PL211462B1

PL211462B1 - Krystaliczna sól sodowa telmisartanu, sposób jej wytwarzania oraz jej zastosowanie

Info

Publication number: PL211462B1
Application number: PL367477A
Authority: PL
Inventors: Kai Donsbach; Irmgard Hof
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 2001-10-31
Filing date: 2002-10-11
Publication date: 2012-05-31
Also published as: EP1442023A1; DE10153737A1; SI1442023T1; CO5580785A2; ES2291505T3; TW201034664A; JP5124076B2; HRPK20040372B3; HRP20040372A2; HK1073841A1; ATE370125T1; NO326465B1; HUP0402391A2; MXPA04004013A; BR0213568A; TWI341200B; EA007596B1; NZ532716A; IL161165A; WO2003037876A1

Description

Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 367477 (22) Data zgłoszenia: 11.10.2002 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:

11.10.2002, PCT/EP02/011394 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

08.05.2003, WO03/037876 (11) 211462 (13) B1 (51) Int.Cl.

C07D 235/20 (2006.01) A61K 31/4184 (2006.01) A61P 9/12 (2006.01) (54) Krystaliczna sól sodowa telmisartanu, sposób jej wytwarzania oraz jej zastosowanie

(30) Pierwszeństwo: 31.10.2001, DE, 10153737.9	(73) Uprawniony z patentu: BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GmbH & Co.KG, Ingelheim am Rhein, DE
(43) Zgłoszenie ogłoszono:	(72) Twórca(y) wynalazku:
21.02.2005 BUP 04/05	KAI DONSBACH, Hargesheim, DE IRMGARD HOF, Ingelheim am Rhein, DE
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
31.05.2012 WUP 05/12	(74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Jan Surmiak

PL 211 462 B1

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest krystaliczna sól sodowa kwasu 4'-[2-n-propylo-4-metylo-6-(1-metylobenzimidazol-2-ilo)-benzimidazol-1-ilometylo]-bifenylo-2-karboksylowego, określana też nazwą telmisartan, sposób jej wytwarzania oraz jej zastosowanie do wytwarzania środka leczniczego.

Związek telmisartan znany jest z europejskiego opisu patentowego EP 502314 B1 i ma następującą budowę:

Telmisartan oraz jego fizjologicznie dopuszczalne sole wykazują cenne właściwości farmakologiczne. Telmisartan jest antagonistą angiotensyny, zwłaszcza antagonistą angiotensyny-II, który ze względu na swe właściwości farmakologiczne może znaleźć zastosowanie na przykład do leczenia nadciśnienia i niewydolności serca, do leczenia niedokrwiennych zaburzeń obwodowego przepływu krwi, niedokrwienia mięśnia sercowego (angirla), do zapobiegania progresji niewydolności serca po zawala mięśnia sercowego, do leczenia neuropatii cukrzycowej, jaskry, schorzeń żołądkowo-jelitowych oraz schorzeń pęcherza. Dalsze możliwe dziedziny terapeutyczne podane są w opisie EP 502314 B1, którego treść bierze się tu pod uwagę jako odnośnik.

Telmisartan jest dostępny w handlu pod nazwą Micardis®. Wychodząc z wolnego kwasu telmisartanu otrzymuje się postać do podawania, przy użyciu której telmisartan znajduje się na rynku, z zastosowaniem wymagają cego nakł adów sposobu suszenia rozpył owego. Ze wzglę du na małą rozpuszczalność wolnego kwasu mniej kosztowne sposoby wytwarzania alternatywnej postaci do podawania są trudne do realizacji.

Zadaniem wynalazku jest dostarczenie telmisartanu w postaci, która pozwalałaby na mniej kosztowną formę do podawania tej substancji czynnej. Należy tu wziąć pod uwagę, że na ogół wytwarzanie preparatu zawierającego substancję czynną środka leczniczego opiera się na różnych parametrach, które są związane z cechami substancji czynnej leku. Jako przykłady tych parametrów wymienia się trwałość działania substancji wyjściowej w różnych warunkach otoczenia, trwałość w czasie wytwarzania preparatu farmaceutycznego oraz trwałość w preparatach końcowych środka leczniczego. Stosowana do wytwarzania wymienionych preparatów środka leczniczego substancja czynna leku powinna być tak czysta, jak to tylko możliwe, a jej trwałość podczas długotrwałego składowania musi być zapewniona w różnych warunkach otoczenia. Jest to konieczne, aby zapobiec stosowaniu preparatów środka leczniczego, w których obok faktycznej substancji czynnej byłyby zawarte na przykład produkty jej odbudowy. W takim przypadku w później stosowanych postaciach do podawania wcześniej ustalona zawartość substancji czynnej mogłaby być niższa niż to się podaje.

Dalszym aspektem ważnym dla wytwarzania stałych postaci do podawania jest to, aby dla farmaceutycznej jakości preparatu środka leczniczego była zapewniona możliwie trwała krystaliczna morfologia substancji czynnej. Jeśli to nie jest zapewnione, to w warunkach wytwarzania postaci do podawania może ewentualnie dochodzić do zmiany morfologii substancji czynnej. Zmiana taka może mieć z kolei wpływ na powtarzalność procesu wytwarzania i w związku z tym może prowadzić do preparatów końcowych, które nie są zgodne z wysokimi wymaganiami jakościowymi stawianymi preparatom środków leczniczych. I tak należy ogólnie stwierdzić, że każda zmiana stanu substancji stałej środka leczniczego, która może polepszyć jego fizyczną i chemiczną trwałość w porównaniu z mniej i trwał ymi postaciami tego leku, przynosi znaczne korzyś ci.

Celem wynalazku jest więc dostarczenie nowej trwałej postaci telmisartanu, która spełniałaby wyżej opisane wysokie wymagania stawiane substancji czynnej środka leczniczego.

Niespodziewanie stwierdzono, że telmisartan można otrzymać w postaci soli sodowej w formie krystalicznej. Przez odpowiedni dobór warunków procesu wytwarzania można przy tym w sposób

PL 211 462 B1 selektywny uzyskać taką polimorficzną postać krystalicznej soli sodowej, która odpowiadałaby podanym na wstępnie wymaganiom.

Ta krystaliczna postać soli sodowej telmisartanu charakteryzuje się temperaturą topnienia T = 245 ± 5°C (oznaczanej metodą skaningowej kalorymetrii róż nicowej DSC = Differential Scanning Calorimetry, przy prędkości ogrzewania 10 K/minutę).

Krystaliczna sól sodowa telmisartanu o wzorze 1

według wynalazku charakteryzuje się tym, że ma temperaturę topnienia T = 245° ± 5°C (oznaczoną za pomocą DSC) oraz w rentgenogramie proszkowym wykazuje między innymi charakterystyczne wartości d = 20,95 A, 17,72 A, 13,97 A i 13,63 A, a korzystnie te ujęte w poniższej tabeli:

Kąt ugięcia 2 Θ [°]	Odległości międzypłaszczyznowe d [A]	Natężenie względne [%]	Kąt ugięcia 2 Θ [°]	Odległości międzypłaszczyznowe d [A]	Natężenie względne [%]
3,54	24,96	7	13,17	6,72	7
4,21	20,95	100	13,68	6,47	7
4,45	19,83	20	14,36	6,16	10
4,98	17,72	54	14,98	5,91	13
5,69	15,52	8	15,51	5,71	14
6,32	13,97	34	15,70	5,64	12
6,48	13,63	35	16,21	5,46	8
7,12	12,41	12	17,09	5,18	10
7,49	11,80	11	17,48	5,07	9
8,08	10,93	4	18,10	4,90	9
8,49	10,41	6	19,18	4,62	11
8,96	9,86	7	19,43	4,56	13
9,50	9,31	5	19,95	4,45	11
10,19	8,68	5	20,89	4,25	11
10,80	8,18	8	21,29	4,17	10
11,16	7,92	18	22,19	4,00	9
11,88	7,44	7	23,07	3,85	10
12,51	7,07	7	23,76	3,74	9
12,79	6,92	11	24,43	3,64	8

Krystaliczna sól sodowa telmisartanu według wynalazku, korzystnie może mieć postać solwatu, hydratu lub hemihydratu.

Sposób wytwarzania krystalicznej soli sodowej telmisartanu o wzorze 1 jak powyżej, według wynalazku charakteryzuje się tym, że

PL 211 462 B1 (a) wolny kwas telmisartanu roztwarza się w organicznym aprotonowym rozpuszczalniku, korzystnie w toluenie, (b) do uzyskanego roztworu dodaje się następnie odpowiednią sól sodową, korzystnie etanolowo-wodny roztwór wodorotlenku sodu, przy czym na 1 mol telmisartanu stosuje się co najmniej 1 mol soli sodowej, (c) mieszaninę reakcyjną ogrzewa się przez okres od 15 minut do 2 godzin, (d) otrzymany roztwór sączy się, (e) uzyskany przesącz wprowadza się powoli do ogrzanego do temperatury >40°C rozpuszczalnika organicznego, (f) organiczny rozpuszczalnik ewentualnie oddestylowuje się w trakcie dodawania wyżej wymienionego przesączu, (g) tak otrzymany roztwór następnie chłodzi się, i (h) wykrystalizowaną sól sodową telmisartanu wyodrębnia się i suszy, korzystnie po przemyciu wyżej wymienionym rozpuszczalnikiem organicznym.

Alternatywny sposób wytwarzania krystalicznej soli sodowej telmisartanu o wzorze 1, według wynalazku charakteryzuje się tym, że (a) sól addycyjną z kwasem o wzorze 2

w którym H-X oznacza kwas wybrany z grupy obejmującej kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas toluenosulfonowy albo kwas metanosulfonowy, roztwarza się w wodzie, lub w mieszaninie wody i alkoholu, lub w mieszaninie wody, alkoholu i aprotonowego organicznego rozpuszczalnika, korzystnie w mieszaninie wody, izopropanolu i toluenu, oraz (b) poddaje się reakcji z solą sodową niższych alkoholi, korzystnie z metanolanem sodu, korzystnie w roztworze metanolowym, ewentualnie w obecności węgla aktywnego, przy czym na 1 mol związku o wzorze 2 stosuje się co najmniej 2 mole soli sodowej; następnie (c) mieszaninę reakcyjną ogrzewa się przez okres od 15 minut do 2 godzin, (d) otrzymany roztwór sączy się, (e) uzyskany przesącz wprowadza się powoli do ogrzanego do temperatury >40°C rozpuszczalnika organicznego, (f) organiczny rozpuszczalnik ewentualnie oddestylowuje się, korzystnie azeotropowo, w trakcie dodawania wyżej wymienionego przesączu, (g) otrzymany roztwór następnie chłodzi się, i (h) wykrystalizowaną sól sodową telmisartanu wyodrębnia się i suszy, korzystnie po przemyciu wyżej wymienionym rozpuszczalnikiem organicznym.

Zastosowanie krystalicznej soli sodowej telmisartanu określonej jak w wynalazku charakteryzuje się tym, że wymienioną sól stosuje się do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia nadciśnienia.

Krystaliczna postać telmisartanu według wynalazku została bliżej zbadana spektroskopowo. Uzyskany rentgenogram proszkowy jest przedstawiony na fig. 1.

Temperaturę topnienia T = 245 ± 5°C oznaczono za pomocą DSC. Powyższa wartość została ustalona za pomocą DSC821 firmy Mettler-Toledo.

W tabeli przedstawionej powyżej, wartość „2 Θ [°] oznacza kąt ugięcia w stopniach, a wartość „d [A] oznacza określone odstępy płaszczyzn sieciowych w A.

Rentgenogram proszkowy w ramach wynalazku został wykonany przy użyciu aparatu Bruker D8

Advanced z detektorem OED (detektor wrażliwy na położenie) (promieniowanie CuK_a, λ = 1,5418 A, kV, 40 mA).

PL 211 462 B1

W sposobie wytwarzania krystalicznej soli sodowej telmisartanu według wynalazku, gdy jako materiał wyjściowy do wytwarzania tej soli stosuje się wolny kwas telmisartanu, to można stosować kwas otrzymywany sposobem znanym ze stanu techniki (np. według EP 502314 A1).

Dla wytwarzania krystalicznej soli sodowej według wynalazku wolny kwas telmisartanu roztwarza się w odpowiednim rozpuszczalniku, korzystnie w organicznym rozpuszczalniku aprotonowym, zwłaszcza w rozpuszczalniku organicznym, aprotonowym i niepolarnym. Jako rozpuszczalniki zgodnie z wynalazkiem bierze się w szczególnoś ci pod uwagę toluen, chloroform, dichlorometan, tetrahydrofuran, eter dietylowy, eter diizopropylowy, eter metylo-t-butylowy, aceton, metyloizobutyloketon, benzen lub acetonitryl, przy czym szczególnie korzystnie stosuje się toluen, benzen i metyloizobutyloketon. Zgodnie z wynalazkiem najkorzystniejszy jest toluen.

Na gram telmisartanu (wolny kwas) stosuje się korzystnie 0,5-5 ml, zwłaszcza 1-3 ml, w szczególności 1,5-2,5 ml wyżej wymienionych rozpuszczalników.

Do tego roztworu lub zawiesiny wprowadza się następnie odpowiednią sól sodową jako zasadę. Jako odpowiednie sole sodowe w ramach wynalazku bierze się pod uwagę wodorotlenek sodu, wodorek sodu, węglan sodu, wodorowęglan sodu lub alkoholan sodu. Jako alkoholany sodu stosuje się sole sodowe utworzone z niższymi alkoholami, takimi jak metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, t-butanol, s-butanol, izobutanol, n-butanol i alkohol t-amylowy. Zgodnie z wynalazkiem szczególnie interesujące są sole sodowe wybrane z grupy obejmującej wodorotlenek sodu, wodorek sodu, etanolan sodu i metanolan sodu, przy czym według wynalazku szczególnie korzystnie stosuje się wodorotlenek sodu i metanolan sodu. Wyżej wymienione sole sodowe można dodawać do mieszaniny reakcyjnej w postaci substancji stałych. Jednak wodorotlenek sodu korzystnie dodaje się w postaci wodnych roztworów. Szczególnie korzystnie stosuje się stężone roztwory wodne wodorotlenku sodu. Na przykład można stosować ług sodowy o stężeniu około 45% wagowych.

Ilość stosowanej soli sodowej zależy oczywiście od ilości wprowadzanego wolnego kwasu telmisartanu. Zgodnie z wynalazkiem na mol telmisartanu należy stosować co najmniej 1 mol soli sodowej. Można też zgodnie z wynalazkiem dodawać sól sodową w nadmiarze. Korzystnie na mol stosowanego kwasu telmisartanu wprowadza się 1-2,5, korzystnie 1-2, zwłaszcza 1-1,5 moli soli sodowej.

Jeżeli jako sól sodową stosuje się wodorotlenek sodu i związek ten zgodnie z korzystnym rozwiązaniem sposobu według wynalazku dodaje się w postaci roztworów wodnych, to można ewentualnie dodawać też rozpuszczalnik organiczny mieszający się z wodą. Rozpuszczalnik ten korzystnie wybiera się z grupy obejmującej metanol, etanol, izopropanol, aceton, tetrahydrofuran, t-butanol, 2-butanol, butanol, glikol, diglikol etylowy, 1,3-buatnodiol, 1,4-butanodiol, alkohol t-amylowy, acetonitryl, nitrometan, formamid, dimetyloformamid, N-metylopirolidynon, sulfotlenek dimetylowy, dimetyloacetamid, nitroetan, metoksy-2-propanol, przy czym szczególnie korzystne są wyżej podane alkohole. Szczególnie korzystnie w ramach sposobu według wynalazku stosuje się metanol lub etanol, a zwłaszcza etanol. Na mol stosowanego telmisartanu zgodnie z wynalazkiem stosuje się korzystnie 50-500 ml, zwłaszcza 100-400 ml, w szczególności 200-350 ml tego rozpuszczalnika. Następnie mieszaninę reakcyjną można ogrzewać i w ten sposób przyspieszać reakcję. Korzystnie mieszaninę reakcyjną, energicznie mieszając, ogrzewa się do temperatury >40°C, zwłaszcza powyżej 60°C. Temperaturę maksymalną określa oczywiście temperatura wrzenia stosowanego rozpuszczalnika. Jeżeli zgodnie z wynalazkiem stosuje się korzystny rozpuszczalnik, to korzystnie ogrzewa się do temperatury powyżej 70°C. Mieszaninę ogrzewa się na ogół w ciągu 15 minut do 2 godzin, korzystnie od 20 minut do 1 godziny. Nastę pnie uzyskany roztwór są czy się i osad osadzony na filtrze ewentualnie przemywa się jednym lub więcej spośród wyżej wymienionych rozpuszczalników.

Do rozpuszczalnika organicznego ogrzanego do temperatury >40°C, korzystnie powyżej 60°C, zwłaszcza do temperatury wrzenia, dodaje się powoli, korzystnie kroplami, przesącz otrzymany w wyżej opisany sposób. Jako rozpuszczalnik stosuje się tu korzystnie organiczny rozpuszczalnik aprotonowy, zwłaszcza rozpuszczalnik organiczny, aprotonowy i niepolarny. Jako rozpuszczalnik zgodnie z wynalazkiem korzystnie bierze się pod uwagę toluen, chloroform, dichlorometan, tetrahydrofuran, eter dietylowy, eter diizopropylowy, eter metylo-t-butylowy, aceton, metyloizobutyloketon, benzen lub acetonitryl, przy czym szczególnie korzystnie stosuje się toluen, benzen i metyloizobutyloketon. Zgodnie z wynalazkiem szczególnie korzystnie stosuje się tu toluen. Równocześnie podczas dodawania przesączu do ogrzanego rozpuszczalnika zgodnie z korzystnym rozwiązaniem sposobu część rozpuszczalnika oddestylowuje się (ewentualnie azeotropowo).

Po zakończeniu dodawania ewentualnie oddestylowuje się dalszą ilość rozpuszczalnika (na przykład około 1/3-2/3 łącznie wprowadzonej do tej chwili ilości rozpuszczalnika).

PL 211 462 B1

Tak otrzymany stężony roztwór chłodzi się, korzystnie do temperatury pokojowej, przy czym wykrystalizowuje sól sodowa telmisartanu. Po zakończeniu krystalizacji kryształy oddziela się, ewentualnie przemywa się wyżej wymienionym rozpuszczalnikiem organicznym i następnie suszy się.

Zgodnie z dalszym rozwiązaniem według wynalazku krystaliczną sól sodową telmisartanu według wynalazku otrzymuje się, wychodząc z soli addycyjnych z kwasami o wzorze 2

przy czym H-X oznacza kwas wybrany z grupy obejmującej kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas toluenosulfonowy albo kwas metanosulfonowy. Spośród wyżej wymienionych soli addycyjnych z kwasem o wzorze 2 szczególnie korzystna jest sól, w której H-X oznacza kwas solny. Poniżej tę sól addycyjną z kwasem określa się też jako chlorowodorek telmisartanu.

Związki o wzorze 2 można na przykład otrzymywać ze znanego ze stanu techniki estru t-butylowego kwasu 4'-[[2-n-propylo-4-metylo-6-(1-metylobenzimidazol-2-ilo)-benzimidazol-1-ilo]-metylo]-bifenylo-2-karboksylowego (= ester t-butylowy telmisartanu) drogą zmydlania w kwasie octowym w obecności kwasu H-X.

Wytwarzanie krystalicznej soli sodowej telmisartanu według wynalazku o wzorze 1, wychodząc z soli addycyjnych z kwasami o wzorze 2, moż na zgodnie z wynalazkiem prowadzić w nastę pują cy sposób.

Związek o wzorze 2 roztwarza się w odpowiednim rozpuszczalniku i dodaje się odpowiednią sól sodową.

Jako rozpuszczalniki stosuje się wodę i/lub odpowiedni alkohol, taki jak metanol, etanol albo izopropanol, w mieszaninie z aprotonowym rozpuszczalnikiem organicznym wybranym z grupy obejmującej toluen, chloroform, dichlorometan, tetrahydrofuran, eter dietylowy, eter diizopropylowy, eter metylo-t-butylowy, aceton, metyloizobutyloketon, benzen i acetonitryl. Szczególnie korzystnie jako rozpuszczalnik stosuje się wodę w mieszaninie z etanolem lub izopropanolem w mieszaninie z aprotonowym rozpuszczalnikiem organicznym wybranym z grupy obejmującej toluen, benzen i metyloizobutyloketon, zwłaszcza toluen. Szczególnie korzystna na tym etapie syntezy okazała się mieszanina wody, izopropanolu i toluenu.

Ilość stosowanego rozpuszczalnika względnie mieszaniny rozpuszczalników zależna jest od ilości wprowadzonej soli addycyjnej z kwasami o wzorze 2. Korzystnie na mol wprowadzonego związku o wzorze 2 stosuje się około 0,3-3,5 litrów, zwłaszcza około 1-2,5 litrów, w szczególności około 1,5-2 litrów wyżej wymienionego rozpuszczalnika względnie mieszaniny rozpuszczalników. Jeżeli jako rozpuszczalnik stosuje się zgodnie z wynalazkiem korzystną mieszaninę rozpuszczalników, która obok wody i aprotonowego rozpuszczalnika organicznego zawiera ponadto alkohol jako trzeci składnik rozpuszczalnika, to stosunki objętościowe wody do aprotonowego rozpuszczalnika organicznego wynoszą zgodnie z wynalazkiem korzystnie 1:5 do 1:50, a wody do stosowanego alkoholu 2:1 do 1:40. Korzystnie w takiej mieszaninie rozpuszczalników stosunek wody do aprotonowego rozpuszczalnika organicznego wynosi 1:10 do 1:30, zwłaszcza 1:15 do 1:25, a wody do wprowadzonego alkoholu 1:1 do 1:20, zwłaszcza 1:5 do 1:15.

Korzystnie wyżej wymieniony rozpuszczalnik względnie mieszanina rozpuszczalników na mol związku o wzorze 2 zawiera około 10 do 100 ml wody, zwłaszcza około 30 do 80 ml wody, w szczególności około 40 do 70 ml wody. Korzystnie stosowany rozpuszczalnik względnie mieszanina rozpuszczalników na mol związku o wzorze 2 zawiera ponadto około 100 do 1000 ml alkoholu, zwłaszcza około 300 do 800 ml alkoholu, w szczególności około 400 do 700 ml alkoholu. Wreszcie stosowany rozpuszczalnik względnie mieszanina rozpuszczalników na mol związku o wzorze 2 zawiera korzystnie jako trzeci składnik rozpuszczalnika około 200 do 2000 ml wyżej wymienionego aprotonowego

PL 211 462 B1 rozpuszczalnika organicznego, zwłaszcza około 600 do 1600 ml, w szczególności około 800 do 1400 ml wyżej wymienionego aprotonowego rozpuszczalnika organicznego.

Jako korzystne sole sodowe w reakcji związku o wzorze 2 do związku o wzorze 1 stosuje się wodorotlenek sodu, wodorek sodu, węglan sodu, wodorowęglan sodu albo alkoholany sodu. Jako alkoholany sodu bierze się pod uwagę sole sodowe utworzone z niższymi alkoholami, korzystnie z alkoholami wybranymi z grupy obejmującej metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, t-butanol, s-butanol, izobutanol, n-butanol i alkohol t-amylowy. Zgodnie z wynalazkiem szczególnie korzystne są sole sodowe wybrane z grupy obejmującej wodorotlenek sodu, wodorek sodu, etanolan sodu i metanolan sodu, przy czym zgodnie z wynalazkiem szczególnie korzystne na tym etapie reakcji są alkoholany sodu, jak etanolan sodu i metanolan sodu, zwłaszcza metanolan sodu. Wyżej wymienione sole sodowe można dodawać do mieszaniny reakcyjnej w postaci substancji stałej. W przypadku metanolanu sodu korzystne jest jednak dodawanie w postaci roztworów metanolowych. Szczególnie korzystnie stosuje się metanolowe roztwory metanolanu sodu, które zawierają go w stężeniu co najmniej 10%, zwłaszcza około 20-40% (w/w). Można na przykład stosować metanolowy roztwór metanolanu sodu w stężeniu około 30% wagowych.

Ilość stosowanej soli sodowej zależy oczywiście od ilości wprowadzanego wolnego kwasu telmisartanu. Zgodnie z wynalazkiem na mol wprowadzanej soli addycyjnej z kwasami telmisartanu o wzorze 2 dodaje się co najmniej 2 mole soli sodowej. Zgodnie z wynalazkiem możliwe jest również dodawanie soli sodowej w nadmiarze.

Może się też ewentualnie okazać korzystne dodawanie węgla aktywnego do wyżej wspomnianej mieszaniny reakcyjnej. Przykładowo można go stosować w ilości około 5-50 g na mol wprowadzanego związku o wzorze 2, korzystnie w ilości około 10-40 g na mol związku o wzorze 2.

Po dodaniu soli sodowej oraz po ewentualnym dodaniu węgla aktywnego uzyskaną mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w ciągu około 10 minut do 2 godzin, korzystnie około 20-45 minut do temperatury około 50-100°C, zwłaszcza około 60-90°C, w szczególności około 70-80°C. Podczas tego ogrzewania można oddestylowywać część rozpuszczalnika, korzystnie około 10-50%, zwłaszcza około 20-40% całkowitej ilości rozpuszczalnika.

Uzyskaną zawiesinę następnie sączy się, a osad przemywa się ewentualnie za pomocą jednego z wyżej wymienionych aprotonowych rozpuszczalników organicznych, korzystnie za pomocą tego aprotonowego rozpuszczalnika organicznego, który stosuje się do przeprowadzania reakcji. Uzyskany przesącz rozcieńcza się następnie rozpuszczalnikiem względnie mieszaniną rozpuszczalników. Stosuje się tu korzystnie mieszaninę wody i wyżej wymienionego aprotonowego rozpuszczalnika organicznego. Korzystnie stosuje się tu na mol uprzednio wprowadzanego związku o wzorze 2 około 10 do 100 ml wody, zwłaszcza około 30 do 80 ml wody, w szczególności około 40 do 70 ml wody. Aprotonowy rozpuszczalnik organiczny stosuje się tu korzystnie na mol uprzednio wprowadzanego związku o wzorze 2 w ilości 250 do 3000 ml, zwłaszcza około 800 do 2000 ml, w szczególności około 1200 do 1800 ml.

Po rozcieńczeniu uzyskaną mieszaninę ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Przy tym na mol uprzednio wprowadzanego związku o wzorze 2 oddestylowuje się około 1-2 litrów, korzystnie około 1200 do 1800 ml rozpuszczalnika. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika wykrystalizowuje sól sodowa telmisartanu o wzorze 1 według wynalazku. Otrzymane kryształy wyodrębnia się, ewentualnie przemywa się za pomocą jednego z wyżej wymienionych aprotonowych rozpuszczalników organicznych i następnie suszy się.

Dalszy aspekt wynalazku, ze względu na farmaceutyczną aktywność krystalicznej soli sodowej telmisartanu według wynalazku, obejmuje jej zastosowanie do wytwarzania środka leczniczego, zwłaszcza do wytwarzania środka leczniczego do zapobiegania albo leczenia w przypadku schorzeń, w których aplikowanie terapeutycznie skutecznej dawki jednego lub więcej antagonistów angiotensyny-II może przynieść terapeutyczną korzyść. Korzystnie wynalazek dotyczy zastosowania krystalicznej soli sodowej telmisartanu do wytwarzania środka leczniczego do zapobiegania lub leczenia schorzeń wybranych z grupy obejmującej nadciśnienie, niewydolność serca, niedokrwienne zaburzenia obwodowego przepływu krwi, niedokrwienie mięśnia sercowego (angina), progresję niewydolności serca po zawale mięśnia sercowego, neuropatię cukrzycową, jaskrę, schorzenia żołądkowo-jelitowe oraz schorzenia pęcherza, przy czym szczególnie korzystne jest zapobieganie lub leczenie nadciśnienia.

Następujący przykład syntezy służy do ilustracji przykładowo przeprowadzonego sposobu wytwarzania krystalicznej soli sodowej telmisartanu.

P r z y k ł a d 1. Wytwarzanie krystalicznej soli sodowej telmisartanu wychodząc z telmisartanu

PL 211 462 B1

Jako substancję wyjściową do wytwarzania krystalicznej soli sodowej telmisartanu według wynalazku można stosować wolny kwas telmisartanu, który można otrzymywać według sposobu ze znanego stanu techniki (np. według EP 502314 A1).

Do odpowiedniego reaktora wprowadza się 154,4 g telmisartanu w 308,8 ml toluenu. Do zawiesiny dodaje się 27,8 g 44,68%-owego roztworu wodorotlenku sodu i 84,9 ml etanolu i ogrzewa się do temperatury 78°C w ciągu około 30 minut, po czym mieszaninę sączy się. W przypadku pozostawiania dużych ilości osadu na filtrze można ewentualnie przemywać mieszaniną 61,8 ml toluenu i 15,3 ml etanolu.

Do innego reaktora wprowadza się 463,2 ml toluenu i ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin. W temperaturze wrzenia powoli wkrapla się przesącz otrzymany w poprzednim etapie i równocześnie prowadzi się destylację azeotropową. Po zakończeniu dodawania można też ewentualnie dodawać roztwór otrzymany z przemywania filtru i również tutaj prowadzi się destylację azeotropową. Destylację prowadzi się w temperaturze do 103°C i zawiesinę pozostawia się do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Kryształy odsysa się, przemywa się 154,4 ml toluenu i suszy się w suszarce z obiegiem powietrza w temperaturze 60°C.

Wydajność: 154,6 g (96%), bezbarwne kryształy;

C33H29N4O2Na x 0,5 H2O obliczono: C 72,51 H 5,72 N 10,25 znaleziono: C 72,57 H 5,69 N 10,21

P r z y k ł a d 2. Wytwarzanie krystalicznej soli sodowej telmisartanu wychodząc z chlorowodorku telmisartanu

A) Wytwarzanie chlorowodorku telmisartanu

411 g estru t-butylowego kwasu 4'-[[2-n-propylo-4-metylo-6-(1-metylobenzimidazol-2-ilo)-benzimidazol-1-ilo]-metylo]-bifenylo-2-karboksylowego zawiesza się w 822 ml lodowatego kwasu octowego i dodaje się 213 g stężonego wodnego kwasu solnego (37%). Mieszaninę ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin i oddestylowuje się okoł o 640 ml rozpuszczalnika. Do uzyskanej pozostałości w temperaturze 50-60°C powoli dodaje się 620 ml wody. Do tej mieszaniny dodaje się 20 g węgla aktywnego (np. Norit SX 2 Ultra) i otrzymaną mieszaninę miesza się w ciągu około 10 minut w stałej temperaturze. Po odsączeniu pozostałość przemywa się trzykrotnie porcjami po 25 ml lodowatego kwasu octowego i około 620 ml wody. Uzyskany przesącz ponownie ogrzewa się do temperatury około 50-60°C i dodaje się około 2 litrów wody. Mieszaninę miesza się w ciągu około 12 godzin w temperaturze około 23°C, po czym uzyskane kryształy odsysa się i przemywa się dwukrotnie porcjami po około 500 ml wody, raz około 900 ml acetonu, po czym suszy się w temperaturze około 60°C.

Wydajność: 367 g (92,5%), bezbarwne kryształy, temperatura topnienia 278°C

B) Wytwarzanie krystalicznej soli sodowej telmisartanu z chlorowodorku telmisartanu

55,1 g chlorowodorku telmisartanu roztwarza się w 110,2 ml toluenu, 5,5 ml wody, 55,1 ml izopropanolu i do tej mieszaniny dodaje się 36,9 g metanolanu sodu (30%-owy w metanolu) i 2,75 g węgla aktywnego (np. Sorit SX 2 Ultra). Następnie mieszaninę ogrzewa się do temperatury około 75°C i w stałej temperaturze w ciągu około 30 minut oddestylowuje się około 50 ml mieszaniny rozpuszczalników. Otrzymaną zawiesinę sączy się, a pozostałość przemywa się około 20 ml toluenu. Do przesączu dodaje się około 5 ml wody i około 150 ml toluenu. Otrzymaną mieszaninę ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Oddestylowuje się przy tym azeotropowo około 150 ml mieszaniny rozpuszczalników (w temperaturze do 102°C). Mieszaninę pozostawia się na okres 1 godziny w temperaturze 100°C do krystalizacji. Kryształy odsącza się, przemywa się około 50 ml toluenu i suszy się w temperaturze około 60°C.

Wydajność: 53,6 g (99%), bezbarwne kryształy;

C₃₃H₂₉N₄O₂Na · 0,5 H₂O obliczono: C 72,51 H 5,72 N 10,25 znaleziono: C 72,44 H 5,68 N 10,20

W celu otrzymania środka leczniczego zawierającego substancję czynną, zwłaszcza środka leczniczego do podawania doustnego, w szczególności tabletki, można postępować w sposób znany ze stanu techniki.

Odpowiednie tabletki można otrzymywać na przykład drogą mieszania jednej lub więcej substancji czynnych ze znanymi substancjami pomocniczymi, takimi jak na przykład obojętne rozcieńczalniki, jak węglan wapnia, fosforan wapnia lub cukier mlekowy, środki rozsadzające, jak skrobia kukurydziana albo kwas alginowy, środki wiążące, jak skrobia lub żelatyna, środki zwiększające poślizg, jak stearynian magnezu albo talk, i/lub środki do uzyskania efektu przedłużonego działania, jak

PL 211 462 B1 karboksymetyloceluloza, ftalan octanu celulozy albo polioctan winylu. Tabletki mogą się też składać z kilku warstw.

Poniżej podaje się przykłady preparatów farmaceutycznych, które można stosować zgodnie z wynalazkiem. Służą one jedynie do przykładowego wyjaśnienia.

Tabletka 1

Składniki	mg
Półhydrat soli sodowej telmisartanu	1,00
Mannitol	121,50
Skrobia kukurydziana	79,85
Dwutlenek krzemu o wysokim stopniu
dyspersji, bezwodny	2,30
Polyvidon K25	2,35
Stearynian magnezu	3,00
Łącznie	210,00
Tabletka 2
Składniki	mg
Półhydrat soli sodowej telmisartanu	0,5
Mannitol	122,0
Skrobia kukurydziana, wysuszona	61,8
Skrobia kukurydziana	18,0
Dwutlenek krzemu o wysokim stopniu
dyspersji, bezwodny	2,4
Polyvidon K25	2,3
Stearynian magnezu	3,00
Łącznie	210,00
Tabletka 3
Składniki	mg
Półhydrat soli sodowej telmisartanu	0,25
Mannitol	61,00
Skrobia kukurydziana	39,90
Dwutlenek krzemu o wysokim stopniu
dyspersji, bezwodny	1,20
Polyvidon K25	1,15
Stearynian magnezu	1,5
Łącznie	105,00

PL 211 462 B1

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Krystaliczna sól sodowa telmisartanu o wzorze 1 znamienna tym, że ma temperaturę topnienia T = 245° ± 5°C oraz w rentgenogramie proszkowym wykazuje między innymi charakterystyczne wartości d = 20,95 A, 17,72 A, 13,97 A i 13,63 A, korzystnie te ujęte w poniższej tabeli:

Kąt ugięcia 2 Θ [°] Odległości międzypłaszczyznowe d [A] Natężenie względne [%] Kąt ugięcia 2 Θ [°] Odległości międzypłaszczyznowe d [A] Natężenie względne [%] 3,54 24,96 7 13,17 6,72 7 4,21 20,95 100 13,68 6,47 7 4,45 19,83 20 14,36 6,16 10 4,98 17,72 54 14,98 5,91 13 5,69 15,52 8 15,51 5,71 14 6,32 13,97 34 15,70 5,64 12 6,48 13,63 35 16,21 5,46 8 7,12 12,41 12 17,09 5,18 10 7,49 11,80 11 17,48 5,07 9 8,08 10,93 4 18,10 4,90 9 8,49 10,41 6 19,18 4,62 11 8,96 9,86 7 19,43 4,56 13 9,50 9,31 5 19,95 4,45 11 10,19 8,68 5 20,89 4,25 11 10,80 8,18 8 21,29 4,17 10 11,16 7,92 18 22,19 4,00 9 11,88 7,44 7 23,07 3,85 10 12,51 7,07 7 23,76 3,74 9 12,79 6,92 11 24,43 3,64 8
2. Krystaliczna sól sodowa telmisartanu według zastrz. 1, znamienna tym, że ma postać solwatu, hydratu lub hemihydratu.
3. Sposób wytwarzania krystalicznej soli sodowej telmisartanu o wzorze 1 określonego w zastrz. 1, znamienny tym, że (a) wolny kwas telmisartanu roztwarza się w organicznym aprotonowym rozpuszczalniku, korzystnie w toluenie,

PL 211 462 B1 (b) do uzyskanego roztworu dodaje się następnie odpowiednią sól sodową, korzystnie etanolowo-wodny roztwór wodorotlenku sodu, przy czym na mol telmisartanu stosuje się co najmniej 1 mol soli sodowej, (c) mieszaninę reakcyjną ogrzewa się przez okres od 15 minut do 2 godzin, (d) otrzymany roztwór sączy się, (e) uzyskany przesącz wprowadza się powoli do ogrzanego do temperatury >40°C rozpuszczalnika organicznego, (f) organiczny rozpuszczalnik ewentualnie oddestylowuje się w trakcie dodawania wyżej wymienionego przesączu, (g) tak otrzymany roztwór następnie chłodzi się, i (h) wykrystalizowaną sól sodową telmisartanu wyodrębnia się i suszy, korzystnie po przemyciu wyżej wymienionym rozpuszczalnikiem organicznym.
4. Sposób wytwarzania krystalicznej soli sodowej telmisartanu o wzorze 1, znamienny tym, że a) sól addycyjną z kwasem o wzorze 2 w którym H-X oznacza kwas wybrany z grupy obejmującej kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas toluenosulfonowy albo kwas metanosulfonowy, roztwarza się w wodzie, lub w mieszaninie wody i alkoholu, lub w mieszaninie wody, alkoholu i aprotonowego organicznego rozpuszczalnika, korzystnie w mieszaninie wody, izopropanolu i toluenu, oraz (b) poddaje się reakcji z solą sodową niższych alkoholi, korzystnie z metanolanem sodu, korzystnie w roztworze metanolowym, ewentualnie w obecności węgla aktywnego, przy czym na 1 mol związku o wzorze 2 stosuje się co najmniej 2 mole soli sodowej, następnie (c) mieszaninę reakcyjną ogrzewa się przez okres od 15 minut do 2 godzin, (d) otrzymany roztwór sączy się, (e) uzyskany przesącz wprowadza się powoli do ogrzanego do temperatury >40°C rozpuszczalnika organicznego, (f) organiczny rozpuszczalnik ewentualnie oddestylowuje się, korzystnie azeotropowo, w trakcie dodawania wyżej wymienionego przesączu, (g) otrzymany roztwór następnie chłodzi się, i (h) wykrystalizowaną sól sodową telmisartanu wyodrębnia się i suszy, korzystnie po przemyciu wyżej wymienionym rozpuszczalnikiem organicznym.
5. Zastosowanie krystalicznej soli sodowej telmisartanu określonej w zastrz. 1 albo 2, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia nadciśnienia.