RS50853B

RS50853B - Derivati n-(1h-indolil)-1h-indol-2-karboksamida, njihova priprema i njihova primena u terapiji

Info

Publication number: RS50853B
Application number: RSP-2009/0089A
Authority: RS
Inventors: Laurent Dubois; Yannick Evanno; Luc Even
Original assignee: Sanofi-Aventis
Priority date: 2004-08-05
Filing date: 2005-08-02
Publication date: 2010-08-31
Also published as: ES2318542T3; UA90483C2; US20070149602A1; NZ552924A; FR2874015B1; CA2576727A1; CY1108816T1; NO20071198L; EA011714B1; US7582671B2; TNSN07041A1; US7781477B2; MA28845B1; SI1776340T1; ECSP077215A; JP5100381B2; EA200700400A1; EP1776340B1; NO340060B1; WO2006024776A1

Abstract

Jedinjenje koje Odgovara formuli (I)u kojojX1, X2, X3, X4, Z1, Z2, Z3, Z4 i Z5 predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, jedan atom vodonika ili halogeni atom ili grupu C1-C6-alkil, C3-C7-cikloalkil, C1-C6-fluoroalkil, C1-C6-alkoksi, C1-C6-fluoroalkoksi, cijano, C(O)NR1R2, nitro, NR1R2,C1-C6-tioalkil, -S(O)-C1-C6-alkil, -S(O)2-C1-C6-alkil, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5 ili aril;X5 predstavlja atom vodonika ili halogena ili grupu C1-C6-alkil, C1-C6-fluoroalkil; R predstavlja grupu 4-, 5-, 6- ili 7-indolil,R je eventualno supstituisan u poziciji 1, 2 i/ili 3 sa jednom ili više grupa izabranih između grupa C1-C6-alkil i C1-C6-fluoroalkil;R je eventualno supstituisan u poziciji 4, 5, 6 i/ili 7 sa jednom ili više grupa izabranih među atomima halogena, grupama C1-C6-alkil, C1-C6-fluoroalkil, C1-C6-alkoksi, C1-C6-fluoroalkoksi ;Y predstavlja atom vodonika ili grupu C1-C6-alkil;n je jednako 0, 1, 2 ili 3 ;R1 i R2, predstavljaju, nezavisno jedan od drugoga, jedan vodonikov atom ili grupu C1-C6-alkil, C3-C7-cikloalkil, C3-C7-cikloalkil-C1-C3-alkil, ili aril ; ili R1 i R2 čine zajedno, sa atomom azota koji ih nosi, azetidin, pirolidin, piperidin, azepin, morfolin, tiomorfolin, piperazin, homopiperazin grupu, ova grupa je eventualno supstituisana sa jednom grupom C1-C6-alkil, C3-C7-cikloalkil, C3-C7-cikloalkil-C1-C3-alkil ili aril;R3 i R4, predstavljaju, nezavisno jedan od drugoga, jedan vodonikov atom ili grupu C1-C6-alkil ili aril;R5 predstavlja grupu C1-C6-alkil ili aril;u obliku baze ili adicione soli kiseline, kao i u obliku hidrata ili solvata.Prijava sadrži još 17 patentnih zahteva.

Description

[0001]Derivati 7V-(l//-indolil)-I//-indol-2-karboksamida, njihova priprema i njihova primena u terapiji.

[0002]Predmet ovog pronalaska su jedinjenja derivati Af-(l//-indolil)-l//-indol-2-karboksamida, koji imaju antagonističko dejstvoin vitroiin vivoza receptore tipa TRPV1 (ili VRI).

[0003]Već su poznata jedinjenja opisana u dokumentu WO-A-03049702 korisna u tretmanu bolesti u kojima su uključeni receptori tipa VRI.

Uvek postoji potreba da se pronađu i razviju preparati koji imaju dobru aktivnost in vivo.

Pronalazak odgovara ovom cilju predlažući nova jedinjenja, koja imaju antagonističko dejstvo in vitro i in vivo za receptore tipa VRI.

[0004JPrvi predmet ovog pronalaska odnosi se na jedinjenja koja odgovaraju opštoj formuli (1) datoj kasnije u tekstu.

Drugi predmet pronalaska se odnosi na procedure pripremanja jedinjenja opšte formule (I).

Sledeći predmet pronalaska odnosi se na upotrebu jedinjenja opšte formule (I) naročito u lekovima ili u farmaceutskim oblicima.

[0005]Jedinjenja pronalaska odgovaraju opštoj formuli (I):

u kojoj

Xi, X2, X3, X4, Z), Z2, Z3, Z4i Z5predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili halogena ili grupu C|-C6-alkil, C3-C7-cikloalkil, Ci-C6-fluoroalkil, Ci-C6-alkoksi, CrQ-fluoroalkoksi, cijano, C(O) NR,R2, nitro, NR,R2, C,-C6-tioalkil, -S(0)-C,-C6-alkil, -S(0)2-Cr C6-alkil, S02NR,R2, NR3COR4, NR3S02R5ili aril;

X5 predstavlja atom vodonika ili halogena ili grupu CrC6-alkil, Ci-C6-fluoroalkil;

R predstavlja grupu 4-, 5-, 6- ili 7-indolil,

R je eventualno supstituisan u poziciji 1, 2 i/ili 3 sa jednom ili više grupa izabranih između grupa C|-Ch-alkil i Ci-C6-fluoroalkil;

R je eventualno supstituisan u poziciji 4, 5, 6 i/ili 7 sa jednom ili više grupa izabranih između halogenih atoma, grupa Ci-Cć-alkil, Ci-Cć-fruoroalkil, C]-C6-alkoksi, Ci-C6-fluoroalkoksi ;

Y predstavlja atom vodonika ili grupu CrCč-alkil ;

nje jednako 0, 1, 2 ili 3 ;

Rii R2, predstavljaju, nezavisno jedan od drugoga, jedan vodonikov atom ili grupu Ci-C6-alkil, C3-C7-cikloalkil, C3-C7-cikloalkil-Ci-C3-alkil, ili aril ; ili Rii R2čine zajedno, sa atomom azota koji ih nosi, azetidin, pirolidin, piperidin, azepin, morfolin, tiomorfolin, piperazin, homopiperazin grupu, ova grupa se eventualno supstituiše sa jednom grupom Ci-C6-alkil, C3-C7-cikloalkil, C3-C7-cikloalkil-CrC3-alkil ili aril;

R3i R4, predstavljaju, nezavisno jedan od drugoga, jedan vodonikov atom ili grupu Ci-Co-alkil ili aril ;

R5predstavlja grupu Ci-C6-alkil ili aril.

[0006] U okviru ovog pronalaska podrazumevamo pod: Q-Czgde t i z mogu da imaju vrednosti od 1 do 6 ; ugljenikov niz koji može da ima od t do z atoma ugljenika, na primer C1-C3je ugljenikov niz koji može da ima od 1 do 3 atoma ugljenika;

alkil: linearna ili razgranata alifatična zasićena grupa. Kao primer, mogu se navesti grupe

metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, terctiobutil, pentil itd;

cikloalkil: ciklična ugljična grupa. Na primer, mogu se navesti grupe ciklopropil,

ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, itd;

fiuoroalkil: alkil grupa čiji jedan ili više vodonikovih atoma je supstituisano sa jednim

atomom fluora;

alkoksi: radikal -O-alkil gde je alkil grupa onakva kao što je prethodno definisana ;

fluoroalkoksi: alkoksi grupa kod koje su jedan ili više atoma vodonika supstituisani sa

atomom fluora;

tioalkil: radikal -S-alkil u kojem je alkil grupa onakva kao što je prethodno definisana;

aril: aromatična ciklična grupa koja sadrži između 6 i 10 atoma ugljenika. Na primer od

aril grupa, mogu se navesti fenil ili naftil grupe ;

halogeni atom: fluor, hlor, brom ili jod.

Jedinjenja formule (I) mogu postojati u obliku baze ili adicionih soli kiselina. Takve adicione soli čine deo pronalaska.

Ove soli su prvenstveno pripremljene sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama, ali i soli drugih

i

korisnih kiselina, na primer, za prečišćavanje ili izolovanje jedinjenja formule (I) čine takođe deo pronalaska.

10007] Jedinjenja formule (I) se mogu naći u obliku hidrata ili rastvarača, tj u obliku asocijacija ili kombinacija sa jednim ili više molekula vode ili sa nekim rastvaračem. Ovi hidrati i solvati čine takođe deo pronalaska.

[0008] Među jedinjenjima formule (I) predmetima pronalaska, prva podgrupa jedinjenja se sastoji od jedinjenja za koja : X|, X2, X3, Xa, Zi, Z2, Z3, Z4i Z5predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili halogena, tačnije fluor, brom ili hlor, ili grupu Ci-C6-alkil, naročito metil, propil, izopropil, sekbutil, terctiobutil, pentil, C3-C7-cikloalkil, naročito ciklopentil ili cikloheksil, Ci-C6-fluoroalkil, naročito CF3, C]-C6-alkoksi, naročito jedan metoksi ili etoksi, Ci-C6-fluoroalkoksi, naročito OCF3, nitro, NR,R2, C,-C6-tioalkil, naročito jedan tiometil, -S(0)-CrC6-alkil, -S(0)2-CrC6-alkil, naročito S(0)2-CH3, ili aril, naročito fenil ; i/i li

X5predstavlja atom vodonika ili grupu Ci-C6-alkil, tačnije metil; i/ili

R predstavlja grupu 4-, 5-, 6- ili 7-indolil,

R je eventualno supstituisan u poziciji 1, 2 i/ili 3 sa jednom ili više grupa Ci-Cć-alkil, posebno metil ili izopropil; i/ili

Y predstavlja atom vodonika i/ili

nje jednako 0, 1, 2 ili 3 ;

Rii R2, predstavljaju, nezavisno jedan od drugoga, jedan vodonikov atom.

[0009] Među jedinjenjima formule (I) predmeta pronalaska, druga podgrupa jedinjenja se sastoji od jedinjenja za koja : Xi, X2, X3, X}, Z|, Z2, Z3, Z4i Z5predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili halogena, posebno fluor, brom ili hlor, ili grupu Ci-Cć-alkil, tačnije metil, propil, izopropil, sekbutil, teretiobutil, pentil, C3-C7-cikloalkil, tačnije ciklopentil ili cikloheksil, Ci-C6-fluoroalkil, tačnije CF3) Ci-C^-alkoksi, tačnije metoksi ili etoksi, C|-C6-fluoroalkoksi, tačnije OCF3, nitro,

Ci-Ce-tioalkil, tačnije tiometil, -S(0)-C,-C6-aIkil, -S(0)2-C,-C6-alkil, tačnije -S(0)2-CH3, ili aril, tačnije fenil; i/ili

X5predstavlja atom vodonika ili grupu C)-C6-alkil, tačnije metil; i/ili

R predstavlja grupu 4-, 5-, 6- ili 7-indolil,

R je eventualno supstituisan u poziciji 1, 2 i/ili 3 sa jednom ili više grupa Ci-C6-alkil, tačnije metil; i/ili

Y predstavlja atom vodonika i/ili

nje jednako 0, 1, 2 ili 3 ;

10010)Među jedinjenjima formule (I) predmetima pronalaska, treća podgrupa jedinjenja se sastoji od jedinjenja za koja : Xi, X2, X3, X4, Zi, Z2, Z3, Z4i Z5predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili halogena, ili grupu C]-C6-alkil, C3-C7-cikloalkil, C|-Q,-fluoroalkil, C|-C6-alkoksi, C1-C6-fluoroalkoksi, cijano, C(0)NR,R2, nitro, NR,R2, Ci-C6-tioalkil, -S(0)-C,-C6-alkil, -S(0)2-C,-C6-alkil, S02NR,R2, NR3COR4, NR3S02R5ili aril ;

X5predstavlja atom vodonika ili halogena ili grupu C|-C6-alkil, Ci-Cć-fluoroalkil

R predstavlja grupu 4-, 5-, 6- ili 7-indolil,

R je eventualno supstituisan u poziciji 1, 2 i/ili 3 sa jednom ili više grupa izabranih među grupama Ci-Cć-alkil i C i-C6-fluoroalkil ;

R je eventualno supstituisan u poziciji 4, 5, 6 i/ili 7 sa jednom ili više grupa izabranih između halogenih atoma, grupa C|-C6-alkil, C[-C6-fluoroalkil, CpCValkoksi, Ci-C6-fluoroalkoksi;

Y predstavlja atom vodonika ili grupu Ci-Cć-alki! ;

nje jednako 0, 1, 2 ili 3 ;

Rii R2, predstavljaju, nezavisno jedan od drugoga, jedan vodonikov atom ili grupu Ci-C6-alkil, C3-C7-eikloalkil, C3-C7-đkloalkil-CrC3-alkil, ili aril ; ili R, i

R2čine zajedno, sa atomom azota koji ih nosi, azetidin, pirolidin, piperidin, azepin, morfolin, tiomorfolin, piperazin, homopiperazin grupu, ova grupa se eventualno supstituiše sa grupomC\-C6-alkil, C3-C7-cikloalkil, C3-C7-cikloalkil-C,-C3-alkil ili aril;

R3i R4, predstavljaju, nezavisno jedan od drugoga, jedan vodonikov atom ili grupu Ci-CValkil ili aril;

R5predstavlja grupu C]-C6-alkil ili aril;

pod uslovom da

kad Z|, Z2, Z3, Z4i Z5predstavljaju simultano atome vodonika

nje jednako 2 ili 3.

[0011JMeđu jedinjenjima formule (I) predmetima pronalaska, četvrta podgrupa jedinjenja se sastoji od jedinjen ja za koja :

R predstavlja grupu indol-5-il

R je eventualno supstituisan u poziciji 1, 2 i/ili 3 sa jednom ili više grupa izabranih među grupama C|-C6-alkil i Ci-C6-fluoroalkil;

R je eventualno supstituisan u poziciji 4, 6 i/ili 7 sa jednom ili više grupa izabranih među atomima halogena, grupama Ci-Cć-alkil, C|-C6-fluoroalkil, Ci-Cč-alkoksi, C]-C6-fluoroalkoksi;

X|, X2, X3, X4, X$, Z), Z2, Z3, Z4, Z5, Y, n, R|, R2, R3, R4i R5su takvi kao što su definisani u opštoj formuli (I) ovde iznad ili takvi kao što su definisani u prvoj, drugoj ili trećoj podgrupi pomenutim iznad.

[0012JMeđu jedinjenjima formule (1) predmetima pronalaska, peta podgrupa jedinjenja se sastoji od jedinjenja za koja : X2i/ili X3su različiti od atoma vodonika ;

X[, X3, X4, X5, Z|, Z2, Z3, Z4, Z5, R, Y, n, R(, R2, R3, R4i R5su takvi kao što su definisani u opštoj formuli (I) iznad ili takvi kao što su definisani u prvoj, drugoj, trećoj ili četvrtoj podgrupi pomenutim iznad.

[0013J Među jedinjenjima formule (I) predmetima pronalaska, šesta podgrupa jedinjenja se sastoji od jedinjenja za koja : X5predstavlja atom vodonika ;

X], X2, X3, X4, Z|, Z2, Z3, Z4, Z5, R, Y, n, R], R2, R3, R4i R5su takvi kao što su definisani u opštoj formuli (I) iznad ili takvi kao što su definisani u prvoj, drugoj, trećoj, četvrtoj, ili petoj podgrupi pomenutim iznad.

[0014J Među jedinjenjima formule (I) predmetima pronalaska, sedma podgrupa jedinjenja se sastoji od jedinjenja za koja : Y predstavlja atom vodonika ;

Xi, X2, X3, X4, X5)Z], Z2, Z3, Z4, Z5, R, n, Ri, R2, R3, R4i R5su takvi kao što su definisani u opštoj formuli (I) iznad ili takvi kao što su definisani u prvoj, drugoj, trećoj, četvrtoj, petoj ili šestoj podgrupi pomenutim iznad.

[0015] U skladu sa pronalaskom mogu se pripremiti jedinjenja opšte formule (I) u skladu sa postupkom ilustrovanim šemom 1 koja sledi.

Prema šemi 1, jedinjenja opšte formule (IV) mogu da se dobiju reakcijom jedinjenja opšte formule (II) u kojoj X|, X2, X3, X4<Xssu takvi kao što su definisani u opštoj formuli (I) iznad i A predstavlja grupu C|-C6-alkoksi ili hidroksi, sa jedinjenjem opšte formule (III), u kojoj Zi, Z2, Z3, Z4, Z5i n su takvi kao što su definisani u opštoj formuli (I) iznad i R' predstavlja atom broma, joda, grupu tosilat ili svaku drugu ekvivalentnu grupu.

[0016]Kad je n = 1, 2, ili 3, jedinjenje opšte formule (III) može da bude halogenid alkila, kao što je bromid benzila (n = 1 : Kolasa T., Bioorg.Med.Chem. 1997, 5 (3) 507) ili jodid fenetila (n = 2 : Abramovitch R., Synth. Commun., 1995, 25 (1), 1), i reakcija može da bude realizovana u prisustvu neke baze kao što je hidrid natrijuma ili karbonat kalijuma, u polarnom rastvaraču kao što je dimetilformamid, dimetilsulfoksid ili aceton. Kad je n = 0, jedinjenje opšte formule (III) je jodid ili bromid arila i reakcija može da se realizuje na temperaturi između 80°C i 250°C, u prisustvu nekog katalizatora na bazi bakra kao što je bromid bakra ili oksid bakra kao i neke baze kao što je karbonat kalijuma (Murakami Y., Chem.Pharm. Buli, 1995, 43 (8), 1281). Moguće je upotrebiti i blaže uslove, opisane kod S.L.Buchwald, J.Am.Chem.Soc. 2002, 124, 11684.

Alternativno, jedinjenja opšte formule (IV), u kojoj n = 0, mogu da se dobiju reakcijom jedinjenja opšte formule (II) sa jedinjenjem opšte formule (III) tipa boronske kiseline (n= 0, R'= B(OH)2), u prisustvu neke baze kao stoje trietilamin ili piridin kao i diacetat bakra, po analogiji sa protokolima opisanim u W.W.K.R. Mederski, Tetrahedron, 1999, 55, 12757.

Jedinjenja opšte formule (II) su dostupna u trgovini ili se pripremaju prema brojnim procedurama opisanim u literaturi (D. Knittel Svnthesis 1985, 2, 186 i T.M. VVilliams J.Med.Chem. 1993, 36 (9), 1291 na primer).

[0017]U slučaju indola opšte formule (IV), u kojoj A predstavlja grupu Ci-C6-alkoksi, jedinjenje opšte formule (I) je dobijeno reakcijom jednog jedinjenja opšte formule (IV), kao što je dobijeno u tekstu napred, sa amidom jedinjenja opšte formule (V), u kojoj R i Y su takvi kao što su definisani u opštoj formuli (I) prethodno u tekstu, u refluksu rastvarača kao što je toluen. Amid jedinjenja opšte formule (V)je pripremljen prethodnim delovanjem trimetilaluminijuma na aminoindol opšte formule (V). U slučaju indola opšte formule (IV), u kojoj A predstavlja hidroksi grupu, funkcija karboksilne kiseline može prethodno da se transformiše u halogenid kiseline kao što je hlorid kiseline deiovanjem hlorida tionila, u refluksu rastvarača kao što je dihlorometan ili dihloroetan. Jedinjenje opšte formule (I) je dakle dobijeno reakcijom jedinjenja opšte formule (IV), u kojoj A predstavlja atom hlora, sa aminoindolom opšte formule (V) u prisustvu neke baze kao što je trietilamin.

Alternativno, indol opšte formule (IV), u kojoj A predstavlja hidroksi grupu, može da se poveže sa aminoindolom opšte formule (V) u prisustvu nekog agensa kuplovanja kao što je dialkilkarbodiimid, heksafluorofosfat benzotriazol- 1-ii-oksi-trispirolidinofosfonijuma, dietilcijanofosfonat ili bilo koji agens za kuplovanje koji stručnjaci poznaju, u prisustvu neke baze kao trietilamin, u rastvaraču kao što je dimetilformamid.

Aminoindoli opšte formule (V) se pripremaju prema procedurama opisanim u literaturi kao kod I.T. Forbes, J.Med.Chem. 1993, 36 (8), 1104 (Y = H), I.T. Forbes, VVO9205170 (Y = alkil).

[0018]U šemi 1, jedinjenja formule (II), (III) i (IV) i ostali reagensi, kad način njihove pripreme nije opisan, dostupni su u trgovini ili su opisani u literaturi, ili se mogu pripremiti prema metodama koje su tu opisane ili su poznate stručnjacima.

[0019J Jedinjenja opšte formule (II), (IV) i (I), u kojima Xj, X2, X3, X4,Xs,Z|,Z2, Z3, Z4i/ili Z5predstavljaju cijano ili aril grupu, mogu da budu dobijeni reakcijom kuplovanja, koja je katalizovana nekim metalom kao što je paladijum, realizovana na odgovarajućim jedinjenjima opšte formule (II), (IV) ili (1), u kojima Xj, X2, X3, X4, X5?Z|, Z2, Z3, Z4i/ili Z5predstavljaju atom broma.

Jedinjenja opšte formule (II), (IV) i (I), u kojima Xt, X2, X3, X4, X5, Zi, Z2, Z3, Z4i/ili Z5predstavljaju grupu C(O) NR]R2>mogu da budu dobijena od odgovarajućih jedinjenja opšte formule (II), (IV) ili (I), u kojima Xi, X2, X3, X4, X5, Zu Z2, Z3, Z4i/ili Z5predstavljaju cijano grupu, prema metodama koje su opisane u literaturi ili koje su poznate stručnjacima.

Jedinjenja opšte formule (II), (IV) i (I), u kojima X|, X2, X3, X4, X5iZ), Z2, Z3, Z4i/ili Z5predstavljaju grupu S(0)-alkil ili S(0)2-alkil, mogu da budu dobijena oksidacijom odgovarajućih jedinjenja opšte formule (II), (IV) ili (I), u kojima Xi, X2, X3, X4, XsjZ\, Z2, Z3, Z4i/ili Z5predstavlja grupu Ci-C6-tioalkil, prema metodama koje su opisane u literaturi ili koje su poznate stručnjacima.

Jedinjenja opšte formule (II), (IV) i (I), u kojima Xt, X2, X3, X4, X5>Zu Z2, Z3, Z4i/ili Z5predstavljaju grupu NR1R2, NR^ORi ili NR3S02R4, mogu da budu dobijena od odgovarajućih jedinjenja opšte formule (II), (IV) ili (I), u kojima Xi, X2, X3, X4, Xs, Z|, Z2, Z3, Z4i/ili Z5predstavlja grupu nitro, na primer redukcijom, zatim acilovanjem ili sulfonovanjem, prema metodama koje su opisane u literaturi ili koje su poznate stručnjacima.

Jedinjenja opšte formule (II), (IV) i (1), u kojima Xi, X2, X3, X4, X5, Zi, Z2, Z3, Z4i/ili Zspredstavljaju grupu S02NR|R2, mogu da budu dobijena analognom metodom onoj opisanoj u Pharmazie 1990, 45, 346, ili prema metodama koje su opisane u literaturi ili koje su poznate stručnjacima.

[0020| Primeri koji slede opisuju pripremanje nekih jedinjenja u skladu sa pronalaskom. Ovi primeri su neograničavajući i ovi ovde samo ilustruju sadašnji pronalazak. Brojevi jedinjenja koja su data kao primer upućuju na one date u tabeli I. Elementne mikroanalize, analize LC-MS

(tečna hromatografija povezana sa mesenom spektrometrijom) spektri I.C. i N.M.R. potvrđuju strukture dobijenih jedinjenja.

Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, hemijski reagensi upotrebljeni u primerima su raspoloživi komercijalno.

Primer1(Jedinjenje N° 1)

N-( 1 -metil-1 H-indoI-5-il)-1 -(3 -trifluorometilbenzil)-1 H-indol-2-karboksamid

1.1 Etil l-(3-trifluorometilbenzil)-lH-indol-2-karboksilat

[0021] Meša se suspenzija od 0,492 g (2,6 mmol) etil lH-indol-2-karboksilata, 0,683 g (2,86 mmol) 3-trifluormetilbenzil bromida i 0,898 g (6,5 mmol) kalijum karbonata u 50 ml dimetilformamida u trajanju od 24 sata na 60 °C. Reakciona smeša se ohladi, izlije se u smešu ledene vode i etil acetata. Nakon dekantovanja, organska faza se odvoji i ispere dva puta sa po 50 ml vode i zatim sa 50 ml zasićenog rastvora natrijum hlorida. Rastvor se suši sa magnezijum sulfatom, filtrira i filtrat koncentruje pod smanjenim pritiskom. Dobija se 0,8 g ulja koje se koristi takvo kakvo je u sledećoj etapi.

1.1 N-( 1 -metil-1 H-indol-5-il)-1 -(3-trifluorometilbenzil)-1 H-indol-2-karboksamid (jedinjenje n°D

[0022] Kap po kap na 0 °C, sipa se rastvor od 0,231 g (1,58 mmol) 1-metil-lH-5-aminoindola (i.T.Forbes, J.Med.Chem. 1993, 36 (8), 1104) u 15 ml toluena u rastvor od 0,93 ml (1,87 mmol) trimetilaluminijuma (2M u toluenu) u 6 ml toluena. Nakon 15 minuta mešanja, doda se 0,5 g (1,44 mmol) etil 1-(3-trifluorometilbenzil)-lH-indol-2-karboksilata, dobijenog u etapi 1.1. Smeša se zagreva u trajanju od 4 sata na 50 °C. Zatim se reakciona smeša hidrolizuje dodavanjem 10 ml vode i zatim se preuzme sa 100 ml etil acetata. Organska faza se ispira sa 100 ml IN hlorovodoničnew kiseline, dva puta sa po 50 ml vode i zatim sa 50 ml zasićenog rastvora natrijum hlorida. Rastvor se zatim suši sa magnezijum sulfatom, filtrira i koncentruje filtrat pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa smešom cikloheksana i dihlormetana, zatim se rekristališe u izopropanolu. Tako s edobija 0,33 g proizvoda.

Tačka topljenja : 189 - 190 °C

N.M.R. 'H (DMSO D6) : 6 (ppm): 3,75 (s, 3H), 5,93 (s, 2H), 6,38 (d,lH), 7,4 (m, 1 IH), 7,71 (d, IH), 7, 96 (s, IH).

Primer 2 (jedinjenje n° 2)

N-(l -metil- lH-indol-5-il)-5-metoksi-l -(3-trifluorometilbenzil)- lH-indol-2-karboksamid

2.1 5 Etil 5-metoksi-lH-indol-2-karboksamid

[0023J U rastvor od lg (5,23 mmol) kiseline 5-metoksi-lH-indol-2-karboksilne u 52 ml etanola, doda se kap po kap 1,91 ml (26,15 mmol) tionil hlorida, uz mešanje na 0 °C. Reakciona smeša se meša na refluksu u trajanju od 2 sata i zatim se ohladi i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se preuzme sa 100 ml etil acetata i taj rastvor se ispere dva puta sa po 50 ml vode i zatim sa 50 ml zasićenog rastvora natrijum hlorida. Rastvor se suši sa magnezijum sulfatom, filtrira se i koncentruje filtrat pod smanjenim pritiskom. Dobija se 1,2 g proizvoda koji se koristi takav kakav je u sledećoj etapi.

2.2 Etil 5-metoksi-1-(3-trifluorometilbenzil)-lH-indol-2-karboksilat

[0024]U suspenziju od 0,306 g natrijum hidrida u 10 ml dimetilformamida, doda se kap po kap rastvor od 1,2 g (5,47 mmol) etil 5-metoksi-lH-indol-2-karboksilata, dobijenog u etapi 2.1, u 50 ml dimetilformamida. Smeša se meša u trajanju od 1 sata na sobnoj temperaturi i zatim se doda 1,01 ml (6,57 mmol) 3-trifluorometilbenzil bromida i nastavi se sa mešanjem u trajanju od 4 sata dodatno. Reakciona smeša se izlije na 200 ml ledene vode i 100 ml etil acetata. Nakon dekanovanja, organska faza se odvoji i ispere tri puta sa po 50 ml vode i zatim sa 50 ml zasićenog rastvora natrijum hlorida. Rastvor se osuši sa magnezijum sulfatom, filtrira i zatim koncentruje filtrat pod smanjenim pritiskom. Dobija se 2 g proizvoda koji se koristi u sledećoj etapi.

2.3 N-( 1-metil- lH-indol-5-il)-5-metoksi-l -(3-tirfluorometilbenzil)- lH-indol-2-karboksamid

(jedinjenje n° 2)

[0025]Doda se, kap po kap na 0 °C, rastvor od 0,278 g (1,91 mmol) 1 -metil-1 H-aminoindola (I.T. Forbes, J.Med.Chem. 1993, 36 (8), 1104) u 15 ml toluena u rastvor od 1,59 ml (3,18 mmol) trimetilaluminijuma (2M u toluenu) u 10 ml toluena. Nakon 15 minuta mešanja, doda se 0,6 g (1,59 mmol) etil 1-(3-trifluorometilbenzil)-5-metoksi-lH-indol-2-karboksilat, dobijenog u etapi 2.2. Reakciona smeša se meša u trajanju od 4 sata na 50 °C. Reakciona smeša se hidrolizuje dodavanjem 10 ml vode i zatim se preuzme sa 100 ml etil acetata. Organska faza se ispere sa 100 ml IN hlorovodonične kiseline, dva puta sa po 50 ml vode i zatim sa 50 ml zasićenog rastvora natrijum hlorida. Rastvor se suši sa magnezijum sulfatom, filuira se i filtrat koncentruje pod smanjenim pritiskom. Rezultujući proizvod se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa smešom cikloheksan i etil acetat, zatim se rekristališe u izopropanolu. Dobija se 0,55 g proizvoda.

Tačka topljenja :176- 177 °C

N.M.R. 'H (DMSO D6) : 5 (ppm) : 3,8 (s, 3H), 5,9 (s, 2H), 6,49 (d,lH), 7,48 (m, 2H), 7,9 (m, 2H)

Primer 3(jedinjenjen° 3)

N-( 1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-fluoro-1 -(3-fluorobenzil)-1 H-indol-2-karboksamid

3.1 Etil 5-fluoro-l-(3-fluorobenzil)-1 H-indol-2-karboksilat

[0026]Meša se suspenzija od 0,27 g (1 mmol) etil 5-fluoro-1 H-indol-2-karboksilata, 0,173 g (1,2 mmol) 3-fluorobenzil hlorida i 0,276 g (2 mmol) kalijum karbonata u 10 ml dimetilformamaida u trajanju od 24 sata na 60 °C. Zatim se ohladi reakciona smeša, izlije se u smešu leda i etil acetata. Nakon dekantovanja, organska faza se odvoji i zatim se ispere dva puta sa po 50 ml vode i zatim sa 50 ml zasićenog rastvora natrijum hlorida. Rastvor se ohladi sa magnezijum sulfatom, filtrira i zatim filtrat koncentruje pod smanjenim pritiskom. Dobija se 0,195 g ulja koje se koristi takvo kakvo je u sledcćoj etapi.

3.2 N-( 1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-fluoro-1 -(3-fluorobenzil)-1 H-indol-2-karboksamid

(jedinjenje n° 3)

[0027J Doda se, kap po kap na 0 °C, rastvor od 0,146 g (0,7 mmol) 1-metil-lH-aminoindola (l.T. Forbes, J.Med.Chem. 1993, 36 (8), 1104) u 15 ml toluena u rastvor od 0,7 ml (1,4 mmol) trimetilaluminijuma (2M u toluenu) u 3 ml toluena. Nakon 15 minuta mešanja, doda se 0,195 g (0,62 mmol) etil 5-fluorol-(3-trifluorobenzil)-lH-indol-2-karboksilat, dobijenog u etapi 3.1. Reakciona smeša se zagreva u trajanju od 4 sata na 50 °C. Reakciona smeša se hidrolizuje dodavanjem 10 ml vode i zatim se preuzme sa 100 ml etil acetata. Organska faza se ispere sa 100

ml IN hlorovodonične kiseline, dva puta sa po 50 ml vode i zatim sa 50 ml zasićenog rastvora natrijum hlorida. Rastvor se suši sa magnezijum sulfatom, filtrira se i filtrat koncentruje pod smanjenim pritiskom. Rezultujući proizvod se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa smešom cikloheksana i etil acetata. Dobija se 0,152 g proizvoda.

Tačka topljenja = 187 -189 °C

N.M.R. 'H (DMSO D6) : 5 (ppm) : 3,77 (s, 3H), 5,87 (s, 2H), 6,38 (d, IH), 7 (m, 4H), 7,32 (m, 7H), 7,98 (s,lH).

Primer 4 (jedinjenje n° 30)

1M-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-1 -(4-izopropilfenil)-1 H-indol-2-karboksamid

4.1 Kiselina 1-(4-izopropilfenil)-lH-indol-2-karboksilna

f0028] Meša se suspenzija od 128,8 g (0,8 mmol) kiseline lH-indol-2-karboksilne, 159,2 g (0,8 mmol) 4-bromokumena, 111,6 g (0,808 mol) kalijum karbonata u 200 ml dimetilformamida i 8 g (0,1 mol) bakar oksida, na refluksu u trajanju od 24 sata. Nakon hlađenja doda se 61 vode u bež dobijenu suspenziju. Nakon filtriranja suspenzije, nerastvorni deo se preuzme sa 1 1 5N hlorovodonične kiseline. Smeša se ekstrahuje sa 500 ml dihlorometana. Organska faza se ispere sa vodom, suši sa natrijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Nakon sušenja pod smanjenim pritiskom, dobija se 204,4 g bele čvrste supstance koja se koristi takva kakva je u sledećoj etapi.

Tačka topljenja : 203 - 203 °C

4.2 Hlorid kiseline 1 -(4-izopropilfenil)-1 H-indol-2-karboksilne

[0029]Meša se rastvor od 111 mg (0,4 mmol) kiseline l-(4-izopropilfenil)-lH-indol-2-karboksilne, dobijene u etapi 4.1 i 90 mikrolitara (1,2 mmol) tionil hlorida u 2 ml dihloretana, u trajanju od 3 sata n arefluksu. Reakciona smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Dobija se koji se koristi u sledećoj etapi.

4.3 N-(l-metil-lH-inđol-5-il)-l-(4-izopropilfenil)-lH-indol-2-karboksamid (jedinjenje n° 30)

[0030| Meša se rastvor od 119 mg (0,4 mmol) hlorida kiseline 1-(4-izopropil fenil)-1 H-indol-2-karboksilne, dobijene u etapi 4.2, 70 mg (0,48 mmol) 1 -metil-1 H-5-aminoindola i 110 mikrolitara (0,8 mmol) trietilamina u 2 ml tetrahidrofurana, u trajanju od 18 sati na sobnoj temperaturi. Koncentruje se reakciona smeša pod smanjenim pritiskom, preuzme sa 20 ml vode i 50 ml dihlormetana. Odvoji se organska faza, ispere se sa 50 ml hlorovodonične kiseline IN, osuši sa magnezijum sulfatom i zatim koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa smešom cikloheksana i etil acetata. Dobija se 0,133 g proizvoda.

Tačka topljenja: 178 - 179°

N.M.R. 'H (CDC13) : 5 (ppm) : 1,39 (d, 6H), 3,05 (sept, IH), 3,8 (s, 3H), 6,4 (d, IH), 7,29 (m. 11 H), 7,78 (m,3H).

Primer 5 (jedinjenje 110 4)

N-( 1-metil-1 H-indol-5-i 1)-1-(3-tri fluorometi 1 fenil)-1 H-indol-2-karboksamid

5.1 Kiselina l-(3-trifluorometilfenil)-lH-indol-2-karboksamiđ

i

[0031]Ovo jedinjenje mo\e se dobiti prema metodu analognom onome opisanom za etapu 4.1 iy primera 4, zamenom 4-bromokumena sa 3-bromo-a, a, a-trifluorotoluenom.

5.2 N-(l-metil-lH-indol-5-il)-l-(3-trifluorometilfenil)-lH-indol-2-karboksamid [0032J Meša se rastvor od 2 g (6,55 mmol)kiseline l(3-triftuorometilfenil)-lH-indol-2-karboksilne (dobijene po analogiji sa metodama opisanim u etapi 4.1 iz primera 4, 1,14 g (7,86 mmol) 1 -metil-1 H-5-aminoindola (I.T. Forbes, J.Med.Chem. 1993, 36 (8), 1104), 1,2 ml (7,86 mmol) dietilcijanofosfonata i 2,03 ml (14,41 mmol) trietilamina, u 20 mi dimetilformamida, u trajanju od 18 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom i zatim se preuzme sa 50 ml vode. Ovaj rastvor se ekstrahuje dva puta sa po 50 ml dihlormetana. Organske faze se spoje, suše se sa natrijum sulfatom i zatim se koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa smešom cikloheksan i etil acetat.

Izoluje se 1,97 g proizvoda.

Tačka topljenja : 225 - 226 °C

N.M.R. 'H (DMSO D6) : 8 (ppm) : 3,79 (s, 3H), 6,41 (d, IH), 7,05 (d, IH), 7,28 (m, 3H), 7,7 (m,7H).

Primer 6 (jedinjenje n° 41)

N-( 1 -metil-1 H-indol-5-il)-1 -(3-izopropilfenil)-5-trifluorometiloksi-1 H-indol-2-karboksamid 6.1 Etil 1 -(3-izoproilfenil)-5-trifluorometiloksi-1 H-indol-2-karboksilat

[0033]Meša se smeša od 0,2 g (0,73 mmol) etil 5-trifluorometiloksi-lH-indol-2-karboksilata, 0,24 g (1,46 mmol) kiseline 3-izopropilfeniIboronske, 0,2 g (1,1 mmol) bakar acetata i 0,12 ml (1,46 mmol) piridina u 5 ml dihlormetana, u prisustvu molekulskog sita 4A, u trajanju od 4 dana na sobnoj temperaturi. Smeša se izlije na 100 ml vode i 50 ml dihlormetana. Organska faza se odvoji, ispere sa hlorovodoničnom kiselinom IN, suši se sa magnezijum sulfatom i zatim se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa smešom cikloheksana i etil acetata. Dobija se 0,1 g proizvoda koji se koristi u sledećoj etapi.

6.2 N-( 1 -metil- lH-indol-5-il)-1 -(3-izopropilfenil)-5-trifluorometoksi-1 H-indol-2-karboksamid (jedinjenje n° 41)

[0034]Doda se, kap po kap na 0 °C, rastvora od 0,0493 g (0,34 mmol) l-metil-5-amino-lH-mdola (I.T. Forbes, J.Med.Chem. 1993, 36 (8), 1104) u 5 ml toluena u rastvor od 0,28 ml (0,56 mmol) trimetil-aluminijum (2M u toluenu) u 2 ml toluena. Nakon 15 minuta mešanja, doda se 0,1 g (0,28 mmol) etil l-(3-izopropilfenil)-5-trifluorometiloksi-lH-indol-2-karboksilata, dobijenog u etapi 6.1. Smeša se zagreva u trajanju od 4 sata na 50 °C. Reakciona smeša se hidrolizuje dodavanjem 10 ml vode i zatim se preuzme sa 100 ml etil acetata. Organska faza se ispere sa 100 ml IN hlorovodonične kiseline, dva puta sa po 50 ml vode i zatim sa 50 ml zasićenog rastvora natrijum hlorida. Rastvor se suši sa magnezijum sulfatom i filtrira i zatim koncentruje filtrat pod smanjenim pritiskom. Ostatak se hromatografiše na koloni silika gela uz eluiranje sa smešom cikloheksan i etil acetat, zatim se rekristališe u izopropanolu. Dobija se 0,136 g proizvoda.

Tačka topljenja : 164-165 °C

N.M.R. 'H (DMSO D6) : 8 (ppm) : 1,22 dxs, 6H), 2,98 (m, IH), 3,79 (s, 3H), 6, 38 (d, IH), 7,4 (m, 1 IH), 7,9 (m, 2H).

Primer 7 (jedinjeneje n° 70)

N-( 1 H-indol-5)-5-fluoro-1 -(3-fluorobenzil)-1 H-indol-2-karboksamid

[0035] Doda se kap po kap na 0 °C, rastvora od 0,46 g (3,49 mmol) 5-amino-lH-indola u 50 ml toluena u rastvor od 4,76 ml (9,51 mmol) trimetilaluminijuma (2M u toluenu) u 10 ml toluena. Nakon 15 minuta mešanja, doda se lg (3,17 mmol) etil 5-fluoro-1-(3-fluorobenzil)-lH-indol-2-karboksilata, dobijenog u etapi 3.1 iz primera 3. Smeša se meša u trajanju od 4 sata na 50 °C. Reakciona smeša se hidrolizuje dodavanjem 10 ml vode i zatim se preuzme sa 100 ml etil acetata. Organska faza se ispere sa 100 ml hlorovodonične kiseline IN, dva puta sa po 50 ml vode i zatim sa 50 ml zasićenog rastvora natrijum hlorida. Rastvor se suši sa magnezijum sulfatom, filtrira se i zatim filtrat koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa smešom cikloheksana i dihlorometana. Dobija se 0,7 g proizvoda.

Tačka topljenja : 158 - 163 °C

N.M.R. 'H (DMSO D6) : 8 (ppm): 5,87 (s, 2H), 6,38 (m, IH), 6,9 (m, 2H), 7,1 (m, 2H), 7,31 (m, 5H), 7,51 (m, 2H), 7,92 (s, IH), 10,26 (s,lH), 10,98(s, IH).

[0036] Tabela 1 koja sledi ilustruje hemijske strukture i fizičke osobine nekih od jedinjenja opšte formule (1) prema pronalasku. U ovoj tabeli:

- kolona "Tt." Označava tačke topljenja proizvoda u stepenima celzijusa (°C). Ukoliko su proizvodi izolovani u obliku amorfne čvrste supstance ili ulja, karakterisani su u ovo koloni prema masi ([MH]+); - Me, MeO, EtO, n-Pr, i -Pr, s-Bu, t-Bu predstavljaju redom grupe metil, metoksi, etoksi, propil, izopropil, sekbutil, tercbutil.

[0037)Jedinjenja pronalaska su podvrgnuta farmakološkim ispitivanjimain vitroiin vivoi ona su se pokazala značajna kao supstance sa terapeutskim dejstvom.

Test inhibicije struje izazvane kapsaicinom na DRG pacova

Primarna kultura ćelija gangliona dorzalnog korena (DRG) pacova :

[0038JNeuroni DRG izražavaju prirodno receptor TRPV1.

Primarne kulture DRG novorođenih pacova su pripremljene od pacova starih jedan dan. Ukratko, posle disekcije, ganglionima se dodaje enzim tripsin i ćelije se mehanički odvajaju pažljivim seciranjem. Ćelije su ponovo postavljene u bazalnu sredinu kulture Eagle koja sadrži 10% seruma fetusa teleta, 25 mM KCI, 2 mM glutamina, 100 ng/ml gentamicina i 50 ng/ml NGF, zatim se stavljaju na staklene pločice pokrivene lamininom (0.25 x 106 ćelija po pločici) koje se zatim stavljaju u kutije od 12 otvora Corning. Ćelije se inkubiraju na 37°C u vlažnoj atmosferi koja sadrži 5% C02i 95% vazduha. Citozin pM)-arabinosid (1 nM) je dodat 48 sati posle postavljanja kulture, da bi se sprečio razvoj ćelija koje nisu neuronske. Pločice se prebacuju u eksperimentalne komore za ispitivanje sa pač sponom posle 7 do 10 dana kulture.

- Elektrofiziologija :

[0039[Sudovi za merenje (volumena 800 ul) koji sadrže ćelijsku pripremu su postavljene na stočić jednog inverznog mikroskopa (Olvmpus IMT2) opremljenog optikom Hoffman (Modulation Contrast, New York) i posmatrani su uvećani 400x. Sudovi se stalno pune gravitacijom (2,5 ml/min) uz pomoć distributera rastvora koji omogućuje 8 ulaza i čiji je jedinstveni izlaz, sastavljen od polietilenske cevi (otvora 500nm), postavljen bar 3 mm od ispitivane ćelije. Upotrebijena je konfiguracija „cela ćelija" tehnike pač-spone. Staklene, borosilikatske pipete (otpornost) 5 - 10 MOhms) se približavaju ćeliji zahvaljujući piezoelektričnom mikromanipulatoru 3D (Burleigh, PC 1000). Globalne struje (potencijal membrane fiksiran na -60 mV) se zapisuju sa amplifikatorom Axopatch 1D (Axon Instruments, Foster city, Califormie), konektovan na PC koga vode programi Pclamp8 (Axon Instrument). Tragovi struje se zapisuju na papir i simultano se digitalizuju (učestalost standardizovana na 15 do 25 Hz) i zapisuju na hard disku PC-a.

Primena rastvora kapsaicina 300 nM, izaziva na ćelijama DRG (fiksirana voltaža na - 70mV) katodnu ulaznu struju. Kako bi minimalizovali desenzibilizaciju receptora, poštovan je interval minimalno od jedne minute između 2 primene kapsaicina. Posle perioda kontrole (stabilizacija odgovora samog kapsaicina), jedinjenja za testiranje su primenjena sama u koncentraciji od 10 nM tokom trajanja od 4 do 5 minuta, tokom kojih je više testova kapsaicin + jedinjenje realizovano (dobijanje maksimalne inhibicije). Rezultati su izraženi u % inhibicije odgovora kapsaicin kontrole.

Procenti inhibicije odgovora kapsaicina (300 nM) su između 20% i 100% za najaktivnija jedinjenja pronalaska testirana na koncentraciji od 10 nM (vidi nekoliko primera u tabeli 2).

Jedinjenja pronalaska su dakle efikasni antagonisti in vitro receptora tipa TRPV1.

Test iritacije rožnjače miša

[0040] Iritirajući karakter kapsaicina je procenjen na nivou rožnjače jer je ovaj organ jedan od najinervisanijih vlaknima C. U ovom kontekstu, na osnovu preliminarnih istraživanja, primena jedne veoma slabe količine kapsaicina (2 ni u koncenraciji od 160 uM) na površini rožnjače životinje izaziva određeni broj stereotipnih ponašanja povezanih sa iritacijom i taj broj je lako registrovati. Među njima, beležimo : treptanje okom, trljanje oka u koje je stavljen rastvor prednjom šapom iste strane tela, trljanje glave sa obe prednje šape, grebanje iste strane glave zadnjom šapom. Trajanje ovih ponašanja ne prevazilazi 2 minuta posmatranja, i životinja ponovo počinje normalno da se ponaša. Njen izgled je uostalom takođe normalan. Miš nije osamljen u ćošku sa nakostrešenim dlakama i ne pokazuje nijedan primetan znak patnje.

Može se zaključiti daje trajanje delovanja kapsaicina pri ovim dozama manje od 2 minuta.

Rezime metodologije :

Princip serije eksperimenata je da odredi da li jedinjenja pronalaska mogu da utiču na ponašanje delovanjem neke date količine kapsaicina. 25 nM kapsaicina se početno rastvara u DMSO i rastvoren, za konačnu upotrebu, u Tvveen 80 od 10% u fiziološkom rastvoru. Izgleda, na osnovu kontrolnog ispitivanja, da u tim uslovima, rastvarač nema nikakvog efekta.

U praksi, preparat za testiranje se administrira oralnim putem, i sa razmakom (vreme za predtretman: t) koji zavisi od farmakokinetičkih činjenica, životinji se sipa kap po kap u oko 2 ni rastvora kapsaicina od 160 nM pripremljenog kao što je navedeno prethodno u tekstu. Tokom posmatranja od 2 minuta nakon sipanja kapi, registrovan je broj trljanja oka u koje su stavljene kapi prednjom šapom sa iste strane tela.

Za datu životinju procenat zaštite je izračunat na sledeći način :

P=100-((broj primećenih grebanja/srednji broj grebanja tretirane grupe sa rastvaračem)x

100)

Ovaj procenat zaštite je uprosečen za svaku grupu životinja (n= broj životinja testiranih sa jedinjenjem pronalaska).

Izračunati procenti za zaštitu, u ovom modelu, za najaktivnija jedinjenja pronalaska, upotrebljenih u dozi od 60 mg/kg (po), su između 8% i 100% (videti nekoliko primera u tabeli 3):

[0041JRezultati ovih proba pokazuju da najaktivnija jedinjenja pronalaska blokiraju efekte izazvane stimulacijom receptora TRPV1.

[0042JJedinjenja pronalaska mogu da se upotrebe za pripremu lekova, naročito za pripremu leka namenjenog za prevenciju ili lečenje patologija u kojima su uključeni receptori tipa TRPV1.

[0043] Tako, u skladu sa jednim drugim njegovim aspektom, predmet ovog pronalaska su lekovi koji podrazumevaju jedinjenje formule (l), ili farmaceutski prihvatljivu so, ili i hidrat ili solvat pomenutog jedinjenj a.

[0044] Ovi lekovi nalaze svoju primenu u terapiji, naročito u prevenciji i/ili tretmanu bola i upale, hroničnog, ncuropatskog (traumatskog, diabetskog, metaboličkog, infektuoznog, toksičkog, izazvanog tretmanom protiv kancera ili jatrogenog), (oste-) artritnog, reumatskog, fibromialgijskog bola, bola u leđima, bola vezanog za kancer, od facialne neuralgije, cefalitisa, migrene, zubobolje, od opekotine, sunčanice, ujeda ili uboda, post-herpesne neuralgije, mišićnog bola, prignječenja nerava, (centralnih ili perifernih), traumatizama kičmene moždine i/ili mozga, ishemije (moždine i/ili mozga), neurodegeneracije, hemoragičnih vaskularnih povreda (moždine i/ili mozga), bola posle moždanog udara.

Jedinjenja pronalaska se mogu upotrebiti za pripremanje leka namenjenog za prevenciju i/ili za lečenje uroloških poremećaja kao što su hiperaktivnost bešike, hiperfleksije bešike, nestabilnosti bešike, inkontinencije, trenutnog pražnjenja, urinarne inkontinencije, cistitisa, bubrežnog kolika, hipersenzibilnosti karlice i bola u karlici.

Jedinjenja pronalaska mogu da budu upotrebljena za pripremu leka namenjenog za preveniranje i/ili lečenje ginekoloških poremećaja kao što su vulvodinija, bolovi vezani za salpingitis, dismenoreju.

Može se takođe koristiti za pripremanje leka namenjenog za prevenciju i/ili lečenje gastrointestinalnih poremećaja kao što su poremećaj gastroezofagičnog refleksa, čira želuca, čira đvanaestopalačnog creva, funkcionalne đispepsije, kolita, IBS, Kronove bolesti, pankreatitisa, bolesti jednjaka, hepatičnog kolika. Preparati ovog pronalaska mogu da se upotrebe i u prevenciji i/ili lečenju respiratornih poremećaja kao što su asma, kašalj, COPD, kontrakcija bronhija, i upalni poremećaji. Ovi preparati mogu takođe da se upotrebe za prevenciju i/ili tretiranje psorijaze, svraba, iritacija kože, očiju ili sluzokože, herpesa, zona.

Jedinjenja pronalaska mogu takođe da budu upotrebljena za pripremanje leka namenjenog za lečenje depresije.

[0045J U skladu sa jednim drugim njegovim aspektom, sadašnji pronalazak se odnosi na farmaceutske smeše koje sadrže, kao aktivni principi, jedinjenje u skladu sa pronalaskom. Ove farmaceutske smeše sadrže jednu efikasnu dozu od bar jednog jedinjenja u skladu sa pronalaskom, ili jednu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat ili solvat pomenutog jedinjenja, takođe bar jedan ekcipient farmaceutski prihvatljiv.

Pomenuti ekcipienti su izabrani u skladu sa farmaceutskim oblikom i načinom željene administracije, između uobičajenih ekcipienata koji su poznati stručnjacima.

[0046J U farmaceutskim oblicima ovog pronalaska za oralnu, podjezičnu, podkožnu, intramuskulamu, intravenoznu, topičku, lokalnu, intratrahealnu, intranazalnu, transdermičku ili rektalnu administraciju, aktivni princip formule (I) date iznad, ili njena so, solvat ili eventualni hidrat, može da se administrira u jedinstvenoj formi administracije, u mešavini sa klasičnim farmaceutskim ekcipientima, životinjama i ljudima za zaštitu ili tretman poremećaja ili bolesti navedenih u tekstu ranije.

[0047]Jedinstvene prilagođeni oblici administriranja podrazumevaju oblike za davanje oralnim putem kao što su tablete, tvrde i meke kapsule, prahovi, granule i rastvori ili oralne suspenzije, oblici za podjezične, bukalne, intratrahealne, intraokularne, intranazalne administracije, ili inhalacija, topičke, transdermalne, podkožne, intramuskularne ili intravenozne oblike administriranja, oblici rektalnog administriranja ili oblik implanta. Za topičnu primenu, mogu se upotrebiti jedinjenja u skladu sa pronalskom u kremama, gelovima, pomadama ili losionima.

[0048] Na primer, jedinstvena forma administriranja jednog jedinjenja u skladu sa pronalaskom u obliku tableta može da podrazumeva sledeće sastojke :

10049]Pomenuti jedinstveni oblici su dozirani da bi se omogućilo dnevno administriranie ou 0,001 do 30 mg aktivnog principa po kg telesne težine, u skladu sa galenskom formom.

[0050] Ovde se mogu naći posebni slučajevi u kojima su prilagođene više ili manje visoke doze; ova doziranja ne izlaze iz okvira pronalaska. U skladu sa uobičajenom praksom, lekar određuje odgovarajuće doziranje za svakog pacijenta u skladu sa načinom administriranja, težine i odgovara pomenutog pacijenta.

Claims

1. Jedinjenje koje odgovara formuli (I) u kojoj X|, X2, X3, X4, Zi, Z2, Z3, Z4i Z5predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, jedan atom vodonika ili halogeni atom ili grupu Ci-Cs-alkil, C3-C7-cikloalkil, C)-C6-fluoroalkil, C|-C6-alkoksi, C1-C6-fluoroalkoksi, cijano, C(0)NR,R2, nitro, NR,R2,C|-C6-tioalkil, -S(0)-C|-C6-alkil, -S(0)2-d-C6-alkil, S02NR,R2, NR3COR4, NR3S02R5ili aril; Xs predstavlja atom vodonika ili halogena ili grupu Ci-Cć-alkil, C|-C6-fluoroalkil ; R predstavlja grupu 4-, 5-, 6- ili 7-indolil, R je eventualno supstituisan u poziciji 1, 2 i/ili 3 sa jednom ili više grupa izabranih između grupa Ci-C6-alkil i Ci-C6-fluoroalkil; R je eventualno supstituisan u poziciji 4, 5, 6 i/ili 7 sa jednom ili više grupa izabranih među atomima halogena, grupama C[-C6-alkil, Ci-C6-fluoroalkil, Ci-C6-alkoksi, C|-C6-fluoroalkoksi ; Y predstavlja atom vodonika ili grupu Ci-C6-alkil; nje jednako 0, 1, 2 ili 3 ; Rii R2, predstavljaju, nezavisno jedan od drugoga, jedan vodonikov atom ili grupu Ci-C6-alkil, C3-C7-cikloalkil, C3-C7-cikIoalkil-Ci-C3-alkil, ili aril ; ili Rii R2čine zajedno, sa atomom azota koji ih nosi, azetidin, pirolidin, piperidin, azepin, morfolin, tiomorfolin, piperazin, homopiperazin grupu, ova grupa je eventualno supstituisana sa jednom grupom Ci-Cć-alkil, C3-C7-cikloalkil, C3-C7-cikloalkil-C|-C3-alkil ili aril; R3i R4, predstavljaju, nezavisno jedan od drugoga, jedan vodonikov atom ili grupu C |-CValkil ili aril ; R5predstavlja grupu Ci-Cć-alkil ili aril ; u obliku baze ili adicione soli kiseline, kao i u obliku hidrata ili solvata.

2. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, naznačenotime,što X], X2, X3, X4, Z\, Z2, Z3, Z4i Z5predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, jedan atom vodonika ili halogeni atom ili grupu Ci-Q,-alkil, C3-C7-cikloalkil, Ci-C6-fluoroalkil, CrC6-alkoksi, CrC6-fluoroalkoksi, nitro, NR,R2, Ci-C6-tioalkil, -S(0)-C,-C6-alkil, -S(0)2-C,-C6-aIkil, ili aril; X5predstavlja atom vodonika ili grupu Ci-C6-alkil; R predstavlja grupu 4-, 5-, 6- ili 7-indolil, R je eventualno supstituisan u poziciji 1, 2 i/ili 3 sa jednom ili više grupa izabranih između grupa C,-C6-alkil; Y predstavlja atom vodonika ; nje jednako 0, I, 2 ili 3 ; Rii R2, predstavljaju, nezavisno jedan od drugoga, jedan vodonikov atom ; u obliku baze ili adicione soli kiseline, kao i u obliku hidrata ili solvata.

3. Jedinjenje formule (I) prema zahtevima 1 ili 2, naznačenotime,što R predstavlja indol-5-il grupu Rje eventualno supstituisan u poziciji 1, 2 i/ili 3 sa jednom ili više grupa izabranih između grupa Ci-C6-alkil i C|-C6-fluoroalkil; R je eventualno supstituisan u poziciji 4, 6 i/ili 7 sa jednom ili više grupa izabranih među atomima halogena, grupama Ci-C6-alkil, C|-C6-fluoroalkil, Ci-C6-alkoksi, Ci-C6-fluoroalkoksi; u obliku baze ili adicione soli kiseline, kao i u obliku hidrata ili solvata.

4. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom zahtevu 1 do 3,naznačeno time,što X2i/ili X3različiti od atoma vodonika ; u obliku baze ili adicione soli kiseline, kao i u obliku hidrata ili solvata.

5. Jedinjenje formule (1) prema bilo kom zahtevu 1 do 4,naznačeno time,što Xspredstavlja atom vodonika ; u obliku baze ili adicione soli kiseline, kao i u obliku hidrata ili solvata.

6. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom zahtevu 1 do 5,naznačeno time,što Y predstavlja atom vodonika ; u obliku baze ili adicione soli kiseline, kao i u obliku hidrata ili solvata.

7. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1 izabrano između : tV-(1 -Metil-l//-indoi-5-il)-l-(3-trifluorometil-benzil)-l//-indol-2-karboksamida ;7Y-(l-Metil-l//-indol-5-il)-5-metoksi-l-(3-trifluorometil-benzil)-l//-indol-2-karboksamida;N-( 1 -Metil-17/-indol-5-il)-5-fluoro-1 -(3-fiuoro-benzil)-17/-indol-2-karboksamida;N-( 1-Metil- l//-indol-5-il)-1 -(3-trifluorometil-fenil)-1 //-indol-2-karboksamida;N-( 1-Metil- l//-indol-5-il)-1 -(3,5-dimetil-fenil)- l//-indol-2-karboksamida ; 7Vr-(l-Metil-I//-indol-5-il)-5-metil-l-(3-lrilfuorometil-benzil)-l//-indol-2-karboksamida;7v"-(l-Metil-l//-indol-5-il)-l-phenil-l//-indol-2-karboksamida; jV-(1 -Metil-li7-indol-5-il)-6-metoksi-l-(3-tirfluorometil-benzil)-l//-indol-2-karboksamida ;N-( 1-Metil-l//-indol-5-il)-5-hloro-l-(3-trifluorometiI-benzil)-lJr7-indol-2-karboksamida; 7V-(l-Metil-l//-indol-5-il)-4-metoksi-l-(3-tirfluorometil-benziI)-l/7-indol-2-karboksamida; JV-(1-Metil-l//-indol-5-il)-5-fluoro- l-(3-trilfuorometil-benzil)- l//-indol-2-karboksamida ; iV-(l-Metil-lf/-indoI-5-i])-5-fluoro-l-(4-trilfuorometil-benzil)-l//-indol-2-karboksamida ;yV-( 1 -Metil- l//-indol-5-il)-1 -(6-hloro-3-trilluorometil-benzil)-5-fluoro- l//-indol-2-karboksamida; A^-(l-Metil-l/f-indol-5-il)-5-lfuoro-l-(3-metiI-benzil)-l//-indol-2-karboksamida; jV-(1 -Metil-l//-indol-5-il)-5-lfuoro-l-(3-metoksi-benzil)-l//-indol-2-karboksamida ;N-(\ -Metil-l/f-indol-5-il)-5-fluoro-l-(3-trilfuorometoksi-benzil)-l//-indol-2-karboksarnida; JV-(1 -Metil-l/f-indol-5-il)-l-(4-tert-butil-benzil)-5-fluoro-l//-indol-2-karboksamida ; A^-(l-Metil-l//-indol-5-il)-l-(3-hloro-benzil)-5-lfuoro-l//-indol-2-karboksamida ;N-( 1 -Metil-1//-indol-5-iI)-1 -(4-flouro-fenil)- lf/-indol-2-karboksamida ;N-( 1 -Metil-l//-indol-5-il)-1 -(4-metiltio-fenil)-l//-indol-2-karboksamida; Ar-(l-Metil-l//-indol-5-il)-l-(4-sek-butil-fenil)-l//-indol-2-karboksamida ;/V-( 1 -Metil-l//-indol-5-il)-5-metoksi-1-fenil-I/7-indol-2-karboksamida;N-( 1 -Metil-1 /f-indol-5-il)-1-(4-izopropil-fenil)-6-metil- U/-indol-2-karboksamida; jV-(1 -Metil-1 F-indol-5-il)-1 -(4-n-pentil-fenil)- l//-indol-2-karboksamida ; jV-( 1 -Metil-17/-indol-5-il)-1 -(4-ciklopentil-fenil)-1 //-indol-2-karboksamida ; Ar-(l-Metil-li/-mdol-5-il)-l-(bifenil-4-il)-l//-indol-2-karboksamida;A^-( 1 -Metil-1 #-indol-5-il)-1 -(4-trifluorometil-fenil)-1 //-indol-2-karboksamida; ^-(l-Metil-l/Z-indol-S-il^l^-n-propil-feniO-l/Z-indol^-karboksamida;N-( i -Metil- l//-indol-5-il)-l -(3-metil-fenil)- l//-indol-2-karboksamida;N-( 1 -Metil- l//-indol-5-il)-1 -(4-izopropil-fenil)-1 //-indol-2-karboksamida; jV-(l-Metil-l//-indol-5-il)-l-(4-tcrt-butil-fcnil)-l//-indol-2-karboksamida ;N-(1 -Metil- l//-indol-5-il)-1 -(4-cikloheksil-fenil)- l//-indol-2-karboksamida ;N-( 1 -Metil-1 //-indol-5-il)-1 -(4-etoksi-fenil)-1 //-indol-2-karboksamida ;N-( 1 -Metil-l//-indol-5-il)-1 -(4-hloro-feniI)- l//-indol-2-karboksamida ; jV-(1 -Metil-l//-indol-5-il)-l-(3,5-difluoro-benzil)-5-fluoro-l//-indol-2-karboksamida ;N-( 1 -Metil- l//-indol-5-il)-1 -(2-fluoro-benzil)-5-fluoro-1 #-indol-2-karboksamida; A</->(l-MetiI-l//-indol-5-il)-l-(4-tirfluorometoksi-benzil)-5-fluoro-l//-indol-2-karboksamida; A^-(l-Mctil-l//-indol-5-il)-l-(4-bromo-benzil)-5-fluoro-lJrV-indol-2-karboksamida ; A^-(l-Metil-l//-indol-5-il)-l-(3,4-dimetil-fenil)-l//-indol-2-karboksamida ;N-( 1 -Metil- l//-indol-5-il)-1 -(fenetil)-5-fluoro- l//-indol-2-karboksamida; W-( 1-Metil- l//-indol-5-il)-l-(3-izopropil-fenil)-5-trifluorometoksi-l//-indol-2-karboksamida; A,-(l-Metil-l//-indoI-5-il)-l-(3-trinuorometil-benzil)-5-trifluorometil-l//-indol-2-karboksamida;N-( l -Metil-l//-indol-5-il)-l-(3-trifluorometil-fenil)-5-fluoro-l//-indol-2-karboksamida;W-(l -Metil-l//-indol-5-il)-l-(3-fluoro-benzil)-5-trifluororaetil-l//-indol-2-karboksamida;N-( 1 -Metil- l//-indol-6-il)-1 -(3,5-dimetil-fenil)- l//-indol-2-karboksamida;N-( 1,2,3-trimetil-1H-indol-5-il)-1-(3,5-dimetil-fenil)- li/-indol-2-karboksamida; ^-(l-Metil-l//-indol-4-il)-l-(3,5-dimetil-fenil)-l//-indol-2-karboksamida;N-( 1 -Metil- l//-indol-6-il)-1 -(3-fluoro-benzil)-5-lfuoro-1 /7-indol-2-karboksamida;A^-( 1 -Metil- ljr7-indol-7-il)-1 -(3-lluoro-benzil)-5-fluoro- l//-indol-2-karboksamida; A^-(1-Metil- l//-indol-5-il)-l-[2-(2-fluoro-fenil)etil]-5-fluoro-l//-indol-2-karboksamida;N-( 1 -Metil- l//-indol-5-il)-1 -[2-(4-fluoro-fenil)etil]-5-fluoro-1 //-indol-2-karboksamida; A</->(l-Metil-l//-indol-5-il)-l-(3-fenilpropil)-5-fluoro-l//-indol-2-karboksamida;N-(\ -Metil- l//-indol-5-il)-l-(3-fluoro-benzil)-5-metoksi-l//-indol-2-karboksamida;N-( 1 -Metil- l#-indol-7-iI)-1 -(3,5-dimetil-fenil)-1 f/-indol-2-karboksamida; iV-(l ,2,3-Trimetil- l//-indol-5-il)- l-(3-fluoro-benzil)-5-fluoro- l//-indol-2-karboksamida; A<r->(l-Metil-l//-indol-4-il)-l-(3-lluoro-benzil)-5-lfuoro-l//-indol-2-karboksamida; A^-(l,2-Dimetil-l//-indol-5-iI)-l-(3-fluoro-benzil)-5-fluoro-l//-indol-2-karboksamida;N-( l -Metil- l/f-indol-5-il)-l-[2-(4-tert-butilifenil)etil]-5-fluoro-l//-indol-2-karboksamida;N-( 1 -Metil- l//-indol-5-il)-1 -(3 -fluoro-berizil)-6-metoksi-1 #-indol-2-karboksamida; //-(1-Metil-1 //-indol-5-il)-1 -(3-fluoro-benzil)-4-metoksi- l//-indol-2-karboksamida;A</->(l-Metil-li/-indol-5-il)-l-(3-tluoro-benzil)-4,6-dimetoksi-l//-indol-2-karboksamida; iV-(l-Metil-l//-indol-5-il)-l-(3-fluoro-benzil)-5-hloro-l//-indol-2-karboksamida; A<r->(l-Metil-l//-indol-5-il)-l-(3-fluoro-benzil)-5-metil-l//-indol-2-karboksamida;N-( l-Metil- l//-indol-5-il)-l-(3-fluoro-benzil)-5-metilsulfonil-l//-indol-2-karboksamida;N-( 1 -Metil- l//-indol-5-il)-1 -(3-fluoro-benzil)-5-nitro-1 //-indol-2-karboksamida;N-( l-Izopropil-lf/-indol-5-ii)-l-(3-fluoro-benzil)-5-l]uoro-l//-indol-2-karboksamida; JV-(t-Metil-l//-indol-5-il)-l-(3-fluoro-benzil)-4-lfuoro-l//-indof-2-karboksamida;N-( 1 -Metil-1 //-indol-5-il)-1 -(3-fluoro-benzil)-5-izopropil-l//-indol-2-karboksamida; iV-(l-Metil-l//-indol-5-il)-l-benzil-5-trifluorornetil-l//-indol-2-karboksarnida; A'<r->(l//-Indol-5-il)-5-fluoro-l-(3-fluoro-benzil)-t//-indol-2-karboksamida;N-( 1 -Metil- l//-indol-5-il)-l-(3-fluoro-benzil)-5-trifluorometoksi-l//-indol-2-karboksamida; jV-(1-Metil- l//-indol-5-il)-l-(3-fluoro-benzil)-4-metil-l//-indol-2-karboksamida; N-(\ -Metil- l//-indol-5-il)-l-(3-fluoro-benzil)-5-tetr-butil-l//-indol-2-karboksamida;N-( 1 -Metil-1 //-indol-5-il)-1 -(3-fluoro-benzil)-5-amino- l//-indol-2-karboksamida; yV-(l -Metil- l#-indol-5-il)- l-(3-fluoro-benziI)-6-metil- l//-indol-2-karboksamida;N-( 1 -Metil-1 #-indol-5-il)-1 -(3-fluoro-benzil)-6-fluoro-1 /7-indol-2-karboksamida; N-(\-Metil- l//-indol-5-il)-l-(3-lfuoro-benzil)-5,6-dirnetoksi-l//-indol-2-karboksamida;N-( 1 -Metil-1 //- indo l- 5- i 1)- l-(3-fluoro-benziI)-1 H-indol-2-karboksamida; 7V-(l-Metil-l//-indol-5-il)-l-benzil-5-fiuoro-l//-indol-2-karboksamida; ^-(l-Metil-l//-indol-5-il)-l-[2-(3-trifluorometil-fenil)etil]-5-fluoro-l//-indol-2-karboksamida;N-( 1 -Metil- l//-indol-5-il)-1 -[2-(3 -fluoro-fenil)etil]-5-fluoro-1 tf-iridol-2-karboksamida;

8. Postupak dobijanja jednog jedinjenja formule (1) prema zahtevu 1,naznačen time,što se izaziva reakcija jedinjenja opšte formule (IV) u kojoj su X|, X2, X3, X4, Xs>Zi, Z2, Z3, Z4, Z5i n takvi kao što su definisani u opštoj formuli (I) prema zahtevu l i A predstavlja grupu C|-C4-alkoksi, sa amidom jedinjenja opšte formule (V) u kojoj R i Y su takvi kao što su definisani u opštoj formuli (I) prema zahtevu 1, na refluksu nekog rastvarača, amid jedinjenja opšte formule (V) pripremljen je prethodnom akcijom trimetilaluminijuma na aminoindol opšte formule (V).

9. Postupak dobijanjajednogjedinjenja formule (I) prema zahtevu 1,naznačen time,što se transformiše jedinjenje opšte formule (IV) u kojoj su Xi, X2, X3, X4, Xs,Z|, Z2, Z3, Z4, Z5i n takvi kao što su definisani u opštoj formuli (I) prema zahtevu 1 i A predstavlja hidroksi grupu, u hlorid kiseline, delovanjem tionil hlorida na refluksu sa rastvaračem, ili tako što se dovede u reakciju, u prisustvu jedne baze, jedinjenje formule (IV), u kojoj su X,, X2, X3, X4, X5,Z), Z2, Z3, Z4, Z5i n takvi kao što su definisani u opštoj formuli (I) prema zahtevu 1 i A predstavlja atom hlora, sa aminoindolom opšte formule (V), u kojoj su R i Y takvi kao što su definisani u opštoj formuli (I) prema zahtevu 1, ili se vrši reakcija kuplovanja između jedinjenja opšte formule (IV) u kojoj su X[, X2, X3, X4, X5,Z|, Z2, Z3, Z4, Z5i n takvi kao što su definisani u opštoj formuli (I) prema zahtevu 1 i A predstavlja hidroksi grupu, sa i aminoindolom opšte formule (V), u kojoj su R i Y takvi kao što su definisani u opštoj formuli (I) prema zahtevu 1, u prisustvu nekog agensa za vezivanje i neke baze, u nekom rastvaraču.

10. Lek,naznačen time,što sadrži jedinjenje formule (I), prema bilo kom zahtevu od 1 do 7, ili neku farmakološki prihvatljiva so, ili i neki hidrat ili solvat jedinjenja formule (I).

11. Farmaceutski oblik,naznačen time,što sadrži jedinjenje formule (I), prema bilo kom od zahteva od 1 do 7, ili neku farmakološki prihvatljivu so, neki hidrat ili solvat jedinjenja formule (I), kao i bar neki farmakološki prihvatljiv ekcipijent.

12. Upotreba jedinjenja formule (I), prema bilo kojem zahtevu od 1 do 7, za pripremanje leka namenjenog za prevenciju ili lečenje patologija u kojima su uključeni receptori tipa TRPV1.

13. Upotreba nekog jedinjenja formule (I), prema zahtevu 12, za pripremanje nekog leka namenjenog za prevenciju ili tretiranje bola i upale, uroloških poremećaja, ginekoloških poremećaja, gastrointestinalnih poremećaja, psorijaze, pruritisa, iritacija kože, očiju ili sluzokože, herpesa, osipa ili za lečenje depresije.

14. Upotreba jedinjenja formule (I), prema zahtevu 13, naznačena time, što je bol hronične, neuropatološke (traumatski, diabeteski, metabolički, od infekcije, trovanja, izazvan tretmanom protiv kancera ili jatrogeni), (osteo-)artritične, reumatske prirode, ili pak fibromialgičnog tipa, bol u leđima, bol vezan za kancer, za facialnu neuralgiju, upalu mozga, migrenu, zubobolju, od opekotina, sunčanice, ujeda ili uboda, neuralgije posle herpesa, bol mišića, od nagnječenja nerava, (centralnih i/ili perifernih), traumatizma moždane srži i/ili mozga, slabe cirkulacije (kičmene moždine i/ili mozga), neurodegeneracije, vaskularnih, hemoralgičnih povreda (kičmene moždine i/ili mozga), bola posle moždanog udara.

15. Upotreba nekog jedinjenja formule (I), prema zahtevu 13, naznačena time, što su urološki poremećaji izabrani između hiperaktivnosti bešike, hiperrefleksije mokraćnog mehura, nestabilnosti mokraćnog mehura, nemogućnosti zadržavanja mokraće, naglog mokrenje, inkontinencije, cistitisa, bubrežnog kolika, hiperosetljivosti karlice i bola karlice.

16. Upotreba jedinjenja formule (I), prema zahtevu 13, naznačena time, što su gastrointestinalni poremećaji odabrani između vulvodinije, bolova povezanih sa salpingitisom i dismenorejom.

17. Upotrebajedinjenja formule (I), prema zahtevu 13,naznačena time,što su gastrointestinalni poremećaji odabrani između poremećaja gastrofagičnog refleksa, čira duodenuma, funkcionalne dispepsije, kolitisa, IBS-a, Kronove bolesti, pankreatitisa, osofagita, hepatitičnog kolika.

18. Upotreba jedinjenja formule (I), prema zahtevu 13,naznačena time,što su respiratorni poremećaji odabrani između astme, kašlja, COPD-a, plućnih kontrakcija i upalnih poremećaja.