TWI325003B

TWI325003B - Ghrelin analogs

Info

Publication number: TWI325003B
Application number: TW092120152A
Authority: TW
Inventors: Xin Dong Zheng; Yeelana Shen
Original assignee: Sod Conseils Rech Applic
Priority date: 2002-07-23
Filing date: 2003-07-23
Publication date: 2010-05-21
Also published as: EP2258381A3; IL166170A0; JP2006515271A; WO2004009616A3; US9133261B2; JP2009161546A; RU2005104841A; US20050272648A1; TW200403253A; MXPA05000908A; BR0312871A; PL377075A1; EP1578778A2; IL166170A; KR101065471B1; CA2491946A1; RU2315059C2; PL212106B1; EP2258381A2; EP1578778B1

Description

丄：玖、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明由具有格瑞林激動劑或拮抗劑活性的肽醯類似物’連同其治療和非治療用途一起構成。【先前技術】生長激素從腦垂體促生長激素細胞的脈動式釋放受兩種下丘腦神經肽的調節：生長激素釋放激素和生長激素抑制素’生長激素釋放激素刺激生長激素的釋放，而生長激素抑制素抑制生長激素的分泌（Frohman等人，及ev. 1986，7，223-253，以及 Strobi 1994, 46, 1-34) ° 生長激素從腦垂體促生長激素細胞的分泌還受控於生長激素釋放肽：發現一種六肽， His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-胺基化合物（GHRP-6)能夠以劑量依賴的形式在數類物種，包括人體内從促生長激素細胞中釋放生長激素（Bowers等人，五幻/ 1984, 1537-1545)。隨後對於GHRP-6的化學研究鑒定出了其他有效的生長激素促分泌素，比如GHRP-I，GHRP-2和 hexarelin (Cheng 等人，Endocrinology 1989， 124, 腦垂體紊亂的分子和臨床進展中的新型生長激素釋放肽，Ed: Melmed，S·;美國，加利福尼亞，内分泌研究和教育，有限公司，1993，153-157，以及 Deghenghi 等人，*SW. 1994，54, 1321-1328): 1325003 GHRP-I Ala-His-D-(2')-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2, GHRP-2 D-Ala-D-(2')-Nal-Ala-Trp-D-Nal-Lys-NH2, hexarelin His-D-2-MeTrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2. GHRP-I，GHRP-2，GHRP-6 和 hexarelin 是合成的生長激素促分泌素。生長激素促分泌素通過一種與生長激素釋放激素不同的機制刺激生長激素的分泌（Bowers 等人， Endocrinology 1984， 114, 1537-1545, Cheng 等人，

Endocrinology 1989, 124, 2791-2798, Bowers, C. Y.腦垂體. 蒼處的分子和戚灰遠邊户的新型生長激素釋放f太，Ed: Melmed, S.;美國，加利福尼亞，内分泌研究和教育，有限公司，1993，153-157, and Deghenghi 專尺，Life Sci. 1994, 5( 1321-1328) ° 肽基生長激素促分泌素低下的口服生物利用度（<1%) 激勵著對於類比GHRP-6在腦垂體内行爲的非肽化合物的尋找。已經報告了數種苯并内醯胺和螺留茚滿能夠刺激生長激素在多種動物和人體内的分泌（Smith等人，《Sc/ertce 1993, 260, 1640-1643, Patchett ^ K, Proc. Natl. Acad. Sci. C/SA 1995，92，7001-7005，和 Chen 等人，Med. C/iem· leii. 1996,（5, 2163-2169)。小螺甾茚滿的一個特例 ^ MK-0677 (Patchett ^ A, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1995, 92, 7001-7005): 1325003

(MK-0677). 上面提到的生長激素促分泌素（肽和非肽兩者）的作用看起來受一種特殊的生長激素促分泌素受體（GHS受體）的調節（Howard 等人，Science 1996，273, 974-977，and Pong 等人,Mo/ecw/flr Ewi/ocrrirto/ogy 1996，57-61) 〇這種受體存在於許多哺乳動物種類的腦垂體和下丘腦中（GHSR la)，並且與生長激素釋放激素受體截然不同。在中樞神經系統和外周組織的其他部位也發現了 GHS受體，例如腎上腺和甲狀腺、心臟、肺、腎臟和骨骼肌（Chen等人，价⑽rf Afd. C/iew. leii. 1996，6, 2163-2169，Howard 等人，Sciewce 1996, 273，974-977，Pong 等人，Mo/ecw/ar 1996，川， 57-61，Guan 等人，Mo/. 1997，4S, 23-29，以及

McKee 等人，Gewom/cs 1997，46, 426-434)。已經報告了一種刪節形式的 GHSRla (Howard 等人，Sc/e/ice 1996，273, 974-977) 〇 GHS受體是一種與G蛋白連結的受體。啟動GHS受體的作用包括鉀通道的去極化和抑制，細胞内三填酸肌醇 (IP3 )濃度的增加，以及細胞内鈣濃度的短暫增加（Pong ψ A, Molecular Endocrinology 1996, 10, 57-61, Guan # A, Mol. 5rai«尺 es. 1997，抑，23-29，以及 McKee 等人， Ge/io/nics 1997，46,426-434) 〇 1325003 【發明内容】本發明的特點是在GHS受體處具有活性的格瑞林類似物。格瑞林是一種天然産生的肽，它被認爲是GHS受體的一種内源性配體（Kojima等人，Nature 1999, 402, 656-660)。本發明的類似物能夠與GHS受體結合並且，更優選的’導致信號傳導。格瑞林類似物具有多種不同的治療效用和作爲研究工具的用途。來自數種哺乳動物和非哺乳動物種類的格瑞林的天然結構已經爲人所知。（Kaiya 等人，/. 5i_o/· C/iem. 2001，276, 40441-40448; International Patent Application PCT/JP00/04907 (WO 01/07475))。除了被 n—辛酸醯基化外，還觀察到天然格瑞林能夠被n—癸酸醯基化（Kaiya等人，/. BioZ. C/iem. 2001，276, 40441-40448) ° 格瑞林中存在的一個核心區域被發現能夠提供在GHS 受體處的活性。該核心區域包括4個N —末端胺基酸，其中位於位點3處的絲胺酸被η —癸酸所修飾。因此，本發明的第一個方面描述了一種依照公式（I)的格瑞林類似物： (R2R3)-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13- a14-a15-a16-a17.a18-a19-a20-a21-a22-a23-a24-a25-a26.a27- A^-R1 (I), 或其一種藥學上可接受的鹽，其中： 1325003 A1 是 Gly，Aib，Ala, jS-Ala，或者 Acc; A2 是 Ser，Aib，Act，Ala, Acc，Abu，Act，Ava，Thr，或者

Val; A3 是 Ser，Ser(C(0)-R4)，Asp(0-R8)，Asp(NH-R9)， Cys(S-R14), Dap(S(0)2-R10), Dab(S(0)2-Rn), Glu(0-R6),

Glu(NH-R7), Thr, Thr(C(0)-R5), 或者 HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(0); A4 是 Phe，Acc, Aic，Cha，2Fua，INal, 2Nal, 2Pal, 3Pal, 4Pal, hPhe, (X1,X2,X3,X4,X5)Phe, Taz, 2Thi, 3Thi, Trp,或者 Tyr; A5 是 Leu, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, lie, hLeu, Nle, Nva, Phe，Tie,或者 Val; A6 是 Ser, Abu, Acc，Act, Aib，Ala，Gly，Thr，或者 Val; A7 是 Pro，Dhp，Dmt，3Hyp，4Hyp，Inc，Ktp，Oic，Pip, Thz, Tic,或者被刪除了； A8 是 Glu，Acc, Aib，Arg，Asn，Asp, Dab, Dap，Gln，Lys， Orn，HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(0)，或者被刪除了； A9 是 Apc，Aib, Acc，2Fua，2Pal，3Pal，4Pal，Taz，2Thi， 3Thi, (X1,X2,X3,X4,X5-)Phe > 或者被刪除了； A10 是 Gin, Acc, Aib, Asn，Asp，Glu,或者被刪除了； A11 是 Arg，Apc，hArg，Dab, Dap，Lys，Orn， HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(0)，或者被刪除了； A12 是 Val，Abu, Acc，Aib，Ala，Cha，Nva，Gly，lie, Leu, Nle, Tie, Cha,或者被刪除了； 1325003 A13 是 Gln，Acc，Aib, Asn，Asp, Glu，或者被刪除了； A14 是 Gin, Acc，Aib，Asn，Asp, Glu，或者被刪除了； A15 是 Arg，hArg，Acc，Aib，Ape, Dab，Dap, Lys，Orn， HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(0)，或者被刪除了； A16 是 Lys，Acc, Aib，Ape, Arg, hArg，Dab, Dap，Orn， HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(0),或者被刪除了； A17 是 Glu，Arg，Asn，Asp，Dab，Dap，Gln，Lys，Orn， HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(0),或者被刪除了； A18 是 Ser, Abu, Acc, Act, Aib，Ala，Thr，Val,或者被刪除了； A19 是 Lys，Acc, Aib，Ape，Arg, hArg，Dab，Dap, Orn， HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(0),或者被刪除了； A20 是 Lys, Acc, Aib，Ape，Arg, hArg, Dab，Dap, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(0),或者被刪除了； A21 是 Pro, Dhp，Dmt，Inc, 3Hyp，4Hyp，Ktp，Oic，Pip, Thz，Tic，或者被刪除了； A22 是 Pro, Dhp，Dmt，3Hyp，4Hyp，Inc，Ktp，Oic，Pip, Thz, Tic，或者被刪除了； A23 是 Abu，Acc, Act, Aib，Ala, Ape, Gly，Nva，Val，或者被刪除了； A24 是 Lys，Acc, Aib，Ape, Arg，hArg, Dab, Dap, Orn， HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(0),或者被刪除了； A25 是 Leu, Abu, Acc，Aib，Ala, Cha，lie，hLeu，Nle， Nva，Phe，Tie, Val，或者被刪除了； 1325003 A26 是 Gln，Aib，Asn，Asp, Glu，或者被刪除了； A27 是 Pro, Dhp，Dmt，3Hyp，4Hyp，Inc，Ktp，Oic，Pip， Thz，Tic，或者被刪除了； A28 是 Acc，Aib，Ape, Arg, hArg，Dab，Dap，Lys，Orn， HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(0)，或者被刪除了； R1 是-OH， -NH2， -((VCm)烷氧基，或者 NH-XtCHz-Z0，其中 X6 是（CVCu)烷基，（C2-C12)烯基，並且 Z0 是-H，-OH, -C02H 或者-C(0)-NH2; R2和R3分別是各自獨立發生的H，（C^-Czo)烷基或者 (CrCzo)醯基； R'R^R^R'R^R'R'R11和Ri4分別是各自獨立發生的（CVC40)烷基，（C2-C4〇)烯基，取代（CVC40)烷基，取代（C2-C4〇)烯基，烷基芳基，取代烷基芳基，芳基或者取代芳基； R12和R13分別是各自獨立發生的H，（CrCw)烷基， ((VCw)醯基，（(ν,(：30)烷基磺醯基，或者_c(NH)-NH2,其中萬R 疋（Ci_C4〇)酿基，（C1-C30)烧基續酿基，或者 -C(NH)-NH2 時，則 R13 是 Η 或者（Cl-C4())烷基； η是各自獨立發生的1>2, 3, 4或者5; X1，X2, X3, X4，和X5分別是各自獨立發生的H，F，Ci， BqLCCuo)院基，取代（Cll〇)烷基，芳基，取代芳基，〇Η， NH2, N〇2 或者 cn; 但必須這種肽含有至少一個選自下組的胺基酸，該組包括： 11 1325003 A2 是 Aib，Acc，或者 Act; A3 是 Dap(S(0)2-R10)，Dab(S(0)2-Rn)，Glu(NH-己基），或者 Cys(S-Decyl); A5 是 Abu，Acc，Aib，Ala, Cha，lie，hLeu, Nle，Nva，Phe， Tie，或者 Val; A6 是 Abu，Acc，Act，Aib，Ala，Gly，Thr 或者 Val; A7 是 Dhp，Dmt, 3Hyp, 4Hyp, Inc, Ktp, Oic, Pip, Thz 或者Tic; A8 是 Acc, Aib, Arg, Asn, Asp, Dab，Dap, Gin, Lys, Orn，或者 HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(0); A9 是 Aib，Acc，Ape, 2Fua，2Pal，3Pal, 4Pal，Taz, 2Thi， 3Thi,或者（Χ'Χ^Χ^Χ'Χ5-#!^;並且 A1Q 是 Acc，Aib, Asn, Asp,或者 Glu; 並且進一步這種肽必須不是（Lys8)h格瑞林（l-8)-NH2 或者（Arg8)h 格瑞林（1-8)-ΝΗ2。被稱作第1組化合物的一組公式（I)的優選化合物是： A1是Gly或者Aib; A2 是 Ser，Aib，A5c，Act,或者 Ava; A3 是 Ser(C(0)-R4)， Glu(0-R6)， Glu(NH-R7)，

Dap(S(0)2-R10)，或者 Dat^SCOh-R11); A4 是 Phe; A5 是 Leu，Acc，Aib，Cha，或者 hLeu; A6 是 Ser，Abu，Act, Aib,或者 Thr; A7 是 Pro，Dhp，Dmt，4Hyp，Ktp，Pip, Tic,或者 Thz; 1325003 A8是Glu或者Aib; A9 是 H 是，Aib，Apc，2Fua，2Pal，3Pal，4Pal，Taz，或者 2Thi; A10 是 Gin 或者Aib; A11 是 Arg; A12 是 Aib， Val 或者 Acc; A13 是 Gin; A14 是 Gin; A15 是 Arg 或者Orn; A16 是 Lys 或者Ape; A17 是 Glu; A18 是 Ser; A19 是 Lys; A20 是 Lys; A21 是 Pro; A22 是 Pro; A23 是 Ala; A24是 Lys; A25 Leu; A26 是 Gin; A27 是 Pro; 並且

A28是Arg，或其一種藥學可接受鹽。被稱作第2組化合物的一組公式（1)的更優選化合物是： 13 1325003 R2和R3分別是各自獨立發生的H，醯基，η-丁醯基， -異丁醯基，或者η-辛醯基； . R4是辛基； R6是己基； R7是己基； R1g是辛基；並且 R11是辛基，或其一種藥學可接受鹽，其中Acc是各自獨立發生的A5c或者A6c。 _ 被稱作第3組化合物的一組公式（I)的更優選化合物是依照下列公式的一種化合物： (Dap3(磺醯辛烷））h格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Aib2, A6c5)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (A6c5)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2,6)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, A5c12)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; _ (Aib2, A5c12, Apc16)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Act6)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, 3Pal9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Dmt7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Thz7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (A5c2)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Act2)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, A5c5)h 格瑞林（l-28)-NH2; 14 1325003 (Aib2, A6c5)h 格瑞林（l-28)-NH2; . (Aib2’5)h 格瑞林（l-28)-NH2; - (Aib2，hLeu5)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Cha5)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2,6)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2，Act6)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Thr6)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Abu6)h 格瑞林（l-28)-NH2; # (Aib2, 4Hyp7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2，Thz7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Pip7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Dhp7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Ktp7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2,8)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, 2Pal9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, 3Pal9)h 格瑞林（l-28)-NH2; · (Aib2, 4Pal9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Taz9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, 2Thi9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, 2Fua9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Apc9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2,9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2，1G)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Tic7)h 格瑞林（l-28)-NH2; 15 (Aib6)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; - (A5c5)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; . (A6c5)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Act6)h 格瑞林（l-28)-NH2; (3Pal9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Dmt7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Thz7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib5)h 格瑞林（l-28)-NH2; # (hLeu5)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Cha5)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Thr6)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Abu6)h 格瑞林（l-28)-NH2; (4Hyp7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Pip7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Dhp7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Ktp7)h 格瑞林（l-28)-NH2; 鲁 (Aib8)h 格瑞林（l-28)-NH2; (2Pal9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (3Pal9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (4Pal9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Taz9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (2Thi9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (2Fua9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Apc9)h 格瑞林（l-28)-NH2; 16 1325003 (Aib9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib1())h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Dap3(辛磺醯基），A6c5)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Dap3(辛磺醯基），A6c5)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2’6, Dap3(辛磺醯基））h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Dap3(辛磺醯基），A5c12)h 格瑞林（1-28)·ΝΗ2; (Aib2，Dap3(辛磺醯基），A5c12,Orn15)h 格瑞林 (1-28)-ΝΗ2； _ (Aib2，Dap3(辛磺醯基），A5c12，Apc16)h 格瑞林 (1-28)-ΝΗ2； (Aib2, Dap3(辛磺醯基），Act6)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Dap3(辛磺醯基），3Pal9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Dap3(辛磺醯基），Dmt7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Dap3(辛磺醯基），Thz7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (A5c2, Dap3(辛磺醯基））h 格瑞林（1·28)-ΝΗ2; (Act2, Dap3(辛續酿基）)h 格瑞林（l-28)-NH2; φ (Aib2, Dap3(辛磺醯基），A5c5)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Aib2,5, Dap3(辛磺醯基）)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Dap3(辛磺醯基），hLeu5)h 格瑞林（1·28)-ΝΗ2; (Aib2, Dap3(辛磺醯基），Cha5)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2,6, Dap3(辛磺醯基）)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Dap3(辛磺醯基），Thr6)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Dap3(辛磺醯基），Abu6)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Dap3(辛磺醯基），4Hyp7)h 格瑞林（l-28)-NH2; 17 1325003 (Aib2, Dap3(辛磺醯基），Pip7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Dap3(辛磺醯基），Dhp7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Dap3(辛磺醯基），Ktp7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2,8, Dap3(辛磺醯基））h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Dap3(辛磺醯基），2Pal9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Dap3(辛磺醯基），3Pal9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Dap3(辛磺醯基），4Pal9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Dap3(辛磺醯基），Taz9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Dap3(辛磺醯基），2Thi9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Dap3(辛磺醯基），2Fua9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Dap3(辛磺醯基），Apc9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2,9, Dap3(辛磺醯基）)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2，1G，Dap3(辛磺醯基））h 格瑞林（l-28)-NH2; (Dap3(辛磺醯基），A6c5)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Dap3(辛磺醯基），Aib6)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Dap3(辛磺醯基），A5c12)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Dap3(辛磺醢基），A5c12,Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Dap3(辛磺醯基），A5c12，Apc16)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Dap3(辛磺醯基），Act6)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Dap3(辛磺醯基），3Pal9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Dap3(辛磺醯基），Dmt7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Dap3(辛磺醯基），Thz7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Dap3(辛磺醯基），A5c5)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Dap3(辛磺醯基），Aib5)h 格瑞林（l-28)-NH2; 18 1325003 (Dap3(辛磺醯基），hLeu5)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Dap3(辛磺醯基），Cha5)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Dap3(辛磺醯基），Thr6)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Dap3(辛磺醯基），Abu6)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Dap3(辛磺醯基），4Hyp7)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Dap3(辛磺酿基），Pip7)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Dap3(辛磺醯基），Dhp7)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Dap3(辛磺醯基），Ktp7)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Dap3(辛磺醯基），Aib8)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Dap3(辛磺醯基），2Pal9)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Dap3(辛磺醯基），3Pal9)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Dap3(辛磺醯基），4Pal9)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Dap3(辛磺醯基），Taz9)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Dap3(辛磺醯基），2Thi9)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Dap3(辛磺醯基），2Fua9)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Dap3(辛磺醯基），Apc9)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Dap3(辛磺醯基），Aib9)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Dap3(辛磺醯基），Aib1G)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Dap3(辛磺醯基），A5c12, Orn15)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Dab3(辛磺醯基），A5c12, Orn15)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Aib2, A6c5, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (A6c5, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2,6, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Act6, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2;

19 1325003 (Aib2, 3Pal9, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; - (Aib2, Dmt7, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; . (Aib2, Thz7, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, A5c5, A5c12，Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2’5, A5c12,Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, hLeu5, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Cha5, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2,6, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; _ (Aib2, Thr6, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Abu6, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, 4Hyp7, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Pip7, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Dhp7, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Ktp7, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2,8, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, 2Pal9, A5c12, 〇rn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; 籲 (Aib2, 3Pal9, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, 4Pal9, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Taz9, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, 2Thi9, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, 2Fua9, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Apc9, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2,9, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2，10, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; 20 1325003 (Dap3(辛磺醯基），A5c12, Apc16)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Dab3(辛磺醯基），A5c12, Apc16)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; · (Aib2, A6c5, A5c12, Apc16)h 格瑞林（l-28)-NH2; (A6c5, A5c12, Apc16)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2,6, A5c12, Apc16)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Act6, A5c12, Apc16)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, 3Pal9, A5c12, Apc16)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Dmt7, A5c12, Apc16)h 格瑞林（l-28)-NH2; # (Aib2, Thz7, A5c12, Apc16)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, A5c5，12, Apc16)h 格瑞林（1-28)_NH2; (Aib2,5, A5c12, Apc16)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, hLeu5, A5c12, Apc16)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Cha5, A5c12, Apc16)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2,6，A5c12，Apc16)h 格瑞林（1-28)_NH2; (Aib2, Thr6, A5c12, Apc16)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2，Abu6，A5c12，Apc16)h 格瑞林（l-28)-NH2; ^ (Aib2, 4Hyp7, A5c12, Apc16)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Pip7, A5c12, Apc16)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Dhp7, A5c12, Apc16)h 格瑞林（1_28)-NH2; (Aib2, Ktp7, A5c12, Apc16)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2,8, A5c12, Apc16)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, 2Pal9, A5c12, Apc16)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, 3Pal9, A5c12, Apc16)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, 4Pal9, A5c12, Apc16)h 格瑞林（l-28)-NH2; 21 1325003 (Aib2, Taz9, A5c12, Apc16)h 格瑞林（l-28)-NH2; · (Aib2, 2Thi9, A5c12, Apc16)h 格瑞林（l-28)-NH2; . (Aib2, 2Fua9, A5c12, Apc16)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Apc9, A5c12, Apc16)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2,9, A5c12, Apc16)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2，1。，A5c12, Apc16)h 格瑞林（l-28)-NH2; (A6c5, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib6, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; _ (Act6, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (3Pal9, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Dmt7, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Thz7, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (A5c5, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib5, A5c12,Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (hLeu5, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Cha5, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; _ (Aib6, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Thr6, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Abu6, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (4Hyp7, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Pip7, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Dhp7, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Ktp7, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib8, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; 22 1325003 (2Pal9, A5c12, Orn15)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; . (3Pal9, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; . (4Pal9, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Taz9, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (2Thi9, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (2Fua9, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Apc9, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib9, A5c12, Orn15)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; φ (Aib1Q，A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib6, A5c12, Apc16)h 格瑞林（l-28)-NH2; (A5c5, A5c12, Apc16)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Act6, A5c12, Apc16)h 格瑞林（l-28)-NH2; (3Pal9, A5c12, Apc16)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Dmt7, A5c12, Apc16)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Thz7, A5c12, Apc16)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib5, A5c12, Apc16)h 格瑞林（l-28)-NH2; ❿ (hLeu5, A5c12, Apc16)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Cha5, A5c12, Apc16)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Thr6, A5c12, Apc16)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Abu6, A5c12, Apc16)h 格瑞林（l-28)-NH2; (4Hyp7, A5c12, Apc16)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Pip7, A5c12, Apc16)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Dhp7, A5c12, Apc16)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Ktp7, A5c12, Apc16)h 格瑞林（l-28)-NH2; 23 1325003 (Aib8, A5c12, Apc16)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (2Pal9, A5c12, Apc16)h 格瑞林（l-28)-NH2; (3Pal9, A5c12, Apc16)h 格瑞林（l-28)-NH2; (4Pal9, A5c12, Apc16)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Taz9, A5c12, Apc16)h 格瑞林（l-28)-NH2; (2Thi9, A5c12, Apc16)h 格瑞林（l-28)-NH2; (2Fua9, A5c12, Apc16)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Apc9, A5c12, Apc16)h 格瑞林（1·28)-ΝΗ2; (Aib9, A5c12, Apc16)h 格瑞林（1-28)·ΝΗ2; (Aib1。，A5c12, Apc16)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Aib2, G1u3(NH-己基），A6c5)h 格瑞林（l-28)-NH2; (G1u3(NH-己基），A6c5)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2’6, G1u3(NH-己基）)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, G1u3(NH-己基），Act6)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, G1u3(NH-己基），3Pal9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, G1u3(NH-己基），Dmt7)h 格瑞林（1_28)-NH2; (Aib2, G1u3(NH-己基），Thz7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, G1u3(NH-己基），A5c5)h 格瑞林（1·28)-ΝΗ2; (Aib2’5, G1u3(NH-己基））h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Aib2, G1u3(NH-己基），hLeu5)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Cha5)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2’6, G1u3(NH-己基））h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, G1u3(NH-己基），Thr6)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, G1u3(NH-己基），Abu6)h 格瑞林（l-28)-NH2; 24 (Aib2, G1u3(NH·己基），4Hyp7)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Aib2, G1u3(NH-己基），Pip7)h 格瑞林（l-28)-NH2; - (Aib2, G1u3(NH-己基），Dhp7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, G1u3(NH-己基），Ktp7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2,8, G1u3(NH-己基）)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, G1u3(NH-己基），2Pal9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, G1u3(NH-己基），3Pal9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, G1u3(NH-己基），4Pal9)h 格瑞林（l-28)-NH2; _ (Aib2, G1u3(NH-己基），Taz9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, G1u3(NH-己基），2Thi9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, G1u3(NH-己基），2Fua9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, G1u3(NH-己基），Apc9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2,9, G1u3(NH-己基））h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2，1。，G1u3(NH-己基））h 格瑞林（l-28)-NH2; (G1u3(NH-己基），Aib6)h 格瑞林（l-28)-NH2; (G1u3(NH-己基），A5c5)h 格瑞林（l-28)-NH2; # (G1u3(NH-己基），Act6)h 格瑞林（l-28)-NH2; (G1u3(NH-己基），3Pal9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (G1u3(NH-己基），Dmt7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (G1u3(NH-己基），Thz7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (G1u3(NH-己基），Aib5)h 格瑞林（l-28)-NH2; (G1u3(NH-己基），hLeu5)h 格瑞林（l-28)-NH2; (G1u3(NH-己基），Cha5)h 格瑞林（l-28)-NH2; (G1u3(NH-己基），Thr6)h 格瑞林（l-28)-NH2; 25 1325003 (G1u3(NH-己基），Abu6)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; - (G1u3(NH-己基），4Hyp7)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; . (G1u3(NH-己基），Pip7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (G1u3(NH-己基），Dhp7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (G1u3(NH-己基），Ktp7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (G1u3(NH-己基），Aib8)h 格瑞林（l-28)-NH2; (G1u3(NH-己基），2Pal9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (G1u3(NH-己基），3Pal9)h 格瑞林（l-28)-NH2; _ (G1u3(NH-己基），4Pal9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (G1u3(NH-己基），Taz9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (G1u3(NH-己基），2Thi9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (G1u3(NH-己基），2Fua9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (G1u3(NH-己基），Apc9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (G1u3(NH-己基），Aib9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (G1u3(NH-己基），Aib10)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2，G1u3(NH-己基），A6c5，A5c12，Orn15)h 格瑞林籲 (1-28)-ΝΗ2; (A6c5， Glu3(NH-己基），A5c12，Orn15)h 格瑞林 (l-28)-NH2； (Aib2,6，G1u3(NH-己基），A5c12，Orn15)h 格瑞林 (l-28)-NH2; (Aib2，G1u3(NH-己基），Act6，A5c12，Orn15)h 格瑞林 (l-28)-NH2; (Aib2，G1u3(NH-己基），3Pal9，A5c12，Orn15)h 格瑞林 26 1325003 (1-28)-ΝΗ2; · (Aib2，Glu3(NH-己基），Dmt7，A5c12，Orn15)h 格瑞林 (l-28)-NH2; (Aib2，G1u3(NH-己基），Thz7，A5c12，Orn15)h 格瑞林 (l-28)-NH2; (Aib2，G1u3(NH-己基），A5c5，A5c12，Orn15)h 格瑞林 (l-28)-NH2; (Aib2’5， G1u3(NH-己基），A5c12,Orn15)h 格瑞林籲 (1-28)-ΝΗ2; (Aib2, hLeu5, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2，Glxi3(NH-己基），Cha5，A5c12, Orn15)h 格瑞林 (l-28)-NH2； (Aib2,6，G1u3(NH-己基），A5c12，Orn15)h 格瑞林 (l-28)-NH2; (Aib2，G1u3(NH-己基），Thr6，A5c12，Orn15)h 格瑞林 (l-28)-NH2; ^ (Aib2，Glu3(NH-己基），Abu6，A5c12，Orn15)h 格瑞林 (l-28)-NH2; (Aib2，G1u3(NH-己基），4Hyp7, A5c12，Orn15)h 格瑞林 (l-28)-NH2； (Aib2，G1u3(NH-己基），Pip7，A5c12，Orn15)h 格瑞林 (l-28)-NH2; (Aib2，G1u3(NH-己基），Dhp7，A5c12，Orn15)h 格瑞林 (l-28)-NH2; 27 1325003 (Aib2，Glu3(NH-己基），Ktp7，A5c12，Orn15)h 格瑞林 (l-28)-NH2; (Aib2’8，G1u3(NH-己基），A5c12，Orn15)h 格瑞林 (l-28)-NH2; (Aib2，G1u3(NH-己基），2Pal9，A5c12，Orn15)h 格瑞林 (l-28)-NH2; (Aib2，G1u3(NH-己基），3Pal9，A5c12，Orn15)h 格瑞林 (l-28)-NH2; (Aib2，G1u3(NH-己基），4Pal9，A5c12，Orn15)h 格瑞林 (l-28)-NH2; (Aib2，G1u3(NH-己基），Taz9，A5c12，Orn15)h 格瑞林 (l-28)-NH2; (Aib2，G1u3(NH-己基），2Thi9，A5c12，Orn15)h 格瑞林 (l-28)-NH2； (Aib2，G1u3(NH-己基），2Fua9，A5c12，Orn15)h 格瑞林 (l-28)-NH2; (Aib2，G1u3(NH-己基），Apc9，A5c12，Orn15)h 格瑞林 (l-28)-NH2； (Aib2,9，G1u3(NH-己基），A5c12，Orn15)h 格瑞林 (l-28)-NH2； (Aib2，12，Glu3(NH-己基），4Pal9,Orn15)h 格瑞林 (1-28)-ΝΗ2; (Aib2，10，G1u3(NH-己基），A5c12，Orn15)h 格瑞林 (l-28)-NH2; 1325003 (Aib2, Glu3(NH-己基），A6c5，A5c12，Apc16)h 格瑞林 (l-28)-NH2; (G1u3(NH-己基），A6c5，A5c12, Apc16)h 格瑞林 (l-28)-NH2; (Aib2’6，G1u3(NH-己基），A5c12，Apc16)h 格瑞林 (l-28)-NH2; (Aib2，G1u3(NH-己基），Act6，A5c12，Apc16)h 格瑞林 (l-28)-NH2； (Aib2，G1u3(NH-己基），3Pal9，A5c12，Apc16)h 格瑞林 (l-28)-NH2; (Aib2，G1u3(NH-己基），Dmt7，A5c12，Apc16)h 格瑞林 (l-28)-NH2； (Aib2，G1u3(NH-己基），Thz7，A5c12，Apc16)h 格瑞林 (l-28)-NH2; (Aib2，G1u3(NH-己基），A5c5，12，Apc16)h 格瑞林 (l-28)-NH2; (Aib2’5，G1u3(NH-己基），A5c12，Apc16)h 格瑞林 (l-28)-NH2; (Aib2，G1u3(NH-己基），hLeu5，A5c12，Apc16)h 格瑞林 (l-28)-NH2; (Aib2，G1u3(NH-己基），Cha5，A5c12，Apc16)h 格瑞林 (l-28)-NH2； (Aib2,6，G1u3(NH-己基），A5c12，Apc16)h 格瑞林 (l-28)-NH2; 1325003 (Aib2，Glu3(NH-己基），Thr6，A5c12，Apc16)h 格瑞林 -(l-28)-NH2; (Aib2，G1u3(NH-己基），Abu6，A5c12，Apc16)h 格瑞林 (l-28)-NH2; (Aib2，G1u3(NH-己基），4Hyp7，A5c12，Apc16)h 格瑞林 (l-28)-NH2; (Aib2，G1u3(NH-己基），Pip7，A5c12，Apc16)h 格瑞林 (l-28)-NH2; · (Aib2, Glu3(NH-己基），Dhp7，A5c12，Apc16)h 格瑞林 (l-28)-NH2; (Aib2，G1u3(NH-己基），Ktp7，A5c12，Apc16)h 格瑞林 (l-28)-NH2; (Aib2,8，G1u3(NH-己基），A5c12，Apc16)h 格瑞林 (l-28)-NH2; (Aib2，G1u3(NH-己基），2Pal9, A5c12, Apc16)h 格瑞林 (l-28)-NH2; ⑩ (Aib2，Glu3(NH-己基），3Pal9，A5c12，Apc16)h 格瑞林 (l-28)-NH2; (Aib2，G1u3(NH-己基），4Pal9，A5c12，Apc16)h 格瑞林 (l-28)-NH2; (Aib2，G1u3(NH-己基），Taz9，A5c12，Apc16)h 格瑞林 (l-28)-NH2; (Aib2，G1u3(NH-己基），2Thi9，A5c12，Apc16)h 格瑞林 (l-28)-NH2; 30 1325003 (Aib2，Glu3(NH-己基），2Fua9，A5c12，Apc16)h 格瑞林 (l-28)-NH2; (Aib2，G1u3(NH-己基），Apc9，A5c12，Apc16)h 格瑞林 (l-28)-NH2; (Aib2,9，G1u3(NH-己基），A5c12，Apc16)h 格瑞林 (l-28)-NH2; (Aib2，10，G1u3(NH-己基），A5c12，Apc16)h 格瑞林 (l-28)-NH2； (G1u3(0-己基））h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2)h 格瑞林（l-28)-NH2; (G1u3(NH-己基））h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, G1u3(0_ 己基））h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib1，G1u3(0-己基）)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, G1u3(NH-己基））h 格瑞林（l-28)-NH2; (Dap3(l-辛磺醯基））h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Dap3(l-辛磺醯基））h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib1，Dap3(l-辛磺醯基））h 格瑞林（l-28)-NH2; (Ava2, Dap3(l-辛績醯基））h 格瑞林（2-28)-NH2; (Ac-Gly1)!!格瑞林（l-5)-NH2; (Ac-Gly1)!!格瑞林（l-6)-NH2; (Ac-Gly1)!!格瑞林（l-7)-NH2; (Ac-Gly1，Aib2)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Ac-Gly1，Aib2, G1u3(NH-己基））h 格瑞林（l-5)-NH2; (Ac-Gly1，Aib2, G1u3(NH-己基））h 格瑞林（l_6)-NH2; 31 1325003 (Ac-Gly1，Aib2, G1u3(NH-己基））h 格瑞林（1-7)_Nh2; (Ac-Gly1，Aib2, G1u3(NH-己基））h 格瑞林（1_28)-NH2; (Ac-Gly1，Aib2，G1u3(NH-己基），Arg8)h 格瑞林 (l-8)-NH2； (Ac-Gly1，Aib2，G1u3(NH-己基），Lys8)h 格瑞林 (l-8)-NH2； (Ac-Gly1，Aib2’10, G1u3(NH-己基））h 格瑞林（l-28)-NH2; (n-丁醯基-Gly^h 格瑞林（l-28)-NH2; # (n_ 丁醯基-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基））h 格瑞林 (l-28)-NH2; (異丁醯基-Gly1#格瑞林（l-28)-NH2;或者 (n -辛酿基- Gly1)!!格瑞林（l-28)-NH2，或其一種藥學可接受鹽。而被稱作第4組化合物的一種公式（I)的更優選化合物是依照下列公式的一種化合物： (Thr6)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; _ (4Hyp7)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Aib8)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Taz9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (3Pal9)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (4Pal9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (2Thi9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, G1u3(NH-己基），Taz9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, G1u3(NH-己基），Thr6)h 格瑞林（l-28)-NH2; 32 1325003 (Aib2, G1u3(NH-己基），2Thi9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Thr6)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, 2Thi9)h 格瑞林（l-28)-NH2; h 格瑞林（l-28)-NH2; (Asp3(NH-heptyl))h 格瑞林（l-28)-NH2; (G1u3(NH-己基））h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib1)!!格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2)h 格瑞林（l-28)-NH2; (G1u3(0-己基））h 格瑞林（l-28)-NH2; (Asp3(0-己基））h 格瑞林（l-28)-NH2; Cys3(S(CH2)9CH3)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, G1u3(NH-己基））h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2,6)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2，Act6)h 格瑞林（l-28)-NH2; (A5c2)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Act2)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, A6c5)h 格瑞林（l-28)-NH2; (A6c5)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Lys5)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, 3Pal9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Dap3(辛磺醯基））h格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2，Thz7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Cha5)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Abu6)h 格瑞林（l-28)-NH2; 33 1325003 (Aib2, 4Hyp7)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Aib2, Taz9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, 4Pal9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Dhp7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2,8)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Pip7)h 格瑞林（l-28)-NH2;

(Aib2, G1u3(NH-己基），4Hyp7)h 格瑞林（1-28)·ΝΗ2; (Aib2,8, G1u3(NH-己基））h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Aib2，12，Glu3(NH-己基），4Pal9,Orn15)h 格瑞 (l-28)-NH2； (Aib2, G1u3(NH-己基），4Pal9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, G1u3(NH-己基），3Pal9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2’1())h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2’10, G1u3(NH-己基））h 格瑞林（l-28)-NH2; (Ac-Gly1)!!格瑞林（l-5)-NH2; (Ac-Gly1)!!格瑞林（l-6)-NH2; (Ac-Gly1)!!格瑞林（l-7)-NH2; (Ac-Gly1，Aib2)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Ac-Gly1，Aib2, G1u3(NH-己基））h 格瑞林（l-5)-NH2; (Ac-Gly1，Aib2, G1u3(NH-己基））h 格瑞林（l-6)-NH2; (Ac-Gly1，Aib2, G1u3(NH-己基））h 格瑞林（l-7)-NH2; (Ac-Gly1，Aib2, G1u3(NH-己基））h 格瑞林（l-28)-NH2; (Ac-Gly1，Aib2，G1u3(NH-己基），Arg8)h 格瑞林 (l-8)-NH2; 34 1325003 (Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基），Lys8)h 格瑞林 (l-8)-NH2; (Ac-Gly1，Aib2’10, G1u3(NH-己基））h 格瑞林（l-28)-NH2; (n-丁醯基-Gly1# 格瑞林（l-28)-NH2; (n- 丁醯基-Gly1，Aib2，G1u3(NH-己基））h 格瑞林 (l-28)-NH2; (異丁醯基-Gly1)!!格瑞林（l-28)-NH2;或者 (n -辛醢基- Gly1)!!格瑞林（l-28)-NH2，或其一種藥學可接受鹽。但是仍有一種被稱作第5組化合物的公式（I)的更優選化合物，它是依照下列公式的一種化合物： (Aib2, 3Pal9)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Aib2, 4Hyp7)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Aib2, Taz9)h 格瑞林（1·28)_ΝΗ2; (Aib2, Dhp7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2’8)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2’8，G1u3(NH-己基））h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2’10, G1u3(NH-己基））h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, G1u3(NH-己基））h 格瑞林（l-28)-NH2; (Ac-Gly1)!!格瑞林（l-5)-NH2; (Ac-Gly1)!!格瑞林（l-6)-NH2; (Ac-Gly1)!!格瑞林（l-7)-NH2; (Ac-Gly1，Aib2)h 格瑞林（i_28)-NH2; (Ac-Gly1，Aib2, G1u3(NH-己基））h 格瑞林（1·5)_νη 35 1325003 (Ac-Gly1，Aib2, G1u3(NH-己基））h 格瑞林（1-6)-ΝΗ2; ’ (Ac-Gly1，Aib2, G1u3(NH-己基））h 格瑞林（l-7)-NH2; · (Ac-Gly1，Aib2, G1u3(NH-己基））h 格瑞林（l-28)-NH2; (Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基），Arg8)h 格瑞林 (l-8)-NH2; (Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基），Lys8)h 格瑞林 (l-8)-NH2; (Ac-Gly1，Aib2’10, G1u3(NH-己基））h 格瑞林（1，28)-NH2; · (n-丁醯基-Gly1)!!格瑞林（l-28)-NH2; (n- 丁醯基-Gly1，Aib2, G1u3(NH-己基））h 格瑞林 (l-28)-NH2; (異丁醯基-Gly1)!!格瑞林（l-28)-NH2;或者 (n_辛醢基-Gly1#格瑞林（l-28)-NH2,或其一種藥學可接受鹽。依照公式（I)的另一種更優選的化合物，稱作第6組化合物的，是依照下列公式的一種化合物： ® (Aib2, 3Pal9)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Aib2, 4Hyp7)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Aib2, Taz9)h 格瑞林（1-28)·ΝΗ2; (Aib2, Dhp7)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Aib2,8)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2,8, G1u3(NH-己基））h 格瑞林（1·28)-ΝΗ2; (Aib2, G1u3(NH-己基））h 格瑞林（l-28)-NH2; (Ac-Gly1)!!格瑞林（l-5)-NH2; 36 1325003 (Ac-Gly1)!!格瑞林（1-6)-ΝΗ2; ， (Ac-Gly1)!!格瑞林（1-7)-ΝΗ2; (Ac-Gly1，Aib2)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Ac-Gly1，Aib2, G1u3(NH-己基））h 格瑞林（l-5)-NH2; (Ac-Gly1，Aib2, G1u3(NH-己基））h 格瑞林（1，6)-NH2; (Ac-Gly1，Aib2, G1u3(NH-己基））h 格瑞林（l-7)-NH2; (Ac-Gly1，Aib2, G1u3(NH-己基））h 格瑞林（l-28)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2，Glu3(NH-己基），Arg8)h 格瑞林修 (1-8)-ΝΗ2; (Ac-Gly1, Aib2，Glu3(NH-己基），Lys8)h 格瑞林 (l-8)-NH2; (Ac-Gly1，Aib2，10, G1u3(NH-己基））h 格瑞林（l-28)-NH2; (n-丁醯基-Gly1# 格瑞林（l-28)-NH2; (n- 丁醯基-Gly1，Aib2, G1u3(NH-己基））h 格瑞林 (l-28)-NH2； (異丁醯基-Gly1)!!格瑞林（l-28)-NH2;或者 (n-辛醯基-Gly1)!!格瑞林（l-28)-NH2,或其一種藥學可接受鹽。被稱作第7組化合物的根據公式（I)的另一種優選化合物是依照下列公式的一種化合物： (G1u3(0-己基））h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Aib2)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (G1u3(NH-己基））h 格瑞林（l-28)-NH2;或者 (Cys3(S-癸基））h格瑞林（1-28)-ΝΗ2，或其一種藥學可 37 1325003 接受鹽。但是仍然有被稱作第8組化合物的根據公式（〖）的另種優選化合物，它是依照下列公式的一種化合物： (des-Ser2)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2;或者 (des-Gly1，des-Ser2)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2,或其一種藥學可接受鹽。根據公式（I)的另一種優選化合物，被稱作第9組化合物的，是依照下列公式的一種化合物： (Aib1，Ser3)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Aib2, Ser3)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Aib2,6, Ser3)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (A5c5, Ser3)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Ser3, 3Pal9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Thz7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Cha5)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Abu6)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Ser3, 4Hyp7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Taz9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2’4, Ser3, 4Pal9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Dhp7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2’8, Ser3)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Pip7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Ac-Gly1，Aib2’1。，Ser3)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2，1。，Ser3)h 格瑞林（l-28)-NH2; 1325003 (η-辛醯基-Gly1，Ser3)h 格瑞林（l-28)-NH2; - (異丁醯基-Gly1，Ser3)h 格瑞林（l-28)-NH2; - (n-丁醯基-Gly1，Ser3)h 格瑞林（l-28)-NH2; (n-丁醯基-Gly1，Aib2, Ser3)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Ac-Gly1，Aib2, Ser3)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Tic7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Ac-Gly1，Aib2, Ser3, Arg8)h 格瑞林（l-8)-NH2; (Ser3, Aib8)h 格瑞林（l-28)-NH2; # (Ser3, Taz9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Ser3, 3Pal9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Ser3, 4Pal9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Ser3, 2Thi9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Ser3, 2Thi9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Ser3, 4Hyp7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Tic7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib1，Thr3)h 格瑞林（l-28)-NH2; · (Aib2, Thr3)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2,6, Thr3)h 格瑞林（l-28)-NH2; (A5c5, Thr3)h 格瑞林（1-28)_NH2; (Aib2, Thr3, 3Pal9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Thr3, Thz7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Thr3, Cha5)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Thr3, Abu6)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Thr3, 4Hyp7)h 格瑞林（l-28)-NH2; 39 1325003 (Aib2, Thr3, Taz9)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Aib2’4, Thr3, 4Pal9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Thr3, Dhp7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2,8, Thr3)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Thr3, Pip7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Ac-Gly1，Aib2，1。，Thr3)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2，1' Thr3)h 格瑞林（l-28)-NH2; (n-辛醯基-Gly1，Thr3)h 格瑞林（l-28)-NH2; (異丁醯基-Gly1，Thr3)h 格瑞林（l-28)-NH2; (n-丁醯基-Gly1，Thr3)h 格瑞林（l-28)-NH2; (n-丁醯基-Gly1，Aib2, Thr3)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Ac-Gly1，Aib2, Thr3)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Thr3, Tic7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Ac-Gly1，Aib2, Thr3, Arg8)h 格瑞林（l-8)-NH2; (Thr3, Aib8)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Thr3, Taz9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Thr3, 3Pal9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Thr3, 4Pal9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Thr3, 2Thi9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Thr3, 2Thi9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Thr3, 4Hyp7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Thr3, Tic7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Tic7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Ac-Gly1)!!格瑞林（l-28)-NH2; 40 1325003 (Ac-Gly1，Glu3(NH-己基））h 格瑞林（l-28)-NH2;或者 (Ac-Gly1，Ser3)h格瑞林（l-28)-NH2,或其一種藥學可接受鹽。另一種依照公式⑴的化合物’稱作第10組化合物的’ 是依照下列公式的一種化合物： (Aib1，Ser3)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Aib2，Ser3)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Aib2,6, Ser3)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (A5c5, Ser3)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Ser3, 3Pal9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Thz7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Cha5)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Abu6)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Ser3, 4Hyp7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Taz9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2,4, Ser3, 4Pal9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Dhp7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2’8, Ser3)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Pip7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Ac-Gly1，Aib2，10, Ser3)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2，1。，Ser3)h 格瑞林（1-28)·ΝΗ2; (n-辛醯基-Gly1，Ser3)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (異丁醯基-Gly1，Ser3)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (n-丁醯基-Gly1，Ser3)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; 41 1325003 (η-丁醯基-Gly1，Aib2, Ser3)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Ac-Gly1，Aib2, Ser3)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Tic7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Ac-Gly1，Aib2, Ser3, Arg8)h 格瑞林（l-8)-NH2; (Ser3, Aib8)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Ser3, Taz9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Ser3, 3Pal9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Ser3, 4Pal9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Ser3, 2Thi9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Ser3, 2Thi9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Ser3, 4Hyp7)h 格瑞林（l-28)-NH2;或者 (Aib2，Ser3，Tic7)h 格瑞林（l-28)-NH2，或其一種藥學可接受鹽。被稱作第11組化合物的另一種依照公式（I)的化合物，是依照下列公式的一種化合物： (Aib1，Ser3)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Aib2, Ser3)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Aib2’6, Ser3)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (A5c5, Ser3)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Ser3, 3Pal9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Thz7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Cha5)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Abu6)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Ser3, 4Hyp7)h 格瑞林（l-28)-NH2; 42 1325003 (Aib2, Ser3, Taz9)h 格瑞林（1-28)-1^112; (Aib2,4, Ser3, 4Pal9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Dhp7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2’8, Ser3)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Pip7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Ac-Gly1，Aib2，1' Ser3)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2，10, Ser3)h 格瑞林（l-28)-NH2; (n-辛醯基-Gly1，Ser3)h 格瑞林（l-28)-NH2; (異丁醯基-Gly1，Ser3)h 格瑞林（l-28)-NH2; (n-丁醯基-Gly1，Ser3)h 格瑞林（l-28)-NH2; (n-丁醢基-Gly1，Aib2, Ser3)h 格瑞林（l-28)-NH . (Ac-Gly1，Aib2, Ser3)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Tic7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Ac-Gly1，Aib2，Ser3，Arg8)h 格瑞林（l-8)-NH2; (Ser3，Aib8)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Ser3，Taz9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Ser3, 3Pal9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Ser3, 4Pal9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Ser3, 2Thi9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Ser3, 2Thi9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Ser3, 4Hyp7)h 格瑞林（l-28)-NH2;或者 (Aib2，Ser3, Tic7)h 格瑞林（l-28)-NH2，或其—種藥學可接受鹽。但是仍有另一種被稱作第12組化合物的依照公式（I) 43 1325003 的化合物，它是依照下列公式的化合物： (Aib2, Tic7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Ac-Gly1)!!格瑞林（l-28)-NH2; (Ac-Gly1，G1u3(NH-己基））h 格瑞林（l_28)-NH2;或者 (Ac-Gly1，Ser3)h格瑞林（l-28)-NH2，或其一種藥學可接受鹽。這裏所描述的格瑞林類似物在一種或多種ghs受體處具有活性。該類似物能夠與受體結合並更好的刺激受體活性。格瑞林類似物具有多種不同用途，包括用作研究工肩和治療使用。研究工具的應用通常涉及一種格瑞林類似物的使用和 GHS受體或其片段的存在。GHS受體可以存在於不同的環土兄’比如哺礼動物患者’一個完整細胞或者一個膜片段中應用於研究工具的實例包括篩查在ghs受體處具有活性的化合物’確定在樣品或製劑中ghs受體的存在，以及考察格瑞林的作用或效果等。 ' 格瑞林類似物可以用於篩查格瑞林激動劑或格瑞林括抗劑。格瑞林激動劑的篩查可以通過，比如在競爭實驗中將格瑞林激動劑與測試化合物一起使用來進行。格瑞林括抗劑的篩查可以通過，比如使用格瑞林類似物産生GHS受體活性，然後測量化合物改變GHS受體活性的能力來進行。因此，本發明另一方面的特性是作爲一種篩查能夠結合GHS受體的化合物的方法。該方法包括測量化合物影響格瑞林類似物與受體、含有格瑞林結合位點的受體片段 1325003 含有該片段的多肽或者多肽衍生物結合能力的步驟。本發明另一方面的特性是在患者體内取得有益作用的一種方法，所說的方法包括將有效劑量的一種或多種依照公式（I)的化合物，更優選依照組1、組2、組3、組4、組 5、組6、組7、組8、組9、組1〇、組n、和/或組12的一種或多種化合物，或其一種藥學可接受鹽用於患者的步驟，其中給藥劑量對於在治療中産生有益作用（例如，治癒或減輕嚴重程度）或者防止（例如減少發生或者嚴重的可能性）疾病或紊亂是有效的。格瑞林以劑量依賴的形式誘導生長激素從初始培養的腦垂體細胞中釋放，而不刺激其他腦垂體激素的釋放。當靜脈注射給麻醉的大鼠後，格瑞林能夠刺激生長激素的脈動式釋放。（Kojima 等人，Waittre 1999,扣2, 656-660.)

因此本發明另一方面的特性是一種在需要時刺激患者體内生長激素分泌的方法’它包括將有效劑量的一種或多種依照公式（I)的化合物，更優選根據組1、組2、組3、組 4、組5、組6、組7、組8、組9、組10、組11、和/或組 12的一種或多種化合物，或其一種藥學可接受鹽用於患者的步驟’其中所說的有效劑量至少足夠産生可檢測到的生長激素分泌的增加，並且優選足夠在患者體内取得有益效果的劑量。剛才前述方法的一種優選方法是將其中所說的刺激生長激素的分泌用作生長激素缺乏狀態的治療，用於增加肌肉重量、增加骨密度、治療男性或女性性功能障礙，促進 45 Θ加，促進保持身體機能，促進身體機能的恢復，和/ 或促進食慾的增加。剛才前述方法的一種優選方法是將促進體重增加、保持體重和/或增加食慾用於患有疾病或紊亂，或者接受伴有體重減輕的治療的患者。剛才前述方法的一種優選方法是其中所說的疾病或者蒼亂伴有體重減輕，包括食愁減退、暴食症、腫瘤惡病質、愛滋病、消瘦、惡病質和虛弱、老年患者的消瘦。剛才前述方法的另—種優選方法是其中伴有體重減輕的治療包括化療、放療、暫時或者永久性固定和/或透析。這裏所描述的格瑞林類似物還能夠在體外和 :瑞林的作用，，本發明還有另一個方面的特點，：疋作爲-種纟需要時抑帝J患者冑内生長激素分泌的方法，該方法包括將有效劑量的一種或多種依照公式⑴的化合物，更優選根據組1'組2'組3、組4、組5、組6、組/、組8、組9、組10、組u、和/或組12的一種或多種化合物，或其一種藥學可接受鹽用於患者的步驟，其中所說= 有效劑量i少足夠産生可檢測到的生長激素分泌的增加，並且優選足夠在患者體内取得有益效果的劑量。剛才前述方法的一種優選方法是其中將抑制生長激素的分泌用於治療以生長激素過度分泌爲特點的疾病或者病症，用於促進體重減輕，促進食慾減少，促進保持體重，用於治療肥胖，治療糖尿病，治療糖尿病的並發症，包括視網膜病，和/或治療心血管病症。

丄JZJUUJ 剛才前述方法的一種優選方法是其中體重過重是疾病或者病症的一個影響因素，包括高血壓、糖尿病、血脂異常1、心血管疾病、膽結石、骨關節炎和各種腫瘤等。剛才前述方法的另一種優選方法是其中促進體重的減輕能夠咸V該疾病或病症的可能性’或者促進體重的減輕至少是該疾病或病症治療的一部分。本發明另-個方面的特點是作爲在需要時治療心血管病症的一種方法’該方法包括將有效劑量的-種或多種依照公式（I)的化合物，或其一銻越與叮祕Λ -、種樂予可接受鹽，更優選依昭組mw、組4、組5、組6、M7'組8、组9: 組和/或、组12的_種或多種化合物’並且最優選-種格瑞林受體激動劑用於患者的步足夠在患者體内取得右^田，双劑重有现效果。在一個實施例中，心血管 :症是嚴重的慢性心力衰竭。在另一個實施例中，該化人物能夠抑制心肌細胞和/或内皮細胞的〉周亡。瑞林另—方面的特點是作爲一種在患者體内引起格端林^:體激動所介的方法（例如，治療或預防骨骼療或預防糖尿病，治療或預防充血性心力衰竭， ::或預防肥胖，治療或預防與老化相關的虛弱或與肥胖相關的虛弱，治療胰島、士丄名素抵抗，減輕大手術後的蛋白質分 :代謝反應’減少由於慢性疾病造成的惡病質和蛋白質丢 =加料σ癒合，加速燒傷患者或者經過大手術患者的敗復’改善肌肉力晉十、工去持新㈣也 ®或活動性，改善保持皮膚的厚符新陳代謝的動離平 Τ 〜衡，或者保持腎臟的動態平衡），其中 47 1325003 化合物與-種或多種生長激素促分泌素受體結合。包括將有效劑量的一種或多種依照公式⑴的化合物：一種藥學可接受鹽，更優選依照組丄、一、 . 4、組 3、組 4、、且5、組6、組7、組8、組9、組1〇、έ ^ . 、、】、和/或組12 的一種或多種化合物，並且最優選其中 θ 七土 τν 疋 Ser，Glu，Dap, 或者Dab的化合物用於患者的步驟，外，、〒化合物是受艚的激動劑，並且以足夠引起效果的劑量給藥。但是本發明還有另-方面的特點，就是作爲—種者體内引起格瑞林受體拮抗所介導作心 ^ 乃古〔例如，抑制食慾，減輕體重，或者減少新陳代謝），其中化合物與一種或多種生長激素促分泌素受體結合。 ° 一一細Θ 忑万法包括將有效劑置的一種或多種依照公式（1)的接與睡“ 、’的化°物’或其-種藥學可接又鹽’更優選依照組1、組2、組3、 .^ 、、丑4組5、組6、、，且7、組8、組9、組10、組U、和/或組12的— 化合物，並且最優選盆中八3是 S夕錢選-中A疋Ser, Glu，Dap，或者⑽ 的化合物用於患者的步驟，其中化合物是受體的括抗劑，並且以足夠引起效果的劑量給藥。可以將格瑞林類似物對患者給藥。“串、、〜相的是哺乳動物或者非哺乳動物包括’例如但不局限於’人類、大鼠、小鼠、或者農場動物。參考患者不一定表示存在疾病或者病症。術語患者包括，例如，作爲實驗的一部分被給藥格瑞林類似物的哺乳動物或非哺乳動物，被治療以幫^ 減輕疾病或者病症的哺乳動物或非哺乳動物，以及被預防性治療以延遲或預防疾病或病症發生的哺乳動物或非哺乳 48 叫5003 動物。格瑞林激動劑可以用於在患者體内取得比如下列一個或多個有益的效果：治療生長激素缺乏狀態，増加肌肉重量，增加骨密度，治療男性或女性性功能障礙，促進體重增加，促進保持體重，促進保持身體機能，促進身體機能的恢復，和/或促進食慾的增加。促進體重的增加，保持體重，或增加食慾對於患有疾病或者病症，或者正接受户療，伴有體重減輕的患者尤爲㈣。伴有體重減㈣:病。或病症的例子包括食慾減退，暴食症，腫瘤惡病質’愛滋病，消瘦’惡病質，以及老年虛弱消痩等。伴有體重減輕的治療的例子包括化療，放療，暫時或者永久性固定以及透析等。格瑞林拮抗劑也能用於在患者體内取得有益的效果。例如，格瑞林拮抗劑可以用於促進體重減輕，促進食慾減 J，促進保持體重，用於治療肥胖，治療糖尿病，治療糖尿病的併發症，包括視網膜病，和/或治療心血管病症。體重過重是不同疾病的一個影響因素，包括高血壓、糖尿病、血月曰異常症、心血管疾病、膽結石、骨關節炎以及某種類型的腫瘤等。引起體重減輕可以用於，例如，減少該疾病或病症的可成性，或者作爲該疾病治療的一部分。本發明的其他特點和優點在這裏提供的包括不同實例附加描述中是顯而易見的。所提供的實例說明了實踐本的過程中有用的不同組分和方法學。這些實例並不構成對所申請發明的限制。根據本說明，熟練的技術人員可 49

I325UUJ 以鑒別並使用在實踐本發明的過程中有用的其他組分和方 ‘ 法學。除非另有聲明’那些具有手性中心的胺基酸都提供其 L—對映體。參考“其衍生物”指的是修飾的胺基酸，比如相應的D —胺基酸，N_烷基—胺基酸，少胺基酸，或標記的胺基酸。【實施方式】參本發明的特點是在GHS受體處具有活性的格瑞林類似物°人類的格瑞林是一種含有28個胺基酸的被修飾的肽，其中一個絲胺酸經基組被η —辛酸所自旨化（Kojima等人， 1999，扣2, 656-660，以及Kojima，第三屆國際生長激素促分泌素學術討論會摘要，Keystone，美國，科羅拉多，2000 年 2 月 17-19 曰）. 本發明的化合物中的某些胺基酸可以是，並且在此如下表示：參

Abu是 α-胺基丁酸，

Aic是2-胺基二氫化茚-2-羧酸，

Acc是 1-胺基-1-環（C3-C9)烷基羧酸， A3c是 1-胺基-1-環丙烷羧酸， A4c是 1-胺基-1-環丁烷羧酸， A5c是1-胺基-1-環戊烷羧酸， A6c是 1-胺基-1-環己烷羧酸，

Act是 4-胺基-4-缓基四氫°比鳴，其結構爲： 50

Aib是α-胺基異丁酸， Ala或Α是丙胺酸， fi-Ala是β-丙胺酸, Ape表示結構：

1325003

Arg或R是精胺酸， hArg是高精胺酸，

Asn或 N是天冬醯胺酸，

Asp或 D是天冬胺酸，

Cha是β-環己基丙胺酸，

Cys或 C是半胱胺酸，

Dab是2,4-二胺基丁酸，

Dap是 2,3-二胺基丙酸，

Dhp是3,4-脫氫脯胺酸，

Dmt是 5,5-二曱基四氫噻唑-4-羧基酸， 2Fua是β-(2-呋喃基）-丙胺酸，

Gin或 Q是麩胺醯胺，

Glu或 E是麩胺酸， 51 1325003

Gly或 G是甘胺酸，

His或 Η是織胺酸， 3Hyp是反式-3-羥基-L-脯胺酸，也就是，（2S，3S)-3-發基四氯°比洛-2 -竣酸， 4Hyp是4-羥基脯胺酸，也就是，（2S，4R)-4-羥基四氫吡咯-2-羧酸， lie或I是異白胺酸，

Inc是吲哚-2-羧酸，

Inp是異0瓜咬酸，

Ktp是4-酮脯胺酸，

Leu或L是白胺酸， HLeu是高白胺酸，

Lys或K是離胺酸，

Met或Μ是曱硫胺酸，

Nle是正白胺酸，

Nva是正纈胺酸，

Oic是八經基吲哚-2-缓酸，

Orn是烏胺酸， 2Pal 是 e_(2-pyridinyl)丙胺酸， 3Pal 是 W-(3-pyridinyl)丙胺酸， 4Pal 是 W-(4-pyridinyl)丙胺酸， Phe或F是苯基丙胺酸， hPhe是人苯基丙胺酸，

Pip是狐咬酸， 52 1325003

Pro或P是脯胺酸，

Ser或S是絲胺酸，

Taz是β-(4-噻唑基）丙胺酸，其具有下列結構：

2Thi是β-(2_噻吩基）丙胺酸， 3Thi是β-(3-噻吩基）丙胺酸，

Thr或Τ是蘇胺酸，

Thz是四氫嘆唾-4-叛酸，

Tic是1，2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸，

Tie是支鏈一白胺酸，

Trp或W是色胺酸，

Tyr或Y是酪胺酸，並且 Val或V是纈胺酸。這裏所用的某些其他縮寫定義如下：

Boc是戈避一丁基氧幾基，

Bzl是苯甲基， DCM是二氣曱烷， DIC是N，N-二異丙基碳化二亞胺， DIEA是二異丙基乙胺，〇111&1)是4-{]^-(1-(4,4-二曱基-2,6-二氧環亞己基）-3-曱基丁基）-胺基}苯曱基， 53 1325003 DMAP是4-(二甲基胺基）嘧啶， DMF是二甲基甲醯胺， DNP是2,4-二硝基苯基，

Fmoc是芴基甲基氧羰基， HBTU是2-(1Η-苯并三唑_i-yi)-i，i，3,3-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽， cHex是環己基，

HOAt是〇-(7_氮雜苯并三吐_1_丫1)_1，1，3,3_四甲基腺陽離子六氟磷酸鹽， HOBt是1-羥基-苯并三唑，

Mmt是4-甲氧三苯甲游基， NM是N-曱基。比嘻烧酮， pbf疋2,2,4,6,7-五甲基二經基苯并吱喃-5-確醯， tBu是支鏈—丁基，

Tis是三異丙基矽烷，

TOS是甲苯績醯基， trt是三笨曱游基， TFA是三氟乙酸， TFFH是四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽，並且 Z是笨曱氧羰基。除了 N—末端胺基酸外，本說明中所有胺基酸的縮 (例如，Ala )都代表_NH-C(R)(R,)_c〇的結構，其中r R’分別是獨立的氫或胺基酸支鏈（例如R = c^並且r Η代表Ala)，或者R和R，可以連接形成〜双嶮形系統。對於 54 -末端胺基酸而言，縮寫代表（r2r3)_nc(r)(ri)_c〇_的結. 構，其中R2和R3如同公式⑴中的規定。本發明的一種肽也在此以另一種形式表示，例如， (Aib2)h格瑞林（1-28)韻2,被替換的來自天然序列的胺基酸^於第一個圓括號中（例如，用Aib2替換h格瑞林中的 Ser2)。位於第二個圓括號_的數位表示在肽中出現的胺基 k數目（例如，h格瑞林（ι·ΐ8)表示人格瑞林的肽序列中從 1至18的胺基酸）。實例（Aib2)h格瑞林（128)_ΝΗ2中的指鲁疋 ΝΗ2"表示肽的C -末端被醯胺化了。（Aib2)h格瑞林 (1-28)，或者換句話說（Aib2)h格瑞林（128)_〇h，表示c_ 末端是游離酸。 “烷基”表示含有一個或多個碳原子的烴基，其中存在的多碳原子由單鍵連接。烷基烴可以是直鏈的，或者含有一個或多個支鏈或者環基。取代燒基”表示烴基的一個或多個氫原子被一個或多個取代物代替的烷基，這些取代物選自由鹵素（例如，籲氟、氣、溴和碘），-OH，-CN，-SH，-NH2, -NHCH3, -N〇2，被 1至6個自素取代的烴基-Cu，-CF3, -〇CH3, -OCF3，以及 •(CH2)0_4_c〇〇H構成的小組。在不同的實施例中介紹了 1， 2’3或4種取代物。-(CH2)〇-4-COOH的存在導致了烷酸的產生。烷酸的實例含有’或者由包括2—降莰烷乙酸，支鏈—丁酸和3—環戊基丙酸的-(CH2V4-COOH組成。 “雜烷基”指的是烴基中的一個或多個碳原子被一個或多個下組成分取代的烷基：胺基’醯胺基，-〇-，或羰基。 55 1325003 在不同的實施例中介紹了 1或2個雜原子。 ' “取代雜烷基”指的是烴基的一個或多個氫原子被一 · 個或多個取代物代替的烷基，這些取代物選自由齒素（例如，氟、氯、溴和碘），-OH，-CN，-SH，-NH2, -NHCH3, -N02，被1至6個鹵素取代的烴基-C!-2，-CF3, -〇CH3, -OCF3,以及-(CH2)〇-4_COOH構成的小組。在不同的實施例中介紹了 1，2，3或4種取代物β “烯基”指的是由兩個或更多碳原子構成的烴基，其 _ 中存在一個或多個碳一碳雙鍵。稀烴基可以是直键的，或者含有一個或多個支鏈或者環基。 ‘取代稀基”指的是一個或多個氫原子被一個或多個取代物代替的烯基，這些取代物選自由卣素（例如，氟、氯、溴和碘）’ -ΟΗ，-CN，-SH，-NH2, -NHCH3, -Not 被 1 至6個齒素取代的烴基-Cu，-CF3，-〇CH3，-〇CF3，以及 -(CH2)〇-4-COOH構成的小組。在不同的實施例中介紹了 1，2，3或4種取代物。籲 “芳基”指的是一種隨意取代的芳基，其至少具有一個含共軛pi—電子系統的環基，含有直到兩個共軛或融合的環狀系統。芳香基包括環碳芳基，雜環芳基和聯芳基❶ 更優選的，芳香基是一個5或6元環。優選的雜環芳基原子是一個或多個硫、氧和/或氮原子。芳香基的實例包括苯基，1—萘基，2_萘基，吲哚，喹啉，2—咪唑，以及9 — 慧。芳香基的取代物選自由_Cl_4烷基，_Ci4烷氧基，由 i 素（例如’氟、氣、溴和碘），·〇Η，-CN，_SH，·Νη2, _nhch 56 1325003 -N02，被1至5個鹵素取代的烴基-Cu，-CF3，-OCH3, -OCF3，以及- (CH2)〇-4_COOH構成的小組。在不同的貫施例中，芳基含有〇，1，2，3或4種取代物。 “烷基芳基”指的是與一個“芳基”相連的“烷基”。 “Glu(0-己基）”指的是

“Glu(NH-己基）”指的是

“Dap(l-辛磺醯基）”指的是

Cys(R15)”指的是

57 1325003 “Cys(S-庚基）”指的是

I

“Dap(辛醯基）”指的是

本發明包括非對映異構體以及它們的外消旋和已分解的對映異構體的純形式。格瑞林類似物可以含有D 一胺基酸，L一胺基酸或其混合物。優選的，存在於格瑞林類似物中的胺基酸是L—對映體。本發明的類似物的優選衍生物包括D_胺基酸，N_烧基一胺基酸，胺基酸和/或一種或多種標記的胺基酸（包括一種標記形式的D—胺基酸，N —烷基一胺基酸，或a 胺基酸）。標記的衍生物指的是用一種可檢測的標記來改造一種胺基酸或胺基酸衍生物。可檢測的標記包括發光的，酶性的，以及放射活性的標記。標記的類型和標記的部位都會影響類似物的活性。標記的選擇和定位均不應使格瑞林類似物在GHS受體處的活性發生實質性變化。一種特殊標6己及其部位對於格瑞林活性的影響可以採用測量格瑞林活性和/或結合的方法來確定。 58 1325003 一種與c-末端緩基共價連接的保護基團能夠在體内降低竣基末端的反應性。m基末端保護基團更適宜連接到最後-個胺基酸的.僅基。優選㈣基末端醯胺，曱胺和乙胺。土圈匕括實例 I面提供了一些實例來進一步說明本發明的不同特點。、些實例還闡明了實施本發明的有用的方法學。這些實例不構成對所申請發明的限制。一合成本發明的化合物可以採用這裏的實例中公開的技術以及本領域中爲人熟知的技術來生産。例如，格瑞林類似物的一個多肽區域可以通過化學或生物化學的方法合成並修飾。A_beW尽#分子上场學户㈣幻，⑽界吻， 1998 ’以及Sambr〇〇k等人在《分子科隆實驗室規第版 Cold SPring Harbor Laboratory 出版社，1989 中提供了生物化學合成方法的實例，包括將核酸介導進入胞以及核酸的表達等。本領域中熟練的技術人員也熟知多K太的化學合成枯嫌a 術（參見’例如Vincent在Γ多激J f冷 ’袭縛激ϋ約，Ν.γ，Defcker，i99〇中的所述）。例如本發明的狀可以通過標準固相狀合成法來製備（參見，例如―J.M.等人⑽〜」(朽⑽化學公司，第二版，1984)) ° 59 1325003 上述一般公式的取代基R2和R3可以通過本領域中熟知的標準方法連接i N一末端胺基酸的游離胺。例如，烧基，（q-cy烷基，可以通過還原性烷基化被連接。羥烷基，例如’（Ci-CW羥烷基，也可以通過還原性烷基化來連接，其中採用t—游離丁醚來保護羥基。醯基，例如，c〇e1，可以通過耦合游離酸來連接，例如，通過將含有3摩爾游離酸和二異丙基碳化二亞胺等價物的完全離子交換樹脂在二氣曱烷中混合1小時來將ElC00H耦合至N_末端胺基酸馨的游離胺。如果游離酸含有游離羥基，例如，ρ一經苯基丙酸，那麼耦合應當通過另外加入3摩爾的H〇Bt等價物來進行。當 R1 是 nh-x2-ch2-conh2(也就是，Z〇=CONH2)時，肽的合成從BocHN-X2-CH2-COOH開始，它被耦合至Mbha 樹月曰。如果R是NH-X2-CH2-COOH(也就是ζ0 = (：ΟΟΗ)，則肽的合成從Boc-HN-X2-CH2-COOH開始，其被輕合至ραμ 樹脂。對於這個特殊的步驟，需要使用4摩爾鲁 Boc-HN-X2-COOH，HBTU和HOBt的等價物，以及1〇摩爾 DIEA的等價物。耦合時間爲大約8小時。如下合成被保護的胺基酸1-(N-支鏈-丁氧基羰醯-胺基）-1-環己烧-羧酸（Boc-A6c-OH):將19.1克（0.133摩爾） 1-胺基-1-環己烧缓酸（Acros Organics，Fisher Scientific， Pittsburgh，PA)溶於200毫升二氧乙烷和100毫升水中。加入67 ml濃度爲2N的NaOH。將溶液在冰水浴中冷卻，並向該溶液中加入32.0克（0.147摩爾）二-支鏈-丁基-碳酸 60 1325003 氫鈉。反應混合物在室溫下攪動過夜。然後減壓去除二氧乙燒’並向殘餘水溶液中加入200毫升乙酸乙酯^將混合物在冰水浴中冷卻。通過加入濃度爲4N的HC1調節水層的PH至大約爲3»分離有機層》用乙酸乙酯提取水層（i X 100毫升）。混合兩份有機層’並用水洗滌（15〇毫升），在無水MgS〇4上乾燥，過濾’並減壓濃縮至乾燥。將殘餘物在乙酸乙酯/己烷中重結晶，得到9.2克純淨産物，產出率爲29%。用與Boc-A6c-OH類似的方法合成Boc_A5c_〇H。通過這晨的傳授’可以使本領域普通的技術人員以類似的方法製備其他被保護的Acc胺基酸。在包含A5c，A6c和/或Aib的本發明的格瑞林類似物的合成過程中，這些殘餘物及其隨後的即刻殘餘物的耦合時間爲2小時。例 1: (Glu3(0-己基））h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2 標題中的肽在應用生物系統（Foster City，CA) 433A 型肽合成器上進行合成。按照0.72毫摩爾/克的取代來使用 4-(2’，4’-二甲氧基苯基_Fmoc-胺甲基）-苯氧基乙醯胺-正亮胺酿-MBHA 樹脂（Rink Amide MBHA 樹脂，Novabiochem， San Diego, CA)° 使用 Fmoc 胺基酸（Ana Spec, San Jose，C A) 時採取如下的側鏈保護： Fmoc-Arg(Pbf)-OH， Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Gln-OH, Fmoc-Leu-OH,

Fmoc-Lys(Boc)-〇H， Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, 61 1325003

Fmoc-Glu(OtBu)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, *

Fmoc-Phe-OH，以及 Fmoc-Asp(OtBu)-〇H。在位點 1 上使 . 用 Boc-Gly-OH (Midwest Bio-Tech, Fishers，IN)。在位點 3 上使用 N-.-Fmoc-L-麩胺酸，-4-{N-(l-(4,4-二甲基-2,6-二氧環亞己基）-3-甲丁基）-胺基}苯甲基酯 (Fmoc-Glu(ODmab)-OH) (Chem-Inpex International, Wood Dale, IL) »合成以0.25mmol的標度進行。通過用溶於n — 甲基吡洛烷酮（NMP )的20%呱唆處理30分鐘來去除Fmoc φ 基團。在每個耦合步驟中，首先用溶於DMF的HBTU (0.9 mmol)和 HOBt(0.9mmol)來預啟動 Fmoc 胺基酸（lmmol)，然後加到樹脂中。對ABI 433A型肽合成器進行編程以使其執行下列反應循環：（1)用NMP洗滌，（2)用溶於NMP的20 % °瓜。定處理30分鐘來去除Fmoc保護基團，（3)用NMP洗務， (4)與預啟動的Fmoc胺基酸搞合1小時。在應用生物系統（ABI ) 433A型肽合成器上進行肽鏈組裝的末尾，樹脂被轉移進入振盪器上用於手工合成的一鲁個反應容器中》用溶於DMF的2%肼溶液去除Giu殘餘物側鏈中的Dmab保護基團2小時。經過DMF洗滌後，用溶於二氯曱烧（DCM )的2,5mmol六氟鱗酸鹽（TFFH ) (Perseptive Biosystems，Warrington，UK)處理樹脂 25 分鐘來將Glu殘餘物側鏈中的游離羧酸功能基團轉化爲它的氟化物。向混合物中加入5.0mmol己醇，2.5mmol 0-(7-氮雜苯并三唾-l-yl)-l，l，3,3-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽 (HOAT)(AnaSpeC，San J0se，CA)，5〇 mm〇1 二異丙基乙胺 62 1325003 (DIEA) (Aldrich, Milwaukee, WI)和催化劑量的 4_(二甲胺） . 嘧啶（DMAP) (Aldrich, Milwaukee, WI)。在室溫下搖動混合 · 物2小時。然後用DMF和DCM洗滌樹脂併用2.5 mm〇1 N，N_ 一異丙基碳化二亞胺（DIC) (Chem-Impex International，

Wood Dale, IL)，2.5 mmol 1 -己醇，2.5 mmol HOBt,以及 0.025 mmol DMAP處理過夜。洗滌並乾燥後，使用TFA (9 5 mL) ’ H20 (0.85 mL)和三異丙基矽烷（TIS) (0.85 mL)的混合物從樹脂上裂解肽2小時。過濾樹脂並將渡液倒入7〇mL 鲁乙醚中。濾出形成的沈澱物並用乙醚徹底洗滌。將這種粗産物溶於5%乙酸中並用一支C18 DYNAMAX-100A0柱（4 X 43 cm) (Varian，Walnut Creek, CA)在反相準備的高性能液相層析上進行純化。用從75 % A和25 % B到55 % A和45 % B的線性梯度洗提該柱1小時，其中a爲溶於水的〇.1% TFA而B爲溶於乙腈的0.1% TFA。通過分析性高效液相層析來檢查餾分。將那些含有的純産物混合並凍幹至乾燥。化合物的純度爲92.8% »產出率爲8.6%。電子喷霧離子化鲁質量光譜（ESI MS)分析給出的産物分子量爲3369.4 (符合計算的分子量3369.9 )。例 2: (Aib2)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2 根據例1中描述的合成（G1u3(0-己基）)h格瑞林 (1-28)-ΝΗ2的程式來合成標題中的肽，除了如下方面：

Fmoc-Ser-OH在位點3使用，在位點2使用Fmoc-Aib-〇H 並在位點1使用Boc-Gly-OH。在組裝好肽鏈後，用溶於 63 1325003 DMF的25%呱啶處理肽一樹脂3 X 2小時。用DMF洗滌並 * 用辛酸（2.5 mmol,超額 10 倍），HBTU (2.2 mmol)，HOBt . (2.2 mmol)和溶於DMF的 DIEA (7.5 mmol)處理樹脂2小時。然後用DMF洗滌樹脂並用辛酸（2.5 mmol)，DIC (2.5 mmol)，HOBt (2.5 mmol)和溶於 DMF 的 DMAP (0.025 mmol)處理2小時。最終的裂解和純化程式與例1中的相同。通過分析性高性能液相層析發現産物是同質的，純度爲99%，產出率爲18.5%。電子喷霧離子化質量光譜（ESI φ MS)分析給出的産物分子量爲3367.6(符合計算的分子量 3367.0). 例 3: (G1u3(NH-己基））h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2 標題中的肽在應用生物系統（Foster City, CA ) 430A 型肽合成器上進行合成，該合成器經過調節以加速Boc —

化學固相肽合成。參見Schnolzer等人，Int. J. Peptide Protein Res., 40:180 (1992)。按照0.91毫摩爾/克的取代來使用 4 —曱基二苯曱胺（MBHA)樹脂（Peninsula，Belmont， CA)。在使用 Boc 胺基酸（Midwest Bio-Tech，Fishers, IN; Novabiochem.，San Diego，CA) 時採用下列側鍵保護： Boc-Ala-OH, Boc-Arg(Tos)-OH, Boc-His(DNP)-OH, Boc-Val-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gly-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Lys(2ClZ)-OH, Boc-Ser(Bzl)-〇H, Boc-Phe-OH, Boc-Glu(OcHex)-OH 和 Boc-Pro-OH。在序列中的位點 3 使用 Fmoc-Glu(OtBu)-OH (Novabiochem., San Diego, 64 1325003 C A)。合成以0.25 mmol的標度進行。通過用100% TFA處理2X1分鐘來去除Boc基團。用HBTU (2_0 mmol)和溶於4〇11^〇]^?的01£八（1.〇1111^預啟動8〇〇胺基酸（2.5 mmol)並在未預先中和肽一樹脂TEA鹽的情況下進行耦合。耦合時間爲5分鐘。在應用生物系統430A型肽合成器上組裝起始25個殘基的末尾以及耦合Fmoc-Glu(OtBu)-OH之前，被保護的肽 _樹脂被轉移進入振盪器上用於手工合成的一個反應容器中。在用100%的TFA去除Boc保護基團2X1分鐘並用 DMF 洗滌後，將樹脂與 Fmoc-Glu(OtBu)-OH (2.5 mmol)混合，Fmoc-Glu(OtBu)-OH 用 HBTU (2.0 mmol)，HOBt (2.0 mmol)和溶於4 mL DMF的DIEA預啟動。搖動混合物2 小時。重復此耦合步驟。在用DMF洗滌後，用含有5% 水和5 % TIS的TFA溶液處理樹脂2小時以去除Glu殘基側鏈中tBu保護基團。用溶於DMF的10% DIEA中和樹脂並用DMF和DCM洗滌。然後用己胺（2.0 mmol), DIC (2.0 mmol),溶於 5mlDCM 的 HOBt (2.0 mmol)處理樹脂 2X2 小時。用DMF洗滌樹脂並用溶於DMF的25%呱啶處理樹脂3 0分鐘以去除F m o c保護基團。在D M F和D C Μ中洗後，樹脂被轉移進入ABI 430肽合成器上的反應容器中以組裝剩餘的兩個殘基。在組裝整個肽鏈的末尾，用20%毓基乙醇/溶於DMF 的10% DIEA溶液處理樹脂2 X 30分鐘以去除位於His側鏈上的DNP基團。然後通過用100%的TFA處理2X2分鐘 65 1325003 來去除N —末端的Boc基團。用DMF和DCM洗滌肽一樹 · 脂並減壓乾燥。最終的裂解通過將I太一樹脂在10mL含有 . lmL苯甲醚和二硫蘇糖醇（50 mg)的HF中攝氏0度下搖動 75分鐘進行。通過氮氣流去除HF。用乙醚（6 X 10 mL)洗滌殘餘物並用4N HOAc (6 X 10 mL)提取。將這種粗産物用一支 C18 DYNAMAX-100A0 柱（4 X 43 cm) (Varian，Walnut Creek，CA)在反相準備的高性能液相層析上進行純化。用從 75%A和25%B到55%A和45%B的線性梯度以10mL/分籲鐘的流率洗提該柱1小時，其中A爲溶於水的0.1% TFA 而B爲溶於乙腈的0.1% TFA。通過分析性高效液相層析來收集並檢查餾分。將那些含有的純産物混合並凍幹至乾燥。獲得31.3 mg白色固體。柑桔分析性高性能液相層析的分析，純度爲89%〇電子喷霧離子化質量光譜（ESI MS) 分析給出的產物分子量爲3368.4 (符合計算的分子量 3368:9 ) 〇例 4: (Cys3(S-Decyl))h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2 (i)根據例3中描述的用於合成（g1u3(nh-己基）)h格瑞林（1-28)-ΝΗ2的程式來合成標題中的肽，作了如下改動：在使用Boc化學組裝起始的25個殘基後，最後3個殘基的組裝採用Fmoc化學來完成。使用了下列3個Fm〇c胺基酸.N-. -Fmoc-S-(p-曱氧三苯甲游基）_L_半胱胺酸 (Fmoc-Cys(Mmt)-OH)，FmoC-Ser(Bzl)-OH 和 Fmoc-Gly-OH，它們購買自 NovabiOChem (San Dieg〇，ca)。在將 Fmoc 胺 66 1325003 基酸（1 mmol)耦合至肽一樹脂前，用HBTU (0.9 mmol)和 · 溶於DMF的 HOBt (0.9 mmol)對其進行預啟動。Fmoc胺 . 基酸的合成循環包括：（1)用NMP洗滌，（2)用溶於NMP的呱啶去除Fmoc保護基團30分鐘，（3)用NMP洗滌，以及（4) 與預啟動的Fmoc胺基酸麵合1小時。 (ii) 在組裝整個肽鏈的末尾，用20% Μ基乙醇/溶於 DMF的10% DIEA溶液處理被保護的肽一樹脂2 X 30分鐘以去除位於His側鏈上的DNP基團。然後通過用1% TFA · 和溶於DCM的5%TIS溶液處理30分鐘來去除Cys殘餘物側鏈中的Mmt保護基團，並用DMF洗滌。 (iii) 通過將 2,2’-二°比°定基二硫化物（1.06g，4_8 mmol)， 1-癸院乙硫（0.83 mL，4 mmol)以及溶於丙醇和乙腈（1/9，v/v) 的三乙胺（2 mL)在室溫下搖動大約3小時來製備1-(2-吡啶基二硫基）癸烷（參見 Carlsson 等人，Bioc/iem·人，1978, 773， 723-737 )。使用閃光色譜法，用DCM/MeOH(10:0.4》^^ 溶劑系統洗提來進行粗1-(2-吡啶基二硫基）癸烷的純化。 · (iv) 用來自步驟（iii)的1-(2_吡啶基二硫基）癸烷和 DIE A (3 eq.，0.75 mmol)處理來自步驟（ii)的肽一樹脂，在DMF/1—丙醇（7:3)混合溶劑系統中過夜。然後用DMF 洗滌樹脂並通過用溶於DMF的25 %呱啶處理30分鐘來去除N —末端Fmoc保護基團。然後用DMF和DCM洗滌肽 —樹脂並減壓乾燥。 (v) 最終的裂解通過將肽一樹脂在10mL含有lmL苯甲醚和二硫蘇糖醇（50 mg)的HF中攝氏0度下搖動75分 67 1325003 鐘進行。純化程式與例3中所描述的相同。分析性咼性能液相層析發現目標産物（産率爲10.2%)的純度爲99.9%。電子喷霧離子化質量光譜（ESI MS)分析給出的産物分子量爲3432.1 (符合計算的分子量3432.1 )。本領域普通的技術人員可以採用與上文中通常公開的合成程式和/或前述實例中特別公開的程式類似的合成程式來合成本發明的其他肽，如表表 1 化合物____ (Asp3(NH-己基))h 格瑞林(1-28)-ΝΗ2 (G1u3(NH-己基)>h 格瑞林(1-28)-ΝΗ2 (Aib^h 格瑞林(l-28)-NH2 (Aib2)h 格瑞林(1-28)-ΝΗ2 (G1u3(0-己基))h 格瑞林(1-28)·ΝΗ2 (Asp3(0-己基))h 格瑞林(1-28)-ΝΗ2 (Cys3(S(CH2)9CH3)h 格瑞林(1-28)-ΝΗ2 (Aib2, G1u3(NH-己基))h 格瑞林(1-28)-ΝΗ2 (Aib2,6)li 格瑞林(1-28)-ΝΗ2 (Aib2, Act6)h 格瑞林(1-28)-ΝΗ2 (A5c2)h 格瑞林(l-28)-NH2 (Act2)h 格瑞林(l-28)-NH2 (Aib2, A6c5)h 格瑞林(l-28)-NH2 1中描述的化合物。純度分子量分子量 (%) (ESI-MS) (Calc.) 99 3368.1 3368.92 89 3368.52 3368.92 98 3397.78 3397.96 99 3367.92 3367.94 92.8 3369.17 3369.91 88.6 3369.92 3369.91 100 3431.9 3432.11 97 3367.24 3366.95 95 3365.84 3365.96 95 3408.1 3408.00 98 3393.47 3393.97 96 3409.14 3409.97 99 3379.76 3379.95

68 1325003 表ι(續) 純度分子量分子量化合物 (%) (ESI-MS) (Calc.、 (A6c5)h 格瑞林(1·28)-ΝΗ2 98.6 3381.72 3381.92 (Aib2,3Pal9)h 格瑞林(1-28)-ΝΗ2 96.5 3378.3 3378.96 (Dap3(l-辛績酿基))h格瑞林(1_28)-ΝΗ2 99 3418.7 3419.01 (Aib2, Thz7)h 格瑞林(1-28)-ΝΗ2 97 3385.28 3385.98 (Aib2, Cha5)h 格瑞林(1-28)-ΝΗ2 90 3408.8 3408.00 (Aib2, Abu6)h 格瑞林(1-28)-ΝΗ2 90 3365.92 3365.96 (Aib2,4Hyp7)h 格瑞林(1-28)-ΝΗ2 90 3383.7 3383.94 (Aib2, Taz9)格瑞林(1-28)·ΝΗ2 95 3385.8 3384.99 (Aib2,4Pal9)格瑞林(1-28)-ΝΗ2 95 3380.1 3378.96 (Aib2, Dhp7)格瑞林(1-28)-ΝΗ2 95 3366.2 3365.92 (Aib2,8)格瑞林(1-28)-ΝΗ2 95 3324.0 3323.93 (Aib2, Pip7)格瑞林(1-28)-ΝΗ2 99.9 3382.5 3381.96 (Aib2，Glu3(NH-己基)，4Hyp7)格瑞林(1 -28)-NH2 95 3382.7 3382.95 (Aib2,8, G1u3(NH-己基))格瑞林(1-28)-ΝΗ2 95 3323.1 3322.94 (Aib2’12，Glu3(NH-己基),4Pal9，〇m15)格瑞林(l-28)-NH2 95 3321.9 3321.91 (Aib2, Glu3(NH-己基)，4Pal9)格瑞林(l-28)-NH2 98.1 3378.4 3377.98 (Aib2, G1u3(NH-己基)，3Pal9)格瑞林(1·28)-ΝΗ2 98.9 3378.2 3377.98 (Aib2’1G)格瑞林(l-28)-NH2 99.0 3325.03 3324.91 (Aib2’10, G1u3(NH-己基))格瑞林(l-28)-NH2 95.7 3324.05 3323.93 (n-Octanoyl-Gly1)!!格瑞林(l-28)-NH2 95 3496.11

69 1325003 生物測定本發明化合物在GHS受體處的活性可以、並且已經採用比如下面實例中描述的技術進行了測定。在不同的實施例中，根據使用下面描述的一種或多種功能活性測定法，格瑞林類似物具有至少大約50%，至少大約60%，至少大約70%，至少大約80%，或者至少大約9〇%相對於格瑞林的功能活性；和/或使用下面描述的受體結合測定法，具

有高於大約1，000 nM，高於大約1〇〇 nM，高於大約50 nM 的ICso。至於ICso，愈大表示愈有效力，因而表示達到結合抑制所需的劑量越小。測量化合物結合至GHS受體能力的測定法採用一種 GHS受體’一種含有格瑞林結合位點的受體片段，一種含有這種片段的多肽，或該多肽的衍生物。檢測優選採用GHS 受體或其一個片段。含有結合至格瑞林的GHS受體片段的多肽也可以包含一種或者多種GHS受體中未曾發現的多肽區域。這種多肽的衍生物包含能夠與格瑞林類似物結合的Ghs受體片段和一種或多種非肽成分。格瑞林結合中涉及的GHS受體胺基酸序列可以很容易的使用標§己的格瑞林或格瑞林類似物以及不同的受體片段來黎定。可以採用不同的策略來選擇測試的片段以縮窄結合區域。這種策略的實例包括從N—末端開始檢測長度爲大約15個胺基酸的連續片段，以及檢測長度更長的片段。如果檢測更長的片段，可以將一個結合格瑞林的片段細分 70 丄步疋位格瑞林結合區域。用於結合研究的片段可以使用重組核酸技術産生。 σ 5肩丨疋可以採用單獨的化合物或含有不同數量化合物的製劑來進行。含有不同數量化合物具有與受體、-·» 5 flb力的製劑可以被分爲更小的化合物組進行測試以確疋與GHS受體結合的化合物（們）。在本發明的一個實施例中，結合測試採用了含有至少10種化合物的被測製劑。結合測試可以使用重組技術生產的存在與不同環境中的GHS受體多肽進行。這些環境包括，例如，細胞提取液和3有來自重組核酸或天然發生核酸的GHs受體多狀的純化細胞提取液；並且還可以包括，例如，使用通過重組方法產生的或來自天然發生核酸的被介導進入不同環境的純化GHS受體多肽。篩查GHS受體活性化合物採用重組表達受體可以促進GHS受體活性化合物的筛查。重組表達GHS受體的使用具有多項優點，比如能夠在規定的細胞系統中表達使得GHS受體處對於化合物的反應更易於從其他受體處的反應中識別。例如，Gjjs受體可以通過表達載體在細胞系比如HEK 293, COS 7，和CHO等正常狀態下不表達受體的細胞系中表達，而其中沒有表達载體的相同細胞系可以作爲對照。通過在測定中使用格瑞林類似物可以促進對於降低 GHS受體活性的化合物的篩查。在篩查測定中使用格瑞林 71 類似物可以提供GHS受體活性。可以測量測試化合物對於. 該活性的影響以繁別’例如，別構調節物和拮抗劑。可以使用不同的技術’比如檢測GHS受體在細胞内構象的變化，G蛋白耦合活性的變化，和/或細胞内信使的變化來測量GHS受體的活性。優選的，使用比如那些測量細胞内Ca2+的技術來測量GHS受體的活性。本領域中熟知的用於測量Ca2+的技術實例包括使用染料，比如Fura 2，和使用Ca+-生物發光敏感性指示蛋白，比如發光蛋白質等。_ 使用發光蛋白質來測量G —蛋白活性的一個細胞系實例是 HEK293/aeql7 (Button 等人，Ce// ca/ci謂，1993. J4， 663-671，和 Feighner 等人，《Science， 1999， 2S4， 2184-2188)。含有格瑞林與不同G—蛋白功能性結合區域的嵌合受體也能夠用於測量GHS受體活性。嵌合GHS受體含有一個N —末端胞外結構域；一個由跨膜區，細胞外環區，和細胞内環區組成的跨膜結構域；以及一個細胞内羧基末鲁端。用於産生嵌合受體和測量G—蛋白耦合反應的技術提供在，例如，International Application Number W0 97/05252, 和 U.S. Patent Number 5,264,565中，在此將兩者都併入作爲參考。刺激GHS受體的活性格瑞林類似物可以用於刺激GHS受體的活性。這種刺激可以用於，例如，研究GHS受體調節的效果，研究生長 72 1325003 乂 $本、的作用’尋找或者研究格瑞林拮抗劑，或者用於〜體内獲得有益的效果。可以獲得的有益效果包括下歹:：典：或多項:治療生長激素缺乏狀態，增加肌肉重量，提冋月欲度，治療男性或女性的性功能障礙，促進體重增加’促進保持體重’促進保持身體機能，促進身體機能的恢復，和/或促進食慾的增加。、體重或者食慾可以用於保持體重或者在體重不足的患者，患病或者接受影響體重或食慾的患者體内産生體_ 重或食您的增加。此外，可以用於治療例如，農場動物比如猪、奶牛和小雞等以增加體重。體重不足的患者包括那些體重低於“正常，，體重範圍或者體重指數（“BMI”）的下限大約⑽或更低，2〇% 或更低30%或更低的患者。“正常，，體重範圍爲本領域的技術人員所熟知並且考慮到了比如患者年齡，身高和身體類型等因素》 BMI測量您的身高/體重比率。它是通過將以千克爲單® 位的體重除以單位爲米的身高的平方來計算的。bmi的 “正常”範圍是19-22。例5:受體結合測定重組GHS受體的CHO-K1細胞通過採用人腦RNA作爲模板（Clontech, Palo Alto，

CA) ’ 使用位於編碼 hGHS-R 序列（s: 5, - A T G T G G A A C GCGACGCCCAGCGAAGAG-3·和 AS:5'-TCA 73 1325003 TGTATTAATACTAGATTCTGTCCA-3')全長

側面的基因特異引物，以及Advantage 2 PCR試劑盒 (Clontech)的多聚酶鏈式反應（pcr)來克隆人生長激素促分泌素受體（hGHS-Rlj_，或格瑞林受體）的cDNA。使用 Original TA 克隆試劑盒（invitrogen，Carlsbad, CA)將 PCR 産物克隆進入pCR2.1載體。將全長的人GHS — R亞克隆進入哺乳動物表達載體pcDNA3.1 (Invitrogen)。採用填酸雀弓法（Wigler，Μ等人，Cell 11，223, 1977)將治理轉染進入中國倉鼠印巢細胞系、CHO — K1 (American Type Culture Collection，Rockville，MD)。通過對生長在補充ι〇%牛胎血清和 ImM 丙酮酸鈉，含〇·8 mg/ml G418 (Gibco, Grand Island， NY)的克隆環内的被轉染細胞進行選擇來獲得穩定表達 hGHS-R的單細胞克隆。 g. GHS-R結合測定用於放射性配體結合研究的膜可以，並且已經通過將前述表達人重組GHS受體的CHO-K1細胞在20 ml冰冷的 50 mM Tris-HCl 中用 Brinkman Polytron (Westbury，NY) (設定6, 15秒）均質化來製備。通過離心（39,00〇克八〇分鐘）洗條勻漿兩次’並將成品球團用含有2 5 mM MgCl2，和〇·1% BSA的50 mM Tris-HCl重懸。爲了測定，用含有或不含0.05 ml未標記競爭性測試肽的〇.05 nM (1251)格瑞林 (~2000 Ci/mmol, Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA) 培育試樣。培育60分鐘後（4°C),通過快速過濾通過事先浸有0.5%聚乙烯亞胺/〇_l% BSA的 GF/C濾器（Braudel, 74 1325003

Gaithersburg, MD)從游離物中分離結合的（1251)格瑞林。然後用5-ml等分的冰凍50 mM Tris-HCl和0.1%牛血清白蛋白洗滌濾器三次，將留在濾器上的結合放射性通過T光譜測定法什數（Wallac LKB，Gaithersburg，MD)。特異結合的定義爲總的（1251)格瑞林結合減去存在1〇〇〇 nM格瑞林 (Bachem，Torrence，CA)時的結合。例6: GHS-R功能活性測定 A. 體外GSH受體介導的細胞内iCa2 +動員通過在0.3% EDTA/磷酸緩衝鹽水溶液（25°C)中培養來收穫前述表達人GHS受體的CH0-K1細胞，並通過離心洗務兩遍。將洗務後的細胞用Hank’s-緩衝鹽水溶液（HBSS) 重懸用於載入癸光Ca2+指示劑Fura-2AM。將大約1〇6個細胞/毫升的細胞懸浮液用2 μΜ Fura-2AM在大約25 °C下培育30分鐘。通過在HBBS中離心兩次除去未載入的 Fura-2AM，並將最終的懸浮液轉移到配備有磁授拌裝置和調溫試管固定器的分光癸光計（Hitachi F-2000)中。平衡至 37°C後’加入格瑞林類似物’用於測量細胞内的ca2+動員。激發和發射的波長分別爲340和510 nm。 B. 體内GH釋放/抑制本領域中熟知’化合物在體内刺激或抑制生長激素 (GH)釋放的能力是可以測試的（參見，例如，Deghenghi， R·#乂，Li/e •Sciences，1994, 54, 1321-1328; Internati〇nal Application No_ WO 02/08250)。因此，例如，爲了確定化 75 合物刺激體内GH釋放 mg/kg的劑量給ίο天大鐘測疋循環GH並與注相比較。的成1力’可以將化合物以例如300 的鼠皮下注射。在例如，注射後15 射對照溶劑的大鼠體内的GH水平

類似的，也能測試化合物拮抗格瑞林-介導的體内GH 分泌的能力。因此，可以將化合物以例如肅mg/kg的劑量與格端林-起給1…的鼠皮下注射。再一次，在例如’注射後15分鐘測定循環GH並與只注射格瑞林的大鼠體内的GH水平相比較。給藥可以使用這裏提供的指南和本領域中熟知的技術配置格瑞林類似物並料者進行給藥。優選的給藥途徑能夠確保有效劑量的化合物到達目#。總體藥物管理的準則提供在^、\ 如，Remingto: The Science and practice 〇f pharmacy 2〇 Edltlon> Ed· Gennaro, Lippincott, Williams & Wilkins Publishing, 2000, Modem Pharmaceutics 2nd Edition, Eds

Banker 和 Rhodes, Marcel Dekker, Inc.，1990 中，據此將兩者都併入作爲參考。格瑞林類似物可以作爲酸性或鹼性鹽來製備。藥學可接受鹽（以水溶或油溶或可分散産物的形式）包括由例如，無機或有機酸或鹼形成的傳統無毒鹽或者季銨鹽◊這種鹽的例子包括增酸鹽比如醋酸鹽，己二酸鹽，藻酸鹽，天冬胺酸鹽’安息香酸鹽，苯磺酸鹽，硫酸氫鹽，丁酸鹽，摔 76 1325003 檬酸鹽’樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，環戊丙酸鹽，二葡萄糖酸鹽，十二烧磺酸鹽’乙磺酸鹽，延胡索酸鹽，葡萄糖庚酸鹽’甘油構酸鹽’半硫酸鹽’庚酸鹽，己酸鹽，氫氯酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，2 —羥基乙磺酸鹽，乳酸鹽，馬來酸鹽’甲磺酸鹽，2—萘磺酸鹽，尼古丁酸鹽，草酸鹽，雙羥萘酸鹽’果膠酸鹽’過硫酸鹽，3一笨丙酸鹽，苦味酸鹽，二甲基乙酸鹽，丙酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，硫氰酸鹽，曱苯磺酸鹽和十一烷酸鹽；和鹼鹽比如銨鹽，鹼金屬鹽比如鈉鹽和鉀鹽，鹼土金屬比如鈣鹽和鎂鹽，含有機鹼的鹽比如二環己胺鹽’ N-甲基葡萄糖胺，以及含胺基酸比如精胺酸和離胺酸的鹽。可以採用不同途徑對格瑞林類似物進行給藥，包括服’鼻道，通過注射，經皮’和經粘膜。以懸浮液的形口服給藥的活性成分可以根據制藥配方領域中熟知的技進行製備，並且可能含有微結晶纖維素作爲給藥主體，

漆酸或⑽納作爲懸浮劑，甲基纖維素作爲增枯劑甜味劑/調味劑。作爲立即釋放的藥片，這些成/ 微結晶纖維素，磷酸U粉，㈣酸鎂和乳糖和月^ 他職形劑’枯合劑，膨張劑，分解質，稀釋劑和潤滑：: 通過鼻軋霧劑或吸入給藥的配方水溶液的形式來製備，使用苯甲基％=^如，！腐劑，促吸收劑來提高生物利用度，使用 =適的^ 或使用其他增溶或分散劑。既化5物，和

格瑞林類似物還可以通過靜脈内（推注或者輪U 77 1325003 腔内，皮下，有或無閉塞的局部，或者肌肉内的形式給藥。當採取注射給藥時，可以使用合適的無毒、注射用可接受的稀釋劑或溶劑，比如Ringer氏液或等張氣化鈉溶液，或者合適的分散或潤濕和懸浮劑，比如無菌，柔和的不揮發性油，包括合成性甘油單酯或二酯，以及脂肪酸，包括油酸來配製注射溶液或懸浮液。考慮本領域中熟知的因素來優選確定合適的給藥方式，包括接受給藥的患者類型；患者的年齡，體重，性別和醫學狀態；.給藥途徑；患者的腎功能和肝功能；期望的效果；以及所用的特殊化合物。在産生功效而又沒有毒性的範圍内取得藥物濃度的最佳精確度需要一種基於藥物在靶位點利用度的動力學的方法。這包括考慮藥物的分佈’平衡和清除。預期給患者的每曰劑量爲介於每位每曰〇〇1和1〇〇〇mg之間。

格瑞林類似物可以在試劑纟中提供。$種試劑盒代性的包括一種給藥劑型的活性化合物。劑型含有足量的: 性化合物，使得當以規律的間隔，比如每日i至6次在或多天内對患者進行給藥時，能夠獲得所需的效果。試盒最好優選的包括用法說明書’說明使用劑型取得所需用的方法以及在規定時期内服用劑型的數量。已經採用說明性的方式描述了本發明應當瞭解所術語的目的是描述性的語言，而不是限制性的。顯然，照上述揭示本發明可以有多種修改和變化。因此，應當解在後附的申請專未丨& @ . OQ , •’ 引範園内，本發明也能夠以特別描述 78 1325003 外的方式被實施β 化裏參考的專利和科學文獻代表了本領域的技術人員能夠獲得的知識。因此將這裏引衣〕1用的所有專利、專利出版物和其他出版物全文併入作爲參考。其他實施例應當瞭解，儘管本發明的’前述說明的目的是闡明發明的範圍由申請專利範圍都在此申請專利範圍内。是連同其詳細的說明一起描述而不是限制本發明的範圍，本界定。其他方面，優點和修改

79

Claims

(2010年4月修正) 拾、申請專利蔽圊：補充 . , »——一 h 一種根據公式（I)的化合物， (R2R3)-A丨-Α2-Α3-Α4-Α5-Α6-Α'Α8-Α9-Α10·Α"-Α12-Α13 α14-α15.α16-α17-α18-α19-α20.α2,-α22.α23-α24-α25-α26.α27 ⑴， A28-R' 或其一種藥學可接受鹽，其中： A1 是 Gly，或 Aib; A2 是 Ser，Aib，Act，Acc,或 Ava; A3 是 Ser，Asp(0-R8), Asp(NH-R9), Cys(S-R14), Dap(S(0)2-R10), Dab(S(0)2-Rn), Glu(0-R6), 或 Glu(NH-R7); A4 是 Phe; A5 是 Leu, Acc, Aib, Cha，或 hLeu; A6 是 Ser，Abu，Act，Aib，或 Thr; A7 是 Pro, Dhp，Dmt，4Hyp，Ktp，Pip，Thz,或 Tic; A8 是 Glu, Acc，或 Aib; A9 是 His，Apc，Aib，2Fua，2Pal，3Pal, 4Pal，Taz,或 2Thi; A10 是 Gln，或 Aib; A11 是 Arg; A12 是 Val，Acc,或 Aib; A13 是 Gin; A14 是 Gin; A15 是 Arg，或 On; (2010年4月修正)

A16 是 Lys，或 Acc; A17 是 Glu; A18 是 Ser; A19 是 Lys; A20 h Lys; A21 是 Pr0; A22 是 Pr0; A23 是 Ala; A24 是 L”； A25 是 Leu; A26 是 Gln; A27 是 Pro; A28 是 Arg; ri 是-OH，或-NH2; r2和R3分別是各自獨立發生的h (Ci Ci2)烷基或醯基； r'r'RW’R'r11和Rl4分別是各自獨立發生的 (匸丨-(：12)烷基，（C2-C12)烯基，取代（Ci_C丨2)烷基，取代 (C2-C丨2)烯基，（C1-C丨2)烷基芳基取代烷基芳基，芳基或取代芳基’其中的取代基是選自鹵素，-OH, -CN，-SH， -NH2，-NHCH3，-N02，被1至6個鹵素取代的Cu院基， -CF3，-OCH3，-OCF3，以及 _(CH2)〇.4-COOH 構成的群組，其中的芳基是選自苯基，1-萘基，2-萘基，吲哚，喹啉，2-咪唑，以及9-蒽構成的群組； 81 1325003 (2010年4月修正) 但該化合物必須含有至少一種選自下列族群的胺基酸，該族群由： A2 是 Aib，Acc，或 Act; A1 2 是 Dap(S(0)2-R10)，DabPWh-R11)，Glu(NH-己基），或Cys(S -癸基）； A3 是 Acc，Aib，Cha,或 hLeu; A4 是 Abu，Act，Aib，或 Thr; A7 是 Dhp, Dmt，4Hyp，Ktp, Pip，Thz 或 Tic; A8 是 Aib; A9 是 Aib，Apc，2Fua，2Pal，3Pal, 4Pal，Taz，或 2Thi; 及 A10 是 Aib。 2. 如申請專利範圍第1項的化合物，或其一種藥學可接受鹽，其中 A2 是 Ser, Aib，A5c，Act,或 Ava; A1 是 Glu(0-R4)，Glu(NH-R7)，Dap(S(0)2-R10)，或 DabiS^h-RH);及 A8 是 Glu 或 Aib。 1 如申請專利範圍第2項的化合物，或其一種藥學可 2 接受鹽，其中 3 R2和R1是各自獨立發生的H，醯基，η-丁醯基，異丁 4 酿基，或η-辛醯基； 1325003 (2010年4月修正) R6是己基； R7是己基； R1G是辛基；並且 R11是辛基，其中 Acc是各自獨立發生的A5c或A6c。 4.如申請專利範圍第3項的化合物，或其一種藥學可接受鹽，選自： (Dap3(辛磺醯基））h格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Aib2, A6c5)h 格瑞林（l-28)-NH2; (A6c5)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2’6)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Aib2, A5c12)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Act6)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, 3Pal9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Dmt7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Thz7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (A5c2)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Act2)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, A5c5)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, A6c5)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2’5)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, hLeu5)h 格瑞林（l-28)-NH2; 83 1325003 (2010年4月修正) (Aib2, Cha5)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Aib2’6)h 格瑞林（l-2 8)-NH2; (Aib2，Act6)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Thr6)h 格瑞林（1-28)-NH2; (Aib2, Abu6)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, 4Hyp7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2，Thz7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Pip7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Dhp7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Ktp7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2,8)h 格瑞林（l-2 8)-NH2; (Aib2, 2Pal9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, 3Pal9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, 4Pal9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Taz9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, 2Thi9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, 2Fua9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Apc9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2,9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2，1Q)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Tic7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib6)h 格瑞林（l-28)-NH2; (A5c5)h 格瑞林（l-28)-NH2; (A6c5)h 格瑞林（l-28)-NH2; 84 1325003 (2010年4月修正) (Act6)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (3Pal9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Dmt7)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Thz7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib5)h 格瑞林（l-28)-NH2; (hLeu5)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Cha5)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Thr6)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Abu6)h 格瑞林（l-28)-NH2; (4Hyp7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Pip7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Dhp7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Ktp7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib8)h 格瑞林（l-28)-NH2; (2Pal9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (3Pal9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (4Pal9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Taz9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (2Thi9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (2Fua9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Apc9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib1G)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Dap3(辛磺醯基），A6c5)h 格瑞林（l-28)-NH2; 85 1325003 (2010年4月修正) (Dap3(辛磺醯基），A6c5)h格瑞林（卜28)_NH2， (Aib2,6, Dap3(辛磺醯基））h 格瑞林（1_28)_NH2; (Aib2, Dap3(辛磺醯基），A5cl2)h 格瑞林（1_28)_NH2; (Aib2，Dap3(辛磺醯基），A5c,2，0rnl5)h 格瑞林 (1-28)-ΝΗ2; (Aib2, Dap3(辛磺醯基），Act6)h 格瑞林（l-28)-NH2， (Aib2, Dap3(辛績醯基），3Pal9)h 格瑞林（1-28)_NH2， (Aib2, Dap3(辛磺醯基），Dmt7)h 格瑞林（卜 28)-NH2; · (Aib2, Dap3(辛磺醯基），Thz7)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (A5c2, Dap3(辛續醯基））h 格瑞林（1_28)-NH2， (Act2, Dap3(辛磺醯基）)h 格瑞林 Π·28)-1^2; (Aib2, Dap3(辛橫醯基），A5c5)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2， (Aib2,5, Dap3(辛磺醯基））h 格瑞林（卜28)^112; (Aib2, Dap3(辛磺醯基），hLeu5)h 格瑞林（卜 28)-NH2; (Aib2, Dap3(辛橫醯基），cha5)h 格瑞林（1-28)_NH2， (Aib2’6，Dap3 (辛續醯基）)h 格瑞林（卜28)_NH2; 0 (Aib2, Dap3(辛磺醯基），Thr6)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Aib2, Dap3(辛磺醯基），Abu6)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Dap3(辛磺醯基），4Hyp7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Dap3(辛磺醯基），piP7)h 格瑞林（1_28)_NH2; (Aib2, Dap3(辛磺酿基），Dhp7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Dap3(辛磺酿基），Ktp7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2,8, Dap3(辛磺醯基））h 格瑞林（卜 28)_NH2; (Aib2, Dap3(辛磺醯基），2Pal9)h 格瑞林（1·28)-ΝΗ2; 86 1325003 (2010年4月修正) (Aib2, Dap3(辛磺醯基），3Pal9)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Aib2, Dap3(辛磺醯基），4Pal9)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Aib2, Dap3(辛磺醯基），Taz9)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Aib2, Dap3(辛磺醯基），2Thi9)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Aib2，Dap3(辛績醢基），2Fua9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Dap3(辛磺醯基），Apc9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2’9, Dap3(辛磺醯基））h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2，10, Dap3(辛磺醯基））h 格瑞林（l-28)-NH2; ^ (〇3卩3(辛績酿基），八6<:5)11格瑞林（1-28)-1^112， (Dap3(辛磺醯基），Aib6)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Dap3 (辛續醯基），A5c12)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Dap3(辛磺醯基），A5c12, 〇rn15)h 格瑞林（卜28)-NH2; (Dap3(辛磺醯基），Act6)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Dap3(辛磺醢基），3Pal9)h格瑞林（卜28)-NH2; (Dap3(辛磺醯基），Dmt7)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Dap3(辛磺醯基），Thz7)h 格瑞林（l-28)-NH2; 籲 (Dap3(辛磺醯基），A5c5)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Dap3(辛續醯基），Aib5)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Dap3(辛確醯基），hLeu5)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Dap3(辛磺醢基），Cha5)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Dap3(辛磺醯基），Thr6)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Dap3(辛確醢基），Abu6)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Dap3(辛確醢基），4Hyp7)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Dap3(辛磺醯基），Pip7)h 格瑞林（l-28)-NH2; 87 1325003 (2010年4月修正) (Dap3(辛磺醯基），Dhp7)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Dap3(辛磺醯基），Ktp7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Dap3(辛磺醯基），Aib8)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Dap3(辛磺醯基），2Pal9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Dap3(辛磺醯基），3Pal9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Dap3(辛磺醯基），4Pal9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Dap3(辛磺醯基），Taz9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Dap3(辛磺醯基），2Thi9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Dap3(辛磺醯基），2Fua9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Dap3(辛磺醯基），Apc9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Dap3(辛磺醯基），Aib9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Dap3(辛磺醯基），Aib1G)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Dap3(辛磺醯基），A5c12, Orn15)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Dab3(辛磺醯基），A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, A6c5, A5c12, Orn15)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (A6c5, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2,6, A5c12, Orni5)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Act6, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, 3Pal9, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Dmt7, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Thz7, A5c' Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, A5c5, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2,5, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, hLeu5, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; 88 1325003 (2010年4月修正) (Aib2, Cha5, A5c12, Orn15)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Aib2, Thr6, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Abu6, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, 4Hyp7, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Pip7, A5c12, 〇rn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Dhp7, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Ktp7, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2,8, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, 2Pal9, A5c12, Orn15)h 格瑞林（1-28)_NH2; (Aib2, 3Pal9, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, 4Pal9, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Taz9, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, 2Thi9, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, 2Fua9, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Ape9, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2,9, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2，1。，A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib6, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Act6, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (3Pal9, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Dmt7, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Thz7, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (A5c5, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib5, A5c12, Orn丨5)h 格瑞林（l-28)-NH2; 89 (2010年4月修正) (hLeu5, A5c12, Orn15)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Cha5, A5c12, Orn15)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Thr6，A5c12，Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Abu6，A5c12，Orn15)h 格瑞林（1-28)-NH2; (4Hyp7, A5ci2, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Pip7, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Dhp7, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Ktp7, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib8, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (2Pal9, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (3Pal9, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (4Pal9, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Taz9，A5c12，Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (2Thi9, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (2Fua9, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Apc9, A5c12，Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib9，A5c12，Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib1。，A5c12，Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, G1u3(NH-己基），A6c5)h 格瑞林（1-28)·ΝΗ2; (G1u3(NH-己基），A6c5)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Aib2,6, G1u3(NH-己基））h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, G1u3(NH-己基），Act6)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, G1u3(NH-己基），3Pal9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, G1u3(NH-己基），Dmt7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (2010年4月修正) (Aib2, G1u3(NH-己基），Thz7)h 格瑞林（1·28)·ΝΗ2; (Aib2, G1u3(NH-己基），A5c5)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Aib2,5，G1u3(NH-己基））h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Aib2, G1u3(NH-己基），hLeu5)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Cha5)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, G1u3(NH-己基），Thr6)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, G1u3(NH-己基），Abu6)h 格瑞林（1-28)_NH2; (Aib2, G1u3(NH-己基），4Hyp7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, G1u3(NH-己基），Pip7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, G1u3(NH-己基），Dhp7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, G1u3(NH-己基），Ktp7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2,8, G1u3(NH-己基））h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, G1u3(NH-己基），2Pal9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, G1u3(NH-己基），3Pal9)b 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, G1u3(NH-己基），4Pal9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, G1u3(NH-己基），Taz9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, G1u3(NH-己基），2Thi9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, G1u3(NH-己基），2Fua9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, G1u3(NH-己基），Apc9)h 格瑞林（卜 28)-NH2; (Aib2’9, G1u3(NH-己基））h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2’10, G1u3(NH-己基））h 格瑞林（l-28)-NH2; (G1u3(NH-己基），Aib6)h 格瑞林（卜 28)-NH2; (G1u3(NH-己基），A5c5)h 格瑞林（l-28)-NH2; (G1u3(NH-己基），Act6)h 格瑞林（l-28)-NH2; 1325003 (2010年4月修正) (G1u3(NH-己基），3Pal9)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (G1u3(NH-己基），Dmt7)h 格瑞林（1-28)-NH2; (G1u3(NH-己基），Thz7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (G1u3(NH-己基），Aib5)h 格瑞林（l-28)-NH2; (G1u3(NH-己基），hLeu5)h 格瑞林（l-28)-NH2; (G1u3(NH-己基），Cha5)h 格瑞林（l-28)-NH2; (G1u3(NH-己基），Thr6)h 格瑞林（l-28)-NH2; (G1u3(NH-己基），Abu6)h 格瑞林（l-28)-NH2; (G1u3(NH-己基），4Hyp7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (G1u3(NH-己基），Pip7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (G1u3(NH-己基），Dhp7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (G1u3(NH-己基），Ktp7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (G1u3(NH-己基），Aib8)h 格瑞林（l-28)-NH2; (G1u3(NH-己基），2Pal9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (G1u3(NH-己基），3Pal9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (G1u3(NH-己基），4Pal9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (G1u3(NH-己基），Taz9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (G1u3(NH-己基），2Thi9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (G1u3(NH-己基），2Fua9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (G1u3(NH-己基），Apc9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (G1u3(NH-己基），Aib9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (G1u3(NH-己基），Aib10)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2，G1u3(NH-己基），A6c5, A5c12，Orn15)h 格瑞林 (l-28)-NH2; 92 1325003 (2010年4月修正) ' (A6c5，Glu3(NH-己基），A5c12，Orn15)h 格瑞林 (1-28)-ΝΗ2; (Aib2’6，G1u3(NH-己基），A5c12，Orn15)h 格瑞林 (l-28)-NH2; (Aib2，G1u3(NH-己基），Act6，A5c12，Orn15)h 格瑞林 (l-28)-NH2; (Aib2，G1u3(NH-己基），3Pal9，A5c12，Orn15)h 格瑞林 (l-28)-NH2； (Aib2，G1u3(NH-己基），Dmt7，A5c12，Orn15)h 格瑞林 (l-28)-NH2; Aib2，G1u3(NH-己基），Thz7，A5c12，Orn15)h 格瑞林 (l-28)-NH2; (Aib2，G1u3(NH-己基），A5c5，A5c12，Orn15)h 格瑞林 (l-28)-NH2; (Aib2’5，G1u3(NH-己基），A5c12，Orn15)h 格瑞林 (l-28)-NH2; (Aib2, hLeu5, A5c12, Orn15)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2，G1u3(NH-己基），Cha5，A5c12, Orn15)h 格瑞林 (l-28)-NH2; (Aib2’6，G1u3(NH-己基），A5c12，Orn15)h 格瑞林 (l-28)-NH2; (Aib2，G1u3(NH-己基），Thr6，A5c12，Orn15)h 格瑞林 (l-28)-NH2; (Aib2，G1u3(NH-己基），Abu6，A5c12, Orn15)h 格瑞林 1325003 (2010年4月修正) (1-28)-ΝΗ2； (Aib2，G1u3(NH-己基），4Hyp7，A5c12，Orn15)h 格瑞林 (l-28)-NH2; (Aib2, G1u3(NH-己基），Pip7，A5c12，Orn15)h 格瑞林 (l-28)-NH2; (Aib2, G1u3(NH-己基），Dhp7, A5c12，Orn15)h 格瑞林 (l-28)-NH2; (Aib2，G1u3(NH-己基），Ktp7，A5c12，Orn15)h 格瑞林 (l-28)-NH2; (Aib2’8，G1u3(NH-己基），A5c12，Orn15)h 格瑞林 (l-28)-NH2; (Aib2，G1u3(NH-己基），2Pal9，A5c12，Orn15)h 格瑞林 (l-28)-NH2; (Aib2, G1u3(NH-己基），3Pal9, A5c12，Orn15)h 格瑞林 (l-28)-NH2； (Aib2，G1u3(NH-己基），4Pal9, A5c12，Orn15)h 格瑞林 (l-28)-NH2; (Aib2，G1u3(NH-己基），Taz9，A5c12，Orn15)h 格瑞林 (l-28)-NH2; (Aib2，G1u3(NH-己基），2Thi9, A5c12，Orn15)h 格瑞林 (l-28)-NH2; (Aib2，G1u3(NH-己基），2Fua9, A5c12, Orn15)h 格瑞林 (l-28)-NH2; (Aib2，G1u3(NH-己基），Apc9，A5c12，Orn15)h 格瑞林 . Ln 94 1325003 (2010年4月修正) (1-28)-ΝΗ2； (Aib2,9，G1u3(NH-己基），A5c12，〇rn15)h 格瑞林 (1-28)-ΝΗ2； (Aib2，l2，Glu3(NH-己基），4Pal9，〇rn15)h 格瑞林 (l-28)-NH2； (Aib2’10，G1u3(NH-己基），A5c12，〇rn15)li 格瑞林 (l-28)-NH2； (Aib2)h 格瑞林（l-28)-NH2; (G1u3(NH-己基））h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, G1u3(0-己基））h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib1，G1u3(0-己基））h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, G1u3(NH·己基））h 格瑞林（l-28)-NH2; (Dap3(l-Octane 磺醯基））h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Dap3(l-辛磺醯基））h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib1，Dap3(l-辛磺醯基））h 格瑞林（l-28)-NH2; (Ava2, Dap3(l-辛磺醯基））h 格瑞林（2-28)-NH2; (Ac-Gly1，Aib2)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Ac-Gly 丨，Aib2, G1u3(NH-己基））h 格瑞林（l-28)-NH2; (Ac-Gly1，Aib2，10, G1u3(NH-己基））h 格瑞林（1-28)卞1^. (n-丁醯基-Gly丨）h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (η- 丁醯基-Gly1，Aib2，G1u3(NH-己基））h 格瑞林 (l-28)-NH2; (異丁醯基-Gly1)!!格瑞林（l-28)-NH2;以及 (n-辛醯基-Gly1#格瑞林（l-28)-NH2所組成的族群。 1325003 (2010年4月修正) 5.如申請專利範圍第1項的化合物，或其一種藥學可接受鹽，選自： (Thr6)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (4Hyp7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib8)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Taz9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (3Pal9)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (4Pal9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (2Thi9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, G1u3(NH-己基），Taz9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, G1u3(NH-己基），Thr6)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, G1u3(NH-己基），2Thi9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Thr6)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, 2Thi9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Asp3(NH-庚基））h 格瑞林（l-28)-NH2; (G1u3(NH-己基））h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib1)!!格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2)h 格瑞林（l-28)-NH2; (G1u3(0-己基））h 格瑞林（l-28)-NH2; (Asp3(0-己基））h 格瑞林（l-28)-NH2; Cys3(S(CH2)9CH3)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, G1u3(NH-己基））h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2’6)h 格瑞林（l-28)-NH2; 96 1325003 (2010年4月修正) (Aib2，Act6)li 格瑞林（l-28)-NH2’ (A5c2)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Act2)h 格瑞林〇28)-NH2; (Aib2, A6c5)h 格瑞林（卜28)-NH2; (A6c5)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, 3Pal9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Dap3(辛磺醯基））h格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2，Thz7)h 格瑞林（1-28)-NH2; (Aib2, Cha5)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Abu6)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, 4Hyp7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Taz9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, 4Pal9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Dhp7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2’8)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Pip7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, G1u3(NH-己基），4Hyp7)h 格瑞林（i_28)_NH2; (Aib2,8, G1u3(NH-己基））h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2，12，Glu3(NH-己基），4Pal9， Orn15)h 格瑞林 (l-28)-NH2; (Aib2, G1u3(NH-己基），4Pal9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, G1u3(NH-己基），3Pal9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2’1Q)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2，10, G1h3(NH-己基））h 格瑞林（l-28)-NH2; 97 1325003 (2010年4月修正) (Ac-Glyi，Aib2)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Ac-Gly1，Aib2, G1u3(NH-己基））h 格瑞林（l-28)-NH2; (Ac-Gly1，Aib2，10, G1u3(NH·己基））h 格瑞林（1 -28)-NH2; (n-丁醯基-Gly1# 格瑞林（l-28)-NH2; (n- 丁醯基-Gly1，Aib2，G1u3(NH-己基））h 格瑞林 (l-28)-NH2; (異丁醯基-Glyl)h格瑞林（l-28)-NH2;以及 (n-辛醯-Gly1#格瑞林（l-28)-NH2所組成的族群。 6.如申請專利範圍第5項的化合物，或其一種藥學可接受鹽，選自： (Aib2, 3Pal9)h 格瑞林（1-28)·ΝΗ2; (Aib2, 4Hyp7)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Aib2, Taz9)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Aib2, Dhp7)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Aib2,8)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Aib2,8, G1u3(NH-己基））h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; ^ (Aib2’10, G1u3(NH-己基））h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Aib2, G1u3(NH-己基））h 格瑞林（l-28)-NH2; (Ac-Gly1，Aib2)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Ac-Gly1，Aib2, G1u3(NH-己基））h 格瑞林（l-28)-NH2; (Ac-Gly1，Aib2，10, G1u3(NH-己基））h 格瑞林（l-28)-NH2; (n-丁醯基-Gly1# 格瑞林（l-28)-NH2; (n- 丁醯基-Gly1，Aib2，G1u3(NH-己基））h 格瑞林 98 1325003 (2010年4月修正) (1-28)-ΝΗ2; (異丁醯基-Gly1)!!格瑞林（l-28)-NH2;以及 (η-辛醯基-Gly1)!!格瑞林（1-28)-ΝΗ2所組成的族群。 7.如申請專利範圍第6項的化合物，或其一種藥學可接受鹽，選自： (Aib2, 3Pal9)h 格瑞林（1_28)-NH2; (Aib2, 4Hyp7)h 格瑞林（l-2 8)-NH2; (Aib2, Taz9)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Aib2, Dhp7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2’8)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2,8, G1u3(NH-己基））h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, G1u3(NH-己基））h 格瑞林（l-28)-NH2; (Ac-Gly1，Aib2)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Ac-Gly1，Aib2, G1u3(NH-己基））h 格瑞林（1-28)-Nh (AoGly1，Aib2，10, G1u3(NH-己基））h 格瑞林（1·28)卞只 (n-丁醯基-Gly1)!!格瑞林（l-28)-NH2; 2’ (η- 丁醯基-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基））h i & (l-28)-NH2; (異丁醯基-Gly1)!!格瑞林（l-28)-NH2;以及 (n-辛酿基-Gly1)!!格瑞林（l-28)-NH2所組成的姨群 8.如申請專利範圍第1項的化合物，或其一種 *锻學可接受鹽，選自： 99 1325003 (2〇1〇年4月修正) (G1u3(0-己基））h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Aib2)h 格瑞林（1-28)-NH2; (G1u3(NH_ 己基））h 格瑞林（1·28)-ΝΗ2;以及 (Cys3(S-癸基））h格瑞林（1-28)-ΝΗ2所組成的族群 9. 一種依照下列公式的化合物， (des-Ser2)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2 或 (des-Gly1，des-Ser2)h 格瑞林（卜 28)-ΝΗ2，或其〜锺藥學可接受鹽。 10. 如申請專利範圍第1項的化合物，或其一種藥學可接受鹽，選自： (Aib1，Ser3)h 格瑞林（1-28)·ΝΗ2; (Aib2，Ser3)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Aib2’6, Ser3)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (A5c5, Ser3)h 格瑞林（卜 28)-ΝΗ2; (Aib2, Ser3, 3Pal9)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Aib2, Ser3, Thz7)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Aib2, Ser3, Cha5)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2，Ser3, Abu6)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Ser3, 4Hyp7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Taz9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2’4, Ser3, 4Pal9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Dhp7)h 格瑞林（l-28)-NH2; 100 1325003 (2010年4月修正) (Aib2’8, Ser3)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Aib2, Ser3, Pip7)h 格瑞林（1·28)-ΝΗ2; (Ac-Gly1，Aib2，1。，Ser3)h 格瑞林 (Aib2，1。，Ser3)h 格瑞林（l-28)-NH2; (n-辛醯基-Gly1，Ser3)h 格瑞林（l-28)-NH2; (異丁醯基-Gly1，Ser3)h 格瑞林（l-28)-NH2; (n-丁醯基- Gly1，Ser3)h 格瑞林（1 -28)-NH2; (n-丁醯基- Gly1，Aib2，Ser3)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Ser3)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Tic7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Ser3, Aib8)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Ser3, Taz9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Ser3, 3Pal9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Ser3, 4Pal9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Ser3, 2Thi9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Ser3, 2Thi9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Ser3, 4Hyp7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Tic7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Tic7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Ac-Gly1)!!格瑞林（l-28)-NH2; (Ac-Gly1，G1u3(NH-己基））h 格瑞林（l-28)-NH2;及 (Ac-Gly1，Ser3)h格瑞林（l-28)-NH2所組成的族群。 11.如申請專利範園第1項的化合物，或其一種藥學可 L Si 101 1325003 (2010年4月修正) 接受鹽，選自： (Aib1, Ser3)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Aib2, Ser3)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Aib2’6, Ser3)h 格瑞林（l-28)-NH2; (A5c5, Ser3)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Ser3, 3Pal9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Thz7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Cha5)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Abu6)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Ser3, 4Hyp7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Taz9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2,4, Ser3, 4Pal9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Dhp7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2’8, Ser3)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Pip7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Ac-Gly1，Aib2，1。，Ser3)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2’1。，Ser3)h 格瑞林（l-28)-NH2; (n-辛醯基-Gly1, Ser3)h 格瑞林（l-28)-NH2; (異丁醯基-Gly1，Ser3)h 格瑞林（l-28)-NH2; (n-丁醯基-Gly1，Ser3)h 格瑞林（l-28)-NH2; (n-丁醯基-Gly1，Aib2, Ser3)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Ac-Gly1，Aib2, Ser3)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Tic7)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Ser3, Aib8)h 格瑞林（l-28)-NH2; 102 1325003 (2010年4月修正) (Ser3, Taz9)h 格瑞林（卜28)-NH2; (Ser3, 3Pal9)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Ser3, 4Pal9)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Aib2, Ser3, 2Thi9)li 格瑞林（l-28)-NH2; (Ser3, 2Thi9)h 格瑞林（l-28)-NH2; (Ser3, 4Hyp7)h 格瑞林（l-28)-NH2;以及 (Aib2, Ser3, Tic7)h 格瑞林（l-28)-NH2 所組成的族群。 12. 如申請專利範圍第1項的化合物，或其一種藥學可 ® 接受鹽，選自： (Aib2, Tic7)h 格瑞林（1-28)-ΝΗ2; (Ac-Gly1)!!格瑞林（l-28)-NH2; (Ac-Gly1，G1u3(NH-己基））h 格瑞林（1-28)-NH2;及 (Ac-Gly1，Ser3)h格瑞林（1·28)·ΝΗ2所組成的族群。 13. —種醫藥組合物，包括申請專利範圍第1至12項中任一項的化合物，或其一種藥學可接受鹽，及藥學可接 ® 受的載體。 14. 一種用於在需要時刺激生長激素分泌的醫藥組合物，包括有效劑量的申請專利範圍第1至12項中任一項的化合物，或其一種藥學可接受鹽，其中所說的化合物是一種格瑞林受體激動劑，而所說的有效劑量是足夠引起可檢測的生長激素分泌增加的劑量和/或足夠在該患者體内取 103 1J25003 (2010年4月修正} 得有益效果的劑量。 15. 如申請專利範圍第14項的醫藥組合物其中所說的對生長激素分泌的刺激用於治療該患者韹内的生長激素缺乏狀態，用於增加該患者的肌肉質量，用於提高該患者體内的月密度，用於治療該患者的性功能障礙，用於促進該患者體重的增加，用於促進維持該患者的體重，用於促進維持該患者的身體機能，用於促進該患者身體機能的恢復’和/或促進該患者食慾的增加。 _ 16. 如申請專利範圍第15項的醫藥組合物其中所說的患者患有疾病或紊亂’或者正接受治療’伴有該患者體重的減少’並且其中所說的對於生長激素分泌的刺激用於促進該患者體重的增加’促進維持該患者的體重，或促進該患者食慾的增加。 17. 如申請專利範圍第16項的醫藥組合物，其中所說· 的伴有趙重減輕的疾病或紊亂包括食愁減退，暴食症腫瘤惡病質，愛滋病，消瘦，惡病質，或老年虛弱消瘦。 18. 如申請專利範圍第16項的醫藥組合物，其令所說的伴隨體重減輕的治療包括化療’放療，暫時或永久性固定不動，或透析。 104