TWI309642B - Process for the preparation of bicyclic diketone salts - Google Patents

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Description

1309642 玖、發明說明： 發明所屬之技術領域 本發明是有關於製備雙環丨，3•二酮鹽之方法以及用於 該方法之新穎雙環烯醇内酯中間產物。 先前技術 雙環1，3-二酮，例如，雙環[321]辛_2,4_二酮，是製 備除草劑之有價值的中間產物，例如係說明於W〇 00/15615、WO 00/37437、WO 01/66522 及 WO 01/94339 中。 許多製備這類1，3-二酮之方法是已知的。例如，雙環 1，3 -二酮可根據已知方法而得自對應的鹽形式。 這樣從對應鹽製備雙環i，3_二酮之方法是例如說明於 JP-10-265441中。使用3_乙醯基_環戊烷羧酸烷基酯（其得 自3 -亞曱基-雙環[2.2.1 ]庚-2-酮）作為商業上經由對應納 鹽製備雙環[3.2.1]辛-2,4-二酮之原料，會使得該方法太不 經濟，因為在酸及醇存在下的氧化性開環反應，例如在曱 酵的存在下使用亞硫過氧酸’不僅可產生所要的烷基酯， 還會導致游離3 -乙醯基環戊烷羧酸之形成，其在環化反應 之前’還需要以另一反應步驟變回到對應的烧基醋。 因此’本發明之目標是提供一種新穎的製備雙環丨，3 _ 一綱鹽之方法’其可使該等鹽類以高產量的方式經濟地製 備，並且具有優異的品質。 1309642 發明内容 因此，本發明是有關於製備式ϊ化合物之方法： (1)(
R^Y 其中R!、R2、R·3及R4各自獨立地是氫、CVh烷基、鹵素 、羥基、C「C4烷氧基、C^C：4烷氧基羰基、羥基羰基或氰 基；A及E各自獨立地是CrC2伸烷基，其可經crc4烧 基、或經鹵素、羧基、h-C4燒氧基、c「C4垸氧基幾基或 氰基取代一次或至多四次；以及M+是鹼金屬離子、鹼土金 屬離子或銨離子；該方法包括： a)使式Π化合物：
(其中尺1、1^2、尺3、&4、入及£是如式1之定義）在氧化 劑的存在下反應，以形成式ΠΙ化合物：
其中Ri、R2、R3、R4、A及E是如式I之定義；以及 )接著將該化合物在鹼及催化量氰化物之存在下，或 在鹼金屬或鹼土金屬醇鹽或氫氧化物之存在下，轉化成式 1309642 i之鹽。 實施方式 在上述取代基定義中的烷基可以是直鏈或支鏈的，且 為例如：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁 基、異丁基或第三丁基。烷氧基例如是曱氧基、乙氧基、 丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基或 第三丁氧基。烷氧基羰基例如是甲氧基羰基、乙氧基羰基
、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、異丁氧基 碳基、第二丁氧基縣或第三丁氧基㈣；較佳是甲氧基 羰基或乙氧基羰基。 土 M+作為鹼金 鈉、鉀、鈣、鎂 為了較佳說 可描述如下： 屬離子、鹼土金屬離子或銨離子，例如是 、二乙基銨或二異丙基乙基銨陽離子。 明雙環化合物之連結位置，式I化合物也
Hi化合物中 由於在可從式π對掌性化合物製備的式 也可能存在對掌形式，例如：
10 1309642 因此本發明也包括所有這樣的對掌形式、其製備方法及其 於氣備式I之對掌性化合物的用途。 式ϊ之鹽也可以互變異構物的形式存在，如下所示：
(lb) (Ic) 式II化合物是已知的或可根據已知的方法而獲得。式 :化合物之製備（其中Ri'R2、R3、R4是氫，A是亞甲基 、及E疋亞甲基），是說明於例如日本專利JP-10- 265415 中。 本發明之方法特別適合於製備式I化合物，其中： 只/) Rl、心、心及&各自獨立地是氫或CVC4烷基；A —·Α 疋c丨_c2伸烷基，其可經cvc4烷基取代 久風至f 四二会 · ΙΜ α 銨離子. ，及馗是鹼金屬離子、鹼土金屬離子或 b) Ri及R2各自獨立地是氫或甲基； Ο R3及r4各自獨立地是氫或甲基； 乙基d·) A是亞甲基’其可經甲基取代一次或兩二欠，或是伸 取代-一及- 本㈣之__合於製:=f::，R1、 11 1309642 l I及A疋氫；A是亞甲基；£是亞甲基；以及M+是 納、三乙基銨或二異丙基乙基銨陽離子。 反應步驟a): 綱可在氧化劑’例如過酸（例如，過醋酸、間氯過笨 甲酸或三氟過醋酸）、過氧化氫或在催化量二氧化石西存在 下之過氧化氫等的存在下被氧化成烷基酯，一個碳原子移 到新插入的氧基。這樣的反應一般是已知為拜爾-偉利格（
Baeye>Villiger)重排反應。從專業的化學文獻中，也已 知各種的立體、構象及電子效應’以及由環的張力所引起 _ 的效應，可決定氧插到鄰近羰基之位置。結果，被視為驚 冴的是，在本發明式II的應變環之雙環外亞甲基酮中： 式中
以高度選擇性置於羰基與外亞甲基之間， III之雙環烯醇内酯： 定義’氧基可能 而藉此可獲得式
(III), f為可分離的、穩定的以及對於工業製程具有重要優點的 是可蒸餾的。 對於部份的式ΠΙ化合物，例如，雙環[3·21]辛·2 4_ 二_，該方法具有特別的經濟及生態優點，因為所使用的 12 1309642 原料是石油化學原肖，其藉由加成反應、縮合反應移除水 ，以及原則上利用過氧化氫作為氧化劑，而有效地產生式 HI之產物，但不會產生有害的流出物。 》
〇2 "Pd/cucr
q HgC~0 -h2o
H^Og/cat •H20
0 III 在反應步驟a)中，用於將式„化合物轉化成式m化 合物之較佳氧化劑是有機過酸，例如過醋 _ 、過甲酸、過丙酸、過苯曱酸 '間氯過苯甲酸:;= 過氧，氫或在催化量二氧化騎在下之過氧化氣2 口的5舌’是在額外量的鹼存在下。 根據反應步驟a)的反應，較佳是在鹼 性溶劑中’以⑽至5。。。的温度，特別是從 '的溫度進行。適合的溶劑包括，例二氣甲燒二15 二」S'醋酸肝及其混合物’例如二氯曱燒與醋酸或 -酐者。適合的鹼包括，#Ησ :醋酸 、石厌酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸 -夂 奸及碌酸二氣卸，特別是醋酸納三水合物=二酸氣 、氧化風日”鹼是以(Μ至高達約6當 …當量的量使用。當使用催化量的二氧佳 地，二氧化栖是以約從至1%的非常少量使用乂佳 或以驟:)中的氧化劑可以少於化學計算量使用， 5 、里或多至稍微超過至高達14當量的量使用。 13 1309642 氧化劑較佳是以少於化學計算量使用。為了避免 :匕合物進-步氧化所造成的選擇性損失，較佳是氧 %到⑽的轉化率，特別是從5〇%到7〇%的轉化 未反應的原料則再循環。在廢棄根據習知方法的過量氧化 處理後，式^之原料可有利地以低沸點 = 方法特別有利於式1化合物的工業規模 到備雙u·二酮的使用，因為所得 液體的升同純度、極度不含殘留物’而且因為它們是 運…’故具有優異的運送性質（例如可經由輸送管 運送）。？秦餾的殘留物可直接 直接用於製備式1的鹽類，或是 必要時，可藉由蒗飽建 …、濃鈿成90至99%的含量，例如， 乂 ί、從直接與式I的鹽類及
,|類反應中製備純的雙環1,3-二酮衍 生物。 J 方法步驟b): 鈉、：有二6·亞甲基四氫吡喃-2-酮可在鹼（例如，曱酸 納）的存在下，藉由在盔水的贫▲ 叹 产P …、表的本中加熱而直接轉化成1，夂 酮。這樣的方法是說明於““W _34: h〇9 ( 1964)中，以製備 4,4·二 基環已]，3_二酮。 -甲基二酮及4_笨 的嫌^ 6發現到’該方法可非常有利地應用於將式山 的烯醇内醋轉化成方法步驟 二酮鹽。 b)之式I應變環的雙環1，3、 :於該目的…„化合物是在至少 中之驗金屬及驗土金屬離切鹽存在下反應。驗金屬^ 14 1309642 =屬，鹽可在該反應中以催化或化學計算量使用。當使 化^時’必須加人另外的驗。另外的驗可以化學計算 用〆：里加入。更有利地’係以化學計算量至稍微過量使 ::為另外的驗，可使用例如：無機驗，如碳酸鹽（例 化:r钟）、氣氧化物（例如氯氧化納及氫氧化鉀）、氧 的驗今Γ如氧化鎖）以及氨化物（例如氫化納）。催化量 較佳 驗土金屬醇鹽，應理解為從〜_%至⑽， 較佳疋從1%至1〇%。
在：發明方法的較佳具體實例中，鹼金屬及驗土金屬 ::別是鐘、納及鉀醇鹽，係無須另外的驗而 冲异里或過量使用，但特佳是以化學計算量使用。 別是金屬及驗土金屬醇鹽是鍾、納及鉀醇鹽，特 醇二第：異丙醇鈉、正· 丁醇納、第三丁醇納、戍 醇納是特別r广正-戊醇鈉以及2_甲氧基乙醇鈉；甲
氫氧使:無水氫氧化物，例如氫氧化鐘、 次虱軋化鉀，也是同樣適合的。 基蔡適於轉化反應的溶劑是甲苯、二甲苯、氯苯、甲 呋喃或》例如甲酵、乙醇、異丙醇、戊醇，或四氫 〜基卩“烧嗣或二甲基亞砸，如丙膳 毗啶或麵y,、丨此 4 2-甲基-5-乙某 甲酿胺二血或這類溶劑之混合物，例如甲苯與二甲A 戈甲本與N-曱基毗洛院酮。 基 在反應步驟b)中，特佳者係使用甲笨，以及作為 15 1309642 溶劑的二f基甲醯胺或Ν· f基®; 4細，因為接著式j化 合物可特別有利地從反應混合物中沈澱，結果可實質上避 免進一步的鹼催化之副反應。 在反應步驟b)中，溶劑是以使鹽類（較佳是納鹽）以 可容易結晶的形式從反應媒介中沈殿出來且反應混合物仍 保持容易擾掉的量使用。在式III化合物轉化成其中M+是 鹼金騎離子（較佳是納離子）之式工化合物中，特別地 ’甲苯與約1 i 15%的二甲基甲酿胺或約i i 15%的Ν· 甲基毗咯烷酮之溶劑混合物是有利的，特佳者為約3至8 %二曱基甲醯胺於甲苯中之混合物。 視溶劑而定，轉化反應是在約〇t至沸點的溫度進行 ’以及更有利地是在無水的環境下進行。在特別有利的變 化中，轉化反應是在甲苯中’利用在甲醇中的甲醇 鹼，方”代至沸點的溫度下進行’在此期間，將釋出的甲 醇持續地蒸餾除去，以避免副反應。 特別地’以約30%甲醇溶液形式溶於甲苯與約 15%二甲基甲醯胺之混合物中的曱醇鈉， a Θ · n-t 乍初進料’ W果疋.加熱時，首先甲醇先被蒸餾至約105至Η。 管柱頭溫度，然後，將溶解在少量甲苯中的式ΙΗ 的 ，以釋出的甲醇持續從反應混合 ^ # I化合物 方式逐滴加入，於是式！的鹽類可以純的 '、的 物形式從反應混合物中沈澱出來。 、結晶 、有利的是’當轉化反應是以離 進行時，形成對應醇鹽的陽離子也用來 觸媒來 水作為沈澱式Ϊ烯醇 16 1309642 鹽的鹼。適合量的鹼金屬醇鹽是從1〇至25當量，特別 疋k 1.0至約1.5當量。特佳者係以從1〇〇〇1至u當量 的甲醇鈉作為鹼。 田里 式I化合物可直接用於反應混合物中供進一步轉化， 或者疋被分離出來。式Ϊ化合物可根據習知方法，藉由過 遽從反應混合物中分離。另—個可能性是將式τ化合物進 -步轉化成對應的中性雙環u·二酮，如上述已提及者， 其可作為生產除草劑的中間物。 、為了這個目的，當使用溶於甲苯與少量二甲基甲醯胺 或N-甲基吡咯烷酮的混合物中的甲醇鈉時，式^化合物， 特別是其鈉鹽，可被遽除’然後利用酸（例如氮氯硫 酸或醋酸）在水溶液中將其中和，之後藉由萃取劑（例如 乙酸乙醋：第三丁甲趟、二氯甲烧、二氯乙烧或氣苯）將 其分離，或者含納鹽的反應混合物可藉由伴隨授掉導入水 溶液酸（例如2 Μ 10N的氫氯酸）*直接被中和，秋後 適當時加入另外的稀釋劑（例如乙酸乙醋）來萃取，以得 到中性的雙環U3-二酮。中和作用有利地是以pH控制進 行，而所得到的U-二酮是在約2至7的邱範圍内，特 別是約4至6的pH範圍内萃取。 在本發明方法的另一具體實例中，在反應步驟中， 純量的氰離子是在另相驗存在下使用。適合的驗特別 疋：級胺，如三炫基胺，例如三甲基胺、2乙基胺、二異 丙基乙基胺（休尼格（Hanig)氏驗）、三_正丁基胺、 二甲基苯胺及义甲基嗎咐。諸如無水氣氧化納、碳酸 1309642 氫鈉及碳酸鉀的鹼，也是適合的。作為氰離子的來源，較 佳疋使用鹼金屬氰化物，例如氰化鈉或氰化鉀或氰化銅⑴ 、或有機氰醇（例如丙明氰醇）、或三燒基甲料基氛化 物（例如三甲基甲錢基氰化物）、或三級㈣（例如四 乙基氰化鉍）。在本發明方法的變化中，所使用的鹼金屬 氰化物的量範圍是從少量到稍微過量。氰化物是以〇1% 至約25% ’較佳是從1%至約15%的量使用，在另外的驗
之存在下’例如’特別是三乙基胺或休尼格氏驗，驗的量 是從1至6當量，特別是從hl至約2·5當量。 發明方法之具體實例較佳是在惰 甲本、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、二曱氧基乙烷、 氫呋喃、二氧雜環己燒、第三丁甲峻、乙酸乙醋、丙酮 2-丁酮、乙腈、丙腈、二甲基甲m甲基毗嘻朗 ’於-5 C至約鐵的溫度下進行，特別較佳是在乙腈或 氣甲烧中’於約HTC至約6(rc的溫度下進行。 根據所使用的溶劑，視需 視而要可將添加物（例如氣化:
目轉移觸媒（例如四丁基漠化錄或特別是1 "或乾燥劑（例如硫酸鎂）或適合的分子 ，用於反應步轉轉化反應中，但 言是不需要的。 初I『 也可能在製備式J化合物 分離啖直桩田秋c * 力凌具體實例中，將後者 接用於反應混合物中供進-步反應，例如形心 上所述之除草活性化合物。所得到的…=如 可在濾除少量固體，^例如， 田使用鼠化鉀作為觸媒時的式工 18 1309642 鉀鹽之傻，藉由蒸發 也可能將式！化合物進-步反應以形成對應的中性雙 環U3-二騎，如上所述，其可作為生產除草劑的令間物。 為此目的’可藉由加入水及酸作為中和劑 π劁（例如氫氯醆或 硫酸）而釋出中性的雙環1>3_二酮，然後將pH控制在約2 至7的範圍，特別是約4至6的範圍内， ft田卒取劑（你丨 如乙酸乙酯、第三丁甲醚、二氯甲烷、二 就G貌或氣震、
將其分離。 \軋本J
式III化合物：
(III), ’是製備式 之方法特別 合物特別是
其中Ri、R2、R3、R4、A & E是如式J之定義 I化合物之有價值的中間物，並已經為本發明 開發。因此，本發明亦有關於這些化合物。 對於製備式I化合物特別有價值之式ΠΙ化 其中 a) R〗及R2各自獨立地是氫或甲基； b) &及A各自獨立地是氫或甲基； 或是伸 Ο A是亞〒基，其可經甲基取代一次或兩次 d)E是亞甲基’其可經甲基取代—次或兩次者。 作為製備式J化合物之中間物，特別適合 I、尺3及R4是氫，A是亞f A， 八中Rl 疋亞甲基，以及E是亞甲基的式 19 1309642 III化合物。較佳的式πι化合物列於下表：
20 (III). 1309642 表1 :式III化合物
化合物 編號 Ri r2 r3 r4 A E 1.001 Η H H H CH, CH, 1.002 ChU H H H CH, CH, 1.003 H H H CH, CH, 1.004 正-C3H7 H H H ch2 ch2 1.005 異-c3h7 H H H ch2 ch2 1.006 正-C4H9 H H H ch2 ch2 1.007 異-c4h9 H H H ch2 ch2 1.008 第二-c4h9 H H H ch2 ch2 1.009 第三-c4h9 H H H ch2 ch2 1.010 Η CH, H H CH, CH, 1.011 CH, CH, H H CH, CH, 1.012 C,H, CH, H H CH, CH, 1.013 正-C3H7 ch3 H H ch2 ch2 1.014 異-c3h7 ch3 H H ch2 ch2 1.015 正-C4H9 ch3 H H ch2 ch2 1.016 異·〇4Η9 ch3 H H ch2 ch2 1.017 第二-c4h9 ch3 H H ch2 ch2 1.018 第三-c4h9 ch3 H H ch2 ch2 1.019 Η CH, CH, H CH, CH, 1.020 CH, CH, CH, H CH, CH, 1.021 C,H, CH, CH, H CH, CH, 1.022 正-C3H7 ch3 ch3 H ch2 ch2 1.023 異-c3h7 ch3 ch3 H ch2 ch2 1.024 正-c4h9 ch3 ch3 H ch2 ch2 1.025 異-c4h9 ch3 ch3 H ch2 ch2 1.026 第二-c4h9 ch3 ch3 H ch2 ch2 1.027 第三-c4h9 ch3 ch3 H ch2 ch2 1.028 Η CH, CHS ch3 CH, CH, 1.029 CH, CH, CH, CH, CH? CH, 1.030 C,HS CH, CH, CH, CH, CH, 1.031 正-C3H7 ch3 ch3 ch3 ch2 ch2 1.032 異-c3h7 ch3 ch3 ch3 ch2 ch2 1.033 正-C4H9 ch3 ch3 ch3 ch2 ch2 1.034 異-c4h9 ch3 ch3 ch3 ch2 ch2 21 1309642 化合物 編號 Ri r2 r3 r4 A E 1.035 第二-c4h9 ch3 ch3 ch3 ch2 ch2 1.036 第三-c4h9 ch3 ch3 ch3 ch2 ch2 1.037 Η CH, CH, CH, CH?CH, CH, 1.038 CH, CH, CH, CHa CH,CH, CH, 1.039 C,H, CHS CHa CHa CH,CH, CH, 1.040 正-C3H7 ch3 ch3 ch3 CH2CH2 ch2 1.041 異-c3h7 ch3 ch3 ch3 ch2ch2 ch2 1.042 正-C4H9 ch3 ch3 ch3 ch2ch2 ch2 1.043 異-c4h9 ch3 ch3 ch3 ch2ch2 ch2 1.044 第二-c4h9 ch3 ch3 ch3 ch2ch2 ch2 1.045 第三-c4h9 ch3 ch3 ch3 ch2ch2 ch2 1.046 H CH, CH, ch3 CH,CH, CH,CH, 1.047 CH, CH, CH, CH, CH,CH, CH,CH, 1.048 C,H, CH, CH, ch3 CH,CH, CH,CH, 1.049 正-C3H7 ch3 ch3 ch3 CH2CH2 CH2CH2 1.050 異-c3h7 ch3 ch3 ch3 ch2ch2 ch2ch2 1.051 正-C4H9 ch3 ch3 ch3 ch2ch2 ch2ch2 1.052 異-c4h9 ch3 ch3 ch3 ch2ch2 ch2ch2 1.053 第二-c4h9 ch3 ch3 ch3 ch2ch2 ch2ch2 1.054 第三-c4h9 ch3 ch3 ch3 ch2ch2 ch2ch2 1.055 H CH, CH, ch3 CH, ch,ch7 1.056 CH, CH, CH, CH, CH, CH,CH, 1.057 C,H, CH, CH, ch3 CH? CH,CH, 1.058 正-C3H7 ch3 ch3 ch3 ch2 CH2CH2 1.059 異-c3h7 ch3 ch3 ch3 ch2 ch2ch2 1.060 正·C4H9 ch3 ch3 ch3 ch2 ch2ch2 1.061 異-c4h9 ch3 ch3 ch3 ch2 ch2ch2 1.062 第二-c4h9 ch3 ch3 ch3 ch2 ch2ch2 1.063 第三-c4h9 ch3 ch3 ch3 ch2 ch2ch2 1.064 H H H H CHCH, CH, 1.065 CH, H H H CHCH, CH? 1.066 CHS H H H C(CH,), CH, 1.067 H CH, H H C(CH,), CH, 1.068 H H H H CiCH,), CH, 1.069 H H CH, ch3 CH, C(CHa) 1.070 H H H H CH,CH, CH, 1.071 H H CH, H CH,CH, CH, 1.072 H H H H CH, C(CHS) 1.073 H H H H CH,CH, C(CH,) 1.074 H CH,CH, H H CH, CH, 1.075 CH, H H H CH? CH,C(CH,)? 1.076 CH, C(CHA H H CH,CH, CH, 1.077 H H CH, H CH, CiCH,), 1.078 Cl H H H C(CH,), CH, 1.079 CN H H H C(CH,), CH?
22 1309642
CH(CI) CH,CH CH,CH CH,CH CH,CH CH,CH —CH2__ —CH,_ —CHP_ CH?__ —CH?CH?_ CH(CI)_ —CH,_ 7~CH(COO-CH,) ,CH(COO-CHa) ,CH(COO-CHa) ,C(CN)(CQOCH3) ,CH(COO-CH.) —CH?CH?_ —CH9CH,_
CH?CH9_ —CH?CH(COOCH3) CH?CH?_ |CH,CH(C00CH,) 本發明之方法係於下述製備實施例中做更詳細地說明 f施例P]:出 iL合物編號l.ool)
P 、CH„ a)使用98.7克（0.81莫耳）的3_亞甲基_雙環[221] 庚2 _及；}2·9克（〇·24莫耳）的醋酸鈉三水合物溶於4〇〇 毫升氯曱燒，作為反應容器中的初進料。在控制溫度（ ,2:丙酮洛）的同時’接著在-8°C至-10。。的溫度下，伴隨 授拌將230克32%過醋於醋酸中的溶液（〇·97莫耳）， 於2·5小時的期間逐滴加入。然後將反應混合物在-rc的 23 1309642 溫度再攪拌1小時。然後加入200克的冰，接著加入溶於 100毫升水的20克（0.16莫耳）亞硫酸鈉。將有機相分離 並以水清洗，在硫酸鎂上乾燥，並且濃縮，以液體殘留物 的形式得到81_9克的4-亞曱基-3-氧雜雙環[3_2·1]辛-2-酮 ，具有93%的含量和68.2%的產率。 H-NMR ( CDC13) · 4.42 ppm, d, 1H ； 4.18 ppm, d, 1H ； 3.08 ppm, 2H I 1.95-2.08 ppm, 4H ； 1.84 ppm, m, 1H ； 1.67 ppm, m，1H。 b)在反應容器中
L心·厶•丄 庚-2-酮溶解於400毫升的二氯甲烷中；加入32.6的醋趣 納二水合物’並將混合物冷卻至_ 1 〇 的溫度。在_ 8。匸至 10°c的溫度攪拌時，接著將199毫升的36_4〇%過醋酸方 2.40小時的期間送入，並將反應混合物在的溫度再名 摔2小時。之後’將反應混合物加到4〇〇克的冰/水混合珠 中，將有機相分離，並以100克的冰及1〇〇毫升的15心 硫酸納溶液之混合物處理。然後將有機相以l〇〇毫升的2
酸納溶液清洗’ ^ _毫升的水清洗。將結合的^ 相以200毫升的二氯甲烷渣砵。> ^ 月洗之後’將結合的有機相彳 5 0 C的浴溫中利用旋轉基於g 〆 科…、知益/辰縮。將剩餘的液體在5 帕（Pa)的管柱上進行分顧，在4Qi45t的溫度得到2 克的3·亞甲基-雙環U.2.称2,(原料），以及在心 60°C的溫度得到60克的4_亞 兑f基氧雜雙環 酮，相當於5 5.7 %的產率f w &
干V Μ所使用的原料為基準）以2 77.8%的選擇性（以反應的原料為糞泡）。 24 1309642 道^1 ?!」由3-亞環「2.2 21辛_^酮製角〜^亞甲基 ^^11雙_環『3.2.21壬-^^1(：仆厶物編號1.〇7〇)上 0
ch2 類似於實施例P1所示之方法，使955毫克 、， w笔冥耳 )的3-亞曱基-雙環[2_2.2]辛_2_酮與164克（8 4毫莫耳）
的32%過醋酸在286毫克（21毫莫耳）的醋酸鈉三水合 物存在下反應❶分離出丨克的4_亞甲基_3_氧雜雙環[3 2 2] 壬-2-酮。在藉由利用10%乙酸乙酯之己烷溶液的管柱色 層分析純化之後，得到油狀形式的4-亞甲基_3_氧雜雙環 [3·2·2]壬 _2_嗣。
H-NMR ( CDC13) : 4.62 ppm, “s”，1Η ; 4.25 ppm “s， ;2.9-3.0 ppm，2H ; 1.9-2.1 ppm，2H ; 1.7-1.9 ppm，6H 宜施例 P3 :由 4-亞-4__ · M基雙環丨3.2.11辛-3-烯-2-酮之三乙基銨鹽： Η
在2.23克（20毫莫耳）的三乙基胺與〇13 ^ J兄（2毫 莫耳）的氰化鉀存在下，將2·76克（20毫莫耳）的4亞 25 1309642 甲基-3-氧雜雙環[3.2.；IJ辛_2_酮加熱至抑的溫度保持w 小時。將渾濁的反應混合物經過Hyfl〇®過濾，並且蒸發 乾燥。4-經基雙環[3力]辛_3务2•嗣之三乙基錄鹽 脂狀、吸濕產物之形式得到。 对
頸似於貫施例
…七7丨0脲的L29克（10 拌12 亞甲基·3-氧雜雙環[3.2.1]辛相授 心：。將固體成份（鉀鹽）遽除並將滤液蒸 知付到樹脂形式的4.經基雙環[3.21]辛_3_稀_2_銅之 —異丙基銨鹽。 土
在110°c的溫度 將12.1克（0.22莫耳）甲酸鈉於曱 26 1309642 醇中之30%溶液逐滴加到190毫升甲苯與1〇毫升二甲基 甲醯胺之溶液中，將甲醇藉由蒸餾持續地移除。然後以^ 分鐘的時間，將溶於20毫升曱苯中之2〇7克（〇 i5莫耳 )4_亞曱基-3-氧雜雙環[3.2H2_酮逐滴加到戶斤得的懸浮 液中，同時繼續藉由蒸餾移除甲醇。在沸點溫度下再攪拌 2小時之後，使反應混合物冷卻，並將沈澱的產物濾除， 並以曱苯清洗。 童Aj列P6 :將實施例_^的鈉鹽轉化戎餹。丄卞:4 二酮
0 將上述得到的4-羥基雙環[3_2_1]辛_3_烯_2_酮之鈉鹽導 入300毫升的冰水中，並利用濃鹽酸調整至ρΗ 3，中性的 雙環[3.2.1]辛-2,4-二酮以固體形式沈澱’將其以乙酸乙酯 萃取，以水清洗，在硫酸鈉上乾燥，並且藉由蒸發濃縮至 約50毫升。沈澱的產物，15_2克（73 3% )，是純的雙環 [3.2.1]辛-2,4-二酮，具有128_129。〇的熔點。 1_轉例Ρ7 :直接轉化成Α^『3·2.11辛-2,4-二獅而無須分籬 4-經基雙環「3·2· 11辛-3-烯-2-_之納鹽： 使用4.27克（79¾莫耳）甲酸納於4〇毫升二甲基亞 27 1309642 楓的溶液作為反應容器中的初進料。將7.2克（52毫莫耳' )4亞曱基-3-氧雜雙環[3.2.1]辛_2_酮於20毫升二甲基亞 楓中的溶液，以2.5小時的時間，在25至35〇c的溫度下 伴隨攪拌送入該溶液中。在另〇.5小時之後，將反應混合 物以2〇〇毫升的水稀釋，並以1 〇〇毫升的乙酸乙酯萃取兩 次。將結合的有機相以100毫升的水清洗。然後結合水相 利用約35毫升的2 N氫氯酸調整至pH 3，並以每次400 毫升的乙酸乙g旨萃取四次。將結合的有機相以水清洗，在 硫I鎂上乾燥，過濾，並利用旋轉蒸發器濃縮。將剩下的鲁 ，色固體經過石夕膠過濾，而產生6.3克（46毫莫耳）的雙 衷[3_2’1]辛_2,4-二_，具有93%的含量，相當於81.4%的 產率，以及129-13(TC的熔點。
" -V丨〜h· τ 4广_一 w叩黑’伯^ 1酮之三乙篡鋁豳：_
類似於實施例Ρ3,在2·23克（22毫莫耳）三乙逢 與0.13，氰化鉀於1〇毫升乙腈中之溶液存在下，將： ^、（20毫莫耳）的4.亞甲基-3-氧雜雙環[3.2」]辛·2_酿 至溫中攪拌15小時。將混合物在饥加熱另％分鐘， = ΓΗΓ利用乙酸乙…H 10移除中性❹ 水相以乙酸乙醋萃取，在硫酸納上幸 =蒸發而濃縮，得到2.05克（74.3%)純的: 辛2,4_一酮，具有129-130°C的熔點。 28

Claims (1)

  1. I3A9642
    、+請專利範圍： ι 一種製備式i化合物之方法，
    〇' M+ (!)， 其中_ Rl、R2、Rs和I各自獨立地是氫、CpC4烷基、函素 Α. 4烷虱基、ci-c4烷氧基羰基、羥基羰基或氰 和E各自獨立地是Ci_c2伸燒基，其可被C「C4烧 :〆被鹵★羥基、Ci_C4烷氧基、Ci_C4烷氧基羰基或氰 土取代一次或至多四次；以及M+是鹼金屬離子、鹼土金屬 離子或敍離子，該方法包括： a)使式II化合物：
    〇 ("). 式中、R2、R3、R·4、A和E是如式I所定義者，在氧化 劑的存在下反應以形成式III化合物： A
    (III), 其中R〗、R2、R3、R4、A和E是如式I所定義者；以及 29 1309642 b)接著在鹼及催化量氰化物之存在下，或在鹼金屬或 鹼土金屬醇鹽或氫氧化物之存在下，將該化合物轉化成式 I之鹽。 2.—種式III化合物，
    其中R!、R2、R3、R4、A和E是如申請專利範圍第1項中 對式I所定義者。 3.—種式III化合物於製備根據申請專利範圍第1項之 式I化合物之用途，
    (III)， 其中Ri、R2、R3、R4、A和E是如申請專利範圍第1項中 籲 對式I所定義者。 拾壹、圖式： (無） 30
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