＋H＋ ＝470。1H NMR(d4 －MeOH,400 MHz)8.52(d,J＝5.9 Hz,1H),8.48(s,1H),7.67(d,J＝8.8 Hz,2H),7.60(dd,J＝6.0 Hz,0.8 Hz,1H),7.00(d,J＝8.7 Hz,2H),4.09(dd,J＝9.9 Hz,3.4 Hz,1H),3.93－4.00(m,2H),3.61－3.64(m,2H)。
實例13：3－(2－氯－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸((R)－2,3－二羥基－丙氧基)－醯胺
步驟1：3－(2－氯－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸((R)－2,2－二甲基－[1,3]二氧雜環戊－4－基甲氧基)－醯胺
使含3－(2－氯－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯(115毫克，0.26毫莫耳)、1 N氫氧化鈉水溶液(0.27毫升，0.27毫莫耳)及工業級甲基化酒精(3.0毫升)之混合物在65℃下加熱60分鐘。濃縮反應混合物接著與甲苯(3×10毫升)共沸，獲得固態殘留物。使所得固態殘留物溶於無水THF(5毫升)中，於其中添加O－((R)－2,2－二甲基－[1,3]二氧雜環戊－4－基甲基)羥基胺(75毫克，0.51毫莫耳)、EDCI(65毫克，0.34毫莫耳)、HOBt(49毫克，0.36毫莫耳)及DIPEA(175微升，1.02毫莫耳)。使混合物攪拌48h，且接著減壓濃縮。使所得殘留物吸附於HM－N上且以快速層析(Si－SPE，二氯甲烷：甲醇，梯度100：0至95：5)純化，獲得標題化合物之黃色油(119毫克，84%)。LCMS(方法B)：RT ＝3.14 min,M＋H＋ ＝544。
步驟2：3－(2－氯－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸((R)－2,3－二羥基－丙氧基)－醯胺 使3－(2－氯－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸((R)－2,2－二甲基－[1,3]二氧雜環戊－4－基甲氧基)－醯胺(119毫克，0.22毫莫耳)溶於甲醇(5.0毫升)中且負載於IsoluteSCX－2匣(5克)上。接著以甲醇(15毫升)洗滌該匣且隨後使用2 M NH3 之MeOH溶離所需產物。收集溶離液並濃縮，獲得殘留物。使該殘留物吸附於HM－N上且以快速層析(Si－SPE，二氯甲烷：甲醇，梯度100：0至90：10)純化，獲得標題化合物之白色固體(20毫克，18%)。LCMS(方法A)：RT ＝7.02 min,M＋H＋ ＝504。1H NMR(d4 －MeOH,400 MHz)8.52(d,J＝6.2 Hz,1H),8.52(d,J＝0.9 Hz,1H),7.81(d,J＝2.0 Hz,1H),7.61(dd,J＝6.2 Hz,0.9 Hz,1H),7.58(dd,J＝8.5 Hz,2.0 Hz,1H),7.01(d,J＝8.5 Hz,1H),4.09－4.05(m,1H),3.98－3.88(m,2H),3.60－3.58(m,2H)。
實例14：3－(2,6－二氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸((R)－2,3－二羥基－丙氧基)－醯胺
步驟1：3－(2,6－二氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸((R)－2,2－二甲基－[1,3]二氧雜環戊－4－基甲氧基)－醯胺
使含3－(2,6－二氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯(137毫克，0.31毫莫耳)、1 N氫氧化鈉水溶液(0.32毫升，0.32毫莫耳)及工業級甲基化酒精(5.0毫升)之混合物在65℃下加熱60分鐘。濃縮反應混合物接著與甲苯(2×10毫升)共沸，獲得固態殘留物。使所得固態殘留物溶於無水THF(5毫升)後，添加O－((R)－2,2－二甲基－[1,3]二氧雜環戊－4－基甲基)羥基胺(89毫克，0.61毫莫耳)、EDCI(77毫克，0.40毫莫耳)、HOBt(58毫克，0.43毫莫耳)及DIPEA(213微升，1.22毫莫耳)。使反應混合物攪拌16 h且減壓濃縮。使殘留物吸附於HM－N上且以快速層析(Si－SPE，二氯甲烷：甲醇，梯度100：0至95：5)純化，獲得標題化合物之黃色油(63毫克，37%)。LCMS(方法B)：RT ＝2.87 min,M＋H＋ ＝546。
步驟2：3－(2,6－二氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸((R)－2,3－二羥基－丙氧基)－醯胺 使3－(2,6－二氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸((R)－2,2－二甲基－[1,3]二氧雜環戊－4－基甲氧基)－醯胺(63毫克，0.11毫莫耳)溶於甲醇(4.0毫升)中，且負載於IsoluteSCX－2匣(5克)上。接著以甲醇(15毫升)洗滌該匣且隨後使用2 M NH3 之MeOH溶離所需產物。收集溶離液並濃縮，獲得殘留物。使所得殘留物吸附於HM－N上且以快速層析(Si－SPE，二氯甲烷：甲醇，梯度100：0至90：10)純化，獲得標題化合物之白色固體(17毫克，31%)。LCMS(方法A)：RT ＝5.97 min,M＋H＋ ＝506。1H NMR(d4 －MeOH,400 MHz)8.48(d,J＝6.0 Hz,1H),8.26(s,1H),7.55(d,J＝6.0 Hz,1H),7.54－7.49(m,2H),4.08－4.05(m,1H),3.96－3.87(m,2H),3.60－3.58(m,2H)。
實例15：3－(2,5－二氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸((R)－2,3－二羥基－丙氧基)－醯胺
步驟1：3－(2,5－二氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸((R)－2,2－二甲基－[1,3]二氧雜環戊－4－基甲氧基)－醯胺
使含3－(2,5－二氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯(163毫克，0.37毫莫耳)、1 N氫氧化鈉水溶液(0.38毫升，0.38毫莫耳)及工業級甲基化酒精(4.0毫升)之混合物在65℃下加熱30分鐘。真空濃縮反應混合物接著與甲苯(2×10毫升)共沸，獲得固態殘留物。使固態殘留物溶於無水THF(5毫升)後，添加O－((R)－2,2－二甲基－[1,3]二氧雜環戊－4－基甲基)羥基胺(106毫克，0.72毫莫耳)、EDCI(91毫克，0.470毫莫耳)、HOBt(69毫克，0.51毫莫耳)及DIPEA(250微升，1.45毫莫耳)。使反應混合物攪拌16 h且減壓濃縮。使殘留物吸附於HM－N上且以快速層析(Si－SPE，二氯甲烷：甲醇，梯度100：0至95：5)純化，獲得標題化合物之黃色油(152毫克，76%)。LCMS(方法B)：RT ＝3.01 min,M＋H＋ ＝546。
步驟2：3－(2,5－二氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸((R)－2,3－二羥基－丙氧基)－醯胺 使3－(2,5－二氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸((R)－2,2－二甲基－[1,3]二氧雜環戊－4－基甲氧基)－醯胺(145毫克，0.27毫莫耳)溶於甲醇(5.0毫升)中且負載於IsoluteSCX－2匣(5克)上。接著以甲醇(15毫升)洗滌該匣且隨後使用2 M NH3 之MeOH溶離所需產物。收集溶離液並濃縮，獲得殘留物。使殘留物吸附於HM－N上且以快速層析(Si－SPE，二氯甲烷：甲醇，梯度100：0至90：10)純化，獲得標題化合物之白色固體(75毫克，56%)。LCMS(方法A)：RT ＝6.49 min,M＋H＋ ＝506。1H NMR(d4 －MeOH,400 MHz)8.61(d,J＝0.9 Hz,1H),8.52(d,J＝6.1 Hz,1H),7.61(dd,J＝6.1 Hz,0.9 Hz,1H),7.59(dd,J＝10.1 Hz,5.7 Hz,2H),6.94(dd,J＝8.4 Hz,7.5 Hz,1H),4.07－4.03(m,1H),3.96－3.87(m,2H),3.63－3.55(m,2H)。
實例16：4－{[3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－羰基]胺基氧基}－哌啶－1－甲酸第三丁酯
使含3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸(398毫克，1毫莫耳)、HOBT(190毫克，1.4毫莫耳)及EDCI(240毫克，1.25毫莫耳)之THF(5毫升)混合物攪拌1 h。於混合物中添加DIPEA(530微升，3.0毫莫耳)及4－胺基氧基－哌啶－1－甲酸第三丁酯(432毫克，2.0毫莫耳)。攪拌隔夜後，真空濃縮反應混合物，以乙酸乙酯(30毫升)稀釋，且以飽和NaHCO3 溶液(10毫升)洗滌。分離有機層，以硫酸鈉脫水且真空濃縮。使所得殘留物經快速層析(Si－SPE，二氯甲烷：甲醇，梯度100%至95：5)純化，獲得標題化合物之淺黃色發泡體(285毫克，47%)。LCMS(方法A)：RT ＝10.43 min,M＋H＋ ＝597。1H NMR(CDCl3 ,400 MHz)11.86(s,1H),8.15(s,1H),7.66(dd,J＝10.8 Hz,2.0 Hz,1H),7.61(d,J＝8.6 Hz,1H),7.51(m,1H),7.43(dd,J＝8.8 Hz,1H),7.32(d,J＝7.7 Hz,1H),7.27(m,1H),6.86(t,J＝8.8 Hz,1H),4.88(d(br),J＝3.4 Hz,1H),4.60(t(br),J＝5.5 Hz,1H),3.17(ddd,J＝13.6,8.8,3.7 Hz,2H),1.97－2.03(m,2H),1.7－1.81(m,2H),1.63(s,9H)。
實例17：3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸(2－嗎啉－4－基－乙氧基)－醯胺
使含3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸(199毫克，0.5毫莫耳)、HOBT(95毫克，0.7毫莫耳)及EDCI(125毫克，0.65毫莫耳)之THF(2毫升)混合物攪拌1 h。於該混合物中添加DIPEA(270微升，1.5毫莫耳)及O－(2－(四氫吡喃－4－基)乙基)－羥基胺(146毫克，1.0毫莫耳)。攪拌隔夜後，真空濃縮溶液，以乙酸乙酯(30毫升)稀釋且以飽和NaHCO3 溶液(10毫升)洗滌。分離有機層，以硫酸鈉脫水且真空濃縮。使所得殘留物經快速層析(Si－SPE，二氯甲烷：甲醇，梯度100%至95：5)純化，獲得標題化合物之發泡體，其可自乙醚/二氯甲烷結晶(75毫克，28%)。LCMS(方法A)：RT ＝5.67 min,M＋H＋ ＝527。1H NMR(CDCl3 ,400 MHz)8.77(s,1H),8.63(d,J＝0.7 Hz,1H),8.59(d,J＝5.8 Hz,1H),7.99(s,1H),7.51(dd,J＝9.7 Hz,2.0 Hz,1H),7.42－7.46(m,1H),7.37(dd,J＝6.0,1.2 Hz,1H),6.99(t,J＝8.5 Hz,1H),4.20－4.12(m,2H),3.92－3.80(m,2H),3.17(ddd,J＝13.6,8.8,3.7 Hz,2H),2.03－1.97(m,2H),1.81－1.7(m,2H),1.68－1.61(m,2H)。
實例18：7－溴－3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸((R)－2,3－二羥基－丙氧基)－醯胺
步驟1：7－溴－3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸((R)－2,2－二甲基－[1,3]二氧雜環戊－4－基甲氧基)－醯胺
使含7－溴－3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸(50毫克，0.21毫莫耳)及羰基二咪唑(35毫克，0.21毫莫耳)之乙腈(2毫升)混合物在50℃下加熱4小時。接著以含O－((R)－2,2－二甲基－[1,3]二氧雜環戊－4－基甲基)－羥基胺(46毫克，0.36毫莫耳)之乙腈(1毫升)溶液處理該反應且在80℃下加熱3.5小時後冷卻並使之在室溫下靜置。過濾反應混合物，以乙酸乙酯洗滌後，收集濾液並真空濃縮。使所得殘留物經快速層析(Si－SPE，二氯甲烷：乙酸乙酯，梯度1：0至4：1至0：1，接著甲醇)純化，獲得標題化合物之淡棕色固體(11毫克，20%)。LCMS(方法B)：RT ＝3.55 min,M＋H＋ ＝606/608。
步驟2：7－溴－3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸((R)－2,3－二羥基－丙氧基)醯胺 將7－溴－3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸((R)－2,2－二甲基－[1,3]二氧雜環戊－4－基甲氧基)－醯胺(40毫克，0.066毫莫耳)溶於0.067 M甲醇性HCl(2.79毫升，0.198毫莫耳)中並在室溫下攪拌40分鐘。真空濃縮反應混合物接著與甲苯(2×15毫升)共沸。使所得殘留物溶於IMS(4毫升)中且接著添加碳酸鉀後，在室溫下攪拌4分鐘。過濾反應混合物且以IMS洗滌，之後真空蒸發濾液，獲得固體。所得固體以乙腈研磨，獲得所需產物之乳白色固體(29毫克，77%)。LCMS(方法A)：RT ＝9.06 min,M＋H＋ ＝566/568。1 H NMR(CD3 OD)：8.68(1H,s,br),8.42(1H,s,br),7.61(1H,dd,J＝10.2,1.9 Hz),7.52(1H,m),7.07(1H,t,J＝8.6 Hz),4.12(1H,dd,J＝10.0,3.4 Hz),3.99(1H,dd,J＝10.0,6.8 Hz),3.96(1H,m),3.63(2H,m)。
實例19：5－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[2,3－d]嘧啶－6－甲酸((R)－2,3－二羥基－丙氧基)－醯胺
步驟1：5－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[2,3－d]嘧啶－6－甲酸((R)－2,2－二甲基－[1,3]二氧雜環戊－4－基甲氧基)－醯胺
使含5－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[2,3－d]嘧啶－6－甲酸乙酯(300毫克，0.70毫莫耳)、1 N氫氧化鈉水溶液(0.75毫升，0.75毫莫耳)及工業級甲基化酒精(8.0毫升)之混合物在65℃下加熱30分鐘。濃縮反應混合物接著與甲苯(3×10毫升)共沸，獲得固態殘留物。使固態殘留物溶於無水THF(5毫升)中，並添加O－((R)－2,2－二甲基－[1,3]二氧雜環戊－4－基甲基)羥基胺(106毫克，0.72毫莫耳)、EDCI(91毫克，0.47毫莫耳)、HOBt(69毫克，0.51毫莫耳)及DIPEA(250微升，1.45毫莫耳)。使反應混合物攪拌18 h後減壓濃縮。使所得殘留物吸附於HM－N上且以快速層析(Si－SPE，二氯甲烷：甲醇，梯度100：0至95：5)純化，獲得標題化合物(124毫克，67%)。LCMS(方法B)：RT ＝3.46 min,M＋H＋ ＝529。
步驟2：5－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[2,3－d]嘧啶－6－甲酸((R)－2,3－二羥基－丙氧基)－醯胺 於含5－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[2,3－d]嘧啶－6－甲酸((R)－2,2－二甲基－[1,3]二氧雜環戊烯－4－基甲氧基)－醯胺(124毫克，0.23毫莫耳)之甲醇(5.0毫升)懸浮液中添加濃鹽酸(10滴)且使混合物攪拌1小時。接著減壓濃縮反應混合物，溶於甲醇(5毫升)中並添加碳酸鈉鉀(約200毫克)。使該混合物攪拌5分鐘，吸附於HM－N上且經快速層析(Si－SPE，二氯甲烷：甲醇，梯度100：0至0：100)純化，獲得標題化合物之白色固體(60毫克，54%)。LCMS(方法A)：RT ＝7.85 min,M＋H＋ ＝489。1H NMR(d6 －DMSO,400 MHz)8.96(s,1H),8.77(s,1H),7.64(dd,J＝10.7 Hz,1.9 Hz,1H),7.43(ddd,J＝8.5 Hz,1.9 Hz,0.9 Hz,1H),6.91(dd,J＝8.5 Hz,8.5 Hz,1H),3.86－3.71(m,3H),3.40－3.30(m,4H)。
實例97：3－(2－氟－4－碘苯基胺基)呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸(1－甲基哌啶－4－基氧基)－醯胺
使含3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸(哌啶－4－基氧基)－醯胺(80毫克，0.16毫莫耳)、吡啶鎓對－甲苯磺酸(40毫克，0.16毫莫耳)及甲醛(0.05毫升，10 M水溶液，0.48毫莫耳)之混合物懸浮於甲醇(0.5毫升)中並在氬氣中攪拌16小時。添加氰基硼氫化鈉(30毫克，0.47毫莫耳)且使所得溶液攪拌1h。蒸發溶劑且使所得殘留物分溶於乙酸乙酯及碳酸氫鈉中，單離有機層，以鹽水洗滌，經脫水(Na2 SO4 )且蒸發。所得產物經快速層析(Si－SPE，2 M甲醇性胺：DCM梯度0：100至10：100)純化，獲得產物之淺黃色固體(50毫克，產率61%)。LCMS(方法A)：RT ＝5.49min；M＋H＋ 511；1H NMR(CDCl3 )1.88(2H,m),2.08(2H,m),2.22(2H,m),2.31(3H,s),2.78(2H,m),4.08(1H,m),6.98(1H,t,J＝8.5 Hz),7.37(1H,dd,J＝5.9,1.0 Hz),7.44(1H,m),7.51(1H,dd,J＝9.8,1.9 Hz),7.99(1H,s),8.59(1H,d,J＝5.9 Hz),8.63(1H,d,J＝1.0 Hz)。
實例98：3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸(2－二甲胺基乙氧基)醯胺
使含3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸(2－甲基胺基－乙氧基)－醯胺(45毫克，99毫莫耳)、甲醛(8微升，107毫莫耳)及吡啶鎓對－甲苯磺酸(25毫克，97毫莫耳)之乙醇(1毫升)混合物在0－5℃下攪拌30分鐘。添加氰基硼氫化鈉(7毫克，106毫莫耳)且使溶液在室溫下攪拌30分鐘。添加HCl(1 M，200微升)且將溶液負載於IsoluteSCX－2匣(2克)上且以甲醇性氨溶離。合併適宜之溶離份且濃縮，獲得殘留物，使之經快速層析(Si－SPE梯度2 M甲醇性氨：DCM 0：100至10：100)進一步純化，獲得產物之白色發泡體(23毫克)。LCMS(方法A)：RT ＝5.12min M＋H＋ 484；1H NMR(CD3 OD)2.70(6H,s),3.11(2H,m),4.15(2H,m),6.80(1H,t,J＝8.7 Hz),7.42(1H,m),7.53(1H,dd,J＝10.6,1.9 Hz),7.61(1H,dd,J＝5.9,0.9 Hz),8.47(1H,d,J＝5.9 Hz),8.56(1H,d,J＝0.9 Hz)。
實例99：(2－氟－4－碘－苯基胺基)－N－第三丁氧基呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲醯胺
使含3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯(251毫克，0.59毫莫耳)、1 N NaOH水溶液(1.77毫升，1.77毫莫耳)、甲醇(15毫升)及四氫呋喃(15毫升)之混合物回流2小時。真空濃縮反應混合物，接著使所得殘留物與甲苯(3×15毫升)共沸，獲得固態殘留物。以乙醚(3×10毫升)與固態殘留物研磨且丟棄乙醚層。使所得固態殘留物真空乾燥。接著使固態殘留物溶於無水DMF(5毫升)後，添加O－第三丁基羥基胺鹽酸鹽(58毫克，0.56毫莫耳)、HATU(270毫克，0.71毫莫耳)及DIPEA(470微升，2.36毫莫耳)。在周圍溫度下攪拌18小時後，蒸發溶劑且使所得殘留物經製備性HPLC純化，獲得標題化合物之白色固體(80毫克，23%)。LCMS(方法E)：RT ＝2.30 min,M＋H＋ ＝470。1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)8.82(d,1H),8.69(s,1H),8.39(s,1H),8.15(s,1H),7.73(d,1H),7.59(dd,1H),7.51(d,m,1H),6.85(t,1H),1.4(2,1H)。
實例100：(3－(2－氟－4－碘苯基胺基)呋喃并[3,2－c]吡啶－2－基)(1－側氧噻唑啶－3－基)甲酮
使(3－(2－氟－4－碘苯基胺基)呋喃并[3,2－c]吡啶－2－基)(噻唑啶－3－基)甲酮溶於甲醇(1毫升)及THF(1毫升)中且冷卻至－5℃。添加含Oxone(21毫克，0.035毫莫耳)之水(0.5毫升)，並攪拌反應及於1小時升溫至室溫。反應以乙酸乙酯(3毫升)及水(1毫升)稀釋且傾析固體。使層分離，水層以乙酸乙酯萃取，且合併之有機層以飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，經脫水(MgSO4 )且濃縮。使所得之油經逆相HPLC純化，獲得標題化合物之TFA鹽之黃色固體(6.8毫克)。LCMS(方法D)：RT ＝2.45 min M＋H＋ ＝486。
實例101：(3－(2－氟－4－碘苯基胺基)呋喃并[3,2－c]吡啶－2－基)(1,1－二側氧硫嗎啉－4－基)甲酮
使(3－(2－氟－4－碘苯基胺基)呋喃并[3,2－c]吡啶－2－基)(硫嗎啉－4－基)甲酮(19毫克，0.039毫莫耳)溶於甲醇(1毫升)及THF(1毫升)中且冷卻至－5℃。添加含Oxone(30毫克，0.049毫莫耳)之水(0.5毫升)，且攪拌反應並於1小時升溫至室溫。反應以乙酸乙酯(3毫升)及水(1毫升)稀釋且傾析固體。使層分離，水層以乙酸乙酯萃取，且合併之有機層以飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，經脫水(MgSO4 )及濃縮。使所得油經逆相HPLC純化，獲得標題化合物之TFA鹽之黃色固體(1.5毫克)。LCMS(方法E)RT ＝4.17,M＋H＋ ＝516。
實例102：(3－(2,5－二氟－4－(4－吡唑基)苯基胺基)呋喃并[3,2－c]吡啶－2－基)((R)－3－羥基吡咯啶－1－基)甲酮
使含((3－(4－溴－2,5－二氟苯基胺基)呋喃并[3,2－c]吡啶－2－基)((R)－3－羥基吡咯啶－1－基)甲酮(53毫克，0.12毫莫耳)、1－Boc－吡唑－4酸頻哪醇酯(53毫克，0.18毫莫耳)、Pd(PPh3 )4 (7.0毫克，0.0061毫莫耳)及Na2 CO3 (29毫克，0.27毫莫耳)之二甲氧基乙烷(2.0毫升)、乙醇(0.7毫升)及水(0.7毫升)除氣溶液於回流下加熱隔夜。使反應混合物冷卻至周圍溫度，過濾且以乙酸乙酯洗滌固體並乾燥，獲得粗製產物之褐色固體(41毫克，80%)。LCMS(方法D)：RT ＝1.44 min M＋H＋ ＝426)。1 H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz)8.77－8.82(m,2H),8.66－8.68(m,1H),8.07(app s,2H),7.91－7.93(m,1H),7.73－7.78(m,1H),7.10－7.15(m,1H),4.32－4.41(m,1H),3.89－4.04(m,2H),3.76－3.80(m,1H),3.45－3.62(m,2H),1.80－2.02(m,2H)。
實例104：2－二甲基胺基甲醯基－3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－7－甲酸乙酯
在10℃下於含2－二甲基胺基甲醯基－3－(2－氟－4－三甲基矽烷基－苯基胺基)呋喃并[3,2－c]吡啶－7－甲酸乙酯(84毫克，0.19毫莫耳)之二氯甲烷(3毫升)溶液中添加單氯化碘(0.38毫升，0.38毫莫耳，1 M於二氯甲烷之溶液)且使溶液在該溫度下攪拌1小時。添加飽和硫代硫酸鈉溶液(5毫升)且將混合物倒入飽和硫代硫酸鈉(15毫升)中。單離水層再以二氯甲烷(2×25毫升)萃取後，以鹽水洗滌合併之有機層，以硫酸鎂脫水且真空濃縮。使所得殘留物經快速層析(Si－SPE，二氯甲烷：第三丁基甲基醚梯度1：0至1：3)純化，獲得標題化合物之黃色蠟狀固體(87毫克，92%)。LCMS(方法B)：RT ＝3.97 min,M＋H＋ ＝498。
實例105：3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－7－羥基甲基－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸二甲基醯胺
在－40℃下於含2－二甲基胺基甲醯基－3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－7－甲酸乙酯(96毫克，0.193毫莫耳)之THF(4毫升)溶液中滴加三乙基硼氫化鋰(0.41毫升，0.41毫莫耳，1 M於THF之溶液)。使所得混合物在－40℃下攪拌30分鐘後，添加飽和氯化銨(20毫升)終止反應。單離水層再以二氯甲烷(3×20毫升)萃取後，以硫酸鎂使合併之有機層脫水且真空濃縮。使所得殘留物經快速層析(Si－SPE，二氯甲烷：乙酸乙酯梯度1：0至0：1，接著乙酸乙酯：甲醇85：15)純化，獲得粗製物質。以甲醇與粗製物質研磨，獲得標題化合物之白色固體(34毫克，39%)。1 H NMR(DMSO－D6 ,400 MHz)3.07(6H,s,br),4.83(2H,d,J＝5.6 Hz),5.47(1H,t,J＝5.6 Hz),6.87(1H,t,J＝8.7 Hz),7.43(1H,m),7.66(1H,dd,J＝10.8,2.0 Hz),8.54(2H,m),8.56(1H,s)。LCMS(方法A)：RT ＝6.74 min,M＋H＋ ＝456。
實例106：3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－7－苯氧基甲基－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸二甲基醯胺
於含3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－7－羥基甲基－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸二甲基醯胺(34毫克，0.075毫莫耳)及三苯基膦(20毫克，0.075毫莫耳)之THF(3毫升)溶液中添加苯酚(7.75毫克，0.083毫莫耳)及DIAD(18.5微升，0.094毫莫耳)且使混合物在室溫下攪拌21小時。反應混合物以乙酸乙酯(40毫升)稀釋，以1 M NaOH(15毫升)及鹽水(15毫升)洗滌。單離有機層，以硫酸鎂脫水且真空濃縮。使所得殘留物經快速層析(Si－SPE，二氯甲烷：乙酸乙酯梯度1：0至0：1，接著乙酸乙酯：甲醇85：15)純化，獲得粗製物質。以快速層析(Si－SPE，乙酸乙酯：二氯甲烷：環己烷1：4：1)再純化，獲得標題化合物之白色固體(12毫克，30%)。1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)3.26(6H,s,br),5.37(2H,s),6.94(1H,t,J＝8.6 Hz),7.02(3H,m),7.33(2H,m),7.41(1H,m),7.49(1H,dd,J＝9.9,1.9 Hz),8.55(1H,s),8.66(2H,外觀為s)。LCMS(方法A)：RT ＝12.30 min,M＋H＋ ＝532。
實例107：7－氯－3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸鈉鹽
於含7－氯－3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－甲酸乙酯(100毫克，0.277毫莫耳)之甲醇(7毫升)懸浮液中添加1 M NaOH(0.32毫升，0.32毫莫耳)且使混合物在55℃下攪拌3小時。使所得懸浮液冷卻至室溫並攪拌17小時，接著在55℃下加熱2,5小時。真空濃縮反應混合物且使殘留物與甲苯(2×20毫升)共沸。所得殘留物再以水研磨且過濾，獲得標題化合物之白色固體(74毫克，75%)。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)6.95(1H,t,J＝8.6 Hz),7.44(1H,ddd,J＝8.4,1.8,1.2 Hz)7.54(1H,dd,J＝10.4,1.9 Hz),8.48(1H,s),8.49(1H,s)。LCMS(方法A)：RT ＝10.57 min,M＋H＋ ＝433。
實例108：7－氯－3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸醯胺
於含7－氯－3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸鈉鹽(60毫克，0.110毫莫耳)及氯化銨(17.5毫克，0.33毫莫耳)之DMF(1.5毫升)溶液中添加HATU(84毫克，0.22毫莫耳)及二異丙基乙胺(75微升，0.44毫莫耳)且使所得溶液在室溫下攪拌3小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋且以水洗滌，接著以飽和碳酸氫鈉再以鹽水洗滌。有機層以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮。所得殘留物以乙腈研磨獲得標題化合物之黃色固體(14毫克，30%)。1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)5.69(1H,s,br),6.30(1H,s,br),6.98(1H,t,J＝8.4 Hz),7.46(1H,m),7.53(1H,dd,J＝9.7,1.9 Hz),8.03(1H,s),8.46(1H,s),8.56(1H,s)。LCMS(方法A)：RT ＝10.46 min,M＋H＋ ＝432。
實例109：3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸(2－甲烷磺醯基胺基－乙氧基)－醯胺
使N－(2－胺基氧基－乙基)－甲烷磺醯胺(116毫克，0.75毫莫耳)、3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸(300毫克，0.75毫莫耳)、EDC(159毫克，0.83毫莫耳)、HOBT(112毫克，0.83毫莫耳)及DIPEA(0.13毫升，0.75毫莫耳)懸浮於THF(5毫升)後，添加DMF(5滴)。使反應混合物在室溫下攪拌16小時。真空濃縮反應且使殘留物溶於乙酸乙酯(20毫升)中並以飽和碳酸氫鈉水溶液(20毫升)洗滌。水層以乙酸乙酯(2×10毫升)洗滌且以鹽水洗滌所合併之有機萃取液並以硫酸鎂脫水及真空濃縮。使所得殘留物進行快速層析(SiO2 ，梯度0－10%甲醇之二氯甲烷)，獲得標題化合物之淡黃色固體(120毫克，49%)。1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)8.95(1H,s),8.61－8.59(2H,m),7.91(1H,s),7.54(1H,dd,J＝9.6,1.9 Hz),7.48(1H,dt,J＝8.4,1.3 Hz),7.37(1H,dd,J＝5.9,0.8 Hz),7.03(1H,t,J＝8.4 Hz),6.09－6.06(1H,m),4.17－4.15(2H,m),3.47－3.43(2H,m),3.04(3H,s)。LCMS(方法A)：RT ＝7.34 min,M＋H＋ ＝535。
實例138：7－氯－3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸((R)－2,3－二羥基－丙氧基)－醯胺
步驟1：7－氯－3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸
以氫氧化鈉(1 M水溶液，0.832毫升)處理含7－氯－3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯(150毫克，0.33毫莫耳)之IMS(10毫升)懸浮液，且使反應混合物在60℃下加熱3小時。使所得混合物冷卻接著真空濃縮，以水處理粗製殘留物且以乙酸將混合物調整至pH 5。過濾所得懸浮液，收集殘留物且真空乾燥，獲得標題化合物之黃色固體(105毫克，74%)。1H NMR(DMSO－d6 400 MHz)8.63(1H,s),8.45(1H,s),7.69(1H,d,J＝10.28 Hz),7.49(1H,d,J＝8.22 Hz),7.03(1H,s)。
步驟2：7－氯－3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸((R)－2,2－二甲基－[1,3]二氧雜環戊－4－基甲氧基)－醯胺
在氮氣中使含7－氯－3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸(177毫克，0.41毫莫耳)之無水二氯甲烷(6毫升)懸浮液冷卻至0℃且以DMF(1滴)及草醯氯(0.102毫升，1.16毫莫耳)處理。使反應混合物攪拌1小時，接著真空移除溶劑。使所得殘留物再懸浮於二氯甲烷中且以含O－((R)－2,2－二甲基－[1,3]二氧雜環戊－4－基甲基)－羥基胺(101毫克，0.69毫莫耳)及DIPEA(0.172毫升，1.21毫莫耳)之二氯甲烷(4毫升)溶液逐滴處理後，攪拌3小時。洗滌(水，鹽水)反應混合物，經脫水(Na2 SO4 )、過濾且真空濃縮，獲得標題化合物之黃色發泡體(207毫克，90%)。該發泡體未經進一步分析或純化用於後續步驟。
步驟3：7－氯－3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸((R)－2,3－二羥基－丙氧基)－醯胺 使含7－氯－3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸((R)－2,2－二甲基－[1,3]二氧雜環戊－4－基甲氧基)－醯胺(280毫克，0.49毫莫耳)之甲醇/濃HCl(含0.14毫升濃HCl(aq) 之25毫升甲醇)溶液在室溫下攪拌直到TLC顯示無起始物質殘留。真空濃縮反應混合物且以二氯甲烷(11毫升)及三乙胺(0.210毫升)處理殘留物，攪拌20分鐘後，真空再濃縮。使所得固態殘留物進行逆相HPLC(Phenomenex Luna 5 C18，0.1% HCO2 H之水與乙腈之梯度)純化，獲得標題化合物之淺黃色固體(168毫克，66%)。LCMS(方法A)：RT ＝8.87 min,M＋H＋ ＝522。1H NMR(CD3 OD 400 MHz)3.61(1H,dd,J＝11.4,5.3 Hz),3.65(1H,dd,J＝11.4,5.1 Hz),3.94(1H,m),3.99(1H,dd,J＝10.0,6.8 Hz),4.11(1H,dd,J＝10.0,3.5 Hz),7.07(1H,t,J＝8.6 Hz),7.52(1H,m),7.61(1H,dd,J＝10.2,1.9 Hz),8.38(1H,s),8.56(1H,s)。
實例139：7－氟－3－(2－氟－4－碘苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸(2－羥基乙氧基)醯胺
步驟1：7－氟－3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸
使7－氟－3－(2－氟－4－碘苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯(4.00克，9.0毫莫耳)在室溫下於乙醇(150毫升)中以懸浮液加以攪拌後，以1 M NaOH處理且在60℃下加熱2小時。真空移除溶劑且以水(50毫升)稀釋殘留物並以冰醋酸酸化至pH 4。過濾收集所得固態殘留物，以水洗滌且在40℃下真空乾燥(P2 O5 )，獲得標題化合物(3.75克，定量)。LCMS(方法B)RT 3.51 min M＋H＋ 417。
步驟2：7－氟－3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸(2－乙烯基氧基乙氧基)－醯胺
在0℃下及氬氣中，使7－氟－3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸(3.75克，9.0毫莫耳)在無水DCM(100毫升)中以懸浮液加以攪拌，且使溫度維持低於5℃之下以草醯氯(2.24毫升，25.7毫莫耳)逐滴處理。使所得混合物再攪拌1小時後，真空濃縮。在0℃下及氬氣中使殘留物再懸浮於無水DCM(100毫升)並以含O－(2－乙烯基氧基乙基)羥基胺(1.40克，14.3毫莫耳)及二異丙基乙胺(4.70毫升，3.48克，27毫莫耳)之DCM(20毫升)逐滴處理。攪拌所得溶液並於3小時使之升溫至室溫後，以水接著以飽和鹽水洗滌，經脫水(MgSO4 )、過濾且真空蒸發，獲得殘留物，使其進行快速層析(SiO2 ，梯度0－10%乙酸乙酯之二氯甲烷)，獲得標題化合物之黃色固體(2.41克，53%)。LCMS(方法B)RT 3.82 min M＋H＋ 502。
步驟3：7－氟－3－(2－氟－4－碘苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸(2－羥基乙氧基)醯胺 使7－氟－3－(2－氟－4－碘苯基胺基)－呋喃并[3,2－c]吡啶－2－甲酸(2－乙烯基氧基乙氧基)醯胺(2.41克，4.80毫莫耳)懸浮於乙醇(100毫升)中且添加濃鹽酸(2.0毫升)。使混合物在室溫下攪拌1小時後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液中和。真空移除溶劑且使所得殘留物溶於DCM中，以水洗滌，經脫水(MgSO4 )、過濾且真空蒸發，獲得粗製殘留物，使其進行快速層析(SiO2 ，梯度0至2%甲醇之二氯甲烷)，接著再結晶(甲醇水溶液)，獲得標題化合物之黃色針晶(0.837克，36%)。LCMS(方法A)：RT 9.15 min,M＋H＋ 476；1H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz)3.60(2H,m),3.88－3.93(2H,m),4.70(1H,br s),7.02(1H,t,J＝8.68 Hz),7.46－7.49(1H,m),7.68(1H,dd,J＝10.55,1.92 Hz),8.36(1H,s),8.40(1H,s),8.64(1H,d,J＝2.58 Hz),11.95(1H,s)。
實例20－96及111－159
以下列通用方法製備表2、3及4中之化合物。
使用以下所述之偶合通用方法自適宜之酸製備醯胺及氧肟酸類。某些情況下不單離中間物酸，偶合反應係以經下列皂化通用方法製造之粗製羧酸鹽進行。
皂化通用方法使羧酸酯、1 N NaOH水溶液(1－2當量)及EtOH之混合物在70℃下熱1小時。真空濃縮反應混合物且與甲苯共沸，獲得粗製羧酸鹽。
偶合通用方法使適宜羧酸或羧酸鹽懸浮於無水THF後，添加適宜之羥基胺或胺(1－4當量)、EDCI(1－2當量)或HATU(1－2當量)、HOBt(1－2當量)及DIPEA(2－4當量)。某些情況下添加DMF作為輔溶劑以改善溶解度。在周圍溫度下攪拌直到反應完全(LCMS/TLC)後，真空濃縮反應混合物。使所得殘留物溶於乙酸乙酯中且以水洗滌，接著單離有機層，以硫酸鈉脫水，接著真空濃縮且以下述之通用純化方法之一者純化。若需要，接著使用以下所述去保護條件之一移除任何保護基。
去保護通用方法方法A：在周圍溫度下於含經保護受質之適宜溶劑之混合物中添加HCl水溶液(1 N或2 N)。使混合物攪拌直到分析(TLC/LCMS)顯示起始物質完全消耗為止。中和反應混合物，真空濃縮且進行純化。
方法B：將含受質之甲醇溶液負載於IsoluteSCX－2匣上。接著以甲醇洗滌該匣後，使用2 M氨之MeOH溶離所需產物且接著濃縮所收集之溶離液，獲得殘留物。使殘留物進行純化。
方法C：將TBAF之THF添加於矽烷基醚之溶液中，使混合物在周圍溫度下攪拌直到分析(TLC/LCMS)顯示起始物質完全消耗為止。真空濃縮反應混合物且進行純化。
方法D：將TFA添加於無溶劑之受質或含於DCM之溶液中。使反應混合物在周圍溫度下攪拌直到分析(TLC/LCMS)顯示起始物質完全消耗為止。真空濃縮反應混合物且進行純化。
方法E：將含20%哌啶之DME溶液添加於受質中。使反應混合物在周圍溫度下攪拌直到分析(TLC/LCMS)顯示起始物質完全消耗為止。接著濃縮反應混合物。
方法F：將含4 N HCl之二噁烷溶液添加於受質中。使反應混合物在周圍溫度下攪拌直到分析(TLC/LCMS)顯示起始物質完全消耗為止。接著濃縮反應混合物。
方法G：在周圍溫度下將一整份(3莫耳當量)之新製備含HCl之甲醇溶液[濃HCl(0.14毫升)之甲醇(25毫升)]添加於偶合之受質中。攪拌混合物直到分析(TLC/LCMS)顯示起始物質完全消耗為止。使內容物蒸發至乾且將殘留物溶於二氯甲烷中且在室溫下以三乙胺(3莫耳當量)處理10分鐘。接著真空濃縮混合物且使殘留物進行純化。
純化通用方法 方法A：Si－SPE或Si－ISCO、乙酸乙酯/環己烷梯度方法B：Si－SPE或Si－ISCO、乙酸乙酯/DCM梯度方法C：Si－SPE或Si－ISCO、甲醇/DCM梯度方法D：Si－SPE或Si－ISCO、甲醇/乙酸乙酯梯度方法E：逆相HPLC Phenomenex Luna 5苯基/己基，含0.1% TFA之水對甲醇的梯度方法F：逆相HPLC Phenomenex Luna 5苯基/己基，含0.1% TFA之水對乙腈之梯度方法G：逆相HPLC Phenomenex Luna 5苯基/己基，含0.1% HCO2 H之水對甲醇之梯度方法H：逆相HPLC Phenomenex Luna 5苯基/己基，含0.1% HCO2 H之水對乙腈之梯度方法I：將含受質之甲醇溶液負載於IsoluteSCX－2匣中。接著以甲醇洗滌該匣後，使用2 M氨之MeOH溶離所需產物。方法J：Si－SPE或Si－ISCO、乙酸乙酯/己烷梯度方法K：逆相HPLC Sunfire C18，含0.05% TFA之水對乙腈之梯度方法L：Si－SPE或Si－ISCO，乙醇/乙酸乙酯梯度方法M：Si－SPE，乙醚/戊烷梯度接著甲醇/乙醚梯度
通用方法之脫離原則1 於熱甲醇中研磨；2 自乙酸乙酯再結晶；3 於二乙醚中研磨；4 自二乙醚再結晶；5 自5% MeOH之CHCl3 再結晶；6 Si－SPE乙醚/戊烷，接著甲醇之乙醚溶離液；7 於乙酸乙酯中研磨；8 以氫氧化鋰進行酯皂化；9 使用A C18管柱；10 在DMF中進行反應；11 氯仿/甲醇再結晶；12 於乙腈中研磨；13 使用DMF作為反應輔溶劑；14 於甲醇中再結晶；15 以10%甲醇之乙酸乙酯最後溶離；16 在55℃下加熱反應混合物，17 於二乙醚/DCM中研磨。

Claims (21)

  1. 一種選自式I之化合物， 及其鹽，其中：Z1 為CR1 ；Z2 為N；Z3 為CR3 ；Z4 為CR4 ；R1 、R3 及R4 係獨立選自H、鹵基、CN、CF3 、-OCF3 、-NO2 、-(CR14 R15 )n C(=Y)R11 、-(CR14 R15 )n C(=Y)OR11 、-(CR14 R15 )n C(=Y)NR11 R12 、-(CR14 R15 )n NR11 R12 、-(CR14 R15 )n OR11 、-(CR14 R15 )n SR11 、-(CR14 R15 )n NR12 C(=Y)R11 、-(CR14 R15 )n NR12 C(=Y)OR11 、-(CR14 R15 )n NR13 C(=Y)NR11 R12 、-(CR14 R15 )n NR12 SO2 R11 、-(CR14 R15 )n OC(=Y)R11 、-(CR14 R15 )n OC(=Y)OR11 、-(CR14 R15 )n OC(=Y)NR11 R12 、-(CR14 R15 )n OS(O)2 (OR11 )、-(CR14 R15 )n OP(=Y)(OR11 )(OR12 )、-(CR14 R15 )n OP(OR11 )(OR12 )、-(CR14 R15 )n S(O)R11 、-(CR14 R15 )n S(O)2 R11 、-(CR14 R15 )n S(O)2 NR11 R12 、-(CR14 R15 )n S(O)(OR11 )、-(CR14 R15 )n S(O)2 (OR11 )、-(CR14 R15 )n SC(=Y)R11 、-(CR14 R15 )n SC(=Y)OR11 、 -(CR14 R15 )n SC(=Y)NR11 R12 、C1 -C12 烷基、C2 -C8 烯基及C2 -C8 炔基； W為或；R5 及R6 獨立選自H或C1 -C12 烷基；X1 係選自-OR11 、-NR11 R12 、-S(O)R11 及-S(O)2 R11 ；當X1 為-OR11 時，X1 之-OR11 係如下定義獨立存在或與-R5 與其所附接之氮原子一起形成具有0-2個另外選自O、S及N之雜原子之4-7員飽和或不飽和環，其中該環未經取代或經一或多個選自下列之基團取代：鹵素、CN、CF3 、-OCF3 、-NO2 、側氧基、-Si(C1 -C6 烷基)、-(CR19 R20 )n C(=Y')R16 、-(CR19 R20 )n C(=Y')OR16 、-(CR19 R20 )n C(=Y')NR16 R17 、-(CR19 R20 )n NR16 R17 、-(CR19 R20 )n OR16 、-(CR19 R20 )n -SR16 、-(CR19 R20 )n NR16 C(=Y')R17 、-(CR19 R20 )n NR16 C(=Y')OR17 、-(CR19 R20 )n NR18 C(=Y')NR16 R17 、-(CR19 R20 )n NR17 SO2 R16 、-(CR19 R20 )n OC(=Y')R16 、-(CR19 R20 )n OC(=Y')OR16 、-(CR19 R20 )n OC(=Y')NR16 R17 、-(CR19 R20 )n OS(O)2 (OR16 )、-(CR19 R20 )n OP(=Y')(OR16 )(OR17 )、-(CR19 R20 )n OP(OR16 )(OR17 )、-(CR19 R20 )n S(O)R16 、-(CR19 R20 )n S(O)2 R16 、-(CR19 R20 )n S(O)2 NR16 R17 、-(CR19 R20 )n S(O)(OR16 )、-(CR19 R20 )n S(O)2 (OR16 )、-(CR19 R20 )n SC(=Y')R16 、-(CR19 R20 )n SC(=Y')OR16 、-(CR19 R20 )n SC(=Y')NR16 R17 及R21 ； X2 係芳基；R11 、R12 及R13 獨立為H、C1 -C12 烷基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 炔基、芳基、吖丁啶基、吡咯啶基、哌啶基或四氫吡喃基，或R11 及R12 與其所附接之氮一起形成具有0-2個選自O、S及N之雜原子之3-8員飽和、不飽和或芳族環，其中該環未經取代或經一或多個選自下列之基團取代：鹵基、CN、CF3 、-OCF3 、-NO2 、C1 -C6 烷基、-OH、-SH、-O(C1 -C6 烷基)、-S(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)2 、-SO2 (C1 -C6 烷基)、-CO2 H、-CO2 (C1 -C6 烷基)、-C(O)NH2 、-C(O)NH(C1 -C6 烷基)、-C(O)N(C1 -C6 烷基)2 、-N(C1 -C6 烷基)C(O)(C1 -C6 烷基)、-NHC(O)(C1 -C6 烷基)、-NHSO2 (C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)SO2 (C1 -C6 烷基)、-SO2 NH2 、-SO2 NH(C1 -C6 烷基)、-SO2 N(C1 -C6 烷基)2 、-OC(O)NH2 、-OC(O)NH(C1 -C6 烷基)、-OC(O)N(C1 -C6 烷基)2 、-OC(O)O(C1 -C6 烷基)、-NHC(O)NH(C1 -C6 烷基)、-NHC(O)N(C1 -C6 烷基)2 、-N(C1 -C6 烷基)C(O)NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)C(O)N(C1 -C6 烷基)2 、-NHC(O)NH(C1 -C6 烷基)、-NHC(O)N(C1 -C6 烷基)2 、-NHC(O)O(C1 -C6 烷基)及-N(C1 -C6 烷基)C(O)O(C1 -C6 烷基)；R14 及R15 係獨立選自H或C1 -C12 烷基；m及n係獨立選自0、1、2、3、4、5或6；Y獨立為O、NR11 或S； 其中R1 、R3 、R4 、R5 、R6 、X1 、X2 、R11 、R12 、R13 、R14 及R15 之各該烷基、烯基、炔基及芳基係獨立未經取代或經一或多個獨立選自下列之基團取代：鹵基、CN、CF3 、-OCF3 、-NO2 、側氧基、-Si(C1 -C6 烷基)、-(CR19 R20 )n C(=Y')R16 、-(CR19 R20 )n C(=Y')OR16 、-(CR19 R20 )n C(=Y')NR16 R17 、-(CR19 R20 )n NR16 R17 、-(CR19 R20 )n OR16 、-(CR19 R20 )n -SR16 、-(CR19 R20 )n NR16 C(=Y')R17 、-(CR19 R20 )n NR16 C(=Y')OR17 、-(CR19 R20 )n NR18 C(=Y')NR16 R17 、-(CR19 R20 )n NR17 SO2 R16 、-(CR19 R20 )n OC(=Y')R16 、-(CR19 R20 )n OC(=Y')OR16 、-(CR19 R20 )n OC(=Y')NR16 R17 、-(CR19 R20 )n OS(O)2 (OR16 )、-(CR19 R20 )n OP (=Y')(OR16 )(OR17 )、-(CR19 R20 )n OP(OR16 )(OR17 )、-(CR19 R20 )n S(O)R16 、-(CR19 R20 )n S(O)2 R16 、-(CR19 R20 )n S(O)2 NR16 R17 、-(CR19 R20 )n S(O)(OR16 )、-(CR19 R20 )n S(O)2 (OR16 )、-(CR19 R20 )n SC(=Y')R16 、-(CR19 R20 )n SC(=Y')OR16 、-(CR19 R20 )n SC(=Y')NR16 R17 及R21 ；各R16 、R17 及R18 獨立為H、C1 -C12 烷基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 炔基、芳基或吡啶基，其中該烷基、烯基、炔基或芳基係未經取代或經一或多個選自下列之基團取代：鹵基、CN、-OCF3 、CF3 、-NO2 、C1 -C6 烷基、-OH、-SH、-O(C1 -C6 烷基)、-S(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)2 、-SO2 (C1 -C6 烷基)、-CO2 H、-CO2 (C1 -C6 烷基)、-C(O)NH2 、-C(O)NH(C1 -C6 烷基)、-C(O)N(C1 -C6 烷基)2 、-N(C1 -C6 烷基)C(O)(C1 -C6 烷基)、 -NHC(O)(C1 -C6 烷基)、-NHSO2 (C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)SO2 (C1 -C6 烷基)、-SO2 NH2 、-SO2 NH(C1 -C6 烷基)、-SO2 N(C1 -C6 烷基)2 、-OC(O)NH2 、-OC(O)NH(C1 -C6 烷基)、-OC(O)N(C1 -C6 烷基)2 、-OC(O)O(C1 -C6 烷基)、-NHC(O)NH(C1 -C6 烷基)、-NHC(O)N(C1 -C6 烷基)2 、-N(C1 -C6 烷基)C(O)NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)C(O)N(C1 -C6 烷基)2 、-NHC(O)NH(C1 -C6 烷基)、-NHC(O)N(C1 -C6 烷基)2 、-NHC(O)O(C1 -C6 烷基)及-N(C1 -C6 烷基)C(O)O(C1 -C6 烷基)；或R16 及R17 與其所附接之氮一起形成具有0-2個選自O、S及N之雜原子之3-8員飽和、不飽和或芳族環，其中該環未經取代或經一或多個選自下列之基團取代：鹵基、CN、-OCF3 、CF3 、-NO2 、C1 -C6 烷基、-OH、-SH、-O(C1 -C6 烷基)、-S(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)2 、-SO2 (C1 -C6 烷基)、-CO2 H、-CO2 (C1 -C6 烷基)、-C(O)NH2 、-C(O)NH(C1 -C6 烷基)、-C(O)N(C1 -C6 烷基)2 、-N(C1 -C6 烷基)C(O)(C1 -C6 烷基)、-NHC(O)(C1 -C6 烷基)、-NHSO2 (C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)SO2 (C1 -C6 烷基)、-SO2 NH2 、-SO2 NH(C1 -C6 烷基)、-SO2 N(C1 -C6 烷基)2 、-OC(O)NH2 、-OC(O)NH(C1 -C6 烷基)、-OC(O)N(C1 -C6 烷基)2 、-OC(O)O(C1 -C6 烷基)、-NHC(O)NH(C1 -C6 烷基)、-NHC(O)N(C1 -C6 烷基)2 、-N(C1 -C6 烷基)C(O)NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)C(O)N(C1 -C6 烷基)2 、-NHC(O)NH(C1 -C6 烷基)、 -NHC(O)N(C1 -C6 烷基)2 、-NHC(O)O(C1 -C6 烷基)及-N(C1 -C6 烷基)C(O)O(C1 -C6 烷基)；R19 及R20 係獨立選自H、C1 -C12 烷基及-(CH2 )n -芳基；R21 為C1 -C12 烷基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 炔基、芳基、咪唑基、吡啶基、吡唑基、吡咯啶基、2-側氧基-吡咯啶基、哌啶基或2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊基，其中R21 之各成員係未經取代或經一或多個選自下列之基團取代：鹵基、側氧基、CN、-OCF3 、CF3 、-NO2 、C1 -C6 烷基、-OH、-SH、-O(C1 -C6 烷基)、-S(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)2 、-SO2 (C1 -C6 烷基)、-CO2 H、-CO2 (C1 -C6 烷基)、-C(O)NH2 、-C(O)NH(C1 -C6 烷基)、-C(O)N(C1 -C6 烷基)2 、-N(C1 -C6 烷基)C(O)(C1 -C6 烷基)、-NHC(O)(C1 -C6 烷基)、-NHSO2 (C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)SO2 (C1 -C6 烷基)、-SO2 NH2 、-SO2 NH(C1 -C6 烷基)、-SO2 N(C1 -C6 烷基)2 、-OC(O)NH2 、-OC(O)NH(C1 -C6 烷基)、-OC(O)N(C1 -C6 烷基)2 、-OC(O)O(C1 -C6 烷基)、-NHC(O)NH(C1 -C6 烷基)、-NHC(O)N(C1 -C6 烷基)2 、-N(C1 -C6 烷基)C(O)NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)C(O)N(C1 -C6 烷基)2 、-NHC(O)NH(C1 -C6 烷基)、-NHC(O)N(C1 -C6 烷基)2 、-NHC(O)O(C1 -C6 烷基)及-N(C1 -C6 烷基)C(O)O(C1 -C6 烷基)；各Y'獨立為O、NR22 或S；且R22 為H或C1 -C12 烷基。
  2. 如請求項1之化合物，其中X1 係選自：
  3. 如請求項1之化合物，其中X2 為：
  4. 如請求項1之化合物，其中R1 係選自H、CH3 、CF3 、 CN、-NR11 R12 、-OR11 及Cl。
  5. 如請求項1之化合物，其中R3 係選自H、CH3 、F或CF3 。
  6. 如請求項1之化合物，其中R4 係選自CF3 、Br、Cl、CN、-NR11 R12 、-OR11 及-C(=O)NR11 R12 。
  7. 如請求項6之化合物，其中R4 係選自Cl、Br、Me、Et、F、CHF2 、CF3 或-OH。
  8. 如請求項1之化合物，其中R5 為H或甲基。
  9. 如請求項1之化合物，其中R6 為H或甲基。
  10. 如請求項1之化合物，其係選自由下列所組成之群：3-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲酸((R)-2,3-二羥基-丙氧基)-醯胺；3-(2-氟-4-溴-苯基胺基)-呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲酸((R)-2,3-二羥基-丙氧基)-醯胺；3-(4-乙炔基-2-氟-苯基胺基)-呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲酸((R)-2,3-二羥基-丙氧基)-醯胺；3-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲酸環丙基甲氧基-醯胺；3-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲酸(2-羥基-乙氧基)-醯胺；3-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲酸(2-乙烯基氧基-乙氧基)-醯胺；3-(4-碘-苯基胺基)-呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲酸((R)-2,3-二羥基-丙氧基)-醯胺；3-(2-氯-4-碘-苯基胺基)-呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲酸((R)- 2,3-二羥基-丙氧基)-醯胺；3-(2,6-二氟-4-碘-苯基胺基)-呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲酸((R)-2,3-二羥基-丙氧基)-醯胺；3-(2,5-二氟-4-碘-苯基胺基)-呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲酸((R)-2,3-二羥基-丙氧基)-醯胺；4-{[3-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-呋喃并[3,2-c]吡啶-2-羰基]胺基氧基}-哌啶-1-甲酸第三丁酯；3-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲酸(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-醯胺；7-溴-3-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲酸((R)-2,3-二羥基-丙氧基)-醯胺；3-(2-氟-4-碘苯基胺基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲酸(1-甲基哌啶-4-基氧基)-醯胺；3-(2-氟-4-碘-苯基胺基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲酸(2-二甲胺基乙氧基)醯胺；(2-氟-4-碘-苯基胺基)-N-第三丁氧基呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺；3-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲酸(2-甲烷磺醯基胺基-乙氧基)-醯胺；7-氯-3-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲酸((R)-2,3-二羥基-丙氧基)-醯胺；7-氟-3-(2-氟-4-碘苯基胺基)-呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲酸(2-羥基乙氧基)醯胺；3-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲酸(哌啶- 4-基氧基)-醯胺單甲酸鹽；3-[(2-氟-4-碘-苯基)-甲基-胺基]-呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲酸(2-羥基-乙氧基)-醯胺；3-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲酸(2-羥基-乙氧基)-甲基-醯胺；3-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲酸羥基醯胺；3-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲酸(四氫吡喃-4-基氧基)-醯胺；3-(4-溴-2-氯-苯基胺基)-呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲酸(2-羥基-乙氧基)-醯胺；3-{[3-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-呋喃并[3,2-c]吡啶-2-羰基]-胺基氧基}-吖丁啶-1-甲酸第三丁酯；3-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲酸甲氧基-醯胺；3-(2-氟-4-甲氧基-苯基胺基)-呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲酸(2-羥基-乙氧基)-醯胺；3-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲酸(2-胺基-乙氧基)-醯胺；3-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲酸[2-(2-側氧基-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-醯胺；3-(2-氟-4-羥基甲基-苯基胺基)-呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲酸(2-羥基-乙氧基)-醯胺；3-(2-氟-4-甲基-苯基胺基)-呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲酸(2- 羥基-乙氧基)-醯胺；3-(2-氟-4-甲基硫基-苯基胺基)-呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲酸(2-羥基-乙氧基)-醯胺；(2-{[3-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-呋喃并[3,2-c]吡啶-2-羰基]-胺基氧基-乙基}-甲基-胺基甲酸第三丁酯；3-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲酸(2-甲基胺基-乙氧基)-醯胺；3-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲酸((S)-吡咯啶-3-基氧基)-醯胺單甲酸鹽；7-氯-3-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲酸(2-羥基-乙氧基)-醯胺；7-氰基-3-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲酸(2-羥基-乙氧基)-醯胺；3-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲酸(吖丁啶-3-基氧基)-醯胺單甲酸鹽；(2-氟-4-碘-苯基胺基)-N-異丁氧基呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺；(2-氟-4-碘-苯基胺基)-N-異丙氧基呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺；(2-氟-4-碘-苯基胺基)-N-苄基氧基呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺；(2-氟-4-碘-苯基胺基)-N-(3-羥基-丙氧基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺；(2-氟-4-碘-苯基胺基)-N-[3-(吡啶-2-甲醯胺)丙氧基]呋喃 并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺；(2-氟-4-碘-苯基胺基)-N-[3-(菸鹼醯胺)丙氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺；(2-氟-4-碘-苯基胺基)-N-[3-(異菸鹼醯胺)丙氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺；(2-氟-4-碘-苯基胺基)-N-丙氧基呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺；(2-氟-4-碘-苯基胺基)-N-乙氧基呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺；N-(2-(苄基氧基)-2-甲基丙氧基)-3-(2-氟-4-碘-苯基胺基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺；N-(2-羥基乙氧基)-3-(4-溴-2-氟苯基胺基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺；3-(2-氟-4-碘-苯基胺基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲酸(2-羥基-1-甲基-乙氧基)-醯胺；3-(2-氟-4-碘-苯基胺基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲酸(2-羥基-丙氧基)-醯胺；3-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲酸(2-羥基-1-羥基甲基-乙氧基)-醯胺；N-[3-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-呋喃并[3,2-c]吡啶-2-羰基]-甲烷磺醯胺；3-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲酸(2-哌啶-1-基-乙氧基)-醯胺；3-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-N-苯基氧基呋喃并[3,2-c]吡啶- 2-甲醯胺；3-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-N-(2-羥基-2-甲基丙氧基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺；N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基氧基)-3-(2-氟-4-碘-苯基胺基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺；3-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-N-(4-羥基-2-甲基丁-2-基氧基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺；N-((吡啶-2-基)甲氧基)-3-(2-氟-4-碘-苯基胺基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺；N-(1-苯基乙氧基)-3-(2-氟-4-碘-苯基胺基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺；3-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲酸((R)-2-羥基-丙氧基)-醯胺；3-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲酸((S)-2-羥基-丙氧基)-醯胺；3-(2-氟-4-碘苯基胺基)-7-苯基-呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲酸(2-羥基-乙氧基)-醯胺；3-(2-氟-4-碘苯基胺基)-7-甲基-呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲酸(2-羥基-乙氧基)-醯胺；2-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧雜環戊-4-基甲氧基胺基甲醯基)-3-(2-氟-4-三甲基矽烷基-苯基胺基)-呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酸乙酯；2-((R)-2,3-二羥基-丙氧基胺甲醯基)-3-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酸乙酯； 7-氯-3-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲酸((R)-2,3-二羥基-丙氧基)-醯胺；7-氟-3-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲酸(2-羥基-乙氧基)-醯胺；3-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲酸(哌啶-3-基氧基)-醯胺；3-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲酸((S)-1-吡咯啶-2-基甲氧基)-醯胺單甲酸鹽；3-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲酸(1H-咪唑-4-基甲氧基)-醯胺；3-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-4-甲基-呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲酸(2-羥基-乙氧基)-醯胺；3-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲酸環丙基甲基(2-乙烯基氧基-乙氧基)-醯胺單甲酸鹽；4-氯-3-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲酸(2-羥基-乙氧基)-醯胺；7-氯-3-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲酸((S)-吡咯啶-3-基氧基)-醯胺；7-氯-3-(2-氟-4-甲基硫基-苯基胺基)-呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲酸(2-羥基-乙氧基)-醯胺；7-氟-3-(2-氟-4-甲基硫基-苯基胺基)-呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲酸(2-羥基-乙氧基)-醯胺；7-氟-3-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲酸((S)-2-羥基-丙氧基)-醯胺； 7-氟-3-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙氧基)-醯胺；及7-氟-3-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲酸((R)-2,3-二羥基-丙氧基)-醯胺。
  11. 一種醫藥組合物，包括如請求項1至10中任一項之化合物及醫藥可接受性載劑。
  12. 如請求項11之醫藥組合物，其進一步包括第二種化學治療劑。
  13. 如請求項11之醫藥組合物，其進一步包括第二種消炎劑。
  14. 一種如請求項1至10中任一項之化合物或請求項11至13中任一項之醫藥組合物之用途，係用於製造供於哺乳動物中抑制不正常細胞生長或治療過度增生疾病之醫藥。
  15. 如請求項14之用途，其中該醫藥進一步包括第二種化學治療劑或與其組合使用。
  16. 如請求項15之用途，其中該醫藥係與第二種化學治療劑依序或連續組合使用。
  17. 一種如請求項1至10中任一項之化合物或請求項12至14中任一項之醫藥組合物之用途，係用以製造供治療哺乳動物發炎疾病之醫藥。
  18. 如請求項17之用途，其中該醫藥進一步包括第二種消炎劑或與其組合使用。
  19. 如請求項18之用途，其中該醫藥係與第二種消炎劑依序或連續組合使用。
  20. 一種如請求項1至10中任一項之化合物或請求項11至13中任一項之醫藥組合物之用途，係用以製造供治療哺乳動物中自體免疫疾病、破壞性骨骼障礙症、增生障礙症、感染疾病、病毒疾病、纖維化疾病、神經退化性疾病、胰炎或腎臟疾病之醫藥。
  21. 如請求項20之用途，其中該醫藥係與第二種治療劑依序或連續組合使用。
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