TWI324928B - Pharmaceutical composition for the treatment of cancer - Google Patents

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1324928 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎的醫藥組成物及其等於治療過度增 生性疾病，例如，癌症之用途，其可用作為單一試劑或與 5·其他抗癌治療劑組合，及關於製備該組成物的方法。 【先前技術】 已知於技藝中，二芳基脲為絲胺酸-蘇胺酸激酶抑制劑 φ以及酪胺酸激酶抑制劑（史密斯等，生物有機醫藥化學通 訊2001，11，2775-2778，羅音格等，臨床癌症研究 10 2000，6(補充），335，李昂等，與内分泌有關之癌症 2〇01，8，1 2 3 419-以5，羅音格等，現代醫藥設計2〇〇2，8， 99-110) °Ω-叛基芳基二苯基脲係揭示於w〇〇〇/42〇i2及 WOOO/41698中。特別的，其揭示了式⑴之二苯基脲

1 2 亦指稱為，ΈΑΥ43-9006”或4-{4-[({[4-氯_3_(三氟曱基）苯基] 20胺基}裁基)胺基]苯氧基}-Ν-曱基吡啶-2-緩酿胺，^其之"醫 3 藥上可接受的鹽類為raf，VEGER-2，ρ38，及pDGFR激 4 酶之有效抑制劑。這些酶均為可用來治療包括癌症之過度 增生性疾病的分子目標。因此’式（I)化合物可用作為醫藥 5 品來治療上述疾病。 1324928 不論已知技藝中有關於激酶抑制劑之說明過程，仍舊 需要用來治療癌症之改良的醫藥品。特別的，仍舊需要易 於投服且因此提高患者接受度之經改良的口服醫藥組成 物。該口服醫藥組成物必須提供足以達到有效治療之活性 5'試劑的血漿濃度。其係根據活性試劑的溶解度及釋放狀 -態。於固態醫藥組成物之情況時，溶解特性及化學及機械 穩定性甚為重要。為了提供高接受度，該口服醫藥組成物 | 一天不可投服超過三次，愈少愈好，且於旋劑之情況時， 該錠劑之尺寸不可太大以允許良好的吞嚥。錠劑之尺寸係 10 根據有效治療所需之活性試劑的量以及賦形劑的量而定。 配合製法之賦形劑的型式及量為化合物於哺乳類體内之釋 放特性，生物利用性，醫藥組成物之製造方法的穩定性及 工業利用性的要素。 本發明之目的在於提供包括式⑴化合物之醫藥組成 15 物，其等每曰投服不可超過三次以便達到式（I)化令漸之有 效血漿濃度。於錠劑或膠囊之口服醫藥組成物的情況時， > 其不可太大以便提供良好的吞嚥且同時投服不可多於兩 顆。 【發明内容】 20 本發明之說明 本發明係關於包括高濃度式⑴化合物及至少一種醫藥 上可接受之賦形劑的醫藥組成物，該組成物於治療過度增 生性疾病，例如，癌症的用途，其可用作為單一試劑或與 其他抗癌治療法組合，及關於製備該組成物的方法。 1324928 令人驚奇的，根據本發明之醫藥組成物中，式（I)化合 物具有良好的，及達成有效的血漿濃度。再 者，根據本發明之醫藥組成物提供良好的式（I)化合物的穩 定性。 5' 雖然根據本發明之錠劑中的式⑴化合物具有高濃度， -令人驚奇的，其等顯示出良好釋放特性，良好生物利用 性，高穩定性及足夠的硬度，由於根據本發明之醫藥組成 $物包含高濃度之式⑴化合物，可想而知該組成物之尺寸可 允許該組成物能被良好的呑嚥。因此，該醫藥組成物可易 10 於投服且提供高接受度。 ‘‘式（I)化合物”，”活性試劑”或”本發明之化合物”不僅指 稱式I所描述之4{4-[3-(4-氯-3-三氟曱基苯基)-脲基]-苯氧 基丨-吡啶基-2-羧酸曱醯胺，亦係指稱其之多晶型物，辱劑 合物，水合物，醫藥上可接受的加成鹽類，或其之組合。 15 適當的醫藥上可接受的鹽類為精於此方面技藝者、所熟 知者且包括無機及有機酸，例如，氫氣酸，氫溴酸，硫 •酸，磷酸，曱烷磺酸，三氟曱烷磺酸，苯磺酸，對-曱苯磺 酸（曱苯磺酸鹽），1-萘磺酸，2_萘磺酸，醋酸，三氟醋酸， 羥基丁二酸，酒石酸，檸檬酸，乳酸，草酸，琥珀酸，反 20 式丁烯二酸，順式丁烯二酸，笨曱酸，水揚酸，苯基醋 酸，及扁桃酸之鹽類。此外，醫藥上可接受的鹽類包括無 機驗之鹽類，例如，含有驗金屬陽離子（例如，Li+，Na+或 K+)，驗土金屬陽離子（例如，Mg+2，Ca+2或Ba+2)，銨陽 離子，以及有機鹼之鹽類，包括經脂族及芳族取代的銨， 1324928 及第四銨陽離子，例如，該等由三乙胺，N，N-二乙胺， N，N-二環己胺’離胺酸，吡啶，Ν，Ν·二甲基胺基吡啶 (DMAP)，1，4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(DABCO)，1，5-二氮 雜二環[4.3.0]-壬-5-稀(〇丑1\[)及1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一-5. 7-烯(DBU)經質子化或過烷基化而生成。 為本發明目的之溶劑合物為該等化合物型式，其中， 溶劑分子於固體狀態形成絡合物且包括但非侷限於例如， φ 乙醇及甲醇。水合物為溶劑合物之特別型式，其中之溶劑 分子為水。 10 於根據本發明之醫藥組成物中，較宜使用者為4{4-[3- (4-氣-3-三氟曱基苯基）·脲基]_苯氧基}•吡啶•羧酸曱醯胺 之對-甲苯磺酸鹽（式（I)化合物之甲苯磺酸鹽）。更宜使用者 為在穩定態多晶型物I中以至少80%存在之4{4-[3-(4-氯-15 :氣甲基笨基)_脲基]-苯氧基}_吡啶-2-羧酸甲醯胺（式（I) 匕&物之曱笨確酸鹽）的對_曱笨確酸鹽。最宜使用者為在 _穩定態多晶型物I及在微粒子化型式中以至少8〇〇/0存在冬 4{4-[3-(4-氣-3-三氟曱基苯基)-脲基]-笨氧基卜吡啶·2_羧酸 •甲'醜胺的對·曱笨磺酸鹽。 2〇 微粒子化可藉由標準研磨方法達成，宜藉由精於此方 〇』技藝之人士所已知之氣體分裂研磨達成。該微粒子化型 式之平均顆粒大小為由0.5至10微米，宜由1至6微米， 更宜為由1至3微米。該所指明之顆粒大小為精於此方面 技藝之人士所已知之雷射繞射法所測量之顆粒大小分佈的 平均值（測量儀器 :HELOS，辛巴堤公司）。 1324928 4{4-[3-(4-氯-3-三氟曱基苯基)-腺基]-苯氧基}-σ比咬-2-羧酸甲醯胺及其對-甲苯磺酸鹽之穩定態多晶型物I的製備 方法係說明於專利申請案ΕΡ 04023131.8及ΕΡ 04023130.0 中〇 5: 本發明之醫藥組成物係包括以組成物重量計至少為 -40%，宜為至少45%，更宜為至少50%，最宜為至少55% 部分之式（I)化合物。 g 較佳者包括/以組成物重量計至少為55%，宜為至少 62%，更宜為至少69%，最宜為至少75%部分之4{4-[3-(4-10 氯-3-三氟甲基苯基）-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸曱醯胺之 對-曱苯磺酸鹽。 該宜藉由經口途徑以本發明之醫藥組成物投服之活性 組成份（式⑴化合物）的總量範圍通常為每日由約0.1毫克/ 公斤至約50毫克/公斤體重。根據已知用來評估可用於治 15療過度增生性疾病之化合物的標準實驗室技術，藉由標準 毒性測試及藉由標準藥理分析以測定於上述哺乳類之相同 Β 狀況的治療，並藉由將這些結果與用來治療這些狀況之已 . 知醫藥品的結果相比較，本發明之醫藥組成物的有效劑量 '可輕易的由該等精於此方面技藝之人士所測得。所投服之 20 活性組成份的量可根據所使用之特別化合物及劑量單位， 給藥的型式及時間，治療的期間，所治療患者之年齡，性 別，及一般狀況，所治療之狀況的性質及程度，藥物代謝 及排泄的速率，有潛能的藥物組合及藥物-藥物交互作用等 之考量而大幅變化。 -9- 1324928 式（I)化合物於醫藥組成物中之較佳量為由20至2000 毫克，宜為由40至800毫克，更宜為由50至600毫克。 特別較佳者為4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-苯 氧基}-吡啶-2-羧酸曱醯胺之對-曱苯磺酸鹽於醫藥組成物中 5·之量為由27至2740毫克，宜為由54至1096，更宜為由 -68至822毫克。 根據本發明之醫藥組成物係每日給藥一次至多次，宜 g 為至多三次，更宜為至多兩次。宜經口途徑給藥。於同一 時間之各給藥中錠劑或膠囊的數目不可超過兩個。 10 然而，根據體重，活性組成份之個別行為，製劑之型 式及給藥生效的時間及區間，於某些情況中，宜偏離所指 明之量。例如，於某些情況中，少於上述最小量即已足 矣，而於其他情況中，則需超過所指明之上限。於給藥以 相當大之量的情況時，宜將這些於當日分成數個個別劑 15 量。 該醫藥組成物宜藉由經口給藥至需要的患者而達到所 B 想要的藥理功效，並於藥物釋放，生物利用性，及/或哺乳 類的接受度上具有優點。於本發明中，患者為需要治療特 定狀況或疾病之哺乳類，包括人類。 20 該醫藥組成物包括以快速方式傳遞本發明之化合物的 適當給藥型式，例如，錠劑（未塗覆或經塗覆錠劑），可在 口腔迅速崩解之錠劑或適當填充顆粒之膠囊（例如，硬或軟 明膠膠囊），糖衣錠劑，粉末，藥包，顆粒，藥丸，糖衣 丸，σ且嚼鍵，可分散錠劑，錠片及藥片。 -10- 1324928 宜為’錠劑’顆粒，適當填充顆粒之膠囊，藥丸，糖 衣丸’ 0且嚼錠，可分散錠劑，錠片及藥片。更適宜之使用 型式為鍵劑’顆粒及適當填充顆粒之膠囊。最適宜之使用 型式為錠劑。 5 根據本發明之錠劑之硬度為例如大於80N，宜為大於 -或等於100N。 根據本發明之醫藥組成物宜為具有允許良好吞嚥大小 #之旋劑或膠囊。良好吞嚥亦係根據使用之型式。橢圓形錠 劑或膠囊之最長尺寸應小於或等於25毫米。例如，圓形 10旋劑則應具有小於或等於13毫米之直徑。 根據本發明之醫藥組成物具有良好的釋放特性。更佳 之給藥型式’其中本發明之化合物可快速傳遞者亦已知 為”立即釋放”給藥型式。根據本發明之立即釋放給藥型式 由於具裝置2(槳，75rpm，於0.1MHC1 + 1%十二烷硫酸鈉) 15之USP釋放法具有75%之Q-值(30分鐘）。 φ 根據本發明之醫藥組成物可穩定超過18個月。 醫藥上可接受的賦形劑為對於患者相對無毒且無害之 .以與具有效活性之活性組成份配合之濃度存在使得歸因於 賦形劑之任何副作用不會破壞活性組成份之功效。 20 根據本發明之醫藥上可接受的賦形劑之實例為崩散 劑’黏合劑’潤滑劑’填充物’增塑劑，表面活性劑及濕 潤劑，薄膜形成劑及塗覆物質，以及染劑例如染料。 A_散Μ包括但非侷限於，克洛斯卡美洛素鈉 (croscarmeilose sodium)，克洛斯普維酮（cr0Sp0Vid0ne),藻 -11- 1324928 朊酸，羧曱基纖維素鈣，羧曱基纖維素鈉，微晶纖維素， 羥基丙基纖維素，低取代之羥基丙基纖維素，普拉克林鉀 (polacrillin potassium)、交聯聚乙烯吼嘻咬酮，藻朊酸納， 甘醇酸鈉澱粉，部分水解之澱粉，羧甲基澱粉鈉及澱粉。 5·宜為克洛斯卡美洛素鈉及/或交聯聚乙烯吡咯啶酮，更宜為 -克洛斯卡美洛素鈉。 包含於醫藥组成物中之崩散劑的量以組成物總重量 _ 計，可為由0至15%，宜為由5至12%。 黏合劑包括但非侷限於羥基丙基纖維素，海普羅美素 10 (hypromellose)(經基丙基甲基纖維素，HPMC)，微晶纖維 素，阿拉伯膠，藻朊酸，羧曱基纖維素，乙基纖維素，曱 基纖維素，羥基乙基纖維素，乙基羥基乙基纖維素，聚乙 烯醇，聚丙烯酸酯，羧曱基纖維素鈣，羧曱基纖維素鈉， 可壓縮的糖，乙基纖維素，明膠，液態葡萄糖，曱基纖維 15 素，聚乙烯吡咯啶酮及預膠凝澱粉。較佳者為可溶解於粒 化液體之親水黏合劑，更佳者為海普羅美素（經基丙基曱基 ® 纖維素，HPMC)及/或聚乙烯吡咯啶酮，更適宜者為海普羅 • 美素。 包含於醫藥組成物中之黏合劑的量以組成物總重量 20 計，可為由0至15%，宜為由0.5至8%。 潤滑劑包括但非侷限於硬脂酸弼，硬脂酸鎂，礦物 油，硬脂酸，反式丁烯二酸，硬脂醯反式丁烯二酸鈉，硬 脂酸鋅及聚乙烯乙二醇。宜為硬脂酸鎂。 包含於醫藥組成物中之潤滑劑的量以組成物總重量 -12- 1324928 計，可由0至2%，宜為由0.2至0.8%。 填充物包括但非偈限於二價磷酸斜，高嶺土，乳糖， 甘露糖醇，微晶纖維素，經矽化之微晶纖維素，磷酸二 妈，填酸三約，三聚石夕酸鎮，甘露糖醇，maltitol，山梨糖 5 ·醇，木糖醇，乳糖，例如無水型式或水合型式，例如，單 -水合物型式，右旋糖，麥芽糖，蔗糖，葡萄糖，果糖或麥 芽糊精，粉末纖維素，沉澱的碳酸鈣，碳酸鈉，磷酸鈉及 _澱粉。宜為微晶纖維素，甘露糖醇，乳糖及/或磷酸二鈣， 更宜為微晶纖維素。 10 包含於醫藥組成物中之填充物的量以組成物總重量 計，可由0至60%，宜為由3至20%。 表面活性劑及濕潤劑包括但非侷限於十七碳乙烯基氣 化乙醇，卵磷脂，山梨糖醇單油酸酯，聚氧化乙烯山梨糖 醇單油酸醋，聚氧化乙烯硬脂酸醋，聚氧化乙稀山梨糖醇 15 針月桂酸醋，氣午烧銨，壬苯聚醇10，oxtoxynol 9，聚山 梨酸酯，例如，20，40，60或80，山梨糖醇酐單棕櫚酸 B 酯，脂肪醇硫酸之鈉鹽，例如月桂醯硫酸鈉，十二烷基硫 酸鈉，硫代琥珀酸之鈉鹽，例如，二辛基硫代琥珀酸鈉， 以醇部分酯化之脂肪酸，例如，丙三醇單硬脂酸酯，以山 20 梨糖醇酐部分酯化之脂肪酸，例如，山梨糖醇酐單月桂酸 酯，以聚羥基乙烯山梨糖醇酐部分酯化之脂肪酸，例如， 聚乙烯乙二醇山梨糖醇酐單月桂酸酯，-單硬脂酸酯或-單 油酸酯，含聚羥基乙烯之脂肪醇的醚類，含聚羥基乙烯之 脂肪酸的酯類，乙烯氧化物及丙烯氧化物（Pluronic®)及乙 -13- 1324928 氧基 甘，，酸酯的共聚物。較佳者為月桂醯硫酸鈉。 包3於醫藥組成物中之表面活性劑的量以組成物總重 罝汁，可為由〇至5%，宜為由0.1至2〇/〇。 左星也友忽^塗覆物質_包括但非侷限於液態葡萄糖，羥 5基乙基纖維素’錄丙基纖維素’經基丙基甲基纖維素(海普 羅美素’ HPMC) ’甲基纖維素，乙基纖維素，纖維素醋酸敵 酸化物，蟲膠，聚乙烯吡咯啶酮，乙烯吡咯啶酮及乙烯醋酸 酯之共聚物’例如’ Kollidon®VA64BASF，含三曱基銨曱基 ^丙烯酸酯之丙烯酸及/或甲基丙烯酸酯之聚合物，二曱基胺基 10甲基丙烯酸及中性曱基丙烯酸酯的共聚物，甲基丙烯酸或曱 基丙烯酸酯之聚合物，丙烯酸乙酯及甲基丙烯酸曱酯之共聚 物，及丙稀酸及丙烯酸甲酯之共聚物。較佳者為以經基丙^ 曱基纖維素（海普羅美素，HPMC)作為薄膜形成劑。土 " 包括但非侷限於聚乙稀乙二醇，二乙基敗酸酉旨及 15丙三醇。較佳者為聚乙烯乙二醇。 座A包括但非侷限於染料，無機染料，FD&C紅色3 •號，FD&C紅色2〇號，FD&C黃色6號，FD&C藍色2 號，D&C綠色5號’ D&c橙色5號，D&c紅色8號，装 色，氧化鐵紅，氧化鐵黃及二氧化鈦。較佳者為氧化 20紅，氧化鐵黃及二氣化鈦。 一般所使^用之可適當的調配組成物以供想要的給藥途 徑之其他醫藥賦形劑包括但非侷限於：酸化剑，例如，醋 酸，檸檬酸，反式丁烯二酸，氫氣酸及硝酸；驗化祝，^ 如，氨溶液，碳酸鑄，二乙醇胺，單乙醇胺，氫氧化鉀， • 14- 1324928 5- 10 15 20 删酸納，奴酸納，氫氧化納，三乙醇胺(triethan〇iamine)及 三乙醇胺(tr〇lamine);翌農^為例如，粉末纖維素及活性 厌’穩疋劑及逛dUfcA，例如’抗壞血酸，抗壞血酸棕橺 酸酯二丁基化，羥基笨甲醚，丁基化之羥基甲苯，次磷 ^單石肌代丙一醇’丙基梧酸酉旨，抗壞血酸納，亞硫酸氮 納曱„酉夂鈉及偏亞硫酸氫鈉；其他黏合物質，例 :酴聚：· ★然及合成橡膠，聚丙氧酸酯，聚胺基 g石=聚石夕氧烧及苯乙烯-丁二烯共聚物；煖衝 氳’例如，偏磷酸卸，—一〜w ^ 怎里 及檸檬酸财合物；包钾’猶鈉’無水檸檬酸鈉 衍生物；香味劑，例如，日歸，澱粉及纖維素 油，可可^例如，结香油，肉桂 丙三醇，丙稀乙二醇二c香草;糧’例如， 醯，右旋糠，丙三醇，甘例* ’天冬胺 山梨糖醇及簾糖糖：丙稀乙二醇，糖精納’ 聽toJl·，例^^例如’硬脂酸鎂及滑石；复 峨咖，•，巴:二=白Γ及微晶纖維素; 化合=二中，以組成物之重量計，包含式(I) 劑部分為由…5V 物部分為由0至60% ’崩散 部分為由0至2%且：劑部分為由0至15%，潤滑劑 ★ Γ 表面活性劑部分為由G至5%。 曱醯胺之對笨炉一酸Y基苯基腺基]_苯氧基卜比咬_2德酸 之對本％酸鹽部分為至少55%，作為填充物之微晶 -15- 1324928 纖維素部分為0至60%，作為崩散劑部分之克洛斯卡美洛 素鈉為由0至15%，作為黏合劑部分之海普羅美素為由0 至15%，作為潤滑劑部分之硬脂酸鎂為由0至2%且作為 表面活性劑部分之月桂醯硫酸鈉為由0至5%。 5- 特別佳之醫藥組成物中，以組成物之重量計，包含式（I) -化合物部分為至少55%，填充劑部分為由3至20%，崩散 劑部分為由5至12%，黏合劑部分為由0.5至8%，潤滑劑 Β 部分為由0.2至0.8%且表面活性劑部分為由0.1至2%。 亦屬特別佳之醫藥組成物中，以組成物之重量計，包 10 含4{4-[3-(4-氣-3-二氣甲基苯基)-腺基]-苯氧基}-ntb咬-2-缓 酸曱醯胺之對苯磺酸鹽部分為至少75%，作為填充物之微 晶纖維素部分為由3至20%，作為崩散劑部分之克洛斯卡 美洛素鈉為由5至12%，作為黏合劑部分之海普羅美素為 由0.5至8%，作為潤滑劑部分之硬脂酸鎂為由0.2至8% 15 且作為表面活性劑部分之月桂醯硫酸鈉為由0.1至2%。 根據本發明之醫藥組成物中，以組成物之重量計，所 > 包含之水量少於或等於6%，宜為少於或等於3%，更宜為 , 少於或等於1.5%。組成物中含水量係藉由精於此方面技藝 之人士所已知之卡爾費雪(Karl-Fischer)方法來確定。 20 製備方法 本發明亦關於製備根據本發明之固態及經口醫藥組成 物的方法，其中，式（I)化合物係與至少一種醫藥上可接受 的賦形劑混拌。 較佳之製備根據本發明之固態及經口醫藥組成物的方 -16· 法為，其中， a) 將式（I)化合物與至少一種醫 濕性顆粒化， 藥上可接受的賦形劑進行 b)將粒化物與潤滑劑且任意的與一種或多種其他醫藥上 5' 可接受的賦形劑一起混拌， -c)將後混拌顆粒次分為單一單位， d)並將步驟c)之產物任意的用一種或多種其他醫藥上可 鲁 接受的賦形劑塗覆。 步驟a :濕性顆粒化 10〜將式(I)化合物，填充物，宜為微晶纖維素，黏合劑， ^為海普羅美素，潤溼劑，宜為月桂醯硫酸鈉及任意的崩 散劑，宜為克洛斯卡美洛素鈉於粒化液體中依照濕性顆粒 化法予以顆粒化。該顆粒化製程於顆粒達到，’如雪球般之 稠性時完成。該濕性顆粒化團塊係任意估量且然後於適 15當的裝置，例如，流體力床乾燥器中，在由50至12〇°c， 鲁 為由8〇至100 C之入口空氣溫度範圍下乾燥，直至達到 少於或等於3%’宜為少於或等於1.5%(於乾燥時失去）之 。殘留濕潤度。將該乾燥顆粒任意的過篩，例如，用由丨至 2毫米之篩子尺寸過篩。 °亥濕性顆粒化製備法可於高剪力混合器中或於流體力 床粒化機’宜為濕性顆粒化之高剪力混合器中進行。式（1) 化合物最初可以固體提供給收受者或溶解於及/或懸浮於粒 化液體中。 、 較佳之濕性粗化製法中，其中係首先將潤溼劑溶解於 -17- 1324928 顆粒化液體中且然後將該包括式(1)化合物，填充物，黏合 劑及崩散劑部分之混拌物加入。將該混拌物於顆粒化之前 昆合1至10分鐘，宜混合1至5分鐘。 或者，可將該潤溼劑添加到該乾混拌物中及/或將該混 5拌物溶解於及/或懸浮於顆粒化液體中。 於濕性顆粒化過程中，以乾粉末混拌物之重量計，顆 粒化液體之量宜為由40至70%，更宜為由50至60%。 鲁式（I)化合物較好以結晶型式使用，更宜為以微粒子化 型式使用。該微粒子化型式之平均粒徑為由0.5至1〇微 10米’宜為由1至6微米，更宜為由1至3微米。 該濕性顆粒化團塊宜經由2至8毫米，宜為由4至6 毫米之銼分選。 签·®•，例如，題A化液艚及簿膜-塗覆液艚釔括但非偏 限於乙醇，丙酮，丙三醇，異丙醇，純水及其混合物。較 I5佳之顆粒化液體為水，乙醇，丙酮或其混合物，更宜為純 水0 • 製造根據本發明之固體及口服醫藥組成物的較佳方法 •中’崩散劑係部分的使用於a)中說明之顆粒化過程及b)中 說明之混拌過程。更佳者，以組成物之總重量計，由3至 2〇 6%之量的崩散劑係使用於步驟a)且剩餘的則使用於步驟 b)。 步驟b:混拌 該顆粒係與潤滑劑，宜為硬脂酸鎂，且與剩餘的崩散 劑’宜為克洛斯卡美洛素鈉，用適當的裝置’例如，顛動 1324928 混拌器來混拌由5至10分鐘。 步驟c :次分/錠劑壓製 將混拌物次分為單一單位且進一步進行至所要的給藥 型式例如精於此方面技藝之人士所已知之填充至藥包或膠 5·囊中。任意的將一種或多種其他醫藥上可接受的賦形劑加 .入。較好將混拌物次分為單一單位且用例如標準旋轉錠劑 壓製器以典型的成錠速率25,000-250,000個錠劑/小時壓製 φ成銳劑。 步驟d :薄膜塗覆 10 將步驟c)之產物用一種或多種其他醫藥上可接受的賦 形劑塗覆。 製造根據本發明之固體及口服醫藥組成物的較佳方法 中，一種或多種其他醫藥上可接受的賦形劑係選自增塑 劑，薄膜形成劑及染劑。該增塑劑宜為聚乙烯乙二醇，薄 15膜形成劑宜為海普羅美素且染劑宜為氧化鐵紅及/或黃，並 與薄膜塗覆液體，宜為純水以產生均勻之塗覆懸浮液，其 _係被帶到宜為喷灑到步驟c)之產物上，宜為於適當的塗覆 裝置中，例如，多孔轉筒塗覆器中，喷灑至錠劑上。其他 染料或水溶性顏料或其組合可用來修正塗覆物之顏色。 20 製造根據本發明之固態口服醫藥組成物的替代方法 為. • 將式（I)化合物與至少一種醫藥上可接受的賦形劑一起 混拌而未顆粒化且直接壓製成錠劑或填充至膠囊或藥 包中。可使用其他賦形劑而產生調配物。該產物可任 -19- 1324928 意的用一種或多種其他醫藥上可接受的賦形劑塗覆。 將式(I)化合物單獨或將式⑴化合物與至少一種醫藥上 可接受的賦形劑進行乾性顆粒化方法且然後壓製成鍵劑或 填充至膠囊或藥包中。可使用其他賦形劑於調配物中。該 5·產物可任意的用-種或多種其他醫藥上可接受的賦塗 -覆。 鱼療過度增生性疾病的方沐 _ 本發明亦關於以根據本發明之醫藥組成物來治療哺乳 類之過度增生性疾病，包括癌症，的用途。此方法包括將 醫藥組成物’以治療疾病有效之量，較好經由口服途徑給 樂至需要的哺乳類’包括人類。”過度增生性疾病”及/或” 癌症”非僅指固態腫瘤，例如，乳房，呼吸道，腦部，生 殖器官，消化道，泌尿道’眼睛，肝臟，皮膚，頭及頸， 甲狀腺，副曱狀腺及其等之遠距轉移竈之癌症，且亦包括 15淋巴瘤’肉瘤，及白血病。 _ 乳癌之實例包括但非侷限於侵入性管狀癌，侵入性葉 狀癌，原位管狀癌，及原位葉狀癌。 呼吸道癌之實例包括但非侷限於小細胞及非小細胞肺 癌，以及支氣管腺瘤及胸膜肺胚瘤。 2〇 腦癌之實例包括但非侷限於腦幹及下視丘神經膠瘤， 小腦及大腦星形細胞瘤，神經管胚細胞瘤，成室管膜細胞 瘤’以及神經外胚層及松果體腫瘤。 雄性生殖器官之腫瘤包括但非偈限於前列腺及睪丸 癌。雌性生殖器官之腫瘤包括但非侷限於子宮内膜，頸， -20- 1324928 卵巢，陰道，及外陰癌，以及子宮肉瘤。 消化道之腫瘤包括但非侷限於肛門，大腸，結腸直 腸，食道，膽囊，胃，胰臟，直腸，小腸，及唾液腺癌。 泌尿道之腫瘤包括但非侷限於膜性囊，陰莖，腎臟， 5‘腎盂，輸尿管，及尿道癌。 眼癌包括但非侷限於眼内黑瘤及視網膜母細胞瘤。 肝癌包括但非侷限於肝細胞癌（具有或不具有纖維化薄 籲板變異），膽管癌（肝内膽管癌），及混合之肝細胞癌膽管 癌。 10 皮膚癌包括但非侷限於鱗狀細胞癌，卡波希肉瘤，惡 性黑瘤，莫克細胞皮膚癌，及非黑瘤皮膚癌。 頭-及-頸癌包括但非侷限於喉/咽/鼻咽/口及咽癌，及唇 和口腔癌。 淋巴瘤包括但非侷限於AIDS-有關的淋巴瘤，非霍金 15氏淋巴瘤，皮膚T-細胞淋巴瘤’霍金氏疾病，及中樞神經 I 系統之淋巴瘤。 肉瘤包括但非侷限於軟組織’纖維肉瘤，骨肉瘤，惡 性纖維組織細胞瘤，淋巴肉瘤，及橫紋肌肉瘤。 白血病包括但非侷限於急性或慢性骨髓性白血病，急 20性淋巴母細胞白血病，慢性淋巴球白血病，慢性骨髓細胞 性白血病，及毛樣細胞白血病。 這些疾病業已適宜的於人類中特定化，但亦於其他哺乳 類存有類似病因’且可藉由將本發明之醫藥組成物給藥。於 本發明之目的中’患者為需要治療特定狀況或疾病之哺乳類 -21- Π24926 人類，包括人類。 組合治療法 本發明之醫藥組成物可^„ 々·^社a、,成杰丨人u 从早一醫藥試劑給藥或與一種或 多種其他治療劑合併給藥，甘 5-

10 .^ 其中該合併不會造成不可接受之 有害效應。例如’其等可邀‘队土， ^ -、細胞毒性劑，訊號轉導抑制劑， 或與其他抗癌劑或治療劑 以及與其專之掺合物及組合合 併。 於一個具體例中，本發明 ^ . , , , ^ 月之遥樂組成物可與細胞毒素抗 癌劑合併。例如’此4試財於莫克索引⑽6)第U版中發 ，。這些賴包括但非侷限於，天門冬醯胺酶，博來徽素， 厌始’雙K乙基亞硝腺’笨了酸氮芥，軸，可拉斯巴斯 (C〇laSpaSe)，環磷醯胺，胞嘧啶阿拉伯糖苷，去苄畊 15

’放線菌素，柔毛黴素，阿黴素（亞德利亞徽 素）’艾，黴素(epimbicin)，鬼臼乙又苷，5_氟尿嘧咬，六曱 基三聚氰胺，羥基脲，衣弗斯醯胺（if〇sfamide)，虹膜素咁 (irinotecan)，葉酸，氣乙環己亞硝脲，二氣曱基二乙胺，6· 硫基嘌呤，美斯納(rnesna)，胺基曱基葉酸，絲裂黴素c，米 脫咕（mitoxanthrone)，氫化潑尼松，潑尼松，鹽酸曱基苄 胂’拉羅西芬(raloxifen)，鏈脲菌素，三苯氧胺，硫鳥糞嘌 呤，多帕莰(topotecan)，長春花鹼，長春花新鹼，及長春花 驗醯胺。 適合與本發明之醫藥組成物使用之其他細胞毒性藥物包 括但非侷限於：彼等經公認可使用來治療於古德曼與吉爾曼 之浴療的痹理羞禮(第九版，1996 ’馬克格羅_希爾出版）中之 • 22- 20 1324928 增生性疾病的化合物。這些試劑包括但非侷限於，胺麵精， L-天門冬醯胺酶，硫唑嘌呤，5_氮雜胞嘧啶核菩卡拉利比 (cladribine)，白消安，二乙基人造雌性激素，2，，2、二氟脫氧 胞嘧啶核苷，朵西嗒(docetaxel)，紅羥基壬基腺嘌呤，乙炔 雌二醇，5-氟脫氧尿苷，5-氟脫氧尿苷單磷酸鹽，氟化阿拉 —伯糖苷(fludambine)磷酸鹽，氟羥甲基睪丸素，氟硝丁醯胺， 羥基孕酮己酸酯，衣達黴素(idarubicin)，干擾素，乙酸甲孕 鲁酮，乙酸甲地孕酮，苯丙胺酸氮芥，雙氯苯二氯乙烷，帕利 0答(paclitaxel)，潘多沙塔(pentosatatin)，N-膦酸基乙酿基丄_ 10門冬胺酸鹽(PALA)，皺襞黴素(plicamycin)，賽氮芥，鬼臼嗜 吩苷，丙酸睪酮，硫替哌，三曱基三聚氰胺，尿苷，及凡諾 利比（vinorelbine)。 適合與本發明組成物使用之其他細胞毒性抗癌劑亦包括 新發現的細胞毒性要素，例如，草麵(oxaliplatin)，幾米塔賓 15 (gemcitabine) ’ 卡皮塔賓（capecitabine)，依波噻隆(ep0thil〇ne) 及其天然或合成的衍生物，天目嗤邁(temozolomide)(魁氏 •等’臨床腫瘤學期刊2003，21(4)，646-651)，脫塔目瑪 (tositumomab)(Bexxar)，川貝滴汀(trabedectin)(韋多等，美國 臨床腫瘤學會會報2004，23，摘要3181)，及運動梭形蛋白 2〇質Eg5(武氏等，現行藥理學意見2001，1，370-377)。 於另一具體例中，本發明之醫藥組成物可與其他訊號轉 導抑制劑合併。特別令人關心的為針對EGFR家族，例如， EGFR，HER-2，及HER-4之訊號轉導抑制劑（雷蒙等，藥物 2000，60(補充1)，15-23 ;哈拉里等，致癌基因2000， -23- 1324928 19(53)，6102-6114)，及其等之各別配體。此等試劑之實例包 括但非侷限於抗體治療劑，例如，賀希丁 (Herceptin)(川如美 (trastuzmab))，伊比初（Erbitux)(希出美（cetuximab))，及普出 美(Pertuzumab)。此等治療劑之實例亦包括但非侷限於小分子 5·激酶抑制劑，例如，ZD-1839/依芮沙（貝思嘉等，藥物 -2000，60(補充1)，33-40)，OSI-774/塔希瓦(波樂克等，醫藥 實驗理論期刊1999，291(2)，739-748)，CI_1033(橋，現代醫 φ 藥化學 1999，6，825-843)，GW-2016(樂齊等，第 92 次 AACR會議，紐奥良，三月24·28，2001，摘要4582)，CP-10 724,714(傑尼等，美國臨床腫瘤學會會報2〇〇4，23，摘要 3122)，HKI-272(雷並耑等，癌症研究 2004，64，3958-3965) ’ 及 EKB-569(葛林貝格等，第 11 次 NCI-EORTC- AACR討論會’於癌症治療之新藥’阿姆斯特丹—月7-10，2000，摘要 388)。 15 於另一個具體例中，本發明之醫藥組成物可與另一個針 對裂解-激酶結構區家族之受體激酶的訊號轉導抑制劑 • (VEGFR ’ FGFR ’ PDGFR，fit-3，c-kit，c-fms 等），及其等 之個別配位體合併。這些試劑亦包括但非侷限於抗體，例 如，阿凡丁（必瓦希美(bevacizumab))。這些試劑亦包括但非 2〇侷限於小分子抑制劑，例如，STI-571/葛崴（思微貝，現代腫 瘤學見解’内分泌代謝研究，藥物2000，2⑴，74-82)， PTK-787(武得等，癌症研究 2〇〇〇，60(8)，2178-2189)，SU-11248(迪蜜川等，美國臨床腫瘤學會會報2004，23，摘要 3001) ’ ZD-6474(漢尼根等，第92次AACR會議，紐奥良， -24- 1324928 三月24-28 ’ 2001，摘要3152)。AG-13736(賀斯等，臨床癌 症研究2003，9，16(補充1)，摘要C253)，KRN-9M(塔古齊 專’第95次AACR會議’奥藍多，fl，2004，摘要2575)， CP-547,632(必比等，癌症研究 2003，63，73〇1_73〇9)，cp_ 5· 673,451(羅柏等，美國癌症研究協會會報2〇〇4，衫，摘要 .3989)，CHIR-258(李氏等，美國癌症研究協會會報2〇〇4, 45 ’ 摘要 2130) ’ MLN-518(沈氏等，血液 2003，1〇2 , 11， 籲摘要476) ’及AZD-2171(漢尼根等，美國癌症研究協會會報 2004，45，摘要 4539)。 10 於另一個具體例中，本發明之醫藥組成物可與

Raf/MEK/ERK轉導途徑之抑制劑（阿銳斯等，近代荷爾蒙研 究計晝2001，56，127-155)，或PKB(akt)途徑（羅爾等，細胞 科學期刊2001，114，2903-2910)。這些包括但非侷限於pD_ 325901(希播-里珀等，美國癌症研究協會會報2〇〇4，45，摘 15要4〇〇3)，及ARRY-142886(瓦蘭絲等，美國癌症研究協會會 報 2004，45，摘要 3891)。 •於另一個具體例中，本發明之醫藥組成物可與組蛋白去 乙醯化酶之抑制劑合併。此等試劑之實例包括但非侷限於辛 二醯醯替苯胺氧肟酸(SAHA)，LAQ-824(奥曼等，美國臨床 2〇腫瘤學協會會報2004，23，摘要3〇24)，LBH_589(畢克等， 美國臨床腫瘤學協會會報2004，23，摘要3025)，MS-275(雷 等’美國癌症研究協會會報2004，45，摘要2452)，及FR_ 901228(派卡等，美國臨床腫瘤學協會會報2〇〇4，23， 3028)。 -25- 丄灿 丄灿 5- 劑於另一個具體例中，本發明之醫藥組成物可與其他抗癌 ^併例如，蛋白酶體(Pr〇teaS〇me)抑制劑，及m_T〇R抑制劑 這些包括但非侷限於玻偌密(P〇rtez〇mib)(馬蓋等，美 床腫瘤學協會會報2004，23，摘要3109)，及CCI-武氏等，美國癌症研究協會會報2004，45，摘要

10 夕常，將細胞毒性及/或抑制細胞生長之抗癌劑與本發明 醫樂組成物合併使用時可提供： (1)與4劑單獨給藥相比較時，可降低腫瘤之生長或甚至消 除腫瘤而有較佳的功效， (2) 知1供較少試劑給藥劑量之給藥， (3) ^供較單-試·學紐及某些其他合狀療法所觀察 —者較易被患者容忍的化學治療方法且具練低的毒性 樂理併發症， 15

=提供哺乳類，尤其是人類治療較廣财同型式之癌症， 提供接受治療之患者較高的反應比率， =)與標準化學療法概較時，提供較長的存活時間， ()提供較長的腫瘤發展時間，及/或 20 (8)與已知實例（其中之其他癌症試劑組合產生括抗效果)相 比較，提供至少與試劑單獨使用時相同之功效及容忍 度。 相信精於此方面技藝之人士可利用前述資料及此方面 技藝中可取得之資料，而將本發明_至其最大極限。 一般熟知此方面技藝之人士應顯而易知可在不背離如 * 26- 1324^8 本文中所述之本發明之精神或範圍之内逕行變化及修正。 所有上述及下開公開案，申請案及專利案係合併至本 文中作為參考。 除非另有說明，重量數據為重量百分比且部分為重量 5.部分。 -【實施方式】 實例： φ复例1 :含有式（I)化合物之曱苯磺酸鹽及任意地隨即進行 薄膜塗覆之立即釋放錠劑 10 hi含有4{4-[3-(4-氯-3-三氟曱基苯基)-脲基]-苯氧基}-吼 啶-2-羧酸甲醯胺之對-曱笔^酸鹽（化合物χΐ)之曱苯磺 酸鹽）之錠劑組成物 組成物 [毫克/錠劑] 鍵劑A 50毫克 鍵劑B 200毫克 狡劑C 200毫克 旋劑D 400毫克 鍵劑核心： 步驟a)，b) 步驟 a),b),c)ii 步驟 a),b)c)i 步驟 a),b)c)i 微粒子化之化合物 (1)的甲苯磺酸鹽 68.5毫克 274.0 毫克 274.0毫克 548.0毫克 微晶纖維素 4.0毫克# 16.0毫克 16.0毫克 32.0毫克 克洛斯卡美洛素鈉 (克洛斯卡美洛素納） 9.1毫克 36.4毫克 36.4毫克 了2.8毫克 海普羅美素（海普、 羅美素） C5 cP) 2.55毫克 10.2毫克 10.2毫克 20.4毫克 硬脂酸鎂 0.425 毫克 1.7毫克 2.55 毫克1 (1.70-2.55 毫 克） 5.10毫克 月桂基硫酸鈉 0.425 毫克 1.7毫克1 1.7毫克 ^ 3.4毫克 重量 85.0 毫克 340.0 毫克 340.85毫克 (340.0 340.85 毫克） 681.70毫克 薄膜塗復： -27- 1324928

Opadry 紅 yS2 15531#3

可根據製造條件施用之硬脂酸鎂的範圍 #2可根據製造條件施用之薄膜塗覆物的範圍。塗覆組成 份之固定比例60%(海普羅美素）_2〇%(聚乙二醇）-17.3°/。(二氧化鈦)-2.7%氧化鐵 #3 Opadry紅YS-15531立即可用之市售塗覆系統 1.2製法 步驟a)粒化作用 將微粒子化之化合物(I)的甲苯磺酸鹽4{4-[3-(4-氯-3-三 28- 1324928 f甲，苯基)脲基]•苯氧基卜比心邊酸甲疏胺，微晶纖維 克洛斯卡纽素納，及海普羅美素於高剪力混合器中 a 口 2s鐘以便獲得粉末混拌物。將月桂基硫酸鈉溶解於 水中。將粉末混拌物用溶液以濕性成粒法使用高剪力混合 5·器予以粒化。當顆粒達到雪球般之稠性時，粒化作用完 .成。濕性粒化81塊係、使用4毫米銼分選且然後於流體力床 乾燥器中以80-100¾之入口空氣溫度予以乾燥直到殘留的 春濕度達到G.3多至G.7重量。/。(於乾燥時失去卜乾燥的顆粒 係使用2毫米網篩予以篩分。 10 步驟b)錠劑壓製 顆粒係與硬脂酸鎂及克洛斯卡美洛素鈉使用轉筒式混 拌器混拌由5至10分鐘。將混拌物次分為單一單位且使 用標準旋轉鍵劑壓力機以由25,000至250,000錄:劑/小時之 典型製錠速度壓製成錠劑。 15步驟C)薄膜塗覆 替代法i : ® 將海普羅美素、聚乙二醇(Macrogol)、二氧化鈦及氧化 . 鐵紅與純水合併以產生均質的塗覆懸浮液，將其於多孔圓 桶中喷灑在錠劑上。 20替代法ϋ : 將市售可得之Opadry紅YS-15531與純水合併以產生 均質的塗覆懸浮液，將其於多孔圓桶中喷灑在錠劑上。 1.3錠劑的特性 錠劑1 :從錠劑B及C釋放式(I)化合物之研究 -29- 1324928 式(I)化合物以組成物總重計之釋放％。 15分鐘 30分鐘 45分鐘 60分鐘 錠劑B 94 97 97 97 鍵劑C 96 99 99 99 * 每個數值係代表6個單一結果的平均值。USP儀器2， -900毫升0.1NHC1+1%月桂醯硫酸鈉，lOOrpm 錠劑具有超過18個月之穩定性（真實的時間穩定度數 g 據）且硬度大於100N。 錄:劑之水含量低於組成物之1.5重量％(以卡爾費雪法 測定）。

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Claims (1)

1. Rr^ ^利申請案第95丨07345號 「 圓 _二 申請專利範圍·· 公告本 么走....線之申言ί·專利範圍中文本_附件（= ^^Qde^Claims.in Chinese - FnH fi,,V~ (民國98年6月9日送呈）—1 (Submitted on June 9, 2009) -種用於治療輕_度增生性疾病包括癌症之醫藥 ^成物’其係—包含作為活性試劑之以該組成物之重 量計為^少55%部分之4{4_[3_(4•氣_3_三氟甲基苯基)_ 脲基]-苯氧基}·吡啶_2_羧酸甲醯胺之對甲苯磺酸鹽及 至v種選自於填充物、崩散劑、黏合劑、潤滑劑及 表面活I·生劑所組成群組之醫藥上可接受的賦形劑之鍵 如申請專利範圍第】項之醫藥組成物，其包括以該組 成物之重量計為至少75%部分之活性試劑。 如申請專利範圍f i 5戈2項之醫藥組成物，其中4_{4_ [3-(4-氣-3-三氟曱基苯基）_脲基]_苯氧基}_吡啶_2_羧酸 甲醯胺之對甲苯磺酸鹽以至少8〇%穩定態多晶型物工 存在。 如申請專利範圍帛1或2項之醫藥組成物，其包括以 組成物之重量計，至少55%部分之活性試劑，由3至 20%部分之填充物，由5至12%部分之崩散劑，由〇 5 至8%部分之黏合劑，由0.2至0.8%部分之潤滑劑及由 0.1至2。/。部分之表面活性劑。 如申請專利範圍第丨或2項中任一項之醫藥組成物， 其中由微晶纖維素作為填充物，由克洛斯卡美洛素鈉 (cr〇scarmell〇se s〇dium)作為崩散劑，由海普羅美素 (hypromellose)作為黏合劑，由硬脂酸鎂作為潤滑劑及 由月桂醯硫酸鈉作為表面活性劑。 專利範圍第1或2項中任一項之醫藥組 其為立即釋放錠劑。 5. . Ϊ:·專利範圍第1或2項中任—項之醫藥組成物’ /、中’ έ亥活性試劑係經微粒子化。 • 8.如申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其中經微粒子化 之型式具有粒子大小為0.5至1〇微米。 # 9. ^申請專利範圍第丨或2項中任—項之醫藥組成物， '、包括以該組成物之重量計少於或等於6%之水量。 〇 =申5月專利圍第1或2項中任—項之醫藥組成物， 其係與一種或多種細胞毒性劑，訊號轉導抑制劑，或與 其他抗癌劑或治療劑，以及與其等之摻合物及組合合 併。 11· 一種使用如申請專利範圍第丨至10項中任—項之醫藥 、且成物於製造供治療哺乳類之過度增生性疾病，包括 癌症之藥物的用途。 -32 -