TWI353834B - Aryl- and heteroarylpiperidinecarboxylate derivati - Google Patents

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TWI353834B
TWI353834B TW094105834A TW94105834A TWI353834B TW I353834 B TWI353834 B TW I353834B TW 094105834 A TW094105834 A TW 094105834A TW 94105834 A TW94105834 A TW 94105834A TW I353834 B TWI353834 B TW I353834B
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Garcia Antonio Almario
Christian Hoornaert
Patrick Lardenois
Frank Marguet
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Sanofi Aventis
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Description

1353834 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明之主題係芳基-及雜芳基六氫吡啶羧酸酯衍生 物、其製備及其於治療上之應用。 【先前技術】 苯基烷基胺甲酸酯及二氧雜環己烷基-2-烷基-胺甲酸酯 衍生物及芳氧基烷基·胺曱酸酯類型之衍生物早已為吾人 所知’其分別揭示於文獻FR 2 850 377 A、W0 2004/020430 A2及PCT/FR2005/00028中，其係酶FAAH (脂肪酸醯胺基 水解酶）之抑制劑。 仍需要發現及發展作為酶FAAH之抑制劑之產物。本發明 之化合物滿足此目標。 【發明内容】 本發明之化合物對應於通式〇):
其中， m及η代表在自丨至3範圍内之整數，以使得瓜+ η係在自2 至5範圍内之整數； Ρ代表在自1至7範圍内之整數； Α代表單鍵或係選自一或多個基團X、γ及/或ζ ; 戈表亞甲基’其視情況由一或兩個烧基、C3-7 -環規 99592.doc 1353834 基或C3·7·環烷基_c】_3•伸烷基取代； y代表：視情況由一或兩個c】-0-烷基、c3-7-環烷基或c3 環院基伸烷基取代之<：2·伸烯基；4C2•伸炔基； 2代表下式之基團：
0代表在自1至5範圍内之整數； r及s代表整數，且其界定使得r+s係在自丄至5範圍内之數 字； 心代表視情況由一或多個R0及/或&基團取代之R5基團； I代表氫或氟原子或羥基、Cl 0_烷氧基4NReR9基團； I代表氫原子或(^-6-烷基； I代表氫原子或Cl·6·烷基、C3.7_環烷基4C3 7_環烷基 -Ci.3-烷基； I代表選自以下各基團之基團：苯基、α比啶基、嘧啶基、 噠唤基…比嗓基、三嗪基、啦Β各基、吱嚼基、嗟吩基、咪 唑基' 噁唑基、噻唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、 噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、萘基、喹啉基、 四氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、喹唑啉基、喹喏 啉基、呔嗪基、啐啉基、喑啶基、苯幷吱痛基、二氫苯幷 呋喃基、苯幷噻吩基、二氫苯幷噻吩基、吲哚基、吲哚啉 基弓|坐基#叫卜朵基、苯幷咪唾基、苯幷嚼唾基、苯幷 異Μ基、苯幷嚷峻基、苯幷異嗔0坐基、苯幷三。坐基、苯 幷惡-坐笨幷„塞二。坐基"比洛幷β比咬基"夫。南幷吼咬 99592.doc 基' 噻吩幷吡啶基、咪唑幷吡啶基、噁唑幷吡啶基、噻唑 幷吡啶基、吡唑幷吡啶基、異噁唑幷吡啶基或異噻唑幷吡 啶基； 厌6代表自素原子或乱基、确基、C 1 ·6-烧基、C 3 - 環院基、 C1·6·烧氧基、羥基' C!·6·硫烧基、Cw氟烧基、Cw-氟烧 氧基、C丨_6-氟硫烷基、NR8R9、nr8cor9、NR8C02R9、 取8so2r9、cor8、co2r8、CONR8R9、S02R8、S02NR8R9、 或- 伸烧基）-0-基或一選自氮雜環丁二烯、17比哈咬、 六氫吡啶、嗎啉、硫嗎啉、吖庚因或六氫吡嗪環之環，此 環視情況由C^-6-烷基或苄基取代； R7代表苯基、苯氧基、苄氧基、萘基、β比啶基、嘧啶基、 健秦基或。比。秦基，該或該專R?基團可能由·一或多個彼此相 同或不同之R6基團取代；
Rs及R9彼此獨立地代表氫原子或c,.6-烷基。 就本發明而言，通式⑴之化合物因此可包含數個彼此相 同或不同之基團A。 在通式（I)之化合物中，第一亞群之化合物包含滿足下列 條件之化合物，其中： m及η代表等於1或2之整數，以致於m +η係在自2至4範圍 内之整數； Ρ代表在自1至3範圍内之整數； Α代表單鍵或亞甲基或C2-伸炔基；
Ri代表視情況由一或多個尺6及/或尺7基團取代之r5基團； R2代表氫原子或經基； 99592.doc 1353834 R3代表氫原子或Ci.6-烷基； R4代表氫原子或6-6-烷基、C3_7-環烷基或C3-7-環烷基 •C 1-3_院基；
Rs代表選自以下各基團之基團：苯基、吡啶基、嘧啶基、 咪唑基 '噻唑基' 吡唑基、異噁唑基、噁二唑基、萘基、 四氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹淋基、吲哚基、吲哚啉 基、苯幷味。坐基 '苯幷噁唑基、苯幷噻唑基、苯幷三唑基 或°比咯幷呢啶基；
Re代表：鹵素原子，更特定言之為溴、氣或氟原子；或 氛基；院基，更特定言之為甲基、丁基或異丁基；c37_ 環烧基，更特定言之為環戊基；Ci 6·烷氧基，更特定言之 為甲氧基或乙氧基；或^·6-氟烷基，更特定言之為三氟甲 基；或吡咯啶或六氫吡啶環，此環視情況由Ci 6•烷基（更特 定言之為異丙基）取代； R7代表本基，其可由一或多個彼此相同或不同之r6基團 取代。 在通式（I)之化合物中，第二亞群之化合物包含滿足下列 條件之化合物，其中： m及η代表等於1或2之整數，以致於m + n係在自2至4範圍 内之整數； P代表在自1至3範圍内之整數； A代表單鍵或亞曱基或C2-伸炔基；
Rl代表視情況由一或多個R6及/或R?基團取代之Rs基團； R2代表氫原子或經基； 99592.doc -9- R3代表氫原子或Ci.6_烧基； 心代表氫原子或Ck-烷基、c3_7-環烷基或c3.7-環烷基 'Cl.3-燒基； RS代表選自以下各基團之基團：苯基、η比啶基、嘧啶基、 售唆基、異噁唑基、萘基或異喹啉基； R6代表：鹵素原子’更特定言之為溴、氯或氟原子；或 氛基·’ Cy院基，更特定言之為甲基'丁基或異丁基；c3_7_ %燒基’更特定言之為環戊基；c16_烷氧基，更特定言之 為甲氧基或乙氧基；或C1_6_氟烷基，更特定言之為三氟甲 基’或"比洛啶或六氫吡啶環，此環視情況由q6·烷基（更特 定言之為異丙基）取代； R7代表苯基’其可由一或多個彼此相同或不同之基團 取代。 在通式（I)之化合物中，第三亞群之化合物包含滿足下列 條件之化合物，其中： m' n、p' A及Rd〇以上所界定之第一亞群中所界定； K·3代表氫原子； R4代表氫原子或C!·6·烷基，更特定言之為甲基。 在以上所界定之亞群之化合物中，可提及以下化合物： 4 {5-[4-(二氟-甲基）苯基]吡啶_2_基}六氫吡啶_丨羧酸 2·(甲基胺基）-2-酮基乙基酯，， 4-(4 -氯聯笨_4-基）·4-羥基六氫吡啶-1-羧酸2•(甲基胺 基）-2-_基乙基酯， (4乙氧基聯苯_4_基）-4-經基六氫>»比嘴叛酸2_(甲 99592.doc 1353834 基胺基）-2 -嗣基乙基醋， -4-(3'，4'-二氣聯苯-4-基）-4-經基六氫D比咬-1-叛酸2_(曱 基胺基）-2-酮基乙基酯， -4-(3'-氯-4'-氣聯苯-4-基）-4-經基六氫p比咬-1-缓酸2_(甲 基胺基）-2-酮基乙基酯， -4-[(6-環戍基》比咬-2-基）甲基]六氫。比咬-1-缓酸2-(甲基 胺基）-2-嗣基乙基醋， -4-[2-(3-氣-苯基）乙基]六氫π比咬-1-叛酸2-(甲基胺基）-2-嗣基乙基醋， -4-[2-(4-氣-苯基）乙基]六氫吼咬-1-叛酸2-(甲基胺基）_2-酮基乙基酯， -4-{2-[3-(三氟-甲基）苯基]乙基}六氫η比咬_ι_緩酸2_(甲 基胺基）-2-酮基乙基酯， -4-{2-[4-(三氟-曱基）苯基]乙基}六氫〇比咬-i_羧酸2-(甲 基胺基）-2-酮基乙基酯， -4-(2-(聯苯-3-基）乙基-六氫吡啶-1-羧酸2-(曱基胺基）-2-酮基乙基酯， -4-[2-(1-萘基）-乙基]六氫D比啶-1-羧酸2-(曱基胺基）-2-酮 基乙基自旨， -4-[2-(2-萘基）·乙基]六氫比啶-1-羧酸2-(甲基胺基）-2·酮 基乙基酯， -4-[2-(6-環戊基吡啶-2-基）乙基]六氫吡啶-1-羧酸2-(甲 基胺基）-2-酮基乙基酯， -4-[2-(6-(°比洛啶-1-基）-比啶-2-基）乙基]六氫。比咬-1-羧酸 99592.doc 1353834 2-(甲基胺基）-2-酮基乙基酯， -4-(2-(異喹啉-i_基）乙基）六氫吡啶-卜羧酸2·(甲基胺 基）-2-酮基乙基酯， -4-[3-(3-氯·苯基）丙基]六氫比啶·！·叛酸2·(曱基胺基）2· 綱基乙基醋， -4·[3-(4-氯·苯基）丙基]六氫比啶-卜羧酸2-(甲基胺基）_2_ 酮基乙基酯， -4-{3-[3-(三氟-甲基）苯基]丙基丨六氫吼啶·丨·羧酸2_(甲 基胺基）-2 -酮基乙基醋， -4-{3·[4-(三氟-甲基）苯基]丙基}六氫吼啶羧酸2·(甲 基胺基）-2-酮基乙基酯， -4-[3-(3-氰基-苯基）丙基]六氫《•比咬-1-羧酸2·(曱基胺 基）-2 -酮基乙基@旨， _ 4-(3-(聯苯-2-基）丙基）六氫η比咬-1-叛酸2-(甲基胺基）_2_ 酮基乙基自旨， -4-(3-(聯苯-3-基）丙基）六氫》比咬-1-叛酸2_(曱基胺基）·2· 酮基乙基醋， -4-[3-(1-萘基）-丙基]六氫β比咬-1-叛酸2-(甲基胺基）_2-明 基乙基醋， -4-[3-(2-萘基）-丙基]六氫比咬- ；!-叛酸2-(曱基胺基）_2•酮 基乙基自旨， -4-[3-(1，3-°塞。坐-2-基）丙基]六氩0比咬-1-緩酸2-(甲基胺 基）-2 -酮基乙基酷， -4-[(3 -氯-苯基）乙炔基]六氫11比咬-1-叛酸2-(甲基胺基）_2· 99592.doc -12- ⑧ 1353834 嗣基乙基薛， -4-[(4-氯·苯基）乙块基]六氫。比咬-1-叛酸2-(曱基胺基）_2_ 嗣基乙基醋， -4-(聯苯-3-基乙炔基）六氫吡啶-1·羧酸2-(甲基胺基）·2_ 酮基乙基酯， -4-(1-萘基乙炔基）_六氫吡啶-1-羧酸2·(甲基胺基）_2 •酮 基乙基醋， -4·(2-萘基乙炔基）_六氫吡啶·卜鲮酸2_(曱基胺基）_2-酮 基乙基醋， -4-(3-(聯苯-2·基）丙-2-炔-1-基）六氫吡啶-1-羧酸2·(曱基 胺基）-2-酮基乙基酯， -4-[(6-(吡咯啶-i_基）吡啶_2_基）曱基]六氫吡啶-i_羧酸 2-(曱基胺基）-2 -嗣基乙基醋。 在通式（I)之化合物中，一亞族之化合物包含對應於通式 (I')之化合物：
其中， m及η代表在自丨至3範圍内之整數，以使得爪+ η係在自2 至5範圍内之整數； Ρ代表在自1至7範圍内之整數； Α代表單鍵或係選自一或多個基團X、γ及/或ζ ; 99592.doc 1353834 x代表亞甲基，其視情況由一或兩個Ci 6_烷基、c3 7_環烷 基或C3-7*·%烧基-Cw伸院基取代； Y代表：視情況由一或兩個Cl.6_烷基、C3 7_環烷基或〇3 7_ 環烷基-C】·3·伸烷基取代之c2-伸烯基；或c2_伸炔基； z代表下式之基團：
0代表在自1至5範圍内之整數； r及s代表整數’且其界定使得r+s係在自1至5範圍内之數 字； 心代表視情況由一或多個&及/或心基團取代之R5基團； R·2代表氫或氟原子或羥基、（^-6-烷氧基4Nr8r9基團； R3代表氫原子或C^-6-烷基； R4代表氫原子或C^6·烷基、C3.7-環烷基或C3_7-環烷基 -Ci-3e烧基；
Rs代表選自以下各基團之基團：苯基、吡啶基、嘧啶基、 噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、咣咯基、呋喃基、噻吩基、咪 唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、 噁一唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、萘基、喹啉基、 四氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、喹唑啉基、喹喏 啉基、呔嗪基、啐啉基、喑啶基 '苯幷呋喃基、二氫笨幷 夫南基笨幷嗟吩基、二氫苯幷嚷吩基、吲哚基、吲^朵琳 基、吲唑基、異吲哚基、苯幷咪唑基、笨幷噁唑基、笨幷 99592.doc •14· 異噁唑基、苯幷嘍唑基、苯幷異噻唑基、苯幷三唾基、苯 幷噁二唑基、苯幷噻二唑基、吡咯幷吡啶基、呋喃幷吡啶 基、噻吩幷吡啶基、咪唑幷吡啶基'噁唑幷吡啶基、噻唑 幷吡啶基、吡唑幷吡啶基、異噁唑幷吡啶基或異噻唑幷吡 啶基； R·6代表齒素原子或氰基、硝基' CK6-烧基、-烷氧基、 羥基、C】·6-硫烷基、c,·6-氟烷基、eve氟烷氧基' Ci 6_i 疏院基、NR8R9、nr8cor9、nr8co2r9、NR8S〇2R9' C0R8' co2R8、conr8r9' so2R8、so2nr8r9或_〇-(Cl 3·伸烧基）_〇· 基團； R7代表苯基、苯氧基、苄氧基、萘基、„比啶基、嘧啶基、 噠嗪基或η比嗪基；該或該等R7基團可能由一或多個彼此相 同或不同之R6基團取代； h及R9彼itb獨立地代表氫原子或Ci 6_烷基，或與載運其 之該或該等原子形成環，該環選自氮雜環丁二烯、吡咯啶、 六氫吡啶、嗎啉、硫嗎啉、吖庚因或六氫吡嗪環，此環視 清況由C 1 ·6-院基或节基取代。 在通式（Γ)之化合物中，第一亞群之化合物包含滿足下列 條件之化合物，其中： m及n代表等於1或2之整數，以致於m + n係在自2至4範圍 内之整數； P代表等於1或2之整數； A代表單鍵或亞甲基； R1代表視情況由一或多個及/或心基團取代之r5基團； 99592.doc •15· 團1代表風原子或氟原子或經基、Ci6·貌氧基或nr如基
I R3代表氫原子或c,.6-烷基； R4代表氫原子或C〗6•烷基、。3 7環烷基 •Cl-3-烷基； 3-7衣烷基 I代表選自以下各基團之基團：苯基、咪唑基萘基、 四氫啥琳基、四氫異料基、、苯^ 唑基、苯幷三唑基或„比咯幷啦啶基； R6代表：齒素原子，更特定言之為溴、氣或氟原子；或 烷基’更特定言之為甲基或丁基；心烷氧基，更特 疋^之為甲氧基或乙氧基；或C丨·6·氟烷基，更特定言之為 二氣甲基； π R7代表苯基，其可由一或多個彼此相同或不同之1基團 取代。 土 在通式（r)之化合物中，第二亞群之化合物包含滿足下列 條件之化合物，其中： m、η、ρ、Α及Ri如以上所界定之第一亞群中所界定； R3代表氫原子； R4代表氫原子或c!·6·院基，更特定言之為甲基。 在通式（r)之化合物中，可提及以下化合物： •4-苯基六氫吡啶-1-羧酸2_胺基·2_酮基乙基酯； _ ‘苯基六氫吡啶-1·羧酸2_(甲基胺基）_2_酮基乙基酯； _ 4_[3-(二氟甲基）-苯基]六氫吡啶_丨_羧酸2胺基_2_酮基 乙基S旨； - 99592.doc -16· 1353834 -4-[3-(三氟-甲基）苯基]六氫吡啶-1-羧酸2-(甲基胺基）_2· 酮基乙基酯； -4-(4-苯基-1Η-咪唑-1-基）六氫吡啶-1-羧酸2-(曱基胺 基）-2-酮基乙基酯； -4-(1Η-1，2,3-苯幷三唑-1-基）六氫吡啶-1-羧酸2·(甲基胺 基）-2-酮基乙基酯； -4-(4-溴苯基）-4-羥基六氫吡啶-1-羧酸2-(曱基胺基）_2_ 酮基乙基酯； -4-(4·-氟聯苯-4-基）-4-羥基六氫吡啶-1-羧酸2-(曱基胺 基）-2-酮基乙基酯； -4-(4’-氯聯苯-4 -基）-4·經基六說比咬-1-缓酸2-(曱基胺 基）-2-酮基乙基酯； -4-羥基-4-(4'-甲基聯苯基）六氫吡啶-1-羧酸2-(甲基 胺基）·2-酮基乙基酯； -4-(4’-丁基聯苯-4·基）_4-羥基六氫吡啶-1-羧酸2-(曱基 胺基）-2-酮基乙基酯； -4-羥基-4-[4'-(三氟甲基）聯苯_4_基]六氫吡啶-羧酸 2-(甲基胺基）-2-_基乙基@旨； -4·羥基-4-[4·-(曱氧基）聯苯_4基]六氫吡啶羧酸2_(曱 基胺基）-2-酮基乙基酯； -4-[4·-(乙氧基）聯苯基]_4_羥基六氫吡啶-1-羧酸2_(甲 基胺基）-2-酮基乙基酯； -4-(3'，4'-二氯聯苯-4-基）_4_羥基六氫吡啶-1-羧酸2-(曱 基胺基）-2-酮基乙基酯； 99592.doc ^ ⑧ -4-[3’-氟-4·-(曱氧基）聯苯_4_基]-4-羥基六氫吡啶-1-羧酸 2-(曱基胺基）-2-鲷基乙基酯； -4-(3氯-4’-氟-聯苯-4·基）-4-羥基六氫吡啶-1-羧酸2-(甲 基胺基）-2-酮基乙基醋； _ 4-(萘-2-基甲基）·六氫β比唆叛酸2-(甲基胺基）-2-嗣基 乙基醋， -4-(聯苯-4-基曱基）六氫吡啶-1-羧酸2-(甲基胺基）-2-酮 基乙基酯； -4-(1Η-吲哚-1-基曱基）六氫吡啶-1-羧酸2-胺基-2-酮基 乙基酯； -4-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基甲基）六氫吡啶-1-羧酸2-胺基 -2 -酿J基乙基S盲； -4-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基甲基）六氫吡啶-1-羧酸2-胺基 -2 -嗣基乙基S旨， -4-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基甲基）六氫吡啶-1-羧酸2-胺 基-2 -嗣基乙基醋； -4-(lH-Dtb嘻幷[2,3-b]°比咳-1 -基曱基）六乱°比°定-1 -叛酸2-胺基-2·酮基乙基酯； -4-(1Η-苯幷咪唑-1-基曱基）六氩吡啶-卜羧酸2-胺基-2-酮基乙基酯； -4-[(4_苯基-1H-w米唾-1-基）甲基]六氮《>比咬-1-缓酸2 -胺基 -2-酮基乙基酯；， -3-(2-苯基乙基）吡咯啶-1-羧酸2·胺基-2-酮基乙基酯； -4-[2-(3,4-二氫啥琳-1 (2H)-基）乙基]六氫0比咬-1 ·叛酸2- 99592.doc -18- 1353834 胺基-2-嗣基乙基醋； -4-[2-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基）乙基]六氫吡啶-1-羧酸 2-胺基-2-酮基乙基酯； _ 4-[2-(1H-b引0朵-1-基）乙基]-六氫0比咬-1-叛酸2 -胺基- 2- 酮基乙基酯； -4-[2-(2,3-二氫-1H-0弓丨鳴-1-基）乙基]六氫比咬-1-幾酸2· 胺基-2-酮基乙基酯； -4-[2-(1Η-吡咯幷[2,3-b]吡啶-1·基）乙基]六氫吡啶-1·羧 酸2-胺基-2-酮基乙基酯； -4-[2-(1Η-苯幷咪唑-1-基）乙基]六氫吡啶-1·叛酸2-胺基 -2·嗣基乙基醋； -4-[2-(4-苯基-1H-咪唑-1-基）乙基]六氫吡啶_ι_羧酸2_胺 基-2-酮基乙基醋。 通式（I)之化合物可包含一或多個不對稱碳。其可以對映 異構體或非對映異構體之形式存在。此等對映異構體及非 對映異構體及其混合物（包括外消旋混合物）形成本發明之 一部分。 式⑴之化合物可以鹼或與酸之加成鹽形式存在。該等加 成鹽形成本發明之一部分。 此等鹽係有利地由醫藥上可接受之酸製備，但其它可用 於（例如）純化或分離式（I)化合物之酸之鹽亦可形成本發明 之一部分。通式（I)之化合物可以水合物或溶劑合物之形式 存在，即以與一或多個水分子或與溶劑之締合物或組合物 形式存在。該等水合物及溶劑合物亦形成本發明之一部分。 99592.doc •19· 1353834 就本發明而言： • Ct-Z(其中’ t及Z可取自1至7之值）理解為意謂可具有自t 至z個碳原子之碳鏈’例如為可具有自1至3個碳原子之 碳鏈； -烧基理解為意謂飽和直鏈或支鏈脂族基團；例如Ci.6· 烧基代表1至6個碳原子之直鏈或支鏈碳鏈，更特定言之為 甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、 $ 戊基或己基； -伸烧基理解為意謂飽和直鏈或支鏈二價烷基，例如 Ci-3_伸烧基代表1至3個碳原子之直鏈或支鏈二價破鏈，更 特定言之為亞甲基 '伸乙基、丨_甲基伸乙基或伸丙基； _環烷基理解為意謂環狀烷基，例如C37_環烷基代表3 至7個碳原子之環狀碳基團，更特定言之為環丙基、環丁 基、環戊基、環己基或環庚基； -伸烯基理解為意謂包含2個碳原子之不飽和二價脂族 φ 基團，更特定言之為伸乙烯基； -伸快基理解為意謂_CeC_基團； •烷氧基理解為意謂包含飽和直鏈或支鏈脂族鏈之·〇- 烧基； _硫烷基理解為意謂包含飽和直鏈或支鏈脂族鏈之-S-烧基； 說貌基理解為意謂一或多個氮原子已由敗原子取代之 烧基； 氣院氧基理解為意謂一或多個氫原子已由氟原子取代 99592.doc 1353834 4 之烧氧基； 氟原子取代 _氟硫烷基理解為意謂一或多個氫原子已由 之硫炫(基， -画素原子理解為意謂氟、氯、溴或碘。 本發明之化合物可根據以下流程令所說明之方法製備
(II)
(ΊΙ)
OR (IV) R4NH2 ⑴ “本發明之化合物可藉由以下方法製備：在溶劑(例如，甲 苯、二氣乙虎、乙腈或此等溶劑之混合物）中於與贼 之間的溫度下’使通綱之胺(其中，R丨、AR2、pm 及η如通式（II)中所界定）與通式（III)之碳酸酯（其中，z代表 氫原子或硝基，R3如通式（I)中所界定，且厌代表甲基或乙基） 反應。隨後’藉由使用通式INH2(其中，&如通式⑴中所 界定）之胺進行胺解而使藉此獲得之通式（IV)之胺甲酸醋轉 化為通式（I)之化合物。胺解反應可於一溶劑（例如曱醇或乙 99592.doc -21- 1353834 醇）或溶劑混合物（例如甲醇及四氫呋喃）中進行。 通式⑴或（IV)之化合物（其中，心代表芳基-芳基、芳基_ 雜芳基、雜芳基·芳基或雜芳基_雜芳基類型之基團）亦可藉 由以下方式製備：使通式⑴或（IV)之對應化合物（其中，& 在必須5丨入R7基團之位置由氯、溴或碘原子取代或由三氟 甲磺酸酯基團取代）根據Suzuki反應條件與芳基·或雜芳基 硼酸衍生物反應（Chem. Rev_，1995, 21, 2457-2483)或根據 φ StUle反應條件與芳基_或雜芳基三烷基錫烷衍生物反應 (Angew. Chem. Int. Ed., 1986, 25., 504-524)。 通式（m)之碳酸酯可根據文獻中所描述之任何方法製 備’例如藉由在鹼（例如三乙胺或二異丙基乙胺）存在下使通 式hochraoor(其中’R代表甲基或乙基）之醇與氯曱酸苯 西曰或氯甲酸4 -石肖基苯g旨反應。 當通式（Π)之化合物及通式INH2之胺之製備方法並未加 以描述時，其可為市售，或如文獻中描述，或可根據文獻 • 中所描述或熟習此項技術者已知之各種方法製備。 通式之化合物（其中， 式⑴中所界定，且R代表甲基或乙基）係新顆化合物，且亦 形成本發明之-部分。其可用作製備通式⑴之化合物中之 合成中間體。 【實施方式】
以下實例將說明本發明之少數化合物之製備。此等實例 並非限制本發明而僅舉例說明本發明。微量分析、IR&NMR 譜及/或LC-MS(液相層析法耦合質譜法)確認所獲得之化合 -22· 99592.doc
物之結構及純度。 M.p.fC)代表攝氏度熔點。 實例標題中括號中所展示之數字對應於下表中第一行中 之數字。 利用IUPAC命名法命名以下實例中之化合物。例如，對 於聯苯基，遵守以下表示法：
實例1(第I4號化合物） 4-(4-苯基-1丑-咪唑·ι_基）六氫吡啶-1-羧酸2-(曱基胺 基）-2 -酿)基乙基醋
1.1. 4-[(甲基磺酿基）氧基]-六氫吡啶-1-羧酸1，1-二曱基 乙酯 於攪拌下，將1.4 ml(17.9 mmol)甲磺醢氣逐滴添加至3.0 呂（14.9 111111〇1)4-羥基六氫吡啶-1-羧酸1,1-二曱基乙酯及2.2 ml(17.9 mmol)三乙胺於60 ml二氯曱烷中之以冰浴冷卻之 溶液中。於0°C下繼續攪拌一小時，且然後於周圍溫度下繼 續攪拌4小時。以100 ml二氣曱烷稀釋反應混合物，且相繼 以100 ml碳酸氫鈉水溶液、以飽和氣化銨水溶液且然後以 飽和氣化納水溶液洗務。於硫酸納上乾燥有機相且蒸發至 乾。隨後自環己烧與乙醚之50/50混合物濕磨殘餘物，產生 99592.doc -23- 1353834 3.7 g白色固體形式之產物。 1.2. 4-(4-苯基-1//-咪唑·〗·基）·六氫吡啶丨羧酸丨，卜二甲 基乙酯 將4.0 g(27.9 mmol)4-苯基-咪唑於4〇 ml 二甲基曱醯 胺中之之溶液逐滴添加至K1 g(27 9 mm〇1)2氫化鈉（油中 之60〇/〇懸浮液）於30 ml ^•二甲基甲醯胺中之以冰浴冷卻 之懸浮液中。隨後於周圍溫度下攪拌混合物一小時，然後 _ 冷卻至o°c，且逐滴添加階段M.中所獲得之26 g(93 mmol)4-[(甲基磺醯基）氧基]六氫吡啶“·羧酸^二甲基乙 酯於20 ml之Μ烙二曱基甲醯胺中之溶液。隨後於8〇。〇下加 熱反應混合物歷時2小時。將其冷卻至周圍溫度，且以i 5〇 ml水及150 ml乙酸乙酯稀釋。進行藉由沈降之分離，且以 100 ml乙酸乙酯萃取水相兩次。以2 χ丨〇〇 ml水且然後以 1〇〇 ml飽和氱化鈉水溶液洗滌有機相。於硫酸鈉上乾燥有 機相且蒸發至乾。藉由矽膠上層析純化殘餘物，其中以二 Φ 氯甲烷及曱醇之98/2混合物進行溶離，產生1.0 g黃色油形 式之產物。 1.3. 4-(4-笨基-1//-咪唑-^基）六氫吡啶 將5.6 ml(76.3 mm〇l)三氟乙酸逐滴添加至階段12中所 獲得之1，0 g(3.05 mmol)4-(4·苯基·丨丑_咪唑_丨·基）六氫吡啶 1-羧酸1，1-一曱基乙酯於60 ml二氣曱烧中之以冰浴冷卻之 溶液中。隨後於周圍溫度下攪拌混合物一小時，且將其蒸 發至乾。將殘餘物溶解於25 ml水中，且添加2 mi之3〇%氫 氧化鈉水溶液。攪拌混合物3〇分鐘，然後以8〇 ^丨二氯甲烷 99592.doc (§) •24· 1353834 ，於硫酸 物’將其 萃取四次。隨後以飽和氯化鈉水溶液洗滌有機相 鈉上乾燥且蒸發至乾，產生〇_7 g黃色油形式之產 用於下一階段。 I.4· 4-(4-苯基-1/^米唑]•基）·六氫吡啶]•敌酸W乙氧 基）-2 -調基乙基醋 於60 °C下加熱根據階段L3.所製備之丨〇 g(4 * mm〇1)4'(4·笨基-W·味唾小基）六氫吡啶及i.18 g(5.2 mm〇1)[(苯氧基羰基）氧基]乙酸乙酿（J Med chem , 1999, 42, 277-290)於50⑹甲苯中之溶液歷時一夜。隨後蒸發混合 物至乾，且將殘餘物溶解於80ml乙酸乙酯及8〇mI水中。進 行藉由沈降之分離，且以8〇1111乙酸乙酯萃取水相三次。隨 後以8 0 ml飽和氣化納水溶液洗務有機相。於硫酸納上乾燥 有機相且蒸發至乾。藉由矽膠上層析純化殘餘物，其中以 二氯甲烷及甲醇之98/2混合物進行溶離，產生〇35 g產物。 1-5. 4-(4-笨基-1孖_咪唑基）六氫吡啶丨羧酸2(甲基胺 基）-2-酮基乙基酯 將階段1.4.中所獲得之〇·35 g(〇 98 mm(^)4(4苯基_1好咪 唑基）六氫吡啶-1-羧酸2_(乙氧基）·2_酮基乙基酯溶解於7 ml甲醇中。添加甲胺於四氫呋喃中之2 Μ溶液（15 ml，3 mmol)。於周圍溫度下16小時後，進一步添加甲胺於四氫呋 喃中之2 Μ溶液（1 mi，2 mmol)，且使反應進行額外的6小 時。蒸發混合物至乾，且藉由矽膠上層析純化殘餘物，其 中以一氣甲烷及甲醇之98/2然後以97/3、96/4及95/5混合物 進行/谷離。隨後自乙醚進行濕磨，產生〇2〇g白色固體形式 99592.doc •25- 1353834 之產物。 熔點（°C) : 192-194， LC-MS: M+H = 343 > ]Η NMR (CDC13) δ (ppm) : 7.75 (d, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.40 (m，2H)，7.25 (m，2H)，6.05 (寬 s，1H)，4.65 (s，2H)，4.35 (m， 2H), 4.15 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.90 (d, 3H), 2.20 (m, 2H), 2.05-1.85 (m，2H) » 實例2(第32號化合物） 4-(4-溴苯基）-4-羥基六氫吼啶-1-羧酸2-(甲基胺基）_2_酮 基乙基酯
2.1. 4-(4-溴苯基）-4-羥基-六氫吡啶-1-羧酸2-(乙氧基 酮基乙基酯 於50°C下加熱2.24 g(10 mmol)[(苯氧基羰基）氧基]乙酸 乙酯及2.56 g(10 mmol)4-(4-溴笨基）-4-六氫吡啶醇之混合 物於40 ml甲苯中之溶液歷時20小時。於減壓下在水浴上蒸 發溶液至乾。獲得油，將其直接用於下一階段。 2.2. 4-(4 -漠苯基）-4-經基-六氫β比咬-1-缓酸2-(甲基胺 基）-2-酮基乙基酯 在甲胺於甲醇中之33%溶液中攪拌階段2.1.中所獲得之 4-(4-溴苯基）-4·羥基-六氫吡啶·ι_羧酸2_(乙氧基）-2-酮基乙 基酯歷時3小時。於減壓下在水浴上濃縮該溶液。藉由矽膠 99592.doc -26- (8) 上層析純化殘餘物，其中以乙酸乙酯進行溶離。獲得26 g 油形式之產物，該油逐漸固化。 熔點（°C): 57-60， LC-MS : M+H = 371， NMR (d6-DMSO) δ (ppm) : 7.55 (%s, 1H)S 7.50 (d5 2H), 7.40 (d, 2H), 5.20 (s, 1H), 4.40 (S} 2H), 3.80 (m, 2H), 3.20 (m，2H)，2.60 (d，3H)，1.90-1.50 (m，4H)。 實例3(第40號化合物） 4-(3，4’-一氣聯苯-4-基）-4-經基六氩”比咬_^•叛酸2_(甲基 胺基）-2-嗣基乙基酿
預先以氮將0.1 g(0.27 mmol)4-(4-溴苯基）-4-羥基-六氫吡 啶-1-羧酸2-(甲基胺基）-2·酮基乙基酯（根據實例2獲得）、 0.077 §(0.4111111〇1)3,4-二氯-苯基硼酸、1〇1^四_(三笨基膦） 鈀（0)、2 ml之2M碳酸鈉水溶液、〇 5 mi乙醇及4 mi甲笨去 氣且混合。在攪拌的同時於8〇〇c下加熱混合物歷時2〇小 時。經由疏水性過濾筒在熱條件下將其過濾，以四氫呋喃 (THF)進行沖洗，且進行蒸發至乾。藉由於二氧化矽相上 LC-MS層析來純化殘餘物，其中以環己烷/乙酸乙酯/曱醇梯 度進行溶離’產生0.069 g晶體產物。 熔點（°C): 156-158， 99592.doc •27· 1353834 LC-MS : M+H = 438， >H NMR (d6-DMSO) δ (ppm)： 7.95 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.70 (m，4H)，7.60 (m, 2H)，5.20 (s，1H)，4.45 (s，2H)，4.00 (m，2H)，3.25 (m，2H)，2.60 (d，3H)，1.95 (m，2H)，1.65 (m， 2H)。 實例4(第43號化合物）
4-(萘-2-基甲基）六氫吼啶-1-羧酸2-(甲基胺基）-2-酮基乙 基酯 Ο ¥
0
4.1. 4-(萘-2-基曱基）六氫吡啶-1-羧酸Μ-二甲基乙酯 於氬氣氛下，將9-硼雙環[3.3.1]壬烷於四氫呋喃中之0.5 N溶液（8·〇 ml, 4 mmol)添加至0.789 g(4 mmol)4·亞甲基六氫 口比咬-卜叛酸 1,1 -二甲基乙酯（Tetrahedron Letters, 1996, 37(30)，5233-5234)於5 ml四氫呋喃中之溶液中。回流加熱 該混合物歷時3小時。將其冷卻至周圍溫度，且添加0.787 g(3.8 mmol)2-溴萘於9 ml之W-二甲基曱醯胺之溶液、 0.829 g(6.0 mmol)碳酸鉀於1 ml水中之溶液及0.16 g(〇.20 111111〇1)[1，1'-雙（二苯基膦基）二茂鐵]-二氣鈀（11)-二氣曱烷錯 合物。回流加熱該混合物一夜。以150 ml乙酸乙酿及50 ml 水稀釋反應混合物。藉由沈降分離有機相，且以25 ml水且 然後以25 ml飽和氣化鈉水溶液洗滌。於硫酸鎂上將其乾燥 且於真空下蒸發。藉由矽膠上層析純化殘餘物，其中以環 己烷及乙酸乙酿之99Π然後以95/5及90/10混合物進行溶 \ 99592.doc •28· ⑧ 1353834 離，產生〇_79 g無色黏性液體形式之產物β 4·2. 4-(萘-2-基甲基）六氫〇比咬 將階段4.1.中所獲付之〇·79 g(2.43 mmol)4-(萘-2-基甲基） 六氫°比咬-1-錄酸1,1-二甲基乙酯溶解於ml二氯甲院中， 且添加2 ml(25 mmol)三氟乙酸。於周圍溫度下攪拌該混合 物3小時。於減壓下將其蒸發，然後添加4山之丨，、二氣乙 烷且再次蒸發該混合物。將殘餘物溶解於5〇 ml二氣甲烷及 • 15 ml之10%氫氧化鈉水溶液之混合物中。藉由沈降分離有 機相’且以25 ml二氯甲烷萃取水相兩次。以丨5加丨飽和氣化 鈉水溶液洗蘇有機相，然後在硫酸納上乾燥且於真空下蒸 發，以提供0.52 g撥色油形式之產物，將其用於下一階段中。 4.3. 4·(萘-2-基曱基）-六氫吡啶·羧酸2_(乙氧基）_2酮基 乙基醋 於60°C下加熱於1〇 ml甲苯及5…乙腈令之〇52 g(23 mmol)4-(萘·2-基甲基）六氫吡啶（階段4.2.中獲得）及〇69 # g(3，U mm〇l)[(笨氧基羰基）氧基]乙酸乙酯之混合物歷時一 仪。於真空下蒸發該混合物。藉由矽膠上層析純化殘餘物， 其中以％己烷及乙酸乙酯之9〇/1〇然後以85/15及80/2〇混合 物進行溶離，產生〇56 g無色黏性液體形式之產物。 4.4. 4-(萘-2-基甲基）_六氫吡啶_丨·羧酸2_(甲基胺基）2•酮 基乙基g旨 將階段4·3·中所獲得之0.54 g(1.52 mmol)4-(萘-2-基甲 基）'六氫吡啶-1·羧酸2_(乙氧基）-2-酮基乙基酯溶解於3 ml 甲醇中’且添加f胺於四氫呋喃中之2 Μ溶液（3 m卜6.0 99592.doc •29- mmol)。使反應於周圍溫度下進行一夜，然後添加15g二氧 化矽，且蒸發該混合物。藉由矽膠上層析純化殘餘物，其 中以二氣曱烷及曱醇之98.5/1.5且然後以97/3混合物進行溶 離。隨後自乙酸乙酯及二異丙醚之混合物重結晶產物，產 生0.43 g白色固體形式之產物。 熔點（°C ): 150-152， LC-MS: M+H 341 > 1h NMR (CDC13) δ (ppm) : 7.80 (m，3H)，7.60 (s，1H) 7.45 (m，2H)，7.30 (d, 1H)，6·1〇 (m，iH)，4.60 (s，2H)，4.15 (m，2H)，2.85 (d，3H)，2.85-2.75 (m+d，4H)，1.90-1.70 (m 3H)，1.35-1.15 (m，2H)。 實例5(第107號化合物） 4-[3-(4-氣苯基）丙-2-炔-1-基]六氫9比咬_1_叛酸2_(甲基胺 基）·2-酮基己基酯
5.1. 4-(2·酮基乙基）六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯 將 7〇_9 g(167 mmol)l，l，l-參（乙醯氧基二氫 _12 苯 并峨氧雜環戊- 3-(1丑)-_ (Dess-Martin試劑）逐份添加至3〇 4 g〇32 mmol)4-(2-羥基乙基）-六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯於 150 ml二氣甲烷中之冷卻至〇«c之溶液中。於周圍溫度下授 掉’昆合物2小時’然後添加1 50 ml之1 0%硫代硫酸納 (Na2S2〇3)水溶液，且另外繼續攪拌3〇分鐘。藉由沈降分離 有機相，以飽和碳酸鈉水溶液洗滌之，於硫酸鈉上乾燥且 99592.doc 1353834 禱 蒸發至乾，產生30.1 g(132 mmol)無色油形式之產物，將其 用於下一階段中。 5.2. 4-(3,3-二溴丙-2-烯-1-基）六氫吡啶·丨_羧酸第三丁酯 將 47.6 ml(531 mmol)三溴甲烷且然後是 59.6 g(531 mmol) 第二丁醇卸添加至139.4 g(53l mmol)之三苯基膦於440 ml
曱笨中之冷卻至-20°C之溶液中。於_2〇°c下繼續攪拌15分 鐘，然後添加階段5.1.中所製備之30·〗 g(131 mm〇1)4_(2•酮 基乙基）六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯於240 ml曱苯中之溶 液。於周圍溫度下繼續攪拌3小時。添加30〇⑹乙醚，濾除 掉所形成之固體，且蒸發濾出液。藉由矽膠上之層析純化 殘餘物’其_以二氣曱烧進行溶離，產生32 6 g(85賴〇1) 汽色油形式之產物。 5,3· 4-(丙-2-炔-1-基）六氫吡啶_丨_羧酸第三丁酯 將階段5.2.中所製備之32.6 g(85 mm〇1)4_(3,3二漠丙_2
烯-1-基）六氫吡啶-丨_羧酸第三丁醋溶解於420…無水四氫 夫喃中。將溶液冷卻至_78。〇：，且於良好磐的同時逐滴添 加溶解於m mI無水四氫七南中之正丁基則7g _!)於 己院中之1_6 Μ溶液（1〇6 ml)e於-抓下繼續授摔3小時， :後於-20 C下繼續攪拌丨小時。將混合物冷卻至，且 ，力狐^於乙醇中之125 M溶液（13〇 ml)。隨後經1小時將 二合物加熱至周圍溫度。添加水及乙酸乙酯。藉由沈降分 Θ有機相’以飽和氯㈣水溶液絲，於硫酸納上乾燥 =蒸發至乾° #由㈣上層析純化殘餘物，其中以二氯甲 凡且然後以二氯甲院與甲醇之混合物進行溶離，產生 99592.doc 棕色油形式之產物，將其用於下一階段中。 卜 4 [3·(4-氯笨基）丙-2-炔-1-基]六氫吡啶_丨_羧酸2_乙 氧基-2-酮基乙基酯 於7〇 °c下加熱階段5 5中所製備之丨39 g(5 94 mmol)4-[3-(4-氯苯基）丙_2_快小基]六氫d比咬及i %以m mm〇l)[(苯氧基_幾基）氧基]乙酸乙醋於η ml甲笨中之溶液 歷時5小時。將混合物蒸發至乾，且藉㈣膠上層析純化殘 餘物其中以環己烧及乙酸乙g旨之9Q/1G且然後以混合 物進行/合離，產生丨89 g (5 19 _〇1)黏性油形式之產物。 •7.4-[3-(4-氯苯基）丙_2-炔_1_基]六氫吡啶_1_羧酸2_(甲 基胺基）-2-酮基乙基酯 將階段5.6.中所製備之〇·91 g(251 _1)4[3(4氣笨基） 丙m·基]六氫吼咬]•叛酸2_乙氧基_2_嗣基乙基酯溶解 於4 ml甲醇中。添加甲胺於乙醇中之挪溶液（2 $⑺卜25 mmol)且將該混合物置於腳溫度下—夜。將其蒸發至乾， 且藉由石夕膠上層析純化殘餘物，纟中以二氯甲烧及甲醇之 99.5/0.5且然、後以98/2及96/4混合物進行溶離。；^己燒結晶 產物，然後於真空下乾燥，產生O.5〇g(143mm〇l)白色粉末 形式之產物。 熔點（°C ): 101-103， LC-MS: M+H = 349， 2H NMR (CDC13) δ (ppm)： 7.20 (m, 4H), 6.30 (m, 1H), 4.50 (%s, 2H), 4.10 2H), 2.75 (m+d, 5H), 2.30 (d, 2H), !.85-1.60(m，3H)，km」15(m 2H)。 ’ 99592.doc 1353834 0 實例6(第83號化合物） 4-【3-(4-氣苯基）丙基]六氫峨啶-1-羧酸2-(甲基胺基）-2-酮 基乙基醋
將根據實例5所製備之0.156 g(0.448 mmol)4-[3-(4-氯笨 基）丙_2_快-1-基]六氫°比咬-1-叛酸2-(甲基胺基）_2-嗣基乙基 酯溶解於2 ml乙醇中。添加16 mg二氧化鉑。於氫氣氛下在 周圍壓力及周圍溫度下攪拌該混合物2小時，然後於40°C下 另外攪拌2小時。通過石夕藻土過濾混合物，且蒸發濾出液。 藉由Nucleosil凝膠上之HPLC層析純化殘餘物，其中以己 烷、乙酸乙酯與曱醇之70/30/0至0/80/20之梯度進行溶離， 產生0.108 mg(0.306 mmol)白色固體形式之產物。 熔點（°C ): 118-120， LC-MS : M+H = 353， ]n NMR (CDC13) δ (ppm): 7.25 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.05 (m，1H)，4.60 (s’ 2H)，4.10 (寬 d，2H)，2 9〇 (d，3H)，2 8〇 (寬 t, 2H), 2.60 (t, 2H), 1.75-1.55 (m, 4H), 1.45 (m, 1H) 1.35-1.05 (m，4H)。 實例7(第74號化合物） 4-(2-(異喹啉-1-基）乙基）六氫吡啶羧酸2 (甲基胺 基）-2-酮基乙基酯 99592.doc -34· 1353834 #
7· 1 · 4-(碘曱基）-卜六氫吡啶羧酸第三丁酯 將 14.15 g(55.74 mmol)碘（12)以小份添加至 1〇 g(46 45 mmol)4-(羥基甲基）-1-六氫吡啶-羧酸第三丁薛、15 84 g(60.38 mmol)三苯基膦及 4.74 g(69.67 mmol)咪唾於 2〇〇 mI 二氣甲烷中之冷卻至約0°C之溶液中，同時使反應介質之溫 度保持在0°C與5°c之間。於〇°C下繼續攪拌1小時，然後於 周圍溫度下繼續攪拌4小時。 添加100 ml水及300 ml乙酸乙酯。藉由沈降分離有機相， 相繼以飽和硫代硫酸鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌， 於硫酸鈉上乾燥，且於減壓下濃縮。藉由矽膠上層析純化 所獲仔之殘餘物’其中以環己院與乙酸乙酿之9 〇 / 1 〇混备物 進行溶離。獲得13.70 g(42_ 13 mmol)無色油形式之產物。 7.2. 4-(2-(異啥淋-i_基）乙基）·ι_六氫„比咬-幾酸第三丁醋 將二異丙基醯胺鋰（LDA)於四氫呋喃及正己烷之混合物 中之溶液（10 ml，20 mmol，2Μ)逐滴添加至 2.202 g(15.38 mm〇1)1_甲基異喹琳於150 ml四氫呋喃中之冷卻至約_7(TC 之溶液中。於-70°C下繼續攪拌1〇分鐘，然後緩慢添加階段 7·1.中所獲得之5 g(i5.38 mmol)4-(雄甲基）·ι_六氫I»比啶-羧 酸第二丁 S旨於30 ml四氫呋喃中之溶液。於jot下攪拌3〇 为鐘後’添加1〇〇 ml飽和氯化銨水溶液。 使混合物返回至周圍溫度，且分離水相，然後以乙酸乙 99592.doc •35- ⑧ 1353834 # 醋萃取3次。以飽和氯化鈉水溶液洗滌經組合之有機相，於 硫酸鈉上乾燥，且於減壓下濃縮。藉由矽膠上層析純化所 獲得之殘餘物，其中以二氣曱烷及曱醇之99/1且然後以98/2 混合物進行溶離❶獲得1.80 g(5.29 mmol)黃色油形式之產 物。 7.3. 1-(2-(六氫吡啶_4-基）乙基）異喹啉 於周圍溫度下，將鹽酸（6 N)於異丙醇中之溶液（3 9〇 ml， 23.50 mmol)添加至階段7.2.中所獲得之16〇 g(4 7〇 mmol )4-(2-(異啥琳基）乙基）_ι_六氫β比咬_绩酸第三丁醋 於15 ml 1，4-二噁烷中之溶液中。隨後使反應混合物達到大 約60°C歷時12小時。 於減壓下濃縮混合物至乾。將所獲得之鹽酸鹽溶解於5 ml水中，然後於攪拌的同時緩慢添加2〇%氫氧化鈉水溶液 直至pH=9。以氣仿萃取水相兩次，且以飽和氣化鈉水溶液 洗滌經組合之有機相，於硫酸鈉上乾燥且於減壓下濃縮。 獲得0·4〇0 g( 1.66 mmol)棕色油形式之產物。 7.4. 4-(2-(異喹啉_丨_基）乙基•六氫吡啶羧酸2·乙氧基 -2-酮基乙基酯 於7〇 下加熱階段7.3.中所獲得之〇 32〇…33 mm〇1)1_(2_(六氫吡啶-4-基）乙基）異喹啉及0.388 g(l.73 mm〇1)[(苯氧基叛基）氧基]乙酸乙醋於i〇 m丨甲苯中之溶液 歷時18小時。 使此σ物id回至周圍溫度’且於減覆下濃縮，然後藉由 矽膠上層析純化藉此獲得之殘餘物，丨中以乙酸乙醋及環 99592.doc •36· 己炫之40/60混合物進行溶離。因此獲得0.390 g(l .05 mmol) 黏性油形式之產物。 7.5. 4-(2·(異啥琳-丨·基）乙基w•六氫说啶羧酸2 (甲基胺 基）-2-嗣基乙基酷 將甲胺（2 M)於四氫呋喃中之溶液（2 6〇 ml， 5.13 mmol)添 加至階段7.4.中所製備之〇 38〇 〇3 mm〇1)4-(2_(異喹啉 -1-基）乙基）-1-六氫吡啶羧酸2_乙氧基_2二酮基乙基酯於1〇 ml甲醇中之溶液中。於周圍溫度下繼續攪拌12小時。 於減壓下濃縮後，藉由矽膠上層析純化殘餘物，其中以 二氯甲烷及甲醇之95/5混合物進行溶離。獲得固體，將其 自乙酸乙醋及二異丙醚之混合物重結晶。因此獲得〇·3 i 5 g(〇_ 88 mmol)白色固體形式之產物。 LC-MS : M+H = 356 » 熔點（°C ): 126-128， ]Η NMR (CDC13) δ (ppm): 8.50 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.90 (d，1H)，7.70 (m，2H)，7.55 (d，1H)，6.10 (寬 s，1H), 4.60 (寬 s, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.35 (dd, 2H), 2.90 (m+d, 5H), 1.90 (m, 4H)，1.65 (m, 1H)，1.30 (m，2H)。 下表中說明根據本發明之少數化合物之化學結構及物理 性質。此表中： -所有化合物均係呈游離鹼形式， -正丁基代表直鏈丁基。 99592.doc -37- 1353834 表
序號 Ri [A]P Rz η m r3 R4 M. p. (°C) (M+H) 1. 苯基 鍵 Η 2 2 Η Η 160-162 2. 苯基 鍵 Η 2 2 Η ch3 76-78 3. 3-CF3_苯基 鍵 Η 2 2 Η Η (331) 4. 3-CF3-苯基 鍵 Η 2 2 Η ch3 (345) 5. 5-異丁基D比咬-2-基 鍵 Η 2 2 Η ch3 98-100 6. 6-異丁基。比咬-2-基 鍵 Η 2 2 Η ch3 (334) 7. 6-環戍基-π比咬-2-基 鍵 Η 2 2 Η ch3 (346) 8. 5-(4-F-苯基)-咕啶-2-基 鍵 Η 2 2 Η ch3 151-153 9. 6-(4-F-苯基)-"tt 啶-2-基 鍵 Η 2 2 Η ch3 104-106 10. 6-(4-Cl-苯基)-。比啶-2-基 鍵 Η 2 2 Η ch3 136-138 11. 5-(4-CF3-苯基)-吡啶-2-基 鍵 Η 2 2 Η ch3 203-205 12. 6-(4-CF3-苯基)-吡啶-2-基 鍵 Η 2 2 Η ch3 128-130 13. 5-(3-CF3-笨基)·1-曱基吡唑-3-基 鍵 Η 2 2 Η ch3 160-162 14. 4-笨基咪〇坐-1-基 鍵 Η 2 2 Η ch3 192-194 15. 5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基 鍵 Η 2 2 Η H 152-154 16. 5-苯基-1，3,4-0惡二°坐-2-基 鍵 Η 2 2 Η ch3 114-116 17. 5-(4-F-笨基)-1,3,4-噁二唑-2-基 鍵 Η 2 2 Η H 158-160 18. 5-(4-F-苯基)-1，3,4-噁二唑-2-基 鍵 Η 2 2 Η ch3 163-165 19. 5-(3-CF3-苯基)-1，3,4-噁二唑-2-基 鍵 Η 2 2 Η H 130-130 20. 5-(3-CF3-笨基)-1，3,4-噁二唑-2· 基 鍵 Η 2 2 Η ch3 123-125 21. 3-(3-CFr 苯基)-1，2,4-噁二唑-5-基 鍵 Η 2 2 Η H 133-135 22. 3-(3-CF3-苯基)-1，2,4-噁二唑-5-基 鍵 Η 2 2 Η ch3 119-121 99592.doc -38- 1353834
序號 Ri [A]P r2 n m r3 R4 M. p. (°C) (M+H) 23. 苯幷噁唑-2-基 鍵 H 2 2 H ch3 137-139 24. 苯幷噻唑-2-基 鍵 H 2 2 H H 148-150 25. 苯幷噻唑-2-基 鍵 H 2 2 H ch3 120-122 26. 苯幷咪唑-2-基 鍵 H 2 2 H ch3 213-215 27. 苯幷咪唑-1-基 鍵 H 2 2 H H 206-208 28. 2-苯基-苯幷咪唑-1-基 鍵 H 2 2 H ch3 193-195 29. 苯幷三唑-1-基 鍵 H 2 2 H ch3 129-131 30. 5-CF3-苯幷三唑-1-基 鍵 H 2 2 H H 152-154 31. 吲哚-1-基 鍵 H 2 2 H H 178-180 32. 4-Br-笨基 鍵 OH 2 2 H ch3 57-60 33. 4-(4-F-笨基)苯基 鍵 OH 2 2 H ch3 212-214 34. 4-(4-Cl-苯基)苯基 鍵 OH 2 2 H ch3 223-225 35. 4-(4-CHr苯基)笨基 鍵 OH 2 2 H ch3 179-181 36. 4-(4-(正丁基)-笨基)-苯基 鍵 OH 2 2 H ch3 (425) 37. 4-(4-CF3-苯基)笨基 鍵 OH 2 2 H ch3 191-193 38. 4-(4-CH30-苯基)苯基 鍵 OH 2 2 H ch3 175-176 39. 4-(4-C2H50-苯基)苯基 鍵 OH 2 2 H ch3 165-167 40. 4-(3-Cl, 4-C1-苯基)-苯基 鍵 OH 2 2 H ch3 156-158 41. 4-(3-F，4-CH30-苯基)-苯基 鍵 OH 2 2 H ch3 (417) 42. 4-(3-Cl，4-F-苯基)苯基 鍵 OH 2 2 H ch3 123-125 43. 秦·2-基 ch2 H 2 2 H ch3 150-152 44. 4-苯基笨基 ch2 H 2 2 H ch3 115-117 45. 6-環戍基-°比咬-2-基 ch2 H 2 2 H ch3 (360) 46. 6-(4-F-苯基)-。比啶-2-基 ch2 H 2 2 H ch3 112-114 47. ch2 H 2 2 H H 158-159 48. 0引0朵琳-1-基 ch2 H 2 2 H H 115-116 49. 1，2,3,4_四氮喧淋-1-基 ch2 H 2 2 H H 158-159 50. 1，2,3,4-四氫異喹啉-2-基 ch2 H 2 2 H H (332) 51. °比嘻幷[2，3 -b]北咬-1 -基 ch2 H 2 2 H H (317) 52. 苯幷味。坐-1-基 ch2 H 2 2 H H (317) 99592.doc ·39· ⑧ 1353834
序號 Ri [A]P r2 n m r3 R4 M. p. (°C) (M+H) 53. 4-苯基咪唑-1-基 ch2 H 2 2 H H 124-125 54. 苯基 (CH2)2 H 1 2 H ch3 (291) 55. 4-F-苯基 (CH2)2 H 2 2 H ch3 150-152 56. 3-C1-苯基 (CH2)2 H 2 2 H ch3 86-88 57. 4-C1-笨基 (CH2)2 H 2 2 H ch3 150-152 58. 3-CF3-苯基 (CH2)2 H 2 2 H ch3 103-105 59. 4-CF3-苯基 (CH2)2 H 2 2 H ch3 131-133 60. 3-CN-苯基 (CH2)2 H 2 2 H ch3 (330) 61. 4-CH3-苯基 (CH2)2 H 2 2 H H 125-127 62. 4-CH3-苯基 (CH2)2 H 2 2 H ch3 117-119 63. 4-CH30-苯基 (CH2>2 H 2 2 H H 123-125 64. 4-CH30-苯基 (ch2)2 H 2 2 H ch3 122-124 65. 2-苯基苯基 (CH2)2 H 2 2 H ch3 (381) 66. 3-苯基苯基 (CH2)2 H 2 2 H ch3 113-115 67. 备-1-基 (CH2)2 H 2 2 H ch3 112-114 68. 备-2-基 (CH2)2 H 2 2 H ch3 106-108 69. 嘧啶-2-基 (CH2)2 H 2 2 H ch3 160-170 70. 嘧啶-5-基 (CH2)2 H 2 2 H ch3 123-125 71. 6-¾戍基-0比咬-2-基 (CH2)2 H 2 2 H ch3 (374) 72. 6-(0比洛咬-1-基)-°比咬-2-基 (CH2)2 H 2 2 H ch3 130-132 73. °塞°坐-2-基 (CH2)2 H 2 2 H ch3 97-99 74. 異喹啉-1-基 (CH2)2 H 2 2 H ch3 126-128 75. 1,2,3,4-四氫喹啉-1-基 (CH2)2 H 2 2 H H (346) 76. 1，2,3,4-四氫異喹啉-2-基 (CH2)2 H 2 2 H H 112-114 77. 吲哚-1-基 (CH2)2 H 2 2 H H (330) 78. 吲哚琳-1-基 (CH2)2 H 2 2 H H 92-93 79. °比咯幷[2,3-b]°比咬-1-基 (CH2)2 H 2 2 H H (331) 80. 苯幷味唾-1-基 (ch2)2 H 2 2 H H 181-182 81. 4-苯基咪。坐-1-基 (CH2)2 H 2 2 H H 183-184 82. 3-C1-苯基 (CH2)3 H 2 2 H ch3 92-94 99592.doc ·40· 1353834
序號 Ri [A]P r2 D m r3 R4 M. p. (°C) (M+H) 83. 4-α-苯基 (CH2)3 H 2 2 H ch3 118-120 84. 3-CF3-笨基 (CH2)3 H 2 2 H ch3 106-108 85. 4-CF3-笨基 (CH2)3 H 2 2 H ch3 111-113 86. 3-CN-苯基 (CH2)3 H 2 2 H ch3 118-120 87. 2-苯基苯基 (CH2)3 H 2 2 H ch3 (395) 88. 3-苯基苯基 (CH2)3 H 2 2 H ch3 116-118 89. 蔡小基 (CH2)3 H 2 2 H ch3 (369) 90. 秦-2-基 (CH2)3 H 2 2 H ch3 112-114 91. 响咬-2-基 (CH2)3 H 2 2 H ch3 105-107 92. 嘧啶-5-基 (CH2)3 H 2 2 H ch3 105-107 93. 售啥-2_基 (CH2)3 H 2 2 H ch3 (326) 94. 3-C1-苯基 c=c H 2 2 H ch3 85-87 95. 4-C1-苯基 c=c H 2 2 H ch3 122-124 96. 3-CF3-苯基 c=c H 2 2 H ch3 (369) 97. 4-CF3-苯基 c=c H 2 2 H ch3 134-136 98. 3-CN-苯基 c=c H 2 2 H ch3 (326) 99. 2-苯基苯基 oc H 2 2 H ch3 (377) 100. 3-苯基苯基 c=c H 2 2 H ch3 (377) 101. 秦· 1-基 c=c H 2 2 H ch3 (351) 102. 萘-2-基 c=c H 2 2 H ch3 (351) 103. 嘧啶-2-基 c=c H 2 2 H ch3 (303) 104. 咬-5-基 c=c H 2 2 H ch3 136-138 105. 噻唑-2-基 c=c H 2 2 H ch3 (308) 106. 3-α-苯基 c=cch2 H 2 2 H ch3 91-93 107. 4-C1-苯基 occh2 H 2 2 H ch3 101-103 108. 3-CFr苯基 c=cch2 H 2 2 H ch3 113-115 109. 4-CF3-笨基 occh2 H 2 2 H ch3 112-114 110. 3-CN-苯基 c=cch2 H 2 2 H ch3 112-114 111. 2-笨基笨基 occh2 H 2 2 H ch3 99-101 112. 3-苯基苯基 occh2 H 2 2 H ch3 (391) 99592.doc -41 · 1353834 序號 Ri [A]P r2 n m r3 R4 Μ·ρ.(β〇 (M+fn 113. 萘基 CsCCH2 H 2 2 H ch3 98-100 114. 萘-2-基 occh2 H 2 2 H ch3 99-101 115. 嘧啶-2-基 occh2 H 2 2 H ch3 91-93 — 116. 嘧啶·5-基 C=CCH2 H 2 2 H ch3 [113-115 117. 噻唑-2-基 c=cch2 H 2 2 H CH, 112-114 118. 6-(吡咯啶-1-基)·吡啶_2_基 ch2 H 2 2 H CH, 119-121 119. 6-(1-異丙基六氫。比咬_4_基)〇比咳 •2-基 (CH2)2 H 2 2 --- H CH3 (431) 本發明之化合物形成了藥理學試驗之主題，其使得可能 測定其對酶FAAH(脂肪酸醯胺基水解酶）之抑制效應。 在基於藉由FAAH之（（1-3H)乙醇胺）_安南醯胺 (anandamide)之（（ι·3η)乙醇胺）水解之產物之量測的放射酶 學測試中證實抑制活性（Ζ如心以加以5(5, 5 反 Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 人253，72P_734)。因此，取出小鼠腦（去掉小腦）且儲 存於-80°C »在使用時藉由以包含15〇 mM NaCi及1 mM φ EDTA之10 mM參-HC1緩衝液（pH δ.Ο}中之Polytron使組織 均質化來製備膜均質體。隨後，於7〇 μΐ包含無脂肪酸之牛 血清白蛋白之緩衝液（1 mg/ml)中進行酶反應。相繼添加以 無放射性標記之安南醯胺稀釋至1〇 之各種濃度的測試 化合物（（1- Η)乙醇胺）_安南酿胺（i5_20 Ci/mmol之比活性） 及膜製劑（每檢定400 冷凍組織）。於25«c下15分鐘之後， 藉由添加140 μΐ氯仿/曱醇（2:丨）停止酶反應。攪拌混合物i 〇 分鐘’然後於35 00 g離心15分鐘。藉由液體閃爍法計數包 含（i-3h)乙醇胺之水相的等分試樣（3〇 μ1)。 99592.doc •42- ⑧ 1353834 在此等條件下’本發明之最具活性之化合物展現出介於 0·001與1 μΜ之間的ic50值（抑制50%的FAAH之對照酶活性 之濃度）。 例如’表中之第39及40號化合物分別展現〇〇95及〇〇98 μΜ 之 IC5G 值。 因此’根據本發明之化合物顯然具有對酶FAAH之抑制活 性。 於無痛覺測試中評估本發明之化合物之活體内活性。 因此，對體重25至30 g之雄性OF1小鼠腹膜内（i.p.)投予 PBQ(苯基苯醌’ 2 mg/kg，於包含5%乙醇之0.9%氣化鈉溶 液中）導致腹部牵引’在注射後的5至15分鐘期間内具有平 均30次扭曲或收縮運動。於投予PBq之前6〇分鐘或12〇分 鐘，經口（p.o.)或腹膜内（i.p·)投予測試化合物於〇 5% Tween 8〇中之懸浮液。在此等條件下，在3〇 mg/kg之間的劑量 範圍内，本發明之最有效之化合物使得藉由pBQ誘導之牵 引數目降低35至70%。 例如，在3 mg/kg p.o.之劑量下，於60分鐘及12〇分鐘， 表中之第57號化合物使得藉由pbq誘導之牵引數目分別降 低 37%及 74%。 酶 FAAI^C/zewz·"^； 心，（2〇〇〇)，1〇8 107-121)催化各種脂肪酸之醯胺及酯之内生衍生物之水 解’例如；V-花生四烯醯基（arachidonoyl)乙醇胺（安南醯 fe )、A/·棕櫚酿基乙醇胺、ΑΓ-油酿基乙醇胺、油醯胺或2_花 生四烯醯基丙三醇。此等衍生物藉由尤其與大麻鹼及香草 99592.doc •43- 1353834 精類受體交互作用而具有各種醫藥活性。 本發明之化合物阻斷此分解途徑，且增加此等内生物質 之組織含量。因此其可用於預防及治療其中涉及由酶faah 代謝之内生大麻鹼及/或任何其它物質之病理。 例如’可提及以下疾病及病狀： 疼痛，詳言之為神經性類型之急性或慢性疼痛：偏頭痛、 神經性疼痛，包括與疱疹病毒及與糖尿病相關聯之形式； 與炎性疾病相關聯之急性或慢性疼痛：關節炎、類風濕 性關節炎、骨關節《、脊椎炎、痛風、脈管炎、克羅恩氏 病（Crohn’s disease)、大腸急躁症； 急性或慢性末梢性疼痛； 眩暈、嘔吐、噁心，特定由化學療法引起； 飲食病症，詳言之為多種性質之厭食及惡病質； 神經學及精神病學病理：震顫、運動障礙、肌張力障礙、 強直、強迫性-強制性行為、T〇urette症候群、任何性質及 來源之所有形式之抑鬱及焦慮、情感病症、精神病 (psychoses)； 急性或慢性神經退化性疾病：帕金森氏症（parki_，s disease)阿茲海默氏症（Alzheimer’s disease)、老年性癡 呆了廷頓氏舞跆症（Huntington's chorea)、與大腦局部缺 血及頭顧相關之病變及脊難損傷； 癲癇症； 睡眠病症，包括睡眠呼吸暫停； 血管疾病’詳δ之為高血壓、心率失常、動脈硬化、 99592.doc ⑧ -44- 1353834 心臟病發作、心臟局部缺血； 腎臟局部缺血； 癌症.良性皮膚腫瘤、腦腫瘤及乳頭狀瘤、前列腺腫瘤、 大腦腫瘤（成膠質細胞瘤、髓上皮瘤、成神經管細胞瘤、成 神經細胞瘤、胚胎源腫瘤、星細胞瘤、成星形細胞瘤 (astrobUstomas)、室鼓膜瘤、寡樹突膠質瘤、叢腫瘤、神 ，·巫上皮瘤、骨後腫瘤、室管膜細胞瘤、惡性腦脊膜瘤 '肉 瘤病、惡性黑素瘤、神經鞘瘤）； 免疫系統病症，詳言之為自體免疫疾病：銀屑病、紅斑 狼瘡、結締組織疾病或勝原病、Sj0gren症候群、強直性脊 椎炎、未分化脊椎炎、Behcet氏疾病、自體免疫溶血性貧 血、多發性硬化、肌萎縮性脊髓側索硬化、澱粉性變樣病、 移植排斥、影響漿細胞株之疾病； 過敏性疾病；速發型或遲發型超敏反應、過敏性鼻炎或 結膜炎、接觸性皮炎； 寄生物、病毒或細菌傳染性疾病：AIDS、腦膜炎； 、炎性疾病’詳言之為關節疾病：關節炎、類風濕性關節 炎、骨關節炎、脊椎炎、痛風、脈管炎、克羅恩氏病、大 腸急躁症、骨質疏鬆症； 眼睛病狀：高眼壓症高、青光眼； 肺部病狀：呼吸道疾病、支氣管痙攣、咳漱、哮喘、慢 性支氣管炎、呼吸道慢性阻塞、肺氣腫； 胃腸疾病：大腸急躁症、炎性腸病症、潰瘍、腹渴； 尿失禁及膀胱炎。 ’ 99592.doc
-45- 1353834 呈鹼或醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物形式之式 (I)之化合物在製備欲用於治療上述病理之藥物中的用途成 本發明之組成部分。 本發明之另—主題係包含式⑴之化合物或式⑴之化合物 的醫藥上可接又之鹽、水合物或溶劑合物之藥物。此等藥 物被用於治療學，詳言之用於上述病理學之治療上。’、 根據本發明之另-態樣，本發明侧於醫藥組合物，其 • &括作為活性成分之至少一根據本發明之化合物。此等醫 藥組合物包含有效劑量之根據本發明之化㈣或該化合物 之醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物及視情況一或多 種醫藥上可接受之賦形劑。 視醫藥形式及所要投予方法而定’該等賦形劑係選自熟 習此項技術者已知之常用賦形劑。 在經口、舌下、皮下、肌肉内、靜脈内、局部、區域、 鞘内、鼻内'經皮、肺部、眼部或直腸投予之本發明醫藥 • 組合物中，以上式⑴之活性成分或其可選鹽、溶劑合物或 水合物可以單劑量投予形式、與習知醫藥賦形劑之混合物 形式投予動物及人類以預防或治療以上病症或疾病。 適當的單劑量投予形式包含經口形式（例如，錠劑、軟或 硬凝膠膠囊、粉劑、顆粒、口香糖及口服溶液或懸浮液）、 舌下、經頰、氣管内、眼内或鼻内投予或藉由吸入投予之 形式、皮下、肌肉内或靜脈内投予形式及直腸或陰道投予 形式。對於局部應用而言，可使乳霜、藥膏或洗液形式之 根據本發明化合物。 99592.doc ⑧ 1353834 作為實例，狡劑形式之根據本發明之化合物之單劑量投 予形式可包含以下組分： 根據本發明之化合物 50.0 mg 甘露糖醇 223.75 mg 交聯羧曱纖維素鈉 6.0 mg 玉求搬粉 15.0 mg 經丙基甲基纖維素 2.25 mg 硬脂酸鎂 3.0 mg。 該等單劑型包含一視醫藥劑型而定使得每公斤體重每天 可能投予0.01至2〇 mg活性成分之劑量。 可存在特定情形’即適當為更高或更低劑量；該等劑量 亦在本發明之範圍内。根據通常實踐，適於每一患者之劑 夏係由醫生根據投予方法、該患者之體重及反應決定。 根據本發明之另一彼態樣’本發明亦係關於一種用於治 療以上所心出之病理之方法，其包含投予有效劑量之根據 # 本發明之化合物、其醫藥上可接受之鹽或該化合物之溶劑 合物或水合物中之一種。 99592.doc I ⑧

Claims (1)

1353834
第094105834號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(100年7月） . 十、申請專利範圍： . 1. 一種對應於式（I)之化合物，
m及π代表在自1至3範圍内之整數，以使m + η係在自2 至5範圍内之整數； Ρ代表在自1至7範圍内之整數； Α代表單鍵或係選自一或多個基團X、γ及/或ζ ; X代表亞曱基’其視情況由一或兩個Cl6_烷基、（^广環 烷基或C3_7-環烷基伸烷基取代； Y代表：視情況由一或兩個（:^6-烷基、C3-7-環烷基或 C3·7·環烷基-C!·3-伸烷基取代之c2·伸烯基；或C2-伸炔基； z代表下式之基團：
〇代表在自1至5範圍内之整數； r及s代表整數’且其界定使得r+s係在自1至5範圍内之 數字； Ri代表視情況由一或多個Re及/或r7基團取代之尺5基 團； R2代表氫或氟原子或羥基、cN6-烷氧基或nr8r9基團； 99592-1000727.doc ^53834 汉3代表氫原子或C!.6-院基； R4代表風原子或Cn烧基、C3-7-環烧基或C3-7·環烧基 •C 1.3·烧基； 反5代表選自以下各基團之基團：笨基、叱啶基、嘧啶 基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩 基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、異噁唑基、異 噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、萘基、 喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、喹唑 啉基、喹喏啉基、呔嗪基、4啉基、喑啶基、苯幷呋喃 基、二氫苯幷呋喃基、苯幷噻吩基、二氫苯幷噻吩基、 吲哚基 '吲哚啉基、吲唑基、異吲哚基、苯幷咪唑基、 笨幷噁唑基、苯幷異噁吐基、苯幷噻„坐基、苯幷異售嗤 基、苯幷三吐基、苯幷噁二唾基、苯幷售二嗤基、D比洛 幷吡啶基、呋喃幷。比咬基、嗟吩幷吡咬基、咪唑幷β比咬 基、噁唑幷吡啶基、噻唑幷吡啶基、吡唑幷吡啶基、異 噁唑幷吡啶基或異噻唑幷吡啶基； 心代表鹵素原子或氰基、硝基、Cl-6_烷基、c3 7_環烷基、 c】.6_烷氧基、羥基、c】_6_硫烷基、c〗-6j烷基、C丨-6_氟烷 氧基、C丨-6-氟硫院基、NR8R9、NR8COR9、NR8C02R9、 nr8so2r9、c〇R8、co2r8、conr8r9、so2r8、so2nr8r9 或-CKC】·3·伸燒基）·〇_基團或一選自氮雜環丁二稀、。比洛 啶、六氫吡啶、嗎啉、硫嗎啉、吖庚因或六氫吡嗪環之 環，此環視情況*C1.6-烷基或苄基取代； R7代表笨基、笨氧基、苄氧基、萘基、„比啶基、嘧啶 99592-1000727.doc -2- 1353834 基、噠嗪基或吼嗪基；該或該等r7基團可能由一或多個 彼此相同或不同之r6基團取代； Rs及R9彼此獨立地代表氫原子或C丨.6-烷基； 該化合物係呈鹼形式或與酸之加成鹽形式》 2·如請求項1之式（I)化合物，其特徵為： m及η代表等於1或2之整數，以致於m + η係在自2至4範 圍内之整數； Ρ代表自1至3範圍内之整數； Α代表單鍵或亞曱基或c2-伸炔基； Ri代表視情況由一或多個R6及/或R7基團取代之尺5基 團； R2代表氫原子或羥基； I代表氫原子或烷基； R·4代表氫原子或Cw-烷基、C3-7-環烷基或c3.7-環烷基 -Ci.3-院基； Rs代表選自以下各基團之基團：苯基、吡啶基、嘧啶 基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、異噁唑基、噁二唑基、 萘基、四氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、吲哚基、 °引°朵琳基、苯幷咪唑基、苯幷噁唑基、苯幷噻唑基、笨 幷三唑基或η比咯幷„比啶基； I代表鹵素原子或氰基、Cw烷基、C3_7-環烷基、Cw 燒·氧基或C〗·6-氟烷基或一吡咯啶或六氫吡啶環，此環視 情況由（^.6-烷基取代； R7代表苯基’其可由一或多個彼此相同或不同之尺6基 99592-1000727.doc 丄乃3834 團取代； 該化合物係呈鹼形式或與酸之加成鹽形式。 如請求項1或2之式（I)化合物，其特徵為： m&n代表等於！或2之整數，以致於m + n係在自2至4範 圍内之整數； P代表自1至3範圍内之整數； A代表單鍵或亞曱基或C2-伸炔基； Ri代表視情況由一或多個R6及/或r7基團取代之r5基 團； R2代表氫原子或羥基； I代表氫原子或烷基； R4代表氫原子或Cw烷基、c3.7-環烷基或(：3-7-環烷基 -Cl-3-烷基； 代表選自以下各基團之基團··笨基、D比啶基、嘧啶 基、噻唑基、異噁唑基、萘基或異喹啉基； R0代表鹵素原子或氰基、烷基、C3.7-環烷基、C^-6-貌氧基或Ck -氟烧基或一 η比略咬或六氫„比咬環，此環視 情況由C〗-6·烷基取代； R7代表笨基，其可由一或多個彼此相同或不同之116基 團取代。 如請求項1或2之式（I)化合物，其特徵為： 代表氫原子； h代表氫原子或Cw-烷基； 該化合物係呈驗形式或與酸之加成鹽形式。 99592-1000727.doc 丄：^ 834 5·—種製備如請求項U4中任一項之式⑴化合物之方法， 其包含藉由使用通式R^H2之胺進行胺解而轉化通式 (IV)之胺甲酸酯之階段：
在通式（IV)中’ R,、A、R2、R3、p、！!!及n係如請求項i 之式⑴中所界定，且R代表甲基或乙基；且在通式尺山仏 中’ R4係如請求項1之式⑴中所界定。 6· 一種對應於通式（1¥)之化合物，
中所界定’且R代表甲基或乙基。 7·—種醫藥組合物，其包含呈鹼或醫藥上可接受之鹽之至 少一個如請求項1至4中任一項之式（1)化合物，及視情況 一或多種醫藥上可接受之賦形劑。 8' 一種呈鹼或醫藥上可接受之鹽的如請求項1至4中任一項 之式（I)化合物作為藥物之用途。 9· 一種呈驗或醫藥上可接受之鹽的選自下表之式⑴化合物 在製備欲用於預防或治療一病理學之藥物之用途’該病 理學係涉及由酶FAAH代謝之内生大麻鹼及/或任何其它 99592-1000727.doc 1353834
序號 Ri [A]p R2 η m r3 R4 M. p. (°C) (M+H) 1. 苯基 鍵 Η 2 2 Η Η 160-162 2. 苯基 鍵 Η 2 2 Η ch3 76-78 3. 3-CF3-苯基 鍵 Η 2 2 Η Η (331) 4. 3-CF3-苯基 鍵 Η 2 2 Η ch3 (345) 5. 5-異丁基°比咬-2-基 鍵 Η 2 2 Η ch3 98-100 6. 6-異丁基σ比咬-2-基 鍵 Η 2 2 Η ch3 (334) 7. 6-環戍基-0比咬-2-基 鍵 Η 2 2 Η ch3 (346) 8. 5-(4-F-苯基)-°比啶-2-基 鍵 Η 2 2 Η ch3 151-153 9. 6-(4-F-苯基)-°比咬-2·基 鍵 Η 2 2 Η ch3 104-106 10. 6-(4-Cl-苯基)-°比咬-2-基 鍵 Η 2 2 Η ch3 136-138 11. 5-(4-CF3-苯基)-°比啶-2-基 鍵 Η 2 2 Η ch3 203-205 12. 6-(4-CF3-苯基)-°比啶-2·基 鍵 Η 2 2 Η ch3 128-130 13. 5-(3-CF3-苯基)-1·甲基η比唑-3-基 鍵 Η 2 2 Η ch3 160-162 14. 4-苯基味嗤_1_基 鍵 Η 2 2 Η ch3 192-194 15. 5-苯基-1，3,4-噁二唑-2-基 鍵 Η 2 2 Η H 152-154 16. 5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基 鍵 Η 2 2 Η ch3 114-116 17. 5-(4-F-苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基 鍵 Η 2 2 Η H 158-160 18. 5-(4-F-苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基 鍵 Η 2 2 Η ch3 163-165 19. 5-(3-CF3-苯基）-1,3,4-噁二唑-2-基 鍵 Η 2 2 Η H 130-130 20. 5-(3-CF3-苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基 鍵 Η 2 2 Η ch3 123-125 21. 3-(3-CF3-苯基)·1，2,4-噁二唑-5-基 鍵 Η 2 2 Η H 133-135 22. 3-(3-CF3-苯基)-1，2,4-噁二唑-5-基 鍵 Η 2 2 Η ch3 119-121 23. 苯幷噁唑-2-基 鍵 Η 2 2 Η ch3 137-139 99592-1000727.doc -6- 1353834 序號 Ri [Α]Ρ r2 n m r3 R4 M. p. (eC) (M+H) 24. 苯幷噻唑-2-基 鍵 H 2 2 H H 148-150 25. 苯幷噻唑-2-基 鍵 H 2 2 H ch3 120-122 26. 笨幷咪唑-2·基 鍵 H 2 2 H ch3 213-215 27. 苯幷咪唑-1-基 鍵 H 2 2 H H 206-208 28. 2-苯基-苯幷咪唑-1-基 鍵 H 2 2 H ch3 193-195 29. 笨幷三唑-1-基 鍵 H 2 2 H ch3 129-131 30. 5-CF3-苯幷三唑-1-基 鍵 H 2 2 H H 152-154 31. 吲哚-1-基 鍵 H 2 2 H H 178-180 32. 4-Br-苯基 鍵 OH 2 2 H ch3 57-60 33. 4-(4-F-苯基)苯基 鍵 OH 2 2 H ch3 212-214 34. 4-(4-Cl-苯基)苯基 鍵 OH 2 2 H ch3 223-225 35. 4-(4-CH3-苯基)苯基 鍵 OH 2 2 H ch3 179-181 36. 4-(4_(正丁基)-苯基)-苯基 鍵 OH 2 2 H ch3 (425) 37. 4-(4-CF3-苯基)苯基 鍵 OH 2 2 H ch3 191-193 38. 4-(4-CH30-苯基)苯基 鍵 OH 2 2 H ch3 175-176 39. 4-(4-C2H50-笨基)苯基 鍵 OH 2 2 H ch3 165-167 40. 4-(3-Cl，4-C1-苯基)-苯基 鍵 OH 2 2 H ch3 156-158 41. 4-(3-F, 4-CH30-苯基)-苯基 鍵 OH 2 2 H ch3 (417) 42. 4-(3-Cl，4-F-笨基)苯基 鍵 OH 2 2 H ch3 123-125 43. 奈-2-基 ch2 H 2 2 H ch3 150-152 44. 4-苯基苯基 ch2 H 2 2 H ch3 115-117 45. 6-環戍基-。比咬-2-基 ch2 H 2 2 H ch3 (360) 46. 6-(4-F-苯基)-吼啶-2-基 ch2 H 2 2 H ch3 112-114 47. 。引。朵-1-基 ch2 H 2 2 H H 158-159 48. °引0朵琳-1-基 ch2 H 2 2 H H 115-116 49. 1，2,3,4-四氫喹啉-1-基 ch2 H 2 2 H H 158-159 50. 1，2,3,4-四氫異喹啉-2-基 ch2 H 2 2 H H (332) 51. °比洛幷[2，3 -b] °比淀· 1 -基 ch2 H 2 2 H H (317) 52. 苯幷咪唑-1-基 ch2 H 2 2 H H (317) 53. 4-苯基味哇·1-基 ch2 H 2 2 H H 124-125 99592-1000727.doc 1353834 序號 Ri [A]p r2 n m r3 R4 M. p. (°C) (M+H) 54. 苯基 (CH2)2 H 1 2 H ch3 (291) 55. 4-F-苯基 (CH2)2 H 2 2 H ch3 150-152 56. 3-C1-苯基 (CH2)2 H 2 2 H ch3 86-88 57. 4-C1-苯基 (CH2)2 H 2 2 H ch3 150-152 58. 3-CF3-苯基 (CH2)2 H 2 2 H ch3 103-105 59. 4-CF3-苯基 (ch2)2 H 2 2 H ch3 131-133 60. 3-CN-苯基 (CH2)2 H 2 2 H ch3 (330) 61. 4-CH3-苯基 (CH2)2 H 2 2 H H 125-127 62. 4-CH3-苯基 (CH2)2 H 2 2 H ch3 117-119 63. 4-CH30-苯基 (CH2)2 H 2 2 H H 123-125 64. 4_CH30-苯基 (CH2)2 H 2 2 H ch3 122-124 65. 2-苯基苯基 (CH2)2 H 2 2 H ch3 (381) 66. 3-苯基苯基 (CH2)2 H 2 2 H ch3 113-115 67. 秦-1-基 (CH2)2 H 2 2 H ch3 112-114 68. 秦-2-基 (CH2)2 H 2 2 H ch3 106-108 69. 嘧啶-2-基 (CH2)2 H 2 2 H ch3 160-170 70. 嘧啶-5-基 (CH2)2 H 2 2 H ch3 123-125 71. 6-¾戍基比咬-2-基 (CH2)2 H 2 2 H ch3 (374) 72. 6-(α 比 咬-1-基)-°比°^-2-基 (CH2)2 H 2 2 H ch3 130-132 73. 噻唑-2-基 (CH2)2 H 2 2 H ch3 97-99 74. 異喹啉-1-基 (CH2)2 H 2 2 H ch3 126-128 75. 1，2,3,4-四氫喹啉-1-基 (CH2)2 H 2 2 H H (346) 76. 1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基 (ch2)2 H 2 2 H H 112-114 77. 吲哚-1-基 (CH2)2 H 2 2 H H (330) 78. 吲哚淋-1-基 (CH2)2 H 2 2 H H 92-93 79. °比略幷[2,3-b]。比咬-1-基 (CH2)2 H 2 2 H H (331) 80. 苯幷咪唑-1-基 (CH2)2 H 2 2 H H 181-182 81. 4-苯基咪唑-1-基 (CH2)2 H 2 2 H H 183-184 82. 3-C1-苯基 (CH2)3 H 2 2 H ch3 92-94 83. 4-C1-苯基 (CH2)3 H 2 2 H ch3 118-120 99592-1000727.doc 1353834 序號 Ri [A]P r2 n m Ra R4 M. p. CC) (M+H) 84. 3-CF3-苯基 (CH2)3 H 2 2 H ch3 106-108 85. 4-CFr苯基 (CH2)3 H 2 2 H ch3 111-113 86. 3-CN-苯基 (CH2)3 H 2 2 H ch3 118-120 87. 2-苯基苯基 (CH2)3 H 2 2 H ch3 (395) 88. 3-苯基苯基 (CH2)3 H 2 2 H ch3 116-118 89. 秦-1-基 (CH2)3 H 2 2 H ch3 (369) 90. 秦-2·基 (CH2)3 H 2 2 H ch3 112-114 91. 嘴咬-2_基 (CH2)3 H 2 2 H ch3 105-107 92. 嘧啶-5-基 (CH2)3 H 2 2 H ch3 105-107 93. 噻唑-2-基 (CH2)3 H 2 2 H ch3 (326) 94. 3-C1-笨基 c=c H 2 2 H ch3 85-87 95. 4-C1-苯基 oc H 2 2 H ch3 122-124 96. 3-CF3-苯基 c=c H 2 2 H ch3 (369) 97. 4-CF3-苯基 c=c H 2 2 H ch3 134-136 98. 3-CN-苯基 c=c H 2 2 H ch3 (326) 99. 2-苯基苯基 c=c H 2 2 H ch3 (377) 100. 3-苯基苯基 oc H 2 2 H ch3 (377) 101. 奈-1-基 c=c H 2 2 H ch3 (351) 102. 备，2-基 c=c H 2 2 H ch3 (351) 103. 喊咬-2-基 c=c H 2 2 H ch3 (303) 104. 嘧啶-5-基 c=c H 2 2 H ch3 136-138 105. 噻唑-2-基 c=c H 2 2 H ch3 (308) 106. 3-C1-笨基 c=cch2 H 2 2 H ch3 91-93 107. 4-C1-苯基 c=cch2 H 2 2 H ch3 101-103 108. 3-CF3-苯基 c=cch2 H 2 2 H ch3 113-115 109. 4-CF3-苯基 CeCCH2 H 2 2 H ch3 112-114 110. 3-CN-苯基 occh2 H 2 2 H ch3 112-114 111. 2-苯基苯基 c=cch2 H 2 2 H ch3 99-101 112. 3-苯基苯基 CsCCH2 H 2 2 H ch3 (391) 113. 秦-1-基 occh2 H 2 2 H ch3 98-100 99592-1000727.doc 1353834 序號 Ri [A]P r2 n m r3 R4 M. p. (°C) (M+H) 114. 萘-2-基 OCCH2 H 2 2 H ch3 99-101 115. 嘧啶-2-基 occh2 H 2 2 H ch3 91-93 116. 嘧啶-5-基 c=cch2 H 2 2 H ch3 113-115 117. 噻唑-2-基 C^CCH2 H 2 2 H ch3 112-114 118. 6-(。比咯咬-1-基)_»比啶-2-基 ch2 H 2 2 H ch3 119-121 119. 6-(1-異丙基六氫〇比咬-4-基)〇比咬 •2-基 (CH2)2 H 2 2 H ch3 (431) 10. 一種呈驗或醫藥上可接受之鹽的選自下表之式（1)化合物 在製備藥物之用途’該藥物係欲用於預防或治療急性或 慢性疼痛、眩暈、嘔吐、噁心、飲食病症、神經學及精 神病學病理、急性紐性神經退化性疾病、癲癇症、睡 眠病症、心血管疾病、腎臟 肺部病狀、胃腸疾 病症、過敏性疾病、寄生物、病毒免疫糸統 炎性疾病、骨質疏鬆症、眼睛病狀、L性疾病、 病或尿失禁：
基基 -2--2-啶啶 基|吡吡 苯一基基 ,3-CFIU( -5-L6-
2 / 2 / 2 / 2 /、
m R» Μ·ρ. (。〇 (M+H) 2 Η Η 160-162 2 Η ch3 76-78 2 Η Η (331) 2 Η ch3 (345) 2 Η ch3 98-100 2 Η ch3 (334) 2 Η ch3 (346) 99592-1000727.doc • 10. 1353834 序號 Ri [A]P r2 η m R3 R4 M. p. (°C) (M+H) 8. 5-(4-F-苯基)->比啶-2-基 鍵 Η 2 2 Η ch3 151-153 9. 6-(4-F-苯基)-°比咬-2-基 鍵 Η 2 2 Η ch3 104-106 10. 6-(4-Cl-苯基)-。比啶-2-基 鍵 Η 2 2 Η ch3 136-138 11. 5-(4-CF3-苯基)-°tb 啶-2-基 鍵 Η 2 2 Η ch3 203-205 12. 6-(4-CF3-苯基)-°比啶-2-基 鍵 Η 2 2 Η ch3 128-130 13. 5-(3-CF3-苯基)-1-曱基。比唑-3-基 鍵 Η 2 2 Η ch3 160-162 14. 4-苯基咪唑-1-基 鍵 Η 2 2 Η ch3 192-194 15. 5-苯基-1，3,4-σ惡二°坐-2·基 鍵 Η 2 2 Η H 152-154 16. 5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基 鍵 Η 2 2 Η ch3 114-116 17. 5-(4-F-苯基)-1，3,4-噁二唑-2-基 鍵 Η 2 2 Η H 158-160 18. 5-(4-F-苯基)-1，3,4-噁二唑-2-基 鍵 Η 2 2 Η ch3 163-165 19. 5-(3-CFr 苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基 鍵 Η 2 2 Η H 130-130 20. 5-(3-CF3-笨基)-1,3,4-噁二唑-2-基 鍵 Η 2 2 Η ch3 123-125 21. 3-(3-CFr 苯基）-1,2,4-噁二唑-5-基 鍵 Η 2 2 Η H 133-135 22. 3-(3-CFr 苯基)-1，2,4-噁二唑-5-基 鍵 Η 2 2 Η ch3 119-121 23. 苯幷噁唑-2-基 鍵 Η 2 2 Η ch3 137-139 24. 苯幷噻唑-2-基 鍵 Η 2 2 Η H 148-150 25. 苯幷噻唑-2-基 鍵 Η 2 2 Η ch3 120-122 26. 苯幷咪唑-2-基 鍵 Η 2 2 Η ch3 213-215 27. 苯幷咪唑-1-基 鍵 Η 2 2 Η H 206-208 28. 2-苯基-苯幷咪唑-1-基 鍵 Η 2 2 Η ch3 193-195 29. 苯幷三唑-1-基 鍵 Η 2 2 Η ch3 129-131 30. 5-CF3-苯幷三唑-1-基 鍵 Η 2 2 Η H 152-154 31. 吲哚小基 鍵 Η 2 2 Η H 178-180 32. 4-Br-苯基 鍵 ΟΗ 2 2 Η ch3 57-60 33. 4-(4-F_苯基)苯基 鍵 ΟΗ 2 2 Η ch3 212-214 34. 4-(4-Cl-苯基)苯基 鍵 ΟΗ 2 2 Η ch3 223-225 99592-1000727.doc -11 - 1353834 序號 Ri [A]P r2 n m r3 R4 M. p. (°C) (M+H) 35. 4-(4-CH3-笨基)苯基 鍵 OH 2 2 H ch3 179-181 36. 4-(4-(正丁基)·笨基)-苯基 鍵 OH 2 2 H ch3 (425) 37. 4-(4-CF3-苯基)苯基 鍵 OH 2 2 H ch3 191-193 38. 4-(4-CH30-苯基)笨基 鍵 OH 2 2 H ch3 175-176 39. 4-(4-C2H50-苯基)苯基 鍵 OH 2 2 H ch3 165-167 40. 4-(3-Cl，4-C1-苯基)-苯基 鍵 OH 2 2 H ch3 156-158 41. 4-(3-F，4-CH30-苯基)-笨基 鍵 OH 2 2 H ch3 (417) 42. 4-(3-Cl，4-F-苯基)苯基 鍵 OH 2 2 H ch3 123-125 43. 蔡-2-基 ch2 H 2 2 H ch3 150-152 44. 4-苯基苯基 ch2 H 2 2 H ch3 115-117 45. 6-環戍基-Dtb咬-2-基 ch2 H 2 2 H ch3 (360) 46. 6-(4-F-苯基)-。比啶-2-基 ch2 H 2 2 H ch3 112-114 47. 0引。朵_1-基 ch2 H 2 2 H H 158-159 48. 吲哚啉-1-基 ch2 H 2 2 H H 115-116 49. 1，2,3,4-四氫喹啉-1-基 ch2 H 2 2 H H 158-159 50. 1，2,3,4-四氮異喧琳-2-基 ch2 H 2 2 H H (332) 51. 吡咯幷[2,3-b]吡啶-1-基 ch2 H 2 2 H H (317) 52. 苯幷咪唑-1-基 ch2 H 2 2 H H (317) 53. 4-苯基咪唑-1-基 ch2 H 2 2 H H 124-125 54. 苯基 (CH2)2 H 1 2 H ch3 (291) 55. 4-F-苯基 (CH2)2 H 2 2 H ch3 150-152 56. 3-C1-苯基 (CH2)2 H 2 2 H ch3 86-88 57. 4-C1-苯基 (CH2)2 H 2 2 H ch3 150-152 58. 3-CF3-苯基 (CH2)2 H 2 2 H ch3 103-105 59. 4-CF3-苯基 (ch2)2 H 2 2 H ch3 131-133 60. 3-CN-苯基 (CH2)2 H 2 2 H ch3 (330) 61. 4-CH3-笨基 (CH2)2 H 2 2 H H 125-127 62. 4-CH3-苯基 (CH2)2 H 2 2 H ch3 117-119 63. 4-CH30-苯基 (CH2)2 H 2 2 H H 123-125 64. 4-CH30-苯基 (CH2)2 H 2 2 H ch3 122-124 99592-1000727.doc -12- 1353834 序號 Ri [A]P r2 n m r3 R4 M. p. (°〇 (M+H) 65. 2-苯基苯基 (CH2)2 H 2 2 H ch3 (381) 66. 3-苯基苯基 (CH2)2 H 2 2 H ch3 113-115 67. 萘-1-基 (CH2)2 H 2 2 H ch3 112-114 68. 秦-2-基 (CH2)2 H 2 2 H ch3 106-108 69. 嘴咬_2_基 (CH2)2 H 2 2 H ch3 160-170 70. 喷咬-5-基 (CH2)2 H 2 2 H ch3 123-125 71. 6-環戍基-吼咬-2-基 (CH2)2 H 2 2 H ch3 (374) 72. 6-(°比洛淀-1-基)-°比咬-2-基 (CH2)2 H 2 2 H ch3 130-132 73. 噻唑-2-基 (CH2)2 H 2 2 H ch3 97-99 74. 異喹啉-1-基 (CH2)2 H 2 2 H ch3 126-128 75. 1，2,3,4-四風喧琳-1-基 (CH2)2 H 2 2 H H (346) 76. 1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基 (CH2)2 H 2 2 H H 112-114 77. 口引0朵-1-基 (ch2)2 H 2 2 H H (330) 78. 吲哚淋-1-基 (CH2)2 H 2 2 H H 92-93 79. °比咯幷[2,3七]吡啶-1-基 (CH2)2 H 2 2 H H (331) 80. 苯幷咪唑-1-基 (CH2)2 H 2 2 H H 181-182 81. 4-苯基咪唑-1-基 (ch2)2 H 2 2 H H 183-184 82. 3-C1-苯基 (CH2)3 H 2 2 H ch3 92-94 83. 4-C1-苯基 (CH2)3 H 2 2 H ch3 118-120 84. 3-CF3-苯基 (CH2)3 H 2 2 H ch3 106-108 85. 4-CFr苯基 (CH2)3 H 2 2 H ch3 111-113 86. 3-CN-苯基 (CH2)3 H 2 2 H ch3 118-120 87. 2-苯基苯基 (CH2)3 H 2 2 H ch3 (395) 88. 3-苯基苯基 (CH2)3 H 2 2 H ch3 116-118 89. 秦-1-基 (CH2)3 H 2 2 H ch3 (369) 90. 秦-2-基 (CH2)3 H 2 2 H ch3 112-114 91. 咬-2-基 (CH2)3 H 2 2 H ch3 105-107 92. 嘴咬-5-基 (ch2)3 H 2 2 H ch3 105-107 93. 噻唑-2-基 (CH2)3 H 2 2 H ch3 (326) 94. 3-C1-苯基 c=c H 2 2 H ch3 85-87 99592-1000727.doc • 13· 1353834 序號 Ri iAJp r2 n m r3 R4 M. p. (°C) (M+H) 95. 4-C1-苯基 C=C H 2 2 H ch3 122-124 96. 3-CF3-苯基 C=C H 2 2 H ch3 (369) 97. 4-CF3-苯基 c=c H 2 2 H ch3 134-136 98. 3-CN-苯基 c=c H 2 2 H ch3 (326) 99. 2-苯基笨基 oc H 2 2 H ch3 (377) 100. 3-苯基苯基 oc H 2 2 H ch3 (377) 101. 秦-1-基 oc H 2 2 H ch3 (351) 102. 萘-2-基 c=c H 2 2 H ch3 (351) 103. 嘧啶-2-基 oc H 2 2 H ch3 (303) 104. 嘴咬-5-基 c=c H 2 2 H ch3 136-138 105. 嗔α坐-2-基 oc H 2 2 H ch3 (308) 106. 3-CI-苯基 c=cch2 H 2 2 H ch3 91-93 107. 4-C1-苯基 occh2 H 2 2 H ch3 101-103 108. 3-CF3-苯基 ...Μ··，》·· CsCCH2 H 2 2 H ch3 113-115 ί09. 4-CF3H occh2 H 2 2 H ch3 112-114 ιιό7 3-CN-苯基 — CsCCH2 H 2 一 2 H ch3 112-114 111. 2·苯基苯基 occh2 H 2 2 H ch3 99-101 112. 3-苯基苯基 c=cch2 H 2 2 H ch3 (391) 113. 蔡-1_基 occh2 H 2 2 H ch3 98-100 114. 秦-2-基 c=cch2 H 2 2 H ch3 99-101 115. 嘴咬-2-基 occh2 H 2 2 H ch3 91-93 116. 嘧啶-5-基 occh2 H 2 2 H ch3 113-115 117. 噻唑-2-基 occh2 H 2 2 H ch3 112-114 118. ch2 H 2 2 H ch3 119-121 119. 6-(1-異丙基六鼠°比咬-4-基)σ比咬 -2-基 (CH2)2 H 2 2 H ch3 (431) 99592-1000727.doc 14·
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