TWI333419B - Crystalline sodium salt, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament - Google Patents
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Description
1333419 ⑴ 玖、發明說明 · - (發明說明應敘明:發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 發明背景 化合物太爾密沙登(telmisartan)見於歐洲專利EP 502 314 B1 ’ 具有以下之化學結構式:
Me
太爾密沙登,及其生理上可接受的鹽,具有價值的藥理 性質。太爾密沙登為一血管緊張素拮抗劑,特別是血管緊 張素II-拮抗劑,其中由於其藥理上之性質而可用於,如治 療高血壓及心臟官能不足,治療局部缺血的周邊循環失調 、心肌局部缺血(狹心症),預防心肌梗塞後心臟官能不足 之進展,治療糖尿病性之神經病變、青光眼、腸胃疾病及 膀胱疾病。其他可能的醫療應用見於本文所引用之ΕΡ φ 502314 B1之内容。 太爾密沙登可由商品名Micardis®購得。起始為自由酸之太 . 爾密沙登,其市面上之製劑以複雜的喷霧乾燥法製造。因 受限於該自由酸之溶解度,難以達成以較少複雜之方法來 . 製備其替代之製劑。 _ 本發明之目的為使太爾密沙登該活性物質以較不複雜 ' 之方式來製備。必須記住的是:包含醫藥上活性物質之組 合物製造,通常基於各式各樣與活性成分特性有關聯之參 1333419 發明嬈确績頁
(2)
數。不因此而受限,該參’數之實例為不同環境條件下,起 始物質效果之安定性,製造醫藥調配物時之安定性及醫藥 製劑最後組合物之安定性。用於製備上述醫藥組合物之醫 藥活性物質應儘量精純,其長期貯存之安定性必須在各種 環境條件下被保證。此為絕對必需,以便防止所用之醫藥 組合物,除了含適當的活性物質,也含有其破損的產品。 在該情形下,於所製造之製劑中之活性物質含量從此可能 少於規格含量。
另一方面,在固體製劑產品中重要的是,為了醫藥品質 ,該活性物質應有最安定可能之結晶形態。否則,該活性 物質之形態在該製劑的製造條件下,會於特定情況時變化 。該變化可能依次影響製造過程之再現性,而導致最終之 調配物不符合加於調配醫藥組合物之高品質要求。對此, 通常應記住:對於可改善其物理及化學安定性之醫藥組合 物的固體狀態之任何改變,使較少安定形態之相同藥物得 到顯著的益處。 因此,本發明之目的為提供一新的安定形態之太爾密沙 登,其遵從加於醫藥上活性物質之上述嚴格要求。 發明詳細說明 令人訝異地,發現太爾密沙登可被以式i之鈉鹽形態獲 得其結晶型
1333419 ⑶ I奋明:說^續頁 \ f V -·* -, ·-,〇!<·如,.:+ V^· -Vv W A --·> · 適當的選擇製造條件,可選擇性地取得符合上述需要之 多晶型結晶鋼鹽。 該太爾密沙登之結晶型鈉鹽,其特徵為融點T= 245土 5°C (以DSC=式差掃描式熱量計定量;加熱速率:10 K/min)。 因此,本發明為敘述太爾密沙登之結晶鈉鹽,其特徵為 融點 T=245± 5°C (以 DSC 定量)。利用由 Messrs Mettler-Toledo 製 造之DSC821可得到以上數值。 依據本發明之太爾密沙登之結晶型鈉鹽以光譜學更精 密的檢查。該獲得之X-射線粉末圖示於圖1。 以下表1概述得自該光譜分析之數據資料: 表1 : 2Θ[°] dfA] 相對強度[%] 1 2Θ[。:1 d[Al 相對強度[%] 3.54 24.96 7 1 13.17 6.72 7 4.21 20.95 100 13.68 6.47 7 4.45 19.83 20 14.36 6.16 10 4.98 17.72 54 14.98 5.91 13 5.69 15.52 8 15.51 5.71 14 6.32 13.97 34 15.70 5.64 12 6.48 13.63 35 16.21 5.46 8 7.12 12.41 12 17.09 5.18 10 7.49 11.80 11 17.48 5.07 9 8.08 10.93 4 18.10 4.90 9 8.49 10.41 6 19.18 4.62 11 8.96 9.86 7 19.43 4.56 13 9.50 9.31 5 19.95 4.45 11 10.19 8.68 5 20.89 4.25 11 10.80 8.18 8 21.29 4.17 10 11.16 7.92 18 22.19 4.00 9 11.88 7.44 7 23.07 3.85 10 12.51 7.07 7 23.76 3.74 9 12.79 6.92 11 24.43 3.64 8 1333419 (4) 於上表中,“2Θ[°]”值代’表式差角,單位是度,“d[A]”代表 以A為單位之格子面空間。 依據得自表1之發現,本發明敘述結晶質的太爾密沙登 鈉鹽,其特徵是:在該X-射線粉末圖,尤其具有特定值 d= 20.95 A ' 17.72 A、13.97 A 及 13.63 A。 利用Bruker D8進一步以SSD (=側敏感性偵檢器)(Cuka-輻射 ,λ= 1.5418 A,30 kV,40 mA)。在本發明的範圍内,記錄了該 X-射線粉末圖。 本發明也以其溶劑合物及其水合物之型態,述及依本發 明之太爾密沙登之結晶質的納鹽,較佳為以其水合物型態 ,最佳為其半水合物型態。 另一方面,本發明敘述製造依本發明之太爾密沙登結晶 質的納鹽的方法。用於製備依據本發明的太爾密沙登結晶 質的納鹽的起始材料可為自由酸之太爾密沙登,其可從該 技藝已知的方法獲得(例如,依據EP 502314 A1)。 製備依據本發明的結晶質的鈉鹽,太爾密沙登的自由酸 以適當的溶劑來萃取,該溶劑較佳為有機非質子性溶劑, 最佳為有機、非質子性及非極性溶劑。依據本發明,所使 用之溶劑,最佳是曱苯、氣仿、二氯甲燒、四氫咬喃、二 乙基醚、二異丙基醚、甲基-第三丁基醚、丙酮、甲基異 丁基酮、苯或乙腈,其中,甲苯、苯及甲基異丁基酮特別 較好。依本發明,作為溶劑最重要的是甲苯。 每克太爾密沙登(自由酸)所使用之上述溶劍,較佳是0-5 至5 ml,更佳為1至3 ml,最佳為1.5至2.5 ml。 1333419 (5) ¥明說更讀頁
然後,作為驗之適當的’鋼鹽加進該溶液或懸浮液。合於 本發明範圍之適當鋼鹽包括氫氧化麵、碳酸納、碳酸氫鈉 或烷醇鈉。烷醇鈉意指與低級醇形成之鈉鹽,較佳為選自 甲醇、乙醇、異丙醇、正-丙醇、第三-丁醇、第二-丁醇 、異丁醇、正-丁醇及第三-戊醇之醇類。依本發明,特別 有趣的是選自氫氧化納、氫化納、乙醇納及甲醇納之鈉鹽 :其中,依本發明,特別重要的是氫氧化鈉及甲醇鈉。該 上述鈉鹽可以固體加於反應混合物中。然而,在氫氧化鈉 的例子中,最好以水溶液的方式加入。特別是最好使用氫 氧化鈉的濃縮水溶液。例如,可以使用濃度大約45重量。/〇 之氫氧化納溶液。所使用之納鹽量,自然是依所使用的太 爾密沙登自由酸含量而定。依本發明,每莫耳之太爾密沙 登必須至少1莫耳的鋼鹽加入。依本發明,也可以加入超 量之鈉鹽。每莫耳之所使用之自由酸太爾密沙登,可加進 較佳1-2.5,更佳1-2,最佳1- 1.5莫耳之鈉鹽。
若使用氫氧化鈉作為鋼鹽,且以水溶液的方式加入,依 據本發明方法的較佳具體實例,在一些情況下加可與水混 合之有機溶劑是有幫助的。該等溶劑較佳選自甲醇、乙醇 、異丙醇、丙酮、四氫呋喃、第三-丁醇、2-丁醇'丁醇 、甘油、乙基二甘油、1, 3- 丁烷二醇、1,4- 丁烷二醇、第三-戊醇、乙腈、硝基甲烷、曱醯胺 '二甲基甲醯胺、正-甲 基吡咯烷二酮、二甲亞颯、二甲基乙醯胺、硝基乙烷及甲 氧基-2-丙醇,其中,前述之醇類為特別明顯。依據本發 明的方法範圍中,特別較佳是使用甲醇或乙醇,最佳為使 -10- 1333419 (6) 奋萌續頁 用乙醇。依本發明,每莫·耳所使用之太爾密沙登使用之該 溶劑,較佳是50至500 ml,更佳是100至400 ml,最佳是200至 350 ml之間。 然後,該反應混合物可被加熱來加快反應的進行。該反 應混合物較佳為加熱至大於40°C之溫度,最佳是超過60°C ,並全程混合。可被選擇之最大溫度自然是決定於所使用 溶劑之沸點。依本發明,若使用本文前所描述之較佳溶劑 ,該混合物最好加熱至70°C以上。該加熱時間通常進行15 分鐘至2小時,較佳是20分鐘至1小時。然後,將所得之 溶液過濾,任何留於過濾器之固體以一或多種上述之溶劑 洗濯。 將上述方法所得之濾液,緩慢地,最好以滴加之方式加 於一有機溶劑中,該有機溶劑已被加熱至大於40°C之溫度 ,較佳是超過60°C,最佳是到達沸點。所使用之溶劑較佳 是一有機非質子性溶劑,更佳為一有機,非質子性及非極 性溶劑。依本發明,可使用之溶劑最佳為甲苯、氯仿、二 氣甲烷、四氫呋喃、二乙基醚、二異丙基醚、甲基-第三 丁基醚、丙酮、甲基異丁基酮、苯或乙腈,其中,特別較 佳為甲苯、苯及曱基異丁基酮。同時,由於該濾液被加入 於熱溶劑中,在本發明較佳的具體實施例中,一些溶劑被 蒸餾掉(視情況而有共沸方式)。所有的濾液被加入後,有 更多的溶劑(例如,約該階段所加溶劑總量之三分之一至 三分之二)可能視情況因蒸餾而被去除。 將如此所得之濃縮濾液冷卻,最好冷卻至室溫,於是太 1333419 #明说明Ml ⑺ 爾密沙登之鋼鹽結晶而析出。在結晶作用完成後’結晶被 分離出,視需要以前述之有機溶劑洗濯及最後乾燥。 在本發明的另一具體實施例中,依本發明之結晶質的太 爾密沙登鈉鹽可由式2之酸加成鹽為起始而獲得, Me
其中,H-X代表選自鹽酸、氫溴酸、甲苯磺酸或甲烷磺酸 之一種酸。在式Z之該上述酸加成鹽中,H-X代表鹽酸的 鹽特別意義重大。該酸加成鹽也被引用於本文之後作為太 爾密沙登鹽酸鹽。
式之之化合物也由如第三-丁基4’-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(l-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-l-基]-甲基]二苯基-2-羧酸酯(=太爾密沙登的第三-丁基酯)在酸H-X存在下,於 醋酸中皂化之已知先前技藝而得到。 為了開始由式2的酸加成鹽來製備依據本發明之式1之 結晶質的太爾密沙登鈉鹽,依本發明,可使用以下步驟。 式2之化合物在適當的溶劑中被吸收,並與一種適當的 鋼鹽結合。 該溶劑可以是水及/或適當的醇類,如甲醇 '乙醇或異 丙醇,該醇類與選自甲苯、氯仿、二氣甲燒、四氫吱喃、 二乙基醚、二異丙基醚、曱基-第三丁基醚、丙酮、甲基 -12- 1333419 發a月滅a|續頁 (8) 異丁基酮、苯或乙腈之非·質子性有機溶劑混合。作為溶劑 ,特別較佳為使用與乙醇混合之水與選自甲苯、苯及甲基 異丁基酮,最佳是甲苯之非質子性有機溶劑混合之異丙醇 。水、異丙醇及甲苯之混合物已證實特別適合於該合成步 騾。 所使用之溶劑或溶劑混合物之量依所用之酸加成鹽2
之量而定。每莫耳所用之化合物2使用較佳約0.3- 3.5 L,更 佳約1-2.5 L,最佳約1.5-2 L的前述溶劑或溶劑混合物。若 所用之溶劑為依本發明之較佳溶劑混合物,其中,除了水 與非質子性有機溶劑之外,包含了一種醇類作為第三種溶 劑組分,水與依本發明之非質子性有機溶劑之體積化,較 佳是從1:5至1:50之間,而水與所用醇類比,在2:1至1:40之 範圍。較佳地,該溶劑混合物中,水與非質子性有機溶劑 比,為從1:10至1:30之範圍,更佳是從1:15至1:25之間,而 水與使用之酒精比為從1:1至1:20之間,較佳為從1:5至1:15。
較佳地,對於每莫耳之2,上述之該溶劑或溶劑混合物 含約10至100 ml的水。較佳約30至80 ml的水,最佳約40至 70 ml的水。較佳地,對於每莫耳的2,使用之該溶劑或溶 劑混合物也含約1〇〇至1〇〇〇 ml的酒精,較佳约300至800 m丨的 酒精,最佳約400至700 ml的酒精。最後,每莫耳的2,使 用之該溶劑或溶劑混合物.較佳地包含作為第三组分之溶 劑,約200至2000 ml之上述非質子性有機溶劑,較佳約600 至1600 ml,最佳約800至1400 ml的上述非質子性有機溶劑。 用於反應2至丄的適當鈉鹽包括氫氧化鈉、氫化鈉 '碳 -13 - 1333419 (9) 眷明嬈确蟥貢' 酸鈉、碳酸氫鈉或烷醇鉗。所謂烷醇鈉,意指與低級醇類 組成之鈉鹽,該低級醇類較佳為與選自曱醇、乙醇、異丙 醇、正-丙醇、第三-丁醇、第二-丁醇、異丁醇、正-丁醇 及第三-戊醇之醇類。依本發明,特別有趣的是選自氫氧 化鈉、氫化鈉、乙醇鈉及甲醇鈉之鈉鹽,同時,依本發明 之本反應步驟烷醇鈉之乙醇鈉及甲醇鈉,尤其甲醇鈉,也 是特別重要的。上述鈉鹽可以固體方式加入反應混合物中 。然而,在曱醇鈉之例子中,最好以甲醇溶液的方式加入 。含濃度至少10%,最佳約20-40% (重量/重量)之甲醇鈉的 甲醇性溶液為最好。例如,所使用的甲醇性的曱醇鈉溶液 可具有約30 wt%之濃度。 所用的鈉鹽量自然是依所用之自由酸太爾密沙登量而 定。依本發明,每莫耳所使用之式2太爾密沙登酸加成鹽 ,必須加入至少2莫耳之納鹽。依本發明,也可以加進超 量之納鹽。 在一些例子中,加活性碳於上述反應混合物是有用的。 例如,每莫耳所用之2,可加入約5- 50 g量,較佳地,每莫 耳使用的2,添加量約10-40 g。 在加了鈉鹽及視需要之活性碳之後,將所得之反應混合 物加熱至溫度約50- 100°C ,較佳約60- 90°C,最佳約70- 80°C , 其加熱時間约10分鐘至2小時,較佳约20-45分鐘。在加熱 的過程中,部分溶劑,較佳約總溶劑量的10-50%,最佳約 20- 40%將被蒸餾掉。 將剩餘的懸浮液過滤,滤器殘造視需要以上述非質子性 -14- 1333419 (10) 發确說3月續頁 有機溶劑之一洗灌,該#質子性有機溶劑,較佳是在反應 中也被使用的溶劑。
將所得之滤液以一種溶劑或溶劑混合物來稀釋。最好使 用水與上述非質子性有機溶劑的混合物來稀釋。較佳地, 此刻每莫耳原先所用的化合物2,使用約10至100 ml的水, 較佳約30至80 ml的水,最佳約40至70 ml的水。此刻,每 莫耳原先所用之化合物2,使用非質子性有機溶劑250至 3000 ml,較佳約 800 至 2000 ml,最佳約 1200 至 1800 ml。 稀釋後,將所得之混合物回流。每莫耳原先使用之化合 物之,大約有1-2公升,較佳地大約1200至1800 ml之溶劑會 被蒸發。在溶劑被蒸發掉後,依本發明之太爾密沙登鈉鹽 1會結晶析出。將所得之結晶分離,視需要以上述非質子 性有機溶劑之一來洗濯,然後乾燥。
另一方面,本發明敘述結晶質的太爾密沙登鈉鹽,其型 態視需要為溶劑合物型或其水合物型,較佳為其水合物型 ,最佳為其半水合物型,均可由上述之方法獲得。 因為式^之化合物作為有價值的起始物,供直接合成依 本發明之太爾密沙登鈉鹽丄有其重大意義,故另一方面, 本發明敘述式2化合物本身,
-15- 1333419 (Π) 發明議明績頁 酸之一種酸。Η- X代表氣·化氫之式2化合物-太爾密沙登鹽 酸鹽特別地較佳。 最佳地,本發明進一步以結晶型敘述式2之化合物。 再者,由於依本發明的結晶質的太爾密沙登鋼鹽之醫藥 活性,本發明敘述其作為醫藥組合物之用途。
另一方面,由於依本發明之結晶質的太爾密沙登納鹽之 醫藥活性,本發明敘述其供製備醫藥組合物之用途,特別 是供製備醫藥組合物來預防或治療疾病,其中,投予醫藥 上有效劑量之一種或多種血管緊張素-II-拮抗劑可提供治 療上之利益。較佳地,本發明敘述結晶質的太爾密沙登鋼 鹽之用途,供製備醫藥組合物,以預防或治療疾病,該疾 病選自高血壓、心臟官能不足、局部缺血周邊循環失調、 心肌局部缺血(狹心症),心肌梗塞後心臟官能不足之進行 、糖尿病性之神經病變、青光眼、腸胃疾病及膀胱疾病, 特別佳者是預防或治療高血壓。
因此,另一方面,本發明所顯示之醫藥調配物,其特徵 為彼等包含結晶質的太爾密沙登鈉鹽。 以下之合成實例,用·於以實例進行之方式描述製備結晶 質的太爾密沙登鈉鹽的方法。僅希望在不限制本發明的内 容下,以實例之方式提供可能之步驟。 合成實例1 :從太爾密沙登開始,製備結晶質的太爾密沙 登鈉鹽: 用於製備依本發明之結晶質的太爾密沙登鈉鹽的起始 物質可以是自由酸,其可由先前技藝(如,依照ΕΡ 502314 Α1) -16- 1333419 發明說明續頁 (12) 之已知方法來獲得。 在適當的反應容器中,將154.4 g之太爾密沙登置於308.8 ml 的甲苯,該懸浮液與27.8 g的44.68%氫氧化鈉溶液及84.9 ml 的乙醇合併,加熱至78°C約30分鐘,再將該混合物過濾。 視情況,若大量的固體遺留於濾器,可以用61.8 ml的甲苯 及15.3 ml的乙醇之混合物來洗濯。
將463.2 ml的甲苯置於另一反應容器並回流將上述方法 得到之濾液於沸點溫度下緩慢加入,並同時因共沸而蒸餾 掉。全部都被加入後,由洗濯遽器所得之溶液也被加入並 再次因共沸而蒸餾掉。該混合物被蒸餾至103°C ,而讓該 懸浮液冷卻至室溫。其結晶物被吸濾,以154.4 ml的甲苯洗 灌,並於60°C之循環空氣乾燥機中乾燥。 產率:154.6 g (96%)之無色結晶: C33H29N402Na X 0,5H2O 計算值:C72_51 Η 5.72 Ν 10.25
實驗值:C72.57 Η 5.69 Ν 10.21 合成實例2 :由太爾密沙登鹽酸鹽開始來製備結晶質的太 爾密沙登鈉鹽: Α)製備太爾密沙登鹽酸鹽: 將411 g的第三-丁基4’- [ [ 2-正-丙基-4-甲基-6-( 1-甲基苯 并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]-甲基]二苯基-2-羧酸酯懸浮 於822 ml的冰醋酸中,及合併213 g的濃縮的液體鹽酸(37%) 。將該混合物回流,約640 ml的溶劑被蒸餾掉。其留下之 殘渣緩慢地於50- 60°C與約620 ml水合併。於該混合物加入 20 g的活性碳(例如Norit Sx 2 Ultra),所得之混合物在定溫下 -17- 1333419 鮝明說W續頁 (13) 攪拌約10分鐘。過滤後·,用25 ml的冰醋酸及約620 m丨的水 洗3次。所得之濾液再加熱至約50- 60°C ,並加入約2公升 的水。在約23°C攪拌約12小時後,將所形成之結晶吸濾, 及以約500 ml的水洗2次,約900 ml的丙酮洗1次,然後在 約60°C乾燥。 產率:367 g (92.5%),無色結晶,融點:=278°C B)由太爾密沙登鹽酸鹽製備結晶質的太爾密沙登鈉鹽
將55.1 g的太爾密沙登鹽酸鹽,以110.2 ml的甲苯、5.5 ml 的水及55.1 ml的異丙醇吸收,將該混合物合併36.9 g的甲醇 鈉(30%於甲醇)與2.75 g的活性碳。(例如Sorit Sx2 Ultra)。然後 將該混合物加熱至約75°C,約50 ml的溶劑混合物在定溫下 ,以約30分鐘以上的時間被蒸餾掉。將所得之懸浮液過 濾,其殘渣用約20 ml的甲苯洗濯。該濾液以約5 ml的水及 約150 ml的甲苯合併。將所得之混合物回流。於該期間約 150 m丨的溶劑混合物由共沸而蒸餾掉(於高至102 °C )。該混 合物令其於100°C結晶1小時。將該結晶吸濾,用約50 ml的 甲烷洗濯及約60°C下乾燥。 產率:53.6 g (99%),無色結晶; C33H29N4O2Na_0.5H2O 計算值:C 72.51 Η 5.72 Ν 10.25 實驗值·· C72·44 Η 5.68 Ν 10.20 為了製備含活性物質的醫藥组合物,尤其,口服投予的 醫藥組合物,最佳是鍵劑,可以使用此項技藝已知之步驟。 適當的錠劑可被得到,例如,利用混合活性物質於已知 賦形劑,例如惰性稀釋劑,如碳酸#5、5粦酸妈或乳糖,崩 -18- 1333419 發明著萌續頁 (14) 散劑如玉米澱粉或褐藻酸,結合劑如澱粉或明膠,潤滑劑 如硬脂酸鎂或滑石粉,及/或延遲釋放劑如羧甲纖維素、 醋酸纖維素苯二甲酸酯、或聚乙烯醋酸酯。該錠劑也可包 括數層。 以下為依照本發明被使用的一些醫藥製劑實例。彼等純 被希望以實例之方式作為例證,但不因此而限制本發明之 主題物質。 錠劑1 : 成分: mg 太 爾 密 沙 登 鈉 睦 半 水 合 物 1.00 甘 露 醇 121.50 玉 米 澱 粉 79.85 無 水 的 高 分 散 的 二 氧 化 石夕 2.30 聚 维 酮 K25 2.35 硬 脂 酸 鎂 3.00 合 計 210.00 鍵 劑 2 : 成 分 : mg 太 爾 密 沙 登 鋼 m jsa. 半 水 合 物 0.5 甘 露 醇 122.0 乾 燥 的 玉 米 澱 粉 61.8 玉 米 澱 粉 18.0 無 水 的 高 分 散 二 氧 化 石夕 2.4 聚 維 酮 K25 2.3 硬 脂 酸 鎂 3.0 合 計 210.00 錠 劑 3 · 成 分 mg -19- 1333419
(15) 太溻密沙登鈉鹽半水合物 0,25 甘露醇 61.00 玉米厥粉 39.90 無水的高分散的二氧化矽 1,20 聚維酮Κ25 1.15 曼脂酸鎂 1.5 合計 丨05·00 圖式簡單說明 圖1:太爾密沙登鈉鹽之X-射線粉束繞射圖 -20-
Claims (1)
1333419 第091132070號申^皐利·#_____ t文申請專利範圍:"梦⑼年Μ獲•止㈣頁
1. 一種如式1之結晶質的太爾密沙登(telmisartan)納鹽,其特 徵為融點T==245± 5°C及在X-射線粉末圖中尤其具借特有 值 20.95 A、17.72 A、13.97 A及 13.63 A
2. 如申請專利範圍第1項之結晶質太爾密沙登鈉鹽,其特 徵為係呈水合物型態。 3. 一種供製備結晶質太爾密沙登鈉鹽的方法,其特徵為 以適當的溶劑吸收太爾密沙登的游離酸,然後以適+ 的鈉鹽結合該溶液,每一莫耳的太爾密沙登,/ 夕加 入1其耳的鈉鹽,然後將反應混合物加熱丨5分鐘至2小 時’將所得之溶液過濾,產生之濾液緩慢地加入於熱 至>40 C之有機溶劑中,當加入上述濾液時,部分溶气 會視情形被蒸餾掉,然後將所產生之濃縮溶液冷卻, 分離結晶析出之太爾密沙登納冑,視情況以前述 洗濯後乾燦。 a θ 4. 種供靠備結晶質太爾密沙登鈉鹽的方法,其特徵 為以適§的溶劑來吸收Η- X代表選自鹽酸、氫填酸 曱苯%醆或甲烷磺酸之一種酸的式圣酸加成鹽 80305-990507.doc 1333419
xH-X
2 5.
6.
及將式2_酸加成鹽與適當的鈉鹽反應,其中每莫耳所用 化合物1至少使用2莫耳的鈉鹽。 一種根據申請專利範圍第1或2項之結晶質太爾密沙登 鈉鹽用於製備預防或治療選自高血壓、心臟官能不 足、局部缺血的周邊循環失調、心肌局部缺血(狹心 症)、心肌梗塞後心臟官能不足之發展、糖尿病性之神 經病變、青光眼、腸胃疾病及膀胱疾病之疾病之醫藥 組合物之用途。 一種醫藥組合物,其係用以預防或治療選自高血壓、 心臟官能不足、局部缺血的周邊循環失調、心肌局部 缺血(狹心症)、心肌梗塞後心臟官能不足之發展、糖 尿病性之神經病變、青光眼、腸胃疾病及膀胱疾病之 疾病,其特徵為包含根據申請專利範圍第1或2項之結 晶質太爾密沙登鈉鹽。 80305-990507.doc
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