KR20090101948A - 치료 화합물의 토실레이트 염 및 이의 약학 조성물 - Google Patents

치료 화합물의 토실레이트 염 및 이의 약학 조성물

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KR20090101948A
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 트랜스-N-에틸-3-플루오로-3-[3-플루오로-4-(피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-사이클로부탄카복스아마이드의 토실레이트 염, 이의 용매화물(예컨대, 수화물), 이의 다형체, 이의 약학 조성물, 및 이의 치료적 효과량을 투여함을 포함하는, 우울증, 기분 장애, 정신분열증, 불안 장애, 인지 장애, 알츠하이머병, 주의력 결핍 장애(ADD), 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 정신 장애, 수면 장애, 비만, 어지럼증, 간질, 멀미, 호흡기 질환, 알러지, 알러지-유발된 기도 반응, 알러지성 비염, 비 충혈, 알러지성 충혈, 충혈, 저혈압, 심혈관 질환, 위장관 질환, 또는 위장관의 고운동성, 저운동성 또는 산 분비의 치료 방법에 관한 것이다.

Description

치료 화합물의 토실레이트 염 및 이의 약학 조성물{TOSYLATE SALT OF A THERAPEUTIC COMPOUND AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF}
본 발명은 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 토실레이트 염, 이러한 염을 포함하는 약학 조성물, 및 토실레이트 염을 사용하여 히스타민-3(H3) 수용체를 길항함으로써 치료될 수 있는 질환 또는 이상상태의 치료 방법에 관한 것이다.
히스타민은 통상적으로 히스타민의 길항제 또는 "항히스타민제"로 치료되는 과민성 반응(예컨대, 알러지, 건초 열 및 천식)의 널리 공지된 매개물질이다. 히스타민 수용체가 H1 및 H2 수용체로 지칭되는 2개 이상의 별개의 유형으로 존재하는 것이 또한 입증되었다.
제 3 히스타민 수용체(H3 수용체)는 중추 신경계의 신경전달에서 역할을 하는 것으로 여겨지고, 이때 H3 수용체는 히스타민성 신경 말단에서 시냅스 앞에 배열되는 것으로 생각된다(문헌[Nature, 302, S32-S37(1983)]). H3 수용체의 존재는 선택적인 H3 수용체 작용제 및 길항제의 개발에 의해 확인되었고(문헌[Nature, 327, 117-123(1987)]), 결과적으로 중추 신경계 및 말초 기관 둘다, 특히 폐, 심혈관계 및 위장관에서 신경전달 물질의 방출을 조절하는 것으로 나타났다.
다수의 질병 또는 이상상태가 히스타민-3 수용체 리간드에 의해 치료될 수 있고, 이때, H3 리간드는 길항제, 작용제 또는 부분 작용제일 수 있다(문헌[Imamura et al., Circ. Res., (1996) 78, 475-481; Imamura et. al., Circ. Res., (1996) 78, 863-869; Lin et al., Brain Res. (1990) 523, 325-330; Monti et al., Neuropsychopharmacology (1996) 15, 31 35; Sakai, et al., Life Sci. (1991) 48, 2397-2404; Mazurkiewicz-Kwilecki and Nsonwah, Can. J. Physiol. Pharmacol. (1989) 67, 75-78; Panula, P. et al., Neuroscience (1998) 44, 465-481; Wada et al., Trends in Neuroscience (1991) 14, 415; Monti et al., Eur. J. Pharmacol. (1991) 205, 283; Haas et al., Behav. Brain Res. (1995) 66, 41-44; De Almeida and Izquierdo, Arch. Int. Pharmacodyn. (1986) 283, 193-198; Kamei et al., Psychopharmacology (1990) 102, 312-318; Kamei and Sakata, Japan. J. Pharmacol. (1991) 57, 437-482; Schwartz et al., Psychopharmacology; The Fourth Generation of Progress, Bloom and Kupfer (eds.), Raven Press, New York, (1995) 397; Shaywitz et al., Psychopharmacology (1984) 82, 73-77; Dumery and Blozovski, Exp. Brain Res. (1987) 67, 61-69; Tedford et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1995) 275, 598-604; Tedford et al., Soc. Neurosci. Abstr. (1996) 22, 22; Yokoyama et al., Eur. J. Pharmacol. (1993) 234,129; Yokoyama and linuma, CNS Drugs (1996) 5, 321; Onodera et al., Prog. Neurobiol. (1994) 42, 685; Leurs and Timmerman, Prog. Drug Res. (1992) 39,127; The Histamine H3 Receptor, Leurs and Timmerman (ed.), Elsevier Science, Amsterdam (1998); Leurs et al., Trends in Pharm. Sci. (1998) 19, 177-183; Phillips et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry (1998) 33, 31-40; Matsubara et al., Eur. J. Pharmacol. (1992) 224, 145; Rouleau et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1997) 281, 1085; A. Szelag, "Role of histamine H3-receptors in the proliferation of neoplastic cells in vitro", Med. Sci. Monit., 4(5):747-755, (1998); C. Fitzsimons, H. Duran, F. Labombarda, B. Molinari and E. Rivera, "Histamine receptors signalling in epidermal tumor cell lines with H-ras gene alterations", Inflammation Res., 47 (SuppI. 1): S50-S51, (1998); R. Leurs, R.C. Vollinga and H. Timmerman, "The medicinal chemistry and therapeutic potentials of ligand of the histamine H3 receptor", Progress in Drug Research 45: 170, (1995); R. Levi and N.C.E. Smith, "Histamine H3-receptors: A new frontier in myocardial ischemia", J. Pharm. Exp. Ther., 292: 825-830, (2000); Hatta, E., K Yasuda and R. Levi, "Activation of histamine H3 receptors inhibits carrier-mediated norepinephrine release in a human model of protracted myocardial ischemia", J. Pharm. Exp. Ther., 283: 494-500, (1997); H. Yokoyama and K. linuma, "Histamine and Seizures: Implications for the treatment of epilepsy", CNS Drugs, 5(5); 321-330, (1995); K. Hurukami, H. Yokoyama, K. Onodera, K. linuma and T. Watanabe, AQ-0 145, "A newly developed histamine H3 antagonist, decreased seizure susceptibility of electrically induced convulsions in mice", Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol., 17(C): 70-73, (1995); Delaunois A., Gustin P., Garbarg M., and Ansay M., "Modulation of acetylcholine, capsaicin and substance P effects by histamine H3 receptors in isolated perfused rabbit lungs", European Journal of Pharmacology 277(2-3):243-50, (1995); and Dimitriadou, et al., "Functional relationship between mast cells and C- sensitive nerve fibres evidenced by histamine H3-receptor modulation in rat lung and spleen", Clinical Science 87(2):151-63, (1994)] 참고). 이러한 질병 또는 이상상태는 심혈관 질환, 예컨대 급성 심근경색증, 기억 처리, 치매 및 인지 장애, 예컨대 알츠하이머병 및 주의력 결핍 과다행동 장애, 신경 질환, 예컨대 파킨슨병, 정신분열증, 우울증, 간질 및 발작 또는 경기, 암, 예컨대 피부 암종, 갑상선 수질 암종 및 흑색종, 호흡기 질환, 예컨대 천식, 수면 장애, 예컨대 기면증, 전정 기능이상, 예컨대 메니에르병, 위장관 질환, 염증, 편두통, 멀미, 비만, 통증 및 패혈성 쇼크를 포함한다.
H3 수용체 길항제는 또한, 예를 들어 국제특허출원공개 제WO 03/050099호, 제WO 02/0769252호, 제WO 02/12224호 및 미국특허출원공개 제2005/0171181 A1호에 이미 기술되어 있다. 히스타민 H3 수용체(H3R)는 히스타민 및 다른 신경전달 물질, 예컨대 세로토닌 및 아세틸콜린의 방출을 조절한다. H3R은 비교적 뉴런 특이적이고, 특정 모노아민, 예컨대 히스타민의 방출을 억제한다. H3R 수용체의 선택적인 길항작용은 뇌 히스타민 수준을 상승시키고, 비특이적인 말초 영향을 최소화시키면서, 식품 소비와 같은 활성을 억제한다. 수용체의 길항제는 대뇌 히스타민 및 다른 모노아민의 합성 및 방출을 증가시킨다. 이러한 기전에 의해, 이들은 연장된 각성, 개선된 인지 기능, 식품 섭취의 감소 및 전정 반사의 정상화를 유발한다. 따라서, 어떠한 의미로든 이러한 설명을 제한하지는 않을지라도, 수용체는 알츠하이머병, 기분 및 주의력 조절, 예컨대 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 인지 결핍, 비만, 어지럼증, 정신분열증, 간질, 수면 장애, 기면증 및 멀미, 및 다양한 형태의 불안의 신규한 치료학에 대한 중요한 표적이다.
현재까지의 대다수의 히스타민 H3 수용체 길항제는, 예를 들어 국제특허출원공개 제WO 96/38142호에 기술된 바와 같이, 치환될 수 있는 이미다졸 고리를 갖는 점에서 히스타민과 유사하다. 비-이미다졸 신경활성 화합물, 예컨대 베타 히스타민(문헌[Arrang, Eur. J. Pharm. 1985, 111:72-84])는 일부 히스타민 H3 수용체 활성을 나타내지만, 불량한 효능을 갖는다. 유럽특허 제EP 978512호 및 유럽특허출원공개 제EP 0982300 A2호는 히스타민 H3 수용체 길항제로서 비-이미다졸 알킬아민을 개시한다. 국제특허출원공개 제WO 02/12224(오르토 맥네일 파마슈티컬스(Ortho McNeil Pharmaceuticals)는 히스타민 H3 수용체 리간드로서 비-이미다졸 이환형 유도체를 기술한다. 다른 수용체 길항제는 국제특허출원공개 제WO 02/32893호 및 제WO 02/06233호에 기술되어 있다.
히스타민-3 수용체의 길항제인 화합물, 예컨대 트랜스-N-에틸-3-플루오로-3-[3-플루오로-4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐]사이클로부탄카복스아마이드, 및 이의 염산 염, 및 다른 관련 화합물은 2006년 10월 13일자 출원된 미국특허출원 제11/549175호에 언급된다. 본원과 출원인이 동일하고, 이의 전체 내용이 본원에 혼입되어 있는 상기 출원은 일반적으로 본원에 언급된 화합물에 대한 약학적으로 허용되는 산 부가 염을 기술한다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 I의 토실레이트 염, 이의 용매화물(예컨대, 수화물), 이의 다형체, 및 이의 약학 조성물에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 본원에서 트랜스-N-에틸-3-플루오로-3-[3-플루오로-4-(피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-사이클로부탄카복스아마이드로서 지칭될 수 있고, 이는 또한 트랜스-3-플루오로-3-[3-플루오로-4-(피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-사이클로부탄카보일산 에틸 아마이드로서 지칭될 수 있다:
화학식 I의 화합물은 히스타민-3(H3) 수용체의 길항제이고, 중추 신경계의 다수의 질환, 질병 및 이상상태의 치료에 유용하다. 이러한 화합물은 우울증, 기분 장애, 정신분열증, 불안 장애, 인지 장애, 알츠하이머병, 주의력 결핍 장애(ADD), 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 정신 장애, 수면 장애, 비만, 어지럼증, 간질, 멀미, 호흡기 질환, 알러지, 알러지-유발된 기도 반응, 알러지성 비염, 비 충혈, 알러지성 충혈, 충혈, 저혈압, 심혈관 질환, 위장관 질환, 및 위장관의 고운동성, 저운동성 및 산 분비로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 이상상태의 치료에 특히 유용하다.
본 발명은 트랜스-N-에틸-3-플루오로-3-[3-플루오로-4-(피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-사이클로부탄카복스아마이드의 토실레이트 염에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 발명의 토실레이트 염은 무수성이거나 거의 무수성이고, 다형체일 수 있다.
본 발명의 토실레이트 염은 이를 종래 공지된 트랜스-N-에틸-3-플루오로-3-[3-플루오로-4-(피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-사이클로부탄카복스아마이드의 염보다 우월하게 만드는, 고체-상태 안정성 및 특정 약물 제품 제형 부형제와의 상용성을 비롯한 특성을 나타낸다.
본 발명의 화합물(즉, 화학식 I의 화합물)은 완전한 비결정질에서부터 완전한 결정질의 범위의 연속적인 고체 상태로 존재할 수 있다. 용어 "비결정질"은 물질이 분자 수준에서 긴 범위의 규칙성이 결핍되고, 온도에 따라 고체 또는 액체의 물리적 성질을 나타낼 수 있는 상태를 지칭한다. 전형적으로, 이러한 물질은 특이한 X-선 회절 양식을 제공하지 않고, 고체의 특성을 나타내면서 보다 형식적으로는 액체로서 기술된다. 가열 시, 고체로부터 액체 특성으로의 변화가 발생하고, 이는 상태의 변화, 전형적으로 2차 변화("유리 전이")에 의해 특징지어진다. 용어 "결정질"은 물질이 분자 수준에서 일정하게 규칙적인 내부 구조를 갖고, 한정된 피크를 갖는 특이한 X-선 회절 양식을 제공하는 고체 상을 지칭한다. 이러한 물질은 충분히 가열되는 경우 액체의 특성을 또한 나타내지만, 고체로부터 액체로의 변화는 상 변화, 전형적으로 1차 변화("융점")에 의해 특징지어진다.
본 발명의 화합물(즉, 화학식 I의 화합물)은 또한 용매화되지 않거나, 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 용매 분자, 예를 들어 에탄올을 포함하는 분자 착물을 기술하는 것으로 본원에 사용된다. 용어 "수화물"은 상기 용매가 물인 경우에 사용된다.
유기 수화물에 대해 현재 허용되는 분류 시스템은 단리된 부위, 채널 또는 금속-이온 배위된 수화물을 한정하는 것이다(문헌[Polymorphism in Pharmaceutical Solids by K. R. Morris(Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995)] 참고). 단리된 부위 수화물은 물 분자가 유기 분자의 간섭에 의해 서로 직접 접촉된 것으로부터 단리되는 것이다. 채널 수화물에서, 물 분자는 이들이 다른 물 분자 다음에 존재하는 격자 채널에 위치한다. 금속-이온 배위된 수화물에서, 물 분자는 금속 이온에 결합된다.
용매 또는 물이 단단히 결합된 경우, 착물은 습도와는 독립적인 뚜렷한 화학양론을 갖는다. 그러나, 채널 용매 및 흡습성 화합물에서와 같이 용매 또는 물이 약하게 결합된 경우, 물/용매 함량은 습도 및 건조 상태에 따라 변한다. 이러한 경우에, 비-화학양론이 표준이다.
약물 및 하나 이상의 다른 성분이 화학양론적 또는 비-화학양론적 양으로 존재하는 다중-성분 착물(염 및 용매화물 외에)이 또한 본 발명의 범위에 포함된다. 이러한 유형의 착물은 포접 화합물(약물-숙주 포접 착물) 및 공-결정을 포함한다. 공-결정은 전형적으로 비-공유 상호작용을 통해 함께 결합되지만, 또한 염과의 중성 분자의 착물일 수 있는 중성 분자 구성요소의 결정질 착물로서 정의된다. 공-결정은 용융 결정화되거나, 용매로부터의 재결정화되거나, 또는 성분을 함께 물리적으로 연마되어 제조될 수 있다(문헌[Chem. Commun., 17, 1889-1896, by O. Almarsson and M. J. Zaworotko (2004)] 참고). 다중-성분 착물의 일반적인 검토를 위해서는 문헌[J Pharm. Sci., 64 (8), 1269-1288, by Haleblian (August 1975)]을 참고한다.
본 발명의 화합물(즉, 화학식 I의 화합물)은 또한 적절한 조건을 거치는 경우 준결정 상태(중간 상 또는 액정)로 존재할 수 있다. 준결정 상태는 진정한 결정질 상태 및 진정한 액체 상태(용융물 또는 용액) 사이의 중간체이다. 온도 변화의 결과로서 발생하는 준결정성은 "굴열성"으로서 기술되고, 물 또는 다른 용매와 같은 제 2 성분의 첨가에 의해 야기되는 것은 "유방성"으로서 기술된다. 유방성 중간 상을 형성하는 잠재력을 갖는 화합물은 "친양쪽성"으로서 기술되고, 이온(예컨대, -COO-Na+, -COO-K+ 또는 -SO3 -Na+) 또는 비-이온(예컨대, -N-N+(CH3)3) 극성 머리 기를 갖는 분자로 구성된다(문헌[Crystals and the Polarizing Microscope by N. H. Hartshorne and A. Stuart, 4th Edition (Edward Arnold, 1970] 참고).
이하에서, 화학식 I의 화합물에 대한 모든 언급은 이의 염, 용매화물, 다중-성분 착물 및 액정, 및 이의 염의 용매화물, 다중-성분 착물 및 액정에 대한 인용을 포함한다.
본 발명의 토실레이트 염은 하기 표 I 및 도 1에서 제공되고, 본원에서 논의되는 바와 같이, 구리 방사선(지시된 오차 범위내)에 의해 측정된 2θ에 의해 표현된 주된 X-선 회절 양식 피크에 의해 더욱 특징지어진다.
흡습성은 정확하게 칭량된 샘플이 점진적으로 변화하는 수증기압을 거치게 하면서 동시에 중량 변화를 기록하는 동력학적 증기 흡착 기술을 사용하여 사정되었다. 실험은 25℃에서 등온적으로 수행된다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 토실레이트 염 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물로서, 특히 우울증, 기분 장애, 정신분열증, 불안 장애, 인지 장애, 알츠하이머병, 주의력 결핍 장애(ADD), 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 정신 장애, 수면 장애, 비만, 어지럼증, 간질, 멀미, 호흡기 질환, 알러지, 알러지-유발된 기도 반응, 알러지성 비염, 비 충혈, 알러지성 충혈, 충혈, 저혈압, 심혈관 질환, 위장관 질환, 또는 위장관의 고운동성, 저운동성 또는 산 분비의 치료에 사용되는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 염을 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 우울증, 기분 장애, 정신분열증, 불안 장애, 인지 장애, 알츠하이머병, 주의력 결핍 장애(ADD), 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 정신 장애, 수면 장애, 비만, 어지럼증, 간질, 멀미, 호흡기 질환, 알러지, 알러지-유발된 기도 반응, 알러지성 비염, 비 충혈, 알러지성 충혈, 충혈, 저혈압, 심혈관 질환, 위장관 질환, 및 위장관의 고운동성, 저운동성 및 산 분비의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 (i) 적합한 용매에 용해된 화학식 I의 화합물을 파라-톨루엔설폰산(통상적으로 토스산으로 지칭됨)과 접촉시키는 단계; 및 (ii) 형성된 결정을 수집하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 토실레이트 염의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 방법에 따라 제조된 트랜스-N-에틸-3-플루오로-3-[3-플루오로-4-(피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-사이클로부탄카복스아마이드(화학식 I)에 관한 것이다.
도 1은 실행 조건 2Th/Th 고정, 출발 3.000°, 종료 40.000°, 0.040°의 단계, 단계 시간 1초-실온으로 트랜스-N-에틸-3-플루오로-3-[3-플루오로-4-(피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-사이클로부탄카복스아마이드의 관찰된 X-선 분말 회절 양식이다(y-축은 초 당 선형 카운트이고; X는 ° 단위의 2-쎄타이다).
도 2는 첫 번째가 161.27℃에서 100.4J/g인 2개의 현저한 결과를 갖는, 5.00℃/분으로 30℃에서부터 300℃까지 실행된, 트랜스-N-에틸-3-플루오로-3-[3-플루오로-4-(피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-사이클로부탄카복스아마이드의 토실레이트 염의 1.5220mg 샘플에 대한 시차 주사 열량계 자취를 제공한다[발열적으로 상승하는 온도에 대한 열 흐름(W/g)을 도시함].
도 3은 트랜스-N-에틸-3-플루오로-3-[3-플루오로-4-(피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-사이클로부탄카복스아마이드의 토실레이트 염의 수분 흡착 등온선을 제공하고, 이때 흡착은 (◆) 곡선이고, 탈착은 (■) 곡선이고, 동력학적 유동 통과 방법을 사용하는 상대 습도의 함수로서 중량의 변화율을 도시한다(8.1mg 샘플, 25℃).
화학식 I의 화합물은 히스타민-3(H3) 수용체의 길항제이고, 다수의 CNS 질병, 질환 및 이상상태의 치료에 유용하다. 화합물 및 이의 염산 염의 유리 염기는 2006년 10월 13일자 출원된 미국특허출원 제11/549175호에 제시된 방법에 따라 제조될 수 있다(이의 완전한 개시내용이 충분히 제시된 것으로서 본원에 참고로서 혼입된 "히스타민-3 수용체 길항제"라는 명칭의 국제특허출원공개 제WO 2007/049123호 참고). 토실레이트 염은 다양한 상이한 조건하에 제조될 수 있다. 이러한 제조 방법의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물의 유리 염기는 바람직하게는 완전히 용해될 때까지 적합한 용매에 용해되고, 이어서 파라-톨루엔설폰산이 이렇게 제조된 용액에 첨가되어 본 발명의 토실레이트 부가 염을 생성한다. 적합한 용매는 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, tert-부탄올, 다이에틸 에터, 다이-이소프로필 에터 및 메틸 tert-부틸 에터, 바람직하게는 에틸 아세테이트 또는 메탄올을 포함한다. 상기 제조 방법의 다른 양태에서, 용액 상중 화학식 I의 화합물을 파라-톨루엔설폰산 용액 또는 파라-톨루엔설폰산의 고체 형태와 접촉하는 단계가 완료된다.
바람직하게는, 접촉 단계는 1 내지 24시간, 보다 바람직하게는 10 내지 20시간의 기간에 걸쳐 수행되고, 생성된 혼합물을 교반하거나 혼합하는 단계를 포함한다. 이러한 제조 방법의 바람직한 양태는 제조 방법의 단계 (i)이 상온 내지 용매의 환류 온도, 보다 바람직하게는 상온 내지 약 80℃에서 실행되는 것이고, 가장 바람직하게는 제조 방법은 25 내지 60℃에서 실행된다. 바람직하고 적합한 용매는 에틸 아세테이트 또는 메탄올이다. 바람직하게는, 반응 혼합물은 파라-톨루엔설폰산의 첨가가 완료되면 상온으로 냉각되고, 반응 기간의 남은 시간 동안 교반된다. 바람직한 양태는 실시예 1의 프로토콜을 참고한다.
화학식 I의 화합물의 토실레이트 염은 단지 약간 흡습성이고, 높은 수 용해도 갖는다. 약학 제형에 사용된 통상적인 부형제에 대한 상대적인 불활성과 조합된 이러한 특징은 약학 제형 용도에 매우 적합하다.
물리적인 특징
1(a). 결정도
샘플을 실리콘 오일에서 제조하고, 교차-편광된 광에서 관찰하였다. 샘플은 결정질이고, 약간 응집된 고도로 복굴절성인 불규칙 프리즘 형상 입자를 함유하였다. 어떠한 비결정질 물질도 샘플에서 관찰되지 않았다.
1(b). 분만 X-선 회절 양식
구리 방사선 원, 고정된 슬릿(발산 1.0mm, 산란방지 1.0mm, 및 수용 0.6mm) 및 솔렉스(Solex) 고체-상태 검출기가 장착된 브루커(Bruker) D5000 회절계(미국 위스콘신주 소재 메디슨(Madison))를 사용하여 본 발명의 토실레이트 염에 대한 분말 X-선 회절 양식을 수집하였다. 데이터는 0.040°의 단계 크기 및 1초의 단계 시간을 사용하여, 구리 파장 Kα1=1.54056 및 Kα2=1.54439(상대 강도 0.5), 3.0 내지 40.0° 2-쎄타에서 평판 샘플 홀더로부터의 쎄타-2(2θ) 쎄타 측각기 구성에서 수집하였다. X-선 관 전압 및 전류량을 각각 40kV 및 30mA로 설정하였다.
데이터를 수집하고, 브루커 디프랙 플러스(Bruker DIFFRAC Plus) 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 샘플을 석영 홀더에 위치시킴으로써 제조하였다(브루커 D5000 회절계는 지멘스(Siemans) 모델 D5000과 조작법이 유사함에 유의한다). 결과는 0.30의 반사 너비 및 4.0의 역치를 사용하여 7% 이상의 상대 강도를 갖는 모든 반사 (선)에 대한 2-쎄타 값 및 상대 강도를 표 I에 요약하였다.
본 발명은 구리(Kα1=1.54056, Kα2=1.54439) 방사선에 의해 측정된 2θ로 표현된 주된 X-선 회절 양식 피크가 표 I 및 도 1에 제공된 피크의 임의의 조합을 포함하는 화학식 I의 화합물의 토실레이트 염을 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 2θ(± 0.2)로 표현된 주된 X-선 회절 양식 피크가, 예를 들어 8.959, 13.816, 15.515, 17.991, 18.523, 19.406, 19.741, 20.250, 21.054, 21.995, 22.590, 24.409, 25.327, 26.328 및 28.050, 또는 이의 임의의 부분 집합, 또는 이의 개별 피크, 예컨대 8.959, 13.816, 15.515, 및 17.991을 함께 또는 개별적으로 포함하는 화학식 I의 토실레이트 염을 포함한다. 시험된 물질은 충분히 결정질인 것으로 증명되었다.
2. 열적 분석
시차 주사 열량계는 약 161℃의 개시 온도를 갖는 단일 흡열성 사건(ΔH=100.4J/g), 및 이어지는 약 175℃에서 시작하는 발열성 사건을 확인하였다(도 2 참고). 이는 고온 스테이지 융합 현미경 검사중에 보이는 물질의 용융 및 분해와 일치한다.
고온 스테이지 융합 현미경 검사를 225℃까지 가열하면서 린캄 베리어블 템퍼러쳐 스테이지(Linkam Variable Temperature Stage)를 사용하여 규소 오일 없이 수행하였고, 입자는 교차-편광된 광에서 관찰되었다. 프리즘 입자의 용융은 약 165℃에서 발생하고, 용융은 160℃에서 완료되었다. 슬라이드를 실온까지 냉각하는 중에 다른 사건은 전혀 검출되지 않고, 결정화는 전혀 관잘되지 않았다.
3. 흡습성
초기 건조 사이클(25℃, 1% RH) 동안, 0.1중량% 미만의 손실이 관찰되었고, 이는 무수 비-흡습성 형태와 일치한다. 중량에서의 약 0.06% 증가는 샘플이 25℃에서 5 내지 90%의 상대 습도에 노출되는 경우 DVS 분석에 의해 검출되었다. 탈착 상은 상대 습도가 5%까지 감소되는 경우 흡착 상과 꼭 닮았다(도 3 참고). 또한, 흡습성 시험 후 샘플에 대한 분말 X-선 회절 양식은 이러한 시험 전의 샘플의 양식과 부합한다.
4. 수 용해도
하기 정보가 수 용해도에 관해 측정되었다. 본 발명의 토실레이트 염은 0.1M 인산염 완충된 염수(최종 pH 6.5)중 10mg/㎖ 초과의 용해도, 최종 pH 6.5로 0.5중량%의 나트륨 토라콜레이트/포스파티딜 콜린 염을 갖는 0.1M 인산염 완충된 염수중 11mg/㎖ 초과의 용해도, 및 완충되지 않은 물(최종 pH 3.8)중 23.6mg/㎖의 용해도를 갖는다. 이러한 값은 약물 매질 혼합물이 온도 순환 프로그램(8시간 동안 40℃, 5시간 동안 15℃, 및 12시간 동안 25℃)을 거치게 한 후의 RP-HPLC 분석을 통해 결정된 결정질 화합물의 용해도를 나타낸다.
본 발명의 토실레이트 염은 침전, 결정화, 동결 건조, 분무 건조 또는 증발 건조와 같은 방법에 의해, 예를 들어 고체 플러그, 분말 또는 필름으로서 제공될 수 있다. 마이크로파 또는 무선 주파수 건조가 이러한 목적을 위해 사용될 수 있다.
토실레이트 염은 단독으로, 또는 본 발명의 다른 화합물중 하나 이상과 조합하여, 또는 하나 이상의 다른 약물과 조합하여 (또는 이들의 임의의 조합으로서) 투여될 수 있다. 일반적으로, 이들은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 결합된 제형으로서 투여된다. 용어 "부형제"는 본 발명의 화합물 외에 임의의 성분을 기술하기 위하여 본원에서 사용된다. 부형제의 선택은 투여의 구체적인 방식, 용해도 및 안정성에 대한 부형제의 효과, 및 투여 형태의 성질에 매우 의존한다.
본 발명의 화합물의 전달 및 이의 제조 방법에 적합한 약학 조성물은 당업자에게 매우 명백하다. 이러한 조성물 및 이의 제조 방법은, 예를 들어 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995]에서 발견될 수 있다.
본 발명의 염은 경구적으로 투여될 수 있다. 경구 투여는 화합물이 위장관에 도입되는 연하, 및/또는 협측, 혀 또는 설하 투여를 포함할 수 있고, 이에 의해 화합물은 입으로부터 직접 혈류에 도입된다.
경구 투여에 적합한 제형은 고체, 반-고체 및 액체 시스템, 예컨대, 정제; 다중- 또는 나노-미립자, 액체 또는 분말을 함유하는 연질 또는 경질 캡슐; 로젠지(예컨대, 액체-충진된 로젠지); 츄; 겔; 신속 분산 투여 형태; 필름; 소란; 비말; 및 협측/점막점착성 패치를 포함한다.
액체 제형은 현탁액, 용액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 이러한 제형은 연질 또는 경질 캡슐(예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로즈로부터 제조됨)내의 충진제로서 사용될 수 있고, 전형적으로 담체, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로즈, 또는 적합한 오일, 및 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁제를 포함할 수 있다. 액체 제형은 또한 고체, 예컨대 사쉐의 재구성에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 염은 또한 문헌[Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, by Liang and Chen (2001)]에 기술된 바와 같은 신속-용해, 신속-붕해 투여 형태에 사용될 수 있다.
정제 투여 형태를 위해서, 투여량에 따라, 약물은 투여 형태의 1 내지 80중량%, 보다 전형적으로 투여 형태의 5 내지 60중량%를 구성할 수 있다. 약물 외에, 정제는 일반적으로 붕해제를 함유한다. 붕해제의 예는 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 칼슘 카복시메틸 셀룰로즈, 크로스카멜로즈 나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로즈, 미세결정질 셀룰로즈, 저급 알킬-치환된 하이드록시프로필 셀룰로즈, 전분, 전호화분 전분 및 나트륨 알긴에이트를 포함한다. 일반적으로, 붕해제는 투여 형태의 1 내지 25중량%, 바람직하게는 5 내지 20중량%를 구성한다.
결합제는 일반적으로 점착 특성을 정제 제형에 부여하는데 사용된다. 적합한 결합제는 미세결정질 셀룰로즈, 젤라틴, 당, 폴리에틸렌 글리콜, 천연 및 합성 검, 폴리비닐피롤리돈, 전호화분 전분, 하이드록시프로필 셀룰로즈 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈를 포함한다. 정제는 또한 희석제, 예컨대 락토즈(일수화물, 분무-건조된 일수화물, 무수물 등), 만니톨, 자일리톨, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 미세결정질 셀룰로즈, 전분 및 이염기성 칼슘 인산염 이수화물을 함유할 수 있다.
정제는 또한 표면활성제, 예컨대 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리솔베이트 80, 및 활주제, 예컨대 이산화 규소 및 활성을 선택적으로 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 표면활성제는 정제의 0.2 내지 5중량%를 구성할 수 있고, 활주제는 정제의 0.2 내지 1중량%를 구성할 수 있다.
정제는 또한 일반적으로 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 및 마그네슘 스테아레이트와 나트륨 라우릴 설페이트의 혼합물을 함유한다. 윤활제는 일반적으로 정제의 0.25 내지 10중량%, 바람직하게는 0.5 내지 3중량%를 구성한다.
다른 가능한 성분은 산화방지제, 착색제, 향미제, 보존제 및 맛-가리움제를 포함한다.
예시적인 정제는 약 80% 이하의 약물, 약 10 내지 약 90중량%의 결합제, 약 0 내지 약 85중량%의 희석제, 약 2 내지 약 10중량%의 붕해제 및 약 0.25 내지 약 10중량%의 윤활제를 함유한다.
정제 배합물은 직접적으로 또는 롤러에 의해 압축되어 정제를 형성할 수 있다. 정제 배합물 또는 배합물의 부분은 선택적으로 정제화 전에 습윤-, 무수- 또는 용융-과립화되거나, 용융 응결되거나, 또는 압출될 수 있다. 최종 제형은 하나 이상의 층을 포함할 수 있고, 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있고, 심지어 캡슐화될 수 있다.
정제의 제형은 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, by H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980)]에서 논의된다.
인간 또는 수의학적 용도를 위해 소비가능한 경구 필름은 신속하게 용해되거나 점막접착성일 수 있는 전형적으로 유연한 수용성 또는 수팽윤성 박막 투여 형태이고, 전형적으로 화학식 I의 화합물, 필름-형성 중합체, 결합제, 용매, 습윤제, 가소제, 안정화제, 유화제, 점도-개질제 및 용매를 포함한다. 상기 제형의 일부 성분은 하나 초과의 기능을 수행할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 수용성 또는 불용성일 수 있다. 수용성 화합물은 전형적으로 1 내지 80중량%, 보다 전형적으로 20 내지 50중량%의 용질을 포함한다. 보다 덜 용해되는 화합물은 보다 큰 비율의 조성물, 전형적으로 88중량% 이하의 용질을 포함할 수 있다. 선택적으로, 화학식 I의 화합물은 다중-미립자 비드의 형태일 수 있다.
필름-형성 중합체는 천연 다당류, 단백질 및 합성 하이드로콜로이드로부터 선택될 수 있고, 전형적으로 0.01 내지 99중량%의 범위, 보다 전형적으로 30 내지 80중량%의 범위로 존재한다.
다른 가능한 성분은 산화방지제, 착색제, 향미제 및 화학 조미료, 보존제, 침샘 자극제, 냉감제, 보조-용매(예컨대, 오일), 완화제, 벌크화제, 발포방지제, 계면활성제 및 맛-가리움제를 포함한다.
본 발명에 따른 필름은 전형적으로 박리가능한 후면 지지체 또는 종이상에 코팅된 수성 박막의 증발 건조에 의해 제조된다. 이는 건조 오븐 또는 터널, 전형적으로 조합된 코팅 건조기에서 수행되거나, 동결-건조 또는 진공에 의해 수행될 수 있다.
경구 투여용 고체 제형은 즉시 및/또는 개질된 방출을 위해 제형화될 수 있다. 개질된 방출 제형은 지연-, 지속-, 펄스-, 제어-, 표적- 및 프로그램-방출을 포함한다.
본 발명의 목적에 적합한 개질된 방출 제형은 미국특허 제6,106,864호에 기술되어 있다. 다른 적합한 방출 기술, 예컨대 고 에너지 분산 및 삼투성이고 코팅된 입자의 상세 사항은 문헌[Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, by Verma et al (2001)]에서 발견된다. 제어 방출을 달성하기 위한 츄잉 검의 용도는 국제특허출원공개 제WO 00/35298호에 기술되어 있다.
본 발명의 토실레이트 염은 또한 혈류, 근육, 또는 내부 기관에 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위한 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복강내, 경막내, 뇌실내, 요도내, 복장내, 두개강내, 근육내, 활막내 및 피하를 포함한다. 비경구 투여를 위한 적합한 장치는 바늘(예컨대, 미세바늘) 주사, 무침 주사 및 주입 기술을 포함한다.
비경구 제형은 전형적으로 염, 탄수화물 및 완충제(바람직하게는, pH 3 내지 9)와 같은 부형제를 함유할 수 있는 수용액이지만, 일부 적용의 경우, 이들은 적합한 비히클, 예컨대 멸균 발열원-부재 물과 함께 사용되는 멸균 비-수성 용액 또는 건조된 형태로서 보다 적절히 제형화될 수 있다.
멸균 조건하, 예를 들어 동결건조에 의한 비경구 제형의 제조는 당업자에게 널리 공지된 표준 약학 기술을 사용하여 용이하게 수행될 수 있다.
비경구 용액의 제조에 사용된 토실레이트 염의 용해도는 적절한 제형화 기술의 사용, 예컨대 용해도-강화제의 혼입에 의해 증가될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제형은 즉시 및/또는 개질된 방출을 하도록 제형화될 수 있다. 개질된 방출 제형은 지연-, 지속-, 펄스-, 제어-, 표적- 및 프로그램-방출을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 활성 화합물의 개질된 방출을 제공하는 이식된 저장소로서 투여하기 위한 현탁액, 또는 고체, 반-고체, 또는 요변성 액체로서 제형화될 수 있다. 이러한 제형의 예는 약물-부하된 폴리(이-락틱-코글리콜릭)산(PGLA) 미세루를 포함하는 약물-코팅된 스텐트 및 반-고체 및 현탁액을 포함한다.
본 발명의 토실레이트 염은 또한 국소적으로, 피부(내)로, 또는 경피적으로 피부 또는 점막에 투여될 수 있다. 이러한 목적을 위한 전형적인 제형은 겔, 하이드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 분진 분말, 드레싱, 포말, 필름, 피부 패치, 웨이퍼, 이식물, 스폰지, 섬유, 붕대 및 미세유화액을 포함한다. 리포솜이 또한 사용될 수 있다. 전형적인 담체는 알콜, 물, 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 침투 강화제가 혼입될 수 있다(문헌[J. Pharm. Sci., 88 (10), 955-958, by Finnin and Morgan (October 1999)] 참고).
국소 투여의 다른 수단은 전기 천공, 전리 요법, 음파 영동, 초음파 영동 및 미세바늘 또는 무침 주사(예컨대, 파우더젝(Powderject, 상표명), 바이오젝(Bioject, 상표명) 등)에 의한 전달을 포함한다.
국소 투여용 제형은 즉시 및/또는 개질된 방출을 하도록 제형화될 수 있다. 개질된 방출 제형은 지연-, 지속-, 펄스-, 제어-, 표적- 및 프로그램-방출을 포함한다.
본 발명의 토실레이트 염은 또한 전형적으로 무수 분말 흡입기로부터 무수 분말의 형태로서(단독으로, 또는 예를 들어 락토즈와의 무수 배합물내의 혼합물로서, 또는 예를 들어 인지질, 예컨대 포스파티딜콜린과 혼합된 혼합 성분 입자로서), 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판과 같은 적합한 추진제를 사용하거나 사용하지 않는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기(바람직하게는, 미세한 연무를 생성하는 전기수력학을 사용하는 분무기), 연무기로부터의 에어로졸 비말로서, 또는 비강내 점적으로서 비강내로 투여되거나, 흡입에 의해 투여될 수 있다. 비강내 사용을 위해서, 분말은 생체접착제, 예를 들어 키토산 또는 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다.
가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기 또는 연무기는, 예를 들어 에탄올, 수성 에탄올, 활성 물질의 분산, 용해 또는 방출 연장에 적합한 선택적인 시약, 용매로서 추진제 및 선택적인 계면활성제, 예컨대 솔비탄 트라이올레이트, 올레산 또는 올리고락트산을 포함하는 본 발명의 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유한다.
무수 분말 또는 현탁액 제형에서 사용하기 전에, 약물 제품은 흡입에 의한 전달에 적합한 크기(전형적으로 5㎛ 미만)로 마이크로화된다. 이는 임의의 적절한 분쇄 방법, 예컨대 나선형 제트 밀링, 유체 상 제트 밀링, 나노입자를 형성하기 위한 초임계 유체 처리, 고압 균질화, 또는 분무 건조에 의해 달성될 수 있다.
흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐(예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로즈로부터 제조됨), 블리스터 및 카트리지는 본 발명의 화합물, 적합한 분말 기제, 예컨대 락토즈 또는 전분, 및 성능 개질제, 예컨대 l-류신, 만니톨 또는 마그네슘 스테아레이트의 분말 믹스를 함유하도록 제형화될 수 있다. 락토즈는 무수 또는 일수화물의 형태일 수 있고, 후자가 바람직하다. 다른 적합한 부형제는 덱스트란, 글루코즈, 말토즈, 솔비톨, 자일리톨, 프룩토즈, 수크로즈 및 트레할로즈를 포함한다.
미세 연무를 생성하기 위하여 전기수력학을 이용하는 분무기에 사용하기에 적합한 용액 제형은 발동 당 1㎍ 내지 20mg의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있고, 발동 부피는 1㎕ 내지 100㎕로 변할 수 있다. 전형적인 제형은 화학식 I의 화합물, 프로필렌 글리콜, 멸균수, 에탄올 및 나트륨 클로라이드를 포함할 수 있다. 프로필렌 글리콜 대신에 사용될 수 있는 선택적인 용매는 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
적합한 향미제, 예컨대 멘톨 및 레보멘톨, 또는 감미제, 예컨대 사카린 또는 사카린 나트륨이 흡입/비강내 투여를 위한 본 발명의 상기 제형에 첨가될 수 있다.
흡입/비강내 투여용 제형은 즉시 방출, 및/또는 예를 들어 PGLA를 사용하는 개질된 방출을 하도록 제형화될 수 있다. 개질된 방출 제형은 지연-, 지속-, 펄스-, 제어-, 표적- 및 프로그램-방출을 포함한다.
무수 분말 흡입기 및 에어로졸의 경우, 투여 장치는 칭량된 양을 전달하는 밸브에 의해 결정된다. 본 발명에 따른 장치는 전형적으로 1㎍ 내지 20mg의 화학식 I의 화합물을 함유하는 칭량된 투여량 또는 "퍼프"를 투여하도록 배열된다. 전체 일일 투여량은 전형적으로 단일 투여량, 또는 보다 통상적으로 1일에 걸친 분할된 투여량으로 투여될 수 있는 1 내지 200mg의 범위이다.
본 발명의 토실레이트 염은, 예를 들어 좌제, 페서리 또는 관장제의 형태로 직장으로 또는 질로 투여될 수 있다. 코코아 버터는 전통적인 좌제 기제이지만, 다양한 대체물이 적절히 사용될 수 있다.
직장/질 투여를 위한 제형은 즉시 및/또는 개질된 방출을 하도록 제형화될 수 있다. 개질된 방출 제형은 지연-, 지속-, 펄스-, 제어-, 표적- 및 프로그램-방출을 포함한다.
본 발명의 토실레이트 염은 또한 전형적으로 pH-조정된 등장성 멸균 염수중 마이크로화된 현탁액 또는 용액의 점적의 형태로 안구 또는 귀에 직접 투여될 수 있다. 안구 또는 귀 투여에 적합한 다른 제형은 연고, 겔, 생체분해성(예컨대, 흡수가능한 겔 스폰지, 콜라겐) 및 비-생체분해성(예컨대, 실리콘) 이식물, 웨이퍼, 렌즈 및 미립자 또는 소포 시스템, 예컨대 니오솜 또는 리포솜을 포함한다. 중합체, 예컨대 가교결합된 폴리아클릴산, 폴리비닐알콜, 하이알루론산, 셀룰로즈계 중합체, 예를 들어, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 하이드록시에틸셀룰로즈, 또는 메틸 셀룰로즈, 또는 헤테로다당류 중합체, 예를 들어 겔란 검이 보존제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드와 함께 혼입될 수 있다. 이러한 제형은 또한 전리 요법에 의해 전달될 수 있다.
안구/귀 투여용 제형은 즉시 및/또는 개질된 방출을 하도록 제형화될 수 있다. 개질된 방출 제형은 지연-, 지속-, 펄스-, 제어-, 표적- 또는 프로그램-방출을 포함한다.
본 발명의 토실레이트 염은 임의의 상기 방식의 투여에 사용하기 위하여 이의 용해도, 용해 속도, 맛-가리움, 생물학적 이용가능성 및/또는 안정성을 개선하기 위해, 가용성 거대분자 본체, 예컨대 사이클로덱스트린 및 이의 적합한 유도체, 또는 폴리에틸렌 글리콜-함유 중합체와 조합될 수 있다.
예를 들어, 약물-사이클로덱스트린 착물은 대부분의 투여 형태 및 투여 경로에 일반적으로 유용한 것으로 밝혀졌다. 포접 및 비-포접 착물 둘다가 사용될 수 있다. 약물과의 직접적인 착물화를 위한 대체물로서, 사이클로덱스트린은 보조적인 첨가제로서, 즉 담체, 희석제 또는 가용화제로서 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해 가장 통상적으로 사용되는 것은 알파-, 베타- 및 감마-사이클로덱스트린이고, 이의 예는 국제특허출원공개 제WO 91/11172호, 제WO 94/02518호 및 제WO 98/55148호에서 발견될 수 있다.
예를 들어, 특정 질병 또는 이상상태를 치료할 목적으로 활성 화합물의 조합을 투여하는 것이 바람직할 수 있으므로, 이들중 하나 이상이 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 2개 이상의 약학 조성물을 조성물의 병용 투여에 적합한 키트의 형태로 적절히 조합할 수 있는 것은 본 발명의 범위내이다.
따라서, 본 발명의 키트는 이들중 하나 이상이 본 발명에 따른 토실레이트 염을 함유하는 2개 이상의 개별 약학 조성물, 및 상기 조성물을 개별적으로 보유하는 수단, 예컨대 용기, 분할된 병, 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 상기 키트의 예는 정제, 캡슐 등의 포장에 사용되는 통상적인 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어 경구 및 비경구, 상이한 투여 간격에 의한 개별 조성물의 투여, 또는 서로에 대한 개별 조성물의 적정에 특히 적합한다. 순응을 돕기 위하여, 키트는 전형적으로 투여를 위한 설명서를 포함하고, 소위 메모리 에이드와 함께 제공될 수 있다.
본 발명의 토실레이트 염은 경구, 경피(예컨대, 패치의 사용을 통해), 비강내, 설하, 직장, 비경구 또는 국소 경로를 통해 투여될 수 있다. 경피 또는 경구 투여가 바람직하다. 활성 염은 가장 바람직하게는 단일 또는 분할된 투여량으로 일 당 약 0.001 내지 약 50mg/kg, 바람직하게는 일 당 약 0.01 내지 약 50mg/kg의 투여량으로 투여되지만, 치료되는 대상의 체중 및 상태, 및 선택된 구체적인 투여 경로에 따라서 변화가 필수적으로 발생할 수 있다. 그러나, 일 당 약 0.01 내지 약 10mg/kg 체중의 범위인 투여 수준이 가장 바람직하게 사용된다. 그럼에도 불구하고, 치료되는 개인의 체중 및 상태, 및 상기 약제에 대한 이들이 개별적인 반응뿐만 아니라 선택된 약학 제형의 유형 및 상기 투여가 수행되는 시간 기간 및 간격에 따라 변화가 발생할 수 있다. 일부 경우에, 상기 범위의 하한치 미만의 투여 수준이 보다 적절할 수 있지만, 다른 경우에, 보다 큰 투여량이 1일에 걸쳐 투여를 위한 수개의 작은 투여량으로 먼저 분할된다면 보다 큰 투여량이 해로운 부작용을 야기하지 않으면서 사용될 수 있다. 발명의 상세한 설명 및 첨부된 청구의 범위에 제시된 투여량이, 예를 들어 약 60 내지 약 70kg의 체중을 갖는 평균적인 인간 대상을 위해 사용될 수 있다. 숙련된 실시자는 유아 및 노인과 같이 약 60 내지 약 70kg 범위를 벗어나는 체중을 갖는 대상에 요구될 수 있는 투여량의 임의의 변화를 대상의 병력에 기초하여 용이하게 결정할 수 있을 것이다. 약학 조합물은 일 당 6회 이하, 바람직하게는 일 당 1 내지 3회, 예컨대 일 당 2회 또는 일 당 단지 1회의 처방 계획으로 투여될 수 있다.
의심을 피하기 위하여, "치료"에 대한 본원의 언급은 치유적, 완화적 및 예방적 치료에 대한 언급을 포함한다.
하기 실시예는 본 발명의 방법 및 화합물을 예시한다. 그러나, 본 발명은 이의 구체적인 실시예로 제한되지 않음이 이해될 것이다.
실시예 1
트랜스-N-에틸-3-플루오로-3-[3-플루오로-4-(피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-사이클로부탄카복스아마이드의 토실레이트 염
에틸 아세테이트(70㎖)중 p-톨루엔설폰산(2.50g, 13.14mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 에틸 아세테이트(35㎖)중 트랜스-N-에틸-3-플루오로-3-[3-플루오로-4-(피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-사이클로부탄카복스아마이드(4.18g, 12.97mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 백색 침전물을 여과하고, EtOAc로 세정하고, 공기 건조하여 6.32g의 토실레이트 염을 수득하였다. 상기 물질을 메탄올에 용해하고, 여과하여 미립자를 제거하고, 다시 농축하였다. 생성된 고체를 적당히 가열하면서 약 12 내지 14㎖의 메탄올에 용해하였다. 에틸 아세테이트(75㎖)를 20분에 걸쳐 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 공기 건조하여 백색 결정질 분말로서 5.59g의 트랜스-3-플루오로-3-[3-플루오로-4-(피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-사이클로부탄카복실산 에틸아마이드 토실레이트 염을 수득하였다:
C18H24F2N2O·C7H8O3S에 대해 계산된 원소 분석:
;
무수 모노-토실레이트 염과 일치하는 494.61g/mol의 분자량을 가짐.

Claims (12)

  1. 트랜스-N-에틸-3-플루오로-3-[3-플루오로-4-(피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-사이클로부탄카복스아마이드의 토실레이트 염.
  2. 하기 화학식 I의 화합물의 토실레이트 염:
    화학식 I
    .
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    8.959 ± 0.2의 2θ에서 구리(Kα1=1.54056, Kα2=1.54439) 방사선에 의해 측정된 X-선 회절 양식 피크에 의해 실질적으로 특징지어지는 X-선 회절 양식을 갖는 토실레이트 염.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    17.991 ± 0.2의 2θ에서 구리(Kα1=1.54056, Kα2=1.54439) 방사선에 의해 측정된 X-선 회절 양식 피크에 의해 실질적으로 특징지어지는 X-선 회절 양식을 갖는 토실레이트 염.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    21.054 ± 0.2의 2θ에서 구리(Kα1=1.54056, Kα2=1.54439) 방사선에 의해 측정된 X-선 회절 양식 피크에 의해 실질적으로 특징지어지는 X-선 회절 양식을 갖는 토실레이트 염.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    22.590 ± 0.2의 2θ에서 구리(Kα1=1.54056, Kα2=1.54439) 방사선에 의해 측정된 X-선 회절 양식 피크에 의해 실질적으로 특징지어지는 X-선 회절 양식을 갖는 토실레이트 염.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    28.050 ± 0.2의 2θ에서 구리(Kα1=1.54056, Kα2=1.54439) 방사선에 의해 측정된 X-선 회절 양식 피크에 의해 실질적으로 특징지어지는 X-선 회절 양식을 갖는 토실레이트 염.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    15.515 ± 0.2의 2θ에서 구리(Kα1=1.54056, Kα2=1.54439) 방사선에 의해 측정된 X-선 회절 양식 피크에 의해 실질적으로 특징지어지는 X-선 회절 양식을 갖는 토실레이트 염.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    8.959 ± 0.2, 15.515 ± 0.2, 17.991 ± 0.2, 21.054 ± 0.2, 22.590 ± 0.2 및 28.050 ± 0.2의 2θ에서 구리(Kα1=1.54056, Kα2=1.54439) 방사선에 의해 측정된 X-선 회절 양식 피크에 의해 실질적으로 특징지어지는 X-선 회절 양식을 갖는 토실레이트 염.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    염이 무수성인 토실레이트 염.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 따른 토실레이트 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  12. 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 토실레이트 염의 치료적 효과량을 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물의 우울증, 기분 장애, 정신분열증, 불안 장애, 인지 장애, 알츠하이머병, 주의력 결핍 장애(ADD), 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 정신 장애, 수면 장애, 비만, 어지럼증, 간질, 멀미, 호흡기 질환, 알러지, 알러지-유발된 기도 반응, 알러지성 비염, 비 충혈, 알러지성 충혈, 충혈, 저혈압, 심혈관 질환, 위장관 질환, 또는 위장관의 고운동성, 저운동성 또는 산 분비의 치료 방법.
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