NO334857B1 - Ghrelin analoger samt anvendelse derav og fremgangsmåte for identifisering av en forbindelse som kan bindes til en GHS reseptor - Google Patents

Ghrelin analoger samt anvendelse derav og fremgangsmåte for identifisering av en forbindelse som kan bindes til en GHS reseptor Download PDF

Info

Publication number
NO334857B1
NO334857B1 NO20050083A NO20050083A NO334857B1 NO 334857 B1 NO334857 B1 NO 334857B1 NO 20050083 A NO20050083 A NO 20050083A NO 20050083 A NO20050083 A NO 20050083A NO 334857 B1 NO334857 B1 NO 334857B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
aib
hghrelin
glu
hexyl
orn
Prior art date
Application number
NO20050083A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20050083L (no
Inventor
Zheng Xin Dong
Yeelana Shen
Original Assignee
Ipsen Pharma Sas
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ipsen Pharma Sas filed Critical Ipsen Pharma Sas
Publication of NO20050083L publication Critical patent/NO20050083L/no
Publication of NO334857B1 publication Critical patent/NO334857B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/61—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/60—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)

Abstract

Oppfinnelsen omfatter peptidyl-analoger som har agonist eller antagonist ghrelin aktivitet, sammen med terapeutiske og ikke-terapeutiske anvendelser derav.

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen
Den pulsatile frigjøringen av veksthormon fra somatotropa i hypofysen reguleres av to neuropeptider fra hypotalamus: veksthormonfrigjørende hormon ("Growth hormone-releasing hormone") og somatostatin. Veksthormonfrigjørende hormon stimulerer frigjøring av veksthormon, mens somatostatin hemmer sekresjon av veksthormon (Frohman et al, Endocronol. Rev. 1986, 7, 223-253 og Strobi et al, Pharmacol Rev. 1994, 46, 1-34).
Frigjøring av veksthormon fra somatotropa i hypofysen kan også kontrolleres av veksthormonfrigjørende peptider. Et heksapeptid, His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-amid (GHRP-6), ble funnet å frigjøre veksthormon fra somatotropa på en dose-avhengig måte i mange arter, omfattende mennesker (Bowers et al, Endocrinology 1984, 114, 1537-1545). Påfølgende kjemiske studier av GHRP-6 førte til identifikasjon av andre potente veksthormon-sekretagoga slik som GHRP-I, GHRP-2 og hexarelin (Cheng et al, Endocrinology 1989, 124, 2791-2798, Bowers, C. Y. Novel GH-Releasing Peptides, i Molecular and Clinical Advances in Pituitary Disorders, Ed: Melmed, S.; Endocrine Research and Education, Inc., Los Angeles, CA, USA 1993,153-157 og Deghenghi et al, Life Sei. 1994, 54, 1321-1328):
GHRP-I Ala-His-D-(2')-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2,
GHRP-2 D-Ala-D-(2')-Nal-Ala-Trp-D-Nal-Lys-NH2,
hexarelin His-D-2-MeTrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2.
GHRP-I, GHRP-2, GHRP-6 og hexarelin er syntetiske veksthormon-sekretagoga. Veksthormon-sekretagoga stimulerer sekresjon av veksthormon ved en mekanisme forskjellig fra den for veksthormonfrigjørende hormon (Bowers et al, Endocrinology 1984, 114, 1537-1545, Cheng et al, Endocrinology 1989, 124, 2791-2798, Bowers, C. Y. Novel GH-Releasing Peptides, i Molecular and Clinical Advances in Pituitary Disorders. Ed: Melmed, S.; Endocrine Research and Education, Inc., Los Angeles, CA, USA 1993, 153-157 og Deghenghi et al, Liv Sei. 1994, 54, 1321-1328).
Den lave orale biotilgjengeligheten (<1%) av peptidyl-veksthormon-sekretagoga stimulerte søking etter ikke-peptid forbindelser som etterligner aktiviteten av GHRP-6 i hypofysen. Mange bensolaktamer og spiroindaner er rapportert å stimulere frigivelse av veksthormon i forskjellige dyrearter og i mennesker. (Smith et al, Science 1993, 260, 1640-1643, Patchett et al, Proe. Nati. Acad. Sei. USA 1995, 92, 7001-7005 og Chen et al,
Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 2163-2169). Et spesifikt eksempel på en liten spiroindan erMK-0677 (Patchett et al, Proe. Nati. Acad. Sei. USA 1995, 92, 7001-7005):
Aktivitetene av de ovennevnte veksthormon-sekretagoga (både peptid og ikke-peptid) synes å være mediert av en spesifikk veksthormon-sekretagoga reseptor (GHS-reseptor) (Howard et al, Science 1996, 273, 974-977 og Pong et al, Molecular Endocrinology 1996, 10, 57-61). Denne reseptoren er til stede i hypofysen og hypothalamus hos forskjellige pattedyr-arter (GHSRla) og er forskjellig fra veksthormonfrigjørende hormon-reseptoren. GHS-reseptoren ble også påvist i de andre områdene av sentralnervesystemet og i perifere vev, for eksempel binyre og skjoldbrukskkjertler, hjerte, lunge, nyre og skjelettmuskler (Chen et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 2163-2169, Howard et al, Science 1996, 273, 974-977, Pong et al, Molecular Endocrinology 1996, 10, 57-61, Guan et al, Mol. Brain Res. 1997, 48, 23-29 og McKee et al, Genomics 1997, 46, 426-434). En forkortet versjon av GHSRla er referert (Howard et al, Science 1996, 273, 974-977).
GHS-reseptoren er en G-protein-koblet reseptor. Effekter av aktivering av GHS-reseptor omfatter depolarisering og hemming av kaliumkanaler, en økning i intercellulære konsentrasjoner av inositoltrifosfat (IP3) og en transient økning i konsentrasjonene av intracellulært kalsium (Pong et al, Molecular Endocrinology 1996, 10, 57-61, Guan et al, Mol. Brain Res. 1997, 48, 23-29 og McKee et al, Genomics 1997, 46,426-434).
EP 1197496 Al beskriver ghrelinanaloger hvor en eller flere av aminosyrene er erstattet med modifiserte aminosyrer. De fremstilte analogene beholder sin aktivitet, noe som blant annet er bekreftet i in vivo forsøk.
WO 01/92292 A2 beskriver også ghrelinanaloger og beskriver både trunkerte og substituerte varianter. De beskrevne analogene binder GSH-reseptoren og funksjonelle data for disse er vist.
Oppsummering av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse demonstrerer ghrelin-analoger aktive ved GHS-reseptoren. Ghrelin er et naturlig forekommende peptid som er antatt å være en endogen ligand for GHS-reseptoren (Kojima et al, Nature 1999, 402, 656-660). Analogene ifølge foreliggende oppfinnelse kan binde til GHS-reseptoren og, fortrinnsvis, frembringe signaltransduksjon. Ghrelin-analoger har en rekke forskjellige terapeutiske anvendelser så vel som anvendelser som forskningsverktøy.
De native strukturene av ghreliner fra mange mammalske og ikke-mammalske dyrearter er kjent. (Kaiya et al., J. Biol. Chem. 2001, 276,40441-40448; internasjonal patentsøknad PCT/JP00/04907 (WO 01/07475)). I tillegg til acylering ved n-oktansyre har nativt ghrelin også blitt observert å være acylert med n-dekansyre (Kaiya et al., J. Biol. Chem. 2001, 276, 40441-40448).
En kjerneregion til stede i ghrelin ble funnet å sørge for aktivitet ved GHS-reseptoren. Kjerneregionen omfatter de fire N-terminale aminosyrene, hvor serin i posisjon 3 er modifisert med n-oktansyre.
Således beskriver et første aspekt ifølge foreliggende oppfinnelse en forbindelse ifølge formel (I):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor:
A<1>er Gly, Aib, Ala,^-Ala eller Acc;
A2 er Aib, Act eller Acc;
A3 er Ser, Ser(C(0)-R<4>),Asp(0-R<8>), Asp(NH-R<9>), Cys(S-R<14>), Dap(S(0)2-R<10>), Dab(S(0)2-R<n>), Glu(0-R<6>), Glu(NH-R<7>), Thr, Thr(C(0)-R<5>) eller HN-CH((CH2)„-N(R<12>R<13>))-C(0);
A4 er Phe, Acc, Aic, Cha, 2Fua, INal, 2Nal, 2Pal, 3Pal, 4Pal, hPhe, (X<!>,X<2>,X<3>,X4,X<5>)Phe, Taz, 2Thi, 3Thi, Trp eller Tyr;
A<5>er Leu, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Ile, hLeu, Nie, Nva, Phe, Tie eller Val;
A6 er Ser, Abu, Acc, Act, Aib, Ala, Gly, Thr eller Val;
A7 er Pro, Dhp, Dmt, 3Hyp, 4Hyp, Inc, Ktp, Oie, Pip, Thz, Tic eller deletert;
A8 er Glu, Acc, Aib, Arg, Asn, Asp, Dab, Dap, Gin, Lys, Orn, HN-CH((CH2)„-N(R<12>R<13>))-C(0) eller deletert;
A<9>er His, Ape, Aib, Acc, 2Fua, 2Pal, 3Pal, 4Pal, Taz, 2Thi, 3Thi, (X<1>,X<2>,X3,X4,X<5->)Phe eller deletert;
A<10>er Gin, Acc, Aib, Asn, Asp, Glu eller deletert;
A1<1>er Arg, Ape, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R<12>R13))-C(0) eller deletert;
A<12>er Val, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Nva, Gly, Ile, Leu, Nie, Tie, Cha eller deletert;
A<13>er Gin, Acc, Aib, Asn, Asp, Glu eller deletert;
A<14>er Gin, Acc, Aib, Asn, Asp, Glu eller deletert;
A<15>er Arg, hArg, Acc, Aib, Ape, Dab, Dap, Lys, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R<12>R<13>))-C(O) eller deletert;
A<16>er Lys, Acc, Aib, Ape, Arg, hArg, Dab, Dap, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R<12>R<13>))-C(O) eller deletert;
A<17>er Glu, Arg, Asn, Asp, Dab, Dap, Gin, Lys, Orn, HN-CH((CH2)„-N(R<12>R13))-C(O) eller deletert;
A<18>er Ser, Abu, Acc, Act, Aib, Ala, Thr, Val eller deletert;
A<19>er Lys, Acc, Aib, Ape, Arg, hArg, Dab, Dap, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R<12>R<13>))-C(O) eller deletert;
A<20>er Lys, Acc, Aib, Ape, Arg, hArg, Dab, Dap, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R<12>R<13>))-C(O) eller deletert;
A<21>er Pro, Dhp, Dmt, Inc, 3Hyp, 4Hyp, Ktp, Oie, Pip, Thz, Tic eller deletert;
A<22>er Pro, Dhp, Dmt, 3Hyp, 4Hyp, Inc, Ktp, Oie, Pip, Thz, Tic eller deletert;
A<23>er Abu, Acc, Act, Aib, Ala, Ape, Gly, Nva, Val eller deletert;
A<24>er Lys, Acc, Aib, Ape, Arg, hArg, Dab, Dap, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R<12>R<13>))-C(O) eller deletert;
A<25>er Leu, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Ile, hLeu, Nie, Nva, Phe, Tie, Val eller deletert;
A<26>er Gin, Aib, Asn, Asp, Glu eller deletert;
A<27>er Pro, Dhp, Dmt, 3Hyp, 4Hyp, Inc, Ktp, Oie, Pip, Thz, Tic eller deletert;
A<28>er Acc, Aib, Ape, Arg, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R<12>R<13>))-C(O) eller deletert;
R<1>er -OH, -NH2, -(Ci-C30)alkoksy eller NH-X<6->CH2-Z°, hvorX<6>er en (Cr Ci2)alkyl, (C2-Ci2)alkenyl og Z° er -H, -OH, -C02H eller -C(0)-NH2;
R<2>og R<3>er hver, uavhengig ved hver forekomst, H, (Ci-C2o)alkyl
eller (Ci-C2o)acyl;
R<4>,R<5>,R<6>, R<7>, R8,R9,R<10>, R<11>og R14 er hver, uavhengig ved hver forekomst, (Cr C4o)alkyl, (C2-C4o)alkenyl, substituert (Ci-C4o)alkyl, substituert (C2-C4o)alkenyl, alkylaryl, substituert alklyaryl, aryl eller substituert aryl;
R12 og R<13>er hver, uavhengig ved hver forekomst, H, (Ci-C4o)alkyl, (Ci-C4o)acyl, (Ci-C30)alkylsulfonyl eller -C(NH)-NH2, hvori når R<12>er (Ci-C40)acyl, (d-C30)alkylsulfonyl eller -C(NH)-NH2, da er R<13>H eller (Ci-C40)alkyl;
n er, uavhengig ved hver forekomst, 1, 2, 3, 4 eller 5;
X<1>, X<2>, X<3>, X<4>og X<5>er hver, uavhengig ved hver forekomst, H, F, Cl, Br, I, (Ci.io)alkyl, substituert (CMo)alkyl, aryl, substituert aryl, OH, NH2, N02eller CN.
En foretrukket forbindelse er forbindelsen ifølge krav 1, hvor
A<1>er Gly eller Aib;
A<2>er Aib, A5c eller, Act;
A<3>er Ser(C(0)-R<4>), Glu(0-R<6>), Glu(NH-R<7>),Dap(S(0)2-R<10>) eller Dab(S(0)2-R<n>);
A4 er Phe;
A<5>er Leu, Acc, Aib, Cha eller hLeu;
A<6>er Ser, Abu, Act, Aib eller Thr;
A<7>er Pro, Dhp, Dmt, 4Hyp, Ktp, Pip, Tic eller Thz;
A<8>er Glu eller Aib;
A<9>er His, Aib, Ape, 2Fua, 2Pal, 3Pal, 4Pal, Taz eller 2Thi;
A1<0>er Gin eller Aib;
A<11>er Arg;
A<12>er Aib, Val eller Acc;
A<13>er Gin;
A<14>er Gin;
A<15>er Arg eller Orn;
A<16>er Lys eller Ape;
A<17>er Glu;
A<18>er Ser;
A<19>er Lys;
A<20>er Lys;
A<21>er Pro;
A<22>er Pro;
A<23>er Ala;
A<24>er Lys;
A<25>er Leu;
A<26>er Gin;
A<27>er Pro; og
A<28>er Arg,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En mer foretrukket gruppe forbindelser ifølge formel (I), betegnet Gruppe 2-forbindelser, er hvor: R<2>og R<3>hver, uavhengig, er H, Acyl, n-butyryl, isobutyryl eller n-oktanoyl;
R<4>er oktyl;
R<6>er heksyl;
R<7>er heksyl;
R<10>er oktyl; og
R<11>er oktyl, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor Acc er, uavhengig for hver forekomst, A5c eller A6c.
En mer foretrukket forbindelse er forbindelse ifølge krav 2, hvor
R<2>og R<3>er hver, uavhengig, H, Acyl, n-butyryl, isobutyryl eller n-oktanoyl;
R<4>er oktyl;
R<6>er heksyl;
R<7>er heksyl;
R<10>er oktyl; og
R<11>er oktyl, hvor
Acc er, uavhengig ved hver forekomst, A5c eller A6c, eller et farmasøytisk
akseptabelt salt derav.
En enda mer foretrukket forbindelse er forbindelsen ifølge krav 3, valgt fra:
(Aib<2>, A6c<5>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib2'6)hGhrelin(l -28)-NH2;
(Aib<2>, A5c<12>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, A5c12), Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, A5c12), Apc<16>)h<G>hrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Act<6>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>,4Pal<9>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Dmt<7>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Thz<7>)hGhrelin(l-28)-NH2; (A5c2)hGhrelin(l -28)-NH2;
(Act2)hGhrelin( 1 -28)-NH2;
(Aib<2>, A5c<5>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, A6c<5>)hGhrelin(l-28)-NH2(Aib2'5hGhrelin(l -28)-NH2
(Aib<2>, hLeu<5>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Cha<5>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib2'6)hGhrelin(l -28)-NH2;
(Aib2,Act6)hGhrelin(l -28)-NH2;
(Aib<2>, Thr<6>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Abu<6>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>,4Hyp7)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>,Thz<7>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib2, Pip<7>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Dhp<7>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Ktp<7>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib2'8)hGhrelin(l -28)-NH2;
(Aib<2>,2Pal<9>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib2, 3Pal9)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>,4Pal<9>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Taz<9>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>,2Thi<9>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>,2Fua<9>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Apc<9>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib2'9)hGhrelin(l -28)-NH2;
(Aib2'10)hGhrelin(l -28)-NH2;
(Aib<2>, Tic<7>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib2,Dap<3>(oktansulfonyl), A6c<5>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<6>, Dap3(oktansulfonyl))hGhrelin( 1 -28)-NH2;
(Aib2, Dap<3>(oktansulfonyl), A5c<12>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib2,Dap<3>(oktansulfonyl), A5c<12>,Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib2, Dap<3>(oktansulfonyl), A5c12,Apc1<6>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib2,Dap<3>(oktansulfonyl), Act<6>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Dap<3>(oktansulfonyl), 3Pal<9>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib2,Dap<3>(oktansulfonyl), Dmt<7>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Dap<3>(oktansulfonyl), Thz<7>)hGhrelin(l-28)-NH2; (A5c<2>, Dap3(oktansulfonyl))hGhrelin(l -28)-NH2; (Act2, Dap3(oktansulfonyl))hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Dap<3>(oktansulfonyl), A5c<5>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib2'5, Dap3(oktansulfonyl))hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Dap<3>(oktansulfonyl), hLeu<5>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib2,Dap<3>(oktansulfonyl), Cha<5>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<6>, Dap3(oktansulfonyl))hGhrelin( 1 -28)-NH2;
(Aib2,Dap<3>(oktansulfonyl), Thr<6>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Dap<3>(oktansulfonyl), Abu<6>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Dap<3>(oktansulfonyl), 4Hyp<7>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib2,Dap<3>(oktansulfonyl), Pip<7>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Dap<3>(oktansulfonyl), Dhp<7>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Dap<3>(oktansulfonyl), Ktp<7>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<8>, Dap3(oktansulfonyl))hGhrelin( 1 -28)-NH2;
(Aib<2>, Dap<3>(oktansulfonyl), 2Pal<9>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib2, Dap<3>(oktansulfonyl), 3Pal<9>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Dap<3>(oktansulfonyl), 4Pal<9>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Dap<3>(oktansulfonyl), Taz<9>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Dap<3>(oktansulfonyl), 2Thi<9>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib2, Dap<3>(oktansulfonyl), 2Fua<9>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Dap<3>(oktansulfonyl), Apc<9>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<9>, Dap3(oktansulfonyl))hGhrelin( 1 -28)-NH2; (Aib2'10, Dap3(oktansulfonyl))hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, A6c<5>, A5c1<2>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>'<6>, A5c12, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Act<6>, A5c1<2>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, 3Pal<9>, A5c<12>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Dmt<7>, A5c1<2>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Thz<7>, A5c1<2>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, A5c<5>, A5c1<2>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<5>, A5c12,Orn15)hGhrelin(l -28)-NH2; (Aib<2>, hLeu<5>, A5c<12>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Cha<5>, A5c1<2>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<6>, A5c12, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Thr<6>, A5c1<2>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Abu<6>, A5c1<2>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib2,4Hyp7, A5c1<2>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Pip<7>, A5c1<2>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Dhp<7>, A5c1<2>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Ktp<7>, A5c1<2>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<8>, A5c12, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>,2Pal<9>, A5c<12>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>,3Pal<9>, A5c<12>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>,4Pal<9>, A5c<12>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Taz<9>, A5c1<2>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>,2Thi<9>, A5c<12>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>,2Fua<9>, A5c<12>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Ape<9>, A5c1<2>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<9>, A5c12, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<10>, A5c<12>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, A6c<5>, A5c<12>,Apc1<6>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<6>, A5c12,Apc1<6>)h<G>hrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Act<6>, A5c<12>,Apc1<6>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib2, 3Pal9, A5c12,Apc1<6>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Dmt<7>, A5c12,Apc1<6>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Thz<7>, A5c<12>,Apc1<6>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, A5c<5>'<12>, Apc<16>)h<G>hrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>'<5>, A5c<1>2,Apc1<6>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, hLeu<5>, A5c12,Apc1<6>)h<G>hrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Cha<5>, A5c12, Apc<16>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<6>, A5c<1>2,Apc1<6>)h<G>hrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Thr<6,>A5c<1>2,Apc1<6>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Abu<6>, A5c<12>, Apc<16>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>,4Hyp<7>, A5c12, Apc<16>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Pip<7>, A5c12,Apc1<6>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Dhp<7>, A5c<12>, Apc<16>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Ktp<7>, A5c12,Apc1<6>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<8>, A5c<1>2,Apc1<6>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>,2Pal<9>, A5c12,Apc1<6>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>,3Pal<9>, A5c<12>, Apc<16>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>,4Pal<9>, A5c12,Apc1<6>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Taz<9>, A5c12, Apc<16>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>,2Thi<9>, A5c12,Apc1<6>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>,2Fua<9>, A5c12, Apc<16>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Ape<9>, A5c<12>, Apc<16>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<9>, A5c<1>2,Apc1<6>)h<G>hrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>'<10>, A5c<1>2,Apc1<6>)h<G>hrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), A6c<5>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<6>, Glu<3>(NH-heksyl))hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Act<6>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), 3Pal<9>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Dmt<7>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Thz<7>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), A5c<5>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<5>, Glu3(NH-heksyl))hGhrelin(l -28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), hLeu<5>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Cha<5>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>'<6>, Glu<3>(NH-heksyl))hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Thr<6>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Abu<6>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), 4Hyp<7>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Pip<7>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Dhp<7>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Ktp<7>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>'<8>, Glu<3>(<N>H-heksyl))hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), 2Pal<9>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), 3Pal<9>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), 4Pal<9>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Taz<9>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), 2Thi<9>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), 2Fua<9>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Apc<9>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>'<9>, Glu<3>(NH-heksyl))hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>'<10>, Glu<3>(NH-heksyl))hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), A6c<5>, A5c1<2>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<6>, Glu<3>(NH-heksyl), A5c<12>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Act<6>, A5c1<2>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), 3Pal<9>, A5c1<2>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Dmt<7>, A5c<12>, Orn<15>)hGbxelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Thz<7>, A5c1<2>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), A5c<5>, A5c1<2>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<5>, Glu<3>(NH-heksyl), A5c<12>,Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, hLeu<5>, A5c12, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Cha<5>, A5c1<2>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<6>, Glu<3>(NH-heksyl), A5c<12>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Thr<6>, A5c1<2>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Abu<6>, A5c1<2>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), 4Hyp<7>, A5c1<2>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Pip<7>, A5c1<2>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Dhp<7>, A5c1<2>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Ktp<7>, A5c1<2>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<8>, Glu<3>(NH-heksyl), A5c<12>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), 2Pal<9>, A5c1<2>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), 3Pal<9>, A5c1<2>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), 4Pal<9>, A5c1<2>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Taz<9>, A5c1<2>, Orn<I5>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), 2Thi<9>, A5c1<2>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), 2Fua<9>, A5c1<2>, Orn<I5>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Ape<9>, A5c1<2>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<9>, Glu<3>(NH-heksyl), A5c<12>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<12>,Glu<3>(NH-heksyl),4Pal<9>,Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<10>, Glu<3>(NH-heksyl), A5c12,Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), A6c<5>, A5c12, Apc<16>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<6>, Glu<3>(NH-heksyl), A5c12,Apc16)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Act<6>, A5c12, Apc<16>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), 3Pal<9>, A5c12, Apc<16>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Dmt<7>, A5c12, Apc<16>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Thz<7>, A5c12, Apc<16>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu3(NH-heksyl), A5c<5>,<12>, Apc<16>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<5>, Glu<3>(NH-heksyl), A5c12,Apc16)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), hLeu<5>, A5c12,Apc1<6>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Cha<5>, A5c12, Apc<16>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<6>, Glu<3>(NH-heksyl), A5c12,Apc<16>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Thr<6>, A5c12, Apc<16>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Abu<6>, A5c12, Apc<16>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), 4Hyp<7>, A5c12,Apc1<6>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Pip<7>, A5c12, Apc<16>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Dhp<7>, A5c12,Apc1<6>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Ktp<7>, A5c12, Apc<16>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<8>, Glu<3>(NH-heksyl), A5c12,Apc<16>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), 2Pal<9>, A5c12,Apc1<6>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), 3Pal<9>, A5c12, Apc<16>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), 4Pal<9>, A5c12, Apc<16>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Taz<9>, A5c12,Apc1<6>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), 2Thi<9>, A5c12,ApcI<6>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), 2Fua<9>, A5c12,Apc1<6>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Ape<9>, A5c12,Apc1<6>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<9>, Glu<3>(NH-heksyl), A5c12,Apc16)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>'<10>, Glu<3>(NH-heksyl), A5c<12>, Apc<16>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib2)hGhrelin( 1 -28)-NH2;
(Aib<2>, Glu3(0-heksyl))hGhrelin( 1 -28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-heksyl))hGbxelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Dap<3>( 1 -oktansulfonyl))hGhrelin( 1 -28)-NH2;
(Ac-Gly<1>, Aib2)hGhrelin( 1 -28)-NH2;
(Ac-Gly<1>, Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl))hGhrelin(l-6)-NH2;
(Ac-Gly<1>, Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl))hGhrelin(l-7)-NH2;
(Ac-Gly<1>, Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl))hGhrelin(l-28)-NH2;
(Ac-Gly<1>, Aib<2,><G>lu<3>(NH-heksyl), Arg<8>)hGhrelin(l-8)-NH2;
(Ac-Gly<1>, Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Lys<8>)hGbxelin(l-8)-NH2;
(Ac-Gly<1>, Aib<2>'<10>, Glu<3>(NH-heksyl))hGhrelin(l-28)-NH2; og (n-butyryl-Gly<1>, Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl))hGhrelin(l-28)-NH2,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En enda mer foretrukket forbindelse er forbindelse ifølge krav 4, valgt fra: (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Taz<9>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Thr<6>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), 2Thi<9>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Thr<6>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>,2Thi<9>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib2)hGhrelin( 1 -28)-NH2;
(Aib<2>, Glu3(NH-heksyl))hGhrelin( 1 -28)-NH2;
(Aib2'6)hGhrelin(l -28)-NH2;
(Aib2,Act6)hGhrelin(l -28)-NH2;
(A5c2)hGhrelin(l -28)-NH2 (Act2)hGhrelin(l -28)-NH2;
(Aib<2>, A6c<5>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, 3Pal<9>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>,Thz<7>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Cha<5>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Abu<6>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib2,4Hyp7)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Taz<9>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>,4Pal<9>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Dhp<7>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib2'8)hGhrelin(l -28)-NH2;
(Aib<2>, Pip<7>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), 4Hyp<7>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>'<8>, Glu<3>(NH-heksyl))hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>'<12>,Glu<3>(NH-heksyl),4Pal<9>,Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), 4Pal<9>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), 3Pal<9>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib2'10)hGhrelin(l -28)-NH2;
(Aib<2>'<10>, Glu<3>(NH-heksyl))hGhrelin(l-28)-NH2;
(Ac-Gly<1>, Aib2)hGhrelin( 1 -28)-NH2;
(Ac-Gly<1>, Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl))hGhrelin(l-6)-NH2;
(Ac-Gly<1>, Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl))hGhrelin(l-7)-NH2;
(Ac-Gly<1>, Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl))hGhrelin(l-28)-NH2;
(Ac-Gly<1>, Aib<2>,<G>lu<3>(NH-heksyl), Arg<8>)hGhrelin(l-8)-NH2;
(Ac-Gly<1>, Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Lys<8>)hGhrelin(l-8)-NH2;
(Ac-Gly<1>, Aib<2>'<10>, Glu<3>(NH-heksyl))hGhrelin(l-28)-NH2; og (n-butyryl-Gly<1>, Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl))hGhrelin(l-28)-NH2,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En annen enda mer foretrukket forbindelse er forbindelse ifølge krav 5, valgt fra: (Aib<2>, 3Pal<9>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>,4Hyp<7>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Taz<9>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Dhp<7>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib2'8)hGhrelin(l -28)-NH2;
(Aib<2>'<8>, Glu<3>(NH-heksyl))hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>'<10>, Glu<3>(NH-heksyl))hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Glu3(NH-heksyl))hGhrelin( 1 -28)-NH2;
(Ac-Gly<1>, Aib2)hGhrelin( 1 -28)-NH2;
(Ac-Gly<1>, Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl))hGhrelin(l-6)-NH2;
(Ac-Gly<1>, Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl))hGhrelin(l-7)-NH2;
(Ac-Gly<1>, Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl))hGhrelin(l-28)-NH2;
(Ac-Gly<1>, Aib<2>,<G>lu<3>(NH-heksyl), Arg<8>)hGhrelin(l-8)-NH2;
(Ac-Gly<1>, Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Lys<8>)hGhrelin(l-8)-NH2;
(Ac-Gly<1>, Aib<2>'<10>, Glu<3>(<N>H-heksyl))hGhrelin(l-28)-NH2; og (n-butyryl-Gly\ Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl))hGhrelin(l-28)-NH2, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En annen foretrukket forbindelse er forbindelse ifølge krav 6, valgt fra: (Aib<2>, 3Pal<9>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>,4Hyp<7>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Taz<9>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Dhp<7>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib2'8)hGhrelin(l -28)-NH2;
(Aib<2>'<8>, Glu<3>(NH-heksyl))hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Glu3(NH-heksyl))hGhrelin( 1 -28)-NH2;
(Ac-Gly<1>, Aib2)hGhrelin( 1 -28)-NH2;
(Ac-Gly<1>, Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl))hGhrelin(l-6)-NH2;
(Ac-Gly<1>, Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl))hGhrelin(l-7)-NH2;
(Ac-Gly<1>, Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl))hGhrelin(l-28)-NH2;
(Ac-Gly<1>, Aib<2>,<G>lu<3>(NH-heksyl), Arg<8>)hGhrelin(l-8)-NH2;
(Ac-Gly<1>, Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Lys<8>)hGhrelin(l-8)-NH2;
(Ac-Gly<1>, Aib<2>'<10>, Glu<3>(NH-heksyl))hGhrelin(l-28)-NH2; og (n-butyryl-Gly<1>, Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl))hGhrelin(l-28)-NH2, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En annen foretrukket forbindelse er forbindelse ifølge krav 1, valgt fra:
(Aib2)hGhrelin( 1 -28)-NH2,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En annen foretrukket forbindelse er forbindelse ifølge krav 1, valgt fra: (Aib<2>, Ser<3>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>'<6>, Ser<3>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Ser<3>,3Pal<9>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib2, Ser3, Thz<7>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Ser<3>, Cha<5>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Ser<3>, Abu<6>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Ser<3>,4Hyp<7>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Ser<3>, Taz<9>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>'<4>, Ser<3>, 4Pal<9>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Ser<3>, Dhp<7>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>'<8>, Ser<3>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Ser<3>, Pip<7>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Ac-Gly<1>, Aib<2>'<10>, Ser<3>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib2'10, Ser3)hGhrelin(l-28)-NH2; (n-butyryl-Gly1, Ser3)hGhrelin( 1 -2 8)-NH2; (Ac-Gly<1>, Aib<2>, Ser<3>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Ser<3>, Tic<7>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Ac-Gly<1>, Aib<2>, Ser<3>, Arg<8>)hGhrelin(l-8)-NH2; (Aib<2>, Ser<3>,2Thi<9>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Ser<3>, Tic<7>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Thr<3>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>'<6>, Thr<3>)<h>Ghrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Thr<3>, 3Pal<9>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Thr<3>, Thz<7>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Thr<3>,<C>ha<5>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Thr<3>, Abu<6>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib2, Thr<3>,<4>Hyp<7>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Thr<3>, Taz<9>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>'<4>, Thr<3>,4Pal<9>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib2, Thr<3>,<D>hp<7>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<8>, Thi^hGhrelinO^-NIfc (Aib<2>, Thr<3>, Pip<7>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Ac-Gly<1>, Aib<2>'<10>, Thr^hGhrelina^-NH,; (Aib<2>'<10>,Thr<3>)<h>Ghrelin(l-28)-NH2; (n-butyryl-Gly<1>, Aib2, Thr<3>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Ac-Gly<1>, Aib<2>, Thr^hGhrelinO^-NFk; (Aib<2>, Thr<3>, Tic<7>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Ac-Gly<1>, Aib<2>, Thr<3>, Arg<8>)hGhrelin(l-8)-NH2;
(Aib<2>, Thr<3>,2Thi<9>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Thr<3>, Tic<7>)hGhrelin(l-28)-NH2; og (Aib<2>, Tic<7>)hGhrelin(l-28)-NH2,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En annen foretrukket forbindelse er forbindelse ifølge krav 1, valgt fra: (Aib<2>, Ser<3>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>'<6>, Ser<3>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Ser<3>,3Pal<9>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Ser<3>, Thz<7>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Ser<3>, Cha<5>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Ser<3>, Abu<6>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Ser<3>,4Hyp<7>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Ser<3>, Taz<9>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>'<4>, Ser<3>, 4Pal<9>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Ser<3>, Dhp<7>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>'<8>, Ser<3>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Ser<3>, Pip<7>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Ac-Gly<1>, Aib<2>'<10>, Ser<3>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib2'10, Ser3)hGhrelin(l-28)-NH2;
(n-butyryl-Gly<1>,Aib<2>, Ser<3>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Ac-Gly<1>, Aib<2>, Ser<3>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Ser<3>, Tic<7>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Ac-Gly<1>, Aib<2>, Ser<3>, Arg<8>)hGhrelin(l-8)-NH2;
(Aib<2>, Ser<3>,2Thi<9>)hGhrelin(l-28)-NH2; og (Aib<2>, Ser<3>, Tic<7>)hGhrelin(l-28)-NH2,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En annen foretrukket forbindelse er forbindelse ifølge krav 1, valgt fra: (Aib<1>, Ser<3>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>'<6>, Ser<3>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Ser<3>,3Pal<9>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Ser<3>, Thz<7>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Ser<3>, Cha<5>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Ser<3>, Abu<6>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Ser<3>,4Hyp<7>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Ser<3>, Taz<9>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>'<4>, Ser<3>, 4Pal<9>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Ser<3>, Dhp<7>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>'<8>, Ser<3>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Ser<3>, Pip<7>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Ac-Gly<1>, Aib<2>'<10>, Ser<3>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib2'10, Ser3)hGhrelin(l-28)-NH2;
(n-butyryl-Gly<1>, Aib<2>, Ser<3>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Ac-Gly<1>, Aib<2>, Ser<3>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Aib<2>, Ser<3>, Tic<7>)hGhrelin(l-28)-NH2;
(Ac-Gly<1>, Aib<2>, Ser<3>, Arg<8>)hGhrelin(l-8)-NH2;
(Aib<2>, Ser<3>,2Thi<9>)hGhrelin(l-28)-NH2; og
(Aib<2>, Ser<3>, Tic<7>)hGhrelin(l-28)-NH2,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Ghrelin-analoger beskrevet heri er aktive ved én eller flere av GHS-reseptorene. Analogene kan binde til en reseptor og fortrinnsvis, stimulere reseptoraktivitet. Ghrelin analoger har en rekke forskjellig anvendelser omfattende anvendelse som et forskningsverktøy og terapeutisk anvendelse.
Anvendelser som forskningsverktøy innbefatter generelt anvendelse av en ghrelin-analog og tilstedeværelsen av en GHS-reseptor eller fragment derav. GHS-reseptoren kan være til stede i forskjellige miljøer slik som et pattedyr-subjekt, en hel celle eller et membranfragment. Eksempler på anvendelser som forskningsverktøy omfatter screening for forbindelser aktive ved GHS-reseptoren, bestemmelse av tilstedeværelsen av GHS-reseptoren i en prøve eller et preparat og undersøkelse av ghrelins rolle eller virkning.
Ghrelin-analoger kan anvendes for å screene for enten ghrelin-agonister eller ghrelin-antagonister. Screening for ghrelin-agonister kan utføres, for eksempel, ved anvendelse av en ghrelin-analog i et konkurranse-eksperiment med testforbindelser. Screening for ghrelin-antagonister kan utføres, for eksempel, ved å anvende en ghrelin- analog for å fremkalle GHS-reseptoraktivitet og deretter måle en forbindelses evne til å endre GHS-reseptoraktivitet.
Følgelig demonstrerer et annet aspekt av foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for å identifisere en forbindelse som er i stand til å binde til en GHS-reseptor, idet nevnte fremgangsmåte omfatter trinnet med å måle nevnte forbindelses evne til å påvirke bindingen av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 13 til nevnte reseptor, til et fragment av nevnte reseptor, til et polypeptid omfattende nevnte fragment av nevnte reseptor eller til et derivat av nevnte polypeptid.
Et annet aspekt ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendelse av en effektiv mengde av en forbindelse, eller er farmasøytisk akseptabelt salt derav, ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til og med 13, hvor nevnte forbindelse er en ghrelin reseptor agonist for fremstilling av et medikament for stimulering av veksthormon dekresjon i et individ som trenger slik stimulering, og hvor nevnte effektive mengde er en mengde som er tilstrekkelig til å produsere en detekterbar økning i veksthormonsekresj onen og/eller en mengde som er tilstrekkelig for å oppnå en fordelaktig effekt i nevnte individ.
Et annet aspekt ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendelse ifølge krav 15, hvor nevnte stimulering av veksthormonsekresjonen er indikert for behandling av en veksthormonmanglende tilstand i nevnte individ, for økning av muskelmasse i nevnte
individ, for økning av gentettheten i nevnte individ, for behandling av seksuell dysfunksjon i nevnte individ, for å fremme vektøkning i nevnte individ, for å fremme opprettholdelse av vekt i nevnte individ, for å fremme opprettholdelse av fysisk funksjon i nevnte individ, for å fremme bedring av fysisk funksjon i nevnte individ og/eller fremme appetittøkning i nevnte individ.
Et annet aspekt ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendelse ifølge krav 16, hvor nevnte individ har en sykdom eller forstyrrelse, eller som gjennomgår en behandling, som er ledsaget av vekttap i nevnte individ, og hvor nevnte stimulering av veksthormonsekresjon for å fremme vektøkning i nevnte individ, fremme opprettholdelse av vekt i nevnte individ, eller fremme appetittøkning i nevnte individ er indikert.
Et annet aspekt ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendelse ifølge krav 17, hvor nevnte sykdom eller forstyrrelse som er ledsaget av vekttap omfatter anoreksi, bulimi, kreft kakeksi, AIDS, uttæring, kakeksi eller uttæring hos skrøpelige eldre.
Et annet aspekt ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendelse ifølge krav 18, hvor nevnte behandling forbundet med vekttap omfatter kjemoterapi, strålingsterapi, midlertidig eller permanent immobilisering eller dialyse.
Et annet aspekt ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendelse av en effektiv mengde av en forbindelse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til og med 13, for fremstilling av et medikament for å undertrykke veksthormonsekresjon i individet som trenger slik undertrykking, hvor nevnte effektive mengde er en mengde som er tilstrekkelig for å produsere en detekterbar økning i veksthormonsekresjon og/eller i en mengde som er tilstrekkelig for å oppnå en fordelaktig effekt i nevnte individ.
Et annet aspekt ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendelse av en effektiv mengde av en forbindelse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til og med 13, hvor nevnte forbindelse er en ghrelin reseptor antagonist for fremstilling av et medikament for å undertrykke veksthormon sekresjon i et individ som trenger slik undertrykking, og hvor nevnte effektive mengde er en mengde som er tilstrekkelig for å produsere en detekterbar reduksjon i veksthormonsekresjon og/eller i en mengde som er tilstrekkelig for å oppnå en fordelaktig effekt i nevnte individ.
Et annet aspekt ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendelse ifølge krav 21, hvor nevnte undertrykking av veksthormon sekresjon er indikert for behandling av en sykdom eller tilstand kjennetegnet ved omfattende vekst hormonsekresjon i et individ, for å fremme vekttap i et individ, for å fremme appetittreduksjon i et individ, for å fremme vektopprettholdelse i et individ, for behandling av fedme i et individ, for behandling av diabetes i et individ, for behandling av komplikasjoner ved diabetes inkludert retinopati i et individ, og/eller for behandling av en kardiovaskulær forstyrrelse i et individ.
Et annet aspekt ifølge foreliggende oppfinnelse era anvendelse ifølge krav 22, hvor nevnte omfattende vekt er en bidragsfaktor til en sykdom eller tilstand som omfatter hypertensjon, diabetes, dyslipidemi, kardiovaskulær sykdom, gallestener, osteoartritt eller kreft.
Et annet aspekt ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendelse ifølge krav 22, hvor nevnte fremming av vekttap reduserer sannsynligheten av en sykdom eller tilstand omfattende hypertensjon, diabetes, dyslipidemi, kardiovaskulær sykdom, gallestener, osteoartritt eller kreft.
Et annet aspekt ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendelse ifølge krav 22, hvor nevnte fremming av vekttap reduserer sannsynligheten av en sykdom eller tilstand omfatter i det minste del av en behandling av en sykdom eller tilstand omfattende hypertensjon, diabetes, dyslipidemi, kardiovaskulær sykdom, gallestener, osteoartritt eller kreft.
Et annet aspekt ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendelse av en effektiv mengde av en forbindelse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til og med 13, for fremstilling av et medikament for behandling av en kardiovaskulær forstyrrelse i et individ som trenger slik behandling, hvor nevnte effektive mengde er en mengde som er tilstrekkelig for å oppnå en fordelaktig effekt i nevnte individ.
Et annet aspekt ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendelse ifølge krav 26, hvor nevnte forbindelse er en ghrelin reseptor agonist.
Et annet aspekt ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendelse ifølge krav 26, hvor nevnte kardiovaskulære forstyrrelse er alvorlig kronisk hjertesvikt.
Et annet aspekt ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendelse ifølge krav 26, hvor nevnte forbindelse inhiberer apoptose i kardiomyocytter og/eller endotelceller.
Et annet aspekt ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendelse av en effektiv mengde av en forbindelse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til og med 13, hvor nevnte forbindelse er en ghrelin reseptor agonist for fremstilling av et medikament for å fremkalle en effekt mediert av ghrelin reseptor agonisme i et individ, og nevnte mengde er tilstrekkelig for å fremme nevnte effekt i nevnte individ.
Et annet aspekt ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendelse ifølge krav 30, hvor nevnte forbindelse binder seg til en eller flere veksthormon sekretagoga reseptorer.
Et annet aspekt ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendelse ifølge krav 30, hvor nevnte A3 i nevnte forbindelse er Ser.
Et annet aspekt ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendelse ifølge krav 30, hvor nevnte effekt er en eller flere av de følgende: forøket muskelmasse, forøket bentetthet, forbedret seksuell funksjon, vektøkning, opprettholdelse av vekt, opprettholdelse av fysisk funksjon, bedring av fysisk funksjon,
akselerert sårheling og appetittøkning.
Et annet aspekt ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendelse av en effektiv mengde av en forbindelse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til og med 13, hvor nevnte forbindelse er en ghrelin reseptor antagonist for fremstilling av et medikament for å fremkalle en effekt mediert av ghrelin reseptorantagonisme i et individ, og nevnte mengde er tilstrekkelig for å fremkalle nevnte effekt i nevnte individ.
Et annet aspekt ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendelse ifølge krav 34, hvor nevnte forbindelse binder seg til en eller flere veksthormon sekretagoga reseptorer.
Et annet aspekt ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendelse ifølge krav 34, hvor nevnte A<3>i nevnte forbindelse er Ser.
Et annet aspekt ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendelse ifølge krav 34, hvor nevnte effekt er en eller flere av de følgende:
vekttap, appetittundertrykkelse og opprettholdelse av vekt.
Et annet aspekt ifølge foreliggende oppfinnelse er forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til og med 13, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for anvendelse som et medikament.
Ghrelin induserer frigjøring av veksthormon fra primærkultur av hypofyseceller på en doseavhengig måte uten å stimulere frigivelse av de andre hypofysehormonene. Injisert intravenøst i anesteserte rotter, stimulerte ghrelin pulsatil frigjøring av veksthormon.
(Kojima et al, Nature 1999, 402, 656-660.)
Ghrelinanaloger beskrevet her kan også antagonisere virkningene av ghrelin in vitro og in vivo.
Ghrelin-analoger kan administreres til et subjekt. Et "subjekt" angir et mammalsk eller ikke-mammalsk dyr omfattende, for eksempel og uten begrensning, et menneske, en rotte, en mus eller et produksjonsdyr. Henvisning til subjekt indikerer ikke nødvendigvis tilstedeværelse av en sykdom eller lidelse. Betegnelsen subjekt omfatter for eksempel et mammalsk eller ikke-mammalsk dyr som doseres med en ghrelin-analog som del av et eksperiment, et mammalsk eller ikke-mammalsk dyr som behandles for å bidra til å lindre en sykdom eller lidelse og et mammalsk eller ikke-mammalsk dyr som behandles profylaktisk for å forsinke eller forebygge begynnelse av en sykdom eller lidelse.
Andre trekk og fordeler ifølge foreliggende oppfinnelse er innlysende fra de ytterligere beskrivelsene gitt heri inkluert de ulike eksemplene. De gitte eksemplene illustrerer forskjellige komponenter og metodikk nyttige ved utøvelse av foreliggende oppfinnelse. Dersom ikke annet er angitt er aminosyrene med et kiralt senter gitt i L-enantiomeren. Henvisning til "et derivat derav" refererer til en modifisert aminosyre slik som den tilsvarende D-aminosyren, en N-alkyl-aminosyre, en ^-aminosyre eller en merket aminosyre.
Detaljert Beskrivelse
Foreliggende oppfinnelse skisserer ghrelin-analoger aktive ved GHS-reseptoren. Human ghrelin er et modifisert peptid med 28 aminosyrer hvor en serinhydroksylgruppe er forestret med n-oktansyre (Kojima et al, Nature 1999, 402, 656-660 og Kojima, Abstract at the Third International Symposium on Growth Hormone Secretagogues, Keyston, Colorado, USA 2000, 17.-19. februar).
Visse aminosyrer til stede i forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan være og er representert heri som følger:
Abu er a-aminosmørsyre,
Aic er 2-aminoindan-2-karboksylsyre,
Acc er l-amino-l-syklo(C3-C9)alkylkarboksylsyre,
A3c er 1-amino-l-syklopropankarboksylsyre,
A4c er 1-amino-l-syklobutankarboksylsyre,
A5c er 1-amino-l-syklopentankarboksylsyre,
A6c er 1-amino-l-sykloheksankarboksylsyre,
Act er 4-amino-4-karboksytetrahydropyran, som har strukturen:
Aib er a-aminoisosmørsyre,
Ala eller A er alanin,
fi- alaer beta-alanin,
Ape betyr strukturen:
Arg eller R er arginin,
hArg er homoarginin,
Asn eller N er asparagin,
Asp eller D er asparaginsyre,
Cha er B-sykloheksylalanin,
Cys eller C er cystein,
Dab er 2,4-diaminosmørsyre,
Dap er 2,3-diaminopropionsyre,
Dhp er 3,4-dehydroprolin,
Dmt er 5,5-dimetyltiazolidin-4-karboksylsyre, 2Fua er B-(2-furyl)-alanin,
Gin eller Q er glutamin,
Glu eller E er glutaminsyre,
Gly eller G er glycin,
His eller H er histidin,
3Hyp er trans-3-hydroksy-L-prolin, dvs. (2S, 3S)-3-hydroksypyrrolidin-2-karboksylsyre,
4Hyp er 4-hydroksyprolin, dvs. (2S, 4R)-4-hydroksypyrrolidin-2-karboksylsyre, Ile eller I er isoleucin,
Inc er indolin-2-karboksylsyre,
Inp er isonipecotic syre,
Ktp er 4-ketoprolin,
Leu eller L er leucin,
hLeu homoleucin,
Lys eller K er lysin,
Met eller M er metionin,
Nie er norleucin,
Nva er norvalin,
Oie er oktahydroindol-2-karboksylsyre,
Orn er ornithin,
2Pal er^-(2-pyridinyl)alanin,
3 Pal er^-(3-pyridinyl)alanin,
4Pal er^-(4-pyridinyl)alanin,
Phe eller F er fenylalanin,
hPhe er homofenylalanin,
Pip er pipekolsyre,
Pro eller P er prolin,
Ser eller S er serin,
Taz er B-(4-tiazolyl)alanin, som har strukturen:
2Thi er B-(2-tienyl)alanin,
3Thi er B-(3-tienyl)alanin,
Thr eller T er treonin,
Thz er tiazolidin-4-karboksylsyre,
Tic er l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-karboksylsyre,
Tie er tert-leucin,
Trp eller W er tryptofan,
Tyr eller Y er tyrosin og
Val eller V er valin.
Visse andre forkortelser anvendt heri er definert som følger: Boe er tert-butyloksykarbonyl,
Bzl er benzyl,
DCM er diklormetan,
DIC er N, N-diisopropylkarbodiimid,
DIEA er diisopropyletylamin,
Dmab er 4- {N-( 1 -(4,4-dimetyl-2,6-dioksosykloheksyliden)-3-metylbutyl)-
amino}benzyl,
DMAP er 4-(dimetylamino)pyridin,
DMF er dimetylformamid,
DNP er 2,4-dinitrofenyl,
Fmoc er fluorenylmetyloksykarbonyl,
HBTU er 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l ,1,3,3-tetrametyluroniumheksafluorfosfat, cHeks er sykloheksyl,
HO At er 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-l,l ,3,3-tetrametyluroniumheksafiuorfosfat, HOBt er 1 -hydroksy-benzotriazol,
Mmt er 4-metoksytrityl,
NM er N-metylpyrrolidon,
Pbf er 2,2,4,6,7-pentametyldihydrobenzofuran-5-sulfonyl,
tBu er tert-butyl,
TIS er triisopropylsilan,
TOS er tosyl,
trt er trityl,
TF A er trifluoreddiksyre,
TFFH er tetrametylfluorforamidiniumheksafluorfosfat og
Z er benzyloksykarbonyl.
Med unntak for den N-terminale aminosyren står alle forkortelser (f.eks. Ala) for aminosyrer i denne beskrivelsen for strukturen av -NH-C(R)(R')-CO-, hvor R og R' hver, uavhengig, er hydrogen eller sidekjeden for en aminosyre (f.eks. R = CH3og R' = H for Ala) eller R og R' kan være forbundet til å danne et ringsystem. For den N-terminale aminosyren står forkortelsen for strukturen av (R<2>R<3>)-N-C(R)(R')-CO-, hvorR<2>og R<3>er som definert i formel (I).
Et peptid ifølge foreliggende oppfinnelse er også angitt heri i et annet format, f.eks.
(Aib<2>)hGhrelin(l-28)-NH2, med de(n) substituerte aminosyren(e) fra den naturlige sekvensen plassert mellom det første settet av parenteser (f.eks. Aib2 for Ser<2>i hGhrelin). Tallene mellom det andre settet av parenteser refererer til antallet aminosyrer til stede i peptidet (f.eks. angir hGhrelin(l-18) aminosyrene 1 til 18 av peptidsekvensen for human Ghrelin). Betegnelsen "NH2" i f.eks. (Aib<2>)hGhrelin(l-28)-NH2, indikerer at peptidets C-terminal er amidert. (Aib<2>)hGhrelin(l-28), eller alternativt (Aib<2>)hGhrelin(l-28)-OH, indikerer at C-terminalen er den frie syren.
"Alkyl" angir en hydrokarbongruppe inneholdende ett eller flere karbonatomer, hvor multiple karbonatomer dersom de er til stede er forbundet ved enkeltbindinger. Hydrokarbongruppen i alkyl kan være rettkjedet eller inneholde én eller flere forgreninger eller sykliske grupper.
"Substituert alkyl" angir en alkyl hvori ett eller flere hydrogenatomer fra hydrokarbongruppen er erstattet med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, (dvs. fluor, klor, brom og jod), -OH, -CN, -SH, -NH2, -NHCH3, -NO2, -Ci-2alkyl substituert med 1 til 6 halogenatomer, -CF3, -OCH3, -OCF3og -(CH2V4-COOH. I ulike utførelsesformer er 1, 2, 3 eller 4 substituenter til stede. Tilstedeværelsen av -(CH2)o^-COOH resulterer i fremstilling av en alkylsyre. Eksempler på alkylsyrer som inneholder, eller består av, -(CH2)o-4-COOH omfatter 2-norbornan-eddiksyre, tert-smørsyre og 3-syklopentylpropionsyre.
"Heteroalkyl" refererer til et alkyl hvori én av flere av karbonatomene i hydrokarbongruppen er erstattet med én eller flere av de følgende gruppene: amino, amido,
-O- eller karbonyl. I ulike utførelsesformer er 1 eller 2 heteroatomer til stede.
"Substituert heteroalkyl" refererer til et heteroalkyl hvor ett eller flere hydrogenatomer fra hydrokarbongruppen er erstattet med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, (dvs. fluor, klor, brom og jod), -OH, -CN, -SH, -NH2, -NHCH3, -N02, -Ci-2-alkyl substituert med 1 til 6 halogenatomer, -CF3, -OCH3, -OCF3og -(CH2V4-COOH. I ulike utførelsesformer er 1, 2, 3 eller 4 substituenter til stede. "Alkenyl" refererer til en hydrokarbongruppe sammensatt av to eller flere karbonatomer hvor én eller flere karbon-karbon dobbeltbindinger er til stede. Alkenyl-hydrokarbongruppen kan være rettkjedet eller inneholde én eller flere forgreninger eller sykliske grupper.
"Substituert alkenyl" refererer til et alkenyl hvori én eller flere hydrogener er erstattet med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen (dvs. fluor, klor, brom og jod), -OH, -CN, -SH, -NH2, -NHCH3, -N02, -Ci_2-alkyl substituert med 1 til 6 halogenatomer, -CF3, -OCH3, -OCF3og -(CH2V4-COOH. I ulike utførelsesformer er 1, 2, 3 eller 4 substituenter til stede.
"Aryl" refererer til en eventuelt substituert aromatisk gruppe med minst én ring som har et konjugert pi-elektron system, inneholdende opptil to konjugerte eller kondenserte ringsystemer. Aryl omfatter karbosyklisk aryl, heterosyklisk aryl og biarylgrupper. Fortrinnsvis er aryl en 5- eller 6-leddet ring. Foretrukne atomer for et heterosyklisk aryl er
én eller flere svovel, oksygen og/eller nitrogen. Eksempler på aryl omfatter fenyl, 1 -naftyl, 2-naftyl, indol, kinolin, 2-imidazol og 9-antracen. Aryl-substituenter er valgt fra gruppen bestående av -Ci_4-alkyl, -Ci.4-alkoksy, halogen (dvs. fluor, klor, brom og jod), -OH, -CN, -SH, -NH2, -N02, -Ci-2-alkyl substituert med 1 til 5 halogenatomer, -CF3, -OCF3og -(CH2V4-COOH. I forskjellig utførelsesformer inneholder aryl 0, 1, 2, 3 eller 4 substituenter.
"Alkylaryl" angir en "alkyl" bundet til en "aryl".
Med "Glu(O-heksyl)" menes
"Glu(NH-heksyl)" betyr "Dap(l-oktansulfonyl)" betyr "Cys(R<15>)" betyr "Cys(S-heptyl)" betyr Med "Dap(oktanoyl)" menes
Foreliggende oppfinnelse omfatter diastereomerer så vel som deres racemiske og oppløste enantiomere rene former. Ghrelin-analoger kan inneholde D-aminosyrer, L-aminosyrer eller en kombinasjon derav. Aminosyrer til stede i en ghrelin-analog er fortrinnsvis L-enantiomerene.
Foretrukne derivater av analoger ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter D-aminosyrer, N-alkyl-aminosyrer, ^-aminosyrer og/eller én eller flere merkede aminosyrer (inkludert en merket utgave av en D-aminosyre, en N-alkyl-aminosyre eller en fi-aminosyre). Et merket derivat viser til endring av en aminosyre eller et aminosyrederivat med en detekterbar markør ("label"). Eksempler på detekterbare markører omfatter luminiscerende, enzymatiske og radioaktive markører. Både type markør og markørens posisjon kan fremkalle analog aktivitet. Markører burde velges og plasseres slik at de ikke endrer aktiviteten av ghrelin-analogen ved GHS-reseptoren vesentlig. Effekten av en bestemt markør og posisjon på ghrelinaktivitet kan bestemmes ved anvendelse av analyser som måler ghrelinaktivitet og/eller binding.
En beskyttende gruppe kovalent bundet til den C-terminale karboksygruppen reduserer reaktiviteten av den karboksyterminale enden under in v/Vo-betingelser. Den karboksyterminale beskyttende gruppen er fortrinnsvis bundet til a-karbonylgruppen til den siste aminosyren. Foretrukne karboksyterminal-beskyttende grupper omfatter amid, metylamid og etylamid.
Eksempler
Eksempler er gitt nedenfor for å ytterligere illustrere forskjellig trekk ifølge foreliggende oppfinnelse. Eksemplene illustrerer også nyttig metodikk for utøvelse av oppfinnelsen.
Syntese
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved anvendelse av teknikkene fremlagt i eksemplene heri så vel som teknikker som er velkjente på området. For eksempel kan en polypeptidregion av en ghrelin-analog syntetiseres og modifiseres kjemisk eller biokjemisk. Eksempler på teknikker for biokjemisk syntese som omfatter innføring av en nukleinsyre inn i en celle og ekspresjon av nukleinsyrer er gitt i Ausubel, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley, 1987-1998 og Sambrook et al, i Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 2. Ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989. Teknikker for kjemisk syntese av polypeptider er også velkjente på området (Se f. eks. Vincent i Peptide and Protein Drug Delivery, New York, N.Y., Dekker, 1990). For eksempel kan peptidene ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles ved standard fastfase peptidsyntese (se f.eks. Stewart, J.M., et al, SolidPhase Synthesis (Pierce Chemical Co., 2ded. 1984)).
Substituentene R<2>og R<3>fra den generiske formelen ovenfor kan bindes til det frie aminet fra den N-terminale aminosyren ved standard metoder kjent på området. For eksempel kan alkylgrupper, f.eks. (Ci-C3o)alkyl, tilknyttes ved anvendelse av reduktiv alkylering. Hydroksyalkylgrupper, f.eks. (Ci-C3o)hydroksyalkyl, kan også tilknyttes ved anvendelse av reduktiv alkylering hvori den frie hydroksygruppen er beskyttet med en t-butylester. Acylgrupper, f.eks. COE<1>, kan tilknyttes ved å koble den frie syren, f.eks. E<!>COOH, til det frie aminet fra den N-terminale aminosyren ved å blande den fullførte resinen med 3 molekvivalenter av både den frie syren og diisopropylkarbodiimid i metylenklorid i én time. Dersom den frie syren inneholder en fri hydroksygruppe, f.eks. p-hydroksyfenylpropionsyre, skulle koblingen utføres med ytterligere 3 molekvivalenter av HOBt.
Når R<1>er NH-X<2->CH2-CONH2, (dvs. Z°=CONH2), starter syntesen av peptidet med BocHN-X<2->CH2-COOH, som kobles til MBHA-resinen. Hvis R<1>er NH-X<2->CH2-COOH (dvs. Z°=COOH), starter syntesen av peptidet med Boc-HN-X<2->CH2-COOH, som kobles til PAM-resin. For dette bestemte trinnet anvendes 4 molekvivalenter Boc-HN-X<2->COOH, HBTU og HOBt og 10 molekvivalenter DIEA. Koblingstiden er ca. 8 timer.
Den beskyttede aminosyren l-(N-tert-butoksykarbonyl-amino)-l-sykloheksankarboksylsyre (Boc-A6c-OH) ble syntetisert som følger: 19,1 g (0,133 mol) 1-amino-l-sykloheksankarboksylsyre (Acros Organics, Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) ble oppløst i 200 ml dioksan og 100 ml vann. Til den ble det tilsatt 67 ml 2N NaOH. Løsningen ble avkjølt i et is-vannbad og 32,0 g (0,147 mol) di-tert-butyl-dikarbonat ble tilsatt til denne løsningen. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Dioksan ble deretter fjernet under redusert trykk og 200 ml etylacetat ble tilsatt til den gjenværende vandige løsningen. Blandingen ble avkjølt i et is-vannbad. pH i det vandige laget ble regulert til ca. 3 ved tilsetning av 4N HC1. Det organiske laget ble separert. Det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat (1 x 100 ml). De to organiske lagene ble samlet og vasket med vann (2 x 150 ml), tørket over vannfri MgSCU, filtrert og konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Resten ble rekrystallisert i etylacetat/heksan og 9,2 g rent produkt ble oppnådd, 29% utbytte.
Boc-A5c-OH ble syntetisert på en måte analog med den for Boc-A6c-OH. Andre beskyttede Acc-aminosyrer kan fremstilles på en analog måte av fagfolk på området, noe som muliggjøres ved teoriene heri.
Ved syntese av en ghrelin-analog ifølge foreliggende oppfinnelse inneholdende A5c, A6c og/eller Aib, er koblingstiden 2 timer for disse restene og restene som umiddelbart etterfølger dem.
Eksempel 1: (Glu<3>(0-heksyl))hGhrelin(l-28)-NH2
Det benevnte peptidet ble syntetisert på en "Applied Biosystems (Foster City, CA) model 433A peptide syntheziser". 4-(2',4'-dimetoksyfenyl-Fmoc-aminometyl)-fenoksyacetamido-norleucyl-MBHA-resin (Rink Amide MBHA resin, Novabiochem, San Diego, CA) ble anvendt med en substitusjon ved 0,72 mmol/g. Fmoc-aminosyrene (AnaSpec, San Jose, CA) ble anvendt med følgende sidekjede-beskyttelse: Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Gln-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-ala-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Glu(OtBu)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Phe-OH og Fmoc-Asp(OtBu)-OH. Boc-Gly-OH (Midwest Bio-Tech, Fishers, IN) ble anvendt i posisjon 1. N-a-Fmoc-L-glutaminsyre y-4-{N-(l-(4,4-dimetyl-2,6-dioksosykloheksyliden)-3-metylbutyl)-amino}benzylester (Fmoc-Glu(ODmab)-OH)
(Chem-Inpex Internasjonal, Wood Dale, IL) ble anvendt i posisjon 3. Syntesen ble utført i en 0,25 mmol skala. Fmoc-gruppene ble fjernet ved behandling med 20% piperidin i N-
metylpyrrolidon (NMP) i 30 min. I hvert koblingstrinn ble Fmoc-aminosyren (1 mmol) først pre-aktivert med HBTU (0,9 mmol) og HOBt (0,9 mmol) i DMF og deretter tilsatt til resinen. ABI433A peptide synthesizeren ble programmert til å utføre følgende reaksjonssyklus: (1) vasking med NMP, (2) fjerning av Fmoc-beskyttened gruppe med 20% piperidin i NMP i 30 min, (3) vasking med NMP, (4) kobling med pre-aktivert Fmoc-aminosyre i 1 time.
Ved slutten av sammensettingen av peptidkjeden på Applied Biosystems (ABI) 433A peptide synthesizeren, ble resinen overført til en reaksjonsbeholder på en rister ("shaker") for manuell syntese. Den beskyttende gruppen Dmab i sidekjeden av Glu-resten ble fjernet med en løsning av 2% hydrazin i DMF i 2 timer. Etter vasking med DMF, ble resinen behandlet med 2,5 mmol tetrametylfluorforamidinium-heksafluorfosfat (TFFH)
(Perseptive Biosystems, Warrington, UK) i diklormetan (DCM) i 25 min for å omdanne den frie funksjonelle karboksylsyregruppen i sidekjeden av Glu-resten til dens syre-fluorid. Til blandingen ble det tilsatt 5,0 mmol heksanol, 2,5 mmol 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametyluronium-heksafluorfosfat (HOAT)(Anaspec, San Jose, CA), 5,0 mmol diisopropyletylamin (DIEA)(Aldrich, Milwaukee, WI) og katalytisk mengde 4-(dimetylamino)pyridin (DMAP)(Aldrich, Milwaukee, WI). Blandingen ble ristet ved romtemperatur i 2 timer. Resinen ble vasket med DMF og DCM og behandlet over natten med 2,5 mmol N, N-diisopropylkarbodiimid (DIC)(Chem-Impex International, Wood Dale, IL), 2,5 mmol 1-heksanol, 2,5 mmol HOBt og 0,025 mmol DMAP. Etter vasking og tørking ble peptidet spaltet fra resinen ved anvendelse av en blanding av TFA (9,5 ml), H2O (0,85 ml) og triisopropylsilan (TIS) (0,85 ml) i 2 timer. Resinen ble filtrert fra og filtratet ble helt inn i 70 ml eter. Presipitatet som ble dannet ble filtrert fra og vasket grundig med eter. Dette råproduktet ble oppløst i 5% eddiksyre og renset på en revers-fase preparativ HPLC ved anvendelse av en kolonne (4 x 43 cm) av ds DYNAMAKS-100A<0>(Varian, Walnut Creek, CA). Kolonnen ble eluert med en lineær gradient fra 75% A og 25% B til 55% A og 45% B i en time hvor A var 0,1% TFA i vann og B var 0,1% TFA i acetonitril. Fraksjonene ble kontrollert ved en analytisk HPLC. De som inneholdt rent produkt ble samlet og lyofilisert til tørrhet. Renheten av forbindelsen var 92,8%. Utbytte var 8,6%. Electrospray ionisasjon massespektrometri (ESI MS)-analyse ga en molekylvekt for produktet på 3369,4 (i overensstemmelse med den beregnede molekylvekten på 3369,9).
Eksempel 2: (Aib<2>)hGhrelin(l-28)-NH2
Det benevnte peptidet ble syntetisert i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 for syntesen av (Glu<3>(0-heksyl))hGhrelin(l-28)-NH2, bortsett fra følgende: Fmoc-Ser-OH ble anvendt i posisjon 3, Fmoc-Aib-OH ble anvendt i posisjon 2 og Boc-Gly-OH ble anvendt i posisjon 1. Etter at peptidkjeden var sammensatt ble peptid-resinen behandlet med 25% piperidin i DMF i 3 x 2 timer. Resinen ble vasket med DMF og behandlet med oktansyre (2,5 mmol, 10 ganger overskytende), HBTU (2,2 mmol), HOBt (2,2 mmol) og DIEA (7,5 mmol) i DMF i 2 timer. Resinen ble vasket med DMF og deretter behandlet med oktansyre (2,5 mmol), DIC (2,5 mmol), HOBt (2,5 mmol) og DMAP (0,025 mmol) i DMF i 2 timer. De endelige kløyvings- og rensningsmetodene var de samme som de i eksempel 1. Produktet ble funnet å være homogent ved analytisk HPLC, med en renhet på 99% i 18,5% utbytte. Electrospray ionisasjon massespektrometri (ESI MS)-analyse ga en molekylvekt for produktet på 3367,6 (i overensstemmelse med den beregnede molekylvekten på 3367,0).
Eksempel 3: (Glu<3>(NH-heksyl))hGhrelin(l-28)-NH2
Det benevnte peptidet ble syntetisert på en Applied Biosystems (Foster City, CA) modell 43 OA peptide synthesizer som var modifisert til å utføre akselerert Boc-kjemi fastfase peptidsyntese. Se Schnolzer, et al, Int. J. Peptide Protein Res., 40:180 (1992). 4-metylbenzhydrylamin (MBHA)-resin (Peninsula, Belmont, CA), med en substitusjon av 0,91 mmol/g ble anvendt. Boc-aminosyrer (Midwest Bio-Tech, Fishers, I; Novabiochem., San Diego, CA) ble anvendt med følgende sidekjede-beskyttelse: Boc-ala-OH, Boc-Arg(Tos)-OH, Boc-His(DNP)-OH, Boc-Val-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gly-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Lys(2ClZ)-OH, Boc-Ser(Bzl)-OH, Boc-Phe-OH, Boc-Glu(OcHeks)-OH og Boc-Pro-OH. Fmoc-Glu(OtBu)-OH (Novabiochem., San Diego, CA) ble anvendt for resten i posisjon 3 i sekvensen. Syntesen ble utført i en 0,25 mmol skala. Boc-gruppene ble fjernet ved behandling med 100% TFA i 2 x 1 min. Boc-aminosyrer (2,5 mmol) ble pre-aktivert med HBTU (2,0 mmol) og DIEA (1,0 ml) i 4 ml DMF og ble koblet uten foregående nøytralisering av peptid-resin TFA-saltet. Koblingstider var 5 min.
Ved slutten av sammensettingen av de første 25 restene på ABI 430A peptide synthesizeren og før koblingen av Fmoc-Glu(OtBu)-OH, ble den beskyttede peptid-resinen overført til en reaksjonsbeholder på en rister for manuell syntese. Etter fjerning av den beskyttende Boc-gruppen ved anvendelse av 100% TFA i 2 x 1 min og vasking med DMF, ble resinen blandet med Fmoc-Glu(OtBu)-OH (2,5 mmol) som var pre-aktivert med HBTU (2,0 mmol), HOBt (2,0 mmol) og DIEA (1,0 ml) i 4 ml DMF. Blandingen ble ristet i 2 timer. Dette koblingstrinnet ble gjentatt. Etter vasking med DMF, ble resinen behandlet med en TFA-løsning inneholdende 5% vann og 5% TIS i 2 timer for å fjerne den beskyttende tBu-gruppen i sidekjeden av Glu-resten. Resinen ble nøytralisert med 10% DIEA i DMF og vasket med DMF og DCM. Resinen ble deretter behandlet med heksylamin (2,0 mmol), DIC (2,0 mmol), HOBt (2,0 mmol) i 5 ml DCM i 2 x 2 timer. Resinen ble vasket med DMF og behandlet med 25% piperidin i DMF i 30 min for å fjerne den beskyttende Fmoc-gruppen. Etter vasking med DMF og DCM, ble resinen overført til reaksjonsbeholderen på ABI 430A peptide synthesizeren for sammensetting av de to siste restene.
Ved slutten av sammensetningen av hele peptidkjeden ble resinen behandlet med en løsning av 20% merkaptoetanol/10% DIEA i DMF i 2 x 30 min for å fjerne DNP-gruppen på His-sidekjeden. Den N-terminale Boc-gruppen ble deretter fjernet ved behandling med 100% TFA i 2 x 2 min. Peptid-resinen ble vasket med DMF og DCM og tørket under redusert trykk. Den endelige kløyvingen ble utført ved å omrøre peptid-resinen i 10 ml HF inneholdende 1 ml anisol og ditiothreitol (50 mg) ved 0°C i 75 min. HF ble fjernet ved en strøm av nitrogen. Resten ble vasket med eter (6x10 ml) og ekstrahert med 4N HO Ac (6x10 ml). Dette råproduktet ble renset på en revers-fase preparativ HPLC ved anvendelse av en kolonne (4 x 43 cm) av Ci8DYNAMAKS-100A° (Varian, Walnut Creek, CA). Kolonnen ble eluert med en lineær gradient fra 75% A og 25% B til 55% A og 45% B ved strømningshastighet 10 ml/min i en time hvor A var 0,1% TFA i vann og B var 0,1% TFA i acetonitril. Fraksjoner ble oppsamlet og kontrollert på en analytisk HPLC. De som inneholdt rent produkt ble samlet og lyofilisert til tørrhet. 31,8 mg hvitt, fast stoff ble oppnådd. Renhet var 89% basert på analytisk HPLC-analyse. Electrospray ionisasjon massespektrometri (ESI MS)-analyse ga molekylvekten 3368,4 (i overensstemmelse med den beregnede molekylvekten på 3368,9).
Eksempel 4: (Cys<3>(S-decyl))hGhrelin(l-28)-NH2
(i) Det benevnte peptidet ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 3 for syntesen av (Glu<3>(NH-heksyl))hGhrelin(l-28)-NH2med følgende modifikasjoner: Etter sammensetningen av de første 25 restene ved anvendelse av Boc-kjemi, ble de siste 3
restene satt sammen ved anvendelse av Fmoc-kjemi. Følgende 3 Fmoc-aminosyrer ble anvendt: N-a-Fmoc-S-(p-metoksytrityl)-L-cystein (Fmoc-Cys(Mmt)-OH), Fmoc-Ser(Bzl)-OH og Fmoc-Gly-OH, som ble anskaffet fra Novabiochem (San Diego, CA). Fmoc-aminosyren (1 mmol) ble først pre-aktivert med HBTU (0,9 mmol) og HOBt (0,9 mmol) i DMF før den ble koblet til peptid-resinen. Syntesesyklusen for Fmoc-aminosyrene omfattet: (1) vasking med NMP, (2) fjerning av beskyttende Fmoc-gruppe med 20% piperidin i NMP i 30 min, (3) vasking med NMP og (4) kobling med pre-aktivert Fmoc-aminosyre i 1 time. (ii) Ved slutten av sammensetningen av hele peptidkjeden, ble den beskyttede peptid-resinen behandlet med en løsning av 20% merkaptoetanol og 10% DIEA i DMF i 2 x 30 min for å fjerne DNP-gruppen på sidekjeden av His-resten. Den beskyttende Mmt-gruppen i sidekjeden av Cys-resten ble deretter fjernet ved anvendelse av en løsning av 1% TFA og 5% TIS i DCM i 30 minutter og peptid-resinen ble vasket med DMF. (iii) l-(2-pyridylditio)dekan ble fremstilt ved å omrøre 2, 2'-dipyridyl-disulfid (1,06 g, 4,8 mmol), 1-dekantiol (0,83 ml, 4 mmol) og trietylamin (2 ml) i propanol og acetonitril (1/9, volum/volum) ved romtemperatur i ca. 3 timer (Se Carlsson et al, Biochem. J., 1978, 173, 723-737). Rensning av rå l-(2-pyridylditio)dekan ble utført ved anvendelse av "flash" kromatografi, ved eluering med et blandet løsningsmiddelsystem av DCM/MeOH (10:0,4). (iv) Peptid-resinen fra trinn (ii) ble behandlet med l-(2-pyridylditio)dekanet fra trinn (iii) og DIEA (3 ekv., 0,75 mmol) over natten i et blandet løsningsmiddelsystem av DMF/1-propanol (7:3). Resinen ble deretter vasket med DMF og den N-terminale beskyttende Fmoc-gruppen ble fjernet ved behandling med 25% piperidin i DMF i 30 min. Peptid-resinen ble deretter vasket med DMF og DCM og tørket under redusert trykk. (v) Endelig kløyving ble utført ved å omrøre peptid-resinen i 10 ml HF
inneholdende 1 ml anisol ved ca. 0 °C i ca. 70 min. Rensingsmetoden var den samme som den beskrevet i eksempel 3. Målproduktet (utbytte 10,2 %) ble ved analytisk HPLC funnet å ha en renhet på 99,9%. Electrospray ionisasjon massespektrometri (ESI-MS)-analyse ga molekylvekt på 3432,1 (i overensstemmelse med den beregnede molekylvekten på 3432,1).
Andre peptider ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles av fagfolk på området ved anvendelse av syntesemetoder analoge med de beskrevet generelt ovenfor og/eller med de beskrevet spesifikt i de foregående eksemplene, som forbindelsene vist i
Biologisk analyse
Aktiviteten av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ved GHS-reseptoren kan og ble bestemt ved anvendelse av teknikker slik som de beskrevet i eksemplene gitt nedenfor. I forskjellige utførelsesformer har en ghrelin-analog minst ca. 50%, minst ca. 60%, minst ca. 70%, minst ca. 80% eller minst ca. 90%, funksjonell aktivitet relativt til ghrelin som bestemt ved anvendelse av én eller flere av "funksjonell aktivitet-analysene" beskrevet nedenfor; og/eller har en IC50større enn ca. 1,000 nM, større enn ca. 100 nM eller større enn ca. 50 nM, ved anvendelse av reseptorbindingsanalysen beskrevet nedenfor. Med hensyn til IC50refererer større til potens og indikerer følgelig at en mindre mengde er nødvendig for å oppnå hemming av binding.
Analyser som måler en forbindelses evne til å binde en GHS-reseptor anvender en GHS-reseptor, et fragment av reseptoren omfattende et ghrelin-bindende sete, et polypeptid omfattende et slikt fragment eller et derivat av polypeptidet. Fortrinnsvis anvender analysen GHS-reseptoren eller et fragment derav.
Et polypeptid omfattende et GHS-reseptorfragment som binder ghrelin kan også inneholde én eller flere polypeptidregioner som ikke er funnet i en GHS-reseptor. Et derivat av et slikt polypeptid omfatter et GHS-reseptorfragment som binder ghrelin sammen med én eller flere ikke-peptid-komponenter.
Aminosyresekvensen av GHS-reseptoren involvert i binding av ghrelin kan lett identifiseres ved anvendelse av merket ghrelin eller ghrelin-analoger og forskjellige reseptorfragmenter. Forskjellige strategier kan anvendes for å velge fragmenter som skal testes for å innsnevre bindingsregionen. Eksempler på slike strategier omfatter å teste konsekutive fragmenter med lengde på ca. 15 aminosyrer ved å starte ved N-terminalen, og teste lengre fragmenter. Dersom lengre fragmenter testes, kan et fragment som binder ghrelin deles inn i enda mindre enheter for ytterligere å lokalisere den ghrelin-bindende regionen. Fragmenter anvendt i bindingsstudier kan frembringes ved anvendelse av rekombinant nukleinsyre-teknikker.
Bindingsanalyser kan utføres ved anvendelse av individuelle forbindelser eller preparater inneholdende ulike antall forbindelser. Et preparat inneholdende forskjellige antall forbindelser som har evne til å binde til GHS-reseptoren kan deles opp i mindre grupper av forbindelser som kan testes for å identifisere forbindelsen(e) som binder til GHS-reseptoren. I en utførelsesform ifølge oppfinnelsen anvendes et testpreparat inneholdende minst 10 forbindelser i en bindingsanalyse.
Bindingsanalyser kan utføres ved anvendelse av rekombinant fremstilte GHS-reseptorpolypeptider til stede i ulike miljøer. Slike miljøer omfatter for eksempel celleekstrakter og rensede celleekstrakter inneholdende GHS-reseptorpolypeptidet uttrykt fra rekombinant nukleinsyre eller naturlig forekommende nukleinsyre; og omfatter også, for eksempel, anvendelse av et renset GHS-reseptorpolypeptid fremstilt ved rekombinante metoder eller fra naturlig forekommende nukleinsyre som blir innført i et ulikt miljø.
Screening for GHS- reseptor- aktive forbindelser
Screening for GHS-reseptor-aktive forbindelser forenkles ved anvendelse av en rekombinant uttrykt reseptor. Anvendelse av en rekombinant uttrykt GHS-reseptor gir mange fordeler slik som evne til å uttrykke reseptoren i et definert cellesystem slik at en respons på en forbindelse ved GHS-reseptoren lettere kan adskilles fra responser ved andre reseptorer. For eksempel kan GHS-reseptoren uttrykkes i en cellelinje slik som HEK 293, COS 7 og CHO som normalt ikke uttrykker reseptoren av en ekspresjonsvektor, hvori den samme cellelinjen uten ekspresjonsvektoren kan tjene som kontroll.
Screening for forbindelser som reduserer GHS-reseptor-aktivitet forenkles gjennom anvendelse av en ghrelin-analog i analysen. Anvendelse av en ghrelin-analog i en screeningsanalyse tillater GHS-reseptor-aktivitet. Effekten av testforbindelser på slik aktivitet kan måles for å identifisere, for eksempel, allosteriske modulatorer og antagonister.
GHS-reseptor-aktivitet kan måles ved anvendelse av forskjellige teknikker slik som å detektere en endring i den intracellulære konformasjonen av GHS-reseptoren, i de G-protein koblede aktivitetene og/eller i de intracellulære budbringerne ("messengers"). Fortrinnsvis måles GHS-reseptor-aktivitet ved anvendelse av teknikker slik som de som måler intracellulær Ca<2+>Eksempler på teknikker velkjent på området som kan anvendes for å måle Ca<2+>inkluderer anvendelse av fargestoffer slik som Fura-2 og anvendelse av Ca<2+->bioluminescerende sensitive markørproteiner slik som aequorin. Et eksempel på en cellelinje som anvender aequorin for å måle G-protein-aktivitet er HEK293/aeql7 (Button et al, Cell Calcium, 1993. 14, 663-671 og Feighner et al, Science, 1999, 284, 2184-2188).
Kimære reseptorer som inneholder en ghrelin-bindende region funksjonelt koblet til et ulikt G-protein kan også anvendes for å måle GHS-reseptoraktivitet. En kimær GHS-reseptor inneholder et N-terminalt ekstracellulært domene; et transmembrandomene sammensatt av transmembranregioner, ekstracellulær sløyfe-regioner og intracellulær sløyfe-regioner; og en intracellulær karboksyterminal. Teknikker for å fremstille kimære reseptorer og måle G-protein-koblede responser er gitt i, for eksempel, internasjonal søknad nummer WO 97/05252 og U.S. patent nummer 5,264,565, som begge herved inntas ved referanse heri.
Stimulering av GHS- reseptoraktivitet
Ghrelin-analoger kan anvendes for å stimulere GHS-reseptoraktivitet. Slik stimulering kan anvendes, for eksempel, for å studere effekten av GHS-reseptormodulering, for å studere effekten av veksthormonsekresjon, for å lete etter eller studere ghrelin-antagonister eller for å oppnå en fordelaktig effekt i et subjekt. Fordelaktige effekter som kan oppnås omfatter én eller flere av de følgende: behandle en tilstand av veksthormonmangel, øke muskelmasse, øke bentetthet, behandle seksuell dysfunksjon hos menn eller kvinner, fremme vektøkning, fremme opprettholdelse av vekt, fremme opprettholdelse av fysisk funksjon, fremme bedring av fysisk funksjon og/eller fremme appetittøkning.
Å øke vekt eller appetitt kan være nyttig for å opprettholde vekt eller fremkalle en vekt eller appetittøkning i et undervektig subjekt eller hos en pasient som har en sykdom eller som gjennomgår behandling som påvirker vekt eller appetitt. I tillegg kan, for eksempel, produksjonsdyr slik som griser, kyr og kyllinger behandles for å øke vekt.
Undervektige subjekter omfatter de som har en kroppsvekt på ca. 10% eller mindre, 20% eller mindre eller 30% eller mindre, enn den nedre enden av et "normalt" vektområde eller kroppsmasseindeks ("BMI"). "Normale" vektområder er velkjente på området og tar i betraktning faktorer slik som en pasients alder, høyde og kroppstype.
BMI måler din høyde/vekt-ratio. Den bestemmes ved å beregne vekt i kilogram dividert med kvadratet av høyde i meter. Det "normale" BMI-området er 19-22.
Eksempel 5: Reseptor-bindingsanalyse
A. Fremstilling av CH0-K1-celler som uttrykker den humane rekombinante GHS-reseptoren
cDNA for human veksthormon-sekretagoga reseptor (hGHS-Rla eller ghrelin-reseptor) ble klonet ved polymerasekjedereaksjon (PCR) ved anvendelse av human hjerne-RNA som templat (Clontech, Palo Alto, CA), genspesifikke primere som flankerer den full-lengde kodende sekvensen for hGHS-R, (S:5'-ATGTGGAACGCGACGC
CCAGCGAAGAG-3'ogAS: 5'-TCATGTATTAATACTAGATTCT
G T C C A - 3') og Advantage 2 PCR Kit (Clontech). PCR-produktet ble klonet inn i vektoren pCR2,l ved anvendelse av Original TA Cloning Kit (Invitrogen, Carlsbad, CA). Full-lengde human GHS-R ble subklonet inn i den mammalske ekspresjonsvektoren pcDNA 3,1 (Invitrogen). Plasmidet ble transfektert inn i kinesisk hamster ovarie-cellelinje, CHO-K1 (American Type Culture Collection, Rockville, MD), ved kalsiumfosfat-metode (Wigler, M et al., Cell 11, 223, 1977). Enkeltcelle-kloner som stabilt uttrykker hGHS-R ble oppnådd ved å selektere transfekterte celler dyrket i kloningsringer i RPMI 1640-medium supplert med 10 % føtalt bovint serum og 1 mM natriumpyruvat inneholdende 0,8 mg/ml G418 (Gibco, Grand Island, NY).
B. GHS-R-bindingsanalyse:
Membraner for radioligandbindings-studier kan bli, og ble, fremstilt ved homogenisering av de foregående CHO-K1-cellene som uttrykker den humane rekombinante GHS-reseptoren i 20 ml iskald 50 mM Tris-HCl med en Brinkman Polytron (Westbury, NY) (setting 6, 15 sec). Homogenatene ble vasket to ganger ved sentrifugering (39,000 g /10 min) og de endelige pelletene ble resuspendert i 50 mM Tris-HCl, inneholdende 2,5 mM MgCl2og 0,1% BSA. For analyse ble alikvoter (0,4 ml) inkubert med 0,05 nM(125I)ghrelin (-2000 Ci/mmol, Perkin Eimer Life Sciences, Boston, MA), med og uten 0,05 ml umerkede konkurrerende testpeptider. Etter 60 min inkubering (4°C), ble det bundne (<125>I)ghrelinet separert fra det frie ved rask filtrering gjennom GF/C-filtere (Brandel, Gaithersburg, MD), som på forhånd var blitt bløtlagt i 0,5% polyetylenimin/0,1% BSA. Filtrene ble deretter vasket tre ganger med 5-ml alikvoter av iskald 50 mM Tris-HCl og 0,1% bovint serumalbumin og den bundne radioaktiviteten holdt tilbake på filtrene ble talt ved gammaspektrometri (Wallac LKB, Gaithersburg, MD). Spesifikk binding ble definert som det totale (125I)ghrelin bundet minus det bundet i nærvær av 1000 nM ghrelin (Bachem, Torrence, CA).
Eksempel 6: Analyse av funksjonell aktivitet av GHS-R
A. In vitro GSH-reseptormediert intracellulær iCa<2+->mobilisering
De foregående CHO-K1-cellene som uttrykker den humane GSH-reseptoren ble høstet ved inkubering i en 0,3% EDTA/fosfatbufret saltvann-løsning (25°C) og vasket to ganger ved sentrifugering. De vaskede cellene ble resuspendert i Hanks-bufret saltvann-løsning (HBSS) for lading med den fluorescerende Ca<2+->indikatoren Fura-2AM. Celle-suspensjoner på omtrent IO<6>celler/ml ble inkubert med 2 \ iM Fura-2AM i 30 min ved ca. 25 °C. Uladet Fura-2AM ble fjernet ved sentrifugering to ganger i HBBS og de endelige suspensjonene ble overført til et spektrofluorometer (Hitachi F-2000) utstyrt med en magnetisk omrøringsmekanisme og en temperaturregulert kuvette-holder. Etter ekvilibrering til 37°C ble ghrelin-analogene tilsatt for måling av intracellulær Ca<2+->mobilisering. Eksitasjons og emisjons-bølgelengder var henholdsvis 340 og 510 nm.
B. In vivo frigjøring/suppresjon av GH
Som velkjent på området kan forbindelser testes for deres evne til stimulere eller undertrykke frigjøring av veksthormon (GH) in vivo (se f.eks. Deghenghi, R., et al, Life Sciences, 1994, 54, 1321-1328; Internasjonal søknad nr. WO 02/08250). For eksempel for å fastslå en forbindelses evne til å stimulere GH-frigjøring in vivo kan følgelig forbindelsen injiseres subkutant i 10 dager gamle rotter i en dose på, f.eks., 300 mg/kg. Sirkulerende GH kan bestemmes, f.eks., 15 minutter etter injeksjon og sammenlignes med GH-nivåer i rotter injisert med en løsningsmiddelkontroll.
Tilsvarende kan forbindelser testes for deres evne til å antagonisere ghrelin-indusert GH-sekresjon in vivo. Følgelig kan en forbindelse injiseres subkutant i 10 dager gamle rotter i en dose på, f.eks. 300 mg/kg, sammen med ghrelin. Igjen kan det sirkulerende GH bestemmes, f.eks., 15 minutter etter injeksjon og sammenlignes med GH-nivåer i rotter injisert med ghrelin alene.
Administrering
Ghrelin-analoger kan formuleres og administreres til et subjekt ved anvendelse av veiledningen gitt heri sammen med teknikker velkjent på området. Den foretrukne administreringsruten sikrer at en effektiv mengde forbindelse når målet. Retningslinjer for farmasøytisk administrering generelt er gitt i, for eksempel, Remington: The Science and Practice of Pharmacy 20th Edition, Ed. Gennaro, Lippincott, Williams & Wilkins Publishing, 2000 og Modem Pharmaceutics 2. Ed., Eds. Banker og Rhodes, Marcel Dekker, Inc., 1990.
Ghrelin-analoger kan fremstilles som sure eller basiske salter. Farmasøytisk akseptable salter (i form av vann- eller olje-oppløselige eller dispergerbare produkter) omfatter konvensjonelle ikke-toksiske salter eller de kvaternære ammoniumsaltene som dannes, f.eks., fra uorganiske eller organiske syrer eller baser. Eksempler på slike salter omfatter syreaddisjonssalter slik som acetat, adipat, alginat, aspartat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, butyrat, citrat, kamferat, kamfersulfonat, syklopentanpropionat, diglukonat, dodekylsulfat, etansulfonat, fumarat, glukoheptanoat, glyserofosfat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroksyetansulfonat, laktat, maleat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, oksalat, pamoat, pectinat, persulfat, 3-fenylpropionat, pikrat, pivalat, propionat, succinat, tartrat, tiocyanat, tosylat og undekanoat; og basesalter slik som ammoniumsalter, alkalimetallsalter slik som natrium og kaliumsalter, jordalkalimetallsalter slik som kalsium og magnesiumsalter, salter med organiske baser slik som disykloheksylaminsalter, N-metyl-D-glucamin og salter med aminosyrer slik som arginin og lysin.
Ghrelin-analoger kan administreres ved anvendelse av forskjellig ruter inkludert oral, nasal, ved injeksjon, transdermal og transmukosal. Aktive bestanddeler som skal administreres oralt som en suspensjon kan fremstilles i henhold til teknikker velkjente innen området farmasøytisk formulering og kan inneholde mikrokrystallinsk cellulose for å gi bulk, alginsyre eller natriumalginat som et suspenderingsmiddel, metylcellulose som en viskositetsforbedrer og søtningsmidler/smaksgivende midler. Som tabletter for umiddelbar frigjøring, kan disse preparatene inneholde mikrokrystallinsk cellulose, dikalsiumfosfat, stivelse, magnesiumstearat og laktose og/eller andre tilsetningsmidler, bindemidler, fyllmidler, desintegrasjonsmidler, fortynningsmidler og smøremidler.
Administrert ved nasal aerosol eller inhalering kan preparater fremstilles, for eksempel, som løsninger i saltoppløsning, ved anvendelse av benzylalkohol eller andre egnede konserveringsmidler, absorpsjonsfremmere for å forbedre biotilgjengelighet, ved anvendelse av fluorkarboner og/eller ved anvendelse av andre solubilisering eller dispergeringsmidler.
Ghrelin-analoger kan også administreres i intravenøs (både bolus og infusjon), intraperitoneal, subkutan, topisk med eller uten okklusjon eller intramuskulær form. Når den administreres ved injeksjon, kan den injiserbare løsningen eller suspensjonen formuleres ved anvendelse av egnede ikke-toksiske, parenteralt akseptable fortynningsmidler eller løsningsmidler, slik som Ringers løsning eller isotonisk natriumkloridløsning eller egnede dispergering eller fuktemidler og suspenderingsmidler, slik som sterile, milde, fikserte oljer, inkludert syntetiske mono- eller diglyserider og fettsyrer, inkludert oleinsyre.
Egnede doseringsregimer bestemmes fortrinnsvis ved å ta i betraktning faktorer velkjente på området inkludert type subjekt som doseres; subjektets alder, vekt, kjønn og medisinsk tilstand; administreringsruten; subjektets renale og hepatiske funksjon; den ønskede effekten; og den spesielle forbindelsen som anvendes.
Optimal nøyaktighet i oppnåelse av konsentrasjoner av medikament innenfor området som gir aktivitet uten toksisitet krever et regime basert på kinetikken for medikamentets tilgjengelighet for målsetene. Dette omfatter overveielse av fordelingen, likevekten og eliminering av et medikament. Den daglige dosen for et subjekt er forventet å være mellom 0,01 og 1,000 mg pr. subjekt pr. dag.
Ghrelin-analoger kan tilveiebringes i et kit. Et slikt kit inneholder typisk en aktiv forbindelse i doseringsformer for administrering. En doseringsform inneholder en tilstrekkelig mengde aktiv forbindelse slik at en ønskelig effekt kan oppnås når den administreres til et subjekt i regelmessige intervaller, slik som 1 til 6 ganger pr. dag, i løpet av 1 eller flere dager. Fortrinnsvis inneholder et kit instruksjoner som angir anvendelse av doseringsformen for å oppnå en ønskelig innvirkning og mengden av doseringsform som skal tas over en angitt tidsperiode.
Patent- og vitenskapelig litteratur referert til heri representerer kunnskap som er tilgjengelig for fagfolk innen området.

Claims (38)

1. Forbindelse ifølge formel (I):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor: A<1>er Gly, Aib, Ala,^-Ala eller Acc; A2 er Aib, Act eller Acc; A3 er Ser, Ser(C(0)-R<4>),Asp(0-R<8>), Asp(NH-R<9>), Cys(S-R<14>), Dap(S(0)2-R<10>), Dab(S(0)2-R<n>), Glu(0-R<6>), Glu(NH-R<7>), Thr, Thr(C(0)-R<5>) eller HN-CH((CH2)„-N(R<12>R<13>))-C(0);A4 er Phe, Acc, Aic, Cha, 2Fua, INal, 2Nal, 2Pal, 3Pal, 4Pal, hPhe, (X<!>,X<2>,X<3>,X4,X<5>)Phe, Taz, 2Thi, 3Thi, Trp eller Tyr; A<5>er Leu, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Ile, hLeu, Nie, Nva, Phe, Tie eller Val; A6 er Ser, Abu, Acc, Act, Aib, Ala, Gly, Thr eller Val; A7 er Pro, Dhp, Dmt, 3Hyp, 4Hyp, Inc, Ktp, Oie, Pip, Thz, Tic eller deletert; A8 er Glu, Acc, Aib, Arg, Asn, Asp, Dab, Dap, Gin, Lys, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R<12>R<13>))-C(0) eller deletert; A<9>er His, Ape, Aib, Acc, 2Fua, 2Pal, 3Pal, 4Pal, Taz, 2Thi, 3Thi, (X<!>,X<2>,X3,X4,X<5->)Phe eller deletert; A<10>er Gin, Acc, Aib, Asn, Asp, Glu eller deletert;A1<1>er Arg, Ape, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R<12>R13))-C(0) eller deletert; A<12>er Val, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Nva, Gly, Ile, Leu, Nie, Tie, Cha eller deletert; A<13>er Gin, Acc, Aib, Asn, Asp, Glu eller deletert; A<14>er Gin, Acc, Aib, Asn, Asp, Glu eller deletert; A<15>er Arg, hArg, Acc, Aib, Ape, Dab, Dap, Lys, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R<12>R<13>))-C(O) eller deletert; A<16>er Lys, Acc, Aib, Ape, Arg, hArg, Dab, Dap, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R<12>R<13>))-C(O) eller deletert; A<17>er Glu, Arg, Asn, Asp, Dab, Dap, Gin, Lys, Orn, HN-CH((CH2)„-N(R<12>R13))-C(O) eller deletert; A<18>er Ser, Abu, Acc, Act, Aib, Ala, Thr, Val eller deletert; A<19>er Lys, Acc, Aib, Ape, Arg, hArg, Dab, Dap, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R<12>R<13>))-C(O) eller deletert; A<20>er Lys, Acc, Aib, Ape, Arg, hArg, Dab, Dap, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R<12>R<13>))-C(O) eller deletert; A<21>er Pro, Dhp, Dmt, Inc, 3Hyp, 4Hyp, Ktp, Oie, Pip, Thz, Tic eller deletert; A<22>er Pro, Dhp, Dmt, 3Hyp, 4Hyp, Inc, Ktp, Oie, Pip, Thz, Tic eller deletert; A<23>er Abu, Acc, Act, Aib, Ala, Ape, Gly, Nva, Val eller deletert; A<24>er Lys, Acc, Aib, Ape, Arg, hArg, Dab, Dap, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R<12>R<13>))-C(O) eller deletert; A<25>er Leu, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Ile, hLeu, Nie, Nva, Phe, Tie, Val eller deletert; A<26>er Gin, Aib, Asn, Asp, Glu eller deletert; A<27>er Pro, Dhp, Dmt, 3Hyp, 4Hyp, Inc, Ktp, Oie, Pip, Thz, Tic eller deletert; A<28>er Acc, Aib, Ape, Arg, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R<12>R<13>))-C(O) eller deletert; R<1>er -OH, -NH2, -(Ci-C30)alkoksy eller NH-X<6->CH2-Z°, hvorX<6>er en (Ci-Ci2)alkyl, (C2-Ci2)alkenyl og Z° er -H, -OH, -C02H eller -C(0)-NH2; R<2>og R<3>er hver, uavhengig ved hver forekomst, H, (Ci-C2o)alkyl eller (Ci-C20)acyl;R<4>,R<5>, R<6>, R<7>,R8,R9,R1<0>, R<11>og R<14>er hver, uavhengig ved hver forekomst, (d-C4o)alkyl, (C2-C4o)alkenyl, substituert (Ci-C4o)alkyl, substituert (C2-C4o)alkenyl, alkylaryl, substituert alklyaryl, aryl eller substituert aryl; R12 ogR1<3>er hver, uavhengig ved hver forekomst, H, (Ci-C4o)alkyl, (Ci-C4o)acyl, (Ci-C30)alkylsulfonyl eller -C(NH)-NH2, hvori når R<12>er (Ci-C40)acyl, (Ci-C30)alkylsulfonyl eller -C(NH)-NH2, da er R<13>H eller (Ci-C40)alkyl; n er, uavhengig ved hver forekomst, 1, 2, 3, 4 eller 5; X<1>, X<2>, X<3>, X<4>og X<5>er hver, uavhengig ved hver forekomst, H, F, Cl, Br, I, (Ci.io)alkyl, substituert (CMo)alkyl, aryl, substituert aryl, OH, NH2, N02eller CN.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor A<1>er Gly eller Aib; A2 er Aib, A5c eller, Act; A3 er Ser(C(0)-R<4>), Glu(0-R<6>), Glu(NH-R<7>), Dap(S(0)2-R<10>) eller Dab(S(0)2-R<n>); A4 er Phe; A<5>er Leu, Acc, Aib, Cha eller hLeu; A<6>er Ser, Abu, Act, Aib eller Thr; A7 er Pro, Dhp, Dmt, 4Hyp, Ktp, Pip, Tic eller Thz; A8 er Glu eller Aib; A9 er His, Aib, Ape, 2Fua, 2Pal, 3Pal, 4Pal, Taz eller 2Thi; A<10>er Gin eller Aib; A<11>er Arg; A<12>er Aib, Val eller Acc; A<13>er Gin; A<14>er Gin; A<15>er Arg eller Orn; A<16>er Lys eller Ape; A<17>er Glu; A<18>er Ser; A<19>er Lys; A<20>er Lys; A<21>er Pro; A<22>er Pro; A<23>er Ala; A<24>er Lys; A<25>er Leu; A<26>er Gin; A<27>er Pro; og A<28>er Arg, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
3. Forbindelse ifølge krav 2, hvor R<2>og R<3>er hver, uavhengig, H, Acyl, n-butyryl, isobutyryl eller n-oktanoyl; R<4>er oktyl; R6 er heksyl; R<7>er heksyl; R<10>er oktyl; og R<11>er oktyl, hvor Acc er, uavhengig ved hver forekomst, A5c eller A6c, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
4. Forbindelse ifølge krav 3, valgt fra: (Aib<2>, A6c<5>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib2'6)hGhrelin(l -28)-NH2; (Aib<2>, A5c<12>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, A5c<12>), Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, A5c12),Apc1<6>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Act<6>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib2,4Pal9)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Dmt<7>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Thz<7>)hGhrelin(l-28)-NH2; (A5c2)hGhrelin(l -28)-NH2; (Act2)hGhrelin( 1 -28)-NH2; (Aib<2>, A5c<5>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, A6c<5>)hGhrelin(l-28)-NH2(Aib2'5hGhrelin( 1 -28)-NH2 (Aib<2>, hLeu<5>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Cha<5>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib2'6)hGhrelin(l -28)-NH2; (Aib2,Act6)hGhrelin(l -28)-NH2; (Aib<2>, Thr<6>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Abu<6>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib2,4Hyp7)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>,Thz<7>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Pip<7>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Dhp<7>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Ktp<7>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib2'8)hGhrelin(l -28)-NH2; (Aib<2>,2Pal<9>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>,3Pal<9>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>,4Pal<9>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Taz<9>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>,2Thi<9>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>,2Fua<9>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Apc<9>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib2'9)hGhrelin(l -28)-NH2; (Aib2'10)hGhrelin(l -28)-NH2; (Aib<2>, Tic<7>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Dap<3>(oktansulfonyl), A6c<5>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<6>, Dap3(oktansulfonyl))hGhrelin( 1 -28)-NH2; (Aib2,Dap<3>(oktansulfonyl), A5c<12>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib2, Dap<3>(oktansulfonyl), A5c12,Orn1<5>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib2, Dap<3>(oktansulfonyl), A5c<12>,Apc16)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Dap<3>(oktansulfonyl), Act<6>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Dap<3>(oktansulfonyl), 3Pal<9>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Dap<3>(oktansulfonyl), Dmt<7>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Dap<3>(oktansulfonyl), Thz<7>)hGhrelin(l-28)-NH2; (A5c<2>, Dap3(oktansulfonyl))hGhrelin(l -28)-NH2; (Act<2>, Dap<3>(oktansulfonyl))hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib2, Dap<3>(oktansulfonyl), A5c<5>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib2'5, Dap3(oktansulfonyl))hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Dap<3>(oktansulfonyl), hLeu<5>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib2, Dap<3>(oktansulfonyl), Cha<5>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<6>, Dap3(oktansulfonyl))hGhrelin( 1 -28)-NH2; (Aib<2>, Dap<3>(oktansulfonyl), Thr<6>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib2, Dap<3>(oktansulfonyl), Abu<6>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Dap<3>(oktansulfonyl), 4Hyp<7>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Dap<3>(oktansulfonyl), Pip<7>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib2,Dap<3>(oktansulfonyl), Dhp<7>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Dap<3>(oktansulfonyl), Ktp<7>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib2'8, Dap3(oktansulfonyl))hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Dap<3>(oktansulfonyl), 2Pal<9>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib2, Dap<3>(oktansulfonyl), 3Pal<9>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Dap<3>(oktansulfonyl), 4Pal<9>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Dap<3>(oktansulfonyl), Taz<9>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Dap<3>(oktansulfonyl), 2Thi<9>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Dap<3>(oktansulfonyl), 2Fua<9>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Dap<3>(oktansulfonyl), Apc<9>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<9>, Dap3(oktansulfonyl))hGhrelin( 1 -28)-NH2; (Aib<2>'<10>, Dap3(oktansulfonyl))hGbxelin( 1 -28)-NH2; (Aib<2>, A6c<5>, A5c<12>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<6>, A5c12, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Act<6>, A5c1<2>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, 3Pal<9>, A5c<12>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Dmt<7>, A5c<12>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Thz<7>, A5c1<2>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, A5c<5>, A5c<12>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib2'5, A5c12,Orn15)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, hLeu<5>, A5c12,Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Cha<5>, A5c<12>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<6>, A5c12, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Thr<6>, A5c1<2>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Abu<6>, A5c12, Orn<15>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>,4Hyp<7>, A5c1<2>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Pip<7>, A5c1<2>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Dhp<7>, A5c1<2>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Ktp<7>, A5c1<2>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<8>, A5c12, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>,2Pal<9>, A5c12, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib2,3Pal9, A5c<12>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>,4Pal<9>, A5c<12>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Taz<9>, A5c1<2>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>,2Thi<9>, A5c<12>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>,2Fua<9>, A5c<12>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Ape<9>, A5c1<2>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<9>, A5c12, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<10>, A5c<12>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, A6c<5>, A5c12, Apc<16>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<6>, A5c<1>2,Apc1<6>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Act<6,>A5c<1>2,Apc1<6>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib2, 3Pal9, A5c12,Apc1<6>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Dmt<7>, A5c12, Apc<16>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Thz<7>, A5c12,Apc1<6>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, A5c<5>'<1>2,Apc1<6>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<5>, A5c<1>2,Apc1<6>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, hLeu<5,>A5c12, Apc<16>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Cha<5>, A5c12,Apc1<6>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<6>, A5c<1>2,Apc1<6>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Thr<6,>A5c<1>2,Apc1<6>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Abu<6>, A5c12, Apc<16>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>,4Hyp<7>, A5c12, Apc<16>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Pip<7>, A5c12,Apc1<6>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Dhp<7>, A5c12,Apc1<6>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Ktp<7>, A5c12, Apc<16>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<8>, A5c<1>2,Apc1<6>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>,2Pal<9>, A5c12,Apc1<6>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>,3Pal<9,>A5c12,Apc1<6>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>,4Pal<9,>A5c12,Apc1<6>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Taz<9>, A5c12,Apc1<6>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>,2Thi<9>, A5c<12>, Apc1<6>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>,2Fua<9>, A5c<12>, Apc16)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Ape<9>, A5c12,Apc1<6>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<9>, A5c<1>2,Apc1<6>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<10>, A5c12, Apc<16>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), A6c<5>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<6>, Glu<3>(NH-heksyl))hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Act<6>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), 3Pal<9>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl),Dmt<7>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Thz<7>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), A5c<5>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<5>, Glu<3>(NH-heksyl))hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), hLeu<5>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Cha<5>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<6>, Glu<3>(NH-heksyl))hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Thr<6>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Abu<6>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), 4Hyp<7>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Pip<7>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Dhp<7>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Ktp<7>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<8>, Glu<3>(NH-heksyl))hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), 2Pal<9>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), 3Pal<9>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), 4Pal<9>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Taz<9>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), 2Thi<9>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), 2Fua<9>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Apc<9>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<9>, Glu<3>(NH-heksyl))hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<10>, Glu<3>(NH-heksyl))hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), A6c<5>, A5c1<2>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<6>, Glu<3>(NH-heksyl), A5c<12>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Act<6>, A5c1<2>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), 3Pal<9>, A5c1<2>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Dmt<7>, A5c1<2>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Thz<7>, A5c1<2>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), A5c<5>, A5c1<2>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<5>, Glu<3>(NH-heksyl), A5c<12>,Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, hLeu<5>, A5c12, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Cha<5>, A5c1<2>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<6>, Glu<3>(NH-heksyl), A5c<12>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Thr<6>, A5c1<2>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Abu<6>, A5c1<2>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), 4Hyp<7>, A5c1<2>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Pip<7>, A5c1<2>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Dhp<7>, A5c1<2>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Ktp<7>, A5c1<2>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<8>, Glu<3>(NH-heksyl), A5c<12>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), 2Pal<9>, A5c<12>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), 3Pal<9>, A5c<12>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), 4Pal<9>, A5c<12>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Taz<9>, A5c1<2>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), 2Thi<9>, A5c1<2>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), 2Fua<9>, A5c1<2>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Ape<9>, A5c1<2>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<9>, Glu<3>(NH-heksyl), A5c<12>, Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib2'12,Glu3(NH-heksyl) ^Pa^Orn15)hGhrelin( 1 -28)-NH2; (Aib<2>'<10>, Glu<3>(NH-heksyl), A5c<12>, Orn15)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), A6c<5>, A5c12, Apc<16>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<6>, Glu<3>(NH-heksyl), A5c12,Apc<16>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Act<6>, A5c12,Apc1<6>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), 3Pal<9>, A5c12, Apc<16>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Dmt<7>, A5c12, Apc<16>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Thz<7>, A5c12,Apc1<6>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu3(NH-heksyl), A5c<5>,<12>, Apc<16>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<5>, Glu<3>(NH-heksyl), A5c12,Apc<16>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), hLeu<5>, A5c12,Apc1<6>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Cha<5>, A5c12, Apc<16>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<6>, Glu<3>(NH-heksyl), A5c12,Apc16)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Thr<6>, A5c12,Apc1<6>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Abu<6>, A5c12, Apc<16>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), 4Hyp<7>, A5c12, Apc<16>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Pip<7>, A5c12, Apc<16>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Dhp<7>, A5c12,Apc1<6>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Ktp<7>, A5c12, Apc<16>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<8>, Glu<3>(NH-heksyl), A5c12,Apc<16>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), 2Pal<9>, A5c12, Apc<16>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), 3Pal<9>, A5c12, Apc<16>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), 4Pal<9>, A5c12, Apc<16>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Taz<9>, A5c12, Apc<16>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), 2Thi<9>, A5c12, Apc<16>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), 2Fua<9>, A5c12, Apc<16>)h<G>hrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Ape<9>, A5c12,Apc<16>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<9>, Glu<3>(NH-heksyl), A5c12,Apc<16>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<10>, Glu<3>(NH-heksyl), A5c<12>, Apc<16>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib2)hGhrelin( 1 -28)-NH2; (Aib<2>, Glu3(0-heksyl))hGhrelin( 1 -28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-heksyl))hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Dap<3>( 1 -oktansulfonyl))hGhrelin( 1 -28)-NH2; (Ac-Gly<1>, Aib2)hGhrelin( 1 -28)-NH2; (Ac-Gly<1>, Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl))hGhrelin(l-6)-NH2; (Ac-Gly<1>, Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl))hGhrelin(l-7)-NH2; (Ac-Gly<1>, Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl))hGhrelin(l-28)-NH2; (Ac-Gly<1>, Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Arg<8>)hGhrelin(l-8)-NH2; (Ac-Gly<1>, Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Lys<8>)hGhrelin(l-8)-NH2; (Ac-Gly<1>, Aib<2>'<10>, Glu<3>(NH-heksyl))hGhrelin(l-28)-NH2; og (n-butyryl-Gly<1>, Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl))hGhrelin(l-28)-NH2, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
5. Forbindelse ifølge krav 4, valgt fra: (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Taz<9>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Thr<6>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), 2Thi<9>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Thr<6>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>,2Thi<9>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib2)hGhrelin( 1 -28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-heksyl))hGbxelin(l-28)-NH2; (Aib2'6)hGhrelin(l -28)-NH2; (Aib2,Act6)hGhrelin(l -28)-NH2; (A5c2)hGhrelin(l -28)-NH2 (Act2)hGhrelin(l -28)-NH2; (Aib<2>, A6c<5>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, 3Pal<9>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>,Thz<7>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Cha<5>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Abu<6>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib2,4Hyp7)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Taz<9>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>,4Pal<9>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Dhp<7>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib2'8)hGhrelin(l -28)-NH2; (Aib<2>, Pip<7>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), 4Hyp<7>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<8>, Glu<3>(NH-heksyl))hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<12>,Glu<3>(NH-heksyl),4Pal<9>,Orn<15>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), 4Pal<9>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), 3Pal<9>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib2'10)hGhrelin(l -28)-NH2; (Aib<2>'<10>, Glu<3>(NH-heksyl))hGhrelin(l-28)-NH2; (Ac-Gly<1>, Aib2)hGhrelin( 1 -28)-NH2; (Ac-Gly<1>, Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl))hGhrelin(l-6)-NH2; (Ac-Gly<1>, Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl))hGhrelin(l-7)-NH2; (Ac-Gly<1>, Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl))hGhrelin(l-28)-NH2; (Ac-Gly<1>, Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Arg<8>)hGhrelin(l-8)-NH2; (Ac-Gly<1>, Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Lys<8>)hGhrelin(l-8)-NH2; (Ac-Gly<1>, Aib<2>'<10>, Glu<3>(NH-heksyl))hGhrelin(l-28)-NH2; og (n-butyryl-Gly<1>, Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl))hGhrelin(l-28)-NH2, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
6. Forbindelse ifølge krav 5, valgt fra: (Aib<2>,3Pal<9>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>,4Hyp<7>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Taz<9>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Dhp<7>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib2'8)hGhrelin(l -28)-NH2; (Aib<2>'<8>, Glu<3>(NH-heksyl))hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<10>, Glu<3>(NH-heksyl))hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-heksyl))hGhrelin(l-28)-NH2; (Ac-Gly<1>, Aib2)hGhrelin( 1 -28)-NH2; (Ac-Gly<1>, Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl))hGhrelin(l-6)-NH2; (Ac-Gly<1>, Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl))hGhrelin(l-7)-NH2; (Ac-Gly<1>, Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl))hGhrelin(l-28)-NH2; (Ac-Gly<1>, Aib<2>,<G>lu<3>(NH-heksyl), Arg<8>)hGhrelin(l-8)-NH2; (Ac-Gly<1>, Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Lys<8>)hGhrelin(l-8)-NH2; (Ac-Gly<1>, Aib<2>'<10>, Glu<3>(NH-heksyl))hGhrelin(l-28)-NH2; og (n-butyryl-Gly<1>, Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl))hGhrelin(l-28)-NH2, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
7. Forbindelse ifølge krav 6, valgt fra: (Aib<2>, 3Pal<9>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>,4Hyp<7>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Taz<9>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Dhp<7>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib2'8)hGhrelin(l -28)-NH2; (Aib<2>'<8>, Glu<3>(NH-heksyl))hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Glu3(NH-heksyl))hGhrelin( 1 -28)-NH2; (Ac-Gly<1>, Aib2)hGhrelin( 1 -28)-NH2; (Ac-Gly<1>, Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl))hGhrelin(l-6)-NH2; (Ac-Gly<1>, Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl))hGhrelin(l-7)-NH2; (Ac-Gly<1>, Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl))hGhrelin(l-28)-NH2; (Ac-Gly<1>, Aib<2>,<G>lu<3>(NH-heksyl), Arg<8>)hGhrelin(l-8)-NH2; (Ac-Gly<1>, Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl), Lys<8>)hGhrelin(l-8)-NH2; (Ac-Gly<1>, Aib<2>'<10>, Glu<3>(NH-heksyl))hGhrelin(l-28)-NH2; og (n-butyryl-Gly<1>, Aib2, Glu<3>(NH-heksyl))hGhrelin(l-28)-NH2, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
8. Forbindelse ifølge krav 1, valgt fra: (Aib2)hGhrelin( 1 -28)-NH2, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
9. Forbindelse ifølge krav 1, valgt fra: (Aib<2>, Ser<3>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<6>, Ser<3>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Ser<3>, 3Pal<9>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Ser<3>,Thz<7>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Ser<3>, Cha<5>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Ser<3>, Abu<6>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Ser<3>,4Hyp<7>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Ser<3>,Taz<9>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<4>, Ser<3>, 4Pal<9>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Ser<3>,Dhp<7>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<8>, Ser<3>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Ser<3>,Pip<7>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Ac-Gly<1>, Aib<2>'<10>, Ser<3>)<h>Ghrelin(l-28)-NH2; (Aib2'10, Ser3)hGhrelin(l-28)-NH2; (n-butyryl-Gly1, Ser3)hGhrelin(l-28)-NH2; (Ac-Gly<1>, Aib<2>, Ser<3>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Ser<3>, Tic<7>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Ac-Gly<1>, Aib<2>, Ser<3>, Arg<8>)hGhrelin(l-8)-NH2; (Aib<2>, Ser<3>,2Thi<9>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Ser<3>, Tic<7>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Thr<3>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<6>, Thr^hGhrelina^-NFtø (Aib<2>, Thr<3>, 3Pal<9>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Thr<3>, Thz<7>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Thr<3>,<C>ha<5>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Thr<3>, Abu<6>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Thr<3>,4Hyp<7>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Thr<3>, Taz<9>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<4>, Thr<3>, 4Pal<9>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Thr<3>, Dhp<7>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<8>, Thr<3>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Thr<3>, Pip<7>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Ac-Gly<1>, Aib<2>'<10>, Thr<3>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<10>,Thr<3>)<h>Ghrelin(l-28)-NH2; (n-butyryl-Gly<1>, Aib2, Thr<3>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Ac-Gly<1>,Aib<2>, Thr<3>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Thr<3>, Tic<7>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Ac-Gly<1>, Aib<2>, Thr3, Arg<8>)hGhrelin(l-8)-NH2; (Aib<2>, Thr<3>,2Thi<9>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Thr<3>, Tic<7>)hGhrelin(l-28)-NH2; og (Aib<2>, Tic<7>)hGhrelin(l-28)-NH2, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
10. Forbindelse ifølge krav 1, valgt fra: (Aib<2>, Ser<3>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<6>, Ser<3>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Ser<3>,3Pal<9>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Thz<7>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Ser<3>, Cha<5>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Ser<3>, Abu<6>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Ser<3>,4Hyp<7>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Ser<3>,Taz<9>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<4>, Ser<3>, 4Pal<9>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Ser<3>, Dhp<7>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<8>, Ser<3>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Ser<3>, Pip<7>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Ac-Gly<1>, Aib<2>'<10>, Ser<3>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<10>, Ser3)hGhrelin(l -28)-NH2; (n-butyryl-Gly<1>,Aib<2>, Ser<3>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Ac-Gly<1>,Aib<2>, Ser<3>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Ser<3>, Tic<7>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Ac-Gly<1>, Aib<2>, Ser<3>, Arg<8>)hGhrelin(l-8)-NH2; (Aib<2>, Ser<3>,2Thi<9>)hGhrelin(l-28)-NH2; og (Aib<2>, Ser<3>, Tic<7>)hGhrelin(l-28)-NH2, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
11. Forbindelse ifølge krav 1, valgt fra: (Aib<1>, Ser<3>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<6>, Ser<3>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Ser<3>,3Pal<9>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Thz<7>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Ser<3>, Cha<5>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Ser<3>, Abu<6>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Ser<3>,4Hyp<7>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Ser<3>, Taz<9>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<4>, Ser<3>,4Pal<9>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Ser<3>, Dhp<7>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<8>, Ser<3>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Ser<3>, Pip<7>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Ac-Gly<1>, Aib<2>'<10>, Ser<3>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>'<10>, Ser<3>)hGhrelin(l-28)-NH2; (n-butyryl-Gly<1>, Aib<2>, Ser^hGhrelinO^-NIfø (Ac-Gly<1>, Aib<2>, Ser<3>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Aib<2>, Ser<3>, Tic<7>)hGhrelin(l-28)-NH2; (Ac-Gly<1>, Aib<2>, Ser<3>, Arg<8>)hGhrelin(l-8)-NH2; (Aib<2>, Ser<3>,2Thi<9>)hGhrelin(l-28)-NH2; og (Aib<2>, Ser<3>, Tic<7>)hGhrelin(l-28)-NH2, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
12. Forbindelse ifølge krav 1, hvor nevnte forbindelse er (Aib<2>, Tic7)hGhrelin(l -28)-NH2, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
13. Forbindelse ifølge krav 1, hvor nevnte forbindelse er (Aib<2>, Glu<3>(NH-heksyl))-hGhrelin(l-28)-NH2, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
14. Fremgangsmåte for å identifisere en forbindelse som er i stand til å binde til en GHS-reseptor, idet nevnte fremgangsmåte omfatter trinnet med å måle nevnte forbindelses evne til å påvirke bindingen av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 13 til nevnte reseptor, til et fragment av nevnte reseptor, til et polypeptid omfattende nevnte fragment av nevnte reseptor eller til et derivat av nevnte polypeptid.
15. Anvendelse av en effektiv mengde av en forbindelse, eller er farmasøytisk akseptabelt salt derav, ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til og med 13, hvor nevnte forbindelse er en ghrelin reseptor agonist for fremstilling av et medikament for stimulering av veksthormon dekresjon i et individ som trenger slik stimulering, og hvor nevnte effektive mengde er en mengde som er tilstrekkelig til å produsere en detekterbar økning i veksthormonsekresjonen og/eller en mengde som er tilstrekkelig for å oppnå en fordelaktig effekt i nevnte individ.
16. Anvendelse ifølge krav 15, hvor nevnte stimulering av veksthormonsekresjonen er indikert for behandling av en veksthormonmanglende tilstand i nevnte individ, for økning av muskelmasse i nevnte individ, for økning av gentettheten i nevnte individ, for behandling av seksuell dysfunksjon i nevnte individ, for å fremme vektøkning i nevnte individ, for å fremme opprettholdelse av vekt i nevnte individ, for å fremme opprettholdelse av fysisk funksjon i nevnte individ, for å fremme bedring av fysisk funksjon i nevnte individ og/eller fremme appetittøkning i nevnte individ.
17. Anvendelse ifølge krav 16, hvor nevnte individ har en sykdom eller forstyrrelse, eller som gjennomgår en behandling, som er ledsaget av vekttap i nevnte individ, og hvor nevnte stimulering av veksthormonsekresjon for å fremme vektøkning i nevnte individ, fremme opprettholdelse av vekt i nevnte individ, eller fremme appetittøkning i nevnte individ er indikert.
18. Anvendelse ifølge krav 17, hvor nevnte sykdom eller forstyrrelse som er ledsaget av vekttap omfatter anoreksi, bulimi, kreft kakeksi, AIDS, uttæring, kakeksi eller uttæring hos skrøpelige eldre.
19. Anvendelse ifølge krav 18, hvor nevnte behandling forbundet med vekttap omfatter kjemoterapi, strålingsterapi, midlertidig eller permanent immobilisering eller dialyse.
20. Anvendelse av en effektiv mengde av en forbindelse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til og med 13, for fremstilling av et medikament for å undertrykke veksthormonsekresjon i individet som trenger slik undertrykking, hvor nevnte effektive mengde er en mengde som er tilstrekkelig for å produsere en detekterbar økning i veksthormonsekresjon og/eller i en mengde som er tilstrekkelig for å oppnå en fordelaktig effekt i nevnte individ.
21. Anvendelse av en effektiv mengde av en forbindelse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til og med 13, hvor nevnte forbindelse er en ghrelin reseptor antagonist for fremstilling av et medikament for å undertrykke veksthormon sekresjon i et individ som trenger slik undertrykking, og hvor nevnte effektive mengde er en mengde som er tilstrekkelig for å produsere en detekterbar reduksjon i veksthormonsekresjon og/eller i en mengde som er tilstrekkelig for å oppnå en fordelaktig effekt i nevnte individ.
22. Anvendelse ifølge krav 21, hvor nevnte undertrykking av veksthormon sekresjon er indikert for behandling av en sykdom eller tilstand kjennetegnet ved omfattende vekst hormonsekresjon i et individ, for å fremme vekttap i et individ, for å fremme appetittreduksjon i et individ, for å fremme vektopprettholdelse i et individ, for behandling av fedme i et individ, for behandling av diabetes i et individ, for behandling av komplikasjoner ved diabetes inkludert retinopati i et individ, og/eller for behandling av en kardiovaskulær forstyrrelse i et individ.
23. Anvendelse ifølge krav 22, hvor nevnte omfattende vekt er en bidragsfaktor til en sykdom eller tilstand som omfatter hypertensjon, diabetes, dyslipidemi, kardiovaskulær sykdom, gallestener, osteoartritt eller kreft.
24. Anvendelse ifølge krav 22, hvor nevnte fremming av vekttap reduserer sannsynligheten av en sykdom eller tilstand omfattende hypertensjon, diabetes, dyslipidemi, kardiovaskulær sykdom, gallestener, osteoartritt eller kreft.
25. Anvendelse ifølge krav 22, hvor nevnte fremming av vekttap reduserer sannsynligheten av en sykdom eller tilstand omfatter i det minste del av en behandling av en sykdom eller tilstand omfattende hypertensjon, diabetes, dyslipidemi, kardiovaskulær sykdom, gallestener, osteoartritt eller kreft.
26. Anvendelse av en effektiv mengde av en forbindelse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til og med 13, for fremstilling av et medikament for behandling av en kardiovaskulær forstyrrelse i et individ som trenger slik behandling, hvor nevnte effektive mengde er en mengde som er tilstrekkelig for å oppnå en fordelaktig effekt i nevnte individ.
27. Anvendelse ifølge krav 26, hvor nevnte forbindelse er en ghrelin reseptor agonist.
28. Anvendelse ifølge krav 26, hvor nevnte kardiovaskulære forstyrrelse er alvorlig kronisk hjertesvikt.
29. Anvendelse ifølge krav 26, hvor nevnte forbindelse inhiberer apoptose i kardiomyocytter og/eller endotelceller.
30. Anvendelse av en effektiv mengde av en forbindelse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til og med 13, hvor nevnte forbindelse er en ghrelin reseptor agonist for fremstilling av et medikament for å fremkalle en effekt mediert av ghrelin reseptor agonisme i et individ, og nevnte mengde er tilstrekkelig for å fremme nevnte effekt i nevnte individ.
31. Anvendelse ifølge krav 30, hvor nevnte forbindelse binder seg til en eller flere veksthormon sekretagoga reseptorer.
32. Anvendelse ifølge krav 30, hvor nevnte A<3>i nevnte forbindelse er Ser.
33. Anvendelse ifølge krav 30, hvor nevnte effekt er en eller flere av de følgende: forøket muskelmasse, forøket bentetthet, forbedret seksuell funksjon, vektøkning, opprettholdelse av vekt, opprettholdelse av fysisk funksjon, bedring av fysisk funksjon, akselerert sårheling og appetittøkning.
34. Anvendelse av en effektiv mengde av en forbindelse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til og med 13, hvor nevnte forbindelse er en ghrelin reseptor antagonist for fremstilling av et medikament for å fremkalle en effekt mediert av ghrelin reseptorantagonisme i et individ, og nevnte mengde er tilstrekkelig for å fremkalle nevnte effekt i nevnte individ.
35. Anvendelse ifølge krav 34, hvor nevnte forbindelse binder seg til en eller flere veksthormon sekretagoga reseptorer.
36. Anvendelse ifølge krav 34, hvor nevnte A<3>i nevnte forbindelse er Ser.
37. Anvendelse ifølge krav 34, hvor nevnte effekt er en eller flere av de følgende: vekttap, appetittundertrykkelse og opprettholdelse av vekt.
38. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til og med 13, eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav, for anvendelse som et medikament.
NO20050083A 2002-07-23 2005-01-06 Ghrelin analoger samt anvendelse derav og fremgangsmåte for identifisering av en forbindelse som kan bindes til en GHS reseptor NO334857B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39783402P 2002-07-23 2002-07-23
US42748802P 2002-11-19 2002-11-19
PCT/US2003/022925 WO2004009616A2 (en) 2002-07-23 2003-07-23 Ghrelin analogs

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20050083L NO20050083L (no) 2005-03-23
NO334857B1 true NO334857B1 (no) 2014-06-23

Family

ID=34278194

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20050083A NO334857B1 (no) 2002-07-23 2005-01-06 Ghrelin analoger samt anvendelse derav og fremgangsmåte for identifisering av en forbindelse som kan bindes til en GHS reseptor

Country Status (18)

Country Link
US (3) US7589058B2 (no)
EP (2) EP2258381A3 (no)
JP (2) JP2006515271A (no)
KR (1) KR101065471B1 (no)
AR (2) AR040955A1 (no)
AT (1) ATE496940T1 (no)
AU (1) AU2003254119B2 (no)
BR (1) BR0312871A (no)
CA (1) CA2491946C (no)
DE (1) DE60335913D1 (no)
IL (1) IL166170A (no)
MX (1) MXPA05000908A (no)
NO (1) NO334857B1 (no)
PL (1) PL212106B1 (no)
PT (1) PT1578778E (no)
RU (3) RU2315059C2 (no)
TW (1) TWI325003B (no)
WO (1) WO2004009616A2 (no)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1578778E (pt) 2002-07-23 2011-03-07 Ipsen Pharma Análogos de grelina
CA2566703A1 (en) * 2004-05-11 2005-11-24 Vishwa Deep Dixit Methods of inhibiting proinflammatory cytokine expression using ghrelin
CA2625920C (en) 2005-09-28 2014-12-23 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R Analogs of ghrelin
EP1937262B1 (en) * 2005-09-29 2019-05-08 Ipsen Pharma Composition for use in treating gastrointestinal dysmotility
US8992928B2 (en) * 2006-02-11 2015-03-31 Victor Raso Isolated monoclonal antibody or antigen-binding fragment that cleaves octanoylated native ghrelin
ES2424970T3 (es) 2006-03-10 2013-10-10 Ipsen Pharma Uso de un agonista de la grelina para mejorar los efectos catabólicos del tratamiento con glucocorticoides
WO2007108990A2 (en) * 2006-03-13 2007-09-27 Liat Mintz Use of ghrelin splice variant for treating cachexia and/or anorexia and/or anorexia-cachexia and/or malnutrition and/or lipodystrophy and/or muscle wasting and/or appetite stimulation
BRPI0717169C1 (pt) 2006-09-27 2012-12-04 Ipsen Pharma Sas análogos de grelina substituìda no n-terminal
WO2008067831A2 (en) * 2006-12-05 2008-06-12 Charite Universitätsmedizin - Berlin Use of ghrelin, an analogue thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof
TW200916113A (en) 2007-08-08 2009-04-16 Sod Conseils Rech Applic Method for inhibiting inflammation and pro-inflammatory cytokine/chemokine expression using a ghrelin analogue
US8883721B2 (en) * 2009-05-12 2014-11-11 Mcgill University Methods of inhibiting the ghrelin/growth hormone secretatogue receptor pathway and uses thereof
US9724381B2 (en) 2009-05-12 2017-08-08 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Methods of inhibiting the ghrelin/growth hormone secretatogue receptor pathway and uses thereof
EP2493910A1 (en) 2009-10-30 2012-09-05 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic ghrelin receptor antagonists and inverse agonists and methods of using the same
EP2582715B1 (en) * 2010-06-16 2018-11-28 The Administrators of the Tulane Educational Fund Growth hormone secretatogue receptor antagonists and uses thereof
JP5560248B2 (ja) * 2011-09-07 2014-07-23 花王株式会社 ジペプチド誘導体及びその製造方法
JP2015510505A (ja) * 2012-02-03 2015-04-09 ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ グレリン類似体
AU2013263349B2 (en) 2012-05-17 2016-09-08 Extend Biosciences, Inc Carriers for improved drug delivery
US9119832B2 (en) 2014-02-05 2015-09-01 The Regents Of The University Of California Methods of treating mild brain injury
JP6946182B2 (ja) 2014-10-22 2021-10-06 エクステンド バイオサイエンシズ インコーポレーテッドＥｘｔｅｎｄ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｉｎｃ 治療用ビタミンｄコンジュゲート
WO2016065052A1 (en) 2014-10-22 2016-04-28 Extend Biosciences, Inc. Insulin vitamin d conjugates
US9789197B2 (en) 2014-10-22 2017-10-17 Extend Biosciences, Inc. RNAi vitamin D conjugates
WO2017075535A1 (en) 2015-10-28 2017-05-04 Oxeia Biopharmaceuticals, Inc. Methods of treating neurodegenerative conditions
CN108029863B (zh) * 2018-01-19 2021-07-27 广州英赛特生物技术有限公司 丁酰甘氨酸及其衍生物在制备动物饲料添加剂中的应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8821785D0 (en) * 1988-09-16 1988-10-19 Nycomed As Peptide compounds
US5264565A (en) 1991-01-22 1993-11-23 Affymax Technologies, N.V. Nucleic acid encoding the D2 /Ml chimeric receptor
WO1997005252A2 (en) 1995-07-26 1997-02-13 Nps Pharmaceuticals, Inc. Chimeric receptors and methods for identifying compounds active at metabotropic glutamate receptors and the use of such compounds in the treatment of neurological disorders and diseases
WO1997021730A1 (en) 1995-12-13 1997-06-19 Merck & Co., Inc. Growth hormone secretagogue receptor family
US7368427B1 (en) * 1998-12-07 2008-05-06 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas GLP-1 analogues
DK1795598T3 (da) * 1999-07-23 2010-02-01 Kenji Kangawa Hidtil ukendte peptider
WO2001092292A2 (en) * 2000-05-30 2001-12-06 Merck & Co., Inc. Ghrelin analogs
AU2001283938A1 (en) * 2000-07-24 2002-02-05 Ardana Bioscience Limited Ghrelin antagonists
WO2002083860A2 (en) * 2001-04-10 2002-10-24 Agensys, Inc. Nucleic acid and corresponding protein entitled 151p3d4 useful in treatment and detection of cancer
PT1578778E (pt) 2002-07-23 2011-03-07 Ipsen Pharma Análogos de grelina

Also Published As

Publication number Publication date
EP2258381A3 (en) 2011-11-02
IL166170A0 (en) 2006-01-15
JP2006515271A (ja) 2006-05-25
WO2004009616A3 (en) 2006-02-09
US9133261B2 (en) 2015-09-15
JP2009161546A (ja) 2009-07-23
RU2005104841A (ru) 2005-09-10
US20050272648A1 (en) 2005-12-08
TW200403253A (en) 2004-03-01
MXPA05000908A (es) 2005-07-22
BR0312871A (pt) 2007-07-10
PL377075A1 (pl) 2006-01-23
EP1578778A2 (en) 2005-09-28
IL166170A (en) 2011-01-31
KR101065471B1 (ko) 2011-09-16
CA2491946A1 (en) 2004-01-29
RU2315059C2 (ru) 2008-01-20
PL212106B1 (pl) 2012-08-31
EP2258381A2 (en) 2010-12-08
EP1578778B1 (en) 2011-01-26
EP1578778A4 (en) 2007-02-28
AU2003254119B2 (en) 2007-11-29
RU2009127162A (ru) 2011-01-20
US7589058B2 (en) 2009-09-15
AR073099A2 (es) 2010-10-13
WO2004009616A2 (en) 2004-01-29
CA2491946C (en) 2013-05-28
NO20050083L (no) 2005-03-23
DE60335913D1 (de) 2011-03-10
AU2003254119A1 (en) 2004-02-09
RU2373220C2 (ru) 2009-11-20
KR20050026503A (ko) 2005-03-15
ATE496940T1 (de) 2011-02-15
US20100069299A1 (en) 2010-03-18
US8633151B2 (en) 2014-01-21
US20140135260A1 (en) 2014-05-15
RU2007124275A (ru) 2009-01-10
AR040955A1 (es) 2005-04-27
PT1578778E (pt) 2011-03-07
TWI325003B (en) 2010-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9133261B2 (en) Ghrelin analogs
US9409948B2 (en) Growth hormone releasing peptides
US20090156483A1 (en) Analogs of Ghrelin
KR101202242B1 (ko) 그렐린 유사체
ES2361818T3 (es) Análogos de la grelina.
RU2427587C2 (ru) Аналоги грелина

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees