TWI358294B - Tosylate salt of a therapeutic compound and pharma - Google Patents

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九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種如本文中所述之式1化合物之甲笨續 酸鹽、一種包含此鹽之醫藥組合物及治療可藉由使用該甲 苯磺酸鹽拮抗組織胺-3(H3)受體來治療之病症或病狀的方 法。 【先前技術】 組織胺為通常由組織胺拮抗劑或”抗組織胺"治療之過敏 性反應（例如過敏、枯草熱及哮喘）中之熟知介體。亦已確 定組織胺受體以至少兩種不同類型（稱作Hi&H2受體）存 在。 咸信第三組織胺受體（H3受體）在中柩神經系統之神經傳 遞中起作用，其中認為該Η;受體在突觸前位於組織胺能神 經末梢上(Nature, 302, S32- S37 (1983))。H3受體之存在已 由選擇性％受體促效劑及拮抗劑之發展得以證實(Nature· Hi 1 17-123 (1987))且隨後已展示調節神經傳遞素在中枢 神經系統與周邊器官（尤其肺、心血管系統及胃腸道）中之 釋放。 可由組織胺-3受體配位體來治療多種疾病或病狀，其中 該H3配位體可為结抗劑、促效劑或部分促效劑，參見： (Imamura等人’ Circ. Res·，(1996) 7^., 475-481) ； (Imamura 等人，Circ. Res.，(1996) 78., 863-869) ; (Lin 等人，Brain Res. (1990) 523, 325-330) ; (Monti等人，Neuropsychopharmacology (1996) 11，31 35) ; (Sakai等人，Life Sci. (1991) 48., 2397- 128029.doc 1358294 2404) ； (Mazurkiewicz-Kwilecki 和 Nsonwah， Can. J.
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Sakata, Japan. J. Pharmacol. (1991) 5 7. 437-482)； (Schwartz 等人 ， Psychopharmacoloev ; The Fourth Generation of Progress. Bloom和 Kupfer(編），Raven Press， New York，（1995) 397) ; (Shaywitz等人，Psychopharmacology (1984) 82., 73-77) ; (Dumery和 Blozovski，Exp. Brain Res. (1987) 67, 61-69) ; (Tedford等人，J. Pharmacol. Exp. Ther. (1995) 275. 598-604) ; (Tedford 等人，Soc. Neurosci.
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Timmerman(編），Elsevier Science, Amsterdam (1998) i (Leurs等人，Trends in Pharm. Sci. (1998) \9_, 177-183)； (Phillips 等人，Annual Reports in Medicinal Chemistry (1998) 33_, 31-40) ; (Matsubara 等人，Eur. J. Pharmacol. 128029.doc < S ) 1358294
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Histamine H3 receptors inhibits carrier-mediated
norepinephrine release in a human model of protracted myocardial ischemia", J. Pharm. Exp. Ther.. 283: 494-500, (1997)) ; (H. Yokoyama 和 K. linuma，"Histamine and
Seizures: Implications for the treatment of epilepsy", CNS Drugs, 5.(5) ； 321-330, (1995)) ； (K. Hurukami, H. Yokoyama, K. Onodera，K. linuma和 T. Watanabe, AQ-0 145，"A newly developed Histamine H3 antagonist, decreased seizure susceptibility of electrically induced convulsions in mice", Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol.. 17(C): 70-73，（ 1995)); 128029.doc 1358294 (Delaunois A.，Gustin P.，Garbarg Μ.和 Ansay Μ” "Modulation of acetylcholine, capsaicin and substance P effects by Histamine H3 receptors in isolated perfused rabbit lungs", European Journal of Pharmacology 277(2-3):243-50，（1995));及（Dimitriadou 等人，"Functional relationship between mast cells and C-sensitive nerve fibres evidenced by Histamine H3-receptor modulation in rat lung
and spleen", Clinical Science 87Γ2^: 1 5 1-61T (1994))。該等 疾病或病狀包括心血管病症，諸如急性心肌梗塞；記憶過 程、癡呆症及認知病症，諸如阿茲海默氏病及注意力不足 過動症’神經系統病症’諸如帕金森氏病（parkins〇n，s disease)、精神分裂症、抑鬱症、癲癇症及抽搐或痙攣；
癌症，諸如皮膚癌、髓質性甲狀腺癌及黑素瘤；呼吸道病 症，諸如哮喘；睡眠失調，諸如嗜睡症；前庭功能障礙， 諸如梅尼爾氏病（Meniere's disease);胃腸道病症、炎症、 偏頭痛、動暈症、肥胖症、疼痛及敗血性休克。 Η;受體拮抗劑先前亦已描述於（例如）w〇 〇3/〇5⑼ wo们/嶋加、wo 〇2/12224及美國專利公開案 2〇〇5/0171181 A1號中。組織胺％受體(h3r)調節組織胺/ 其他钟經傳遞素（包括血清素及乙醯膽驗）之釋放eH3Rj 相對神經元特異性且抑制某些單胺（諸如組織胺）之釋放 ^受體^雜#抗作㈣高顺織胺含量 :物㈣之難，㈣最錢料㈣料料。== 括抗劑增加職織胺及其他單胺之合成及釋放。由此槽 128029.doc 1358294 制’其誘發延長之覺醒狀態、改良之認知功能、食物攝入 減少及則庭反射之正常化《因此’儘管決不限制此說明内 容，但該受體為以下疾病令之新穎治療劑之重要目標：阿 茲海默氏病、情緒及注意力調節（包括注意力不足過動症 (ADHD))、認知功能缺乏、肥胖症、頭暈、精神分裂症、 癲癎症、睡眠失調、嗜睡症及動暈症及各種形式之焦慮 症0 例如，如W0 96/38142中所述，迄今為止大多數組織胺 %受體拮抗劑與組織胺的相似之處在於其均具有可經取代 之咪唑環。非咪唑神經活性化合物（諸如p組織胺）（Arrang,
Em·. J. Pharm. 1985, 11 1:72-84)顯示一些組織胺比受體活 性’但具有不良效能。EP 978512及EP 0982300A2揭示作 為組織胺受體拮抗劑之非咪°坐烧基胺。W0 02/12224 (Ortho McNeil Pharmaceuticals)描述作為組織胺h3受體配 位體之非咪唑雙環衍生物。其他受體拮抗劑已描述於w〇 02/32893及 W0 02/06233 中。 在2006年10月13曰申請之u.S.第1 1/549175號中提及作為 組織胺-3受體拮抗劑之化合物，其包括反_N_乙基_3_氟_3_ [3-氟-4-(吡咯啶_1_基甲基）苯基]環丁烷甲醯胺及其鹽酸鹽 及其他相關化合物。前述申請案（與本申請案歸屬一樣且 係以引用的方式全部併入本文中）一般敍述本文中所提及 化合物之醫藥學上可接受之酸加成鹽。 【發明内容】 本發明係關於式1化合物之曱苯續酸鹽： 128029.doc 1358294 反-N-乙基-3-氟- 3-[3 -氟-4-(。比 甲醯胺之先前已知之鹽。 洛啶-1-基曱基）苯基]·環丁烷
本發明化合物(亦即式1}可以在完全非晶形至完全晶態 範圍内呈固態連續體形式存在。術語"非晶形"係指其中物 質在分子層級上缺乏長程有序性且視溫度而定可呈現固體 或液體之物理特性之-種狀態。通常，該等物質不產生特 殊X射線繞射圖案，且雖然呈現固體特性，但更正式應稱 為液體。加熱後’固體特性轉變為液體特性，其特徵^狀 態變化（通常為二級狀態變化（"玻璃轉移”））。術語”晶雄"係 指其中物質在分子級別上具有有序内部結構且產生具有特 定波峰之獨特X射線繞射圖案之一種固相。該等物質經充 分加熱後亦將呈現液體特性，但固體轉變為液體之特徵為 相變（通常為一級相變（"熔點。 本發明化合物（亦即式^亦可以非溶劑化形式及溶劑化 形式存在。術語"溶劑合物”在本文中係用於描述包含本發
明化合物與一個或多個醫藥學上可接受之溶劑分子（例 如’乙醇）之分子複合物。當該溶劑為水時，使用術語"水 合物π。 目前公認之有機水合物分類系統為一種界定隔離點、通 道或金屬離子配位水合物之系統，參見K R M〇rds之 Polymorphism in Pharmaceutical Solids rw 〇 ^ · ~ Brittain編，
Marcel Dekker，1995)。隔離點水合物為藉由插入有機分子 而使水分子彼此不直接接觸之水合物。在通道水合物^， 水分子處於晶格通道中，在該等晶格通道中其與其他水分 I28029.doc -13- 1358294 水分子與金屬離子鍵 子緊鄰。在金屬離子配位水合物中 結0 右溶劑或水緊密結合’則該複合物將具有與濕度&關之 明確化學計量。然而’若溶劑或水微弱結合（如在通道容 劑合物及吸濕性化合物中），則水/溶劑含量將視渴度及乾 燥條件而定。在此等情況下’將以非化學計量為標準計 量 ° • 多組份複合物（除鹽及溶劑合物之外）亦包括於本發明之 範嘴内，其令藥物及至少-種其他組份係以化學計量或非 化學計量存在。此類型複合物包括籠形物（藥物_主體包人 複合物)及共晶體。後者通常定義為經由非共價相互作用 •、结合在—起之中性分子成份之結晶複合物，但亦可為中性 分子與鹽之複合物。可藉由熔融結晶、自溶劑再結晶或將 組份物理研磨在-起來製備共晶體，參見〇. Ah㈣〇n及 M. J. Zaworotko^Chem. Commun., n, 1S89-1896 (2004) 〇 i W於多組份複合物之—般概述，參見制咖扣之了抑随·
Sci.’ M(8)，1269-1288 (1975年 8月）。 本發明化合物（亦即式1}在經受適合條件時亦可以介晶 態(介晶相或液晶)存在。介晶態為介於真正結晶狀態與真曰 正液體狀態（熔體或溶液）之間的中間態。由於溫度變化而 出現之介晶現象經描述為，’熱致性”，且由於添加第二組份 ^諸如水或另一溶劑)而產生之介晶現象經描述為"向液性"。 八有形成向液性介晶相趨勢之化合物經描述為"兩親媒性,， 且由具有離子（諸如_C〇〇-Na+、_c〇〇.K%t Ua+)極性 】28029.doc 14 頭基或非離子（諸如-N-N+(CH3)3)極性頭基之分子組成。關 於更多資訊，參見 N. H. Hartshorne 及 A. Stuart 之 Crystals —Polarizing Microscope，第 4 版（Edward Arnold， 1970)〇 下文中所有提及式丨化合物皆包括提及其鹽、溶劑合 物、多組份複合物及液晶，以及其鹽之溶劑合物、多組份 複合物及液晶。 本發明之曱苯續酸鹽由如表I及圖1中所呈現且如本文中 所述之如由銅輻射所量測之以2Θ表示的主要X射線繞射圖 案峰（在所示誤差範圍内）進一步表徵。 使用動力學蒸氣吸附技術來評估吸濕性，其中使精確稱 重之樣品經受逐漸改變之水蒸氣壓力，同時記錄重量變 化。在25。(：下等溫進行實驗。 本發明之另一實施例係關於一種醫藥組合物，其包含式 1化合物之甲苯磺酸鹽及醫藥學上可接受之載劑或賦形 劑，該醫藥組合物尤其適用於治療抑鬱症、情感障礙、精 神分裂症、焦慮症、認知病症、阿茲海默氏病、注意力缺 乏症（ADD)、注意力不足過動症（ADHD)、精神病、睡眠失 調、肥胖症、帛暈、癲癇症、動暈症、呼吸道疾病、過 敏、過敏誘發之氣管反應、過敏性鼻炎、鼻充血、過敏性 充血、充血、低血壓、心血管疾病、胃腸道疾病、胃腸道 之蠕動過度或過低及酸分泌。 本發明此外係關於-種治療以下病症之方法：抑營症、 情感障礙、精神分裂症、焦慮症、認知病症、阿兹海默氏 128029.doc -15- 1358294 . 病、注意力缺乏症（ADD)、注意力不足過動症（ADHD)、精 .. 神病、睡眠失調、肥胖症、頭暈、癲癎症、動暈症、呼吸 道疾病、過敏、過敏誘發之氣管反應、過敏性鼻炎、鼻充 血、過敏性充血、充血、低血壓、心血管疾病、胃腸道疾 病、胃腸道之蠕動過度或過低及酸分泌，其包含向需要此 治療之哺乳動物投與式1化合物之鹽。 本發明亦係關於一種製備式1化合物之甲苯磺酸鹽的方 法，其包含以下步驟： (1)使溶解於適合溶劑中之式1化合物與對甲苯磺酸（通 常稱作對曱基苯磺酸）接觸；及 (Π)收集所形成之晶體。 本發明亦係關於根據本發明之方法製備之反_N_乙基·3· 氟-3-[3-氟_4-(吼咯啶d•基曱基）笨基]環丁烷甲醯胺（1)的 甲苯磺酸鹽。 【實施方式】 • 式1化合物為組織胺-3(Η3)受體之拮抗劑，且可用於治療 多種CNS疾病、病症及病狀。可根據2〇〇6年1〇月13日申請 之U.S.第1 1/549175號中提出之方法來製備該化合物之游離 鹼及其鹽酸鹽（亦參見"Histamine-3 Receptor Antag〇nists"， W〇2007/049123 ’其全部揭示内容係如完全列出一樣以引 用的方式併入本文中）。可在多種不同條件下製備曱苯磺 酸鹽。在本發明之一實施例中’使式i化合物之游離鹼較 佳溶解於適合溶劑中，直至完全溶解，隨後將對甲苯磺酸 添加至由此製備之溶液中以產生本發明之甲苯磺酸鹽加成 128029.doc -16- < S ) 1358294 鹽。適合溶劑包括 醇、乙醇、正丙醇 及甲基第三丁基醚 乙酸乙醋、乙酸甲g旨 、異丙醇、第三丁醇 :較佳為乙酸乙醋或 、乙酸異丙酯、甲 、乙醚、二異丙醚 甲醇。在該方法之
另一實施例中’完成式丨化合物與對甲苯續酸之溶液或對 甲苯磺酸之固體在溶液相中之接觸。 接觸步驟較佳係在介於!小時與24小時之間、更佳介於 10小時與20小時之間的時期内進行，且包含㈣或混合所 得混合物。該方法之—較佳實施例為其中該方法之步驟⑴ 在介於周圍溫度與溶劑之回流溫度之間；更佳介於周圍溫 度與約8(TC之間的溫度下進行；該方法最佳在介於抑與 6代之間的溫度下進行。較佳適合溶劑為乙酸乙酿或甲 醇。心佳地’在對甲苯續酸添加完成後使反應混合物冷卻 至周圍溫度且允許在反應時期之剩餘時 佳實施例中，請參見實例】之方案。㈣在較
式1化合物之甲笨磺酸鹽僅具有輕微吸濕性且具有高水 溶性。該等特性及㈣醫藥調配物巾利之常見賦形劑之 相對惰性使其非常適於醫藥調配物用途。 物理表徵 1(a)·結晶度 於石夕油中製備-樣品且將其在正交偏振光下觀測。該樣 品呈晶態且含有具有_些聚集體之高度雙折射不規則棱柱 形粒子。在樣品中未觀測到非晶形物質。 1 (b).粉末X射線繞射圖案 使用裝備有一鋼輻射源、固定狹縫（發散丨〇 、防散 128029.doc •17· 1358294 射1 ·0 mm及接收0.6 mm)及一 Solex固態積測器之Bruker D5000繞射儀（Madison, Wisconsin)來收集本發明之曱苯確 酸鹽之粉末X射線繞射圖案。使用0.040度之步長及1秒之 步時在銅波長Και = 1.5405 6且Ka2= 1.54439(相對強度0.5)下 自3.0度至40.0度（2Θ)自一平板樣品固持器以2Θ(2Θ)Θ測角儀 組態來收集資料。X射線管電壓及安培數（amperage)分別 設定為40 kV及30 mA。 收集資料且使用Bruker DIFFRAC Plus軟體進行分析。 藉由將其置於一石英固持器中來製備樣品。（應注意Bruker D5000繞射儀在操作上類似於Siemans D5000型。）結果概 述於表1中，其提供所有反射（線）之2Θ值及相對強度，使用 0.30之反射寬度及4.0之臨限值，該等反射（線）具有大於或 等於7%之相對強度。 表I.甲苯磺酸鹽之粉末X射線繞射反射
角 相對強度# 2Θ ± 0_2〇 % 8.959 32.8 13.816 9.5 15.515 29.3 17.991 100 18.523 15.9 19.406 15.4 19.741 9.0 20.250 14.6 21.054 24.4 21.995 10.1 128029.doc -18- 1358294
該相對強度可視粒度及形狀而改變
本發明包括式1化合物之甲苯磺酸鹽’其中如由銅如丨= 1.54056，Κα2=1.54439)輻射所量測之以2Θ表示之主要又射 線繞射圖案峰包括表I中之峰與圖丨中所示峰之任何組合。 舉例而言，本發明包括式丨化合物之〒苯磺酸鹽，其中以 2Θ(土〇.2)表示之主要X射線繞射圖案峰包括（例如）8 ; 13.816 ； 15.515 ； 17.991 ； 18.523 ； 19.406 ； 19.741 ； 20.250 ； 21.054 ； 21.995 ； 22.590 ； 24.409 ； 25.327 ； 26.328 ;錢州或其任何子集或其個別峰（例—起或個 別之8.959;13.816;15.515;及17 991)。所測試物質經測 定為完全結晶。 2.熱分析 差示掃描熱量測定鑑別出單—吸熱事件，其中開始溫度 為約161°(：(ΔΗ=1〇〇.4 J/g)，接著為一開始於約175<)(：之放 熱事件（參見圖2)4與在高溫載台賴顯微鏡下觀測到之 物質之熔融及分解一致。 高溫載台炼解顯微鏡係在不具有石夕油之情況下進行操 作’且使用- Linkam可變溫載台（Linkam加缝T，咖⑽ g )在加熱至225 C之情況下在正交偏振光下觀測粒子。 128029.doc •19· 1358294 ·. 稜柱粒子之熔融發生在約165°C下，且到168^時炼融完 .. 成。隨著載片冷卻至室溫，未偵測到其他事件且未觀測到 結晶 ° 3·吸濕性 在初始乾燥週期（25°c ’ 1% RH)中，觀測到小於〇 1%重 畺損失’其與無水非吸濕性形式一致。當樣品在2 5下暴 露於5%至90%之相對濕度時，由DVS分析偵測到約〇 〇6% • 重量增加。當相對濕度降至5%時，解吸附相類似於吸附 相（參見圖3)。另外，在吸濕性測試後樣品之粉末χ射線繞 射圖案與在彼測試之前樣品之圖案相匹配。 4·水溶性 以下資訊係關於水溶性進行測定。本發明之甲苯磺酸鹽 在0·1 Μ磷酸鹽緩衝鹽水（最終ρΗ值為65)中具有大於l〇mg/mL 之溶解度；在具有0.5重量百分比之牛磺膽酸鈉/磷脂醯基 膽鹼鹽之〇_1 Μ磷酸鹽緩衝鹽水（最終pH值為6.5)中具有大 魯 於11 mg/mL之溶解度；且在未經缓衝之水（最終值為 3.8)中具有23.6 mg/mL之溶解度。該等值表示在藥物培養 基混合物經受溫度循環程式（在4(rCT8小時，在15艽下5 小時，且在25°C下12小時）後經由RP_HPLC分析測定之結 ' 晶化合物之溶解度。 本發明之甲苯磺酸鹽可由諸如沈澱、結晶、冷凍乾燥、 噴霧乾燥或蒸發乾燥之方法以（例如）固體栓塞、粉末或薄 膜形式提供。就此目的而言，可使用微波或射頻乾燥。 甲苯磺酸鹽可單獨投與或與一或多種本發明之其他化合 128029.doc •20· 1358294 物’且σ或肖或夕種其他藥物(或以其任何組合形式)組合 奴與。-般而言’其將以與一或多種醫藥學上可接受之賦 形劑結合之調配物的形式來投與。術語"賦形劑"在本文中 用於描述除本㈣化合物以外之任何成份。賦形劑之選擇 將在很大程度上視諸如以下之因素而定：特定投藥模式、 賦形劑對溶解度及穩定性之影響及劑型特性。
熟習此項技術者將易於認識到適用於傳遞本發明化合物 之醫藥組合物及其製備方法。該等組合物及其製備方法可 見於（例如Sciences，第 19版 (Mack Publishing Company, 1995)中。 本發明之鹽可經口投與。經口投藥可包括吞咽，以使化 口物進入月腸道中；及/或經頻、經舌或經舌下投藥，化 合物藉此由口直接進入血流中。 ▲適於經口投藥之調配物包括固體、半固體及液體系統， 諸如錠劑；含有多微粒或奈米微粒、液體或粉末之軟或硬 膠囊；口含劑（包括填充液體）；口嚼旋；凝膠劑；快速分 散劑型；薄膜；卵狀體；喷霧劑；及頻/黏膜黏附貼片。 液體調配物包括詩液、溶液、糖漿及_。該等調配 物可用作軟膠嚢或硬膠囊（例如由明膠或經丙基曱基纖維 素製成)中之填充物且通常包含載劑(例如水、乙醇、聚乙 二醇、丙二醇、甲基纖維素或適合油）及—或多種乳化劑 及/或懸洋劑。液體調配物亦可藉由固體之復水（例如）自藥 快速崩解之劑型（諸如在 本發明之鹽亦可以快速溶解 128029.doc -21 - 1358294
Liang及 Chen之 Expert Opinion in Therapeutic Patents，11 (6)，981-986，（2001)中所述之劑型）的形式使用。 對於錠劑劑型而言，視劑量而定，藥物可佔劑型之i重 量％至80重量％，更通常佔劑型之5重量％至6〇重量％。除 藥物外，錠劑通常含有崩解劑。崩解劑之實例包括乙醇酸 澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羧曱基纖維素鈣、交聯羧曱纖 維素納、父聯聚乙稀β比η各酿|、聚乙稀。比洛咬酮、甲基纖維 素、微晶纖維素、經低碳烷基取代之羥丙基纖維素、澱 粉、預膠凝化澱粉及海藻酸鈉。一般而言，崩解劑將佔劑 型之1重量。/〇至25重量％、較佳5重量％至2〇重量％。 通常使用黏合劑以賦予錠劑調配物内聚品質。適合黏合 劑包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然膠及合成 膠、聚乙烯吡咯啶酮、預膠凝化澱粉、羥丙基纖維素及羥 丙基甲基纖維素。錠劑亦可含有稀釋劑，諸如乳糖（單水 合物、經喷霧乾燥之單水合物、無水物及其類似物）、甘 露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維 素、澱粉及二水合鱗酸氫二約。 錠劑亦可視情況包含表面活性劑（諸如月桂基硫酸鈉及 聚山梨醇酯80)及助流劑（諸如二氧化矽及滑石粉）。若存 在’則表面活性劑可佔錠劑之〇·2重量％至5重量％，且助 流劑可佔旋劑之0.2重量％至1重量％。 錠劑通常亦含有潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬 月曰鲅鋅、硬脂醯基反丁烯二酸鈉及硬脂酸鎂與月桂基硫酸 鈉之混合物。潤滑劑通常佔錠劑之0.25重量％至10重量 128029.doc •22· 1358294 較佳0·5重量％至3重量％。 其他可能之成份包括抗氧化劑 劑及掩味劑。 例不性錠劑含有至多約8〇%藥物 ' 約1〇重量％至賴重 量％黏合劑、約0重量％至約85重量％稀釋劑、約2重量％至 約重量。/。崩解劑及約〇.25重量％至約1〇重量％潤滑劑。 可將錠劑摻合物直接壓縮或藉由滾筒壓縮以形成錠劑。
、著色劑、芳香劑、防腐 或者，錠劑摻合物或摻合物之部分可在製鍵前經濕式造 粒、乾式造粒或㈣造粒、熔融凝結或擠麗。最終調配物 可包含一或多個層且可經塗佈或未經塗佈；其甚至可經囊 封。 錠劑調配物論述於Η. Lieberman及L. Lachman之 且Tabiets ,第 ι 卷（Marcel
Dekker，New York, 1980)中。 用於人類或獸醫用途之可消耗經口薄膜通常為柔韌、水 溶性或水溶脹性薄臈劑型，其可快速溶解或具黏膜黏附性 且通常包含式I化合物、成膜聚合物、黏合劑、溶劑、濕 潤劑、增塑劑、穩定劑或乳化劑、黏度調節劑及溶劑。調 配物之一些組份可執行一種以上功能。 式I化合物可具水溶性或不溶性。水溶性化合物通常佔 溶質之1重量％至80重量％、更通常20重量％至5〇重量％。 冷解性較小之化合物可佔組合物之較大比例，通常佔溶質 之至多88重量％。或者，式I化合物可呈多微粒珠粒形式。 成膜聚合物可選自天然多糖、蛋白質或合成水膠體，且 128029.doc -23 · 通常係以在0.0丨重量％至9 9重量％之範圍内 重至80重量％之範圍内的量存在。 、其他可能之成份包括抗氧化劑、著色劑、芳香劑及香味 增強劑、Ρ方腐劑、唾液刺激劑、冷卻劑、共溶劑(包括 油)、潤膚劑、膨化劑、消泡劑、界面活性劑及掩味劑。 根據本發明之薄膜通常係藉由將塗佈於可剥型背概支標 物或紙上之水性薄膜蒸發乾燥而製備。此可在乾燥烘箱：
通道（通常為組合式塗佈機乾燥器）中進行，或藉由冷康乾 燥或真空乾燥進行。 可將用於經口投藥之固體調配物調配為立即釋放型及/ 或改良釋放型。改良釋放型調配物包括延遲釋放、持續釋 放脈衝釋放、受控釋放、乾向釋放及程式化釋放。 就本發明之目的而言，適合改良釋放型調配物描述於美 國專利第6，106,864號中。其他適合釋放技術（諸如高能分 散及渗透及塗佈粒子）之細節見於Verma等人之
、更通常在3〇 25(2)，1-14 (2001)中。 口嚼膠用於達成受控釋放之用途描述於冒〇〇〇/35298中。 亦可將本發明之甲苯磺酸鹽直接投予血流、肌肉或内臟 中。適合非經腸投藥方式包括靜脈内、動脈内、腹膜内、 鞘内〜至内、尿道内、胸骨内、顧内、肌肉内、滑液内 及皮下投藥。用於非經腸投藥之適合裝置包括針（包括微 針）注射器、無針注射器及輸液技術。 非經腸調配物通常為水溶液，其可含有諸如鹽、碳水化 合物及緩衝劑（較佳達3至9之pH值）之賦形劑，但對於一些 I28029.doc •24- ⑺ 8294 應用而言，可將其更適宜地調配為無菌非水性溶液或乾燥 形式，以與適合媒劑（諸如無菌無熱原質水）結合使用。 舉例而言，使用熟習此項技術者所熟知之標準醫藥技術 可易於實現在無菌條件下藉由来乾製備非經腸調配物。1 可藉由使用適當調配技術（諸如併入溶解度增強劑）來增 用於製備非經腸溶液之甲苯項酸鹽之溶解度。 可將用於非經腸投藥之調配物調配為立即釋放型及/或 改良釋放型。改良釋放型調配物包括延遲釋放、持續釋 放、脈衝釋放、受控釋放、乾向釋放及程式化釋放。因 此，本發明化合物可經調配為懸浮液或固體、半固體或觸 隻性液體以供作為提供活性化合物改良釋放之植人式健槽 而投藥。該等調配物之實例包含經藥物塗佈之血管支架及 包含經藥物裝載之聚（w_乳酸-共乙醇酸）(PGLA)微球體的 半固體及懸浮液。 本發明之f苯磺酸鹽亦可經局部、經皮（内）或經皮投予 1膚或黏膜。用於此目的之典型調配物包括凝膠劑、水凝 膝畜1 /先劑、溶液、乳膏、軟膏、粉劑、敷料、發泡體、
薄膜、皮膚貼片、糯米紙囊劑、植入劑、海綿、纖維、繃 帶及微乳液。亦可使用脂質體。典型載劑包括醇、水、礦 物油、液態石蠟脂、白石蠟脂、甘油、聚乙二醇及丙二 户 了併入’參透增強劑’例如參見Finnin及Morgan之J
Pharrn Sci’ 处（10)，95 5-958 (1999年 10月）。 其他局部投藥方式包括藉由電穿孔、離子導入療法、超 曰藥物透入療法、超音電滲法及微針或無針（例如 128029.doc •25· 1358294
Powderjectm、Bi〇jectTlv^)注射來傳遞。 可將用於局部投藥之調配物調配為立即釋放型及/或改 良釋放型。改良釋放型調配物包括延遲釋放、持續釋放、 脈衝釋放、文控釋放、靶向釋放及程式化釋放。 本發明之曱苯磺酸鹽亦可經鼻内或藉由吸入投與，其通 导為來自乾燥粉末吸入器之乾燥粉末（單獨，或作為混合 物（例如與乳糖之乾燥摻合物，或作為混合組份粒子，= 如與諸如磷脂醯基膽鹼之磷脂混合）之形式，為在使用或 不使用適合推進劑（諸如丨山丨，^四氟乙烷或u山2,3,3> 七氟丙烷)之情況下之來自加壓容器、泵、噴射器、霧化 器（較佳為使用電流體動力以產生精細薄霧之霧化器）或嘴 霧器之氣溶膠喷霧形式，或為滴鼻劑形式^對於鼻内使用 而言，粉末可包含生物黏著劑’例如聚葡萄胺糖或環糊 精0 該加壓容器、系、噴射器、霧化器或喷霧器含有本發明
化合物之溶液或懸浮液，其包含（例如）乙醇、乙醇水溶液 或用於分散、增溶或延期釋放活性物質之適合替代性試 劑:作為溶劑之推進劑及可選界面活性劑（諸如脫水山梨 糖醇三油酸酯、油酸或寡聚乳酸）。 在用於乾粉或懸浮液調配物中之前，將藥物產物微粉化 至適於猎由吸入而傳遞之大小(通常小於5微米卜此可藉由 任何適當粉碎方法達成’諸如螺旋喷射研磨、流化床喷射 =、用以形成奈米粒子之超臨界流體處理、高麼均質化 或喷霧乾燥。 128029.doc • 26 - 1358294 ·· 在吸入器或吹入器中使用之膠囊(例如由明膠或羥丙基 .甲基纖維素製成）、發泡包及卡管可經調配以含有本發明 化合物之粉末混合物、合適之粉末基質(諸如乳糖或澱粉) 及效月b改質劑(諸如/_白胺酸、甘露糖醇或硬脂酸鎂”乳 • 料為無水物或呈單水合物形式，較佳為後者。其他合適 • 賦形劑包括葡聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖 醇、果糖、蔗糖及海藻糖。 φ 在使用電流體動力學以產生精細薄霧之霧化器中使用之 合適溶液調配物每次致動可含有！叫至2〇 mg本發明化合 物且致動體積可在1 μ1至i ^之間變化。典型調配物 可包含式1化合物、丙二醇、無菌水、乙醇及氯化鈉。可 替代丙二醇使用之替代性溶劑包括甘油及聚乙二醇。 可將合適芳香劑（諸如薄荷醇及左薄荷醇（lev〇menth〇1)) 或甜味劑（諸如糖精或糖精鈉）添加至預期用於吸入/鼻内投 藥之本發明調配物中。 φ 可使用（例如）PGLA調配用於吸入/鼻内投藥之調配物成 為立即釋放型及/或改良釋放型。改良釋放型調配物包括 延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、受控釋放、靶向釋放及 程式化釋放。 ' 若為乾粉吸入器及氣霧劑時，藉由傳遞計量量之閥門來 確定劑量單位。根據本發明之單位通常經配置以投與含有 1 Kg至20 mg式I化合物之計量劑量或"喷出劑量"。總每曰 劑量通常將在1 mg至200 mg之範圍内，其可以投與單一劑 量’或（更通常）在一整天内以分次劑量投與。 128029.doc •27· 1358294 本發明之曱苯續酸鹽可（例如）以栓劑、子宮托或灌腸劑 形式經直腸或經陰道投與。可可脂為傳統栓劑基質，但適 當時可使用各種替代物。 可將用於經直腸/經陰道投藥之調配物調配為立即釋放 型及/或改良釋放型。改良釋玫型調配物包括延遲釋放、 持續釋放、脈衝釋放、受控釋放、靶向釋放及程式化釋 放。
本發明之甲苯磺酸鹽亦可通常以於等張、pH值經調節之 無菌生理鹽水中之微粉化懸浮液或溶液滴劑的形式直接投 予眼睛或耳朵。適於經眼及經耳投與之其他調配物包括= 膏、凝膠、可生物降解（例如可吸收凝膠海綿、膠原蛋白） 植入物及不可生物降解（例如聚矽氧）植入物、糯米紙囊 劑、透鏡體及微粒或囊狀系統（諸如非離子體（ni〇s〇me)或 脂質體）。可將聚合物(諸如交聯聚丙稀酸、聚乙稀醇、玻 糖駿酸、纖維質聚合物（例如經丙基甲基纖維素、m乙基
纖維素或甲基纖維素）或異多酶聚合物（例如膠質膠狀物;) 與防腐劑（諸如氯节院銨）-起併入。該等調配物亦可藉由 離子導入療法傳遞。 可將用於經眼/經耳投與之調配物調配為立即釋放型及/ 或改良釋放型。改良釋放型調配包括延遲釋放、持續釋 放、脈衝釋放、受控釋放、杂a 枰双靶向釋放或程式化釋放。 可將本發明之曱苯碏酸鹽盥 '、1興可溶性大分子實體（諸如環 糊精及其適合衍生物或含聚 一岬之聚合物）組合，以改 良其溶解度、溶解速率、掩 释味11、生物可用性及/或穩定 128029.doc -28- < S ) 性以用於任何前述投藥模式中。 舉例而言，吾人發現藥物_環糊精複合物通常可用於大 多數劑型及投藥途徑。包合複合物與非包合複合物均可使 用。作為與藥物直接複合之替代性方法，可使用環糊精作 為辅助添加劑’亦即作為載劑、稀釋劑或增溶劑。就該等 目的而S ，最常使用者為^環糊精、Ρ_環糊精及丫_環糊 精’其之實例可見於國際專利中請案第wo 91/11172號、 第 W0 94/02518號及第 W〇 98/55148號中。 由於（例如）就治療特定疾病或病狀之目的而言，可需要 投與活性化合物之組合’因此可便利地將兩種或兩種以上 醫藥組合物（其中至少一者含有根據本發明之化合物）以適 於組〇物共投藥之套組形式加以組合，此在本發明之範疇 内0 因此，本發明之套組包含兩種或兩種以上單獨醫藥組合 物（其中至少一者含有根據本發明之甲苯磺酸鹽）及用於分 別保持該等組合物之構件(諸如容器、分隔瓶或分隔式羯 封包）。此套組之一實例為用於封裝錠劑、膠囊及其類似 物之常見發泡包裝。 本發明之套組尤其適於投與不同劑型，例如經口及非經 腸劑型，適於以不同給藥時間間隔投與個別組合物，或適 於彼此相對滴定個別組合物為有助於順應性，該套組通 常包含投藥說明書且可具備所謂記憶輔助物。 本發明之曱苯續酸鹽可經由經口、經皮（例如經由使用 貼片）、經鼻内、經舌下、經直腸、非經腸或經局部途徑 < S ) 128029.doc -29· 1358294 •- 扠與。較佳為經皮及經口投藥。最希望將活性鹽以在每天 .· 約0.001叫心至約5〇 mg/kg、較佳每天約〇〇1 mg/kg至約 mg/kg之範圍内之劑量以單次給藥或分次給藥形式投 與，但視待治療個體之體重及狀況及所選特定投藥途徑而 定，將有必要發生改變。然而，最希望使用在每天每公斤 • 體重约〇.01 至約mg之範圍内之劑量水平。然而，視 待治療患者之體重及狀況及其對該藥物之個別反應以及所 • 選醫藥調配物類型及此投藥進行之時期及時間間隔而定， 可發生改變。在一些情況下，低於前述範圍下限之劑量水 平可足夠多，而在其他情況下，可使用更大劑量而不造成 有害副作用，其限制條件為該等更大劑量首先經分為若干 小劑量以在一整天内投與。在本實施方式及隨附申請專利 範圍中所提出之劑量量可用於（例如）具有約6〇 kg至約7〇 kg體重之一般人類個體。熟練執業者將能夠容易地根據個 體之病史來確定體重處於約60 kg至約7〇 kg範圍外之個體 ·(諸如嬰兒及老年人）所需之劑量量的任何改變。可以每天 夕達6人、較佳每天1至3次（諸如每天兩次或每天一次）之方 案來投與醫藥組合。 為避免疑義，本文中對"治療"之提及包括對治癒性治 療、緩解性治療及預防性治療之提及。 以下實例說明本發明之方法及化合物。然而，應瞭解本 發明並不限於此特定實例。 實例1 實例1-反-N-乙基-3-氟-3-[3-氟-4-(吡咯啶-I基甲基）苯基】 128029.doc •30- 1358294 環丁烷甲醯胺之曱苯磺酸鹽 經20分鐘將對曱苯續酸（2.50 g，13.14 mmol)於乙酸乙醋 (70 mL)中之溶液添加至反乙基-3-氟-3-[3-氟-4-(吡嘻 咬-1-基曱基）苯基]-環丁烷甲醯胺（4.18 g，12.97 mmol)於 乙酸乙酯（35 mL)中之攪拌溶液中。將所得混合物再擾拌1 小時。將白色沈澱物過濾，用EtOAc沖洗且風乾，得到 6_32 g甲苯磺酸鹽。將此物質溶解於甲醇中且過濾以移除 微粒且再濃縮《在緩慢加熱下將所得固體溶解於約12_14 mL曱醇中。經2〇分鐘添加乙酸乙酯（75 mL)且隨後在室溫 下將混合物攪拌1小時。將固體過濾，用乙酸乙酯沖洗且 風乾，得到5.59 g呈白色結晶粉末狀之（反）_3_氟_3_[3_氟_ 4-("比咯啶-1-基曱基）苯基]環丁烷甲酸乙基醯胺甲笨磺酸 鹽。 !H NMR (CDC13) δ 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.52 (br s，1H)，4.28 (d，J = 5.4 Hz, 2H)，3.68-3.37 (m, 2H)， 3.33-3.18 (m, 3H), 2.97-2.88 (m, 2H), 2.84-2.57 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.27-1.96 (m, 4H), 1.07 (t, J = 7.3 Hz, 3H) 〇 13C NMR (CDCI3) δ 173.8, 161.3 (d, JC-f = 248.7 Hz), 147.4 (dd，JC_F = 24.1，7.5 Hz)，142.4，140.4，133.5，129.1， 126.0, 121.7 (d, JC.F = 6.0 Hz), 116.4 (d, JC-F = 14.3 Hz), 112.6 (dd, JC.F = 23.3, 9.0 Hz), 96.7 (d, JC-f = 197.6 Hz), 53.4, 50.4, 39.0, 38.7, 34.7, 32.6, 23.0, 21.52, 14.9。 元素分析’關於c18h24f2n2oc7h8o3s之計算值：c < S ) 128029.doc •31 - 1358294 60.71，Η 6·52, N 5.66, F 7.68, S 6·48。實驗值：C 60.55 (60.52, 60.57)，Η 6·40 (6.35, 6.44)，N 5·58 (5.56, 5.59)，F 7‘67(7.78,7.55)，8 6.68;分子量為 494.61公克/莫耳，其 與無水單甲苯磺酸鹽一致。 【圖式簡單說明】 圖1為反-N-乙基-3-氟-3-[3-氟-4-(吡咯啶-1-基甲基）苯基] 環丁垸甲醯胺之甲苯磺酸鹽之所觀測X射線粉末繞射圖案 (y轴為每秒線性計數；X，以2Θ度計），其中操作條件為： 2Th/Th鎖定，開始於3.000度，結束於40.000度，步長為 〇-〇40度。步時為1 s，在室溫（25°C )下。 圖2提供1.5220 mg反-N-乙基-3-氟-3-[3-氟-4-(吡咯啶·ι_ 基曱基）苯基]環丁烷甲醯胺之曱苯磺酸鹽樣品之差示掃描 熱量測定迹線[以熱流動（W/g)對溫度繪圖，放熱向上]，其 以5.0(rC/min之速率自3(rc至“(^進行’其中存在兩個主 要事件，第一者在161.27。〇下，1〇〇·4 J/g。熱流動之導數 展示為下部迹線。 圖3提供反-N-乙基_3_氟_3_[3_氟_4_(吡咯啶基曱基）苯 基]環丁烷甲醯胺之甲苯磺酸鹽之水分吸附等溫線，其中 使用動力學流經彳法繪製重量百分比變化隨相㈣度的變 化，吸附為（♦)曲線且解吸附為（)曲線（8丨mg樣品，Μ 。⑺。 128029.doc -32·

Claims (1)

1358294 -—~ 第097102227號專利申請案 公告本 ' 中文申請專利範圍替換本(Ιοσ__年τ月）〜 ； 十、申請專利範圍： .-種反-N·乙基-3-氟·3-[3-氣·4·(料咬小基曱基）苯基] 環丁烷甲醯胺之甲苯磺酸鹽。 2. —種式1化合物之甲苯磺酸鹽
3.如請求項1或2之曱苯續酸鹽，右 /、兴有之X射線繞射圖案 特徵大體上在於採用銅= 射在8.959土0.2之2Θ下量測到之χ射線繞射圖案波峰。 4·如請求項！或2之甲苯續酸鹽，其具有之χ射線繞射圖案 特徵大體上在於採用銅（Kai=L54056，Κα2=1 54439)輻 射在17.991±0.2之2Θ下量測到之χ射線繞射圖案波峰。 5. 如請求項丨或2之甲苯磺酸鹽，其具有之χ射線繞射圖案 特徵大體上在於採用銅（Και = ι·54056，Κα2=1·54439)輻 射在21.054±0.2之2Θ下量測到之χ射線繞射圖案波峰。 6. 如請求項1或2中任一項之甲苯磺酸鹽，其具有之χ射線 繞射圖案特徵大體上在於採用銅（Και = 1 54〇56，Κα2= 1.54439) 輻射在22·590±0·2之2Θ下量測到之χ射線繞射圖 案波峰。 7. 如請求項1或2中任一項之甲苯磺酸鹽，其具有之χ射線 繞射圖案特徵大體上在於採用銅（και=1 54〇56，Κα2= 1.54439) 輻射在28·050±0.2之2Θ下量測到之\射線繞射圖 128029-1000408.doc 1358294
案波峰。. 8·如請求項1或2之甲苯磺酸鹽，其具有之χ射線繞射圖案 特徵大體上在於採用銅（Και = 1·54056，Κα2=1.54439)輻 射在15.51 5(± 0.2)之2Θ下量測到之X射線繞射圖案波峰。 9.如吻求項1或2之曱苯磺酸鹽，其具有之χ射線繞射圖案 特徵大體上在於採用銅（Και = 1.54056，Kci2 = 1.54439)賴 射在 8.959 ; 15.515 ; 17.991 ; 21.054 ; 22.590 ;及 28.050 之2Θ(± 0.2)下量測到之χ射線繞射圖案波岭。
10·如請求項1或2之甲苯磺酸鹽，其中該鹽為無水鹽。 Π· —種醫藥組合物，其包含如請求項1至1〇中任一項之曱 苯磺酸鹽及醫藥學上可接受之載劑。
12. 一種如請求項1或2之甲苯磺酸鹽之用途，其係用於製造 供治療哺乳動物之以下病症用之藥物：抑鬱症、情感障 礙、精神分裂症、焦慮症、認知病症、阿茲海默氏病 (Alzheimer's disease)、注意力缺乏症（ADD) '注意力不 足過動症（ADHD) '精神病、睡眠失調、肥胖症、頭 暈、癲痛症、動暈症、呼吸道疾病、過敏、過敏誘發之 氣管反應、過敏性鼻炎、鼻充血、過敏性充灰、充血、 低血壓、心血管疾病、胃腸道疾病、胃腸道之罐動過度 或過低及酸分泌。 128029-1000408.doc 1358294 第097102227號專利申請案 ~7-—- 中文說明書替換頁(100年4月） （碎Y月茨曰修(更)正替換頁 七、指定代表圖·· ---- (一) 本案指定代表圖為：第（1 )圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： (無元件符號說明） 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
128029-1000408.doc
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