TWI426078B - 氮雜苯并噻吩基化合物及使用方法 - Google Patents

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Description

氮雜苯并噻吩基化合物及使用方法
本發明關於具有抗癌及/或消炎活性之氮雜苯并噻吩基化合物，且尤其是抑制MEK激酶活性之氮雜苯并噻吩基化合物。本發明亦關於使用該化合物於體外、原位及體內診斷或治療哺乳動物細胞或相關病理症狀之方法。
為求了解Ras如何傳達細胞外成長訊號，MAP(絲裂原活化蛋白質)激酶(MAPK)路徑已顯露為膜結合之Ras與細胞核間之極重要路徑。MAPK路徑涵蓋一連串涉及三種主要激酶之磷醯化狀況，亦即Raf、MEK(MAP激酶激酶)及ERK(MAP激酶)。活性GTP－結合之Ras導致Raf激酶之活化及間接磷醯化。Raf接著使兩種絲胺酸殘基(對MEK1而言為S218及S222，且對MEK2而言為S222及S226)上之MEK1及2磷醯化(Ahn等人,酵素學方法(Methods in Enzymology )2001,332,417－431)。活化之MEK接著使其僅已知之受質(該MAP激酶、ERK1及2)磷醯化。以MEK使ERK磷醯化就ERK1而言發生在Y204及T202上，且就ERK2之而言發生在Y185及T183上(Ahn等人,酵素學方法(Methods in Enzymology )2001,332,417－431)。經磷醯化之ERK二聚物化，接著轉位至細胞核並在該處累積(Khokhlatchev等人,Cell 1998,93,605－615)。該細胞核中，ERK涉及許多重要之細胞功能，包含(但不限於)細胞核傳送、訊號轉導、DNA修復、核小體組裝及轉位，及mRNA處理及轉譯(Ahn等人,分子細胞(Molecular Cell)2000,6,1343－1354)。整體而言，以成長因子治療細胞導致ERK1及2活化，其造成增生，且在某些情況下造成分化(Lewis等人,高等癌症研究(Adv.Cancer Res.)1998,74,49－139)。
已有有力證據顯示MAP激酶路徑中涉及之基因突變及/或蛋白質激酶過度表現會導致無法控制之細胞增生，且最後形成增生疾病之腫瘤。例如，部分癌症含有突變，其由於持續產生成長因子而導致該路徑持續活化。其他突變可導致活化GTP－結合之Ras複合物去活化中之缺陷，再度導致MAP激酶路徑之活化。Ras之突變、致癌形式見於50%結腸及>90%之胰臟癌以及許多其他類型癌症中(Kohl等人,Science 1993,260,1834－1837)。最近，bRaf突變已經在超過60%之惡性黑色素瘤中被確認(Davies,H.等人,Nature 2002,417,949－954)。bRaf中之此等突變導致構形上活性MAP激酶級聯(cascade)。初期腫瘤樣品及細胞株研究亦顯示胰臟、結腸、肺、卵巢及腎臟之癌症中MAP激酶路徑之構形或過度活化(Hoshino,R.等人,Oncogene 1999,18,813－822)。
MEK已顯露出在MAP激酶級聯路徑中為受矚目之治療標靶。MEK(Ras及Raf之下游)對MAP激酶之磷醯化具高度特異性；事實上，就MEK磷醯化而言之僅已知之受質為MAP激酶、ERK1及2。MEK之抑制作用在許多研究中已顯示具有潛在療效。例如，小分子MEK抑制劑在裸鼠異種移植上已顯示可抑制人類腫瘤成長(Sebolt－Leopold等人,天然醫藥(Nature－Medicine )1999,5(7),810－816)；Trachet等人，AACR Apr.6－10,2002,Poster #5426；Tecle,H.IBC 2.sup.nd International Conference of Protein Kinases,Sep.9－10,2002)，杜絕動物之點觸異痛感(static allodynia)(WO 01/05390，2001年1月25日公開)及抑制急性骨髓白血病細胞之生長(Milella等人，J Clin Invest 2001,108(6),851－859)。
許多小分子MEK抑制劑亦已在例如WO 02/06213、WO 03/077855及WO03/077914中被討論。就治療各種增生疾病狀態如與MEK之過度活化有關之症狀以及以MEK級聯調控之疾病用之有效且安全之治療，目前仍存在著對新穎MEK抑制劑之需求。
本發明大體上係關於具有抗癌及/或消炎活性，尤其是具有MEK激酶抑制活性之式I之氮雜－苯并噻吩化合物(及/或其溶劑化物及鹽)。某些過度增生及發炎疾病之特徵為MEK激酶活性之調控，例如蛋白質之突變或過度表現。據此，本發明化合物及其組合物可用於治療過度增生之疾病如癌症及/或發炎疾病如風濕性關節炎。
其中：Z1 為CR1 或N；Z2 為CR2 或N；Z3 為CR3 或N；Z4 為CR4 或N；其中Z1 、Z2 、Z3 及Z4 之一或之二者為N；R1 、R2 、R3 及R4 係獨立選自H、鹵基、CN、CF3 、－OCF3 、－NO2 、－(CR14 R15 )n C(＝Y)R11 、－(CR14 R15 )n C(＝Y)OR11 、－(CR14 R15 )n C(＝Y)NR11 R12 、－(CR14 R15 )n NR11 R12 、－(CR14 R15 )n OR11 、－(CR14 R15 )n SR11 、－(CR14 R15 )n NR12 C(＝Y)R11 、－(CR14 R15 )n NR12 C(＝Y)OR11 、－(CR14 R15 )n NR13 C(＝Y)NR11 R12 、－(CR14 R15 )n NR12 SO2 R11 、－(CR14 R15 )n OC(＝Y)R11 、－(CR14 R15 )n OC(＝Y)OR11 、－(CR14 R15 )n OC(＝Y)NR11 R12 、－(CR14 R15 )n OS(O)2 (OR11 )、－(CR14 R15 )n OP(＝Y)(OR11 )(OR12 )、－(CR14 R15 )n OP(OR11 )(OR12 )、－(CR14 R15 )n S(O)R11 、－(CR14 R15 )n S(O)2 R11 、－(CR14 R15 )n S(O)2 NR11 R12 、－(CR14 R15 )n S(O)(OR11 )、－(CR14 R15 )n S(O)2 (OR11 )、－(CR14 R15 )n SC(＝Y)R11 、－(CR14 R15 )n SC(＝Y)OR11 、－(CR14 R15 )n SC(＝Y)NR11 R12 、C1 －C12 烷基、C2 －C8 烯基、C2 －C8 炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基；W為或；R5 及R6 獨立選自H或C1 －C12 烷基；X1 係選自R11 、－OR11 、－NR11 R12 、－S(O)R11 及－S(O)2 R11 ：當X1 為R11 或－OR11 時，X1 之R11 或－OR11 與－R5 視情況與其所附接之氮原子一起形成具有0－2個額外選自O、S及N之雜原子之4－7員飽和或不飽和環，其中該環視情況經一或多個選自下列之基取代：鹵素、CN、CF3 、－OCF3 、－NO2 、側氧基、－Si(C1 －C6 烷基)、－(CR19 R20 )n C(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n C(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n C(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n NR16 R17 、－(CR19 R20 )n OR16 、－(CR19 R20 )n －SR16 、－(CR19 R20 )n NR16 C(＝Y')R17 、－(CR19 R20 )n NR16 C(＝Y')OR17 、－(CR19 R20 )n NR18 C(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n NR17 SO2 R16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n OS(O)2 (OR16 )、－(CR19 R20 )n OP(＝Y')(OR16 )(OR17 )、－(CR19 R20 )n OP(OR16 )(OR17 )、－(CR19 R20 )n S(O)R16 、－(CR19 R20 )n S(O)2 R16 、－(CR19 R20 )n S(O)2 NR16 R17 、－(CR19 R20 )n S(O)(OR16 )、－(CR19 R20 )n S(O)2 (OR16 )、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')NR16 R17 及R21 ；X2 係選自碳環基、雜環基、芳基及雜芳基；R11 、R12 及R13 獨立為H、C1 －C12 烷基、C2 －C8 烯基、C2 －C8 炔基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基，或R11 及R12 與其所附接之氮一起形成具有0－2個選自O、S及N之雜原子之3－8員飽和、不飽和或芳族環，其中該環視情況經一或多個選自下列之基取代：鹵基、CN、CF3 、－OCF3 、－NO2 、C1 －C6 烷基、－OH、－SH、－O(C1 －C6 烷基)、－S(C1 －C6 烷基)、－NH2 、－NH(C1 －C6 烷基)、－N(C1 －C6 烷基)2 、－SO2 (C1 －C6 烷基)、－CO2 H、－CO2 (C1 －C6 烷基)、－C(O)NH2 、－C(O)NH(C1 －C6 烷基)、－C(O)N(C1 －C6 烷基)2 、－N(C1 －C6 烷基)C(O)(C1 －C6 烷基)、－NHC(O)(C1 －C6 烷基)、－NHSO2 (C1 －C6 烷基)、－N(C1 －C6 烷基)SO2 (C1 －C6 烷基)、－SO2 NH2 、－SO2 NH(C1 －C6 烷基)、－SO2 N(C1 －C6 烷基)2 、－OC(O)NH2 、－OC(O)NH(C1 －C6 烷基)、－OC(O)N(C1 －C6 烷基)2 、－OC(O)O(C1 －C6 烷基)、－NHC(O)NH(C1 －C6 烷基)、－NHC(O)N(C1 －C6 烷基)2 、－N(C1 －C6 烷基)C(O)NH(C1 －C6 烷基)、－N(C1 －C6 烷基)C(O)N(C1 －C6 烷基)2 、－NHC(O)NH(C1 －C6 烷基)、－NHC(O)N(C1 －C6 烷基)2 、－NHC(O)O(C1 －C6 烷基)及－N(C1 －C6 烷基)C(O)O(C1 －C6 烷基)；R14 及R15 係獨立選自H、C1 －C12 烷基、芳基、碳環基、雜環基及雜芳基；m及n係獨立選自0、1、2、3、4、5或6；Y獨立為O、NR11 或S；其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、X1 、X2 、R11 、R12 、R13 、R14 及R15 之各該烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基係獨立視情況經一或多個獨立選自下列之基取代：鹵基、CN、CF3 、－OCF3 、－NO2 、側氧基、－Si(C1 －C6 烷基)、－(CR19 R20 )n C(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n C(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n C(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n NR16 R17 、－(CR19 R20 )n OR16 、－(CR19 R20 )n －SR16 、－(CR19 R20 )n NR16 C(＝Y')R17 、－(CR19 R20 )n NR16 C(＝Y')OR17 、－(CR19 R20 )n NR18 C(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n NR17 SO2 R16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n OS(O)2 (OR16 )、－(CR19 R20 )n OP(＝Y')(OR16 )(OR17 )、－(CR19 R20 )n OP(OR16 )(OR17 )、－(CR19 R20 )n S(O)R16 、－(CR19 R20 )n S(O)2 R16 、－(CR19 R20 )n S(O)2 NR16 R17 、－(CR19 R20 )n S(O)(OR16 )、－(CR19 R20 )n S(O)2 (OR16 )、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')NR16 R17 及R21 ；各R16 、R17 及R18 獨立為H、C1 －C12 烷基、C2 －C8 烯基、C2 －C8 炔基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基係視情況經一或多個選自下列之基取代：鹵基、CN、－OCF3 、CF3 、－NO2 、C1 －C6 烷基、－OH、－SH、－O(C1 －C6 烷基)、－S(C1 －C6 烷基)、－NH2 、－NH(C1 －C6 烷基)、－N(C1 －C6 烷基)2 、－SO2 (C1 －C6 烷基)、－CO2 H、－CO2 (C1 －C6 烷基)、－C(O)NH2 、－C(O)NH(C1 －C6 烷基)、－C(O)N(C1 －C6 烷基)2 、－N(C1 －C6 烷基)C(O)(C1 －C6 烷基)、－NHC(O)(C1 －C6 烷基)、－NHSO2 (C1 －C6 烷基)、－N(C1 －C6 烷基)SO2 (C1 －C6 烷基)、－SO2 NH2 、－SO2 NH(C1 －C6 烷基)、－SO2 N(C1 －C6 烷基)2 、－OC(O)NH2 、－OC(O)NH(C1 －C6 烷基)、－OC(O)N(C1 －C6 烷基)2 、－OC(O)O(C1 －C6 烷基)、－NHC(O)NH(C1 －C6 烷基)、－NHC(O)N(C1 －C6 烷基)2 、－N(C1 －C6 烷基)C(O)NH(C1 －C6 烷基)、－N(C1 －C6 烷基)C(O)N(C1 －C6 烷基)2 、－NHC(O)NH(C1 －C6 烷基)、－NHC(O)N(C1 －C6 烷基)2 、－NHC(O)O(C1 －C6 烷基)及－N(C1 －C6 烷基)C(O)O(C1 －C6 烷基)；或R16 及R17 與其所附接之氮一起形成具有0－2個選自O、S及N之雜原子之3－8員飽和、不飽和或芳族環，其中該環視情況經一或多個選自下列之基取代：鹵基、CN、－OCF3 、CF3 、－NO2 、C1 －C6 烷基、－OH、－SH、－O(C1 －C6 烷基)、－S(C1 －C6 烷基)、－NH2 、－NH(C1 －C6 烷基)、－N(C1 －C6 烷基)2 、－SO2 (C1 －C6 烷基)、－CO2 H、－CO2 (C1 －C6 烷基)、－C(O)NH2 、－C(O)NH(C1 －C6 烷基)、－C(O)N(C1 －C6 烷基)2 、－N(C1 －C6 烷基)C(O)(C1 －C6 烷基)、－NHC(O)(C1 －C6 烷基)、－NHSO2 (C1 －C6 烷基)、－N(C1 －C6 烷基)SO2 (C1 －C6 烷基)、－SO2 NH2 、－SO2 NH(C1 －C6 烷基)、－SO2 N(C1 －C6 烷基)2 、－OC(O)NH2 、－OC(O)NH(C1 －C6 烷基)、－OC(O)N(C1 －C6 烷基)2 、－OC(O)O(C1 －C6 烷基)、－NHC(O)NH(C1 －C6 烷基)、－NHC(O)N(C1 －C6 烷基)2 、－N(C1 －C6 烷基)C(O)NH(C1 －C6 烷基)、－N(C1 －C6 烷基)C(O)N(C1 －C6 烷基)2 、－NHC(O)NH(C1 －C6 烷基)、－NHC(O)N(C1 －C6 烷基)2 、－NHC(O)O(C1 －C6 烷基)及－N(C1 －C6 烷基)C(O)O(C1 －C6 烷基)；R19 及R20 係獨立選自H、C1 －C12 烷基、－(CH2 )n －芳基、－(CH2 )n －碳環基、－(CH2 )n －雜環基及－(CH2 )n －雜芳基；R21 為C1 －C12 烷基、C2 －C8 烯基、C2 －C8 炔基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基，其中R21 之各成員係視情況經一或多個選自下列之基取代：鹵基、側氧基、CN、－OCF3 、CF3 、－NO2 、C1 －C6 烷基、－OH、－SH、－O(C1 －C6 烷基)、－S(C1 －C6 烷基)、－NH2 、－NH(C1 －C6 烷基)、－N(C1 －C6 烷基)2 、－SO2 (C1 －C6 烷基)、－CO2 H、－CO2 (C1 －C6 烷基)、－C(O)NH2 、－C(O)NH(C1 －C6 烷基)、－C(O)N(C1 －C6 烷基)2 、－N(C1 －C6 烷基)C(O)(C1 －C6 烷基)、－NHC(O)(C1 －C6 烷基)、－NHSO2 (C1 －C6 烷基)、－N(C1 －C6 烷基)SO2 (C1 －C6 烷基)、－SO2 NH2 、－SO2 NH(C1 －C6 烷基)、－SO2 N(C1 －C6 烷基)2 、－OC(O)NH2 、－OC(O)NH(C1 －C6 烷基)、－OC(O)N(C1 －C6 烷基)2 、－OC(O)O(C1 －C6 烷基)、－NHC(O)NH(C1 －C6 烷基)、－NHC(O)N(C1 －C6 烷基)2 、－N(C1 －C6 烷基)C(O)NH(C1 －C6 烷基)、－N(C1 －C6 烷基)C(O)N(C1 －C6 烷基)2 、－NHC(O)NH(C1 －C6 烷基)、－NHC(O)N(C1 －C6 烷基)2 、－NHC(O)O(C1 －C6 烷基)及－N(C1 －C6 烷基)C(O)O(C1 －C6 烷基)；各Y'獨立為O、NR22 或S；且R22 為H或C1 －C12 烷基。
本發明包含一種組合物(如醫藥組合物)，其包括式I化合物(及/或其溶劑化物及鹽)及載劑(醫藥可接受性載劑)。本發明亦包含一種組合物(例如醫藥組合物)，其包括式I化合物(及/或其溶劑化物及鹽)及載劑(醫藥可接受性載劑)，且進而包括第二種化學治療劑及/或第二種消炎劑。本組合物可用於哺乳動物(例如人類)中抑制不正常細胞成長、或治療過度增生疾病。本組合物亦可用於治療哺乳動物(例如人類)之發炎疾病。
本發明包含一種抑制哺乳動物(例如人類)之不正常細胞生長或治療過度增生疾病之方法，該方法包括單獨或與第二種化學治療劑併用，對該哺乳動物投予治療有效量之式I化合物(及/或其溶劑化物及鹽)或其組合物。
本發明包含一種治療哺乳動物(例如人類)之發炎疾病之方法，該方法包括單獨或與第二種消炎劑併用，對該哺乳動物投予治療有效量之式I化合物(及/或其溶劑化物及鹽)或其組合物。
本發明包含一種使用該化合物於體外、原位及體內診斷或治療哺乳動物細胞、組織體或相關疾病症狀之方法。
以下將詳細說明本發明之某些具體例，該等實例將伴隨結構及化學式加以說明。雖然本發明已配合列舉之具體例加以敘述，但應了解此等具體例並不用於限制本發明。相反的，本發明將涵蓋所有替換、改良及均等物，此等均包含於如申請專利範圍定義之本發明範圍中。熟悉本技藝者應可認同與本文所述類似或相同之許多方法及物質，其均可用於執行本發明。本發明並不受限於所述之方法及物質。在併入文獻、專利及類似文件之一或多種與此申請案不同或相互矛盾，包含(但不限於)定義之名詞、所用之名詞、所述之技術等之情況下，則以本申請案為對照標準。
定義
本文所用之名詞"烷基"係指含一至十二個碳原子之飽和直鏈或支鏈單價烴基。烷基實例包含(但不限於)甲基(Me，－CH3 )、乙基(Et，－CH2 CH3 )、1－丙基(n－Pr，正丙基，－CH2 CH2 CH3 )、2－丙基(i－Pr，異丙基，－CH(CH3 )2 )、1－丁基(n－Bu，正丁基，－CH2 CH2 CH2 CH3 )、2－甲基－1－丙基(i－Bu，異丁基，－CH2 CH(CH3 )2 )、2－丁基(s－Bu，第二丁基，－CH(CH3 )CH2 CH3 )、2－甲基－2－丙基(t－Bu，第三丁基，－C(CH3 )3 )、1－戊基(正戊基，－CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 )、2－戊基(－CH(CH3 )CH2 CH2 CH3 )、3－戊基(－CH(CH2 CH3 )2 )、2－甲基－2－丁基(－C(CH3 )2 CH2 CH3 )、3－甲基－2－丁基(－CH(CH3 )CH(CH3 )2 )、3－甲基－1－丁基(－CH2 CH2 CH(CH3 )2 )、2－甲基－1－丁基(－CH2 CH(CH3 )CH2 CH3 )、1－己基(－CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 )、2－己基(－CH(CH3 )CH2 CH2 CH2 CH3 )、3－己基(－CH(CH2 CH3 )(CH2 CH2 CH3 ))、2－甲基－2－戊基(－C(CH3 )2 CH2 CH2 CH3 )、3－甲基－2－戊基(－CH(CH3 )CH(CH3 )CH2 CH3 )、4－甲基－2－戊基(－CH(CH3 )CH2 CH(CH3 )2 )、3－甲基－3－戊基(－C(CH3 )(CH2 CH3 )2 )、2－甲基－3－戊基(－CH(CH2 CH3 )CH(CH3 )2 )、2,3－二甲基－2－丁基(－C(CH3 )2 CH(CH3 )2 )、3,3－二甲基－2－丁基(－CH(CH3 )C(CH3 )3 )、1－庚基、1－辛基等。
名詞"烯基"係指具有至少一個不飽和位置亦即碳－碳、sp2 雙鍵之含二至十二個碳原子之直鏈或支鏈單價烴基，其中該烯基包含"順式"及"反式"定向，或者"E"及"Z"定向。實例包含(但不限於)乙烯基或乙烯基(－CH＝CH2 )、烯丙基(－CH2 CH＝CH2 )等。
名詞"炔基"係指具有至少一個不飽和位置亦即碳－碳、sp三鍵之含二至十二個碳原子之直鏈或支鏈單價烴基。實例包含(但不限於)乙炔基(－C≡CH)、丙炔基(炔丙基，－CH2 C≡CH)、等。
名詞"碳環"、"碳環基"、"碳環系環"及"環烷基"係指單環時具有3至12個碳原子、雙環時具有7至12個碳原子之單價非芳族、飽和或部分不飽和環。具有7至12個原子之雙環碳環可例如如雙環[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系統之排列，且具有9或10個環原子之雙環碳環可如雙環[5,6]或[6,6]系統之排列，或橋接之系統如雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷及雙環[3.2.2]壬烷。單環碳環之實例包含(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、1－環戊－1－烯基、1－環戊－2－烯基、1－環戊－3－烯基、環己基、1－環己－1－烯基、1－環己－2－烯基、1－環己－3－烯基、環己二烯基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一烷基、環十二烷基等。
"芳基"意指藉由自母體芳族環系統之單一碳原子移除一個氫原子所衍生之含6－18個碳原子之單價芳族烴基。有些芳基係以"Ar"表示於列舉之結構中。芳基包含包括與飽和、部分不飽和環或芳族碳環系或雜環系環稠合之芳族環之雙環系基。典型之芳基包含(但不限於)由苯(苯基)、經取代之苯、萘、蒽、茚基、茚滿基、1,2－二氫萘、1,2,3,4－四氫萘基等衍生之殘基。
名詞"雜環"、"雜環基"及"雜環系環"在本文中可交互使用且係指其中至少一個環原子係選自氮、氧及硫之雜原子，其餘環原子為C，且其中一或多個環原子視情況經一或多個下述之取代基獨立取代之3至18個環原子之飽和或部分不飽和(亦即環中具有一或多個雙及/或三鍵)碳環系基。雜環可為具有3至7個環成員(2至6個碳原子及1至4個選自N、O、P及S之雜原子)之單環，或具有7至10個環成員(4至9個碳原子及1至6個選自N、O、P及S之雜原子)之雙環，例如雙環[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系統。雜環敘述於Paquette,Leo A.；"現代雜環化學原理(Principles of Modern Heterocyclic Chemistry)"(W.A.Benjamin,New York,1968)中，尤其是第1、3、4、6、7及9章；"雜環化合物化學,一系列專題(The Chemistry of Heterocyclic Compounds,A series of Monographs)"(John Wiley & Sons,New York,1950至今)，尤其是第13、14、16、19及28章；及J.Am.Chem.Soc.(1960)82：5566中。"雜環基"亦包含其中雜環殘基與飽和、部分不飽和環，或芳族碳環系或雜環系環稠合之殘基。雜環系環之實例包含(但不限於)吡咯啶基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、四氫硫吡喃基、哌啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、硫氧雜環己基(thioxanyl)、哌嗪基、均哌嗪基、吖丁啶基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、均哌啶基、二氫噁庚因基(oxepanyl)、二氫噻庚因基(thiepanyl)、噁吖庚因基(oxazepinyl)、二吖庚因基、噻吖庚因基(thiazepinyl)、2－吡咯啉基、3－吡咯啉基、吲哚啉基、2H－吡喃基、4H－吡喃基、二氧雜環己基、1,3－二氧雜環戊基、吡唑啉基、二噻烷基(dithianyl)、二硫雜環戊基(dithiolanyl)、二氫吡喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、吡唑啉啶基咪唑啉基、咪唑啶基、3－氮雜雙環[3.1.0]己基、3－氮雜雙環[4.1.0]庚基及氮雜雙環[2.2.2]己基。螺基團亦包含於此定義之範圍中。其中環原子經側氧(＝O)基團取代之雜環系基實例為嘧啶酮基及1,1－二側氧硫嗎啉基。
名詞"雜芳基"係指含一或多個獨立選自氮、氧及硫之雜原子之5－或6－員環之單價芳族基，且包含5－18個原子之稠合環系統(其至少一環為芳族)。雜芳基之實例為吡啶基(包含例如2－羥基吡啶基)、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基(包含例如4－羥基嘧啶基)、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲哚嗪基、酞嗪基、嗒嗪基、三嗪基、異吲哚基、喋啶基、嘌呤基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹噁啉基、萘啶基及呋喃并吡啶基。
雜環或雜芳基若可與碳(碳－鍵聯)或氮(氮－鍵聯)附接。舉例而言，但非限制用，碳結合之雜環或雜芳基係在吡啶之位置2、3、4、5或6，嗒嗪之位置3、4、5或6，嘧啶之位置2、4、5或6，吡嗪之位置2、3、5或6，呋喃、四氫呋喃、硫呋喃、噻吩、吡咯或四氫吡咯之位置2、3、4或5，噁唑、咪唑或噻唑之位置2、4或5，異噁唑、吡唑或異噻唑之位置3、4或5，氮丙啶之位置2或3，吖丁啶之位置2、3或4，喹啉之位置2、3、4、5、6、7或8，或異喹啉之位置1、3、4、5、6、7或8鍵結。
舉例而言但非限制，氮鍵結之雜環或雜芳基係在氮丙啶、吖丁啶、吡咯、吡咯啶、2－吡咯啉、3－吡咯啉、咪唑、咪唑啉啶、2－咪唑啉、3－咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2－吡唑啉、3－吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、吲哚啉、1H－吲唑之位置1，異吲哚或異吲哚啉之位置2，嗎啉之位置4，及咔唑或β－咔啉之位置9鍵結。
名詞"鹵基"係指F、Cl、Br或I。雜芳基或雜環基中存在之雜原子包含氧化形式如N＋ →O－ 、S(O)及S(O)2 。
名詞"治療"及"治療法"係指治療性處置及預防或預防性指標，其中使個體避免或減緩(減輕)不期望之生理改變或障礙症，如癌症之發展或擴散。就本發明之目的而言，效益或所需之臨床結果包含(但不限於)舒緩病徵、消減疾病程度、疾病狀態穩定(亦即不再惡化)、延遲或減緩疾病進展、舒緩或緩解疾病狀態、及減輕(無論部分或全部)，不管是可察覺或不可察覺者。"治療法"亦可意指相較於未接受處置之預期存活之延長存活。需要治療者包含已具有症狀或障礙症者以及易具有症狀或障礙症之傾向者，或需預防症狀或障礙症者。
名詞"治療有效量"意指(i)治療或預防特定疾病、症狀或障礙症，(ii)減輕、舒緩或消減特定疾病、症狀或障礙症之一或多種病徵，或(iii)預防或延遲特定疾病、症狀或本文所述之障礙症之一或多種病徵發作之本發明化合物之量。於癌症之例中，治療有效量之藥物可使癌細胞數量減少；縮小腫瘤尺寸；抑制(亦即，減緩至某種程度且較好停止)癌細胞浸透到末梢器官；抑制(亦即，減緩至某種程度且較好停止)腫瘤轉移；某種程度抑制腫瘤成長；及/或使與癌症有關之一或多種病徵減輕至某種程度。就該程度而言，藥物可避免既存癌細胞之成長及/或殺死既存細胞，其可為制細胞性及/或細胞毒性者。就癌症之治療而言，可藉由例如確定疾病發展時間(TTP)及/或測定反應速率(RR)而測量效力。
名詞"不正常細胞生長"及"過度增生障礙症"在本申請案中可交替使用。本文所用之"不正常細胞生長"除非另有說明，否則係指與正常調節機構無關之細胞成長(例如喪失接觸抑制作用)。此包含例如下列之不正常成長：(1)因表現突變之酪胺酸激酶或受體酪胺酸激酶之過度表現所增生之腫瘤細胞(腫瘤)；(2)出現異常酪胺酸激酶之其他增生疾病之良性與惡性細胞；(3)因受體酪胺酸激酶而增生之任何腫瘤；(4)因不正常絲胺酸/蘇胺酸激酶活化所增生之任何腫瘤；及(5)出現不正常之絲胺酸/蘇胺酸激酶活性之其他增生疾病之良性及惡性細胞。
名詞"癌症"及"致癌"係指或描述為哺乳動物中其典型特徵為未受調節之細胞成長之生理症狀。"腫瘤"包括一或多種致癌細胞。癌症之實例包含(但不限於)癌瘤、淋巴瘤、母細胞瘤、肉瘤、及血癌或淋巴系統惡性腫瘤。該癌症之更特定實例包含鱗狀細胞癌(例如，上皮鱗狀細胞癌)、肺癌包含小－細胞肺癌、非小細胞肺癌("NSCLC")、肺部腺癌及肺部鱗狀癌、腹膜癌、肝癌、胃癌包含腸胃癌、胰臟癌、神經膠母細胞瘤、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝腫瘤、乳癌、結腸癌、直腸癌、結直腸癌、子宮內膜癌或子宮頸癌、唾液腺癌、腎臟癌、前列腺癌、陰道癌、甲狀腺癌、肝癌瘤、肛直腸癌、陰莖癌以及頭頸癌。
"化學治療劑"為可用於治療癌症之化學化合物。化學治療劑之實例包含埃羅替尼(Erlotinib)(TARCEVA，Genentech/OSI Pharm.)、硼替佐米(Bortezomib)(VELCADE，Millennium Pharm.)、呋菲坦(Fulvestrant)(FASLODEX，AstraZeneca)、舒坦特(Sutent)(SU11248，Pfizer)、里拓唑(Letrozole)(FEMARA，Novartis)、美替尼甲烷磺酸鹽(Imatinib mesylate)(GLEEVEC，Novartis)、PTK787/ZK 222584(Novartis)、噁伯汀(Oxaliplatin)(Eloxatin，Sanofi)、5－FU(5－氟尿苷)、盧卡靈(Leucovorin)、雷帕黴素(Rapamycin)(Sirolimus，RAPAMUNE，Wyeth)、雷帕汀尼(Lapatinib)(TYKERB，GSK572016，Glaxo Smith Kline)、羅發尼(Lonafarnib)(SCH 66336)、索菲尼(Sorafenib)(BAY43－9006，Bayer Labs)及加菲替尼(Gefitinib)(IRESSA，AstraZeneca)、AG1478、AG1571(SU 5271；Sugen)，烷化劑如噻替派(thiotepa)及CYTOXAN環磷醯胺；磺酸烷酯如白消胺(busulfan)、甲磺丙胺(improsulfan)及嗪消胺(piposulfan)；氮丙啶類如苯并朵帕(benzodopa)、碳醌酮(carboquone)、美禿朵帕(meturedopa)及脲朵帕(uredopa)；伸乙基亞胺及甲基三聚氰胺類(methylmelamines)包含六甲嘧啶(altretamine)、三伸乙基三聚氰胺、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺及三甲基三聚氰胺；番荔枝內酯類(acetogenins)(尤其是泡香荔枝辛(bullatacin)及泡香荔枝辛酮(bullatacinone))；喜樹鹼(包含合成類似物拓樸肯(topotecan))；大環內酯苔癬蟲素(bryostatin)；卡利斯達汀(callystatin)；CC－1065(包含其吖多來新(adozelesin)、卡雜來新(carzelesin)及比雜來新(bizelesin)合成類似物)；引藻素(cryptophycins)(尤其是引藻素1及引藻素8)；朵雷斯塔汀(dolastatin)、度卡黴素(duocarmycin)(包含合成類似物，KW－2189及CB1－TM1)；伊盧斯洛濱(eleutherobin)；潘卡斯達汀(pancratistatin)；沙可第辛(sarcodictyin)；司泡斯達汀(spongistatin)；氮芥如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、氯磷醯胺(chlorophosphamide)、伊塔慕斯汀(estramustine)、伊呋醯胺(ifosfamide)、雙氯乙基甲胺(mechlorethamine)、雙氯乙基甲胺氧化物鹽酸鹽、瑪法蘭(melphalan)、諾凡吡辛(novembichin)、非斯特靈(phenesterine)、皮尼目斯汀(prednimustine)、妥呋醯胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥；硝基脲類如卡莫司汀(carmustine)、氯可塔辛(chlorozotocin)、呋莫斯汀(fotemustine)、羅姆斯汀(lomustine)、尼姆司汀(nimustine)及雷尼姆司汀(ranimnustine)；抗生素如烯二炔類(enediyne)抗生素(例如加里剎黴素(calicheamicin)，尤其是加里剎黴素γ1I及加里剎黴素ΩI1(Angew Chem.Intl.Ed.Engl.(1994)33：183－186)；代內黴素(dynemicin)包含帶內黴素A；雙磷酸鹽如氯屈磷酸鹽(clodronate)；埃斯波黴素(esperamicin)；以及新卡諾斯達汀(neocarzinostatin)發色團及相關之色素蛋白(chromoprotein)烯二炔類抗生素發色團)，阿克雷辛黴素(aclacinomysins)、放線菌素、阿蘇黴素(authramycin)、氮雜絲胺酸(azaserine)、搏來黴素(bleomycins)、卡替諾黴素(cactinomycin)、卡雷吡辛(carabicin)、卡密諾黴素(carminomycin)、卡劑諾菲林(carzinophilin)、發色黴素(chromomycinis)、達替諾黴素(dactinomycin)、度諾魯畢辛(daunorubicin)、地拓魯畢辛(detorubicin)、6－重氮－5－側氧基－L－正亮胺酸、ADRIAMYCIN(多索魯畢辛(doxorubicin))、嗎啉基－多索魯畢辛、氰基嗎啉基－多索魯畢辛、2－吡咯啶基－多索魯畢辛及脫氧多索魯畢辛)、艾吡魯畢辛(epirubicin)、伊索魯畢辛(esorubicin)、伊達魯畢辛(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycins)如絲裂黴素C、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾加拉黴素(nogalamycin)、歐里呋黴素(olivomycins)、佩羅黴素(peplomycin)、普菲羅黴素(porfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、喹拉黴素(quelamycin)、羅多魯黴素(rodorubicin)、司第妥靈(streptonigrin)、司第妥新(streptozocin)、吐貝希定(tubercidin)、烏貝妮美(ubenimex)、劑諾斯達汀(zinostatin)、作魯畢辛(zorubicin)；抗代謝物如氨甲喋呤(methotrexate)及5－氟尿苷(5－FU)；葉酸類似物如胺基二甲葉酸(denopterin)、氨甲喋呤、喋羅呤(pteropterin)、三甲氧喋呤(trimetrexate)；嘌呤類似物如呋達雷賓(fludarabine)、6－氫硫基嘌呤、噻米靈(thiamiprine)、硫加靈(thioguanine)；嘧啶類似物如阿希塔賓(ancitabine)、氮雜醯替啶(azacitidine)、6－氮雜尿苷(azauridine)、卡諾夫(carmofur)、希塔雷賓(cytarabine)、二脫氧尿苷(dideoxyuridine)、朵醯呋尿苷(doxifluridine)、諾希塔賓(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素如二甲睪酮(calusterone)、屈地雄酮(dromostanolone)丙酸鹽、吡特坦醇(epitiostanol)、美吡妥坦(mepitiostane)、睪內酯(testolactone)；抗腎上腺素如胺基格魯米特(aminoglutethimide)、米脫坦(mitotane)、三羅斯坦(trilostane)；葉酸補充物如法寧酸(frolinic acid)；乙醯葡醛酯(aceglatone)；醛磷醯胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；胺基乙烯丙酸(aminolevulinic acid)；逆盧希(eniluracil)；胺沙靈(amsacrine)；貝塔吡希(bestrabucil)；吡山烯(bisantrene)；伊達退(edatraxate)；第呋胺(defofamine)；第莫克辛(demecolcine)；二喹酮(diaziquone)；伊呋尼辛(elfornithine)；乙酸伊里汀鹽(elliptinium acetate)；埃博黴素(epothilone)；依托(etoglucid)；硝酸鎵(gallium nitrate)；羥基脲；香菇多體(lentinan)；羅尼打因(lonidainine)；美登類化合物(maytansinoids)如美登辛(maytansine)及丙型黴素(ansamitocins)；米脫胍腙(mitoguazone)；米脫山酮(mitoxantrone)；莫吡達莫(mopidanmol)；尼塔寧(nitraerine)；潘妥斯達汀(pentostatin)；非納美(phenamet)；培魯畢辛(pirarubicin)；羅山酮(losoxantrone)；足葉草酸(podophyllinic acid)；2－乙基醯嗪(2－ethylhydrazide)；普卡嗪(procarbazine)；PSK多糖複合物(JHS Natural Products，Eugene,OR)；雷唑山(razoxane)；里唑辛(rhizoxin)；希作菲喃(sizofiran)；螺鍺(spirogermanium)；細交聯孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2"－三氯三乙基胺；單族毒素(trichothecenes)(尤其是T－2毒素、凡克靈A(verracurin A)、羅里啶A(roridin A)及胺胍啶(anguidine))；二重氨基甲酸乙酯(urethan)；維第辛(vindesine)；地卡貝辛(dacarbazine)；美諾莫斯汀(mannomustine)；米拓播尼醇(mitobronitol)；米拓雷醇(mitolactol)；哌普播美(pipobroman)；加希妥新(gacytosine)；阿拉伯糖苷(arabinoside)("Ara－C")；環磷醯胺；噻替派(thiotepa)；塔索(taxoids)如TAXOL(紫杉醇；Bristol－Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)、ABRAXANETM (Cremophor－free)、紫杉醇(paclitaxel)之白蛋白－基因工程化之奈米顆粒調配物(American Pharmaceutical Partners,Schaumberg,Illinois)及TAXOTERE(多杉他塞(doxetaxel)；Rhne－Poulenc Rorer,Antony,France)；氯佈希(chloranmbucil)；GEMZAR(加希塔賓(gemcitabine))；6－硫代鳥糞鹼(6－thioguanine)；氫硫基嘌呤；氨甲喋呤；鉑類似物如順式氯氨鉑及碳氯氨鉑；長春質鹼(vinblastine)；依托伯苷(etoposide)(VP－16)；依呋醯胺(ifosfamide)；米脫山酮(mitoxantrone)；微克斯汀(vincristine)；NAVELBINE(維諾雷彬(vinorelbine))；諾凡酮(novantrone)；添尼普苷(teniposide)；乙基去氮氨喋呤(edatrexate)；度諾黴素(daunomycin)；胺基喋呤(aminopterin)；卡培特賓(capecitabine)(XELODA)；伊頒磷酸鹽(ibandronate)；CPT－11；拓樸異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)；視黃素如視黃酸；及上述一者之醫藥可接受性鹽、酸及衍生物。
"化學治療劑"之定義中亦包含：(i)用於調節或抑制賀爾蒙對腫瘤作用之抗賀爾蒙劑，抗－雌激素及選擇性雌激素受體調控劑(SERMs)，包含例如坦莫析吩(tamoxifen)(包含NOLVADEX；坦莫析吩檸檬酸鹽)、雷羅析吩(raloxifene)、朵羅析吩(droloxifene)、4－羥基坦莫析吩(4－hydroxytamoxifen)、三析吩(trioxifene)、肯析吩(keoxifene)、LY117018、奧納斯酮(onapristone)及FARESTON(妥雷嘧分檸檬酸鹽(toremifine citrate))；(ii)抑制酵素芳香酶之芳香酶抑制劑，該芳香酶可調節腎上腺中之雌激素產生，例如4(5)－咪唑類、胺魯米特(aminoglutethimide)、MEGASE(醋酸甲羥孕酮(megestrol acetate))、AROMASIN(依希美坦(exemestane)；Pfizer)、法美坦尼(formestanie)、法朵唑(fadrozole)、RIVISOR(瓦朵唑(vorozole))、FEMARA(雷托唑(letrozole)；Novartis)及ARIMIDEX(胺納托唑(anastrozole)；AstraZeneca)；(iii)抗雄激素如氟嗒脈(flutamide)、尼魯嗒脈(nilutamide)、比卡嗒脈(bicalutamide)、魯普萊(leuprolide)及葛絲寧(goserelin)；以及妥塔希塔賓(troxacitabine)(1,3－二氧雜環戊烷核苷胞苷類似物)；(iv)蛋白質激酶抑制劑；(v)脂質激酶抑制劑；(vi)反意寡核苷酸，尤其是抑制與不正常細胞增生有關之發訊路徑中之基因表現者，例如PKC－α、Ralf及H－Ras；(vii)核糖酶(ribozymes)如VEGF表現抑制劑(例如ANGIOZYME)及HER2表現抑制劑；(viii)疫苗如基因療法疫苗，例如ALLOVECTIN、LEUVECTIN及VAXID；PROLEUKINrIL－2；拓樸異構酶1抑制劑如LURTOTECAN；ABARELIXrmRH；(ix)抗血管生成劑如貝伐單抗(bevacizumab)(AVASTIN，Genentech)；及(x)上述任一者之醫藥可接受性鹽、酸及衍生物。可與本化合物併用之化學治療劑之其他實例包含P13K(磷脂醯肌苷－3激酶)之抑制劑如Yaguchi等人(2006)Jour.of the Nat.Cancer Inst.98(8)：545－556；US 7173029；US 7037915；US 6608056；US 6608053；US 6838457；US 6770641；US 6653320；US 6403588；WO 2006/046031；WO 2006/046035；WO 2006/046040；WO 2007/042806；WO 2007/042810；WO 2004/017950；US 2004/092561；WO 2004/007491；WO 2004/006916；WO 2003/037886；US 2003/149074；WO 2003/035618；WO 2003/034997；US 2003/158212；EP 1417976；US 2004/053946；JP 2001247477；JP 08175990；JP 08176070；US 6703414及WO 97/15658中提出者。該PI3K抑制劑之特定實例包含SF－1126(PI3K抑制劑，Semafore Pharmaceuticals)、BEZ－235(PI3K抑制劑，Novartis)、XL－147(PI3K抑制劑，Exelixis,Inc.)。
本申請案中所用之名詞"發炎疾病"包含(但不限於)風濕性關節炎、動脈粥狀硬化、充血性心臟衰竭、發炎性腸疾病(包含(但不限於)柯隆氏(Crohn's)症及潰瘍性結腸炎)、肺部之慢性阻塞性肺部疾病、肝臟及腎臟之纖維化疾病、柯隆氏(Crohn's)症、皮膚疾病如牛皮癬、濕疹及硬皮病、骨關節炎、多發性硬化、氣喘、與糖尿病併發症有關之疾病及障礙症、器官如肺、肝及腎之纖維化器官衰竭、及心血管系統之發炎併發症如急性冠狀動脈徵候群。
"消炎劑"為治療發炎所用之化合物。消炎劑之實例包含可注射之蛋白質療法如Enbrel、Remicade、Humira及Kineret。消炎劑之其他實例包含非類固醇消炎劑(NSAIDs)如伊必普吩(ibuprofen)或阿斯匹靈(其可減少腫脹且減輕疼痛)；改善疾病之抗風濕症藥物(DMARDs)如氨甲喋呤(methotrexate)；5－胺基水楊酸酯(柳氮磺吡啶(sulfasalazine)及無硫藥劑)；皮質類固醇；免疫調控劑如6－氫硫基嘌呤(mercaptoputine)("6－MP")、氮硫雜普林(azathioprine)("AZA")、環孢素(cyclosporines)，及生物反應改良劑如Remicade.RTM.(因氟希脈(infliximab))及Enbrel.RTM.(艾坦納希(etanercept))；纖維母細胞生長因子；血小板衍生之生長因子；酵素阻斷劑如Arava.RTM.(雷氟諾脈(leflunomide))；及/或軟骨保護劑如玻尿酸、葡糖胺及軟骨素(chondroitin)。
本申請案所用之名詞"前藥"係指可經酵素或水解活化，或轉化成更具活性之母體形式之本發明化合物之前驅物或衍生物形式。例如見Wilman,"癌症化學療法之前藥(Prodrugs in Cancer Chemotherapy)" Biochemical society Transactions,14,pp.375－382,615th Meeting Belfast(1986)及Stella等人,"前藥：標靶藥物輸送之化學方法(Prodrugs：A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery)"Directed Drug Delivery ,Borchardt等人,(ed.),pp.247－267,Humana Press(1985)。本發明之前藥包含(但不限於)含酯之前藥、含磷酸酯之前藥、含硫代磷酸酯之前藥、含硫酸酯之前藥、含胜肽之前藥、經D－胺基酸改質之前藥、糖化前藥、含β－內醯胺之前藥、含視情況取代之苯氧基乙醯胺之前藥、含視情況取代之苯基乙醯胺之前藥、可轉化成更具活性之無細胞毒素藥物之5－氟胞苷及其他5－氟尿苷前藥。可衍生成為本發明所用之前藥形式之細胞毒素藥物之實例包含(但不限於)本發明化合物及化學治療劑如上述。
"代謝物"為特定化合物或其鹽在體內經代謝產生之產物。化合物之代謝物可使用本技藝中已知之例行技術確認且使用本文所述之試驗測定活性。該等產物可為例如經投予化合物之氧化、羥化、還原、水解、醯胺化、脫醯胺化、酯化、脫酯化、酵素斷鏈等所產生。據此，本發明包含本發明化合物之代謝物，包含以包括使本發明化合物與哺乳動物接觸一段足以產生其代謝產物之時間所產生之化合物。
"微脂粒"為可用於對哺乳動物輸送藥物(如本文揭示之MEK抑制劑及視情況之化學治療劑)之由各類脂質、磷脂及/或界面活性劑組成之小囊胞。微脂粒之成分通常以雙層構造排列，類似生物薄膜之脂質排列。
所用之名詞"包裝記載"係指通常包含於治療產物之銷售包裝中之指示單，其含有與該治療產物之使用有關之適應症、用途、劑量、投藥、禁忌及/或警語之資料。
名詞"對掌性"係指具有鏡面呈像對象物之非重疊性性質之分子，但名詞"非對掌性"係指可重疊在其鏡面呈像對象物之分子。
名詞"立體異構物"係指具有相同化學結構及連接性，但其原子空間定向不同，且無法藉由單鍵旋轉互相轉化之化合物。
"非對映體"係指具有二或多個對掌性中心且其分子彼此不成鏡面呈像之立體異構物。非對映體具有不同之物理性質，例如熔點、沸點、光譜性質及反應性。非對映體之混合物可在高解析分析程序下分離，如結晶、電泳分析及層析。
"對映體"係指彼此非重疊鏡面呈像之化合物之二立體異構物。
本文中所用之立體化學定義及協定通常遵循S.P.Parker,Ed.,McGraw－Hill Dictionary of Chemical Terms (1984)McGraw－Hill Book Company,New York；及Eliel,E.與Wilen,S.,"有機化合物之立體化學(Stereochemistry of Organic Compounds)",John Wiley & Sons,Inc.,New York,1994。本發明化合物可含有不對稱或對掌中心，且因此以不同立體異構物形式存在。本發明化合物之所有立體異構物形式，包含(但不限於)非對映體、對映體及阻旋異構物(atropisomers)以及其混合物如消旋混合物欲形成本發明之一部分。許多有機化合物以光學上活性形式存在，亦即其具有使偏極光之平面旋轉之能力。在敘述光學活性化合物中，使用字首D及L，或R及S表示分子繞其對掌中心之絕對組態。使用字首d及1或(＋)及(－)指出以化合物使偏極光旋轉之記號，(－)或l意指化合物為左旋性。具有字首(＋)或d之化合物為右旋性。對於既定化學結構，此等立體異構物相同但彼此間成鏡面呈像。特定之立體異構物亦可稱為對映體，且該等異構物之混合物經常稱為對映體混合物。對映體之50：50混合物稱之為消旋混合物或消旋體，其可能在化學反應或製程中沒有立體選擇性或立體特異性時出現。名詞"消旋混合物"及"消旋體"係指二種對映體物種之等莫耳混合物，缺乏光學活性。
名詞"互變體"或"互變形式"係指可經由低能量障壁互變之不同能量結構異構物。例如，質子互變體(亦稱為親質子轉移互變體)包含經質子移行之互變，如酮－烯醇及亞胺－烯胺異構化作用。化學價互變體包含藉由部分鍵結電子之改組互變。
本文所用之名詞"醫藥可接受性鹽"係指本發明化合物之醫藥可接受性有機或無機鹽。鹽之實例包含(但不限於)硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸性磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸性檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、單寧酸鹽、泛酸鹽、雙酒石酸鹽、抗壞血酸鹽、丁二酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽(gentisinate)、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、糖質酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對－甲苯磺酸鹽、雙羥萘甲酸鹽(亦即，1,1'－亞甲基－雙－(2－羥基－3－萘甲酸))鹽、鹼金屬(例如鈉及鉀)鹽、鹼土金屬(例如鎂)鹽及銨鹽。醫藥可接受性鹽可能涉及包含另一分子如乙酸鹽離子、丁二酸鹽離子或其他抗衡離子。抗衡離子可為使母體化合物上之電荷穩定之有機或無機基團。另外，醫藥可接受性鹽之結構中可能具有一個以上的帶電荷原子。多重帶電荷原子為醫藥可接受性鹽之一部分之情況可具有多個抗衡離子。因此，醫藥可接受性鹽可具有一或多個帶電荷原子及/或一或多個抗衡離子。
若本發明化合物為鹼，則所需之醫藥可接受性鹽可藉由本技藝中可使用之任何適宜方法製備，例如以無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、甲烷磺酸、磷酸等，或以有機酸如乙酸、馬來酸、丁二酸、扁桃酸、富馬酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、吡喃糖基酸(pyranosidyl acid)如葡糖醛酸或半乳糖醛酸、α羥基酸如檸檬酸或酒石酸、胺基酸如天門冬胺酸或麩胺酸、芳族酸如苯甲酸或桂皮酸、磺酸如對－甲苯磺酸或乙烷磺酸等處理游離鹼。
若本發明之化合物為酸，則所需之醫藥可接受性鹽可以任何適宜之方法，例如以無機或有機鹼如胺(一級、二級或三級)、鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物等處理游離酸而製備。適宜之鹽之說明用實例包含(但不限於)由胺基酸如甘胺酸及精胺酸，氨、一級、二級及三級胺、及環狀胺如哌啶、嗎啉及哌嗪衍生之有機鹽，及由鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁及鋰衍生之無機鹽。
名詞"醫藥可接受"表示物質或組合物在化學及/或毒性學上必須與調配物包括之諸成分及/或欲治療之哺乳動物可相容。
"溶劑化物"係指一或多個溶劑分子與本發明化合物之締合物或錯合物。形成溶劑化物之溶劑實例包含(但不限於)水、異丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸及乙醇胺。名詞"水合物"係指溶劑分子為水之錯合物。
名詞"保護基"係指常用於阻斷或保護特定官能基同時使化合物上之其他官能基反應之取代基。例如，"胺基－保護基"為阻斷或保護化合物中之胺基官能基之與胺基附接之取代基。適宜之胺基保護基包含乙醯基、三氟乙醯基、第三丁氧基羰基(BOC)、苄基氧基羰基(CBZ)及9－芴基亞甲基氧基羰基(Fmoc)。同樣的，"羥基－保護基"係指阻斷或保護羥基官能性之羥基取代基。適宜之保護基包含乙醯基及矽烷基。"羧基－保護基"係指阻斷或保護羧基官能基之羧基取代基。常用之羧基保護基包含苯基磺醯基乙基、氰基乙基、2－(三甲基矽烷基)乙基、2－(三甲基矽烷基)乙氧基甲基、2－(對－甲苯磺醯基)乙基、2－(對－硝基苯基次磺醯基)乙基、2－(二苯基膦基)－乙基、硝基乙基等。就保護基及其用途之一般敘述而言，見T.W.Greene,有機合成之保護基(Protective Groups in Organic Synthesis),John Wiley & Sons,New York,1991。
名詞"本發明之化合物"及"本發明諸化合物"及"式I之化合物"除非另有說明，否則包含式I化合物及立體異構物、幾何異構物、互變體、溶劑化物、代謝物、鹽(例如醫藥可接受性鹽)及其前藥。
本發明提供一種可使用作為激酶抑制劑，尤其是作為MEK激酶抑制劑之上述式I之氮雜苯并噻吩基化合物。本發明包含式I－a、I－b、I－c、I－d、I－e、I－f、I－g、I－h、I－i、II－a、II－b、II－c、II－d、II－e、II－f、II－g、II－h、II－i、III－a、III－b、III－c、III－d、III－e、III－f、III－g、III－h及III－i之化合物，且所有其他可變基均如式I之定義。
本發明具體例中，化合物為式I－b、I－f、I－g、I－h、II－b、II－f、II－g、II－h、III－b、III－f、III－g及III－h之化合物且所有其他可變基均如式I之定義。
本發明之具體例中，化合物為式III－c之化合物且所有可變基均如式I之定義。
本發明之具體例中，R1 為H、鹵基、CN、CF3 、－NR11 R12 、－OR11 、－SR11 、－C(＝O)NR11 R12 或C1 －C6 烷基，且所有其他可變基如式I、I－a、I－b、I－d、I－f、I－g、II－a、II－b、II－d、II－f、II－g、III－a、III－b、III－d、III－f或III－g之定義。
本發明另一具體例中，R1 為H、鹵基、CN、CF3 ,、C1 －C6 烷基、－NR11 R12 (其中R11 及R12 獨立為H或C1 －C6 烷基)、－OR11 (其中R11 為H或C1 －C6 烷基)、或－SR11 (其中R11 為H或C1 －C6 烷基)；且所有其他可變基如式I、I－a、I－b、I－d、I－f、I－g、II－a、II－b、II－d、II－f、II－g、III－a、III－b、III－d、III－f或III－g之定義。
本發明另一具體例中，R1 為H、Cl、CN、CF3 、甲基、－NH2 、－NH(CH3 )、－N(CH3 )2 、－OH或－OCH3 ；且所有其他可變基如式I、I－a、I－b、I－d、I－f、I－g、II－a、II－b、II－d、II－f、II－g、III－a、III－b、III－d、III－f或III－g之定義。
本發明另一具體例中，R1 為H；且所有其他可變基如式I、I－a、I－b、I－d、I－f、I－g、II－a、II－b、II－d、II－f、II－g、III－a、III－b、III－d、III－f或III－g之定義。
本發明另一具體例中，R2 為H、鹵基、CN、CF3 、－NR11 R12 、－OR11 、－SR11 、－C(＝O)NR11 R12 或C1 －C6 烷基；且所有其他可變基如式I、I－a、I－c、I－d、I－e、I－i、II－a、II－c、II－d、II－e、II－i、III－a、III－c、III－d、III－e或III－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，R2 為H、鹵基、CN、CF3 、C1 －C6 烷基、－NR11 R12 (其中R11 及R12 獨立為H或C1 －C6 烷基)、－OR11 (其中R11 為H或C1 －C6 烷基)、或－SR11 (其中R11 為H或C1 －C6 烷基)；且所有其他可變基如式I、I－a、I－c、I－d、I－e、I－i、II－a、II－c、II－d、II－e、II－i、III－a、III－c、III－d、III－e或III－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，R2 為H、Cl、CN、CF3 、甲基、－NH2 、－NH(CH3 )、－N(CH3 )2 、－OH或－OCH3 ；且所有其他可變基如式I、I－a、I－c、I－d、I－e、I－i、II－a、II－c、II－d、II－e、II－i、III－a、III－c、III－d、III－e或III－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，R3 為H、鹵基、CN、CF3 、－NR11 R12 、－OR11 、－SR11 、－C(＝O)NR11 R12 或C1 －C6 烷基，且所有其他可變基如式I、I－a、I－c、I－d、I－e、I－i、II－a、II－c、II－d、II－e、II－i、III－a、III－c、III－d、III－e或III－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，R3 為H、鹵基、CF3 、C1 －C6 烷基；且所有其他可變基如式I、I－a、I－c、I－d、I－e、I－i、II－a、II－c、II－d、II－e、II－i、III－a、III－c、III－d、III－e或III－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，R3 為H、F、CF3 或甲基；且所有其他可變基如式I、I－a、I－c、I－d、I－e、I－i、II－a、II－c、II－d、II－e、II－i、III－a、III－c、III－d、III－e或III－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，R3 為H、F、Cl、CF3 、甲基或CN；且所有其他可變基如式I、I－a、I－c、I－d、I－e、I－i、II－a、II－c、II－d、II－e、II－i、III－a、III－c、III－d、III－e或III－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，R4 為H、鹵基、CN、CF3 、－NR11 R12 、－OR11 、－SR11 、－C(＝O)NR11 R12 或C1 －C6 烷基；且所有其他可變基如式I、I－a、I－b、I－c、I－e、I－g、I－h、II－a、II－b、II－c、II－e、II－g、II－h、III－a、III－b、III－c、III－e、III－g或III－h之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，R4 為H、鹵基、CN、CF3 、－NR11 R12 或－C(＝O)NR11 R12 (其中R11 及R12 獨立為H或C1 －C6 烷基)、－OR11 (其中R11 為H或C1 －C6 烷基)、或－SR11 (其中R11 為H或C1 －C6 烷基)；且所有其他可變基如式I、I－a、I－b、I－c、I－e、I－g、I－h、II－a、II－b、II－c、II－e、II－g、II－h、III－a、III－b、III－c、III－e、III－g或III－h之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，R4 為H、Br、CN、CF3 、－NH2 、－NH(CH3 )、－N(CH3 )2 、－C(O)NH2 、－C(O)NHCH3 、－C(O)N(CH3 )2 、－OH或－OCH3 ；且所有其他可變基如式I、I－a、I－b、I－c、I－e、I－g、I－h、II－a、II－b、II－c、II－e、II－g、II－h、III－a、III－b、III－c、III－e、III－g或III－h之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，R4 為H、Br、Cl、CN、CF3 、－NH2 、－NH(CH3 )、－N(CH3 )2 、－C(O)NH2 、－C(O)NHCH3 、－C(O)N(CH3 )2 、－OH或－OCH3 ；且所有其他可變基如式I、I－a、I－b、I－c、I－e、I－g、I－h、II－a、II－b、II－c、II－e、II－g、II－h、III－a、III－b、III－c、III－e、III－g或III－h之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，R4 為鹵基、－OH或視情況經鹵基取代之C1 －C6 烷基；且所有其他可變基如式I、I－a、I－b、I－c、I－e、I－g、I－h、II－a、II－b、II－c、II－e、II－g、II－h、III－a、III－b、III－c、III－e、III－g或III－h之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，R4 獨立為Cl、Br、Me、Et、F、CHF2 、CF3 或－OH；且所有其他可變基如式I、I－a、I－b、I－c、I－e、I－g、I－h、II－a、II－b、II－c、II－e、II－g、II－h、III－a、III－b、III－c、III－e、III－g或III－h之定義，或如上述定義。
本發明之具體例中，R5 為H或C1 －C6 烷基；且所有其他可變基如式I、I－a至I－i、或II－a至II－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，R5 為H或甲基；且所有其他可變基如式I、I－a至I－i、或II－a至II－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，R5 為H；且所有其他可變基如式I、I－a至I－i、或II－a至II－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，R5 為甲基；且所有其他可變基如式I、I－a至I－i、或II－a至II－i之定義，或如上述定義。
本發明之具體例中，R6 為H或C1 －C6 烷基；且所有其他可變基如式I、I－a至I－i、II－a至II－i、或III－a至III－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，R6 為H或甲基；且所有其他可變基如式I、I－a至I－i、II－a至II－i、或III－a至III－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，R6 為H；且所有其他可變基如式I、I－a至I－i、II－a至II－i、或III－a至III－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，R6 為甲基；且所有其他可變基如式I、I－a至I－i、II－a至II－i、或III－a至III－i之定義，或如上述定義。
本發明之具體例中，X1 為OR11 (亦即，式II－a至II－i)；且所有其他可變基如式I或I－a至I－i之定義；或如上述定義。
本發明之具體例中，X1 為OR11 ，其中R11 為H；且所有其他可變基如式I或I－a至I－i之定義；或如上述定義。
本發明另一具體例中，X1 為OR11 ，其中R11 為經一或多個獨立選自下列之取代基取代之C1 －C12 烷基(例如C1 －C6 烷基)：鹵素、CN、CF3 、－OCF3 、－NO2 、側氧基、－Si(C1 －C6 烷基)、－(CR19 R20 )n C(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n C(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n C(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n NR16 R17 、－(CR19 R20 )n OR16 、－(CR19 R20 )n －SR16 、－(CR19 R20 )n NR16 C(＝Y')R17 、－(CR19 R20 )n NR16 C(＝Y')OR17 、－(CR19 R20 )n NR18 C(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n NR17 SO2 R16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n OS(O)2 (OR16 )、－(CR19 R20 )n OP(＝Y')(OR16 )(OR17 )、－(CR19 R20 )n OP(OR16 )(OR17 )、－(CR19 R20 )n S(O)R16 、－(CR19 R20 )n S(O)2 R16 、－(CR19 R20 )n S(O)2 NR16 R17 、－(CR19 R20 )n S(O)(OR16 )、－(CR19 R20 )n S(O)2 (OR16 )、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')NR16 R17 及R21 ；且所有其他可變基如式I或I－a至I－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，X1 為： ；且所有其他可變基如式I或I－a至I－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，X1 為；且所有其他可變基如式I或I－a至I－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，X1 為 ；且所有其他可變基如式I或I－a至I－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，X1 為 ；且所有其他可變基如式I或I－a至I－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，X1 為 ；且所有其他可變基如式I或I－a至I－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，X1 為OR11 ，其中R11 為視情況經一或多個獨立選自下列之基取代之雜環基(例如，4－至6－員雜環基)：鹵基、CN、CF3 、－OCF3 、－NO2 、側氧基、－Si(C1 －C6 烷基)、－(CR19 R20 )n C(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n C(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n C(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n NR16 R17 、－(CR19 R20 )n OR16 、－(CR19 R20 )n －SR16 、－(CR19 R20 )n NR16 C(＝Y')R17 、－(CR19 R20 )n NR16 C(＝Y')OR17 、－(CR19 R20 )n NR18 C(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n NR17 SO2 R16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n OS(O)2 (OR16 )、－(CR19 R20 )n OP(＝Y')(OR16 )(OR17 )、－(CR19 R20 )n OP(OR16 )(OR17 )、－(CR19 R20 )n S(O)R16 、－(CR19 R20 )n S(O)2 R16 、－(CR19 R20 )n S(O)2 NR16 R17 、－(CR19 R20 )n S(O)(OR16 )、－(CR19 R20 )n S(O)2 (OR16 )、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')NR16 R17 及R21 ；且所有其他可變基如式I或I－a至I－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，X1 為OR11 ，其中R11 為具有1個氮環原子之4－至6－員雜環基，其中該雜環基係視情況經一或多個獨立選自下列之基取代：鹵基、CN、CF3 、－OCF3 、－NO2 、側氧基、－Si(C1 －C6 烷基)、－(CR19 R20 )n C(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n C(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n C(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n NR16 R17 、－(CR19 R20 )n OR16 、－(CR19 R20 )n －SR16 、－(CR19 R20 )n NR16 C(＝Y')R17 、－(CR19 R20 )n NR16 C(＝Y')OR17 、－(CR19 R20 )n NR18 C(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n NR17 SO2 R16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n OS(O)2 (OR16 )、－(CR19 R20 )n OP(＝Y')(OR16 )(OR17 )、－(CR19 R20 )n OP(OR16 )(OR17 )、－(CR19 R20 )n S(O)R16 、－(CR19 R20 )n S(O)2 R16 、－(CR19 R20 )n S(O)2 NR16 R17 、－(CR19 R20 )n S(O)(OR16 )、－(CR19 R20 )n S(O)2 (OR16 )、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')NR16 R17 及R21 ；且所有其他可變基如式I或I－a至I－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，X1 為或；且所有其他可變基如式I或I－a至I－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，X1 為 ；且所有其他可變基如式I或I－a至I－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，X1 為 ；且所有其他可變基如式I或I－a至I－i之定義，或如上述定義。
本發明之具體例中，X1 為R11 ，且X1 及R5 與其所附接之氮原子一起形成具有0－2個選自O、S及N之額外雜原子之5－7員飽和或不飽和環狀環，其中該環狀環係視情況經一或多個選自下列之基取代：鹵基、CN、CF3 、－OCF3 、－NO2 、側氧基、－Si(C1 －C6 烷基)、－(CR19 R20 )n C(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n C(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n C(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n NR16 R17 、－(CR19 R20 )n OR16 、－(CR19 R20 )n －SR16 、－(CR19 R20 )n NR16 C(＝Y')R17 、－(CR19 R20 )n NR16 C(＝Y')OR17 、－(CR19 R20 )n NR18 C(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n NR17 SO2 R16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n OS(O)2 (OR16 )、－(CR19 R20 )n OP(＝Y')(OR16 )(OR17 )、－(CR19 R20 )n OP(OR16 )(OR17 )、－(CR19 R20 )n S(O)R16 、－(CR19 R20 )n S(O)2 R16 、－(CR19 R20 )n S(O)2 NR16 R17 、－(CR19 R20 )n S(O)(OR16 )、－(CR19 R20 )n S(O)2 (OR16 )、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')NR16 R17 及R21 ；且所有其他可變基如式I或I－a至I－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，X1 為R11 ，且X1 及R5 與其所附接之氮原子一起形成具有0－2個選自O、S及N之額外雜原子之5－6員飽和環狀環，其中該環狀環係視情況經一或多個選自下列之基取代：鹵基、CN、CF3 、－OCF3 、－NO2 、側氧基、－Si(C1 －C6 烷基)、－(CR19 R20 )n C(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n C(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n C(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n NR16 R17 、－(CR19 R20 )n OR16 、－(CR19 R20 )n －SR16 、－(CR19 R20 )n NR16 C(＝Y')R17 、－(CR19 R20 )n NR16 C(＝Y')OR17 、－(CR19 R20 )n NR18 C(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n NR17 SO2 R16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n OS(O)2 (OR16 )、－(CR19 R20 )n OP(＝Y')(OR16 )(OR17 )、－(CR19 R20 )n OP(OR16 )(OR17 )、－(CR19 R20 )n S(O)R16 、－(CR19 R20 )n S(O)2 R16 、－(CR19 R20 )n S(O)2 NR16 R17 、－(CR19 R20 )n S(O)(OR16 )、－(CR19 R20 )n S(O)2 (OR16 )、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')NR16 R17 及R21 ；且所有其他可變基如式I或I－a至I－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，W為： ；且所有其他可變基如式I或I－a至I－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，W為： ；且所有其他可變基如式I或I－a至I－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，W為： ；且所有其他可變基如式I或I－a至I－i之定義，或如上述定義。
本發明之具體例中，X1 為R11 ，且X1 及R5 與其所附接之氮原子一起形成具有0－1個選自O、S及N之額外雜原子之4－員飽和或不飽和環狀環，其中該環狀環係視情況經一或多個選自下列之基取代：鹵基、CN、CF3 、－OCF3 、－NO2 、側氧基、－Si(C1 －C6 烷基)、－(CR19 R20 )n C(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n C(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n C(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n NR16 R17 、－(CR19 R20 )n OR16 、－(CR19 R20 )n －SR16 、－(CR19 R20 )n NR16 C(＝Y')R17 、－(CR19 R20 )n NR16 C(＝Y')OR17 、－(CR19 R20 )n NR18 C(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n NR17 SO2 R16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n OS(O)2 (OR16 )、－(CR19 R20 )n OP(＝Y')(OR16 )(OR17 )、－(CR19 R20 )n OP(OR16 )(OR17 )、－(CR19 R20 )n S(O)R16 、－(CR19 R20 )n S(O)2 R16 、－(CR19 R20 )n S(O)2 NR16 R17 、－(CR19 R20 )n S(O)(OR16 )、－(CR19 R20 )n S(O)2 (OR16 )、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')NR16 R17 及R21 ；且所有其他可變基如式I或I－a至I－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，W為：；且所有其他可變基如式I或I－a至I－i之定義，或如上述定義。
本發明之具體例中，X1 為－OR11 ，且X1 之－OR11 及R5 與其所附接之氮原子一起形成具有0－2個選自O、S及N之額外雜原子之4－7員飽和或不飽和環狀環，其中該環狀環係視情況經一或多個選自下列之基取代：鹵基、CN、CF3 、－OCF3 、－NO2 、側氧基、－Si(C1 －C6 烷基)、－(CR19 R20 )n C(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n C(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n C(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n NR16 R17 、－(CR19 R20 )n OR16 、－(CR19 R20 )n －SR16 、－(CR19 R20 )n NR16 C(＝Y')R17 、－(CR19 R20 )n NR16 C(＝Y')OR17 、－(CR19 R20 )n NR18 C(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n NR17 SO2 R16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n OS(O)2 (OR16 )、－(CR19 R20 )n OP(＝Y')(OR16 )(OR17 )、－(CR19 R20 )n OP(OR16 )(OR17 )、－(CR19 R20 )n S(O)R16 、－(CR19 R20 )n S(O)2 R16 、－(CR19 R20 )n S(O)2 NR16 R17 、－(CR19 R20 )n S(O)(OR16 )、－(CR19 R20 )n S(O)2 (OR16 )、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')NR16 R17 及R21 ；且所有其他可變基如式I或I－a至I－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，X1 為－OR11 ，且X1 之－OR11 及R5 與其所附接之氮原子一起形成具有0－2個選自O、S及N之額外雜原子之5－7員飽和或不飽和環狀環，其中該環狀環係視情況經一或多個選自下列之基取代：鹵基、CN、CF3 、－OCF3 、－NO2 、側氧基、－Si(C1 －C6 烷基)、－(CR19 R20 )n C(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n C(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n C(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n NR16 R17 、－(CR19 R20 )n OR16 、－(CR19 R20 )n －SR16 、－(CR19 R20 )n NR16 C(＝Y')R17 、－(CR19 R20 )n NR16 C(＝Y')OR17 、－(CR19 R20 )n NR18 C(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n NR17 SO2 R16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n OS(O)2 (OR16 )、－(CR19 R20 )n OP(＝Y')(OR16 )(OR17 )、－(CR19 R20 )n OP(OR16 )(OR17 )、－(CR19 R20 )n S(O)R16 、－(CR19 R20 )n S(O)2 R16 、－(CR19 R20 )n S(O)2 NR16 R17 、－(CR19 R20 )n S(O)(OR16 )、－(CR19 R20 )n S(O)2 (OR16 )、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')NR16 R17 及R21 ；且所有其他可變基如式I或I－a至I－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，X1 為－OR11 ，且X1 之－OR11 及R5 與其所附接之氮原子一起形成具有0－2個選自O、S及N之額外雜原子之5－6員飽和環狀環，其中該環狀環係視情況經一或多個選自下列之基取代：鹵基、CN、CF3 、－OCF3 、－NO2 、側氧基、－Si(C1 －C6 烷基)、－(CR19 R20 )n C(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n C(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n C(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n NR16 R17 、－(CR19 R20 )n OR16 、－(CR19 R20 )n －SR16 、－(CR19 R20 )n NR16 C(＝Y')R17 、－(CR19 R20 )n NR16 C(＝Y')OR17 、－(CR19 R20 )n NR18 C(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n NR17 SO2 R16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n OS(O)2 (OR16 )、－(CR19 R20 )n OP(＝Y')(OR16 )(OR17 )、－(CR19 R20 )n OP(OR16 )(OR17 )、－(CR19 R20 )n S(O)R16 、－(CR19 R20 )n S(O)2 R16 、－(CR19 R20 )n S(O)2 NR16 R17 、－(CR19 R20 )n S(O)(OR16 )、－(CR19 R20 )n S(O)2 (OR16 )、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')NR16 R17 及R21 ；且所有其他可變基如式I或I－a至I－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，W為：；且所有其他可變基如式I或I－a至I－i之定義，或如上述定義。
本發明之一具體例中，X1 為R11 ；且所有其他可變基如式I、I－a、I－b、I－c、I－d、I－e、I－f、I－g、I－h或I－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，X1 為R11 ，其中R11 為H；且所有其他可變基如式I、I－a、I－b、I－c、I－d、I－e、I－f、I－g、I－h或I－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，X1 為R11 ，其中R11 為經一或多個獨立選自下列之基取代之C1 －C12 烷基(例如C1 －C6 烷基)：鹵基、CN、CF3 、－OCF3 、－NO2 、側氧基、－Si(C1 －C6 烷基)、－(CR19 R20 )n C(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n C(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n C(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n NR16 R17 、－(CR19 R20 )n OR16 、－(CR19 R20 )n －SR16 、－(CR19 R20 )n NR16 C(＝Y')R17 、－(CR19 R20 )n NR16 C(＝Y')OR17 、－(CR19 R20 )n NR18 C(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n NR17 SO2 R16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n OS(O)2 (OR16 )、－(CR19 R20 )n OP(＝Y')(OR16 )(OR17 )、－(CR19 R20 )n OP(OR16 )(OR17 )、－(CR19 R20 )n S(O)R16 、－(CR19 R20 )n S(O)2 R16 、－(CR19 R20 )n S(O)2 NR16 R17 、－(CR19 R20 )n S(O)(OR16 )、－(CR19 R20 )n S(O)2 (OR16 )、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')NR16 R17 及R21 ；且所有其他可變基如式I、I－a、I－b、I－c、I－d、I－e、I－f、I－g、I－h或I－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，X1 為 ；且所有其他可變基如式I、I－a、I－b、I－c、I－d、I－e、I－f、I－g、I－h或I－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，X1 為 ；且所有其他可變基如式I、I－a、I－b、I－c、I－d、I－e、I－f、I－g、I－h或I－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，X1 為－S(O)2 R11 ，且所有其他可變基如式I、I－a、I－b、I－c、I－d、I－e、I－f、I－g、I－h或I－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，X1 為－S(O)2 R11 ，其中R11 為H或甲基；且所有其他可變基如式I、I－a、I－b、I－c、I－d、I－e、I－f、I－g、I－h或I－i之定義，或如上述定義。
本發明之具體例中，W為－OR11 (亦即式III－a、III－b、III－c、III－d、III－e、III－f、III－g、III－h或III－i)，其中W之R11 為H或C1 －C12 烷基；且所有其他可變基如上述定義。
本發明另一具體例中，W為－OR11 (亦即式III－a、III－b、III－c、III－d、III－e、III－f、III－g、III－h或III－i)，其中W之R11 為H；且所有其他可變基如上述定義。
本發明另一具體例中，W為－OR11 (亦即式III－a、III－b、III－c、III－d、III－e、III－f、III－g、III－h或III－i)，其中W之R11 為C1 －C6 烷基；且所有其他可變基如上述定義。
本發明之一具體例中，X2 為芳基(例如苯基)，其中該芳基係視情況經一或多個獨立選自下列之基取代：鹵基、CN、CF3 、－OCF3 、－NO2 、側氧基、－Si(C1 －C6 烷基)、－(CR19 R20 )n C(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n C(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n C(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n NR16 R17 、－(CR19 R20 )n OR16 、－(CR19 R20 )n －SR16 －(CR19 R20 )n NR16 C(＝Y')R17 、－(CR19 R20 )n NR16 C(＝Y')OR17 、－(CR19 R20 )n NR18 C(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n NR17 SO2 R16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n OS(O)2 (OR16 )、－(CR19 R20 )n OP(＝Y')(OR16 )(OR17 )－(CR19 R20 )n OP(OR16 )(OR17 )、－(CR19 R20 )n S(O)R16 、－(CR19 R20 )n S(O)2 R16 、－(CR19 R20 )n S(O)2 NR16 R17 、－(CR19 R20 )n S(O)(OR16 )、－(CR19 R20 )n S(O)2 (OR16 )、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')NR16 R17 及R21 ；且所有其他可變基如式I、I－a至I－i、II－a至II－i或III－a至III－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，X2 為 ；且所有其他可變基如式I、I－a至I－i、II－a至II－i或III－a至III－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，X2 為 ；且所有其他可變基如式I、I－a至I－i、II－a至II－i或III－a至III－i之定義，或如上述定義。
本發明之另一具體例中，X2 為 ；且所有其他可變基如式I、I－a至I－i、II－a至II－i或III－a至III－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，X2 為；且所有其他可變基如式I、I－a至I－i、II－a至II－i、或III－a至III－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，X2 為；且所有其他可變基如式I、I－a至I－i、II－a至II－i、或III－a至III－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，X2 為經C1 －C4 烷基取代之C6 －C10 芳基；且所有其他可變基如式I、I－a至I－i、II－a至II－i、或III－a至III－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，X2 為或；且所有其他可變基如式I、I－a至I－i、II－a至II－i、或III－a至III－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，X2 為 ；且所有其他可變基如式I、I－a至I－i、II－a至II－i、或III－a至III－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，X2 為 ；且所有其他可變基如式I、I－a至I－i、II－a至II－i、或III－a至III－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，X2 為碳環基(例如，C4 －C6 碳環基)或雜環基(例如，4－至6－員雜環基)，其中該碳環基或雜環基視情況經一或多個獨立選自下列之基取代：鹵基、CN、CF3 、－OCF3 、－NO2 、側氧基、－Si(C1 －C6 烷基)、－(CR19 R20 )n C(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n C(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n C(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n NR16 R17 、－(CR19 R20 )n OR16 、－(CR19 R20 )n －SR16 、－(CR19 R20 )n NR16 C(＝Y')R17 、－(CR19 R20 )n NR16 C(＝Y')OR17 、－(CR19 R20 )n NR18 C(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n NR17 SO2 R16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n OC(＝Y')NR16 R17 、－(CR19 R20 )n OS(O)2 (OR16 )、－(CR19 R20 )n OP(＝Y')(OR16 )(OR17 )、－(CR19 R20 )n OP(OR16 )(OR17 )、－(CR19 R20 )n S(O)R16 、－(CR19 R20 )n S(O)2 R16 、－(CR19 R20 )n S(O)2 NR16 R17 、－(CR19 R20 )n S(O)(OR16 )、－(CR19 R20 )n S(O)2 (OR16 )、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')R16 、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')OR16 、－(CR19 R20 )n SC(＝Y')NR16 R17 及R21 ；且所有其他可變基如式I、I－a至I－i、II－a至II－i、或III－a至III－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，X2 為C4 －C6 碳環基，其中該碳環基經－C(＝Y')R16 取代；且所有其他可變基如式I、I－a至I－i、II－a至II－i、或III－a至III－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，X2 為；且所有其他可變基如式I、I－a至I－i、II－a至II－i、或III－a至III－i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例包含實例5－12中所述之化合物及下列化合物：
本發明化合物係依據下列反應圖及實例中所述之程序或以本技藝中已知之方法製備。起始物質及各種中間物可由市售來源取得、由外購之化合物製備、或使用習知之合成方法(例如，WO02/06213、WO 03/077855及WO03/077914中所述者)製備。
例如，可使用反應圖1、2及3中所列之路徑製備式(I－b)、(II－b)或(III－b)之5－氮雜苯并噻吩。
式(IV)之化合物可使用文獻中所述之公開方法製備。其可在鹼如氫化鈉存在下，於適宜之溶劑如N,N－二甲基甲醯胺或1,2－二甲氧基乙烷中，在－50℃至室溫之溫度下與硫代乙醇酸甲酯或硫代乙醇酸乙酯反應，獲得式(VI)之化合物。
式(VI)之化合物可經由與鹵化劑如磷醯溴，於無溶劑或在適宜溶劑如甲苯中，在室溫至140℃之溫度下反應轉化成式(VII)之化合物。或者，可使式(VI)之化合物在鹼如二異丙基乙胺及觸媒如N,N－二甲基－4－胺基吡啶存在下，於溶劑如二氯甲烷中，在室溫下與九氟丁烷磺醯氟反應，或在鹼如二異丙基乙胺存在下，於適宜之溶劑如1,2－二甲氧基乙烷中，在室溫至溶劑回流溫度之溫度下與N－苯基三氟甲烷磺醯胺反應。另外，可在鹼如吡啶存在下，於溶劑如二氯甲烷中，在－20℃至周圍溫度之溫度下以三氟甲烷磺酸酐處理式(VI)之化合物。
式(VIII)之化合物可自式(VII)之化合物，在觸媒如叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)或乙酸鈀、鹼如磷酸鉀、第三丁醇鈉、1,8－二氮雜雙環[5.4.1]十一碳－7－烯或碳酸銫、配位基如9,9'－二甲基－4,5－雙(二苯基膦基)呫噸、2,2'－雙(二苯基膦基)－1,1'－聯萘、2－二環己基膦基－2'－(N,N－二甲基胺基)聯苯、2－二環己基膦基－2',6'－(二甲氧基)聯苯或三丁基膦存在下，於適宜之溶劑如甲苯、1,2－二甲氧基乙烷、四氫呋喃或二噁烷中，在室溫至溶劑回流溫度之溫度下，或在70℃至150℃之微波幅射下，與苯胺(併入適宜取代基R1)反應而獲得。
或者，可自式(VI)之化合物經由在適宜之溶劑如甲苯或1,2－二甲氧基乙烷中，在室溫至溶劑回流溫度之溫度下，或在100℃至180℃之微波幅射下，與式(IX)之化合物(使用文獻中所述之公開方法製備)反應而獲得式(VIII)之化合物。
式(X)之化合物可自式(VIII)之化合物，藉由在質子溶劑如乙醇或甲醇中，在室溫至高達回流溫度之溫度下與鹼如氫氧化鈉反應而獲得。
式(X)之化合物可在N－羥基－1,2,3－苯并三唑存在下，在適宜之鹼如二異丙基乙胺或三乙胺存在下，於惰性溶劑如四氫呋喃、N,N－二甲基甲醯胺或二氯甲烷中，在約室溫之溫度下與式(XII)之官能基化羥基胺(外購或依據反應圖6製備)或胺及適宜之偶合劑如O－(7－氮雜－苯并－三唑－1－基)－N,N,N',N'－四甲基脲鎓六氟磷酸鹽、N－(3－二甲胺基丙基)－N'－乙基羰二醯亞胺鹽酸鹽或N,N'－二環己基羰二醯亞胺反應，獲得式(XI)之化合物。或者，可自式(VIII)之化合物經由在路易士酸如三甲基鋁存在下，於溶劑如DCM中，在室溫至高達回流溫度之溫度下與胺或羥基胺DNHR反應，直接獲得式(XI)之化合物。
或者，可依據反應圖2，自式(XIII)之化合物製備式(VIII)之化合物。
式(XIII)之化合物可使用文獻中所述之公開方法製備。通式(XIV)之化合物可使用上述自式(IV)化合物製備式(VI)化合物之方法，自式(XIII)之化合物製備。
式(VIII)之化合物可使用上述自式(VI)化合物製備式(VIII)化合物之方法，自式(XIV)之化合物使之與式(XV)之化合物(併入適宜取代基R1)反應而製備。或者，可自式(XIV)之化合物在鹼如氫化鈉或六甲基二矽胺烷鋰鹽存在下，於適宜之溶劑如四氫呋喃或N,N－二甲基甲醯胺中，於室溫至150℃之溫度下，使之與式(XVI)之化合物(併入適宜取代基R1)反應而製備式(VIII)之化合物。
或者，亦可依據反應圖3，自式(VII)之化合物製備式(X)之化合物。
式(VII)之化合物可使用上述自式(VIII)化合物製備式(X)化合物之方法轉化成式(XVII)之化合物。式(XVII)之化合物可使用上述自式(X)化合物製備式(XI)化合物之方法，與胺如2－胺基－2－甲基－1－丙醇偶合，接著與試劑如亞硫醯氯或磷醯氯，在無溶劑或在適宜溶劑如二氯甲烷、氯仿或乙醚中，在室溫至溶劑回硫之溫度下反應，獲得式(XVIII)之化合物。
式(XIX)之化合物可自式(XVIII)之化合物，在觸媒如叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)或乙酸鈀、鹼如磷酸鉀、第三丁醇鈉、1,8－二氮雜雙環[5.4.1]十一碳－7－烯或碳酸銫、配位基如9,9'－二甲基－4,5－雙(二苯基膦基)呫噸、2,2'－雙(二苯基膦基)－1,1'－聯萘、2－二環己基膦基－2'－(N,N－二甲基胺基)聯苯、2－二環己基膦基－2',6'－(二甲氧基)聯苯或三丁基膦存在下，於適宜溶劑如甲苯、1,2－二甲氧基乙烷、四氫呋喃或二噁烷中，在室溫至溶劑回流溫度之溫度下，或在70℃至150℃之微波幅射下，與苯胺(併入適宜取代基R1)反應而獲得。
或者，可自式(XVIII)之化合物，在鹼如氫化鈉或六甲基二矽胺烷鋰鹽存在下，於適宜溶劑如四氫呋喃或N,N－二甲基甲醯胺中，在室溫至150℃之溫度下與苯胺之化合物(併入適宜取代基R1)反應而製備式(XIX)之化合物。
式(X)之化合物可自式(XIX)之化合物，在適宜溶劑如水中，於室溫至溶劑回流之溫度下經由與酸如鹽酸或乙酸反應而獲得。
式I－c、II－c或III－c之6－氮雜苯并噻吩可使用反應圖4所列之合成路徑製備。
式(XX)之化合物可使用文獻中所述之公開方法製備。其可在膦如三苯基膦、烷基－偶氮二甲酸酯如偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二異丙酯存在下，於非質子溶劑如四氫呋喃或二乙醚中，在室溫至溶離回流之溫度下與乙醇酸甲酯或乙醇酸乙酯反應，獲得式(XXI)之化合物。
式(XXI)之化合物可在鹼如氫化鈉存在下，於適宜溶劑如N,N－二甲基甲醯胺或1,2－二甲氧基乙烷中，在－50℃至室溫之溫度下反應，獲得式(XXII)之化合物。
式(XXII)之化合物可經由與鹵化劑如磷醯溴，於無溶劑或在適宜溶劑如甲苯中，在室溫至140℃之溫度下反應轉化成式(XXIII)之化合物。或者，可使式(XXII)之化合物在鹼如二異丙基乙胺及觸媒如N,N－二甲基－4－胺基吡啶存在下，於溶劑如二氯甲烷中，在室溫下與九氟丁烷磺醯氟反應，或在鹼如二異丙基乙胺存在下，於適宜溶劑如1,2－二甲氧基乙烷中，在室溫至溶劑回流溫度之溫度下與N－苯基三氟甲烷磺醯胺反應。另外，可在鹼如吡啶存在下，於溶劑如二氯甲烷中，在－20℃至周圍溫度之溫度下以三氟甲烷磺酸酐處理式(VI)之化合物。
式(XXIV)之化合物可自式(XXIII)之化合物，在觸媒如叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)或乙酸鈀、鹼如磷酸鉀、第三丁醇鈉、1,8－二氮雜雙環[5.4.1]十一碳－7－烯或碳酸銫、配位基如9,9'－二甲基－4,5－雙(二苯基膦基)呫噸、2,2'－雙(二苯基膦基)－1,1'－聯萘、2－二環己基膦基－2'－(N,N－二甲基胺基)聯苯、2－二環己基膦基－2',6'－(二甲氧基)聯苯或三丁基膦存在下，於適宜溶劑如甲苯、1,2－二甲氧基乙烷、四氫呋喃或二噁烷中，在室溫至溶劑回流溫度之溫度下，或在70℃至150℃之微波幅射下，與苯胺(併入適宜取代基R1)反應而獲得。
或者，可自式(XXII)之化合物經由在適宜溶劑如甲苯或1,2－二甲氧基乙烷中，在室溫至溶劑回流溫度之溫度下，或在100℃至180℃之微波幅射下，與式(IX)之化合物(使用文獻中所述之公開方法製備)反應，獲得式(XXIV)之化合物。
式(XXVI)之化合物可自式(XXIV)之化合物，經由在質子溶劑如乙醇或甲醇中，在室溫至高達回流溫度之溫度下與鹼如氫氧化鈉反應而獲得。
式(XXVI)之化合物可在N－羥基－1,2,3－苯并三唑存在下，在適宜之鹼如二異丙基乙胺或三乙胺存在下，於惰性溶劑如四氫呋喃、N,N－二甲基甲醯胺或二氯甲烷中，在約室溫之溫度下與式(XII)之官能基化羥基胺(外購或依據反應圖6製備)或胺及適宜之偶合劑如O－(7－氮雜－苯并－三唑－1－基)－N,N,N',N'－四甲基脲鎓六氟磷酸鹽、N－(3－二甲胺基丙基)－N'－乙基羰二醯亞胺鹽酸鹽或N,N'－二環己基羰二醯亞胺反應，獲得式(XXVII)之化合物。或者，可自式(XXIV)之化合物經由在路易士酸如三甲基鋁存在下，於溶劑如DCM中，在室溫至高達回流溫度之溫度下與胺或羥基胺DNHR反應，直接獲得式(XXVI)之化合物。
式I－f、II－f或III－f之噻吩并[2,3－d]嘧啶可使用反應圖5中所列之合成路徑製備。
式(XXVIII)之化合物可依據文獻中所述之方法製備。其可與鹵化劑如磷醯氯，在無溶劑或於適宜溶劑如甲苯中，在室溫至回流之溫度下反應，獲得式(XXIX)之化合物。
式(XXXVI)之化合物可自式(XXIX)之化合物，使用如反應圖5中所示之與自式(IV)之化合物製備式(XI)化合物所述類似之方法獲得。
式(XII)之羥基胺可使用文獻中所述之方法或反應圖6中所列之合成路徑製備。
使用文獻中所述之方法製備通式(XXXVII)之一級或二級醇。其可使用膦及偶合劑如偶氮二甲酸二乙酯與1－羥基酞醯亞胺反應，獲得通式(XXXVIII)之化合物。通式(XXXVIII)之化合物可使用聯胺或甲基聯胺去保護，以獲得通式(XII－a)之羥基胺。式(XII－a)之化合物可藉由使用還原劑如三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或硼烷－吡啶，在溶劑如二氯乙烷中，於周圍溫度至回流間之溫度下以醛類或酮類進行還原性胺化進一步改質。另外，式(XII－a)之化合物可在鹼如三乙胺存在下，於溶劑如二氯甲烷中藉由以烷基鹵化物進行烷化進一步改質，以獲得通式(XII－b)之羥基胺。
上述交叉偶合反應中所用之通式(XXXIX)之苯胺可使用文獻中所述之方法或依據反應圖7製備。
經取代之4－氯－硝基苯可在溶劑如二甲苯中，使用觸媒如肆(三苯基膦)鈀，在室溫至回流間之溫度下與六甲基二矽烷反應。硝基可使用文獻中所述之方法，如在1至5大氣壓之氫氣中，於觸媒如鈀/碳及在溶劑如乙醇或乙酸乙酯中，在室溫下反應而還原。
上述交叉偶合反應中所用之通式(XL)之三氟甲烷磺醯酯可經由使用文獻中所述之方法或依據反應圖8製備。
通用結構(XLI)之鹵基酚可在溶劑如THF中與二當量之烷基鋰試劑如正丁基鋰反應，接著以三烷基矽烷基鹵化物如三甲基矽烷基氯終止反應，獲得三烷基矽烷基酚(XLII)。三烷基矽烷基酚可使用文獻之程序進一步反應，獲得通用結構(XL)之三氟甲烷磺酸酯或九氟丁烷磺酸酯(nonaflates)。
應了解若存在適宜之官能基，則其製備中所用之式(I)、(II)、(III)化合物或任何中間物可以一或多種標準合成方法，使用取代、氧化、還原或斷鏈反應進一步衍生化。特殊之取代方法包含習知之烷化、芳基化、雜芳基化、醯化、磺醯化、鹵化、硝基化、甲醯基化及偶合程序。
例如，芳基溴或芳基氯可使用Finkelstein反應，利用碘化物源如碘化鈉，觸媒如碘化銅及配位基如反式－N,N'－二甲基－1,2－環己烷二胺，在溶劑如1,4－二噁烷中，且使反應混合物在回流溫度下加熱，轉化成芳基碘。芳基三烷基矽烷可在溶劑如二氯甲烷中，在路易士酸如四氟硼酸銀存在或不存在下，在－40℃至回流之溫度下藉由以碘化物源如單氯化碘處理矽烷而轉化成芳基碘。
另一實例中，可使用還原性烷化製程，利用醛或酮及硼氫化物例如三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉，在溶劑如鹵化烴例如1,2－二氯乙烷或醇如乙醇中，若需要在酸如乙酸存在下，在約周圍溫度下使一級胺(－NH2 )烷化。二級胺(－NH－)可使用醛而類似地烷化。
另一實例中，一級胺或二級胺基可藉由醯化轉化成醯胺基(－NHCOR'或－NRCOR')。醯化可藉由在鹼如三乙胺存在下，在適宜溶劑如二氯甲烷中與適宜之醯氯反應，或藉由在適宜偶合劑如HATU(O－(7－氮雜苯并三唑－1－基)－N,N,N',N'－四甲基脲鎓六氟磷酸鹽)存在下，在適宜溶劑如二氯甲烷中與適宜羧酸反應而製備。同樣地，可藉由在適宜鹼如三乙胺存在下，在適宜溶劑如二氯甲烷中藉與適宜磺醯氯反應使胺基轉化成磺醯胺基(－NHSO2 R'或－NR"SO2 R')。一級或二級胺基可藉由在適宜之鹼如三乙胺存在下，於適宜溶劑如二氯甲烷中藉與適宜異氰酸酯反應而轉化成脲基(－NHCONR'R"或－NRCONR'R")。
胺(－NH2 )可藉由使硝基(－NO2 )還原，例如藉由催化性氫化，在金屬觸媒例如在支撐材如碳上之鈀存在下，於溶劑如乙酸乙酯或醇例如甲醇中使用氫獲得。或者，可使用例如金屬，例如錫或鐵，在酸如鹽酸存在下藉由化學還原進行轉換。
另一實例中，胺(－CH2 NH2 )基可藉由例如催化性氫化，在金屬觸媒例如在支撐材如碳上之鈀或阮尼鎳存在下，在溶劑如醚例如環狀醚如四氫呋喃中，在－78℃至溶劑回流溫度之溫度下，使用例如氫經催化性氫化，使腈(－CN)還原而製備。
另一實例中，可藉由自羧酸基(－CO2 H)藉轉化成相關之醯基疊氮化物(－CON3 )、經Curtius重排及使所得異氰酸酯(－N＝C＝O)水解而獲得胺(－NH2 )基。
醛基(－CHO)可藉由還原性胺化，使用胺及硼氫化物例如三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉，在溶劑如鹵化烴例如二氯甲烷或醇如乙醇中，且若需要在酸如乙酸存在下，在約周圍溫度下轉化成胺基(－CH2 NR'R")。
另一實例中，可經由使用Wittig或Wadsworth－Emmons反應，使用適宜磷烷(phosphorane)或磷酸鹽，在熟悉本技藝者已知之標準條件下使醛基轉化成烯基(－CH＝CHR')。
醛基可在適宜溶劑如甲苯中，使用二異丁基氫化鋁使酯基(如－CO2 Et)或腈(－CN)還原而製備。或者，可使用熟知本技藝已知之適宜氧化劑藉由醇基氧化而獲得醛基。
酯基(－CO2 R')可藉由酸－或鹼－催化水解(視R性質而定)轉化成對應之酸基(－CO2 H)。若R為第三丁基，則可藉由在水性溶劑中以有機酸如三氟乙酸處理，或在水性溶劑中以無機酸如鹽酸處理達到酸－催化之水解。
羧酸基(－CO2 H)可藉由在適宜偶合劑如HATU存在下，在適宜溶劑如二氯甲烷中與適宜胺反應而轉化成醯胺(CONHR'或－CONR'R")。
另一實例中，可藉由一個碳使羧酸同質化(亦即－CO2 H變成－CH2 CO2 H)轉化成相對應之醯氯(－COCl)，接著進行Arndt－Eistert合成。
另一實例中，可自對應之酯(例如，－CO2 R')或醛(－CHO)，藉由在二乙醚或四氫呋喃中使用例如錯合之金屬氫化物如氫化鋰鋁，或在溶劑如甲醇中使用硼氫化鈉還原而產生－OH基。或者，可藉由在溶劑如四氫呋喃中使用例如氫化鋰鋁，或在溶劑如四氫呋喃中使用硼烷，使對應酸(－CO2 H)還原而製備醇。
醇基可使用熟悉本技藝者已知之條件轉化成離去基，如鹵素原子或磺醯基氧基如烷基磺醯基氧基例如三氟甲基磺醯基氧基或芳基磺醯基氧基例如對－甲苯磺醯基氧基。例如，可在鹵化烴(例如二氯甲烷)中使醇與亞硫醯氯反應，獲得對應氯化物。該反應中亦可使用鹼(例如三乙胺)。
另一實例中，可藉由在溶劑如四氫呋喃中，在膦例如三苯基膦及活化劑如偶氮二甲酸之二乙酯、二異丙酯－或二甲基酯存在下使酚或醯胺與醇偶合，使醇、酚或醯胺基烷化。或者，可使用適宜鹼例如氫化鈉去保護，接著添加烷化劑如烷基鹵達成烷化。
化合物中之芳族鹵素取代基可視情況在低溫例如約－78℃下，於溶劑如四氫呋喃中以鹼例如鋰鹼如正丁基或第三丁基鋰處理進行鹵－金屬交換，接著以親電子基終止反應導入所需之取代基。因此，例如可經由使用N,N－二甲基甲醯胺作為親電子基導入甲醯基。芳族鹵素取代基或可進行金屬(例如鈀或銅)催化反應，以導入例如酸、酯、氰基、醯胺、芳基、雜芳基、烯基、炔基、硫基－或胺基取代基。可使用之適宜程序包含Heck、Suzuki、Stille、Buchwald或Hartwig所述者。
芳族鹵素取代基亦可依循與適宜之親核基如胺或醇反應，經親核性置換。較好，該反應可在微波輻射存在下於升溫下進行。
本發明之化合物針對其抑制MEK活性及活化之能力(主要分析)且針對其在成長細胞上之生物效果(次要分析)進行如下試驗。實例1a或1b之MEK活性分析中之IC50 小於10 μM(更好小於5 μM，甚至更好小於1 μM，最好小於0.5 μM)之化合物，實例2之MEK活性分析中之IC50 小於5 μM(更好小於0.1 μM，最好小於0.01 μM)之化合物，實例3之細胞增生分析中之EC50 小於10 μM(更好小於5 μM，最好小於0.5 μM)之化合物，及/或實例4之ERK磷醯化分析中之EC50 小於10 μM(更好小於1 μM，最好小於0.1 μM)之化合物，可使用作為MEK抑制劑。
本發明包含一種組合物(例如醫藥組合物)，其包括式I化合物(及/或其溶劑化物及鹽)及載劑(醫藥可接受性載劑)。本發明亦包含一種組合物(例如醫藥組合物)，其包括式I化合物(及/或其溶劑化物及鹽)及載劑(醫藥可接受性載劑)，進而包括如本文所述之第二種化學治療劑及/或第二種消炎劑。本組合物可用於抑制哺乳動物(例如人類)之不正常細胞生長或治療過度增生疾病。本組合物亦可用於治療哺乳動物(例如人類)之發炎疾病。
本化合物及組合物亦可用於治療哺乳動物(例如人類)之自我免疫疾病、破壞性骨骼障礙症、增生障礙症、感染疾病、病毒疾病、纖維化疾病或神經退化性疾病。該等疾病/障礙症之實例包含(但不限於)糖尿病及糖尿病併發症、糖尿病視網膜症、早熟性視網膜症、老年黃斑病變、血管瘤、特發性肺纖維化、鼻炎及異位性皮膚炎、腎臟疾病及腎臟衰竭、多囊性腎疾病、充血性心臟衰竭、神經纖維瘤病、器官移植排斥、惡質症、中風、敗血性休克、心臟衰竭、器官移植排斥、阿茲海默症、慢性或神經性疼痛、及病毒感染如HIV、B型肝炎病毒(HBV)、人類乳突病毒(HPV)、巨細胞病毒(CMV)及人類疱疹(Epstein－Barr)病毒(EBV)。
本化合物及組合物亦可用於治療哺乳動物(例如人類)之胰炎或腎臟疾病(包含增生腎小球腎炎及糖尿病引發之腎臟疾病)。
本化合物及組合物亦可用於預防哺乳動物(例如人類)之胚泡著床(blastocyte implantation)。
本發明包含一種於哺乳動物(例如人類)中抑制不正常細胞生長或治療過度增生疾病之方法，包括對該哺乳動物投予治療有效量之式I化合物(及/或其溶劑化物及鹽)或其組合物。本發明亦包含一種治療哺乳動物(例如人類)發炎疾病之方法，包括對該哺乳動物投予治療有效量之式I化合物(及/或其溶劑化物及/或鹽)或其組合物。
本發明包含一種於哺乳動物(例如人類)中抑制不正常細胞生長或治療過度增生疾病之方法，包括與本文所述之第二種化學治療劑併用對該哺乳動物投予治療有效量之式I化合物(及/或其溶劑化物及鹽)或其組合物。本發明亦包含一種治療哺乳動物(例如人類)發炎疾病之方法，包括與如本文所述之第二種消炎劑併用對該哺乳動物投予治療有效量之式I化合物(及/或其溶劑化物及/或鹽)或其組合物。
本發明包含一種治療哺乳動物(例如人類)之自我免疫疾病、破壞性骨骼障礙症、增生障礙症、感染疾病、病毒疾病、纖維化疾病或神經退化性疾病之方法，包括對該哺乳動物投予治療有效量之式I化合物(及/或其溶劑化物及鹽)或其組合物，及視情況進而包括第二種治療劑。該疾病/障礙症之實例包含(但不限於)糖尿病及糖尿病併發症、糖尿病視網膜病、早熟性視網膜病、老年黃斑病變、血管瘤、特發性肺纖維化、鼻炎及異位性皮膚炎、腎臟疾病及腎臟衰竭、多囊性腎疾病、充血性心臟衰竭、神經纖維瘤病、器官移植排斥、惡質症、中風、敗血性休克、心臟衰竭、器官移植排斥、阿茲海默症、慢性或神經性疼痛、及病毒感染如HIV、B型肝炎病毒(HBV)、人類乳突病毒(HPV)、巨細胞病毒(CMV)及人類疱疹(Epstein－Barr)病毒(EBV)。
本發明包含一種治療哺乳動物(例如人類)之胰炎或腎臟疾病(包含增生腎小球腎炎及糖尿病引發之腎臟疾病)之方法，包括對該哺乳動物投予治療有效量之式I化合物(及/或其溶劑化物及鹽)或其組合物，且視情況進而包括第二種治療劑。
本發明包含預防哺乳動物(例如人類)之胚泡著床之方法，包括對該哺乳動物投予治療有效量之式I化合物(及/或其溶劑化物及鹽)或其組合物，且視情況進而包括第二種治療劑。
本發明包含一種使用本化合物對哺乳動物細胞、器官或相關疾病症狀之體外、就地及體內診斷或治療之方法。
亦相信本發明之化合物可使不正常細胞對於殺死及/或抑制該細胞生長目的之放射線治療更為敏感。據此，本發明又關於一種使哺乳動物(例如人類)之不正常細胞對放射線治療敏化之方法，該方法包括對該哺乳動物投予一定量之式I化合物(及/或其溶劑化物及鹽)或其組合物，該量為使不正常細胞對放射線治療有效敏化之量。
本發明化合物(後文稱為"活性化合物")之投藥可藉由可將化合物輸送至作用部位之任何方法進行。此等方法包含口服途徑、十二指腸內途徑、非經腸胃注射(包含靜脈內、皮下、肌肉內、血管內或灌注)、局部、吸入及直腸投藥。
投予之活性化合物之量將取決於欲治療之標的、障礙症或症狀之嚴重性、投藥速率、化合物性質及主治醫師之判斷。然而，有效劑量範圍為每天每公斤體重約0.001至約100毫克之間，較好約1至約35毫克/公斤/天，單次或分數次投藥。對於70公斤人類而言，此量約0.05至7克/天，較好約0.05至約2.5克/天。某些情況下，低於前述範圍下限之劑量或許更為恰當，但在其他情況下仍可能在不造成任何有害副作用之下使用較大劑量，但限制條件為先將該較大劑量針對全天投藥分成數份小的劑量。
活性化合物可單獨治療使用或與一或多種化學治療劑例如本文所述者併用。該合併治療可藉由同時、依序或分開投予治療各別成份而達成。
醫藥組合物可為例如適宜口服投藥之形式如錠劑、膠囊、藥丸、粉劑、持續釋出之調配物、溶液、懸浮液，適宜非經腸胃投藥之形式如無菌溶液、懸浮液或乳液，適宜局部投藥之形式如軟膏或乳霜，或適宜直腸投藥之形式如栓劑。醫藥組合物可為適宜精確劑量單次投藥之單位劑型。醫藥組合物將包含習知之醫藥載劑或賦形劑，及作為有效成分之本發明化合物。另外，其可包含其他醫藥或藥劑、載劑、佐劑等。
列舉之非經腸胃投藥形式包含在無菌水溶液中之活性化合物之溶液或懸浮液，例如丙二醇或葡萄糖水溶液。該劑型若需要可經適當的緩衝。
適宜之醫藥載劑包含惰性稀釋劑或填充劑、水及各種有機溶劑。若需要，該醫藥組合物可含有額外成份如調味劑、結合劑、賦形劑等。因此，就口服投藥而言，含有各種賦形劑如檸檬酸之錠劑可與各種崩解劑併用如澱粉、藻酸及某些錯合水楊酸酯及與結合劑如蔗糖、明膠及阿拉伯膠一起使用。此外，針對打錠目的經常使用潤滑劑如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石。類似類型之固態組合物亦可用於軟質及硬質充填之明膠膠囊。因此，較佳之物質包含乳糖或牛奶糖與高分子量聚乙二醇。若口服投藥需藥水性懸浮液或酊劑，則其中之活性化合物可與稀釋劑如水、乙醇、丙二醇、甘油酯或其組合一起與各種增甜劑或調味劑、調色物質或染料及若需要之乳化劑或懸浮劑併用。
製備各種具有特定量有效化合物之醫藥組合物之方法為已知，或為熟悉本技藝者所了解。例如，見Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Ester,Pa.,15.sup.th Edition(1975)。
實例
簡寫DBU 1,8－二氮雜雙環[5.4.0]十一碳－7－烯DCM 二氯甲烷DIPEA 二異丙基乙胺DMAP 4－二甲胺基吡啶DMF 二甲基甲醯胺EDCI 1－乙基－3－(3'－二甲胺基丙基)碳二醯亞胺HATU O－(7－氮雜苯并三唑－1－基)－N,N,N',N'－四甲基脲鎓六氟磷酸鹽HCl 鹽酸HM－N IsoluteHM－N為可有效的吸附含水樣品之矽藻土改質形式HOBt 1－羥基苯并三唑LDA 二異丙基醯胺鋰MeOH 甲醇NaHCO3 碳酸氫鈉NaOH 氫氧化鈉Pd(PPh3 )4 肆(三苯基膦)鈀(0)Pd2 dba3 叁－(二亞苄基丙酮)二鈀(0)PdCl2 (PPh3 )2 二氯雙(三苯基膦)鈀(II)Si－SPE匣 預充填之Isolute矽膠快速層析匣THF 四氫呋喃Xantphos 9,9－二甲基－4,5－雙(二苯基膦基)呫噸
通用實驗條件
1 H NMR光譜係在周圍溫度下使用具有三重共振5 mm探針之Varian Unity Inova(400MHz)光譜儀記錄。化學位移係以相對於四甲基矽烷之ppm表示。使用下列簡寫：br＝寬單峰，s＝單峰，d＝雙重峰，dd＝雙重雙重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰。
高壓液體層析－質譜儀(LCMS)實驗係使用下列方法之一進行以測定駐留時間(RT )及相關質量離子。
方法A：在與具有二級體陣列偵測器之Hewlett Packard HP1100 LC系統相聯之Waters Micromass ZQ四偶極質譜儀上進行實驗。使用Higgins Clipeus 5微米C18 100×3.0 mm管柱及1毫升/分鐘流速。起始溶劑系統對前一分鐘為含有0.1%甲酸之95%水(溶劑A)及含有0.1%甲酸之5%乙腈(溶劑B)，接著在下一個14分鐘內為達5%溶劑A及95%溶劑B之梯度。最後之溶劑系統保持為恆定又歷時5分鐘。
方法B：在與具有二極體陣列偵測器及100個位置自動取樣機之Hewlett Packard HP1100 LC系統相連之Waters Platform LC四偶極質譜儀上，使用Phenomenex Luna C18(2)30×4.6 mm管柱及2毫升/分鐘流速進行實驗。溶劑系統對前0.5分鐘為95%溶劑A及5%溶劑B，接著在下一個4分鐘內為達5%溶劑A及95%溶劑B之梯度。最後之溶劑系統保持恆定又歷時0.50分鐘。
微波實驗使用Personal Chemistry Emrys InitiatorTM 或OptimizerTM 進行，其使用單模諧振器及動態場諧調，二者均提供再現性及對照。可達到之溫度為40－250℃，且可達到之壓力至多20巴。
實例1a MEK分析(MEK活性分析)
使用於昆蟲細胞中表現之組成性活化之人類突變株MEK1作為酵素活性之來源，其在激酶分析中之最終濃度為62.5 nM。
在50μM ATP存在下使用於結腸桿菌(E.Coli )中產生之重組體GST－ERK1作為受質進行分析歷時30分鐘。使用Cisbio供應之HTRF試劑偵測並定量受質之磷醯化。此等係由與別藻藍蛋白(allophycocyanin)(XL665)共軛之抗－GST抗體及與銪－穴狀化合物(europium－cryptate)共軛之抗－膦(Thr202/Tyr204)ERK抗體所組成。此抗－膦抗體可辨識在Thr202及Tyr204上雙重磷醯化之ERK1。當兩種抗體結合至ERK1時(即當該受質經磷醯化時)，發生能量自該穴狀物轉移至該別藻藍蛋白，接著在340 nm激發，產生螢光發射，其與所產生之磷醯化受質量成比例。使用多孔螢光計偵測螢光。
化合物添加至分析緩衝液之前於DMSO中稀釋且分析中最終DMSO濃度為1%。
IC50 定義為既定化合物達到對照組之50%抑制之濃度。IC50 值係使用XLfit套裝軟體(版本2.0.5)計算。
實例1b MEK分析(MEK活性分析)
使用於昆蟲細胞中表現之組成性活化之人類突變株MEK1作為酵素活性之來源，其在激酶分析中之最終濃度為15 nM。
在50 μM ATP存在下使用於結腸桿菌(E.Coli )中產生之重組體GST－ERK1作為受質進行分析歷時30分鐘。使用Cisbio供應之HTRF試劑偵測並定量受質之磷醯化。此等係由與別藻藍蛋白(XL665)共軛之抗－GST抗體及與銪－穴狀化合物共軛之抗－膦(Thr202/Tyr204)ERK抗體所組成。此等分別在4 μg/ml及0.84μg/ml之最終濃度下使用。此抗－膦抗體可辨識在Thr202及Tyr204上雙重磷醯化之ERK1。當兩種抗體結合至ERK1時(即當該受質經磷醯化時)，發生能量自該穴狀物轉移至該別藻藍蛋白，接著在340 nm激發，產生螢光發射，其與所產生之磷醯化受質量成比例。使用多孔螢光計偵測螢光。
化合物在添加於分析緩衝液之前以DMSO稀釋，且分析之最終DMSO濃度為1%。
IC50 定義為既定化合物達到對照組之50%抑制之濃度。IC50 值係使用XLfit套裝軟體(版本2.0.5)計算。
實例5－8及10－12之化合物在實例1a或1b所述之分析中呈現之IC50 小於10 μM，大部分該等化合物呈現之IC50 小於5 μM。
實例2 bRaf分析(MEK活化分析)
使用於昆蟲細胞中表現之組成性活化bRaf突變株作為酵素活性之來源。
在200 μM ATP存在下使用於結腸桿菌(E.Coli )中產生之重組體GST－MEK1作為受質進行分析歷時30分鐘。以Cisbio供應之HTRF試劑偵測並定量受質之磷醯化。此等係由與別藻藍蛋白(XL665)共軛之抗－GST抗體及與銪－穴狀化合物共軛之抗－膦(Ser217/Ser221)MEK抗體所組成。此抗－膦抗體可辨識在Ser217及Ser221上雙重磷醯化或在Ser217上單磷醯化之MEK。當兩種抗體結合至MEK時(即當該受質經磷醯化時)，發生能量自該穴狀物轉移至該別藻藍蛋白，接著在340 nm激發，產生螢光發射，其與所產生之磷醯化受質量成比例。使用多孔螢光計偵測螢光。
化合物在添加於分析緩衝液之前以DMSO稀釋，且分析之最終DMSO濃度為1%。
IC50 定義為既定化合物達到對照組之50%抑制之濃度。IC50 值係使用XLfit套裝軟體(版本2.0.5)計算。
此分析中，實例5－7及10之化合物呈現之IC50 小於5 μM。
實例3 細胞增生分析
使用下列細胞株在細胞增生分析中進行化合物之試驗：HCT116 人類結腸直腸癌瘤(ATCC)A375 人類惡性黑色素瘤(ATCC)
二細胞株均保存在補充有10% FCS之DMEM/F12(1：1)培養基(Gibco)中於37℃及5% CO2 濕度恆溫箱中。
將細胞以2,000個細胞/孔接種於96－孔盤中且於24小時後暴露於含不同濃度化合物之0.83% DMSO中。使細胞再生長72h且於每孔中添加等體積之CellTiter－Glo試劑(Promega)。此使此等細胞溶解且產生與釋出之ATP量成比例(且因此與孔中之細胞數目成比例)之螢光訊號，並使用多孔螢光計偵測。
EC50 定義為既定化合物達到對照組之50%抑制性時之濃度。EC50 值係使用XLfit套裝軟體(版本2.0.5)計算。
此分析中，實例5及10之化合物在任一細胞株中呈現之EC50 均小於10 μM。
實例4 磷－ERK細胞為主之分析
使用下列細胞株在細胞為主之磷－ERK ELISA中進行化合物之試驗：HCT116 人類結腸直腸癌瘤(ATCC)A375 人類惡性黑色素瘤(ATCC)
二細胞株均保存在補充有10% FCS之DMEM/F12(1：1)培養基(Gibco)中於37℃及5% CO2 濕度恆溫箱中。
將細胞以2,000細胞/孔接種於96－孔盤中且於24小時後暴露於含不同濃度化合物之0.83% DMSO中。使細胞再生長2h或24h，以甲醛(最終2%)固定且以甲醇滲透。以TBST－3% BSA阻斷後，在4℃下以一次抗體(來自兔子之抗－磷ERK)培育隔夜。細胞以碘化丙啶(Propidium Iodide)(DNA螢光劑染料)培育且使用與螢光Alexa Fluor 488染料(分子探針)共軛之抗兔子二次抗體進行細胞p－ERK之偵測。螢光係使用Acumen Explorer(TTP Labtech)(一種雷射掃描之微板細胞計)分析且將Alexa Fluor 488訊號標準化成PI訊號(與細胞數目成比例)。
EC50 定義為既定化合物達到基準線與最大反應間之一半訊號時之濃度。EC50 值係使用XLfit套裝軟體(版本2.0.5)計算。
此分析中，實例5及10－12之化合物對於任一細胞株呈現之EC50 均小於10 μM。
實例5
4－氯－菸鹼酸
依循Guillier等人(1995)J.Org.Chem.60(2)：292－6之程序，在氬氣中於含LDA(21毫升，1.6M於己烷中，33.3毫莫耳)之無水THF(70毫升)冷卻(－78℃)溶液中添加4－氯吡啶(5.0克，33.3毫莫耳)。在－78℃下1小時後，將溶液快速倒在含於250毫升圓錐瓶中之固態CO2 床上。使反應溶液升溫至周圍溫度後，以水(30毫升)使溶液終止反應。真空移除揮發性有機溶劑且以二乙醚(3×100毫升)萃取剩餘之水性懸浮液。使水相冷卻至0℃且接著添加濃鹽酸調整至pH 4。使所得沉澱物老化30分鐘，接著過濾收集。固體以冷卻二乙醚(10毫升)洗滌，獲得標題化合物之白色固體(3.2克，61%)。
4－氯－菸鹼酸乙酯
使含4－氯－菸鹼酸(3.0克，19.0毫莫耳)之亞硫醯氯(50毫升)懸浮液回流加熱90分鐘。冷卻至周圍溫度後，使溶液濃縮至乾，接著與甲苯(2x50毫升)共沸，獲得固體。將所得固體逐次添加於乙醇(25毫升)及DIPEA(15毫升)之冷卻(0℃)溶液中。使反應在室溫下攪拌4小時，接著真空濃縮後添加水(75毫升)。以乙酸乙酯(2x75毫升)萃取溶液，合併之有機相以硫酸鈉脫水，再經濃縮，獲得標題化合物之棕色油(3.3克，94%)。1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)9.03(s,1H),7.58(d,J＝5.4 Hz,1H),7.41(dd,J＝5.4 Hz,0.5 Hz,1H),4.45(q,J＝7.3 Hz,2H),1.43(t,J＝7.3 Hz,3H)。
3－羥基－噻吩并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯
在氬氣中及20分鐘內，於含4－氯－菸鹼酸乙酯(1.55克，8.4毫莫耳)及氫硫基－乙酸乙酯(2.6毫升，23.4毫莫耳)之無水DMF(30毫升)冷卻(5℃)攪拌溶液中逐次添加氫化鈉(21.7毫莫耳，60%油分散液，868毫克)。在5℃下持續攪拌10分鐘，接著在室溫下攪拌1.5小時。接著加水(5毫升)使反應混合物終止反應，添加乙酸(1毫升)酸化且再經濃縮，獲得殘留物。使殘留物分溶於乙酸乙酯(150毫升)及水(100毫升)中。使層分離且以DCM(100毫升)萃取水相。合併之有機相以硫酸鈉脫水，經過濾且蒸發，獲得固體。該固體以二乙醚：戊烷(1：1，15毫升)分散，獲得標題化合物之黃色固體(1.5克，81%)。LCMS(方法B)：RT ＝2.21 min,M＋H＋ ＝224。
3－(九氟丁烷－1－磺醯基氧基)－噻吩并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯
在0℃下於含3－羥基－噻吩并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯(1.3克，5.82毫莫耳)及DMAP(35毫克，0.29毫莫耳)之DCM(10毫升)攪拌溶液中添加DIPEA(2.5毫升，14.0毫莫耳)及九氟丁基磺醯氟(1.36毫升，7.56毫莫耳)。10分鐘後，使反應混合物升溫至室溫且再攪拌20小時。反應混合物以DCM(50毫升)稀釋且以水(30毫升)洗滌。單離有機相，以硫酸鈉脫水，經過濾且蒸發，獲得棕色油。使該油經快速層析(Si－SPE，戊烷：二乙醚，梯度100：0至70：30)純化，獲得標題化合物之無色油，其經靜置後結晶(420毫克，14%)。LCMS(方法B)：RT ＝4.46 min,M＋H＋ ＝508。
3－(4－溴－2－氟－苯基胺基)－噻吩并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯
使含3－(九氟丁烷－1－磺醯基氧基)－噻吩并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯(422毫克，0.83毫莫耳)、4－溴－2－氟苯胺(206毫克，1.08毫莫耳)、Pd2 dba3 (38毫克，0.04毫莫耳)、Xantphos(48毫克，0.08毫莫耳)及DBU(316微升，2.08毫莫耳)之甲苯(1毫升)除氣溶液在150℃下進行微波輻射歷時10分鐘。使反應混合物冷卻至周圍溫度，接著以乙酸乙酯(30毫升)稀釋。所得溶液以水(20毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水且真空濃縮，獲得固態殘留物。使固態殘留物經快速層析(Si－SPE，戊烷：二乙醚，梯度90：10至70：30)純化，獲得標題化合物之白色固體(210毫克，64%)。LCMS(方法B)：RT ＝3.78 min,M＋H＋ ＝395/397。
3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－噻吩并[2,3－c]吡啶－2－甲酸乙酯
使含3－(4－溴－2－氟－苯基胺基)－噻吩并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯(209毫克，0.53毫莫耳)、碘化銅(I)(5毫克，0.026毫莫耳)、碘化鈉(159毫克，1.06毫莫耳)及反式－N,N'－二甲基－1,2－環己烷二胺(8.5微升，0.053毫莫耳)之1,4－二噁烷(1.0毫升)混合物在105℃下及氬氣中加熱24小時。添加碘化銅(I)(5毫克，0.026毫莫耳)及反式－N,N'－二甲基－1,2－環己烷二胺(8.5微升，0.053毫莫耳)且再持續加熱24h。反應冷卻至室溫時，使混合物分溶於乙酸乙酯(30毫升)及10%v/v 0.880氨/水(20毫升)中。使層分離且以DCM(30毫升)萃取水相。合併之有機相以硫酸鈉脫水，經過濾且蒸發，接著使殘留物經快速層析Si－SPE(以戊烷：二乙醚，梯度90：10至70：30)純化，獲得標題化合物之黃色固體(174毫克，74%)。LCMS(方法B)：RT ＝3.97 min,M＋H＋ ＝443。
3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－噻吩并[3,2－c]吡啶－2－甲酸((R)－2,2－二甲基－[1,3]二氧雜環戊烯－4－基甲氧基)－醯胺
使含3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－噻吩并[2,3－c]吡啶－2－甲酸乙酯(50毫克，0.11毫莫耳)、1N NaOH水溶液(0.12毫升，0.12毫莫耳)及乙醇(2毫升)之混合物在65℃下加熱45分鐘。濃縮反應混合物，接著與甲苯(2x2毫升)共沸，獲得固態殘留物。使該固態殘留物溶於無水THF(2毫升)中，且添加O－((R)－2,2－二甲基－[1,3]二氧雜環戊－4－基甲基)羥基胺(27毫克，0.23毫莫耳)、EDCI(27毫克，0.14毫莫耳)、HOBt(21毫克，0.16毫莫耳)及DIPEA(59微升，0.34毫莫耳)。攪拌19小時後，蒸發溶劑且使殘留物分溶於乙酸乙酯(30毫升)及水(20毫升)中。有機層以硫酸鈉脫水，經過濾且蒸發，獲得黃色油。使該油經快速層析(Si－SPE，戊烷：乙酸乙酯，梯度80：20至50：50)純化，獲得標題化合物之黃色固體(18毫克，30%)。LCMS(方法B)：RT ＝3.09 min,M＋H＋ ＝544。
3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－噻吩并[3,2－c]吡啶－2－甲酸((R)－2,3－二羥基－丙氧基)－醯胺
使3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－噻吩并[3,2－c]吡啶－2－甲酸((R)－2,2－二甲基－[1,3]二氧雜環戊－4－基甲氧基)－醯胺(18毫克，0.03毫莫耳)溶於甲醇(1毫升)中且添加濃鹽酸(1滴)。使混合物攪拌2小時，接著蒸發至乾，獲得殘留物。使殘留物分溶於飽和NaHCO3 水溶液(10毫升)、水(20毫升)及DCM(20毫升)中。分離有機層，以硫酸鈉脫水，經過濾且蒸發，獲得黃色固體。使該固體經快速層析(Si－SPE，DCM：MeOH，梯度98：2至92：8)純化，獲得標題化合物之黃色固體(8毫克，50%)。LCMS(方法A)：RT ＝6.32 min,M＋H＋ ＝504。1 H NMR(d4 －MeOH,400 MHz)8.56(s,1H),8.34(d,J＝5.7 Hz,1H),7.87(d,J＝5.7 Hz,1H),7.45(dd,J＝10.5 Hz,1.8 Hz,1H),7.27(d,J＝8.5 Hz,1H),6.61(dd,J＝8.5 Hz,8.5 Hz,1H),3.89－3.94(m,1H),3.76－3.85(m,2H),3.45－3.54(m,2H)。
實例6
3－(4－溴－2－氟－苯基胺基)－噻吩并[3,2－c]吡啶－2－甲酸((R)－2,2－二甲基－[1,3]二氧雜環戊－4－基甲氧基)－醯胺
使含3－(4－溴－2－氟－苯基胺基)－噻吩并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯(36毫克，0.09毫莫耳)、1N NaOH水溶液(0.10毫升，0.10毫莫耳)及甲醇(2毫升)之混合物在65℃下加熱45分鐘。真空濃縮反應混合物，接著與甲苯(2x2毫升)共沸，獲得固態殘留物。使該固態殘留物溶於無水THF(2毫升)中且添加O－((R)－2,2－二甲基－[1,3]二氧雜環戊－4－基甲基)羥基胺(22毫克，0.18毫莫耳)、EDCI(22毫克，0.12毫莫耳)、HOBt(17毫克，0.13毫莫耳)及DIPEA(48微升，0.28毫莫耳)。在周圍溫度下攪拌隔夜後，真空濃縮反應混合物獲得黃色殘留物。使所得殘留物溶於乙酸乙酯(30毫升)中，以水(20毫升)洗滌，接著以鹽水(10毫升)洗滌後，單離有機層，接著以硫酸鈉脫水且真空濃縮，獲得黃色油。使該油經快速層析(Si－SPE，戊烷：乙酸乙酯，梯度90：10至50：50)純化，獲得標題化合物之黃色油(18毫克，41%)。LCMS(方法B)：RT ＝3.03 min,M＋H＋ ＝496/498。
3－(4－溴－2－氟－苯基胺基)－噻吩并[3,2－c]吡啶－2－甲酸((R)－2,3－二羥基－丙氧基)－醯胺
將含3－(4－溴－2－氟－苯基胺基)－噻吩并[3,2－c]吡啶－2－甲酸((R)－2,2－二甲基－[1,3]二氧雜環戊－4－基甲氧基)－醯胺(18毫克，0.036毫莫耳)之甲醇(1毫升)溶液加於IsoluteSCX－2匣(5克)上。接著以甲醇(15毫升)洗滌該匣，再使用含2M氨之MeOH溶離所需產物且收集溶離液，接著濃縮獲得殘留物。使殘留物經快速層析(Si－SPE，DCM：MeOH，梯度100：0至94：6)純化，獲得標題化合物之灰白色固體(9毫克，53%)。LCMS(方法A)：RT ＝5.59 min,M＋H＋ ＝456/458。1 H NMR(d4 －MeOH,400 MHz)8.60(s,1H),8.40(d,J＝5.7 Hz,1H),7.94(d,J＝5.7 Hz,1H),7.39(dd,J＝10.6 Hz,2.2 Hz,1H),7.16(d,J＝8.5 Hz,1H),6.80(dd,J＝8.5 Hz,8.5 Hz,1H),4.01－4.10(m,1H),3.89－4.00(m,2H),3.57－3.67(m,2H)。
實例7
3－氯－異菸鹼酸乙酯
使含3－氯－異菸鹼酸(1.0克，6.35毫莫耳)之亞硫醯氯(10毫升)懸浮液在回流下加熱2.5小時。冷卻至周圍溫度後，將溶液濃縮至乾，且接著與甲苯(10毫升)共沸，獲得油狀物。使所得油狀物在10分鐘內滴加於乙醇(15毫升)及DIPEA(5毫升)之冷卻(0℃)溶液中。使反應在室溫下攪拌18小時，接著真空濃縮後，添加水(20毫升)。以乙酸乙酯(30毫升)萃取溶液且有機相以硫酸鈉脫水接著濃縮，獲得標題化合物之橘色油(1.1克，94%)。1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)8.72(s,1H),8.59(d,J＝4.9 Hz,1H),7.63(dd,J＝4.9 Hz,0.5 Hz,1H),4.44(q,J＝7.3 Hz,2H),1.42(t,J＝7.3 Hz,3H)。
3－羥基－噻吩并[2,3－c]吡啶－2－甲酸乙酯
在氬氣中及20分鐘內，於含3－氯－異菸鹼酸乙酯(1.11克，6.0毫莫耳)及氫硫基－乙酸乙酯(1.8毫升，16.7毫莫耳)之無水DMF(20毫升)冷卻(5℃)攪拌溶液中逐次添加氫化鈉(15.6毫莫耳，60%油分散液，622毫克)。在5℃下持續攪拌20分鐘，接著在室溫下攪拌18小時。接著加水(5毫升)使反應混合物終止反應，添加乙酸(1毫升)酸化且隨後濃縮，獲得殘留物。使殘留物分溶於乙酸乙酯(150毫升)及水(50毫升)中。單離有機相，以硫酸鈉脫水，經過濾且蒸發，獲得黃色油。使該油經快速層析(Si－SPE，戊烷：乙酸乙酯，梯度80：20至30：70)純化，獲得標題化合物之黃色固體(1.33克，99%)。LCMS(方法B)：RT ＝2.57 min,M＋H＋ ＝224。
3－(九氟丁烷－1－磺醯基氧基)－噻吩并[2,3－c]吡啶－2－甲酸乙酯
在0℃下於含3－羥基－噻吩并[2,3－c]吡啶－2－甲酸乙酯(950毫克，4.26毫莫耳)及DMAP(26毫克，0.21毫莫耳)之DCM(12毫升)攪拌溶液中添加DIPEA(1.8毫升，10.2毫莫耳)及九氟丁基磺醯氟(0.99毫升，5.53毫莫耳)。10分鐘後，使反應混合物升溫至室溫且再攪拌20小時。反應混合物以DCM(30毫升)稀釋且以水(20毫升)洗滌。有機相以硫酸鈉脫水，經過濾且蒸發，獲得黃色油。使該油經快速層析(Si－SPE，戊烷：二乙醚，梯度90：10至65：35)純化，獲得標題化合物之無色油，其經靜置後結晶(678毫克，31%)。LCMS(方法B)：RT ＝4.49 min,M＋H＋ ＝508。
3－(4－溴－2－氟－苯基胺基)－噻吩并[2,3－c]吡啶－2－甲酸乙酯
使含3－(九氟丁烷－1－磺醯基氧基)－噻吩并[2,3－c]吡啶－2－甲酸乙酯(678毫克，1.33毫莫耳)、4－溴－2－氟苯胺(329毫克，1.73毫莫耳)、Pd2 dba3 (61毫克，0.07毫莫耳)、Xantphos(78毫克，0.14毫莫耳)及DBU(509微升，3.35毫莫耳)之甲苯(3毫升)除氣溶液在150℃下進行微波輻射10分鐘。使反應混合物冷卻至周圍溫度，接著以乙酸乙酯(70毫升)稀釋。所得溶液以水(20毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水且真空濃縮，獲得橘色油狀物。使該油經快速層析(Si－SPE，戊烷：二乙醚，梯度90：10至50：50)純化，接著自乙酸乙酯：戊烷結晶，獲得標題化合物之白色固體(353毫克，67%)。LCMS(方法B)：RT ＝4.08 min,M＋H＋ ＝395/397。
3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－噻吩并[2,3－c]吡啶－2－甲酸乙酯
使含3－(4－溴－2－氟－苯基胺基)－噻吩并[2,3－c]吡啶－2－甲酸乙酯(288毫克，0.73毫莫耳)、碘化銅(I)(7毫克，0.036毫莫耳)、碘化鈉(219毫克，1.46毫莫耳)及反式－N,N'－二甲基－1,2－環己烷二胺(10.4毫克，0.073毫莫耳)之1,4－二噁烷(1.0毫升)混合物在105℃下及氬氣中加熱24小時。添加碘化銅(I)(7毫克，0.036毫莫耳)及反式－N,N'－二甲基－1,2－環己烷二胺(10.4毫克，0.073毫莫耳)且再持續加熱24h。使反應冷卻至室溫，且使混合物分溶於DCM(30毫升)、濃氨水(2毫升)及水(13毫升)中。單離有機層，以硫酸鈉脫水，經過濾且蒸發，接著使殘留物經快速層析(Si－SPE，DCM)純化，獲得標題化合物之黃色固體(275毫克，85%)。LCMS(方法B)：RT ＝4.23 min,M＋H＋ ＝443。
3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－噻吩并[2,3－c]吡啶－2－甲酸((R)－2,2－二甲基－[1,3]二氧雜環戊－4－基甲氧基)－醯胺
使含3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－噻吩并[2,3－c]吡啶－2－甲酸乙酯(50毫克，0.11毫莫耳)、1N NaOH水溶液(0.12毫升，0.12毫莫耳)及乙醇(2毫升)之混合物在65℃下加熱45分鐘。濃縮反應混合物，接著與甲苯(2×2毫升)共沸，獲得固態殘留物。使該固態殘留物溶於無水THF(4毫升)中，且添加O－((R)－2,2－二甲基－[1,3]二氧雜環戊－4－基甲基)羥基胺(27毫克，0.23毫莫耳)、EDCI(27毫克，0.14毫莫耳)、HOBt(21毫克，0.16毫莫耳)及DIPEA(59微升，0.34毫莫耳)。攪拌19小時後，蒸發溶劑且使殘留物分溶於乙酸乙酯(20毫升)及水(15毫升)中。單離有機層，以硫酸鈉脫水，經過濾且蒸發，獲得棕色油。使該油經快速層析(Si－SPE，戊烷：乙酸乙酯，梯度80：20至0：100)純化，獲得標題化合物之橘色油(40毫克，66%)。LCMS(方法B)：RT ＝3.30 min,M＋H＋ ＝544。
3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－噻吩并[2,3－c]吡啶－2－甲酸((R)－2,3－二羥基－丙氧基)－醯胺
使3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－噻吩并[2,3－c]吡啶－2－甲酸((R)－2,2－二甲基－[1,3]二氧雜環戊－4－基甲氧基)－醯胺(40毫克，0.07毫莫耳)溶於甲醇(1毫升)中且添加濃鹽酸(1滴)。使混合物攪拌2小時，再蒸發至乾，獲得殘留物。使殘留物分溶於飽和NaHCO3 水溶液(3毫升)、水(20毫升)及DCM(20毫升)中。分離有機層，以硫酸鈉脫水，經過濾且蒸發，獲得黃色固體。使該固體經快速層析(Si－SPE，DCM：MeOH，梯度99：1至92：8)純化，獲得標題化合物之黃色固體(21毫克，57%)。LCMS(方法A)：RT ＝7.12 min,M＋H＋ ＝504。1 H NMR(d4 －MeOH,400 MHz)9.15(s,1H),8.38(d,J＝5.7 Hz,1H),7.52(dd,J＝10.6 Hz,2.0 Hz,1H),7.44(dd,J＝5.7 Hz,1.0 Hz,1H),7.32(ddd,J＝8.5 Hz,2.0 Hz,1.0 Hz,1H),6.56(dd,J＝8.5 Hz,8.5 Hz,1H),4.00－4.13(m,1H),3.85－3.95(m,2H),3.54－3.65(m,2H)。
實例8
3－(4－溴－2－氟－苯基胺基)－噻吩并[2,3－c]吡啶－2－甲酸((R)－2,2－二甲基－[1,3]二氧雜環戊－4－基甲氧基)－醯胺
使含3－(4－溴－2－氟－苯基胺基)－噻吩并[2,3－c]吡啶－2－甲酸乙酯(63毫克，0.16毫莫耳)、1N NaOH水溶液(0.17毫升，0.17毫莫耳)及乙醇(2毫升)之混合物在65℃下加熱45分鐘。真空濃縮所得反應混合物，接著使殘留物與甲苯(2x2毫升)共沸，獲得固態殘留物。使該所得態殘留物懸浮於無水THF(2毫升)後，添加O－((R)－2,2－二甲基－[1,3]二氧雜環戊－4－基甲基)羥基胺(38毫克，0.32毫莫耳)、EDCI(38毫克，0.20毫莫耳)、HOBt(30毫克，0.22毫莫耳)及DIPEA(83微升，0.48毫莫耳)。在周圍溫度下攪拌66小時後，真空濃縮反應混合物獲得黃色殘留物。使所得殘留物溶於乙酸乙酯(50毫升)中且以水(20毫升)洗滌，再單離有機層，以硫酸鈉脫水，再經真空濃縮，獲得黃色油。使該油經快速層析(Si－SPE，戊烷：乙酸乙酯，梯度60：40至0：100)純化，獲得標題化合物之黃色發泡體(61毫克，77%)。LCMS(方法B)：RT ＝3.02 min,M＋H＋ ＝496/498。
3－(4－溴－2－氟－苯基胺基)－噻吩并[2,3－c]吡啶－2－甲酸((R)－2,3－二羥基－丙氧基)－醯胺
使含3－(4－溴－2－氟－苯基胺基)－噻吩并[2,3－c]吡啶－2－甲酸((R)－2,2－二甲基－[1,3]二氧雜環戊－4－基甲氧基)－醯胺(61毫克，0.12毫莫耳)及1滴濃HCl之甲醇(2毫升)溶液在周圍溫度下攪拌2小時。真空蒸發溶液且使所得殘留物分溶於二氯甲烷(20毫升)、水(10毫升)及飽和NaHCO3 溶液(3毫升)中。有機相以硫酸鈉脫水且真空濃縮，獲得黃色油。使所得黃色油經快速層析(Si－SPE，DCM：MeOH，梯度99：1至92：8)純化，接著以甲醇/乙腈分散，獲得標題化合物之灰－黃色固體(15毫克，26%)。LCMS(方法A)：RT ＝6.01 min,M＋H＋ ＝456/458。1 H NMR(d4 －MeOH,400MHz)9.16(d,J＝0.8 Hz,1H),8.38(d,J＝5.8 Hz,1H),7.37－7.46(m,2H),7.17(ddd,J＝8.6 Hz,2.3 Hz,2.2 Hz,1H),6.72(dd,J＝8.7 Hz,8.7 Hz,1H),4.00－4.05(m,1H),3.84－3.96(m,2H),3.53－3.64(m,2H)。
實例9
3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－噻吩并[3,2－c]吡啶－2－甲酸(2－乙烯基氧基－乙氧基)－醯胺
使含3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－噻吩并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯(124毫克，0.28毫莫耳)、1N NaOH水溶液(0.30毫升，0.30毫莫耳)及乙醇(4毫升)之混合物在65℃下加熱45分鐘。真空濃縮反應混合物，接著使所得殘留物與甲苯(2x2毫升)共沸，獲得固態殘留物。使該固態殘留物溶於無水THF(4毫升)後，添加O－(2－乙烯基氧基－乙基)－羥基胺(58毫克，0.56毫莫耳)、EDCI(67毫克，0.35毫莫耳)、HOBt(53毫克，0.39毫莫耳)及DIPEA(147微升，0.84毫莫耳)。在周圍溫度下攪拌18小時後，蒸發溶劑且以水(20毫升)稀釋所得殘留物，接著以乙酸乙酯(30毫升)再以二氯甲烷(30毫升)萃取。合併之有機層以硫酸鈉脫水，經過濾且蒸發，獲得黃色油。使所得黃色油經快速層析(Si－SPE，二氯甲烷：甲醇，梯度100：0至98：2)純化，獲得標題化合物之黃色固體(91毫克，65%)。LCMS(方法B)：RT ＝3.05 min,M＋H＋ ＝500。
實例10
3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－噻吩并[3,2－c]吡啶－2－甲酸(2－羥基乙氧基)－醯胺
使3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－噻吩并[3,2－c]吡啶－2－甲酸(2－乙烯氧基－乙氧基)－醯胺(91毫克，0.18毫莫耳)溶於乙醇(2毫升)中且添加1M鹽酸(0.5毫升)。使混合物攪拌2小時接著蒸發至乾，獲得殘留物。使所得殘留物分溶於飽和NaHCO3 水溶液(3毫升)、水(20毫升)及DCM(20毫升)中。分離有機層，以硫酸鈉脫水，經過濾且蒸發，獲得黃色固體。使所得黃色固體經快速層析(Si－SPE，DCM：MeOH，梯度100：0至98：2)純化，接著經逆相HPLC(Phenomenex Luna 5苯基/己基，0.1% TFA之水對甲醇之梯度95：5至40：60)，獲得標題化合物之黃色固體(34毫克，40%)。LCMS(方法A)：RT ＝6.00 min,M＋H＋ ＝474。1 H NMR(d4 －MeOH,400 MHz)8.68(s,1H),8.44(d,J＝5.7 Hz,1H),7.98(dd,J＝5.7 Hz,0.8 Hz,1H),7.55(dd,J＝10.5 Hz,1.8 Hz,1H),7.35－7.40(m,1H),6.7(dd,J＝8.5 Hz,8.5 Hz,1H),3.98(t,J＝Hz,2H),3.74(t,J＝Hz,2H)。
實例11
3－胺基－7－氟－噻吩并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯
在0℃下於含4－氯－5－氟－菸鹼腈(1.0克，6.4毫莫耳)及碳酸鉀(4.4克，32毫莫耳)之DMF(15毫升)混合物中滴加硫代乙醇酸乙酯(0.73毫升，6.7毫莫耳)。使反應混合物在0℃下攪拌10分鐘，在室溫下攪拌20分鐘且接著在40℃下攪拌30分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，且分溶於水及乙酸乙酯中。分離有機層且以水接著以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水且真空濃縮，獲得標題化合物之黃色固體(1.5克，定量)。LCMS(方法B)：RT＝3.41 min,M＋H＋ ＝241。
7－氟－3－(2－氟－4－三甲基矽烷基－苯基胺基)－噻吩并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯
使含3－胺基－7－氟－噻吩并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯(360毫克，1.5毫莫耳)、三氟甲烷磺酸2－氟－4－三甲基矽烷基－苯酯(411毫克，1.3毫莫耳)、Pd2 dba3 (69毫克，0.075毫莫耳)、Xantphos(86毫克，0.15毫莫耳)及Cs2 CO3 (685毫克，2.1毫莫耳)之甲苯(6毫升)混合物在160℃下進行微波輻射20分鐘。使反應混合物經Celite墊過濾。減壓濃縮濾液，獲得殘留物，使之經快速層析(Si－SPE，戊烷：二乙醚，梯度100：0至90：10)純化，獲得標題化合物之黃色固體(338毫克，55%)。LCMS(方法B)：RT ＝5.20 min,M＋H＋ ＝407。
7－氟－3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－噻吩并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯
於含7－氟－3－(2－氟－4－三甲基矽烷基－苯基胺基)－噻吩并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯(330毫克，0.81毫莫耳)之DCM(10毫升)冷卻(0℃)溶液中滴加單氯化碘(1M於DCM，1.6毫升，1.6毫莫耳)。添加完成後，使混合物在0℃下攪拌1小時，接著添加飽和硫代硫酸鈉溶液(10毫升)終止反應。使混合物劇烈攪拌10分鐘且分溶於乙酸乙酯及水中。分離有機層且以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。接著以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，經過濾且濃縮，獲得標題化合物之黃色固體(358毫克，54%)。LCMS(方法B)：RT ＝4.72 min,M＋H＋ ＝461。
7－氟－3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－噻吩并[3,2－c]吡啶－2－甲酸(2－乙烯基氧基－乙氧基)－醯胺
於含7－氟－3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－噻吩并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯(175毫克，0.38毫莫耳)之IMS(4毫升)溶液中添加1.0M氫氧化鈉水溶液(0.5毫升，0.5毫莫耳)。使反應混合物加熱至65℃歷時1小時後，冷卻至室溫且真空濃縮。使所得殘留物與甲苯(3x10毫升)共沸且接著懸浮於THF(5毫升)中。接著依序添加O－(2－乙烯基氧基－乙基)－羥基胺(78毫克，0.76毫莫耳)、N,N－二異丙基乙胺(0.26毫升，1.52毫莫耳)、EDCI(146毫克，0.76毫莫耳)及HOBt(103毫克，0.76毫莫耳)，且使反應混合物在室溫下攪拌18小時。真空濃縮反應混合物且使殘留物分溶於水及乙酸乙酯中。分離有機層且以飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，經過濾且濃縮，獲得殘留物，使之經管柱層析(Si－SPE，梯度0－2%甲醇之DCM)，獲得標題化合物之淺黃色固體(106毫克，54%)。LCMS(方法B)：RT ＝3.92 min,M＋H＋ ＝518。
7－氟－3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－噻吩并[3,2－c]吡啶－2－甲酸(2－羥基－乙氧基)－醯胺
將含7－氟－3－(2－氟－4－碘－苯基胺基)－噻吩并[3,2－c]吡啶－2－甲酸(2－乙烯基氧基－乙氧基)－醯胺(100毫克，0.19毫莫耳)之甲醇與DCM混合物之溶液負載於5克SCX－2匣上，以甲醇接著以含2M氨之甲醇溶液溶離。合併適宜之溶離份且減壓濃縮。使殘留固體經管柱層析(Si－SPE，梯度0－40%第三丁基二甲基醚之DCM，接著10%甲醇之DCM)純化，獲得標題化合物之黃色固體(50毫克，53%)。LCMS(方法A)：RT ＝9.60 min,M＋H＋ ＝492。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)3.58(2H,t,J＝4.89 Hz),3.84(2H,t,J＝4.91 Hz),6.89(1H,t,J＝8.76 Hz),6.98(1H,dd,J＝8.41,2.15 Hz),7.21－7.26(1H,m),8.02(1H,d,J＝5.61 Hz),8.45(1H,dd,J＝8.25,5.61 Hz),8.53－8.59(1H,m)。
實例12
3－(2－氟－4－甲基硫基－苯基胺基)－噻吩并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯
使含3－(九氟丁烷－1－磺醯基氧基)－噻吩并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯(0.74克，1.5毫莫耳)、2－氟－4－甲基硫基－苯基胺(0.12克，0.76毫莫耳)、Pd2 dba3 (0.035克，0.038毫莫耳)、Xantphos(0.044克，0.076毫莫耳)及K3 PO4 (0.32克，1.5毫莫耳)之甲苯(10毫升)除氣溶液在回流下加熱18小時。使反應混合物冷卻至周圍溫度，接著經以乙酸乙酯洗滌之Hyflo墊過濾。真空濃縮濾液且使所得殘留物進行快速層析(Si－SPE，梯度0－10%乙酸乙酯之二氯甲烷)(0.16g 57%)。LCMS(方法B)：RT ＝3.84 min,M＋H＋ 363。
3－(2－氟－4－甲基硫基－苯基胺基)－噻吩并[3,2－c]吡啶－2－甲酸
以氫氧化鈉(1M水溶液，0.63毫升)處理含3－(2－氟－4－甲基硫基－苯基胺基)－噻吩并[3,2－c]吡啶－2－甲酸乙酯(0.19克，0.52毫莫耳)之IMS(10毫升)懸浮液，且使反應混合物在60℃下加熱3小時。使所得混合物冷卻接著真空濃縮。以水處理粗製殘留物且以乙酸將混合物調整至pH 5。過濾所得懸浮液，收集殘留物且真空乾燥，獲得標題化合物之綠色固體(0.107克，56%)，其未經純化用於後續步驟。
3－(2－氟－4－甲基硫基－苯基胺基)－噻吩并[3,2－c]吡啶－2－甲酸(2－乙烯基氧基－乙氧基)－醯胺
在氮氣中使含3－(2－氟－4－甲基硫基－苯基胺基)－噻吩并[3,2－c]吡啶－2－甲酸(0.107克，0.32毫莫耳)之無水二氯甲烷(5毫升)懸浮液冷卻至0℃，且以DMF(1滴)及草醯氯(0.081毫升，0.96毫莫耳)處理。使反應混合物攪拌1小時，接著真空移除溶劑。使所得殘留物再懸浮於無水二氯甲烷(1毫升)中且以含O－(2－乙烯基氧基－乙基)－羥基胺(0.066克，0.64毫莫耳)及DIPEA(0.167毫升，0.96毫)之無水二氯甲烷(4毫升)溶液逐滴處理，接著攪拌18小時。反應混合物經洗滌(水，鹽水)、脫水(MgSO4 )、過濾且真空濃縮。使所得殘留物進行快速層析(Si－SPE，梯度0－30%乙酸乙酯之二氯甲烷)，獲得標題化合物之黃色固體(0.024克，18%)。LCMS(方法B)：RT ＝3.17 min,M＋H＋ 420。
3－(2－氟－4－甲基硫基－苯基胺基)－噻吩并[3,2－c]吡啶－2－甲酸(2－羥基－乙氧基)－醯胺
使3－(2－氟－4－甲基硫基－苯基胺基)－噻吩并[3,2－c]吡啶－2－甲酸(2－乙烯基氧基－乙氧基)－醯胺(20毫克，0.048毫莫耳)溶於甲醇(1毫升)中且以濃鹽酸(0.01毫升，0.12毫莫耳)處理後，在室溫下攪拌2小時。真空濃縮反應混合物且使所得殘留物進行逆相HPLC(含0.1% HCO2 H之水對乙腈之梯度)。合併適宜之溶離份且經凍乾，獲得標題化合物(9毫克，47%)。LCMS(方法A)：RT ＝6.36 min,M＋H＋ 394；1 H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz)3.58(2 H,t,J＝4.89 Hz),3.84(2 H,t,J＝4.91 Hz),6.89(1 H,t,J＝8.76 Hz),6.98(1 H,dd,J＝8.41,2.15 Hz),7.21－7.26(1 H,m),8.02(1 H,d,J＝5.61 Hz),8.45(1 H,dd,J＝8.25,5.61 Hz),8.53－8.59(1 H,m)。

Claims (23)

  1. 一種選自式I之化合物， 及其鹽，其中：Z1 為CR1 ；Z2 為N；Z3 為CR3 ；Z4 為CR4 ；R1 、R3 及R4 係獨立選自H、鹵基、CN、CF3 、-OCF3 、-NO2 、-(CR14 R15 )n C(=Y)R11 、-(CR14 R15 )n C(=Y)OR11 、-(CR14 R15 )n C(=Y)NR11 R12 、-(CR14 R15 )n NR11 R12 、-(CR14 R15 )n OR11 、-(CR14 R15 )n SR11 、-(CR14 R15 )n NR12 C(=Y)R11 、-(CR14 R15 )n NR12 C(=Y)OR11 、-(CR14 R15 )n NR13 C(=Y)NR11 R12 、-(CR14 R15 )n NR12 SO2 R11 、-(CR14 R15 )n OC(=Y)R11 、-(CR14 R15 )n OC(=Y)OR11 、-(CR14 R15 )n OC(=Y)NR11 R12 、-(CR14 R15 )n OS(O)2 (OR11 )、-(CR14 R15 )n OP(=Y)(OR11 )(OR12 )、-(CR14 R15 )n OP(OR11 )(OR12 )、-(CR14 R15 )n S(O)R11 、-(CR14 R15 )n S(O)2 R11 、-(CR14 R15 )n S(O)2 NR11 R12 、-(CR14 R15 )n S(O)(OR11 )、-(CR14 R15 )n S(O)2 (OR11 )、-(CR14 R15 )n SC(=Y)R11 、-(CR14 R15 )n SC(=Y)OR11 、 -(CR14 R15 )n SC(=Y)NR11 R12 、C1 -C12 烷基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基；W為；R5 及R6 獨立選自H或C1 -C12 烷基；X1 係選自R11 、-OR11 、-NR11 R12 、-S(O)R11 及-S(O)2 R11 ；當X1 為R11 或-OR11 時，X1 之R11 或-OR11 與-R5 不與或與其所附接之氮原子一起形成具有0-2個額外選自O、S及N之雜原子之4-7員飽和或不飽和環，其中該環未經取代或經一或多個選自下列之基取代：鹵素、CN、CF3 、-OCF3 、-NO2 、側氧基、-Si(C1 -C6 烷基)、-(CR19 R20 )n C(=Y')R16 、-(CR19 R20 )n C(=Y')OR16 、-(CR19 R20 )n C(=Y')NR16 R17 、-(CR19 R20 )n NR16 R17 、-(CR19 R20 )n OR16 、-(CR19 R20 )n -SR16 、-(CR19 R20 )n NR16 C(=Y')R17 、-(CR19 R20 )n NR16 C(=Y')OR17 、-(CR19 R20 )n NR18 C(=Y')NR16 R17 、-(CR19 R20 )n NR17 SO2 R16 、-(CR19 R20 )n OC(=Y')R16 、-(CR19 R20 )n OC(=Y')OR16 、-(CR19 R20 )n OC(=Y')NR16 R17 、-(CR19 R20 )n OS(O)2 (OR16 )、-(CR19 R20 )n OR(=Y')(OR16 )(OR17 )、-(CR19 R20 )n OP(OR16 )(OR17 )、-(CR19 R20 )n S(O)R16 、-(CR19 R20 )n S(O)2 R16 、-(CR19 R20 )n S(O)2 NR16 R17 、-(CR19 R20 )n S(O)(OR16 )、-(CR19 R20 )n S(O)2 (OR16 )、-(CR19 R20 )n SC(=Y')R16 、-(CR19 R20 )n SC(=Y')OR16 、-(CR19 R20 )n SC(=Y')NR16 R17 及R21 ；X2 係選自碳環基、雜環基、芳基及雜芳基；R11 、R12 及R13 獨立為H、C1 -C12 烷基、C2 -C8 烯基、 C2 -C8 炔基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基；或R11 及R12 與其所附接之氮一起形成具有0-2個選自O、S及N之雜原子之3-8員飽和、不飽和或芳族環，其中該環未經取代或經一或多個選自下列之基取代：鹵基、CN、CF3 、-OCF3 、-NO2 、C1 -C6 烷基、-OH、-SH、-O(C1 -C6 烷基)、-S(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)2 、-SO2 (C1 -C6 烷基)、-CO2 H、-CO2 (C1 -C6 烷基)、-C(O)NH2 、-C(O)NH(C1 -C6 烷基)、-C(O)N(C1 -C6 烷基)2 、-N(C1 -C6 烷基)C(O)(C1 -C6 烷基)、-NHC(O)(C1 -C6 烷基)、-NHSO2 (C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)SO2 (C1 -C6 烷基)、-SO2 NH2 、-SO2 NH(C1 -C6 烷基)、-SO2 N(C1 -C6 烷基)2 、-OC(O)NH2 、-OC(O)NH(C1 -C6 烷基)、-OC(O)N(C1 -C6 烷基)2 、-OC(O)O(C1 -C6 烷基)、-NHC(O)NH(C1 -C6 烷基)、-NHC(O)N(C1 -C6 烷基)2 、-N(C1 -C6 烷基)C(O)NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)C(O)N(C1 -C6 烷基)2 、-NHC(O)NH(C1 -C6 烷基)、-NHC(O)N(C1 -C6 烷基)2 、-NHC(O)O(C1 -C6 烷基)及-N(C1 -C6 烷基)C(O)O(C1 -C6 烷基)；R14 及R15 係獨立選自H、C1 -C12 烷基、芳基、碳環基、雜環基及雜芳基；m及n係獨立選自0、1、2、3、4、5或6；Y獨立為O、NR11 或S；其中R1 、R3 、R4 、R5 、R6 、X1 、X2 、R11 、R12 、R13 、R14 及R15 之各該烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基係各自未經取代或各自經一或多個獨立選自下列之基取代：鹵基、CN、CF3 、-OCF3 、-NO2 、側 氧基、-Si(C1 -C6 烷基)、-(CR19 R20 )n C(=Y')R16 、-(CR19 R20 )n C(=Y')OR16 、-(CR19 R20 )n C(=Y')NR16 R17 、-(CR19 R20 )n NR16 R17 、-(CR19 R20 )n OR16 、-(CR19 R20 )n SR16 、-(CR19 R20 )n NR16 C(=Y')R17 、-(CR19 R20 )n NR16 C(=Y')OR17 、-(CR19 R20 )n NR18 C(=Y')NR16 R17 、-(CR19 R20 )n NR17 SO2 R16 、-(CR19 R20 )n OC(=Y')R16 、-(CR19 R20 )n OC(=Y')OR16 、-(CR19 R20 )n OC(=Y')NR16 R17 、-(CR19 R20 )n OS(O)2 (OR16 )、-(CR19 R20 )n OP(=Y')(OR16 )(OR17 )、-(CR19 R20 )n OP(OR16 )(OR17 )、-(CR19 R20 )n S(O)R16 、-(CR19 R20 )n S(O)2 R16 、-(CR19 R20 )n S(O)2 NR16 R17 、-(CR19 R20 )n S(O)(OR16 )、-(CR19 R20 )n S(O)2 (OR16 )、-(CR19 R20 )n SC(=Y')R16 、-(CR19 R20 )n SC(=Y')OR16 、-(CR19 R20 )n SC(=Y')NR16 R17 及R21 ；各R16 、R17 及R18 獨立為H、C1 -C12 烷基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 炔基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基係未經取代或經一或多個選自下列之基取代：鹵基、CN、-OCF3 、CF3 、-NO2 、C1 -C6 烷基、-OH、-SH、-O(C1 -C6 烷基)、-S(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)2 、-SO2 (C1 -C6 烷基)、-CO2 H、-CO2 (C1 -C6 烷基)、-C(O)NH2 、-C(O)NH(C1 -C6 烷基)、-C(O)N(C1 -C6 烷基)2 、-N(C1 -C6 烷基)C(O)(C1 -C6 烷基)、-NHC(O)(C1 -C6 烷基)、-NHSO2 (C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)SO2 (C1 -C6 烷基)、-SO2 NH2 、-SO2 NH(C1 -C6 烷基)、-SO2 N(C1 -C6 烷基)2 、-OC(O)NH2 、-OC(O)NH(C1 -C6 烷基)、-OC(O)N(C1 -C6 烷基)2 、-OC(O)O(C1 -C6 烷基)、-NHC(O)NH(C1 -C6 烷基)、-NHC(O)N(C1 -C6 烷 基)2 、-N(C1 -C6 烷基)C(O)NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)C(O)N(C1 -C6 烷基)2 、-NHC(O)NH(C1 -C6 烷基)、-NHC(O)N(C1 -C6 烷基)2 、-NHC(O)O(C1 -C6 烷基)及-N(C1 -C6 烷基)C(O)O(C1 -C6 烷基)；或R16 及R17 與其所附接之氮一起形成具有0-2個選自O、S及N之雜原子之3-8員飽和、不飽和或芳族環，其中該環未經取代或經一或多個選自下列之基取代：鹵基、CN、-OCF3 、CF3 、-NO2 、C1 -C6 烷基、-OH、-SH、-O(C1 -C6 烷基)、-S(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)2 、-SO2 (C1 -C6 烷基)、-CO2 H、-CO2 (C1 -C6 烷基)、-C(O)NH2 、-C(O)NH(C1 -C6 烷基)、-C(O)N(C1 -C6 烷基)2 、-N(C1 -C6 烷基)C(O)(C1 -C6 烷基)、-NHC(O)(C1 -C6 烷基)、-NHSO2 (C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)SO2 (C1 -C6 烷基)、-SO2 NH2 、-SO2 NH(C1 -C6 烷基)、-SO2 N(C1 -C6 烷基)2 、-OC(O)NH2 、-OC(O)NH(C1 -C6 烷基)、-OC(O)N(C1 -C6 烷基)2 、-OC(O)O(C1 -C6 烷基)、-NHC(O)NH(C1 -C6 烷基)、-NHC(O)N(C1 -C6 烷基)2 、-N(C1 -C6 烷基)C(O)NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)C(O)N(C1 -C6 烷基)2 、-NHC(O)NH(C1 -C6 烷基)、-NHC(O)N(C1 -C6 烷基)2 、-NHC(O)O(C1 -C6 烷基)及-N(C1 -C6 烷基)C(O)O(C1 -C6 烷基)；R19 及R20 係獨立選自H、C1 -C12 烷基、-(CH2 )n -芳基、-(CH2 )n -碳環基、-(CH2 )n -雜環基及-(CH2 )n -雜芳基；R21 為C1 -C12 烷基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 炔基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基，其中R21 之各成員係未經取代或經一或多個選自下列之基取代：鹵基、側氧基、CN、 -OCF3 、CF3 、-NO2 、C1 -C6 烷基、-OH、-SH、-O(C1 -C6 烷基)、-S(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)2 、-SO2 (C1 -C6 烷基)、-CO2 H、-CO2 (C1 -C6 烷基)、-C(O)NH2 、-C(O)NH(C1 -C6 烷基)、-C(O)N(C1 -C6 烷基)2 、-N(C1 -C6 烷基)C(O)(C1 -C6 烷基)、-NHC(O)(C1 -C6 烷基)、-NHSO2 (C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)SO2 (C1 -C6 烷基)、-SO2 NH2 、-SO2 NH(C1 -C6 烷基)、-SO2 N(C1 -C6 烷基)2 、-OC(O)NH2 、-OC(O)NH(C1 -C6 烷基)、-OC(O)N(C1 -C6 烷基)2 、-OC(O)O(C1 -C6 烷基)、-NHC(O)NH(C1 -C6 烷基)、-NHC(O)N(C1 -C6 烷基)2 、-N(C1 -C6 烷基)C(O)NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)C(O)N(C1 -C6 烷基)2 、-NHC(O)NH(C1 -C6 烷基)、-NHC(O)N(C1 -C6 烷基)2 、-NHC(O)O(C1 -C6 烷基)及-N(C1 -C6 烷基)C(O)O(C1 -C6 烷基)；各Y'獨立為O、NR22 或S；且R22 為H或C1 -C12 烷基。
  2. 如請求項1之化合物，其中X1 係選自：
  3. 如請求項1之化合物，其中X1 係選自：
  4. 如請求項1之化合物，其中X1 為R11 ，且R11 及R5 與其所附接之氮原子一起形成：
  5. 如請求項1之化合物，其中X2 為：
  6. 如請求項1之化合物，其中R1 係選自H、CH3 、CF3 、CN、-NR11 R12 、-OR11 及Cl。
  7. 如請求項1之化合物，其中R3 係選自H、CH3 、F或CF3 。
  8. 如請求項1之化合物，其中R4 係選自CF3 、Br、Cl、CN、-NR11 R12 、-OR11 及-C(=O)NR11 R12 。
  9. 如請求項8之化合物，其中R4 係選自Cl、Br、Me、Et、F、CHF2 、CF3 或-OH。
  10. 如請求項1之化合物，其中R5 為H或甲基。
  11. 如請求項1之化合物，其中R6 為H或甲基。
  12. 一種化合物，其係選自
  13. 一種醫藥組合物，包括如請求項1至12中任一項之化合物及醫藥可接受性載劑。
  14. 如請求項13之醫藥組合物，其進一步包括第二種化學治療劑。
  15. 如請求項13之醫藥組合物，其進一步包括第二種消炎劑。
  16. 一種如請求項1至12中任一項之化合物或請求項13至15中任一項之醫藥組合物之用途，係用於製造供於哺乳動 物中抑制不正常細胞生長或治療過度增生疾病之醫藥。
  17. 如請求項16之用途，其中該醫藥進一步包括第二種化學治療劑或與其組合使用。
  18. 如請求項17之用途，其中該醫藥係與第二種化學治療劑依序或連續組合使用。
  19. 一種如請求項1至12中任一項之化合物或請求項13至15中任一項之醫藥組合物之用途，係用以製造供治療哺乳動物發炎疾病之醫藥。
  20. 如請求項19之用途，其中該醫藥進一步包括第二種消炎劑或與其組合使用。
  21. 如請求項20之用途，其中該醫藥係與第二種消炎劑依序或連續組合使用。
  22. 一種如請求項1至12中任一項之化合物或請求項13至15中任一項之醫藥組合物之用途，係用以製造供治療哺乳動物之自我免疫疾病、破壞性骨骼障礙症、增生障礙症、感染疾病、病毒疾病、纖維化疾病、神經退化性疾病、胰炎或腎臟疾病之醫藥。
  23. 如請求項22之用途，其中該醫藥係與第二種治療劑依序或連續組合使用。
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