TWI334349B - Pain threshold reduction depressant - Google Patents
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Description
1334349 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明爲有關以K作用於大腦之止痛物質受體激動劑爲 有效成分之疼痛閥値低下抑制劑。 【先前技術】 作用於大腦之止痛物質受體已知有μ、κ及δ之3種(Mix 公司,作用於大腦之止痛物質之全部,25〜36 (1999))» μ 受體分布於大腦皮質、扁桃核等,主要激動藥有嗎啡、可待 因等。κ受體分布在視床下部及脊髄等,作爲其激動藥有酮 西苦拉坐新等。δ受體分布在錐體外路系,作爲其激動藥有 腦啡肽等。以嗎啡及可待因所代表之μ受體激動藥雖有優異 之鎭痛作用,但對身體及精神之依存性強,又有倂發便秘等 副作用。 反觀κ受體激動藥以無如嗎啡之依存性爲特徴,已知有反 -2-(3,4-二氯苯基)-1<1-甲基-1<[-[2-(1-吡咯啶基)環己基]乙醯 胺(U-50488)、2,2-二苯基-N-[2-(3-(S)-羥基-1-吡咯啶 基)-l-(S)-苯乙基]甲基乙醯胺(Asimadoline)等(米克斯公司, 作用於大腦之止痛物質之全部,25〜36( 1 999)米克斯公司, 作用於大腦之止痛物質之全部,213〜232(1999))» 疼痛可分爲急性疼痛與慢性疼痛,急性疼痛爲伴隨組織障 礙之疼痛而與組織障礙之因果關係明瞭,反觀慢性疼痛爲組 織障礙治癒後也持續之疼痛,雖無明顯之器質原因,但慢性 疼痛之發現,有下行性抑制系之可塑變化参與之報告(米克 斯公司,作用於大腦之止痛物質治療,246〜253 (2000))。疼 1334349 痛延續則疼痛閥値徐徐低下’以往未感疼痛之動作'觸覺等 也感到疼痛。在此疼痛閥値乃指疼痛之易感度,更具體而言, 感到疼痛之最小刺激水準(程度)。 從而,疼痛閥値之低下會増加疼痛之易感度,並予以増 幅,若能抑制疼痛閥値低下,則可將慢性疼有效治療。J a p a η J.Pharmacol·,57,243-250(1991)’慢性疼痛治療藥神經托品雖 有藉賦活化下行性抑制系來抑制疼痛閥値低下之報告,但慢 性疼痛之抑制效果未必充分。 【發明內容】 如上所述,由於探索抑制疼痛閥値低下之藥物,可提供 對慢性疼痛有效之治療藥。 本發明者等就種種κ作用於大腦之止痛物質受體激動 劑,施行基於反復寒冷窘迫模式之疼痛閥値低下抑制試驗結 果,發現任何作用於大腦之止痛物質受體激動劑均有優異之 疼痛閥値低下抑制作用。從而,作用於大腦之止痛物質受體 激動劑可根本改善以疼痛閥値低下爲原因之慢性疼痛。又慢 性疼痛模式之一之反復寒冷窘迫模式乃基於下行性抑制系 之機能低下引起疼痛閥値低下。 本發明爲以κ作用於大腦之止痛物質受體激動劑爲有效 成分之疼痛閥値低下抑制劑,尤其以慢性疼痛之治療奏著效 爲特徴。 本發明之K作用於大腦之止痛物質受體激動劑,只要爲作 用於大腦之止痛物質受體激動藥則無特限,例如特開 2〇〇4-2352號記載之化合物及芳基乙酸(N-烷基-Ν-(Ν·,ίΤ-: 1334349 烷基)胺烷基)醯胺衍生物等。這些K作用於大腦之止痛物質 受體激動劑詳述在藥理試驗,具有優異之疼痛閥値低下抑制 作用。 在特開2〇〇4-2 3 52號記載之化合物,可爲如下式化合物或 其鹽類:
[式中,R1爲醯基; R2及R3相同或相異爲氫原子、鹵素原子、烷基、環烷基、 芳基、羥基或其酯、烷氧基、芳氧基、羧基或其酯 '烷羰基、 芳羰基、胺基、烷胺基、芳胺基、腈基或硝基,該烷基、壞 烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、烷羰基、芳羰基、烷胺基或 芳胺基可有鹵素原子、烷基、環烷基、芳基、羥基或其酷、 烷氧基、芳氧基、羧基或其酯、烷羰基、芳羰基、胺基、燒 胺基、芳胺基、腈基或硝基取代; R4及R5相同或相異爲氫原子、烷基、環烷基、芳基、趨 基或其酯、烷氧基、芳氧基或醯基,該烷基、環烷基、芳基、 烷氧基、芳氧基或醯基可有鹵素原子、烷基、環烷基、芳基、 羥基或其酯、烷氧基、芳氧基、羧基或其酯 '烷羰基 '芳_ 基、胺基、烷胺基、芳胺基、氫硫基、烷硫基'芳硫基、腈 7 1334349 氯- 2- [2-(3-(N-異丙基-N-(2-(2-甲氧乙氣甲氧基)乙基)胺基) 丙氧基)-5-甲氧苯基]苯并噻唑啉、2-[2-(3·(Ν-(2-乙醯乙 基)-Ν_異丙胺基)丙氧基)-5 -甲氧苯基]-3-乙醯基-6-氯苯并 噻唑啉、3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-異丙基-N·苯羧乙胺基) 丙氧基)-5-甲氧苯基]苯并噻唑咐等,尤宜 3-乙醯基-6-氯 -2-[2-(3-(N-(2-羥乙基)-N-異丙胺基)丙氧基)-5-甲氧苯基]苯 并噻唑啉、3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3·(Ν-(2-甲氧乙基)-N-異丙 胺基)丙氧基)-5-甲氧苯基]苯并噻唑啉、3-乙醯基-6-氯 -2-[2_(3-(N-(2_乙氧乙基)-N-異丙胺基)丙氧基-5-甲氧苯基) 苯并噻唑啉、3-乙醯基-6-氯- 2-[2-(3-氯丙氧基)-5-甲氧苯基] 苯并噻唑啉' 3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-(2-羥乙基)-N-異丙 胺基)-1-甲基丙氧基)-5-甲氧苯基]苯并噻唑啉、 2-[2-(3-(N-(2-乙醯氧乙基)-N-異丙胺基)丙氧基)-5·甲氧苯 基]-3-乙醯基-6-氯苯并噻唑啉或3-乙醯基-6-氯- 2-[2-(3-(N-異丙基- (N-甲氧甲氧乙基)胺基)丙氧基)-5-甲氧苯基]苯并唾 唑啉。 芳乙酸(N-烷基-N-(Ν', Ν'-二烷基)胺烷基)醯胺衍生物宜爲 Mix公司,作用於大腦之止痛物質之全部,13〜232(1999) 記載之具有苯乙酸(N-甲基-N-吡咯啶乙基)醯胺基之共通構 造之化合物或其鹽類。又κ作用於大腦之止痛物質受體激動 藥也可爲芳乙酸(N-烷基-N-(N',N'-二烷基)胺烷基)醯胺衍生 物以外之化合物。 這些化合物之具體例可爲例如U-50488(反- 2-(3,4-二氯苯 基)-N-甲基- Ν·[2-(1-吡咯啶基)環己基]乙醯胺)、PD-117302、 1334349 與乙酸'富馬酸、馬來酸、丁二酸、檸檬酸、酒石酸、己二 酸、乳酸、甲磺酸鹽'三氟甲磺酸鹽、對甲苯磺酸等有機酸 之鹽;與鋰、鈉、鉀等鹼金屬之鹽;與鈣、鎂等鹼土金屬之 鹽;與氨、甲基碘等之四級鹽等。又若前式化合物、具有芳 基乙酸(N-烷基-N-(N_,N'-二烷基)胺烷基)醯胺基骨架之化合 物等有幾何異構物或光學異構物存在時,這些異構物也包括 在本發明之範圍’這些化合物也可呈水合物或溶劑合物之形 苜g 〇 本發明之K作用於大腦之止痛物質受體激動劑可以經口 或非經口投與。投與劑型可爲錠劑、膠囊劑,顆粒劑,散劑, 注射劑’點眼劑等,這些可以泛用技術來製劑化。 例如、錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑等經口劑可將乳糖、 甘露糖、澱粉'結晶纖維素 '輕質矽酐' 碳酸鈣、磷酸氫鈣 等賦形劑,硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉等滑劑,澱粉、羥丙 基纖維素、羥丙基甲基纖維素 '聚乙烯吡咯啶酮等結合劑, 羧甲基纖維素、低取代度羥丙基纖維素、檸檬酸鈣等崩壊 劑’羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、矽酮樹脂等被覆劑、對 羥苯甲酸乙酯'苄醇等安定化劑、甘味料、酸味料、香料等 橋味橋臭劑等應必要而使用來調製。 , 注射劑、點眼劑等非經口劑可將氯化鈉、濃甘油等之等張 化劑’磷酸鈉、乙酸鈉等緩衝劑,聚氧乙烯山梨糖單油酸酯、 硬脂酸聚氧乙烯40'聚氧乙烯硬化蓖麻油等界面活性劑,檸 檬酸鈉、乙二胺四乙酸鈉等安定化劑,苄烷氯化銨、對羥苯 甲酸酯等防腐劑等應必要而使用來調製。 12 1334349 本發明也有關將上述疼痛閥値低下抑制劑對患者投與治 療有效量之疼痛,尤其慢性疼痛之治療方法。 K作用於大腦之止痛物質受體激動劑之投與量可依症狀、 年齢、劑形等適宜選擇。例如,經口劑通常每日0.1〜 500 0mg,宜1〜lOOOmg分1次或數次投與。 本發明也有關爲製造疼痛閥値低下抑制劑而使用κ作用 於大腦之止痛物質受體激動劑。 由於後述反復寒冷窘迫之疼痛閥値低下抑制試驗之結果 得知’將κ作用於大腦之止痛物質受體激動劑連續投與,則 可有效抑制因反復寒冷窘迫之疼痛閥値低下。從而,κ作用 於大腦之止痛物質受體激動劑可當作疼痛閥値低下抑制 劑,尤其對以疼痛閥値低下爲原因之慢性疼痛之治療有效。 【實施方式】 以下列出本發明之實施例,但這些爲使本發明更加理解 者,並不限定本發明之範圍。 [藥理試驗] 1 ·由於反復寒冷窘迫之疼痛閥値低下抑制試驗(連續投與) 實驗動物予以反復寒冷窘迫負荷則疼痛閥値低下乃由 H a t a T.等報告在 Int Acad B iomed Drug Res.11:277-280 (199 6)。在此仿上述文獻記載之方法,製作反復寒冷窘迫模 式,評價各被驗化合物對疼痛閥値低下之作用。 (反復寒冷窘迫模式之製作) 毎日白天(上午11點〜下午6點)毎1小時將老鼠在室温 (設定23°C)之飼育室及設定-3°C之保冷室中常置之籠間交 13 1334349 氯苯基)-N -甲基-N-[(5R·, 7S'8S*)-7-(l-吡咯啶基)-1-噚螺 [4.5]癸-8-基]乙醯胺甲磺酸鹽(化合物J)及3-乙醯基-6-氯 -2-[2-(3-(]^-(2-乙氧乙基)-卜異丙胺基)丙氧基)-5-甲氧苯基] 苯并噻唑啉二乙醯基鹽酸鹽(化合物K),而比較化合物乃用 非類固醇系抗炎症•鎭痛藥之代表化合物二氯非納克(化合 物L)»各被驗化合物溶解在1 %甲基纖維素溶液或〇.9 %生理 食鹽液,被驗化合物溶液調製成每kg體重爲5mL之投與量。 對照組在經口投與試驗時用1 %甲基纖維素(只溶劑),皮 下投與試驗時用0.9%生理食鹽液。 Φ (被驗化合物之投與經路及用量) 經口投與化合物A、B、C、F、G、Η、I爲3mg/kg,化合 物D爲l〇〇mg/kg,化合物K爲10mg/kg。化合物E、J則皮 下投與3mg/kg 。 (試驗方法) ^ 從負荷反復寒冷窘迫之日起1日1次,胃内強制經口投與 或背側皮下投與被驗化合物溶液。疼痛閥値乃依 Randall-Selitto法,從負荷窘迫之日起毎日,老鼠在室温環 ® 境飼育2小時之程度後,投與其次之被驗化合物之前測定之。 第1圖乃示用各被驗化合物(化合物A〜D)時之老鼠反復 寒冷窘迫模式中疼痛閥値(niinHg)之經時變化(被驗化合物投 與後1日),表1乃示用各被驗化合物(化合物A〜L)時之反 復寒冷窘迫負荷起8日後之各被驗化合物之疼痛閥値低下抑 制率。疼痛閥値低下抑制率(%)可以溶劑投與群之疼痛閥値 爲基準,由下式算出。第1圖及表1中之疼痛閥値及疼痛閥 15 1334349 値低下抑制率以各5〜6例之平均値表示。 疼痛閥値低下抑制率(%) = 1 -(溶劑投與群2之疼痛閥値-被驗化合物投與群之疼痛 閥値)/(溶劑投與群2之疼痛閥値一溶劑投與群1之疼痛閥 値)xl〇〇 表1 被驗化合物 窘迫負荷 負荷疼痛閥値低下抑制率(%) 實施例1 化合物A 有 52.1 實施例2 化合物B 有 53.9 實施例3 化合物c 有 73.4 實施例4 化合物D 有 45.0 實施例5 化合物E 有 59.6 實施例6 化合物F 有 43.1 實施例7 化合物G 有 32.8 實施例8 化合物Η 有 34.5 實施例9 化合物I 有 43.1 實施例10 化合物J 有 40.4 實施例11 化合物κ 有 62.7 比較例1 化合物L 有 2.0 溶劑投與群1 - 有 1 0.0 溶劑投與群2 - 無 100.0 (試驗結果)
由第1圖得知,在溶劑投與群1(有窘迫負荷)對老鼠負荷 反復寒冷窘迫,則負荷後5日爲平臺有顯著之疼痛閥値低 下。由表1得知,ZC作用於大腦之止痛物質受體激動劑(實 施例1〜11)抑制此疼痛閥値低下,反觀非類固醇性抗炎症 藥二氯非納克(比較例1)毫無疼痛閥値低下抑制作用。κ作 用於大腦之止痛物質受體激動劑(實施例1〜11)之疼痛閥 値低下抑制率爲33〜73%,反觀非類固醇性抗炎症藥二氯 16 1334349 下抑制試驗之結果,本發明之疼痛閥値低下抑制劑即使投與 後經過24小時以上而血中無藥物存在也抑制疼痛閥値之低 下。可見本發明之疼痛閥値低下抑制劑不但爲藥物血中存在 時呈現出作用之對應療法之藥劑,僅以一日一次程度之服 用,即可長時間維持疼痛閥値正常之特徴,故可將伴隨疼痛 閥値低下之疾病根本改善。 [製劑例] 本發明之疼痛閥値低下抑制劑之一般的製劑例如下。 1)錠劑 處方1 lOOmg中 化合物A 1 mg 乳糖 6 6.4mg 玉蜀黍澱粉 20mg 羧甲基纖維素鈣 6mg 羥丙基纖維素 4mg 硬脂酸鎂 0.6 m g 在上述處方之錠劑用被覆劑(例如,羥丙基甲基纖維素、 聚乙二醇、矽酮樹脂等通常之被覆劑)2mg施行被覆,得目 的之被覆錠(以下處方之錠劑也同),又將化合物A及添加物 之量適宜變更也可得所望之錠劑。 2)膠囊劑 處方1 150mg中 化合物B 5 m g 乳糖 1 4 5 mg 1334349 將化合物B與乳糖之混合比適宜變更也可得所望得膠囊 劑。 產業上利用可能性 κ作用於大腦之止痛物質受體激動劑當作疼痛閥値低下抑制 劑有用’尤其對以疼痛閥値低下爲原因之慢性疼痛之治療有 效。 【圖式簡單說明】 第1圖乃示用各被驗化合物時之老鼠反復寒冷窘迫模式 之疼痛閥値(mmHg)之經時變化。 φ
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Claims (1)
1334349 第93 1 1 9963號「疼痛閩値下降之抑制劑」專利案 (2010年6月8日修正) 申請專利範圍 1 · 一種疼痛閥値低下抑制劑,其係以( + )-3-乙醯基·6·氯 -2-[2-(3-(>^(2-羥乙基)-1^-異丙胺基)丙氧基)-5-甲氧苯 基]苯并噻唑啉、( + )-3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(Ν-(2-甲氧 乙基)-Ν-異丙胺基)丙氧基)-5-甲氧苯基]苯并噻唑啉、 ( + )-3-乙醯基-6-氯- 2-[2-(3-(N-(2-乙氧乙基)-N-異丙胺 基)丙氧基)-5-甲氧苯基]苯并噻唑咐、( + )-3-乙醯基-6-氯 -2-[2-(3-氯丙氧基)-5-甲氧苯基]苯并噻唑啉、3-乙醯基 -6-氯-2-[2-(3-(Ν·(2-羥乙基)-N-異丙胺基)-1-甲基丙氧 基)·5·甲氧苯基]苯并噻唑啉、( + )-2-[2-(3-(N-(2-乙醯氧 乙基)-N-異丙胺基)丙氧基)-5-甲氧苯基]-3-乙醯基-6-氯 苯并噻唑啉、( + )-3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(Ν·異丙基-(N-甲氧甲氧乙基)胺基)丙氧基)-5·甲氧苯基]苯并噻唑啉或 3·乙醯基-6-氯- 2-[2-(3-(Ν-(2-乙氧乙基)-Ν-異丙胺基)丙 氧基)-5 -甲氧苯基]苯并噻唑啉二乙醯基或這些之鹽類爲 有效成分。
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