TWI360538B

TWI360538B - N-(1h-indolyl)-1h-indole-2-carboxamide derivatives

Info

Publication number: TWI360538B
Application number: TW094126541A
Authority: TW
Inventors: Laurent Dubois; Yannick Evanno; Even Luc
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 2004-08-05
Filing date: 2005-08-04
Publication date: 2012-03-21
Also published as: HRP20090101T3; EP1776340B1; JP5100381B2; US20070149602A1; BRPI0513087A; AU2005279085B2; MA28845B1; ES2318542T3; DK1776340T3; SI1776340T1; EA200700400A1; UY29046A1; AR050283A1; EP1776340A1; ECSP077215A; US20090286846A1; US7384969B2; CN101010297B; AU2005279085A1; ATE416160T1

Description

1360538 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明之一標的係自#-(1Η·吲哚基）-1Η-吲哚-2-曱醯胺 -· 衍生之化合物，其展示了對TRPV1(或VR1)類型受體之活 / 體外及活體内拮抗劑活性。【先前技術】在文獻WO-A-03 049702中揭示之用於治療關於vri類型受體之疾病的化合物係已知的。 • 仍需要尋找並發展展示良好活體内活性之產品。本發明由提供展示對VR1類型受體之活體外及活體内拮抗劑活性的新穎化合物而符合此目標。【發明内容】本發明之首要標的係對應於以下通式⑴之化合物。本發明之另一標的係製備通式（I)之化合物之方法。本發明之另-標的係通式⑴之化合物之用途★ _ 於藥劑及醫藥組合物。叶5之用本發明之化合物對應於通式⑴：

103561.doc 1360538 其中 Χι、& ' x3、χ4、Ζι、z2、z3、z4及z5彼此獨立地代表氫原子或鹵原子或C^-C6烷基、c3-c7環烷基、（:「C6氟代烷基、CrC6烷氧基、Cl-C6氟代烷氧基、氰基、 c(o)NRlR2、硝基、NRiR2、Ci_c6硫代烷基、s(〇) (Ci_ C6)烧基、-S(〇)2-(ci-c6)烷基、S02NH、NR3COR4、 NR3S02R5或芳基； X5代表氫原子或鹵原子或匸!^6烷基或Ci_c6氟代烷基； R代表4-、5-、6-或7-吲哚基，

R視情況在1、2及/或3位被一個或多個選自Ci_C6烧基及 C6氟代烧基之基團所取代； R視情況在4、5、6及/或7位被一個或多個選自齒原子或 eve：6烷基、Cl_C6氟代烷基、eve；6烷氧基或^—匕氟代烷氧基之基團所取代； Y代表氫原子或CKC6烷基； η等於0、1、2或3 ;

Ri及R2彼此獨立地代表氫原子或C1 惊其、r ρ沖 6況丞、C3-C7環烷基、（q-C7)環烧基（Cl_C3)燒基或芳基；或心及尺2與承載其之氮原子共同形成一吖丁啶、吡咯啶 '哌啶、。丫庚因、嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪或升哌嗪基團，此基團視情況經C _ 103561.doc 1360538 烷基、（VC7環烷基、（cvc?)環烷基（C〗_C3)烷基或芳基取代； ι - R3及R4彼此獨立地代表氫原子或c〗-c：6垸基或芳基； __ R5代表CVC6烷基或芳基； • 在本發明之情形中： _ Ct-cz(其中1及2之值可自！至6中選出）被理解為意謂—可具有自t至z個碳原子之碳鏈，例如C]_C3被理解為意謂可 • 具有自1至3個碳原子之碳鏈； -烷基被理解為意謂一飽和、直鏈或分枝之脂族基團。舉例而言，可能提及甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基 '第三-丁基或戊基及其類似物； -環烷基被理解為意謂環狀碳基團。舉例而言，可能提及 %丙基、環丁基、環戊基或環己基及其類似物； -氟代烷基被理解為意謂其中一個或多個氫原子被氟原子取代之烷基； • 烷氧基被理解為意謂-〇-烷基，其中該烷基為如上所定義； -氟代烷氧基被理解為意謂其中一個或多個氫原子被氟原子取代之院氧基； -硫代烷基被理解為意謂烷基，其中該烷基為如上所定義； -^基被理解為意謂包含6至1 〇個碳原子之環狀芳族基團。舉例而言，可能提及芳基、苯基或萘基； -函原子被理解為意謂氟、氣、漠或峨。 103561.doc ⑧ 1360538 R視情況在1、2及/或3位被一個或多個〇广(：6烷基（更詳言之甲基或異丙基）取代；及/或 γ代表氫原子；及/或 r η等於〇、i、2或3 ; » Ri及R2彼此獨立地代表氫原子。在為本發明標的之式（I)之化合物中，化合物之第二子集由如下化合物組成’其中：X〗、χ2、χ3、χ4、Ζι、Z2、 • 、Z4及Z5彼此獨立地代表氫原子或鹵原子（更詳言之氟、漠或氯）、CrC6烷基（更詳言之曱基、丙基、異丙基、第二-丁基、第三-丁基或戊基）、crc7環烷基（更詳言之環戊基或環己基）、Ci-C6氟代烷基（更詳言之CF3)、Ci-C：6燒氣基（更詳言之曱氧基或乙氧基）、Cl_C6氟代烷氧基（更詳言之OCF3)、硝基、Ci-C6硫代燒基（更詳言之硫代甲基）、 -s(0)-(c 丨-C6)烷基、-S(0)2-(C 丨-c6)烷基（更詳言之-s(〇)2_ CH3)或芳基（更詳言之苯基）；及/或 φ Xs代表氫原子或Ci-C6烷基（更詳言之甲基）；及/或 R代表4- ' 5-、6-或7-吲哚基，

R視情況在1、2及/或3位被一個或多個CrC6烷基（更詳言之曱基）取代；及/或 Y代表氫原子；及/或 I0356I.doc -11 - 1360538 η等於0、1 ' 2或3。在為本發明標的之式⑴之化合物—，由如下化合物組成，其中·· Χι、Χ2、χ3、&、Ζι、Ζ2、' &、匕及Ζ5彼此獨立地代表氫原子或自原子扣心烧基2、環烧基、C,_C6氟代烧基、Ci_C6貌氧基、c〗_c6氣代烧氧基、氰基、C⑼NRlR2、硝基、NRiR2、c「C6硫代院基、WOHcvc⑽基、_s(〇)2_(cvc狀基、s〇2肌&、 NH3COH4、Nr3so2r5或芳基； x5代表氫原子或㈣、子或cvc^基或Ci_C6氟代烧基； R代表4-、5-、6-或7-吲哚基，

4 R

2 R視情況在卜2及/或3位被-個或多個選自ca烧基及c】_ C 6敗代烧基之基圓所取代； R視情況在4、5、6及/或7位被一個哎容 -乂夕個選自鹵原子或

Ci-Cg院基、C丨-Cg氟代炫基、C丨-(1：6燒羞其·广& 6也軋基或C丨-c6氟代烷氧基之基團所取代； Y代表氫原子或C^-C^烷基； η等於0、1、2或3 ; R〗及I彼此獨立地代表氣原子或Ci_C6烷基、CPC?環烧基、（cvc：7)環烷基（cvc：3)烷基或芳基；或心及與承載^ 之氮原子共同形成一吖丁啶、吡咯啶、哌啶、吖庚因、嗎 103561.doc •12· 136053» I及R4彼此獨立地代表氫原 Rs代表烷基或芳基；其限制條件為、z2、z3 等於2或3。子或(^-(36院基或芳基；、2：4及Z5同時表示氫原子時，n

在為本發明標的之式⑴之 ν 化〇物中，化合物之第四子集由如下化合物組成，其中：八 R代表一，峰-5-基 4

R視情況在卜2及/或3位被一個或多個選自Ci_C6烷基及Ci_ C6氟代烧基之基團所取代； R視情況在4、6及/或7位被一個或多個選自鹵原子或^ —匕烷基、c丨-ce氟代烷基、Cl_C6烷氧基或c「C6氟代烷氧基之基團所取代； X,、Χ2、Χ3、χ4、Χ5、z!、Z2、z3 ' z4、z5、Y、η、Ri、 R2、R3、R4及Rs如在上面通式（I)中所定義，或如在上面第一、第二或第三子集中所定義。在為本發明標的之式（I)之化合物中，化合物之第五子集由如下化合物組成，其中： 103561.doc -13·

1360538 X2及/或X3不為氫原子； χι、x3、x4、x5、z丨、z2、z3、z4、Z5、R、Y、n、R 丨、 R2、R3、R4及Rs如在上面通式⑴中所定義，或如在上面第一、第二、第三或第四子集中所定義。在為本發明標的之式⑴之化合物中，化合物之第六子集由如下化合物組成，其中： A代表該氫原子：

Xi、乂2、X3、X4、z,、Z2、Z3、Z4、Z5、R、Y、η、R,、 R2、R3、尺4及R5如在上面通式⑴中所定義，或如在上面第、第二、第三、第四或第五子集中所定義。在為本發明標的之式（I)之化合物中，化合物之第七子集由如下化合物組成，其中： γ代表氫原子； Χι、χ2、X3、x4、x5、z,、Z2、z3、z4、Z5、R、η、R!、、R3、R4及115如在上面通式（I)中戶斤定義，或如在上面第一、第二、第三、第四、第五或第六子集中所定義。【實施方式】依據本發明，通式（I)之化合物可根據下列流程1說明之方法製備。根據流程1，通式（IV)之化合物可藉由通式（II)之化合物與通式（III)之化合物之反應得到，通式（H)中X】、X2、 X3、χ4 103561.doc ·14· 1360538 S Π=1、2或3時’通式（III)之化合物可為一烷基鹵化物’諸如一苄基邊（n=l: Kolasa T.，Med. CAe/w.， 1997，《5，⑺ 507)或苯乙基项（n=2: Abramovitch R.，*S*声Λ.

Cow則1995,25(1), 1)，且該反應可於鹼（諸如氫化鈉或碳酸卸）存在下在一極性溶劑（諸如二甲基甲酿胺、二甲亞硬或丙酮）中進行。當n=0時，通式（ΠΙ)之化合物可為一芳基碘或芳基溴，且該反應可在一 80°C與250〇C之間溫度下於基於銅之催化劑（諸如溴化鋼或氧化銅）及一鹼（諸如碳酸鉀）存在下進行 (Murakami Y.，C/?ew. 户/mrw. 5w//., 1995，(8)，1281)。亦可使用在 S.L. Buchwald，·/. dw. CT/ze/w. Soc, 2002，72( 11684中說明之較溫和條件。或者，其中n=0之通式（IV)之化合物可藉由通式（Π)之化合物與_酸型（n=0、R’=B(OH)2)通式（III)之化合物於驗（諸如三乙胺或吡啶）及二乙酸銅存在下藉由類似於在 W.W.K.R· Mederski，1999, 55, 12757 中說明之協定反應得到。通式（II)之化合物為市售或根據在文獻中說明之眾多方法製備（例如 D. Knittel，办价/zehi，1985，2, 186，&Τ.Μ·

Williams, J. Med. Chem., 1993, 36 (9), 1291) 〇在通式（IV)之吲哚之情形中（其中A代表C〗-C6烷氧基），通式⑴之化合物由如上得到之通式（IV)化合物與通式（v) 化合物之醯胺（其中R及Y如上述通式（I)中所定義）在一溶劑 (諸如曱苯）回流中反應而得到。通式（V)化合物之酿胺係 I03561.doc 】6 1360538 由先前反應三甲基鋁與通式（v)之胺基吲哚而製備。在通式（IV)之吲哚（其中A代表羥基）之情形中，該叛酸宫能基可藉由亞硫醯氯在溶劑（諸如二氯曱烧或二氯乙燒）之回中.反應預先轉化為酿基画（諸如酸氣化物）。該通式（I) 之化合物然後藉由通式（IV)化合物（其中A代表氯原子）與通式（IV)之.胺基：咕在驗（諸如三乙胺）存在下反應得到。或者’該A代表羥基之通式（IV)之吲哚可於偶合劑（諸如二燒基碳化二醯亞胺、（苯幷三唑-i —基氧基）三-吡咯啶幷鐫六氟磷酸鹽、氰基磷酸二乙酯或任何其他熟習此項技術者已知之偶合劑）存在下，於一鹼（諸如三乙胺）存在下，在一溶劑中（諸如二甲基甲醯胺）偶合至通式（v)之胺基吲 0朵。通式（V)之胺基吲哚根據在文獻中（諸如17 F〇rbes，乂 Med. Chem., 1993, 36 (8), 1104 (Y=H), I.T. Forbes, WO 9205 1 70 (Y=燒基））中說明之方法製備。在流程1中’當式（II)、（1„)及（IV)之化合物及其他反應物之製備方法未說明時，其可為市售或在文獻中說明或另外可根據在其中說明之方法或熟悉此項技術者已知之方法製備。其中 X】、X2、X3、x4、X5、、z2、z3、24及/或2：5代表氛基或芳基之通式（Π)、（IV)及⑴之化合物可藉由經一諸如I巴之金屬催化之於其中Χι、X2、X3、χ4、X5、、Z2、 I、Z4及/或Z5代表溴原子之通式（n)、（IV)或⑴之對應化合物上進行偶合反應得到β 103561.doc •17· 1360538 其中 X】、x2、x3、X4、x5、z,、z2、z3、z4及 /或 z5代表 C(0)NR丨R2基之通式（II)、（iv)及⑴之化合物可自其中X丨、 x2、x3、x4、x5、Z!、z2、z3、z4及/或z5代表氰基之通式 (II)、（IV)或（I)之對應化合物根據在文獻中說明之或熟習此項技術者已知之方法而得到。 X!、X2、X3、X4 .、X5、Ζι、Z2、Z3、Z4 及 / 或 Z5 代表 s(o)-烷基或S(0)2-烷基之通式（II)、（IV)及（I)之化合物可由根據在文獻中說明之或熟習此項技術者已知之方法氧化其中 X,、x2、x3、x4、x5、、z2、z3、z4及 /或 z5代表 C〗-C6硫代烷基之通式（II)、（IV)或（I)之對應化合物而得到。其中 X,、X2、X3、x4、X5、Zl、Z2、Z3、2；4及 /或 Z5代表

NR〗R2、NR3COR4或NR3S02R4基之通式（II)、（IV)及⑴之化合物可自其中 X,、X2、x3、X4、X5、Ζι、Z2、z3、24及 / 或代表墙基之通式（H)、（IV)或⑴之對應化合物根據在文獻中說明或熟習此項技術者已知之方法（例如）藉由還原並然後醯化或磺醯化而得到。 X】、x2、x3、X4 ' x5、Zl、Z2、Z3、匕及/或心代表 S〇2NR〗R2基之通式（II)、（IV)及⑴之化合物可藉由類似於在仏⑽以1990,45,346中說明之方法或根據在文獻中說明或熟習此項技術者已知之方法而得到。以下之實例說明了製備某些根據本發明之化合物。此等實例並非限制性且僅為說明本發明。例示之化合物之編號係關於彼等在幻中給出者。元素微量分析、LC_MS(液相 103561.doc ⑧ -18- 1360538 層析連接至質譜分析）分析及IR及nmr光譜證實了所得化合物之結構。除非另有說明，否則在實例中使用之化學反應物全部為 «市售的。 • 實例1(第1號化合物） #-(1-甲基-1H-吲哚-5-基）-卜（3-三氟甲苄基）-iH-吲哚-2-甲醯胺 ^ lA 三氟曱苄基）-1Η-吲哚-2-羧酸乙酯在60°C下攪拌0.492 g (2.6 mmol) 1H-吲哚-2-叛酸乙酯、 0.683 g (2.86 mmol) 3-三氟甲苄基溴及 0.898 g(6.5 mmol) 碳酸鉀之50 ml二曱基甲醯胺懸浮液24小時。冷卻該反應混合物並傾倒入一冰·冷水及乙酸乙酯混合物中。沉澱後’分離有機相且然後兩次用50 ml水洗滌，然後用50 ml 飽和氣化納溶液洗務。經硫酸鎂乾燥該溶液並過滤，並然後減壓濃縮該濾液。得到0.8 g油，其用於隨後階段。 φ 1.2 甲基-1H-吲哚-5-基）-1-(3-三氟甲基_苄基）_1H-吲哚-2-曱醯胺（第1號化合物）在〇°C下向0.93 ml(1.87 mmol)三甲基鋁（甲苯中2厘）在6 ml曱苯中之溶液中滴加0.231 g (1.58 mmol)卜甲基_出-5-胺基 °引哚（I.T. Forbes，J· Met/. C/zem. , 1993，％ (8) 1104) 在15 ml甲苯中之溶液。攪拌15分鐘以後，加入〇5 g(1.44 mmol)階段1.1中得到之1-(3-三氟甲苄基）·1Η_。引0朵_2_叛酸乙酯。在50°C下加熱該混合物4小時。隨後加入丨〇 mi水以水解該反應混合物’然後用100 ml乙酸乙g旨收华。用1〇〇 103561.doc •19- 丄北(3538 ml 1 N鹽酸 '兩次50 ml水及然後用5〇…飽和氯化鈉溶液洗滌該有機相。經硫酸鎂乾燥該溶液並過濾，並然後減壓 • 濃縮該滤、液。該歹走餘物經由在一石夕石管柱上層析而純化， 6 帛環己炫與二氯甲院之混合物進行溶離，且然後自異丙醇 « . 再結晶。因此得到0.3 3 g產品。

熔點：189-190°C lU NMR (d6-DMSO): δ (ppm)： 3.75 (s, 3H), 5.93 (s, 2H), φ 6*38 (d> 1H)，7.4 (m, 11H), 7.71 (d, 1H), 7.96 (s, 1H) 〇實例2(第2號化合物） N-(l-曱基-1H-吲哚-5-基）-5-甲氧基4-(3-三氟-曱苄基）_1H_ 吲哚-2-曱酿胺 2.1 5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯在0C下將1.91 ml(26.15 mmol)亞硫醯氣攪拌滴加至1 g (5.23 mmol) 5·曱氧基-1H-吲哚-2-羧酸之52 ml乙醇溶液中。回流加熱該反應混合物2小時，然後將其冷卻並在減 φ 壓下濃縮。在100 ml乙酸乙酯中收集該殘餘物’且用兩次 50 ml水洗務該溶液，然後用50 ml飽和氯化鈉溶液洗滌。經硫酸鎂乾燥該溶液並過濾，然後減壓濃縮該濾液❶得到 1 · 2 g產物’其用於隨後階段。 2.2 5-甲氧基-1-(3_三氟甲苄基）_1H_，哚_2_羧酸乙酯將階段2.1得到之u g (5 47 mmol) 5-曱氧基-1H·吲哚-2- 叛酸乙酷在50 ml二甲基甲醯胺中之溶液滴加至0.306 g氫化鋼在10 ml二甲基甲醯胺中之懸浮液。環境溫度下攪拌該混合物1小時，然後加入ml (6.57 mmol) 3-三氟甲节 103561.doc -20- 1360538 基溴並維持攪拌另外4小時β將該反應混合物傾倒入200 ml冰-冷水及1〇〇 ml乙酸乙酯中。沉澱後’分離有機相並三次用50 ml水洗滌，然後用50 ml飽和氣化鈉溶液洗滌。經硫酸鎂乾燥該溶液並過濾，然後減壓濃縮該濾液。得到2 g產物，其用於隨後階段。 2.3 #-(1-甲基-1H-吲哚-5-基）-5·曱氧基-1-(3-三氟曱苄基）_ 1H-吲哚-2-曱醯胺（第2號化合物）在〇°C下將0.278 g (1.91 mmol) 1-甲基-1H-5-胺基吲哚 (I.T. Forbes，·/. C/iem·, 1993, 36 (8)，1104)在 15 ml 甲苯中之溶液滴加至1.59 ml(3.18 mmol)三曱基鋁（甲苯中 2M)之10 ml甲苯溶液。攪拌15分鐘以後，加入〇.6 g(i.59 mmol)在階段2·2中得到夂5-曱氧基4-(3-三氟甲苄基）_1Η· 叫丨鳴-2-羧酸乙酯。在5〇°c下加熱該混合物4小時。加入1〇 ml水以水解該反應混合物，然後用丨〇〇 ml乙酸乙酯收集。用100 ml 1N鹽酸、兩次5〇水，及然後用5〇⑺丨飽和氣化 φ 鈉溶液洗滌該有機相。經硫酸鎂乾燥該溶液並過濾，然後減壓濃縮該濾液。該所得產物經由在一矽石管柱上層析而純化，用環己烷與乙酸乙酯之混合物進行溶離，且然後自異丙醇再結晶。得到0.55 g產品。

熔點：176-177°C 3_8 (s，3H) , 3.89 (s，3H)， > 8H)，7.48 (m，2H)，7.9 (m，】H NMR (d6-DMSO): δ (ppm):； 5.9 (s，2H)，6.49 (d，1H)，7.2 (m， 2H)。實例3(第3號化合物） i03563.doc -21 - ⑧ 1360538 AK1-曱基-1H-吲哚_5·基)·5·氟小(3氟苄基)1H吲哚_2·甲醯胺 3.15-氟-ι-(3·氟节基）_1Hm缓酸乙酯 • 在60C下授拌〇.207 g (1 _〇1) 5·氣_iH“引咕2叛酸乙 ' 〇.173 g (1.2 mmo1) 3_ 氟苄基氯化物及 0.270 g(2 mmol) 碳酸鉀在10 ml二甲基曱醯胺中之懸浮液24小時。隨後冷卻該反應混合物並傾倒入冰_冷水及乙酸乙酯混合物中。 φ ，儿澱後，分離有機相並用兩次5〇 ml水及然後50 ml飽和氣化鈉溶液洗滌。經硫酸鎂乾燥該溶液並過濾，然後減壓濃縮該濾液。得到〇· 195 g油，其用於隨後階段。 3.2 N-(l -甲基]Η·吲哚_5•基)_5_氟小(3_氟苄基)·ιη吲哚_ 2-甲醯胺（第3號化合物）在〇C下向0.7 ml(1.4 mmol)三甲基鋁（2Μ在曱苯中）在3 ml甲苯申之溶液中滴加〇 146 g (〇 7 mm〇1) i甲基_iH5胺基吲哚（Ι·Τ· Forbes，J. MeA CTzew., 1993, Μ (8)，1104)在 15 • ml甲苯中之溶液。攪拌b分鐘以後，加入0·195 g(0.62 m〇l)P6段3_ 1中得到之5-氟-1-(3-氟苄基）_1H-吲哚-2-叛酸乙酉曰在5 〇 C下加熱該混合物4小時。加入1 〇 mi水以水解該反應混合物，然後用100 乙酸乙酯收集。用1〇〇鹽酸、兩次50 ml水，及然後用50 mi飽和氯化鈉溶液洗滌該有機相。經硫酸鎂乾燥該溶液並過濾，然後減壓濃縮該濾液。該殘餘物經由在一矽石管柱上層析而純化，用環己烷與二氣甲烷之混合物進行溶離。得到〇. 152 g產品。

熔點：187-189°C i0356I.doc •22- 1360538 !H NMR (de-DMSO): δ (ppm): 3.77 (s, 3H), 5.87 (s, 2H), 6.38 (d，1H)，7(m, 4H)，7.32(m，7H), 7.98(s, 1H)。實例4(笫3〇號化合物） • #-(<1-甲基-1『吲哚_5-基）-1-(4-異丙基苯基）-11^-吲哚-2-甲醯胺 * 4..1 1-(4-異丙基苯基）-1Η-吲朵-2-羧酸回流攪拌 128.8 g (0.8 mol) 1H-吲哚-2-缓酸、159.2 g (0.8 mol) 4-溴異丙苯、111.6 g(〇.8〇8 mol)碳酸鉀及 8 g(〇.l ® mol)氧化銅在200 ml二甲基甲醯胺中之懸浮液24小時。冷卻後’將6 L水加入至該所得之米色懸浮液。過濾該懸浮液並然後用1 L 5 Ν鹽酸溶液收集該不溶材料。用5〇〇…二氣曱烷萃取該混合物。用水洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥並然後減壓濃縮。在減壓下乾燥後，得到2〇4 4 g白色固體，其用於隨後階段。

熔點=203-204°C φ 4.2 1_(4-異丙基苯基）-1Η-吲哚-2-羰基氣將111 mg(0.4 mmo丨）於階段41得到之1(4異丙基苯基）_ 1 H-叫卜朵-2-叛酸及90微升（i .2 _〇1)亞硫酿氣在2 mi二氯乙烧之溶液回流授拌3小時。在減壓下濃縮該反應介質。得到一殘餘物’其用於隨後階段。 4.3 N-(1-甲基-1Η·十朵_5·基）小(4·異丙基苯基㈣今朵_ 2 -甲醢胺（第30號化合物）將1191^(0.4_〇1)於階段42得到之1七異丙基苯基）_ ΙΗ-叫卜朵-2-幾基氣、7〇 mg (〇48 _。丨）i甲基叩·5胺基 103561.doc •23- 1360538 吲哚及110微升（0.8 mmol)三乙胺在2 mi四氫呋喃中之溶液在環境溫度下攪拌18小時。在減壓下濃縮該反應混合物並收集在20 ml水及50 ml二氯甲烷中。分離有機相，用5〇 mi IN鹽酸洗滌，經硫酸鎂乾燥並然後減壓濃縮。該殘餘物經由在-矽石管柱上層析而純化，用環己烷與乙酸乙酯之混合物進行溶離。得到〇· 133 g產物。

熔點：178-1 79°C H NMR (CDC13): δ (ppm): K39 (d，6H)，3 〇5 (七重峰， 1H)，3.8 (s，3H)，6.4 (d，1H)，7.29 (m，11H)，7.78 (m，3H)。實例S(第4號化合物） # (1-甲基-1HH5-基）_ι_(3_三氟甲基苯基）_1H_n引哚·2_ 甲醯胺 5· 1 1 - (3-二氟曱基笨基）_引嗓缓酸該化合物可根據類似於實例4之階段41中所說明之方法製備，用3-溴-α，α，α·三氟曱苯替代4•溴異丙苯。 5.2 N-(l-甲基-出_0引0朵巧基）1(3三氟甲基苯基』引哚-2-甲醯胺在環境溫度下擾拌2 g (6.55 mmol) 1-(3-三敗甲基苯基）_ 1H-吲哚_2·羧酸（類比於實例4之階段4丨中所說明之方法製備）、1.14 g (7.86 mmol) i-曱基 _1H_5_ 胺基口弓卜朵（IT Forbes, J. Med. Chem., 1993, 36 (8), 1104) ^ 1.2 ml(7.86 mm〇l)氰基鱗酸二乙醋及2〇3 ml(144l咖〇1)三乙胺在μ ml二曱基曱醯胺中之溶液18小時。減壓濃縮該反應混合物並…、、後用50 ml水收集。用兩次5〇 ml二氣曱烷萃取此溶 103561.doc •24- 1360538 液。組合有機相’經硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮。該殘餘物經由在一矽石管柱上層析而純化，用環己烷與乙酸乙酯 • 之混合物進行溶離。 % 分離出1.97 g產物。

• 熔點：225-226°C NMR (d6-DMSO): δ (p.pm)： 3.79 (s, 3H), 6.41 (d, IK), 7.05 (d，1H)，7.28 (m，3H)，7.77 (m, 7H)。 ^ 實例6(第41號化合物） N-(l -曱基-1H-吲哚-5-基）-1-(3-異丙基苯基）_5_三氟曱氧基_ 1H-吲哚-2-曱醯胺 6.1 1-(3-異丙基苯基）_5_三氟甲氧基_1H_吲哚_2•羧酸乙酯於一4 A分子篩存在下在環境溫度下攪拌在5 ml二氯曱烷中0.2 g (0.73 mmol) 5-三氟甲氧基_1H-吲哚羧酸乙醋、0.24 g (1.46 mmol) 3-異丙基苯基 g朋酸、0.2 g(11 mm〇U一乙酸銅及〇 12 ml(l .46 mmol)°比咬之混合物4天。 • 將該混合物傾倒在100 ml水及50 ml二氣曱烷上。分離有機相’用1 N鹽酸洗務’經硫酸錢乾燥，然後減壓漠縮。該殘餘物經由在一石夕石管柱上層析而純化，用環己烷與乙酸乙酯之混合物進行溶離。得到〇1 g產物，其用於隨後階段。 6·2 ΛΜ1-甲基-1H-十朵.5.基）小(3·異丙基苯基）·5·三氣甲氧基-1Η·吲哚-2-甲醯胺（第41號化合物）在0C下將0.0493 g (〇.34 _〇1)卜甲基·5胺基lH•叫卜朵 (I.T. Forbes，jh 仏所，1993, ％ ⑻，ιι〇4)在 5 w 甲苯 103561.doc

-25- 1360538 中之溶液滴加至0.28 ml(〇.56 mmol)三曱基鋁（甲苯中2 m) 在2 mi甲苯中之溶液。攪拌15分鐘後，加入〇 i g(〇 28 mmol)在階段6.丨得到之κ(3_異丙基苯基）5•三氟甲氧基· ‘ 1HH2·叛酸乙醋。s5〇〇c下加熱該混合物斗小時。加入 * 1〇 ml水以水解該反應混合物，然後用100 ml乙酸乙醋收 -集。用100 ml 1 N鹽酸、兩次5〇…水，及然後用5〇 ^飽和氣化鈉溶液洗滌該有機相。經硫酸鎂乾燥該溶液並過 φ 濾，然後減壓濃縮該濾液。該殘餘物經由在一矽石管柱上層析而純化，用環己烷與乙酸乙酯之混合物進行溶離，且然後自異丙醇再結晶。得到〇 136 g產品。

熔點：164-165°C !H NMR (d6-DMSO): δ (ppm) : i>22 (dxs, 6H) , 2.98 (m, 1H)，3.79 (s，3H)，6.38 (d，1H)，7.4 (m，11H)，7.9 (m， 2H)。，實例7(第70號化合物） φ N-0Η-吲哚-5-基）-5-氟-1-(3-氟节基）_1H-吲哚-2-甲醯胺在〇°C 下將 0.46 g (3.49 mmol) 5-胺基-1H-吲哚在 50 ml 甲苯中之溶液滴加至4.76 ml(9.51 mmol)三甲基鋁（甲苯中2 M)在10 ml甲苯中之溶液。攪拌15分鐘後，加入1 g(3 17 min〇l)在實例3之階段3.1中得到之5-氟-1-(3-氟苄基）-iH-吲 °木_2_幾酸乙酯。在5〇°C下加熱該混合物4小時》加入1 〇 mi 水以水解該反應混合物，然後用100 ml乙酸乙酯收集。用 100 ml 1 N鹽酸、兩次50 ml水及然後用50 ml飽和氣化鈉溶液洗條該有機相。經硫酸鎂乾燥該溶液並過濾，然後減 10356I.doc -26-

1360538 !濃縮該遽液。該殘餘物經由在—石夕石管柱上層析而純化，用環己烷與二氯甲烷之混合物進行溶離。得到〇7 g產品0

•炫點=15 8-163 °C . 4 NMR (d6-DMSO): δ (ppm): 5.87 (s，2H)，6 38 (m，1H)， 6-9 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 7.31 (m, 5H), 7.51 (m, 2^, 7.92 (s，1H)，10.26 (s，1H), 10.98 (s，1H) 〇 φ 一些根據本發明之通式（1)之化合物之化學結構及物理性質在下表1中說明。在此表中： _ "M.p.·，行以攝氏度fC)給出了該等產物之熔點。當該等產物已以非晶系固體或油之形式分離時，其以其質量表徵於此行中（[MH]+); -Me、MeO、EtO、n-pr、i_Pr、s_Bu& t_Bu分別代表曱基、甲氧基、乙氧基、丙基、異丙基、第二丁基及第= 丁基。

103561.doc -27- 1360538

序號 Xl3X2j X3, X45 X5 R Υ η Ζ, ζ2 z3 z4 z5 M.p. ro 1 Η, Η, Η, Η, H 1-曱基叫卜朵-5-基 Η 1 Η cf3 H H H 189-190 2 H, MeO, Η, H, H 1-曱基叫丨°朵-5-基 Η 1 Η cf3 H H H 176-177 3 H, F, Η, Η, H 1-曱基吲哚-5-基 Η 1 Η F H H H 187-189 4 Η, Η, Η, Η, H 1-曱基吲哚-5-基 Η 0 Η cf3 H H H 225-226 5 Η, Η, Η, Η, H 1-曱基吲哚-5-基 Η 0 Η Me H Me H 142-144 6 H, Me, Η, H, H - 1-曱基吲哚-5-基 Η 1 Η cf3 H H H 195-196 7 Η, Η, Η, Η, H 1-曱基吲哚-5-基 Η 0 Η H H H H 182-184 8 Η, H, MeO, H, H 1-曱基吲哚-5-基 Η 1 Η cf3 H H H 160-161 9 H, Cl, Η, Η, H 1-曱基吲哚-5-基 Η 1 Η cf3 H H H 205-206 10 MeO, Η, Η, H, H 1-曱基吲哚-5-基 Η 1 Η cf3 H H H 215-217 11 H, F, Η, Η, H 1-曱基吲哚-5-基 Η 1 Η cf3 H H H 188-191 12 H, F, Η, Η, H 1-曱基0弓卜朵-5-基 Η 1 Η H cf3 H H 220-221 13 H, F, Η, Η, H 1-甲基吲哚-5-基 Η 1 Η cf3 H H Cl 199-200 14 H, F, Η, Η, H I -曱基ϋ引σ朵-5-基 Η 1 Η Me H H H 161-163 15 H, F, Η, Η, H 1-曱基吲哚-5-基 Η 1 Η MeO H H H [MH]+: 428 16 H, F, H，Η, H 1-曱基吲哚-5-基 Η 1 Η cf3o H H H 173-174 17 H, F, Η, Η, H 1-甲基。引朵-5-基 Η 1 Η H t-Bu H H 217-218 18 H, F, Η, Η, H 1-曱基吲哚-5-基 Η 1 Η Cl H H H 171-172 19 Η, Η, Η, Η, H 卜曱基吲哚-5-基 Η 0 Η H F H H 224-225 20 Η, Η, Η, Η, H 1-曱基。引。朵-5-基 Η 0 Η H SMe H H 73-74 21 Η, Η, Η, Η, H 1-曱基吲哚-5-基 Η 0 Η H s-Bu H H 191-192 22 H, MeO, Η, H, H 1-曱基叫|。朵-5-基 Η 0 Η H H H H 166-168 23 Η, H, Me, H, H 1-曱基吲哚-5-基 Η 0 Η H i-Pr H H 147-148 24 Η, Η, Η, Η, H 1-曱基吲哚-5-基 Η 0 Η H n-戊基 H H [MH]+: 436 25 Η, Η, Η, Η, H 1-曱基σ引11 朵-5-基 Η 0 Η H 環戊基 H H 221-222 26 Η, Η, Η, Η, H 1-曱基吲哚-5-基 Η 0 Η H Ph H H 194-195 27 Η, Η, Η, Η, H 1-曱基吲哚-5-基 Η 0 Η H cf3 H H 233-235 28 Η, Η, Η, Η, H 1-曱基吲哚-5-基 Η 0 Η H n-Pr H H 144-146 29 Η, Η, Η, Η, H 卜曱基吲哚-5-基 Η 0 Η Me H H H 86-88 30 Η, Η, Η, Η, H 1-曱基吲哚-5-基 Η 0 Η H i-Pr H H 178-179 31 Η, Η, Η, Η, H 1-曱基吲哚-5-基 Η 0 Η H t-Bu H H 169-170 32 Η, Η, Η, Η, H 1-曱基。引。朵-5-基 Η 0 Η H 環己基 H H 227-229 33 Η, Η, Η, Η, H 1-曱基吲哚-5-基 Η 0 Η H EtO H H 94-95 103561.doc •28-

1360538

序號 XbX2iX3? X4? X5 R Υ η ζ, ζ2 z3 z4 z5 M.p. ro 34 Η, Η, Η, Η, H 1-曱基吲哚-5-基 Η 0 Η Η Cl H H [MH]+: 400 35 H, F, Η, Η, H 1-曱基吲哚-5-基 Η 1 Η F H F H [MH]+: 434 36 H, F, Η, Η, H 甲基。引°朵-5-基 Η 1 F Η H H H 204-206 37 H, F, Η, Η, H 1-曱基吲哚-5-基 Η 1 Η Η cf3o H H 198-199 38 H, F, Η, Η, H 1-曱基吲哚-5-基 Η 1 Η Η Br H H 209-210 39 Η, Η, Η, Η, H 1-甲基吲哚-5-基 Η 0 Η Me Me H H 148-150 40 H. F, Η, Η, H 1-曱基。引。朵-5-基 Η 2 Η Η H H H 158-159 41 H, CF30, H, H，H 1-曱基吲哚-5-基 Η 0 Η iPr H H H 164-165 42 h,cf3，h,h， H 1-曱基吲哚-5-基 Η 1 Η cf3 H H H 197-198 43 H, F, Η, Η, H 1-甲基D引11 朵_5_基 Η 0 Η cf3 H H H 131-132 44 h，cf3，h,h， H 1-曱基0引0朵-5_基 Η 1 Η F H H H 181-182 45 H，H，Η, H，H 1-曱基吲哚-6-基 Η 0 Η Me H Me H 161-163 46 H，H，H，H，H 1，2,3-三曱基吲哚-5-基 Η 0 Η Me H Me H 179-181 47 H，H，H，Η, H 1-甲基吲哚-4-基 Η 0 Η Me H Me H 94-106 48 H，F，Η, H，H I -曱基σ引σ朵-6-基 Η 1 Η F H H H 173-175 49 H, F, Η, Η, H 1-曱基吲哚-7-基 Η 1 Η F H H H 153-155 50 H，F, H，H，H 1-曱基吲哚-5-基 Η 2 F H H H H 187-188 51 H，F，H，H，H 1·甲基。弓丨β朵-5-基 Η 2 Η H F H H 198-199 52 H，F, H，H，H 1-曱基吲哚-5-基 Η 3 Η H H H H 177-178 53 H, MeO, Η, H, H 1-曱基0引ϋ朵-5-基 Η 1 Η F H H H 165-166 54 Η, H，H，H，H 1-曱基吲哚-7-基 Η 0 Η Me H Me H 180-182 55 H，F，Η, H，H 1，2,3-三曱基吲哚-5-基 Η 1 Η F H H H 183-185 56 H，F，H，H，H 1-曱基吲哚-4-基 Η 1 Η F H H H 197-199 57 H，F，H，H，H 1，2-二曱基吲哚-5-基 Η 1 Η F H H H 206-208 58 H，F，H，Η, H 卜曱基。引0朵-5-基 Η 2 Η H t-Bu H H 182-184 59 H，H，MeO, H， H 1-甲基吲哚-5-基 Η 1 Η F H H H 202-205 60 MeO, H，H，H， H 1-曱基吲哚-5-基 Η 1 Η F H H H 177-179 61 MeO, H, OMe, H，H 1-曱基吲哚-5-基 Η 1 Η F H H H 183-185 62 H，C1, H，H，H 1-曱基吲哚-5-基 Η 1 Η F H H H 201-202 63 H，Me，H，H， H 曱基σ引°朵-5-基 Η 1 Η F H H H [MH]+: 412 64 H, S02Me, H, H，H 曱基。引°朵·5-基 Η 1 Η F H H H 221-223 103561.doc -29- 1360538

-鼠背腔神經節（DRG)細胞之原代培養物： DRG之神經元自然地表達該TRPV1受體。新生鼠之DRGs之原代培養物自！天齡之鼠製備。簡而言之，解剖後，胰蛋白酶化該等神經節且其細胞經輕柔研磨而機械解離》細胞在包含10%胎牛血清、Μ mM KC1、2 ιηΜ麵胺醯胺、】〇〇 pg/m】慶大黴素及5〇叫/如NGF之Eagle 氏基礎培養介質中再懸浮並然後沉積在用昆布胺酸覆蓋之 I03561.doc 2〇 1360538 蓋玻片上（每蓋片0.25 x 106個細胞）’該等蓋片隨後置放在 12孔Corning培養孤上。該等細胞在37。(：下在一由5% C02 及95%空氣組成之潮濕氣氛中培養。為防止非神經元細胞之生長’培養後48小時加入胞鳴咬β-D-阿拉伯糖苦（1 μΜ)。培養7-10天後’將該等蓋玻片轉移至實驗腔室中用於膜箝制研究。 -電生理學：將包含細胞製備物之量測室（容量800 μΐ)置放在設有

Hoffman光學器件（Modulation Contrast, New York)之倒立顯微鏡（Olympus IMT2)之載臺上，且在4〇〇x放大倍率下觀測。使用具有8個入口之溶液分配器藉由重力連續灌注該等室（2.5 ml/min) ’該分配器之由聚乙烯管（開口 5〇〇 μιη)組成之單個出口置放於離所研究細胞至少3 mm處。使用了膜箝制技術之“全細胞”構型。使用3D壓電顯微操作器 (Burleigh，PC1000)將棚石夕酸鹽玻璃吸管（電阻5-1〇 Mohms) 移近至該細胞。用連接至一用Pclamp8軟體（Axon Instruments)控制之 PC 的 Axopatch ID 放大器（Axon Instruments，Foster City，California)記錄總電流（膜電位設置在-60 mV)。在紙上記錄電流圖並同時數位記錄（取樣頻率15至25 Hz)及擷取於該PC之硬碟上。施用3 00 nM辣椒鹼溶液產生一關於DRG細胞之進入陽離子電流（電壓設置在-70 mV) ^為了使受體脫敏最小化，在兩次施加辣椒驗之間遵循一最小1分鐘之間隔。對照期過後（辣椒驗單獨響應穩定）’在一段4至5分鐘時間内單獨施 103561.doc •31 .

加濃度為10 ηΜ之測試化合物，其中執行數種辣椒鹼+化合物測試（得到最大抑止卜以對照辣椒鹼響應之抑制％表達該等結果。在10 ηΜ濃度下測試之本發明之最具活性化合物對辣椒鹼（300 ηΜ)響應之抑止的百分比為2〇%與1〇〇%之間（見表2 中某些實例）《> 因此本發明之化合物係1^1>乂1類型受體之有效活體外拮抗劑。表2 化合物序號經DRG膜片技術之抑止％ — 1 56 — π 48 小鼠角膜刺激測試因角膜係最文C纖維神經支配之器官之__，所以辣椒鹼之刺激性質可在此器官上容易地檢^。在此情形下，根據、步貫驗在一動物之角膜表面施加非常小量之辣椒鹼 (>辰度160 μΜ之2 μΐ)導致數種類型之關於刺激之既定行為八今易被δ己錄。此等包括：眨眼、由身體同側前爪擦經滴灌之眼睛、用兩隻前爪擦拭並用後爪搔抓身體同側臉此荨種類行為之持續時間不超過2分鐘觀察且該動物然後恢復其正常活動。此外其外觀亦正常。該小鼠不隱藏在一個角落毛髮豎起，且不發生任何可觀測到之受苦跡象可從此推斷此等劑量之辣椒驗作用之持續時間為小於 2分鐘。 103561.doc • 32- 1360538 方法論之概述：該系列之實驗之原則係為了測定本發明之化合物是否能 * %影響由定量辣椒驗引發之行為響應。辣椒驗初始在 :DMS0中稀釋至25 mM ’且為了其最终使用而稀釋於10% , TWeen 80之生理鹽水中。對照研究顯示出在此等條件下該溶劑沒有.影響。實務上，該測試產品為口服投藥且，藉由一視藥物動力 φ 學資料而定之延遲（預處理時間：0，該動物接受2 μΐ之160 μΜ如上扎不製備之辣椒鹼溶液的眼部滴灌❺在滴灌後之觀察2分鐘期間’記錄由身體同側前爪擦經滴灌之眼睛之動作的數目。對於一給定動物，如下計算保護百分比： Ρ=100_((觀測到之搔抓動作數目/用該溶劑處理之群組之搔抓動作的平均數目）χ100)。此保護百分比轉化為每—組動物之平均值（11=藉由本發 Φ 明之化合物測試之動物的數目）。在此模型中評估之以60 mg/kg劑量（户0 )使用之本發明最具活性之化合物保護的百分比為8。/。與100%T之間（見表3中一些實例）：。/iP-(t)在 60 mg/kg (ρ.〇·). __[η=8) 26%~(l h) 60%~(1 h) 此等試驗之結果展示了本具活二合物阻斷】03561.doc •33· 1360538 了由TRPV1受體刺激引起之效果。因此本發明之化合物可用於製備藥劑，詳言之用於製備意欲預防或治療涉及TRPV 1類型受體之病症的藥劑。因此，根據其另一態樣，本發明之一標的係包含式⑴之化合物、或該化合物之醫藥學可接受之鹽亦或水合物或溶劑合物之藥劑。此等藥劑用於療法中，詳言之，用於預防及/或治療疼痛及發炎，慢性、神經性（創傷性、糖尿病性、代謝性' 傳染性、毒性、由抗癌治療引起或醫原性）、（骨）關節炎或風濕痛、肌肉纖維疼痛、骨痛、癌症相關之疼痛、三叉神經痛、頭痛、偏頭痛、牙痛、灼傷、曬傷、咬傷或螫傷、疮療後神經痛、肌肉痛、神經壓迫症（中樞及或周邊）、骨髓及/或腦損傷、局部缺血（骨髓及/或腦）、神經退化性疾病、出血性血管意外（骨髓及/或腦）或中風後疼痛。本發明之化合物可被用於製備意欲預防及/或治療泌尿科病症，諸如膀胱過度活躍、膀胱過度反射、膀胱不穩定、失禁、尿急、尿失禁、膀胱炎、腎絞痛、骨盆過敏及骨盆疼痛之藥劑。本發明之化合物可被用於製備意欲預防及/或治療婦科病症，諸如外陰疼痛、輸卵管炎有關之疼痛或經痛之藥劑。此等產品亦可用於製備意欲預防及/或治療腸胃病症，諸如胃食管反流病症、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、機能性消化不良、結腸炎、IBS、克羅恩氏症（Cr〇hn，s disease)、胰 103561.doc ⑧ -34- 1360538 腺炎、食道炎或膽絞痛之藥劑β 又，本發明之產品可在預防及/或治療呼吸道病症，諸如哮喘、咳嗷、COPD、支氣管緊縮及發炎病症中有用。此等產品亦可用於預防及/或治療牛皮癬、瘙癢、皮膚、眼睛或黏膜之刺激、疱疹或帶狀疱療。本發明之化合物亦可用於製備一種意欲治療抑鬱症之藥劑。根據本發明之另一態樣，本發明係關於醫藥組合物，其包含一作為活性成分之根據本發明之化合物。此等醫藥組合物包含有效劑量的至少一種根據本發明之化合物，或該化合物之醫藥學可接受之鹽、水合物或溶劑合物，及至少一種醫藥學可接受之賦形劑。根據醫藥劑型及所需之投藥方法自熟習此項技術者已知之通常賦形劑選擇該等賦形劑。在本發明之用於口服、舌下、皮下、肌肉内、靜脈内、表面、局部、氣管内、鼻内、經皮或直腸投藥的醫藥組合物中’上式⑴之活性成分，或其可選之鹽、溶劑合物或水合物可作為一與習知醫藥賦形劑之混合物以單位投藥之形式投藥至動物及人類用》預防或治'療上面提及之病症或疾病。合適的單位投藥劑型包括口服形式（諸如錠劑、軟或硬的明膠膠囊、粉劑、顆粒及口服溶液或懸浮液）、舌下、經頰、氣管内、眼内及鼻内投藥形式、用於由吸入投藥之形式 '表面、經皮、皮下、肌肉内或靜脈内投藥形式，直 103561.doc •35- 1360538 腸技藥形式及植入。根據本發明之化合物可以乳膏、凝膠、藥膏或藥水用於表面施用。舉例而言，以錠劑形式之根據本發明之化合物之一單位投樂劑型可包含下列組份根據本發明之化合物 50.0 mg 甘露糖醇 223.75 mg 交聯之羧甲基纖維素鈉 6.0 mg 玉米澱粉 15.0 mg 經基丙基甲基纖維素 2.25 mg 硬脂酸鎂 3.0 mg 視醫藥劑量形式而定，該等單位劑型包含曰投藥0.001 mg至30 „^活性成分/公斤體重成為可能。

可月b有較南或較低劑量為合適的特定情形；該等劑量不脫離本發明之範疇。根據通常實踐，適於每個患者之劑量由醫師根據投藥方法及該患者之體重及反應確定。

根據本發明之另一態樣，其亦係關於一種治療上面指出之病狀的方法’該方法包含向—患者投予有效劑量之根據本發明之化合物’或其醫藥學可接受之鹽或水合物或溶劑合物之一者。 103561.doc 36·

Claims

1360538 、申請專利範圍： "'種對應於式⑴之化合物第094126541號專利申請案中文申請鼻利範圍替換本(100车9月乂.

N一R (I) 其中 X 、 1、λ2、X3、x4、Z!、z2、z3、及z5彼此獨立地代表氮原子或卣原子或CrG烷基、C3-C7環烷基、CVC6氟代烧基、C丨-C6烷氧基、c丨-C6氟代烷氧基、氰基、 C(〇)NR〗R2、硝基、nRiR2、Ci-C6硫代烷基、·δ(0)_((：ι_ C6)院基、4(0)2-(0^-(:6)烧基、SOzNH、NR3COR4、 nr3so2r5或芳基； X5代表氫原子或鹵原子4Cl_C6烷基或Cl-C6氟代烷基； R代表4-、5-、6-或7-吲哚基，

R視情況在1、2及/或3位置經一或多個選自Cl_C6烷基及 C】-C6氟代烷基之基團取代； 103561-l〇〇〇922.doc 1360538 R視情況在4、5、6及/或7位置經一或多個選自鹵原子或烷基、C丨-C6氟代烷基、C丨-C6烷氧基或匕-匕氟代烷氧基之基團取代； Y代表氫原子或CrCe烷基； η等於0、1、2或3 ; Ri及R·2彼此獨立地代表氫原子或（VCe烧基、C3-C7環烧基、（q-C7)環烷基（C1-C3)烷基或芳基；或1^及尺2與承載其之氮原子共同形成β丫丁咬（azetidine)、》比洛咬、派咬、吖庚因（azepine)、嗎琳、硫代嗎啦、η底嗪或升派嗪基團（homopiperazine)，此基團視情況經烷基、C3-C：7環烷基、（C3_C7)環烷基（CVC3)烷基或芳基取代； R·3及R·4彼此獨立地代表氫原子或CrG烷基或芳基； R5代表(^-(：6烷基或芳基；該化合物係呈鹼或與酸之加成鹽之形式。 2·如凊求項1之式（I)之化合物，其特徵在於 Χι、X2、X3、X4 ' Z!、Z2、Z3、Z4及 Z5彼此獨立地代表氫原子或鹵原子或CrC6烷基、C3-C7環烷基、（^-(：6氟代炫基、Ci-C6烧氧基、Ci-C6氟代烧氧基、硝基、NR1R2、 Ci-C6硫代烷基、-8(0)-((:,-(:6)烷基、-SCOh-CCVCfi)烷基或芳基； X5代表氫原子或C^-Ce烷基； R代表4-、5-、6-或7-吲哚基， 103561-1000922.doc 丄《360538

R視情況在1、2及/或3位經一或多個Cl_c6烷基取代； Y代表氫原子； η等於0、1 ' 2或3 ; Ri及R·2彼此獨立地代表氫原子；該化合物係呈鹼或與酸之加成鹽之形式。 3.如請求項1或2之式（I)之化合物，其特徵在於 R代表吲哚-5-基

R視情況在1、2及/或3位經一或多個選自CrCe烷基及C,-C6氟代烷基之基團取代； R視情況在4、6及/或7位經一或多個選自鹵原子或Ci-Ce 烷基、Ci-Ce氟代烷基、烷氧基或(：1-(：6氟代烷氧基之基團取代；該化合物係呈鹼或與酸之加成鹽之形式。 4.如請求項1或2之式（I)之化合物，其特徵在於X2及/或X3 不為氣原子；該化合物係以鹼或與酸之加成鹽之形式’及以水合物或 10356M000922.doc 1360538 溶劑合物之形式存在。其特徵在於xs代表氬原 5.如請求項1或2之式（I)之化合物子；該化0物係至驗或與酸之加成鹽之形式β 6-如請求項！或2之式（1)之化合物，其特徵在於γ代表子；該化合物係呈驗或與酸之加成鹽之形式。 7. 一種製借如請求項！之式⑴之化合物的方法其特徵在於使通式（IV)之化合物與通式（V)之化合物之醯胺反應

Z4、Z5及η係如請求項1之通式⑴中所定義且Α代表（^-(^烷氧基， R 、N Η (V) 其中R及Υ係如請求項1之通式（I)中所定義，該反應係在溶劑回流下進行’通式（V)之化合物之該酿胺係由三甲基鋁與通式（V)之胺基吲哚之先前反應來製備0 10356M000922.doc -4- 1360538 8. 種製備如請求項1之式（I)之化合物的方法，其特徵在於使通式（IV)之化合物在溶劑回流下藉由亞硫醯氯的作用轉化為酸氣化物，

A Ο 其中 X丨、x2、x3、x4、X5、Zl、z2、Z3、Z4、Z5h_ 請求項1之通式（I)令所定義且A代表一羥基，且然後特徵在於使所獲得之通式（IV)之化合物在鹼之存在下與通式（v)之胺基-吲哚反應，在通式（IV)中χι、之通式（I)中所定義且A代表氯原子， RYY Η (V) 在通式（V)中R及γ係如請求項i之通式⑴中所定義，或另外特徵在於在溶劑中在偶合劑及鹼之存在下進行在通式（iv)之化合物與通式（v)之胺基吲哚之間的偶Z反應’在通式（IV)令 X,、χ2、χ3、χ4、χ5、z丨、4、z I、Z5&n係如請求項！之通式⑴中所定義且a代表一3羥基，在通式（V)中R及Y係如請求項通式⑴中所定 10356M000922.doc -5- 邛〇538 義。 9. 10 U. 12. 種藥劑，其特徵在於其包含如請求項〗至6中任一項之 ()，化合物或其醫藥學可接受之鹽。 ^藥、卫0物’其特徵在於其包含如請求項1至6中任項之式（I)之化合物或其醫藥學可接受之鹽，及至少一種醫藥學可接受之賦形劑。種如靖求項1至6中任一項之式⑴之化合物之用途，其係用於製備意欲預防或治療涉及TRpvi類型受體之病症的藥劑。如4求項11之式⑴之化合物之用途’其係用於製備意欲預防或治療疼痛及發炎，泌尿科病症，婦科病症，腸胃病症，呼吸道病症，牛皮癖，瘙療，皮膚、眼睛或黏膜之刺激，疱疹或帶狀疱疹’或治療抑鬱症的藥劑。 103561-1000922.doc -6 -