CN100509789C - 替米沙坦的晶体钠盐及其作为血管紧张素的拮抗药的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及4′-[2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基-甲基]联苯基-2-羧酸(INN:替米沙坦(telmisartan))的晶体钠盐,其制备方法及其用于制备具有血管紧张素II的拮抗作用的药物组合物的用途。
Description
发明领域
本发明涉及一种4′-[2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑1-基甲基]联苯基-2-羧酸的晶体钠盐(简称替米沙坦(Telmisartan)),其制备方法及其在制备药物中的用途。
发明背景
化合物替米沙坦(telmisartan)见于欧洲专利EP502314B1,它具有以下的化学结构式:
替米沙坦,及其生理上可接受的盐,具有有价值的药理性质。替米沙坦为一血管紧张素拮抗剂,特别是血管紧张素II-拮抗剂,其中由于其药理上的性质而可用于,如治疗高血压及心机能不全,治疗局部缺血的周边血流障碍、心肌缺血(心绞痛),预防心肌梗塞后心脏机能不全的进展,治疗糖尿病性的神经病变、青光眼、肠胃疾病及膀胱疾病。其他可能的医疗应用见于本文所引用的EP 502314 B1的内容。
本发明的目的是使活性物质以较不复杂的方式呈现而制备替米沙坦。必须注意的是:包含药物上活性物质的组合物的制造,通常基于各种与活性成分特性有关的参数。并不因此而受限,该参数的实例为在不同环境条件下,起始物质作用的稳定性,制造药物制剂时的稳定性以及药物制剂最后组合物的稳定性。用于制备上述药物组合物的药物活性物质应尽量提纯,其长期贮存的稳定性必须在各种环境条件下都有保证。此为绝对必需的,以便防止所用的药物组合物,除了含固有的活性物质外,也含有其分解的产品。在这种情形下,在所制造的制剂中的活性物质含量可能少于规定含量。
另一方面,在固体制剂产品中重要的是,为了药物质量,活性物质应有尽可能的最稳定的结晶形态。否则,该活性物质的形态在该制剂的制造条件下,会于特定情况时变化。这种变化可能依次影响制造过程的再现性,并导致最终制剂不能满足医药组合物制剂的高质量的要求。对此,通常应记住:对于可改善其物理及化学稳定性的药物组合物的固体状态的任何改变,使较少稳定形态的相同药物得到明显的益处。
因此,本发明的目的为提供一新的稳定形态的替米沙坦,它满足加于药物上活性物质的上述严格要求。
发明详细说明
令人讶异地发现,替米沙坦可以式1的钠盐形态而获得其晶型
通过适当的选择制造条件,可选择性地取得符合上述需要的多晶型结晶钠盐。
替米沙坦的晶体钠盐,其特征为熔点T=245±5℃(以DSC差示扫描热量计测定;加热速率:10K/min)。
因此,本发明涉及替米沙坦钠盐的晶体,其特征为熔点T=245±5℃(以DSC测定)。使用由Messrs Mettler-Toledo制造的DSC821得到以上数值。
对本发明的替米沙坦的晶体钠盐以光谱学更精密的研究。获得的X-射线粉末衍射图示于图1。
以下表1概述得自光谱分析的数据资料:
表1
本发明也涉及以其溶剂合物及其水合物形式的本发明的晶体替米沙坦钠盐,优选为以其水合物形式,最优选为其半水合物形式存在。
另一方面,本发明涉及制造依本发明的晶体替米沙坦钠盐的方法。用于制备依据本发明的晶体替米沙坦钠盐的起始材料可为替米沙坦的游离酸,其可由现有技术的已知的方法制得(例如,依据EP 502314 Al)。
制备本发明的晶质的钠盐,是将替米沙坦的游离酸溶于适当的溶剂,优选为有机非质子溶剂,最优选为有机、非质子及非极性溶剂。依据本发明,所使用的溶剂,优选的是甲苯、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二乙基醚、二异丙基醚、甲基-叔丁基醚、丙酮、甲基异丁基酮、苯或乙腈,其中,甲苯、苯及甲基异丁基酮特别优选。依本发明,作为溶剂最重要的是甲苯。
每克替米沙坦(游离酸)所使用的上述溶剂,优选是0.5至5ml,更优选为1至3ml,最优选为1.5至2.5ml。
然后,将作为碱的适当的钠盐加入该溶液或悬浮液中。用于本发明范围的适当钠盐包括氢氧化钠、氢化钠、碳酸钠、碳酸氢钠或烷醇钠。烷醇钠是指与低级醇,优选与选自甲醇、乙醇、异丙醇、正-丙醇、叔-丁醇、仲-丁醇、异丁醇、正-丁醇及叔-戊醇的醇类形成的钠盐。根据本发明,特别有利的是选自氢氧化钠、氢化钠、乙醇钠及甲醇钠的钠盐;其中,根据本发明,特别重要的是氢氧化钠及甲醇钠。上述钠盐可以固体加入反应混合物中。然而,在氢氧化钠的情况下,最好以水溶液的形式加入。特别是最好使用氢氧化钠的浓的水溶液。例如,可以使用浓度约为45重量%的氢氧化钠溶液。
所使用的钠盐量,当然是根据使用的替米沙坦游离酸的含量而定。根据本发明,每摩尔替米沙坦必须至少加入1摩尔的钠盐。依本发明,也可以加入过量的钠盐。优选每摩尔所使用的游离酸替米沙坦,可加入1-2.5,更优选1-2,最优选1-1.5摩尔的钠盐。
若使用氢氧化钠作为钠盐,依据本发明方法的优选实施方案以水溶液的方式加入,在必要时可加入可与水混合的有机溶剂是有利的。这些溶剂优选选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、叔-丁醇、2-丁醇、丁醇、乙二醇、乙基二甘醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、叔-戊醇、乙腈、硝基甲烷、甲酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷二酮、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、硝基乙烷及甲氧基-2-丙醇,其中,上述醇类为特别重要。依据本发明的方法范围中,特别优选是使用甲醇或乙醇,最优选为使用乙醇。根据本发明,每摩尔所使用的替米沙坦所使用的该溶剂,优选的是50至500ml,更优选是100至400ml,最优选是200至350ml。
然后,可加热反应混合物以加快反应的进展。该反应混合物优选为在充分混合下加热至大于40℃的温度,最优选是超过60℃。可选择的最大温度当然决定于所使用溶剂的沸点。根据本发明,若使用本文上述的优选溶剂,该混合物优选加热到70℃以上。该加热时间通常进行15分钟至2小时,优选是20分钟至1小时。然后,将所得的溶液过滤,留于过滤器的任何固体以一种或多种上述的溶剂进行洗涤。
将上述方法所得的滤液,缓慢地,优选以滴加的方式加入有机溶剂中,该有机溶剂已被加热至大于40℃的温度,优选是超过60℃,最优选是到达其沸点。所使用的溶剂优选是有机非质子溶剂,更优选为有机,非质子及非极性溶剂。根据本发明,可使用的溶剂最优选为甲苯、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二乙基醚、二异丙基醚、甲基-叔丁基醚、丙酮、甲基异丁基酮、苯或乙腈,其中,特别优选为甲苯、苯及甲基异丁基酮。根据本发明溶剂甲苯特别重要。同时,在本发明优选的实施方案中,由于该滤液加入热溶剂中,部分溶剂被蒸馏掉(任选共沸)。所有的滤液被加入后,更多的溶剂(例如,为该阶段所加溶剂总量的约三分之一至三分之二)任选由蒸馏而去除。
将这样得到的浓缩溶液冷却,最好冷却至室温,于是替米沙坦的钠盐结晶析出。在结晶完成后,分离结晶,任选以上述有机溶剂洗涤及最后干燥。
在本发明的另一具体实施方案中,根据本发明的晶体替米沙坦钠盐可由式2的酸加成盐制得,
其中,H-X代表选自盐酸、氢溴酸、甲苯磺酸或甲磺酸中之一的酸。在式2的上述酸加成盐中,H-X代表盐酸的盐特别重要。该酸加成盐在下文中作为盐酸替米沙坦。
式2的化合物也可由现有技术中已知的4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]-甲基]联苯基-2-羧酸叔丁酯(=替米沙坦的叔-丁基酯)通过在有酸H-X存在下,于乙酸中皂化而制得到。
为了由式2的酸加成盐起始来制备根据本发明的式1的晶体的替米沙坦钠盐,根据本发明,可使用以下步骤。
式2的化合物溶于适当的溶剂中,并与一种适当的钠盐结合。
作为溶剂可以是水及/或适当的醇类,如甲醇、乙醇或异丙醇,该醇类与选自甲苯、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二乙基醚、二异丙基醚、甲基-叔丁基醚、丙酮、甲基异丁基酮、苯或乙腈的非质子有机溶剂混合。作为溶剂,特别优选使用与选自甲苯、苯及甲基异丁基酮,最优选是甲苯的非质子有机溶剂混合的乙醇或异丙醇混合的水。已证实作为特别适合于该合成步骤的是水、异丙醇及甲苯的混合物。
所使用的溶剂或溶剂混合物的量决定于所用的酸加成盐2的量。优选每摩尔所用的化合物2使用约0.3-3.5L,优选约1-2.5L,更优选约1.5-2L的上述溶剂或溶剂混合物。若所用的溶剂为根据本发明的优选溶剂混合物,其中,除了水与非质子有机溶剂之外,还包含了一种醇类作为第三种溶剂组分,根据本发明水与非质子有机溶剂的体积比,优选是1:5至1:50之间,而水与所用醇类之比,在2:1至1:40的范围。优选地,在该溶剂混合物中,水与非质子有机溶剂比,为1:10至1:30的范围,更优选是1:15至1:25之间,而水与使用的醇之比为1:1至1:20之间,优选为从1:5至1:15。
优选地,对于每摩尔的2,上述溶剂或溶剂混合物含约10至100ml的水,优选约30至80ml的水,最优选约40至70ml的水。优选地,对于每摩尔的2,使用的该溶剂或溶剂混合物也含约100至1000ml的醇,优选约300至800ml的醇,最优选约400至700ml的醇。最后,每摩尔的2,使用的该溶剂或溶剂混合物优选地包含作为第三组分的溶剂,约200至2000ml的上述非质子有机溶剂,优选约600至1600ml,最优选约800至1400ml的上述非质子有机溶剂。
用于反应2至1的适当钠盐包括氢氧化钠、氢化钠、碳酸钠、碳酸氢钠或烷醇钠。所谓烷醇钠,是指与低级醇类,优选与选自甲醇、乙醇、异丙醇、正-丙醇、叔-丁醇、仲-丁醇、异丁醇、正-丁醇及叔-戊醇的醇类构成的钠盐。根据本发明,特别有利的钠盐是选自氢氧化钠、氢化钠、乙醇钠及甲醇钠,同时,根据本发明反应步骤中的烷醇钠的乙醇钠及甲醇钠,尤其甲醇钠,是特别重要的。上述钠盐可以固体方式加入反应混合物中。然而,在甲醇钠的情况下,优选是以甲醇溶液的方式加入。含有浓度至少10%,最优选约20-40%(重量/重量)的甲醇钠的甲醇溶液为最好。例如,所使用的甲醇钠的甲醇溶液可具有约30wt%的浓度。
所使用的钠盐量自然是根据所用的游离酸替米沙坦量而定。根据本发明,每摩尔所使用的式2替米沙坦酸加成盐,必须加入至少2摩尔的钠盐。根据本发明,也可以加入过量的钠盐。
必要时,在上述反应混合物中加入活性碳是有用的。例如,每摩尔所用的2,可加入活性碳的量约5-50g,优选地,每摩尔使用的2,添加量约10-40g。
在加了钠盐及任选的活性碳之后,将所得的反应混合物加热至温度约50-100℃,优选约60-90℃,最优选约70-80℃,其加热时间约10分钟至2小时,优选约20-45分钟。在加热的过程中,部分溶剂,优选约总溶剂量的10-50%,最优选约20-40%将被蒸馏掉。
将剩余的悬浮液进行过滤,滤器上的残渣任选以上述非质子有机溶剂之一进行洗涤,优选是在反应中所使用的非质子有机溶剂洗涤。
将所得的滤液以一种溶剂或溶剂混合物进行稀释。优选使用水与上述非质子有机溶剂的混合物进行稀释。优选地,这时每摩尔原先所用的化合物2,使用约10至100ml的水,优选约30至80ml的水,最优选约40至70ml的水。而每摩尔原先所用的化合物2,使用非质子有机溶剂250至3000ml,优选约800至2000ml,最优选约1200至1800ml。
稀释后,将所得的混合物进行回流。每摩尔原先使用的化合物2,大约有1-2公升,优选约1200至1800ml的溶剂蒸发。在溶剂蒸发后,根据本发明的替米沙坦钠盐1结晶析出。将所得的结晶分离,任选以上述非质子有机溶剂中之一进行洗涤,最后干燥。
本发明的另一方面,涉及晶体替米沙坦钠盐,任选其呈溶剂合物形式或其水合物形式,优选为其水合物型,最佳为其半水合物型,都可由上述方法获得。
因为式2的化合物作为有价值的起始物,用于直接合成本发明的替米沙坦钠盐1而有其重大意义,故本发明的另一方面,涉及式2化合物本身,
其中,H-X代表选自盐酸、氢溴酸、甲苯磺酸或甲磺酸中之一的酸。其中,H-X代表氯化氢的式2化合物-盐酸替米沙坦特别优选。
最优选地,本发明还涉及晶体的上述式2的化合物。
再者,由于本发明的晶体替米沙坦钠盐的药物活性,本发明还涉及其作为药物组合物的用途。
另一方面,由于本发明的晶体的替米沙坦钠盐的药物活性,本发明涉及其在制备药物组合物中的用途,特别是用于制备预防或治疗疾病的药物组合物,其中,给药以治疗有效剂量的一种或多种血管紧张素-II-拮抗剂可提供治疗上有效性。优选地,本发明涉及使用晶体的替米沙坦钠盐,以用于制备预防或治疗疾病的药物组合物,该疾病选自高血压、心脏机能不全、缺血性外周循环障碍、心肌缺血(心绞痛),心肌梗塞后心脏机能不全的进展、糖尿病性的神经病变、青光眼、肠胃疾病及膀胱疾病,特别优选是预防或治疗高血压。
因此,另一方面,本发明的目的是药物制剂,其特征为它们包含晶体的替米沙坦钠盐。
以下的合成实例,用于以实例进行的方式说明制备晶体替米沙坦钠盐的方法。仅以不限制本发明的内容下,以实例的方式提供可能的步骤。
合成实例1:从替米沙坦开始,制备晶体替米沙坦钠盐:
用于制备本发明的晶体替米沙坦钠盐的起始物质可以是替米沙坦的游离酸,其可按现有技术(如,依照EP 502314 Al)的已知方法来获得。
在适当的反应容器中,将154.4g的替米沙坦置于308.8ml的甲苯中,该悬浮液与27.8g的44.68%氢氧化钠溶液及84.9ml的乙醇合并,在78℃加热约30分钟,再过滤该混合物。任选,若大量的固体遗留于滤器,可以用61.8ml的甲苯及15.3ml的乙醇的混合物进行洗涤。
将463.2ml的甲苯置于另一反应容器中并进行回流。将上述方法得到的滤液于沸点温度下缓慢滴加,并同时因共沸而蒸馏掉。全部都加入后,将洗涤滤器所得的溶液也加入并再次共沸蒸馏掉。将该混合物蒸馏至103℃,并使该悬浮液冷却至室温。抽滤结晶,以154.4ml的甲苯洗涤,并于60℃的循环空气干燥箱中干燥。
产率:154.6g(96%)的无色结晶:
C33H29N4O2Na×0,5H2O 计算值:C72.51 H5.72 N10.25
实验值:C72.57 H5.69 N10.21
合成实例2:由替米沙坦盐酸盐开始制备晶体替米沙坦钠盐:
A)制备盐酸替米沙坦:
将411g的4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]-甲基]联苯基-2-羧酸叔-丁基酯悬浮于822ml的冰醋酸中,并与213g的浓盐酸(37%)混合。将该混合物加热回流,蒸馏掉约640ml的溶剂。其留下的残渣在50-60℃缓慢地与约620ml水混合。在该混合物中加入20g的活性碳(例如Norit SX2 Ultra),所得的混合物在恒温下搅拌约10分钟。过滤后,用25ml的冰醋酸及约620ml的水洗涤剩余物3次。所得的滤液再加热至约50-60℃,并加入约2升的水。在约23℃搅拌约12小时后,抽滤所形成的结晶,并以约500ml的水洗2次,以约900ml的丙酮洗1次,然后在约60℃干燥。
产率:367g(92.5%),无色结晶,熔点:=278℃
B)由盐酸替米沙坦制备结晶体替米沙坦钠盐:
将55.1g的盐酸替米沙坦,溶于110.2ml的甲苯、5.5ml的水及55.1ml的异丙醇中,将该混合物与36.9g的甲醇钠(30%于甲醇中)和2.75g的活性碳(例如Sorit SX2Ultra)混合,然后加热该混合物至约75℃,在恒温下,经约30分钟的时间约50ml的溶剂混合物被蒸馏掉。过滤所得的悬浮液,剩余物用约20ml的甲苯洗涤。该滤液以约5ml的水及约150ml的甲苯混合。将所得的混合物进行回流。于该期间约150ml的溶剂混合物因共沸而蒸馏掉(在高至102℃)。使该混合物于100℃下结晶1小时。抽滤该结晶,用约50ml的甲苯洗涤及在约60℃下干燥。
产率:53.6g(99%),无色结晶;
C33H29N4O2Na·0.5H2O 计算值:C72.5l H5.72 N10.25
实验值:C72.44 H5.68 N10.20
为了制备含活性物质的药物组合物,尤其,口服给药的药物组合物,最优选是片剂,可以使用本技术已知的方法进行。
适当的片剂可按下制得,例如,通过混合活性物质和已知赋形剂,例如惰性稀释剂,如碳酸钙、磷酸钙或乳糖,崩解剂如玉米淀粉或藻酸,粘合剂如淀粉或明胶,润滑剂如硬脂酸镁或滑石,和/或延迟释放剂如羧甲基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、或聚乙酸乙烯酯。该片剂也可由多层构成。
以下为依照本发明所使用的一些药物制剂实例。它们完全以实例的方式进行说明,而不因此而限制本发明的主题。
片剂1:
片剂2:
片剂3:
Claims (8)
2.根据权利要求1的晶体替米沙坦钠盐或其水合物,其特征为,其以半水合物的形式存在。
3.一种用于制备权利要求1或者2的晶体替米沙坦钠盐或其水合物的方法,其特征为,以适当的溶剂溶解替米沙坦的游离酸,然后将该溶液与适当的钠盐混合,其中每一摩尔的替米沙坦,至少加入1摩尔的钠盐,然后将反应混合物加热15分钟至2小时,将所得的溶液过滤,所得的滤液缓慢地加入加热至大于40℃的有机溶剂中,当上述滤液被加入时,部分溶剂会任选被蒸馏掉,然后将所得的浓溶液冷却,可分离出结晶析出的替米沙坦钠盐,任选以上述的有机溶剂洗涤后干燥。
5.根据权利要求1~2中之一的晶体的替米沙坦钠盐或者其水合物在制备药物组合物中的用途。
6.药物制剂,其特征为它们包含根据权利要求1~2中之一的晶体替米沙坦钠盐或者其水合物。
8.根据权利要求7的化合物,其特征为它以晶体形式存在。
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Publications (2)
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