TWI303628B - 5-amidino-2-hydroxybenienesulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and intermediates for their preparation - Google Patents

5-amidino-2-hydroxybenienesulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and intermediates for their preparation Download PDF

Info

Publication number
TWI303628B
TWI303628B TW090124252A TW90124252A TWI303628B TW I303628 B TWI303628 B TW I303628B TW 090124252 A TW090124252 A TW 090124252A TW 90124252 A TW90124252 A TW 90124252A TW I303628 B TWI303628 B TW I303628B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
ethyl
hydrogen atom
alkyl group
compound
Prior art date
Application number
TW090124252A
Other languages
English (en)
Inventor
Yuichiro Kai
Hiroaki Kobayashi
Kenji Yokoyama
Shiohara Hiroaki
Kikuchi Norihiko
Original Assignee
Kissei Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kissei Pharmaceutical filed Critical Kissei Pharmaceutical
Application granted granted Critical
Publication of TWI303628B publication Critical patent/TWI303628B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

1303628 發明說明 【技術領域】 本發明為有關於有用為邀σ 生物及其藥理㈡：；新賴5-·基_2_經基苯 子抑制活：，j im r發揮優異活性型凝企第X因 - 2 -羥美| ^ /、/ 里綾血第X因子抑制劑之5 -昽基
zi本磺醯胺衍生物及1 0 I 物之醫藥組成物、复醫攀用、、φ a干谷許之鹽、含該衍生 【習知技術】 /、4梁用途、及其製造中間體。 對於預防或治療因凝血亢進 廣泛實施抗凝血療法，5見常栓u疾病’ 钟（Warfarin、丙綱亨_吞吊一使去用肝素（Heparin)、華法令 凝血劑、 匕香且素、俗稱殺鼠靈）等藥劑為抗 子i:: ί ί Ξ有：：Γ ΐ ?活性與抑制活性型凝血第x因 有導致出血傾向之危險性。 因子生：成之VW香：素鉀)為控制維生素κ依賴性凝血 检· ϋί ϊ r 由其作用機制而言甚難控制血 ..2"疾病之預防或治療時之凝血能力，在臨床上為 極難使用之藥劑。 ％ 不上馮 :近年開發選擇性凝血酶抑制劑並使用於臨 =凝血申級反應(Cascade react lon)中參與血纖維= 成血纖維蛋白、血小板活化及凝集，因此在出血傾 ，全性方面亦有與肝素相同之問題存在，同時亦有報 告其效果未必充分。 另一方面，作用於内因系及外因系凝血串級反應會合點
C:\2D-C0DE\91-02\90124252.ptd 第7頁 1303628 五、發明說明（2) 之活性型凝 活性較凝血 可能性之藥 再者近年 塞、動靜脈 勢，因此對 性亦日益增 【發明提示 本發明者 性之新穎化 基苯績酿胺 因子活性之 本發明提 制活性之新 血第X因子，因其位於凝血酶上游，其抗凝血 晦抑制劑更有效率’故為具有有效抑制凝血系 劑而備受注目。 來由於生活樣式歐美化及人口高齡化，心肌梗 阻塞症等血栓•栓塞性疾病之發病有增加趨 開發更有效抗凝血劑之呼聲甚高，其社會重要 大0 等為發現具有優異活性型凝血第X因子抑制活 合物而專心研究結果，獲知某種5-紙基一羥 衍生物表現強力且選擇性抑制活性型凝血第χ 驚人知識乃完成本發明。 供發揮強力且選擇性之活性型凝血第\因子抑 賴化合物。 亦即，本發明與以一般式
〔I〕 R2 [式中R1為氫原子或θ 士《丄 基之低級烧基，為可具有由下述取代基群（Α)中選取之 (Α) -C00RA、-c〇NpBpC 0 基、可具有氧代基之雜I3〜1〇員環環烷基、6〜10員環芳 基之5〜1 0員環芳土香族、：烷基、及可具有氧代基或低級烷 ▽货麵雜環基
C:\2D-CODE\91-02\90124252.ptd 第8頁 1303628 五、發明說明（3) [式中RA為氫原子、3〜1〇員環環烷基、及可具有由下述取 代基群（i)中選取之基之低級烷基， (1)-COORA1 (式中RA!為氫原子、3〜1〇員環環烷基、或低級 烧基）’ -OCOP (式中—為3〜1〇員環環烷基或低級烷基） ，一0C〇〇RA3(式中RA3為3〜10員環環烷基或低級烷基）， -〇RA4(式中RA4為氫原子、3〜1〇員環環烷基、或低級烷基） ，-CONRA5^ (式中RA5及RA6為獨立之氫原子或低級烷基、或 一 NRA5RA6形成環狀胺基），3〜1〇員環環烷基，6〜1〇員環芳
f，3〜10員環雜環烷基，及5〜1〇員環芳香族雜環基 RB及1^為獨立之氫原子，或為可具有由下述取代基群（丨i) 中選取之基之低級烷基，或—NRBRc形成環狀胺基 (ii)-C00俨（式中RB1為氫原子、3〜1〇員環環烷基、或低級 烷基），-C0NF1F(式中俨及^為獨立之氫原子或低級烷 ，、或-NRB2RC2形成環狀胺基），3〜1〇員環環烷基，6〜1〇 員環芳基，3〜10員環雜環烷基，及5〜1〇員環芳香族雜環 基] τ為氧原子、硫原子或磺醯基，或以TR1代表—s〇2NRB3RC3 (式 中RB3及RC3為獨立之氫原子或低級烷基） R2為二低級烷胺基、低級烷基、3〜丨〇員環環烷基、可具 有由下述取代基群（B)中選取1〜3個基之6〜10員環芳基'、 可具有氧代基之3〜10員環雜環烷基，或可具有由下述"'取 代基群（C)中選取之基之5〜1〇員環芳香族雜環基， (B) 氧代基、低級烷基、鹵代低級烷基、—γ — RD、自素原 子、硝基、胺基、-C00RE、胺基甲醯基、胺磺醯基 '低級
1303628 五、發明說明（4) 烧磺醯基、可具有-C00RE之單低級烷胺磺醯基、及低級烷 磺醯胺低級烷基 [式中Y為氧原子或硫原子、RD為氫原子、鹵代低級烷基或 可具有-C00RD1 (式中RD1為氫原子、3〜1 0員環環烷基或低級 烷基）之低級烷基，RE為氫原子、3〜1 0員環環烷基或低級 烷基，RF為氫原子、3〜1 0員環環烷基或低級烷基]
(C) 低級烷基、胺基、及-C00RG (式中RG為氫原子、3〜1 0員環環烷基或低級烷基） Q為氫原子或可具有由下述取代基群（D)中選取之基之低級 烷基 (D) -0RH、-C00R1、-CONWRK、可具有由下述取代基群 (iii)中選擇1〜3個基之6〜10員環芳基、或可具有由下述 取代基群（i v )中選取1〜3個基之5〜1 0員環芳香族雜環基 [式中RH為氫原子或可具有-〇RH1 (式中RHi為氫原子或低級烷 基）之低級烷基，Ri為獨立並具與RA同意義，R】與RK為獨立 之氫原子、可具有胺基曱醯基之6〜10員環芳基、可具有 由下述取代基群（v)中選取之基之5〜10員環芳香族雜環 基、及可具有由下述取代基群（vi)中選取之基之低級烧 基、或-NRJRK形成可具有由下述取代基群（Vi i)中選取之基 之環狀胺基 (v) 鹵素原子、低級烷基、胺基曱醯基、及—c〇〇RJi (式_Rji 為氫原子或低級烧基） (vi) -〇R;2 (式中R12為氫原子或低級烧基）及5〜1〇員環芳香 族雜環基
C:\2D-C0DE\91-02\90124252.ptd
第10頁 1303628 五、發明說明（5) (v i i )羥基、低級烷基、羥基低級烷基、胺基甲醯基、二 低級烷胺基、低級醯基、及-C00R13 (式中為氫原子或低 級烷基） (i i i )鹵素原子、硝基、低級烷基、-0RL (式中Rl為氫原子 或低級烷基）、及-C00RM (式中RM為氫原子或低級烧基） ·
(iv)鹵素原子、氧代基、低級烷基及苯基 Z為氫原子、經基或—C〇〇RN
[式中RN為鹵代低級烧基、6〜1 〇員環芳基、或可具有由下 述取代基群（viii)中選取之基之低級烷基（viii)可具有 -0RN1 (式中RN1為氫原子或低級烷基）、—c〇〇RN2 [式中RNZ為可 籲 具有-C00RN21 (式中rmi為低級烷基）之低級烷基]、 - CONFIG(式中俨及,為獨立之氫原子或低級烷基、或 -NRN3RN4开> 成環狀胺基）、—〇c〇RN5 [式中rN5為可具有—〇c〇rN51 (式中RN51為低級烷基）之低級烷基]、3〜1〇員環雜環烷 基及6 1 0員環芳基]代表之5 -咏基-2 -羥基苯確醯胺衍 生物或其藥理學容許之鹽有關。 本發明與含有上述一般式[I ]之5-咏基-2 -羥基苯碏醯胺 衍生物或其藥理學容許之鹽為有效成分之醫藥組成物 關。 一本發明與含有上述一般式[丨]之5_咏基—2—羥基笨磺醯 _ 衍生物或其藥理學容許之鹽為有效成分之活性型凝血 因子抑制劑有關。 本發明與含有上述—般式[I ]之5-基-2 -羥基笨磺醯胺 衍生物或其藥理學容許之鹽為有效成分之活性型凝血第χ
C:\2D-C0DE\91-02\90124252.ptd 第11頁 1303628 五、發明說明（6) 口子 > 與發病之疾病之預防或治療劑有關， :與投予有效量上述一般式[1 ]之5-勝基-2-羥基苯 石只二=何生物或其藥理學容許之鹽形成之活性型凝血第X 因子多與發病之疾病之預防或治療方法有關。 本，明與為製造活性型凝血第χ因子參與發病之疾病之 預防療用醫藥組成物，而使用上述一般式[I ]之5一狀 基-2-羥基笨磺醯胺衍生物或其藥理學容許之鹽有關。 再者’本發明與以一般式
〔II〕 [式中R1為氯原子或為可具有由下述取代基群（人）中選取之 基之低級烷基， (A) :C00RA: —c〇NRBRC、3〜ι〇員環環烷基、6〜1〇員環芳 基、可具有氧代基之雜環烷基、及可具有氧代基或低級烷 基之5〜10員環芳香族雜環基 [式中R為氣原子、3〜1〇員環環烷基、及可具有由下述取 代基群（1)中選擇之基之低級炫基， (1)一C〇〇RA1(式中RM為氫原子、3〜10員環環烷基、或低級 烧基），—〇C〇RA2(式中，為3〜10員環環烷基或低級烷基）， -OCOORA3 (式中RA3為3〜j 〇員環環烷基或低級烷基），—〇RA4 (式t RA4為氫原子、3〜！ 〇員環環烧基、或低級烧基），
第12頁 1303628 五、發明說明（7) --- - CONTRA6(式中-及^為獨立之氫原子或低級烷基、或 - 形成環狀胺基），3〜1〇員環環烷基，6〜1〇員環芳 烷基，3〜1 0員環雜環烷基，及5〜1 0員環芳香族雜環基 R 為獨立之氫原子，或為可具有由下述取代基群（^) 中選擇之基之低級烷基，或—NRBRC形成環狀胺基 (1 1 ) C00R (式中RB1為氫原子、3〜】〇員環環烷基、或低級 烷基），-CONPIP (式中俨及…為獨立之氫原子或低級烷 f =或-NRB2RC2形成環狀胺基），3〜1〇員環環烷基，6〜1〇 員環芳基，3〜10員環雜環烷基，及5〜1〇員環芳香族雜環 基] T為氧原子、硫原子或磺醯基，或以TR1代表—s〇2NRB3RC3 (式 中RB3及RC3為獨立之氫原子或低級烷基） R2為二低級烷胺基、低級烷基、3〜丨〇員環環烷基、可具 有由下述取代基群（B)中選擇i〜3個基之6〜1〇員環芳基、 可具有氧代基之3〜10員環雜環烷基，或可具有由下述取 代基群（C)中選取之基之5〜1〇員環芳香族雜環基， (B)氧代基、低級烷基、鹵代低級烷基、-Y-RD、鹵素原 子：硝基、胺基、-C00RE、胺基甲醯基、胺磺醯基、低級 烧石頁酿基、可具有-C00RF之單低級烷胺磺醯基、及低級烷 磺醯胺低級烷基 [式中Y為氧原子或硫原子、RD為氫原子、鹵代低級烷基或 可具有-C00RD1 (式中RDi為氫原子、3〜丨〇員環環烷基或低級 烷基）之低級烷基，RE為氫原子、3〜丨〇員環環烷基或低級 烷基，RF為氫原子、3〜1〇員環環烷基或低級烷基]
C:\2D-C0DE\91-02\90124252.ptd 第13頁 1303628 五、發明說明（8) 、3 〜10 之低級 (C) 低級烷基、胺基、及-C00RG (式中RG為氮原子 員環環烷基或低級烷基） Q為氫原子或可具有由下述取代基群（D)中選取之基 燒基 ' (D) -〇RH、-C00R1、-CONRJRK、可具有由下述取代基群 (iii)中選擇1〜3個基之6〜10員環芳基、或可具有由下述 取代基群（iv)中選擇1〜3個基之5〜10員環芳香族雜環基 [式中RH為氫原子或可具有-〇R»i (式中評為氫原子或低級^ 基）之低級烷基，R1為獨立並具與RA同意義，R】與…為獨立
之氫原子、可具有胺基曱醯基之6〜10員環芳基、可具有 由下述取代基群（v)中選取之基之5〜1〇員環芳香族雜環 基、及可具有由下述取代基群（vi)中選取之基之低級烧 基、或-NRJRK形成可具有由下述取代基群（vi丨）中選取之基 之環狀胺基 1 (V)鹵素原子、低級烧基、胺基曱醯基、及一CQORJ1 (式中RJ1 為氫原子或低級烷基） (vi)-〇Ri2 (式中P為氫原子或低級烷基）及5〜10員環芳香 族雜環基 (v i i )羥基、低級烷基、羥基低級烷基、胺基曱醯基、二 低級烷胺基、低級醯基、及-COOR〗3(式中R』3為氫原子或低 級烧基） (i i i )鹵素原子、硝基、低級烷基、-Orl (式中RL為氫原子 或低級烷基）、及-COORM (式中RM為氫原子或低級烷基） (iv)鹵素原子、氧代基、低級烷基及苯基
C:\2D-G0DE\91-02\90124252.ptd 第14頁 1303628
1303628
雜裱烷基’例如由嗎啉、硫嗎咻、吡咯⑨ ' 咪唑啉， Ϊ'、哌啶、哌畊、四氫呋喃、氮兩啶(aziridine) ”丫 ^U^idine)、t朵滿、異叫丨噪滿、色滿、異色滿等 ^之“貝之基。又具有氧代基之雜環由2_鹎 烷_等衍生之1價之基。 5 5〜10員環芳香族雜環基為環内含由氮原子、氧原子、 ^原子+選取1〜4個雜原子之5貝環及6員環單環性芳香 知壞，或該5員環及6員環之單環性芳香族環與苯環或π比咬 環發生縮環之雙環性芳香族環，例如由吡啶、嘧啶、吡啡 、噠喷、咄咯、噻吩、，唑、嚷唑、β米唑、吡唑^二唑 、噻二唑、四唑、吲哚、吲哚畊、笨並呋喃、苯並噻吩、 喳啉、異喳啉、酞啡、萘錠、喳喔啉、喳唑啉、噌啉等衍 生之1價之基。又具有氧代基之芳香族雜環基則如由丨，3,4 二唑-2 -酮等衍生之1價之基。 環狀胺基為在環内可具有1 -吡咯烷基、卜哌啶基、嗎啉 ，基、硫，嗎啉基、哌畊醯基等之連接部位氮原子以外由 氮原子、氧原子、及硫原子中選取1個雜原子之5員環及6 員環單環性胺基。 鹵素原子為氟原子、氯原子、溴原子、蛾原子，鹵代低 級烧基為被如三氟甲基、2, 2, 2 -三氟乙基等之1〜3個上述 鹵素原子取代之上述低級烷基。 經基保護基為Theodora W. Greene，Peter G.M. Wuts 著、John Wiley & Sons Inc·發行PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS所記載之辛基、甲氧曱基、乙醯基
1303628
五、發明說明（11) 等使用於一般有機合成反應之羥基保護基。 本發明之上述一般式[I ]之化合物可例如上述一般式[ II]之5 -氰基_2_备基苯磺醯胺衍生物或其鹽，於幽素化氣 存在下與醇反應（以下稱步驟1)，並與胺或其鹽或盘_胺 或其鹽反應後（以下稱步驟2)，依需要由（1)酯基之水1解 (以下稱步驟3)、（2)使用以一般式1^一〇[1[111](式中1^如同 前述意義）代表之醇化合物之酯交換或酯化、或使用以一 般式RA-X1 [ IV](式中X1為鹵素原子、曱苯確醯氧基、甲石黃 醯氧基等消去基，RA如同前述意義）代表之化合物之酯化 (以下稱步驟4)、（3)對苯酚性羥基導入保護基（以下稱步 驟5)、及（4)以一般式RN0C0一 χ2[ν](式中π為鹵素原子、^一 硝苯氧基等消去基，RN如同前述意義）代表之化合物之^ 醯化（以下稱步驟6)等中選擇1〜4個步驟適當實施後，視 需要依常法消去苯酚性羥基之保護基或〇—脫醯化而製造 之0 於上述製造方法，由上述一般式[II]之5 —氰基羥基 苯續醯胺衍生物至上述一般式[丨]之5 —脈基—2-羥基苯磺醯 胺衍生物之詳細反應如下述。 步驟1 上述一般式[II]代表之5—氰基-2 -羥基苯磺醯胺衍生物 在氯化氫、溴化氫等鹵素化氫存在下，通常於一 20 °C〜室 溫與曱醇、乙醇等醇反應可得相對應亞胺酸酯（Imidoate) 化合物。所使用溶劑如甲醇、乙醇、或此等醇與四氫呋 喃、氯化甲烷、或N，N—二甲基曱醯胺之混合溶劑。反應時
C:\2D-C0DE\91-02\90124252.ptd 第17頁 1303628 五、發明說明（12) 間因所使用原料物質及溶劑之種類與數量而異，但大概為 1小時〜3日。 步驟2 使步驟1製得亞胺酸酯化合物於三乙胺等鹼存在或不存 在下，通常於0 °C〜室溫與氨或碳酸銨、氣化銨、醋酸銨 等銨鹽或與羥胺或其鹽反應可得相對應ft基化合物。所使 用溶劑如曱醇、乙醇、四氫呋喃、氣化曱烷等。反應時間 因所使用原料物質及溶劑之種類與數量而異，但大概為1 小時〜3日。 步驟3 步驟2製得献；基衍生物中具有酯基之化合物，通常於室 溫〜迴流溫度以鹽酸、硫酸等酸處理、或通常於0 °C〜迴 流溫度以氫氧化鈉等鹼處理，水解成相對應羧酸化合物。 所使用溶劑如水、乙腈、四氫咬喃、各種醇、或此等之混 合溶劑。反應時間因所使用原料物質及溶劑之種類與數量 而異，但大概為1小時〜2日。 步驟4 1)步驟2或3製得ft基衍生物中具有酯基或羧基之化合物 ，使用上述一般式[I I I ]之醇化合物，在氯化氫、硫酸、 對曱苯磺酸等酸存在下，通常於〇 °c〜迴流溫度進行酯交 換或酯化；2)步驟2或3製得脒基衍生物中具有羧基之化 合物，使用上述一般式[III]之醇化合物，在卜（3 -二曱胺 丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽等縮合劑存在下，通常於 0 °C〜迴流溫度進行酯化；3)步驟2或3製得基衍生物
C:\2D-CODE\91-02\90124252.ptd 第 18 頁 1303628 五、發明說明（13) 中具有羧基之化合物，使用上述一般式[IV]之化合物，在 碳酸鉀、三乙胺等鹼或碳酸銀存在下，通常於〇 °C〜迴流 溫度進行酯化；即可轉換為相對應酯化合物。所使用溶劑 如四氫呋喃等非質子性溶劑。反應時間因所使用原料物質 及溶劑之種類與數量而異，但大概為1小時〜2曰。 步驟5 步驟2〜4製得具咏基之化合物依Theodora W· Greene， Peter G.M. Wuts 著、John Wiley & Sons Inc·發行 PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS所記載之方法 適當保護苯酚性羥基即可得相對應被〇-保護之化合物。 步驟6 步驟2〜5製得具眺基之化合物，使用上述一般式[v]之 化合物，在三乙胺、二異丙乙胺等鹼存在下，通常於〇。〇 〜室溫反應即可得相對應胺基曱酸(C a r b a m a t e)。所使 用溶劑如N，N -二曱基曱醯胺。反應時間因所使用原料物質 及溶劑之種類與數量而異，但大概為1小時〜2日。 去除經基保護基通常可依Theodora W. Greene, Peter G.M· Wuts 著、John Wiley & Sons Inc·發行PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS所記載之方法實施。 本發明之上述一般式[I ]之化合物中以下列一般式[I a ] 代表之化合物
C:\2D-C0DE\91-02\90124252.ptd 第19頁 1303628 五、發明說明（14) (式中Q 'R1、R2及T如同前述定義），可由上述一般式[II] 之5 -氰基-2 -羥基苯磺醯胺衍生物或其鹽，在鹼存在或不 存在下，與羥胺或其鹽反應後（以下稱步驟9)，依需要使 用上述一般式[I 11 ]之醇化合物進行酯交換或酯化，或使 用上述一般式[I V ]之化合物進行酯化（以下稱步驟1 〇 )製造 之。又起始物質，即上述一般式[II] 之5-氰基-2-羥基苯磺醯胺衍生物為具有羧基之化合物時 ’隶好先轉換為對應缓酸之無機鹽（如納鹽、鉀鹽）後實施 步驟9。又起始物質，即上述一般式[11 ]之5_氰基-羥基 笨續醯胺衍生物為具有酯基之化合物時，最好先實施酯基 之水解（以下稱步驟7)及步驟8後再實施步驟9。 於上述製造方法，由上述一般式[Π]之5—氰基—2—羥基 苯績酿胺衍生物至上述一般式[la ]之5—咏基_2-羥基苯磺 醢胺衍生物之詳細反應如下述。 步驟7 具有對應酯基之5-氰基-2-羥基苯磺醯胺衍生物，通常 於室溫〜迴流溫度以鹽酸、硫酸等酸處理、或通常於〇 ^ 〜迴流溫度以氫氧化鈉等鹼處理，即水解成相對應羧酸化 合物。所使用溶劑如水、乙腈、四氫呋喃、各種醇、或此 等之混合溶劑。反應時間因所使用原料物質及溶 種 與數量而異，但大概為1小時〜2日。 、 步驟8 具有對應羧基之5-氰基-2-羥基苯磺醯胺衍生物，在各 種溶劑存在下或無溶劑存在下，通常於〇 t〜室溫以氫氧
C:\2D-00DE\91-02\90124252.ptd 第20頁 1303628
五、發明說明（15) 化鈉、氫氧化鉀等鹼處理，即轉換成對應羧酸化合物之無 機鹽。所使用溶劑如水、乙醇、四氫呋喃、或此等曰二 >谷劑。反應時間因所使用原料物質及溶劑之種類與數量而 異，但大概為1小時〜2日。
因應需要依步驟7〜8處理之上述一般式[n]之5〜氛基一2 說基苯績醯胺衍生物，在經胺或其鹽或三乙胺等驗存在 下或不存在下，通常於5 0 °C〜迴流溫度反應即可得對應醯 胺肟衍生物。所使用溶劑如水、乙醇、甲醇、四氫吱喃、 甲苯、或此等之混合溶劑。反應時間因所使用原料物質及 溶劑之種類與數量而異，但大概為1小時〜3日。
1)步驟9製得醯胺肟衍生物中具有酯基或羧基之化合 物，使用以上述一般式[11 I ]代表之醇化合物，在氯化 氫、硫酸、對曱苯磺酸等酸存在下，通常於〇 〜迴流溫 度進行酯交換或酯化；2)步驟9製得醯胺聘衍生物中具 有羧基之化合物，使用以上述一般式[丨丨丨]代表之醇化合 物’在1-(3 -二甲胺丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽等縮 合劑存在下，通常於〇 °C〜迴流溫度進行酯化；3 )步驟9 製得醯胺肟衍生物中具有羧基之化合物，使用以上述一般 式[IV ]代表之化合物，在碳酸鉀、三乙胺等鹼或碳酸銀存 在下，通常於0 °C〜迴流溫度進行酯化；即可轉換為相對 應酯化合物。所使用溶劑如四氫吱喃等非質子性溶劑。反 應時間因所使用原料物質及溶劑之種類與數量而異，但大
C:\2D-CODE\91-02\90124252.ptd 第21頁 1303628 五、發明說明（16) 概為1小時〜2日。 又上述一般式[I ]之化合物中以下列一般式[I b ] 代表之化合物
[式中R3為具有-C00RA7 [式中RA7為具有一c〇NRA5RA6(式中RA5及 RA6、或-NRA5RA6如同前述定義）之低級烷基]或具有—c〇nrbrc (式中及RC、或-NRBRc如同前述定義）之低級烷基，r2、 Q、T及Z如同前述定義] 可由下列一般式[Ic]之化合物或其鹽
[式中R4為具有-C00W (式中ρ為氫原子或具有_c〇〇H之低 級，基）之低級烷基，R2、Q、T及Z如同前述定義] 於縮合劑存在下，與一般式HNRASRA6[VI ](式中ras及^6、或 -NWW如同前述定義）代表之胺化合物或其鹽、或與以一 般式HNRBRC[VII](式中胪及rc、或_NRBRC如同前述定義）代表 之胺化合物或其鹽反應（以下稱步驟11)以製造之。
C:\2D-C0DE\91-02\90124252.ptd 第22頁 1303628 五、發明說明（17) 於上述製造方法，由上述〆般式[1<：]之5 —脒基―2 —羥基 苯績酿胺衍生物至上述一般式[lb]之5咏基2〜沒基苯石黃 醯胺衍生物之詳細反應如下述。 步驟1 1 上述一般式[1C]之5-脒基-2-羥基苯績醯胺衍生物或其 鹽，於卜（3 -二曱胺丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、二 苯基磷醯基化醯肼（Diphenylphosphorylazide)等縮合劑 存在下，1 -羥基苯並三唑一水合物等活性酯化劑及三乙胺
等鹼存在或不存在下，與上述一般式[VI]之胺化合物或其 鹽、或與上述一般式[V II ]之胺化合物或其鹽，通常於0 °C 〜室溫反應即可得上述一般式[lb]之5-隊基-2-羥基苯磺 醯胺衍生物。所使用溶劑如氣化甲烧、N，N -二甲基甲醯 胺。反應時間因所使用原料物質及溶劑之種類與數量而 異，但大概為1小時〜2日。 又於上述製造方法，使用為起始物質之上述一般式[Π ] 之5 -氰基-2 -羥基苯磺醯胺衍生物可如、以下述方法製造之
C:\2D-C0DE\91-02\90124252.ptd 第23頁 1303628 五、發明說明（18) 〇ch3
NC S02xj H2M i；V [ [ [ ] I
Π X〕 步驟A縮合
Rs 十1 R5或其鹽 jXH3 NC^^n'S02NH 〔X〕
R5 (R6爲羥基時）^^〇ch3 , 步驟 nc^^so2nh T1R5 (CF3S02)2〇 〔XII〕
十1 R5 oso2CF3 〔XI〕 (R6爲鹵素原子時） 步驟 C R7-B(OR3)2 〔XIII〕 1 .OCH3 步驟 C R7-B(〇R3)2 〔XIII]
T1R5 R7 (Tl爲氧原子且 R5爲苄基時）
步驟E 依需要去苄基化 ,〇ch3
nc^\^\s〇2NH
jCC 11 NC/^^s'S02NH^ 〔XIV〕 (R7爲低臟硫芳基 及/或Ti爲硫原子時） 步驟D依需要氧化硫原子 (T1爲氧原子且 R5爲苄基時） τ步驟]£&胃g去+基化 R2 〔XV〕
,〇H NC〆 TR' 步驟F 依需要 V Q1—X4〔XV 步驟G 去甲基化 V ^ .R2 f； A TR1 〔1[〕 C:\2D-CODE\91-02\90124252.ptd 第24頁
III 1303628 五、發明說明（19) [式中R5為可具有由下述取代基群（A)中選取之基之低級烷 基 (A) — c〇〇RA、-C0NRBRc、3〜10員環環烷基、6〜；[〇員環芳 基、可具有氧代基之雜環烷基、及可具有氧代基或低級烷 基之5〜1 〇員環芳香族雜環基（式中、妒、及rC或_ n rb rc如 同前述定義） R6為鹵素原子、經基、雙低級烷胺基、低級烷基、3〜i 〇 員環環烷基、或可具有氧代基之3〜1 〇員環雜環烷基、 R7為可具有由下述取代基群（C)中選取之基之5〜10員環芳 香族雜環基、或可具有由下述取代基群（E)中選取1〜3個 基之6〜10員環芳基、 (C) 低級烧基、胺基及-COORG (式中RG如同前述定義） (E) 氧代基、低級燒基、鹵代低級院基、-Y - RD、鹵素原 子、硝基、胺基、_COORE、胺基甲醯基、胺磺醯基、可具 有-COORF之單低級烷胺磺醯基、及低級烷磺醯胺低級烷基 (式中RD、RE、RF及Y如同前述定義） R8為氫原子或低級燒基、或R8互相結合形成低級亞烧基、 Q為可具有由下述取代基群（D)中選取之基之低級烷基 (D) -〇RH、-COOR1、-CONRJRK、可具有由下述取代基群 (iii)中選取1〜3個基之6〜10員環芳基、或可具有由下述 取代基群（iv)中選擇1〜3個基之5〜10員環芳香族雜環基 (式中RH、R1、及RK、或-NRJRK如同前述定義） (i i i )鹵素原子、硝基、低級烷基、-〇RL (式中RL如同前述 定義）、及-COORM (式中RM如同前述定義）
C:\2D-C0DE\91-02\90124252.ptd 第25頁 1303628 五、發明說明（20) (iv)鹵素原子、氧代基、低級烷基及苯基 T1為氧原子或硫原子，X3為氯原子、溴原子、或碘原子， X4為氣原子、溴原子、或碘原子，Q、R1、R2、T如同前述 定義]
步驟A 上述一般式[V I II ]之鹵化苯磺醯衍生物與上述一般式 [IX ]之苯乙胺衍生物或其鹽，在三乙胺、碳酸鉀等鹼存在 下或不存在下，於四氫呋喃、N，N -二甲基甲醯胺等極性溶 劑或此等溶劑與水之混合溶劑中，通常於〇。〇〜室溫進行 縮合即可得上述一般式[X ]之苯磺醯胺衍生物。
步驟B R6為羥基之上述一般式[X ]之苯磺醯胺衍生物與上述一 般式[XI]之三敗甲磺酸酐，在N，N 一二甲胺吡唆等鹼存在 下，於氣化甲烷、四氫呋喃等溶劑中，通常於〇〜迴流 溫度進行縮合即可得上述—般式[XII]之苯磺醯胺衍生 物。 、
步驟C 上ΐΐ:ΐ「ΐχπ」之苯項酿胺衍生物或R6為函素原子之 述般式[X]之本崤醯胺衍生物，於上 之硼氫化合物與四個（三笨A、 舨氕L 化[1卜雙（-笨膦美-ΐ ( ) 1酸把（II)、氯 相間移動催化劑存在；不笨四丁基=等 Ν-二甲基曱酸胺、火莖、^今 、本、四H 11 夫南 N, 一 τ签T s皿妝、水寺溶 ^ 次此寺/合剤之混合溶劑中，在
C:\2D-C0DE\91-02\90124252.ptd 第26頁 1303628
般式[XIV]之苯磺 室溫〜迴流溫度進行縮合即可得上述一 醯胺衍生物。
步驟D R7為低級烷硫芳基及/或T1為硫原子之上述一般式 v 物二使，基松(0xon、登錄商標）ι—二氧苯甲 酉夂寺氧化劑，在丙酮、氯化甲烷等溶劑或此等溶劑盥水之 混合溶劑中，通常於〇。(：〜迴流溫度進行處理即可轉換 相對應磺醯化合物。 —' 4
步驟E 上述一般式[X]及[XIV]之化合物，或T1為氧原子且RS 苄基之R7低級烷硫芳基之硫原子被氧化之上述一般式”、、 UIV]之化合物’在氯氣存在下使用鈀_碳、氫氧等鈀 糸還原劑，於乙醇等極性溶劑中，通常於室溫〜迴浐π 度，常壓〜加壓下進行接觸還原反應以去爷基化，ς: 相對應上述一般式[XV]之苯酚化合物。又本步驟在下述步 驟F或G完成後，對Τ1或τ為氧原子且R1為苄基之化合物亦可 同樣實施。
步驟F 上述一般式[XV]之化合物，使用上述一般式[χνι]之烧 (基）化劑，於三乙胺、碳酸鉀等驗存在下，ν，ν—二曱基曱 醯胺等溶劑中，通常於一20 °c〜迴流溫度進行烷（基）化 即得相對應N-烷（基）化化合物。
步驟G 上述一般式[XV]之化合物或於步驟F被N-烷（基）化化合
C:\2D-CODE\91-02\90124252.ptd 第27頁 1303628 五、發明說明（22) ~ 一 物，於N’N-二曱基甲醯胺、N，N_二甲基乙醯胺等溶劑中， 通常於100 °C〜迴流溫度加熱去曱基化，即可得上述〆般 式[11 ]之苯績酿胺衍生物。 於上述製造方法，上述一般式[xv]之化合物中R1具有胺 基之以下列一般式[xvb]代表之化合物亦可如以下述方法 製造之。
|PY〇CH3 nc^^^so2nh ^ 1 丨 I： K V ί 步驟Η 水解 Τ
NC rr NC〆 ,och3 fi rrR2 τ (XV a ) TR10 步驟I HNRA5RA6 f 〔v n .OCH 3 rrR2 ^so2nh^Vv^ 〔XV b] TR3 HNR^RC [V I I ] [式中R9具有由下述取代基群（F)中選取之基之低級烷基、 (F) -COOW或-C0NRBMRC4 [式中RA9為低級烷基，RB4及RC4為 具有獨立氫原子或-C 0 0 RB5 (式中RB5為低級烧基）之低級烧基 (但兩者均為氫原子除外）] R1G具有由下述取代基群（G)中選取之基之低級烷基、
C:\2D-CODE\91-02\90124252.ptd 第28頁 1303628 五、發明說明（23) ⑹-C00H 4_C0NRB6RC6 [式中俨及俨為具有獨立氫原子或 -C00H之低級烷基（但兩者均為氫原子除外）] r2、R3、F、-、RB 、或_NRBRC、及τ均如同前述定義] 步驟fj 上述一般式[X VI ]之化合物’於室溫〜迴流溫度使用鹽 酸、硫酸等酸處理，或使用氫氧化鈉等鹼在水或乙腈、四 氫吱喃、各種醇等含水溶劑中，通常於01〜迴流溫度處 理，即可水解成上述一般式[XVa ]對應之羧酸化合物。
步驟I 上述一般式[XVa]之化合物，於卜（3 —二甲胺丙基）—3一乙 基碳化二亞胺鹽酸鹽、二苯基磷醯基化疊氮等縮合劑存在 下，1 -經基苯並三唾1水合物等活性酯化劑及三乙胺等鹼 存在或不存在下’與上述一般式[VI]之胺化合物或其鹽、 或與一般式[VII ]之胺化合物或其鹽，在氣化曱烷、N，N一 二甲基甲醯胺等溶劑中，通常於〇 °c〜室溫反應即可轉換 為與上述一般式[XVb]對應之醯胺化合物。 於上述製造方法，上述一般式[X丨V ]之化合物亦可如以 下述方法製造之。 •os〇2cf3
〔x i n 十1r5 步驟】 X5.R7 〔XVII] nct 、S〇，NH-
XX 硼酸酯 .OCHn
T1R5 nc"^Xv'so2nh 〔XIV]
C:\2D-CODE\91-02\90124252.ptd 第29頁 1303628 五、發明說明（24) (式令X5為漬原子、氣原子、或碟原子，R5、r7及 前述定義）
步驟J
Ji述般式[X 1 1 ]之笨磺醯胺衍生物與上述一般式[χ v j J =齒化化合物，於雙（頻哪醇）二石朋⑻以^仏 •氯化甲…等催：1存1在二笨膦5二茂鐵鎳⑴) 於室溫〜迴流溫度進行…等溶劑中，通常 石黃醯胺m ί即可#上述―n[xiv]之笨 於上述製造方法，卜、^，, R5為曱氧甲基之對應上：一二二之化合物亦可使用以 工述一般式[IX ]之化合物 質、依上述步驟A、B、c、及;反應製得之以；=物 [XV111 ]代表之化合物如以下述方法製造之。 ’又> ,〇CH‘
T1CH20CH3 步驟K去甲氧甲基化 ^Y〇ch3 ^ ^xS02Nh ίχν
步驟L 依霈要 X6-R5 〔XIX〕
C:\2D-C0DE\91-02\90124252.ptd 第30頁 1303628 五、發明說明（25) _och3 rrR2 〔XV d〕 T1R1 (R1爲氫原子以外， Τ1爲硫原子時） 步驟Μ依需要氧化硫原子
Υ ^^〇ch3
XX nc^^"so2nh 〔XV〕 (式中X6為溴原子、氣原子、或碘原子，R1、R2、R5、T及Τ1、 均如同前述定義） 步驟Κ 上述一般式[XVI11 ]之化合物，於鹽酸、硫酸等酸存在 下，四氫咬喃、異丙醇等溶劑或此等溶劑之混合溶劑中， 通常於0 °C〜迴流溫度處理，即可轉換為上述一般式[XVc] 代表之苯紛或苯硫紛化合物。
步驟L 上述一般式[XVc]代表之化合物與上述一般式[XIX]之鹵 化化合物，於N，N-二異丙乙胺、三乙胺、碳酸鉀等鹼存在 下，N，N -二甲基甲醯胺、四氫呋喃、乙醇等溶劑中，通常
C:\2D-CODE\91-02\90124252.ptd 第31頁 1303628 丨 ............ _____ ________ 五、發明說明（26) 於-20 C〜迴流酿度縮合，即可得與上述一般式[對應 之0-或S-烧基化合物。 步驟Μ 於上述一般式[XVd]之化合物，其T1為硫原子、R1為氫原 子以外之化合物，使用奥基松（〇χοη、登錄商標）、m_氣過 苯甲酸等氧化劑，在丙酮、氣化甲烷等溶劑或此等溶劑與 水之混合溶劑中，通常於〇 〜迴流溫度進行處理即可轉 換為相對應磺醯化合物。 於上述製造方法所使用之上述一般式[V ]之化合物，如 可使用市售試劑或依文獻記載方法製造（Michael Folkmann, Synthesis, 1159(1990); Jose Alxander, J,
Med.Chem.,318-322,31(1988))。 由上述製造方法所得本發明之化合物，可依使用分部 (分級）結晶法、沈澱法、管柱層析法等慣用分離方法之精 製方法、溶劑提取法等容易進行分離純化精製。 本發明之上述一般式[I ]之5-勝基_2_羥基苯磺醯胺衍 生物可依常法成為其藥理學容許之鹽。此種鹽可舉例如與 鹽酸、溴化氫酸、碘化氫酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸 之酸加成鹽，曱酸、醋酸、甲績酸、苯石黃酸、對甲笨石黃酸 、丙酸、檸檬酸、琥珀酸、酒石酸、富馬酸、丁酸、草酸 、丙二酸、馬來酸、乳酸、頻果酸、破酸、夺胺酸、天Π 冬胺酸等有機酸之酸加成鹽，嗎啉、吡咯烷、娘σ定、賴胺 酸（Lysine)等有機驗之鹽，鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽等無機鹼之 鹽0
C:\2D-CODE\91-02\90124252.ptd 第32頁 1303628 五、發明說明（27) 又本發明之上述一般式[I ]之化合物亦包含水合物或與 乙醇等醫藥品容許之溶劑之溶劑合物。 本發明之上述一般式[I ]之化合物中具有不對稱碳原子 之化合物，有R構型化合物與S構型化合物之2種旋光異構 體存在，於本發明可使用任一旋光異構體或此等旋光異構 體之混合物。又於本發明之上述一般式[丨]之化合物如有 成何異構體及互變異構體存在時，本發明包含 構體及互變異構體。 β β 士發明之上述一般式π]之化合物為具有強力活性型凝 血第X因子抑制活性及顯示抗凝血作用之化合物。又本發 明之上，一般式[丨]代表之化合物其凝血酶抑制活性極弱 ，故為而度選擇性之活性型凝血第χ因子抑制劑。 本發明之上述一般式⑴之化合物，取代基ri# 具有-COO RA (式中ra如同前十6 ±r rnnDAio / 疋義）之低級燒基較好，而以 為3〜10員環環烧基或低級烧基)之甲 之苯基較好，取代位置取代基群（Β)中選取之基 基、低級烧績醯基、好Λ再者具有由胺績酿 λ f妊，而丨ν目士 及早低級烷胺磺醯基中選取之基之苯 t ^ . r ^有低級烷磺醯基之苯基最好。取代基Q以 Γ有取述定義)較好、而以經基更好；此等 具有取代基之化合物及其筚 6 土又 發揮良好活性型凝血第乂、因不&予谷s午之鹽，於經口投藥時 本發明之上述-般式活性之優異化合物。又 」之化合物，以[4 _ [ 2 _ [ 2 _羥基 第33頁 C:\2D-roDE\91-02\90124252.ptd 1303628 五、發明說明（28) 一 5-(N-羥基胺基甲醯亞胺基）苯磺醯胺基]乙基]-2’ -曱磺 醯聯苯- 3 _基氧代]醋酸乙S旨、[4 - [ 2 - [ 2 -經基- 5 -（ N -經基 胺基甲醯亞胺基）苯磺醯胺基]乙基]-2’ -甲磺醯聯苯-3-基 氧代]醋酸異丙酯、[4-[2-[2 -羥基-5-(N-羥基胺基甲醯亞 胺基）苯磺醯胺基]乙基]-2,-甲磺醯聯苯-3 -基氧代]醋酸 正丁酯、及[4-[2-[2 -羥基-5-(N-羥基胺基甲醯亞胺基）苯 磺醯胺基]乙基]-2, _曱磺醯聯苯-3 -基氧代]醋酸環己酯較 好 ’並以[4-[2-[2 -經基-5-(N-經基胺基甲醯亞胺基）苯續醯 胺基]乙基]-2,-甲磺醯聯苯-3 -基氧代]醋酸異丙酯、[4-[2-[2 -羥基-5-(N-羥基胺基甲醯亞胺基）苯磺醯胺基]乙基 ]-2’ -甲磺醯聯苯—3 -基氧代]醋酸正丁酯、及[4-[2_[2_羥 基-5 -（N-羥基胺基曱醯亞胺基）苯磺醯胺基]乙基]一2, 一甲 績醯聯苯-3-基氧代]醋酸環己酯更好。 本發明之上述一般式[I ]之化合物為選擇性活性型凝血 第X因子抑制劑，可當做腦梗塞、腦血栓、腦栓塞、暫時 性腦缺血發作（T IA )、蜘蛛網膜下出血後之腦血管收縮、 阿兹海默病（早老性痴呆症）、心肌梗塞、不安定狹心症、 心力衰竭、伴隨心房顫動之血栓症、肺梗塞、肺栓塞、急 性呼吸困難症候群（ARDS)、倍耳勾氏病（Buerger,s " cHsease)、末梢動脈阻塞症、深部靜脈血栓症、多發性血 管内凝血症候群、動脈硬化、貝切特氏病（Behcet Syndrome)、糖尿病性神經障礙、糖尿病性視網膜症、糖 尿病性血栓症合併症、（器官）移植排斥反應、全身性炎症
1303628 五、發明說明（29) 反應症候群（SIRS)、伴 金管手術後及人造瓣交 冠狀動脈形成術（PTCA) 法（PTCR)等血管再造手 循環時血栓形成等之預 液凝血防止劑，及基於 行性感冒感染預防或治 使用本發明之上述一 衍生物及其藥理學容許 成物以經口或非經口方 顆粒劑、膠囊劑、注射 劑、栓塞劑等。此等醫 劑學方法，並使用通常 他添加劑調製之。 隨透析或手 換手術後血 或經皮性經 術後之再狹 防或治療劑 流行性感冒 療劑等極為 般式[I ]之5 之鹽於實際 式投藥，如 劑、液劑、 藥組成物以 使用為製劑 術之血小 栓形成、 管式冠狀 窄及再阻 ，jk管導 病毒增殖 有用之化 -脒基-2 -治療時製 片劑、粉 貼附劑、 —般調製 用之載體 板減少、人造 經皮性經管式 動脈再開通療 塞、血液體外 管插入時之jk 抑制活性之流 合物。 Μ基笨續醯胺 成適當醫藥組 劑、細粒劑、 軟貧劑、吸入 藥劑使用之製 或賦形劑及其 體重、病情程度等 〜50 0 0mg，非經口 ，以1日1次或1日 其投藥量依對象病患之性別、年齡、 而適當決定，但經口投藥時成人1日約i 投藥時成人1日約〇. 01〜500mg之範圍内 分數次投藥。 【實施例】 以下述之參考例、實施例、及試驗例詳細說明之 内谷’但本發明不受該内容之任何限制。 參考例1 7-經基色滿-2-醜 氫氣存在下將7-羥基色烯_2_酮（1〇〇§)、1〇%鈀-碳（i〇g)
1303628 五、發明說明（30) 、四氫咬喃（500mL)、及乙醇（800mL)之混合物於65°C授拌 1 5小時。此反應混合物經冰冷後加1 0 %纪-碳（1 〇 g)之乙醇 ( 200mL)懸浮液。於65 °C、氫氣存在下授拌15小時。此反 應混合物以矽藻土過濾，減壓濃縮濾液得無色7-羥基色滿 -2-嗣（106.5g) 〇 H — NMR (CDC13) δ ppm: 2. 75-2.96 (4H, m), 5.81 (iH, br s)，6.59-6.66 (2H, m), 7. (Η (1H, d, J=7.9Hz) 參考例2 7-苄氧基色滿-2-酮 室溫攪拌下加苄基氣（153· 2mL)於7-羥基色滿-2-酮 (20 2 · 4g)與碳酸鉀（341. Og)之N, N-二曱基甲醯胺懸浮液， 此混合物於室溫攪拌1 5小時。減壓濃縮反應混合物去除溶 劑，殘渣加入醋酸乙酯-水之混合溶液中。分離有機液相 層，用水洗淨，無水硫酸鈉乾燥，過濾。減壓濃縮濾液， 殘渣在二異丙醚-己烷中磨碎，濾取淡褐色固體7-苄氧基 色滿_2 -酮（266.1g)。 lH —NMR (CDC13) δ ppm： 2.73-2.81 (2H, m), 2.90-2.98 (2H, m), 5.05 (2H, s), 6.68 (1H, d, J=2. 5Hz), 6.73 (1H, dd, J=8.3, 2. 5Hz), 7.08 (1H, d, J=8. 3Hz), 7.30-7.46 (5H, m) 參考例3 3二笮氧基-2 -羥策某）丙醯胺 至溫下對7-卞氧基色滿-2-S同（33.26g)之四氣咬鳴 ( 264mL)溶液加28%氨水（82mL)。於室溫攪拌20分鐘後，在 冰浴中加1 m ο 1 / L鹽酸（6 5 4 m L )於此反應混合物。以水（約
C:\2D-C0DE\91-02\90124252.ptd 第36頁 1303628 五、發明說明（31) 1 L)稀釋其生成之懸浮液，濾取析出物得無色粉狀3 — ( 4 -窄 氧基-2-經苯基）丙醯胺（34.8g)。 ^I-NiMR (CDC 1 3) δ ppm: 2.60-2.70 (2H, m), 2.80^2.90 (2H, m), 5.01 (2H, s), 5.46 (2H, br s), 6.49 (iH, dd, J=8.5, 2.5Hz), 6.58 (1H, d, J=2.5Hz), 6.93 (1H, d, J=8.5Hz), 7.28-7.45 (5H, m), 8.67 (1H, s) 參考例4 -~——H基二j二甲乳甲乳笨某）丙酿脸 冰冷攪拌下加3-(4-爷氧基-2-經苯基）丙醯胺（34. 8g)於 60%油性氫化鈉（5. 64g)之N，N_二甲基甲醯胺（628mL)懸浮 :後’於50 C攪拌40分鐘。冰冷下對此反應混合物加氯甲 二甲人基後於室溫授摔15小時。減壓漢縮反 應此合物去除溶劑，殘、、杏士 /1ΛΛ τ、 味凌加入醋酸乙酯（ 500mL)-甲苯 (lOOmL)-水（ 200mL)之混人、〜、六+ 、 ，▲ > w a浴液中。分離有機液相層，用 水洗淨，無水硫酸鎂乾焊 β诸 沐两、曲^、奋V* 干〇知，過濾。減壓濃縮滤液，得1 固體。此固體在醋酸乙醋_二異丙醚中磨 固體色 3-(4-窄氧基_2_甲氧甲氧苯基）丙醢胺（35 3g)。色口體 LH - NMR (CDC 13) δ p pm : 2*50 (2^ ^ J=7*6HZK 2*91 (2H> t, J.7.6HZ), 3.47 (3H, s), 5.02 (2H, s), 5.18 (2H, s), 5.25-5.45 (2H, m) ^ 6 56 ^ J=8^ d, J=2.bHz), 7.0/ (1 H, d, >8.5Hz), 7.30-7.45 (5H, m) 參考例5 2 - (·,··1τ苄乳基-2二f_ 氧笨基）乙胺 於65 C加N-溴丁二醯亞胺（16〇4g)K3 — (4_窄氧基—2 一甲
111»
第37頁 C:\2D-C0DE\91-02\90124252.ptd. 1303628 五、發明說明（32) 氧甲氧苯基）丙醯胺（28.42g)與ι，8 —二氮二環[5·4·0] -7- 十一碳烯（40· 4mL)之甲醇溶液（895mL)。此反應混合物於 65 °C攪拌1 5分鐘後，於65 °C再加N-溴丁二醯亞胺（1 6. 〇4g) 。所得混合物於6 5 °C攪拌1 5分鐘後減壓濃縮去除溶劑。加 水及醋酸乙醋於殘潰，分離有機液相層。此有機液相層以 水洗淨’無水硫酸錢乾燥’過遽。減壓濃縮渡液，得油狀 物殘渣。加8mol/L氫氧化鉀（67.6mL)於此殘渣之乙醇 ( 242mL)溶液，將此混合物加熱迴流15小時。減壓濃縮反 應混合物去除溶劑。殘渣加入醋酸乙酯（5〇〇niL)-甲苯 (50mL)-水（ 30 0mL)之混合溶液中，分離有機液相層。此有 機液相層以水洗淨’無水硫酸鎮乾燥，過滤。減壓濃縮渡 液，殘渣以中壓液體矽膠管柱層析法（洗出溶劑：己烷-醋 酸乙酯）精製，得無色油狀24-苄氧基-2-曱氧曱氧苯基） 乙胺（8 0 · 0 g)。 h-I —NMR (C D C 1 3) δ ppm： 1.31 (2H, br s), 2.71 (2H, t , J=6.9Hz), 2.90 (2H, t, J=6.9Hz), 3.47 (3H, s), 5.03 (2H, s), 5.17 (2H, s), 6.56 (1H, dd, J=8.2, 2. 5Hz), 6.79 (1H, d, >2. 5Hz), 7.04 (1H, cl, J=8. 2Hz), 7.29-7.45 (5H, m) 參考例6 4 -（2 -胺乙基）-3-甲氣曱氡某茉驗 氫氣存在下，將2 -（4-苄氧基-2-曱氧曱氧苯基）乙胺 (18.00g)、10%纪-碳（德古沙Degusa公司製品、E101、 NE/W、3· 6g)、及乙醇（ 230mL)之混合物於室溫攪拌1小時 。用矽藻土濾去催化劑，減壓濃縮濾液，得無色固體4 一
C:\2D-C0DE\91-02\90124252.ptd 第 38 頁 1303628 五、發明說明（33) (2-胺乙基）-3-曱氧甲氧基苯紛（12.65g) ° iH —NMR (CD3〇D) δ ppm: 2.65-2.75 (2H, m), 2.75-2.85 (2H, m), 3.45 (3H, s), 5.16 (2H, s), 6.36 (1H, dd, J=8. 1, 2.3Hz), 6.58 (1H, d, J=2.3Hz), 6.94 (1H, d, J-8. 1Hz) 參考例7 N-氰曱基-2. 2. 2-三敗 懸浮胺基乙腈硫酸鹽（5〇d與ϋ比咬（77mL)於氣化甲烷 ( 300mL)，冰冷攪拌下加三氟醋酸酐（80mL) ’室溫攪拌29 小時。濾除不溶物，醋酸乙酯洗淨後減壓濃縮濾液。殘渣 加水，醋酸乙酯提取後，有機液相層以稀鹽酸、水洗淨。 提取液以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾除溶劑，得N-氰甲基 -2，2，2 -三氟乙醯胺（66g)。 /Η - NMR (CDC 1 3) δ p pm : 4.31 (2H, d, J=6.6Hz), 7.10 (1H, br s) 參考例8 2，2，2 -二氟基-N- [2_(2 - ·基-4-異丙苯基）-2 -氧代乙基1 乙醯胺 冰冷攪拌下，對氩氣取代之1· 〇m〇l/L三氣化硼-氣化甲 烷溶液（250mL)加3-異丙基苯酚（28· 5mL)之氣化甲烷 (13〇1^)溶液、1氰曱基-2,2,2-三氟乙醯胺（38忌）、及氣 化鋁（14· 2g)，於室溫攪拌16小時。冰冷下加冰冷2m〇1/L 鹽酸於此反應混合物，於室溫攪拌4〇分鐘。分離有機液相 層，以氣化甲烷提取水相層。合併有機液相層，以飽和食
第39頁 1303628
五、發明說明（34) 鹽水洗淨，無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾除溶劑。加己院 (1 0 OmL )於殘渣，濾取析出結晶，用己烷洗淨，減壓乾燥 得2, 2, 2 -三氟基-N-[2-(2 -羥基-4-異丙苯基）—2 -氧代乙 基]乙酿胺（22.9g)。 1 I-I-NMR (CDC 1 3) δ p P m : 1.26 (6H, d, J=8.8Hz), 2.86-2.98 (1H, m), 4.83 (2H, d, J=4. 1Hz), 6.85 (1H, dd, J=8· 2, 1·6Ηζ)，6·90 (1H, d, J=1.6Hz), 7.42 (1H, br s), 7.59 (lH,d, J=8.2Hz), 11.42 (1H, br s) 參考例9
Lj_-異丙棊-2二[2二,2, 2 -三氟乙醯胺某）乙基1笨氣基[醋 酸乙酯 加三乙基石夕燒（〇· 94mL)於2, 2, 2 -三氟基-N-[2-（2 -羥基 -4-異丙苯基）-2 -氧代乙基]乙醯胺（5〇〇mg)之三氟醋酸（ 2 · 63mL)溶液’室溫攪拌丨3小時。濃縮反應混合物後充分 乾燥。所得殘渣與碳酸鉀（ 382mg)懸浮於N，N一二甲基甲醯 胺（10mL)後’冰冷攪拌下加溴醋酸乙酯（〇.2881^)，室溫 授摔15小時。反應混合物加水後，以醋酸乙酯提取。有機 液相層依序以水、飽和食鹽水洗淨，無水硫酸鎂乾燥後， 減壓餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱層析法（洗出溶劑：醋酸 乙酯-己烷）精製，得[5 -異丙基-2-[2-(2,2,2_三氟乙醯胺 基）乙基]苯氧基]醋酸乙酯（ 535rag)。 —NMR (DMSO —d q) δ P p m : (3Η, m), 3.35-3.50 (2Η, 1· 10-1· 30 (9H, m), 2_ 75-2· 95 m), 4.17 (2H, q,
第40頁 1303628 發明說明（35) J-7.3HZ), 4.81 (2H, s), 6.70-6.90 (2H, m), 7.03 (1H, d, J，7.5Hz), 9.40-9 55 (1H, m) * 參考例1 0 以與參考例9相同方法合成下列化合物： 2-三 -「5-異丙基-2-「2 丙酸乙酯 4一NMR (CDC 1 3) ό ppm
1.18-1.22 (6H, m), 1.25 (3H, t, J=6.9Hz), 1,64 (3H, d, J=6.6Hz), 2 79- 2.93 (2H, m), 2. 9b-3.02 (1H, m), 3.55—3. 64 (1H, m), 3.68—3. 76 (1H m) 4 ?! (2H, q, J=6.9Hz), 4.88 (1H, q, >6.6Hz), 6.59-6. 61 (1H, m), 6.79-6.83 (1H m), 7.05 (1H, d, J=7.3Hz), 7.16 (1H, br s) ·' 參考例11 _[Klr胺k碁）-5-異丙苯氧基1醋醅Λ舷―鹽酸鹽 加碳酸鉀（30· 3g)於[5-異丙基-2-[2-(2, 2, 2-三氟乙醯
月女基）乙基]本氧基]醋酸乙g旨（26.4g)之甲醇（3〇〇mL)-水 (1 5 m L)溶液’室溫攪拌2 〇小時。遽除不溶物，減壓濃縮滤 液。殘渣加3 5%氯化氫-乙醇溶液（3 0 0mL )，室溫攪拌3小時 。減壓濃縮反應混合物得[2-(2 -胺乙基）_5 —異丙笨氧基] 醋酸乙酯鹽酸鹽之粗生成物（2 4. 8 g )。 XH-NMR (DMS Ο- d 6) δρρπι: 1.17 (6Η, d, J=6.9Hz), 1·21 (3Η, t, J=7.3Hz), 2·75一2·% (3Η，⑹，2·95一 3.05 (2H，m)，4 18 (2H，q，J=7.3H7丄 4.84 (2H，s)，6·75一6·79 ⑽ m)’ 6·81 (1H, dd, J=7.9，1·6Ηζ)，7. 10 (ut, d，J=7··)，8·13 (3H，br S)
C:\2D-CODE\91-02\90124252.ptd 1303628 五、發明說明（36) 參考例1 2 以與參考例11相同方法合成下列化合物·· 七.」名（2 月女乙基）5二丙酸乙醢轉醯饞 H-NMR (CDC 1 3) δ ppm: 1· 12-1· 19 (9H，in)，1.54 (3H, d，J=6 5Η7Λ «) 7-。 J Hz)，2.7b~3.1l(5H,m),4.09—4.18(2H, m), 5.06 (1H, q, J=6.5Hz), 6.71 (1H d βp ^ H，s), 6·/8—6·82 (1H, m)，7.09 (1H, d， J=8.0Hz), 7.93 (3H, br s) 參考例1 3 2 - 基-4-異丙笨甲聪 加3-異丙苯紛（25.39g)盘丄田_ / 、 ^ ^ 興，、甲撐四胺（26.14g)於三乳醋 酉^ 10 0mL) ’於60 C攪拌1小時。減壓濃縮反應混合物。殘 渣加稀鹽酸，室溫攪拌30分鐘。以醋酸乙酯提取反應藏合 物二有機液相層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水 洗淨’無水硫酸鎮乾燥後，減壓餾除溶劑。殘渣以矽膠管 柱層析法（洗出溶劑：醋酸乙酯—己烷）精製，得2—羥基一4一 異丙苯甲醛（6. 69g)。 lH-NMR (CDC 1 3) 6 ppm:
; I 1.26 (6 H, d, J=6.9Hz), 2.92 (1H, sept, J=6.9Hz), 6.83-6.87 (1H, m), 6.88 ; (1H, dd, J=7. 9, 1.6Hz), 7.47 (1H, d, J=7. 9Hz), 9.83 ClH, s), 11.03 (1H, br s) 參考例1 4 ir苄氧基-4-異丙茉甲醛 懸浮2 -羥基-4 -異丙苯曱醛（6· 69g)與碳酸鉀（11 · 26g)於 N，N -二曱基甲醯胺（10 OmL)後，室溫授拌下滴加辛基溴（
C:\2D-C0DE\91-02\90124252.ptd 第42頁 1303628 五、發明說明（37) 5.33mL)。室溫攪拌16小時後濾除不溶物。濾液加水 (lOmL)、稀鹽酸（i〇mL)後以醋酸乙酯提取。有機液相層以 飽和食鹽水洗淨，無水硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶劑，所得 殘渣以矽膠管柱層析法（洗出溶劑：醋酸乙酯_己烧）精 製，得2 -窄氧基-4 -異丙苯甲醛（1〇44g)。
Vi-NMR (CDC 1 3) δ ppm： 1.25 (6H, d, >6.9Hz), 2.88^2.97 (1H, m), 5.19 (2H, s), 6.90 (1H, s), 6.92 (1H, d, J=7.9Hz), 7.32-7.47 (5H, m), 7.79 (1H, d, J=7.9Hz), 10.49 (lH, s) 參考例1 5 k·芊氧基-4 -異丙某-1-(2 -础乙烯基）茉 加2-卞氧基-4 -異丙苯曱駿（ι〇·4 4 g)與醋酸胺（4.71g)於 硝基曱烧（lOOmL)，於1〇〇。(：攪拌3小時。減壓濃縮反應混 合物，殘渣溶解於醋酸乙酯，有機液相層依序以lm〇1/L鹽 酸、飽和食鹽水洗淨，無水硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶劑， 得2-笮氧基-4-異丙基-1-(2 -硝乙烯基）苯（9.45g)。 lH—NMR (CDC 1 3) δ ppm： 1·24 (6H, d, J=7.3Hz), 2·87-2·95 (1H，m), 5·21 (2H, s), 6·86-6·93 (2H, m), 1 7.33-7.48 (6H, m), 7.82 (1H, cl, J=13. 2Hz), 8.15 (1H, d, J=13. 2Hz) 參考例16 2-（2-芊l基-4-異丙笨基）乙胳 冰冷授拌下將2-苄氧基-4-異丙基-1-(2-硝乙稀基）笨 (9. 4 5 g)之一乙驗（1 0 in L)溶液以1 0分鐘時間滴加於氫化鐘
C:\2D-00DE\9 卜 02\90124252.ptd 第43頁 1303628 五、發明說明（38) 銘（3. 0 1 g )之無水二乙鱗（1 〇 〇 m l )懸浮液，並擾拌1小時。 冰冷攪拌下滴加2mol/L氫氧化鈉水溶液（63· 5mL)於此反應 混合物，並攪拌1小時。加無水硫酸鈉攪拌1 5分鐘後以矽 藻土濾除不溶物。濾液加水（1 〇 〇mL )後以醋酸乙酯提取。 有機液相層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗 淨’無水硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶劑，得2 - ( 2 -笮氧基-4 -異丙苯基）乙胺（8.56g)。
Vi-NMR (CDC 13) δ p pm . 1· 23 (6H，d，J二6· 9Hz), 2· 80 (2H, t, J=6· 9Hz), 2.83-2.91 (1H, m), 2· 96 (2H, t, J=6.9Hz), 5.07 (2H, s), 6. 76~6.80 (2H, m), 7.08 (1H, cl, J=7. 3Hz), 7. 29-7. 47 (5H, m) 參考例1 7 ^[2 -（2-窄氧基-4二^丙苯某）Λ某]脸篡甲酸特丁酯 加2-(2-苄氧基-4-異丙苯基）乙胺（8· 56g)與二碳酸二特 丁酯（7 · 6 3 g )於四氫吱喃，室溫授拌1 2小時。減壓德除溶 劑’所得殘潰以石夕膠管柱層析法（洗出溶劑：醋被乙酯一己 烧）精製，得N-[ 2-(2-苄氧基異丙苯基）乙基]胺基甲酸 特丁酯（12· 00g)。 lH-NMR (CDC I 3) ό ppm: 1.23 (6H, d，J二6·9Ηζ), 1·41 (9H, s)，2.76—2.91 (3H, m)，3. 27-3·42 (2H, m), 4.69 (1H, br s), 5.08 (2H, s), 6.75-6.82 (2H, m), 7.07 (1H, cl, J=7.9Hz), 7.30-7.48 (5H, m) 參考例1 8
C:\2D-00DE\91-02\90124252.ptd 第44頁 1303628 發明說明（39) ,·包,苯基]胺基甲酸特丁酯 溶解N [2 -（2-苄氧基-4 -異丙苯基）乙基]胺基甲酸特丁 醋（12.00g)於乙醇（150mL)，在冰冷攪拌下加1〇%鈀-碳（ 1· l〇g)後’於30 °c、氫氣存在、常壓下攪拌16小時。濾除 不溶物，減壓濃縮濾液，得N—[2-(2_羥基_4—異丙苯基）乙 基]胺基甲酸特丁酯（6.66g)。 lH-NMR (CDC 13) δ ppm: 1.21 (6H，d, J=6.9Hz), 1·45 (9H，s), 2·75-2.86 (3H, m), 3·25-3·32 (2H, m), 4.92 (1Η, br s), 6.65-6.71 (1H, m), 6.72-6.75 (1H, m), 6.96 (1H, d, J=7. 9Hz), 7.03 (1H, br s)
參考例1 Q i-[2-(2 -特丁氣鎞基胺乙基5 -異丙茉氣某1 丁酸適 懸浮N-[ 2-(2 -羥基-4-異丙苯基）乙基]胺基甲酸特丁酯 (〇.234g)與碳酸鉀（〇.ii6g)於N，N -二曱基甲醯胺（5mL) 後，室溫攪拌下滴加4-溴丁酸酯（0· 126mL)。室溫授拌16 小時後加lmol/L鹽酸（10mL)、水（20mL) ’以醋酸乙§日提· 取。有機液相層以飽和食鹽水洗淨，無水硫酸錢乾燥。減 壓餾除溶劑，所得殘渣以矽膠管柱層析法（洗出溶劑·醋 酸乙酯-己烷）精製，得4-[2_(2 -特丁氧羰基胺乙基）_5_異 丙笨氧基]丁酸酯（0· 283g)。 lH-NMR (CDC 1 3) δ ppm： 1.24 (6H, d, J:7.3Hz)，1.26 (3H, t, J=7.3Hz), 1· 42 (9H，s)，2.10-2.19 (2H， m),2.53(2H,t,J=7.3Hz),2.72-2.79(2H,m),2.8h2.89(lH,m)，3.28-
C:\2D-C0DE\91-02\90124252.ptd 第 45 頁 1303628
3.38 (2H, tn), 4.02 (2H, t, J=6.0Hz), 4.15 (2H, q, J=7. 3Hz), 4.75 (1H, br s), 6.68-6.71 (1H, m), 6.74-6.79 (1H, m), 7.04 (1H, d, J=7. 6Hz) 參考例2 0 4H(2 -賤乙基）-5 -異丙苯氧基1丁醅酯鹽酸鹽 溶解4-[2-(2-特丁氧羰基胺乙基）— 5-異丙苯氧基]丁酸 酯（ 0.283g)於35%氣化氫-乙醇溶液（1〇mL)，室溫攪拌5小 時。減壓餾除溶劑，得4-[ 2-(2-胺乙基）_5-異丙笨氧基] 丁酸酯鹽酸鹽（〇· 235g)。 土
Si-NMR (DMS〇-d6) ό ppm: 1·18 (3H，t, J=6.9Hz)，1·19 (6H，d, J=6.9Hz), L94-2·04 (2H，n〇，2.78- 2. 89 (3Η, m), 2.90-2.99 (2Η, m), 4.01 (2H, t, J=6. 3Hz), 4.08 (2H, q, J=6. 9Hz) 6.75-6.79 (1H, m), 6.81-6.85 (1H, m), 7.07 (1H, d, J=7.6Hz), 7.93 (3H, br s) 參考例21 2-（_2二爷氧基-4-異丙茉某）乙基乙胺鹽酸鹽 於室溫加21%氯化氫一乙醇溶液（ 2mL)於N-[2-( 2〜爷氧基 -4-異丙苯基）乙基]胺基甲酸特丁酯（〇· 3〇〇 g)之乙醇溶&液 (2mL)，室溫攪拌2小時。減壓濃縮反應混合物，得2-(2一 窄氧基—4—異丙苯基）乙基乙胺鹽酸鹽（0.261g)。 'h-NMR (GDC 13) δ ppm: 1·20 (6Η，d, >6·9Ηζ〉，2. 78-2·87 (1Η, m), 3.04-3.12 (2Η, m), 3.15-3 / 、r (2H, m), 5.10 (2H, s), 6.74 (1H, d, J=7. 6Hz), 6.78 (1H, s), 7.14 (1H, d, >7 6Hz) 7.33-7.48 (4H, m), 8.25 (3H, br s) ’
1303628 五、發明說明（41) 參考例22 5-胺甲酿基-2-甲氣苯石簧醢氣 冰冷攪拌下以1 5分鐘時間少量滴加4-甲氧基苯醯胺 (150g)於氯磺酸（i 733g)。此混合物在室溫攪拌14小時後 ，於5 0 °C再攪拌1· 5小時。此反應混合物滴加於冰（7kg) 濾取析出物，用水、己貌洗淨得5 -胺甲醯基一 2 -甲氧苯石黃 酿氣（230g)。 1 H —NMR (DMS Ο—d 6) δ p p m ： 3.81 (3H, -s), 7.00 (ih, d, J-8. 5Hz), 7.10 (1H, br s), 7.84 (1H, dd, J=8. 5, 2.5Hz), 7.87 (1H, br s), 8.23 (1H, d, J-2.5Hz) 參考例2 3 氰基—2—甲磺醯氣 懸浮5-胺甲醯基—2一甲氧苯磺醯氣（15〇g)於醋酸乙酯 (j 800mL) ’冰冷攪拌下滴加亞硫醯氯（219mL)後再加N，N一 基甲酿胺（2· 3mL)，於5 5 °C攪拌3小時。減壓濃縮反應 ，合，’殘渣加醋酸乙酯、水。分離有機液相層，以飽和 石反酸氮納水溶液、飽和食鹽水洗淨，無水硫酸鎂乾燥後， ，壓，除溶劑。所得粗生成物以醋酸乙酯—己烷再結晶， 得5一氛基一2—曱氣苯磺醯氯（86.8g)。 ^I-NMR (CDC13) 6ppm： 4 16 (3H，s)，7·24 (IH, d, J=8.8Hz), 7·96 (1H, dd, >8·8, 2·2Ηζ)，8.28 (IH, d, J=2. 2Hz)
C:\2D.00DE\91-02\90124252.ptd 第47頁 1303628 五、發明說明（42) 參考例24 2 -(曱硫基）笨基硼醢 懸浮鎂（9 · 5 2 g )於四氫吱喃（11 9 ra L )，加2 -溴基茴香硫醚 (3· 00g)與碘（約2Og)。吹風器加熱以開始反應後，以20分 鐘時間滴加2-漠基茴香硫醚（72g)。此反應混合物加熱1小 時後，以四氫呋喃（1 〇〇〇mL)稀釋，冷卻至0 °C。在同一溫 度加硼酸三異丙醋（102mL)後，室溫攪拌4小時。反應混合 物加水後，減壓餾除溶劑。殘渣加2mol/L鹽酸（ 500mL)， 用二乙醚（300mL)提取。有機液相層以2mol/L氫氧化鈉水 溶液提取，冰冷下加濃鹽酸於水液相層使成為酸性。減壓 餾除殘留之二乙醚，濾取析出物得2-（甲硫基）苯基硼酸 (45.95g)。 ^I-NMR (DMS〇-d6) δ ppm: 2. 50 (3H, s), 6.21-6.29 (2H, br s), 7.34 (1H, td, J=7. 3, 1.3Hz), 7. 42 (iH, td, J=7.3, 1.3Hz), 7.52 (1H, dd, J=7.3, 1·3Ηζ), 8·01 (1H, dd，J=7 3] 3H7) 參考例2 5 ’，··，· z 輕胺醋酸 冰冷攪拌下慢慢加醋酸（86· 6mL)於50%羥胺溶液 (lOOmL) ’在同一溫度攪拌40分鐘後，再於室溫擾掉分 鐘。減壓濃縮反應混合物，殘渣溶解於乙醇（5 〇mL )，並再 度減壓濃細。殘 >查加曱本’減壓濃縮、乾燥得無色固^ _ 胺醋酸（76· 4g)。 ^ 工
C:\2D-C0DE\91-02\90124252.ptd 1303628
五、發明說明（43) LH-NMR (DMS 〇一 d6) δ PPm: 1.88 (3H, s), 7.63 (4H, br s) 參考例2 6 5-氰基-N-「2-（4-羥基zlz甲氧甲氧茉基）乙基 石簧酿胺 懸浮4-(2 -胺乙基）一3-甲氧甲氧基苯酚（12.3g)與碳酸氣 納（7.9g)於四氫咬喊（1331111〇 -水（14.4mL)，將5-氰基—
曱氧苯磺醯氯（14· 5g)之四氫呋喃（180mL)溶液以内溫保持 10〜2 0 °C、每隔10分鐘添加18mL容量後，此混合物於室溫 攪拌8小時。反應混合物以胺丙基化矽膠管柱層析法（洗出 溶劑：醋酸乙酯）精製後，由醋酸乙酯-二異丙基醚再結 晶，得無色結晶5-氰基-N - [2 -（4 -經基-2-曱氧曱氧笨基） 乙基]-2 -曱氧苯磺醯胺（21.8 7g)。 4-1 一NiMR (CDC 1 3) δ ppm: 2.74 (2H, t, J=6.3Hz)，3· 10-3.20 (2H, ιτΟ，3.40 (3H，s)，3.81 (3H, s), 4.85-4.95 (2H, m), 5.08 (2H, s), 6.38 (1H, dd, J=8.2, 2. 2Hz), 6.59 (1H, d, J-2.2Hz), 6.87 (1H, d, J=8.2Hz), 7.00 (1H, d, J=8.5Hz), 7.78 (1H, dd, J=8.5, 2. 2Hz), 8.16 (1H, cl, J=2. 2Hz) 參考例2 7 「2 -「2-(5-氰基-2-甲氮茉磺醯胺）乙基]_5 -異丙笨氣農]f 酸乙酯 冰冷授摔下加5_氛基甲氧苯績酿氣（238mg)於[2-(2-胺乙基）-5-異丙苯氧基]醋酸乙酯鹽酸鹽（326mg)及三乙胺 (0· 452mL)之四氫呋喃（10mL)-水（5mL)溶液，室溫攪拌6小
C:\2D-C0DE\91-02\90124252.ptd 第49頁 1303628 五、發明說明（44) 時。反應混合物加水（30mL)後用醋酸乙酯（120mL)提取。 有機液相層以水（1 〇 〇 m L )及飽和食鹽水洗淨，無水硫酸鎮 乾燥。減壓餾除溶劑，所得殘渣以矽膠管柱層析法（洗出 溶劑：醋酸乙酯-己烷）精製，得[2-[2-(5-氰基-2-曱氧苯 磺醯胺基）乙基]-5 -異丙笨氧基]醋酸乙酯（343mg)。 H—NMR (DMSO — d q) 6 p p m : 1-14 (6H, d, J=6.9Hz), 1.19 (3H, t, J=7. 3Hz), 2.60-2.70 (2H, m), 2.78 (1H, septvJ=6,9Hz)v 3.02-3.07 (2H,-m) 3.94 (3H, s), 4. 15 (2H, q, J=7.3Hz), 4.70 (2H, s), 6.65 (1H, d, J=l. 7Hz), 6.71 (1H, dd, J=7. 6, 1. 7Hz), 6.95 (1H, d，J=7.6Hz), 7·35 (1H, d, J:8. 5Hz), 7.49 (1H, brs), 8. 00-8. 10 (2H, m) I考例28 以與參考例26及27相同方法合成下列化合物： 生二L2-[2-(5-氰基-2-甲氣笨磺醯胺基）乙基卜5-異丙苯筚· 基1 丁酸乙酯 lH~NMR (CDC13) δ ppm: L22 (6H, cl, J=6.9Hz), 1.27 (3H, t, J=7. 3Hz), 2. 01-2.09 (2H, m), 2.44 (2H, t, J=7.3Hz), 2.76 (2H, t, J=6.6Hz), 2.80-2.90 (1H, m), 3.11-3.19 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.94 (2H, t, J=6.0Hz), 4.16 (2H, q, J=7.3Hz), 4.99 (1H, t, J=5. 7Hz), 6.64-6.68 (1H, m), 6. 71-6.76 (1H, m), 6.94 (1H, d, J=7. 6Hz), 6.99 (1H, d, J=8.8Hz), 7.78 (1H, dd, >8.8, 2.2 Hz), 8.20 (1H, d, J=2.2Hz) ϋ- [ 2 -（ 2-芊氧基-4-異丙笨基）乙基1-5-氰基-2-甲氧笨石眚 醯胺 ^-NMR (CDC 1 3) δ ppm··
C:\2D-CODE\91-02\90124252.ptd 第50頁 1303628 五 發明說明（45) 1.23 (6H, d, J=6.9Hz), 2.76-2.91 (3H, m), 3.14-3.21 (2H, m), 3.66 (3H, s), 4.80-4.91 (1H, m), 4.98 (2H, s), 6.74-6.79 (2H, m), 6.92 (1H, d, J=8.5Hz), 6-97 (1H, d, J=8. 2Hz), 7.29-7.43 (5H, m), 7.73 (1H, dd, >8.5, 1. 9Hz), 8.15 (1H, d, J=1.9Hz) -（5-氰基二^甲氣茉碏醯胺基）乙篡卜5 一異丙 羞ύ丙酸乙酯 4 - NMR (CDC 13) δ ppm: 1.16-1.22 (6H, m), 1.23-1.29 (3H, m), 1.57 (3H, d, J=6. 8Hz), 2.68-2.96 (3H, i m), 3.16-3.37 (2H, m), 3.73 (3H, s), 4.15-4.24 (2H, m), 4.77 (1H, q, J=6-8 '
Hz), 5.26 (1H, t, J=5. 7Hz), 6.51-6.53 (1H, m), 6.72-6.76 (1H, m), 6.90 (1H, d, J=7.6Hz), 6.98 (1H, d, J=8.6Hz), 7.77 (1H, dd, J=8. 6, 3. 2Hz), 8.30 (1H, I d, J=3. 2 Hz) 支考例2 9
石黃酸4-「2-（5 -氰基-2_曱氣茉碏醯脍、△基卜3二XA Χϋϋ 冰冷攪拌下加三氟化甲磺酸酐（9. 38mL)於5-氰基— - (4 -經基一 2-甲氧甲氧苯基）乙基]一2 一甲氧苯磺醯胺（2l.87g )及N，N-二曱胺吡啶（l(K21g)之氯化甲烷（230mL)溶液，攪 拌1小時。反應混合物加碎冰（約5 〇 g )，減壓濃縮，去除氣 化甲烷。殘渣注入醋酸乙酯（ 500mL) -水（ 200mL)中，分離 有機液相層。有機液相層以水洗淨，無水硫酸鎂乾惕 %缽，過 濾。減壓濃縮濾液，殘渣以醋酸乙酯-二異丙醚再結晶， 得無色粉狀三氟甲磺酸4-[2-（ 5-氰基-2-甲氧笨磺醯胺）乙
1303628 五、發明說明（46) 基]-3-曱氧甲氧苯酯（24. 75g)。 ipi - NMR (CDC 1 3) δ ppm: 2.86 (2H, t, J=6.6Hz), 3.15-3.25 (2H, m), 3.44 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.89 (1H, t, J=6. 0Hz), 5.16 (2H, s), 6.86 (1H, dd, J=8. 5, 2. 2Hz), 7. 00-7. 0〇 (2H, m), 7. 12 (1H, d, J=8.5Hz), 7.81 (1H, del, J=8. 5, 2. 2Hz), 8.20 (1H, d, J=2. 2Hz) 參考例3 0 5 -氰基-2-甲氧基-N-「2-(3-曱氧曱氡基-2’ -甲硫基聯笨 -4-基）乙基]笨石黃酿胺 三氟甲磺酸4-[2-(5 -氰基-2-甲氧苯磺醯胺）乙基]-3-甲 氧曱氧苯酯（24.75g)、2-(曱硫基）苯基硼酸（8.32g)、四 個（三苯基膦）鈀（〇)(2.73g)、四-正丁基溴化胺（728mg)、 碳酸納（lO.Og)、水（48mL)及甲苯（285mL)之混合物，在氬 氣存在下、8 5 °C加熱1 5小時。濾取沈澱物，以醋酸乙酯與 水依序洗淨，得黃色粉狀5-氰基-2 -曱氧基-N-[ 2-(3-曱氧 曱氧基-2’ -甲硫基聯苯-4-基）乙基]苯磺醯胺（19· 74g)。 4-1 —NMR (CDC 1 3) δ ppm: 2. 40 (3H, s), 2. 88 (2H, t, J=6. 3Hz), 3. 19-3. 27 (2H, m), 3. 43 (3H, s), 3. 82 (3H, s), 5.04 (1H, t, J=5. 7Hz), 5.17 (2H, s), 6.95-7.05 (2H, m), 7.08 (1H,: d, J=7. 6Hz), 7.10-7.25 (3H, m), 7.25-7.30 (1H, m), 7.30-7.40 (1H, m), 7.79 ((1H, del, J=8.8, 2. 2Hz), 8.22 (1H, d, J=2.2Hz) 參考例3 1 以與參考例3 0相同方法合成下列化合物：
C:\2D-C0DE\91-02\90124252.ptd 第52頁
1303628 五、發明說明（47) 生’ -[2 -（5 -氰基-2-曱氧笨石蓊醢胺基）乙基1 茉基-2-曱磺酸特丁醯胺 lH-NiVIR (CDC13) δ ppm：
1.01 (9H, s), 2.89 (2H, t, J-6. 6Hz), 3.23 (2H, m), 3.43 (3H, s), 3.79 (1H, s), 3.96 (3H, s), 4.99 (1H, t, J-6.0Hz), 5.22 (2H, s), 7.06 (lH, dd, >7. 6, 1.6Hz), 7.09 (1H, cl, >8.8Hz), 7.15 (1H, d, J-7.6Hz), 7.28-7-35 (2H, m), 7.49 (1H, td, J=7.6, 1.3Hz), 7.57 (1H, td, J=7.6, 1.3Hz), 7.82 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 8.17 (1H, dd, J-7.6, 1. 3Hz), 8.22 (1H, d, J-2.2Hz) f考例3 2 5-象l基-2-曱氣基-N-「2-（3’，4, · 5,-三氟基二 笨-4 -基）乙基1菜碏醯脸
二氟曱石頁酸4 - [2 -（5-氮基-2-甲氧苯石黃酿胺）乙基]3甲 氧甲氧苯酯（1 0 · 0 g)、雙（頻哪醇）二硼（5 · 3 3 g)、氯化 1，1’-雙（二苯膦基）二茂鐵鈀（11)氣化曱烷合物（46711^)、 1，1 -雙（一苯膦基）二茂鐵纪（Ii)(3l7mg)、醋酸钟（5.6lg )、及1，4-二碎烷（ii3mL)之混合物，在氬氣存在下、80 °C 攪拌15小時。加1—溴基-3, 4, 5 —三氟苯（4· 〇2g)、氣化丨，ρ -雙（二苯膦基）二茂鐵鈀（丨丨）氣化曱烷合物（467mg)、磷酸 三，（12.14g)、及ι，4-二4烷（4〇mL)於此反應混合物，在 氬氣存在下、8 0 C攪拌2 4小時。加醋酸乙酯與水於此反應 混合物γ分離有機液相層。有機液相層以水洗淨，無水硫 &L鎂乾秌’過濾。減壓濃縮濾液，殘渣以胺丙基化矽膠管
1303628 五、發明說明（48) 柱層析法（洗出溶劑··醋酸乙酯-己烷）精製，得5〜氛某—2 一 曱氧基-N-[2-(3,，4,，5’ -三氟基-3 -甲氧甲氧聯笨一4_^基） 乙基]苯磺醯胺（1 〇· 09g)。 NMR (CDC 1 3) δ ppm: 2. 87 (2H, t, J=6.6Hz), 3.18-3.26 (2H, m), 3.46 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.92 (1H, t, J=6.0Hz), 5.21 (2H, s), 7.02 (1H, d, J=8. 5Hz), 7.06 (1H, dd, J=7 9 ' 7.10-7.20 (4H, m), 7.79 (1H, dd, J=8. 5, 2. 2Hz), 8.20 (1H, d, J=2. 2Hz) ^^基-^-「2-〔2’ -甲磺醯基-3-曱氧曱氡聯茇-zt- A、a其 氧某茉碏醯胺 冰冷攪拌下以1 5分鐘間隔分2次加Oxon(登錄商標、 81· 5g)於5-氰基-2-甲氧基-N-[2-( 3-甲氧甲氧基-2’ -甲硫 基聯苯-4 -基）乙基]苯磺醯胺（26.44g)與碳酸氫鈉（35.6g) 之丙酮（ 530mL)-水（106mL)懸浮液，在相同條件下攪拌3小 時。冰冷攪拌下加二乙醚（lOOmL)、水（lOOmL)、及飽和亞 硫酸鈉水溶液於此反應混合物。減壓濃縮所得反應混合物 鶴除丙酮。冰冷攪拌下對此濃縮物加水（3〇〇mL)及二乙醚-己烧’繼續攪拌30分鐘。濾取析出物，以水及二乙醚-己 烧洗淨，得白色粉狀5-氰基-N-[2-（2,-曱磺醯基-3-曱氧 曱氧聯苯-4-基）乙基]-2-甲氧基苯磺醯胺（27.1g)。 b-NiMR (DMSO-d6) ό ppm: 2· 65—2· 75 (2H, m)，2.79 (3H, s), 3.05-3.15 (2H，m), 3.30-3.35 (3H, m), 4.00 (3H，s), 5.15 (2H, s), 6·94 (1H, dd, J=7· 6, 1.6Hz), 7.06 (1H, d，J=1.6Hz),
C:\2D-CODE\9l-02\90124252.ptd 第54頁 1303628 五、發明說明（49) 7.16 (1H, d, J=7.6Hz), 7.35-7.45 (2H, m), 7.66 (1H, td, J=7.6, 1.3Hz), 7.70-7.80 (2H, m), 8.05-8.15 (3H, m) 參考例34 5 -氰基-N-「2-( 3 -羥基-2’ -曱磺醯聯笨-4 -基）乙基卜2-曱 氧基笨磺醯胺 加濃鹽酸（11. 7mL)於5-氰基-N-[2-（2’ -曱磺醯基-3-曱 氧甲氧聯苯-4 -基）乙基]-2-甲氧基苯磺醯胺（14.8 9g)之異 丙醇（30mL) -四氩呋喃（90mL)之懸浮液，於50 °C攪拌2小時 。反應混合物以水（50mL)稀釋後用醋酸乙酯（150mL)提取 。有機液相層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨， 無水硫酸儀乾燥，過遽。減壓濃縮滤液，殘潰以胺丙基化 矽膠管柱層析法（洗出溶劑：醋酸乙酯-甲醇）精製，得無 色不定形5-氰基-N-[2 -（3 -羥基-2’ -甲磺醯聯苯-4-基）乙 基]-2-曱氧基苯磺醯胺（10.22g)。 ^I-NMR (CDC 1 3) δ ppm: 2.69 (3H, s), 2.87 (2H, t, J=6.9Hz), 3.20-3.30 (2H, m), 3.98 (3H, s), 5.34 (1H, t, J=5.7Hz), 5.93 (1H, s), 6.88 (1H, dd, J=7.6, 1.6Hz), 6.97 (1H, d, J^l. 6Hz), 7.05-7.15 (2H, m), 7.33 (1H, dd, J=7.6, 1.3Hz), 7.56 (1H, td, J=7.6, 1.3Hz) , 7.65 (1H, td, >7.6, 1.3Hz), 7.82 (1H, dd, J=8. 5, 2. 2Hz), 8. 15-8. 25 (2H, m) 參考例3 5 以與參考例3 4相同方法合成下列化合物： 5 -氰基-2-曱氧基-N-「2-（3’，4’，5’ -三氟基-3-羥基聯笨
C:\2D-C0DE\91-02\90124252.ptd 第55頁 1303628 五、發明說明（50) -4-基）乙基1笨磺醯胺
Vi —NMR (DM S 〇 一 d 6) δ ppm: 2.64 (2H, t, J=7.3Hz), 3.07 (2H, t, J=7. 3Hz), 3.96 (3H, s), 6.93 (1H, cl, % J=1.9Hz), 6.99 (1H, dd, J=7.6, 1.9Hz), 7.05 (1H, d, J=7.6Hz), 7.35 (1H, d, J=8.5Hz) , 7.40-7.50 (2H, m), 7.95-8.05 (2H, m) 4, - [2 -（5-氰基-2-甲氧苯石黃醯胺基）乙基]- 3, -經基聯笨基 -2-曱磺酸特丁醯胺 ^-I-NMR (CDC 1 3) δ ppm: φ 1.00 (9Η, s), 2.87 (2H, t, J=6.6Hz), 3.23 (2H, m), 3.98 (3H, s), 5.28 (1H, t, J=5. 7Hz), 6. 10 (1H, s), 6.91 (1H, dd, J=7. 6, 1.6Hz), 7.06 (1H, d, J=1.6Hz), 7.10 (1H, cl, J=8. 5Hz), 7.13-7.20 (2H, m), 7.29 (1H, dd, J=7. 6, 1. 3Hz), 7.48 (1H, td, J=7.6, 1.3Hz), 7.56 (1H, td, J=7.6, 1.3Hz), 7.82 (1H, dd, J=7.6, 1.3Hz), 8.14 (1H, dd, J=8. 5, 2. 2Hz), 8.21 (1H, d, J-2.2Hz) 參考例36 以與參考例3 2及3 4相同方法合成下列化合物·· 4, - [2 -（5 -氰基-2-甲氧苯石黃酸胺基）乙基]- 3, -經基聯笨基 -2-羧酸曱酯 φ Η — NMR (CDCI3) δ ppm: 2.84 (2H, t, J=6. 3Hz), 3.20-3.30 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.90 (3H, s), 5.53 (1H, t, J=5. 4Hz), 5.93 (1H, br), 6.67 (1H, cl, J=1.6Hz), 6.78 (1H, dd, J-7. 9, 1.6Hz), 7.00-7.05 (2H, m), 7.41 (1H, td, J=7. 6, 1.3Hz), 7.51 (1H, td, J=7. 6, 1.3Hz), 7.73 (1H, dd, J-8. 8, 2. 2Hz), 7.77 (1H, dd, J=7. 6, 1. 3Hz), 8.21 (1H, d, J-2. 2 Hz)
C:\2D-C0DE\91-02\90124252.ptd 第56頁 1303628
五、發明說明（51) t考例37 -（5 -氰基一2-曱氣装石蔷胺基）乙某1一2, -甲磺醯聯苯 二ir基氧基1醋醢乙酷 加N, N-異丙基乙胺（2. 46mL)與醋酸溴乙酯（1· 37mL)於5-氰基-N-[ 2-（2, -曱磺醯基-3 -甲氧甲氧聯苯-4 -基）乙基]-2〜甲氧基苯磺醯胺（5· 72g)之N，N-二甲基甲薦胺（57mL)，
於50 °C攪拌15小時。反應混合物注入水（1〇〇mL)中，用醋 酸乙酯-曱苯提取。有機液相層以水及飽和食鹽水洗淨， 無水硫酸鎂乾燥，過濾。減壓濃縮濾液’殘潰以胺丙基化 矽膠管柱層析法（洗出溶劑··醋酸乙醋-己院）精製，得不 定形[4 - [2 -（5-氰基-2_曱氧苯磺醯胺基）乙基]〜2, _曱磺醯 聯笨-3-基氧基]醋酸乙酯（2. 96g) ° LH-NMR (CDC 1 3) δ ppm： 1· 28 (3H, t, J=6.9Hz), 2.59 (3H，s), 2· 95 (2H，t，J-6.6Hz)，3· 30-3.60 (2H, m), 3.99 (3H, s), 4.23 (2H, q, J=6. 9Hz), 4.68 (2H, s), 5.43 (1H, t, J=6. 3Hz), 6.95 (1H, dd, J=7.6, 1.6Hz), 7.04 (1H, d, (1H, d, J=8. 5Hz), 7.20 (1H, d, J=7.6Hz), 7.36 (1H, dd, J=7.6, 1.3Hz), /.5/ (1H, td, >7.6,
1.3Hz), 7.65 (1H, td, J=7. 6, 1.3Hz), 7.80 (1H, dd, J=8. 5, 2.2Hz), 8.20-8.25 (2H, m) i考例38 以與參考例3 7相同方法合成下列化合物· U-「2-（5 -氰基-2-甲氣笨磺醯一三氟 連L笨-3-基氧基1 S备酸乙酯
1303628 五、發明說明（52) LH —NMR (CDC 1 3) δ ppm: 1. 32 (3H, t，J二7·3Ηζ), 2·92 (2H, t, J=6. 6Hz), 3.30 (2H, q, J=6.6Hz), 3·88 (3H, s), 4.27 (2H, q, J=7. 3Hz), 4.68 (2H, s), 5.26 (1H, t, J=6.6Hz), 6.78 (1H, d, J=1.6Hz), 7.00-7.14 (4H, m), 7.16 (1H, d, J=7.6Hz), 7.78 (1H, dd, J=8.8, 2. 2Hz), 8.20 (1H, d, J=2.2Hz) 4’ -「2-（5-氰基-2-曱氧笨磺醯胺基）乙基卜3’ -乙氧羰基甲 氧聯笨基-2-羧酸曱酯 /Η-NMR (CDC 1 3) δ ppm: 1.29 (3H, t, J=6. 9Hz), 2. 91 (2H, t, J=6. 3Hz), 3.25-3.35 (2H, m), 3.68 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.25 (2H, q, J=6. 3Hz), 4.59 (2H, s), 5.33 (1H, t, J=6. 0Hz), 6.66 (1H, cl, J=1.6Hz), 6.88 (1H, dd, J=7.6, 1.6Hz), 7.05 (1H, d, J=8. 5Hz),： 7.08 (1H, d, J=7.6Hz), 7.30 (1H, dd, J-7.6, 1.3Hz), 7.42 (1H, td, J=7.6,, 1.3Hz), 7.53 (1H, td, J=7.6, 1.3Hz), 7.75-7.85 (2H, m), 8.22 (1H, d, J二2· 2Hz) 「2’ -特丁胺磺醯基-4-「2-(5 -氰基-2-曱氣笨磺醯胺基）乙 基1聯笨-3 -基氧基1醋酸乙酯 LH-NMR (CDC 1 3) δ ppm: 0.94 (9H, s), 1.31 (3H, t, J=7.3Hz), 2.94 (2H, t, J=6.6Hz), 3.32 (2H, m), 3.86 (1H, s), 3.99 (3H, s), 4.27 (2H, q, J=7. 3Hz), 4.72 (2H, s), 5.28 (1H, t, J=6. 3Hz), 6.94 (1H, dd, J=7. 6, 1.9Hz), 7.08 (1H, cl, J=8.8Hz), 7.22 (1H, d, J-1.3Hz), 7.24 (1H, d, J=7.6Hz), 7.33 (1H, dd, J=7.6, 1.3Hz), 7.48 (1H, td, J=7. 6, 1. 3Hz), 7.56 (1H, td, J=7. 6, 1. 3Hz), 7.81(1H, dd, J=8.8, 2. 2Hz), 8.17 (1H, dd, J=7.6, 1.3Hz), 8.21 (1H, cl, J=2. 2Hz)
第58頁 C:\2D-C0DE\91-02\90124252.ptd 1303628 五、發明說明（53) 參考例3 9 L2- [2 -（5 -氰基-2-甲氧茉石蕾醢胺基）乙基1- 5 -異丙笨氣某] 醋酸 加2mol/L氫氧化鈉溶液（12.3mL)以中和[2 - [2 -（5-氰基 - 2-曱氧苯磺醯胺基）乙基]-5 -異丙苯氧基]醋酸乙酯 (4· 52g)之乙醇溶液’室溫攪拌3小時。濃縮反應混合物， 加1 mo 1 /L鹽酸’用醋酸乙醋提取。有機液相層以水及飽和 食鹽水洗淨，無水硫酸鎮乾燥，減壓餾除溶劑，得[2〜[2 一 (5-氰基-2-甲氧苯磺醯胺基）乙基]—異丙笨氧基]醋酸 (4·16g) 。 ^ lH —NMR (CDCI3) δ ppm: 1.22 (6H, d, J=6.3Hz), 2.80-2.89 (3H, m), 3.18^3.24 (2H, m), 3 74 (3H, s),： 4.68 (2H, s), 5. 35 (1H, t, J=5. 7Hz), 6.58-6.62 (1H( m), 6. 8〇 aH> d> J=7. 3¾)-' 6.97 (1H, d，J=7.3HZ)，6.99 (1H, d, J=8.5HZ)，7.30—8.1〇 (2H，m),’ 818 (1H,: d, J=2.2Hz) ’ ’ 丨 參考例40 以與參考例3 9相同方法合成下列化合物：
Li_-.[2-(5-氰基-2-甲 H碌醯狴4， 聯苯_ 3 -基氣代1醋酸 LH-NMR (DMSO—d6) δ ppm: 2.71 (2H, t, J=7.3Hz), 3.05-3.20 (2H, m), 3.93 (3H, s), 4.78 (2H, s), 7. 10-7. 15 (2H, m), 7. 19 (1H, dd, J=7. 9, l.6Hz), 7.30-7.35 (lH) m)> 7.60-7.75 (3H, m), 8.00-8.05 (2H, m), 12.5-13.5 (1H, br) ’ ’
1303628 五、發明說明（54) 參考例4 1
[2二12-「2-〔5-氰基-2二甲氧笨磺醯胺基）乙暮上^^異丙笨氣 基]乙醯胺某1醋酸乙JI 冰冷攪拌下加三乙胺（〇· 106mL)與卜[3-(二甲胺基）丙基 ]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（0· 146g)於[2-[2-(5 -氰基-2- 甲氧苯磺醯胺基）乙基]-5 -異丙苯氧基]醋酸（〇3g)、甘胺 酸乙酯鹽酸鹽（0 · 1 0 7g )、及1 -羥基苯並三唑一水合物 (0· 103g)之N，N-二甲基甲醯胺溶液，室溫攪拌15小時。反 應混合物加水後用醋酸乙酯提取。有機液相層以1 mo 1 /L鹽 酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨，無水硫 酸鎂乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣以胺丙基化矽膠管柱層析 法（洗出溶劑：醋酸乙酯-己烷）精製，得[2-[2- [ 2一（5—氰 基-2-甲氧苯磺醯胺基）乙基]-5 -異丙苯氧基]乙醢胺基]醋 酸乙酯（0· 33g)。 lH-NMR (CDC 1 3) δ ppm: 1.22 (6H, d, J=7.3Hz), 1.31 (3H, t, J=7.3Hz), 2· 80-3.00 (3H,爪），3·17- 3.24 (2H, m), 3.91 (3H, s), 4. 16 (2H, d, J=5· 5Hz)，4· 27 (2H,山戶7· 3Hz)，： 4.53 (2H, s), 5.24 (1H, t, J=6.3Hz), 6.68 (1H, d, J-l. 1Hz), 6.83 (1H, dd, J=7.9, 1. 1Hz), 7.01 (1H, d, J=7.9Hz), 7.05 (1H, d, J-8.4Hz), 7. 8〇 (1¾ del, J-8· 4，2· 2Hz)，8· 21 (ih, d, J=2. 2Hz) 參考例42 以與參考例41相同方法合成下列化合物： 3-[2 - [4二[2-（5二^基—2一甲氮茉磺醯胺基）乙基丄 1乙醯胺基
C:\2D-C0DE\91-02\90124252.ptd 第60頁 1303628 五、發明說明（55) 4-1 一NMR (DMS〇一 d6) δ ppm: L14 (3H, t, J=7.3Hz), 2.78 (2H, t, J=6.9Hz), 3.12 (2H, q, J=6.9Hz),, 3.35-3.45 (2H, m), 3.93 (3H, s), 4.01 (2H, q, .M. 3Hz), 4.59 (2H, s), i 7.10-7.20 (2H, m), 7.22 (1H, dd, J=7.9, 1.6Hz), 7.34 (1H, d, >8.5Hz), I 7.61-7.66 (1H, m), 7.67-7.75 (2H, m), 7.87 (1H, t, J=6.0Hz), 8.00-8.05 (2H, j m) 參考例43 2-[2_「2_(5 -氰基-2-曱氧笨石蓊酿胺基）乙基]異丙苯筚· 基1乙醯胺 [2-[2-(5 -氰基-2-曱氧笨績醯胺基）乙基]-5-異丙苯氧 基]醋酸（0.169g)、氯化氨（41.8mg)、1-經基苯並三σ坐一 水合物（79.211^)^-二異丙乙胺（0.2721111〇、及 1-[ 3-（二甲胺基）丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (0 · 11 2 g )之Ν，Ν -二曱基曱醯胺混合液，於室溫授拌2 7小 時。反應混合物加水稀釋後用醋酸乙酯提取。有機液相層 以飽和碳酸氫納水溶液及飽和食鹽水洗淨，無水硫酸鎮乾 燥’減壓德除溶劑。殘清以胺丙基化石夕膠管柱層析法（洗 出溶劑：氣化曱烧-醋酸乙S旨）精製，得2 一 [2 一 [2 -（5-氛基 -2_甲氧苯績醯胺基）乙基]-5 -異丙苯氧基]乙醯胺 (151·4mg) 〇 lH-NiMR (CDC 1 3) δ ppm: 1.22 (6H, cl, J=7. 3Hz), 2.83^2.92 (3H, m), 3.14-3.21 (2H, m), 3.90 (3H, s), 4.51 (2H, s), 5.21 (1H, brs), 5.87 (1H, brs), 6.70 (1H, d, J=1.3Hz), 6.80 (1H，br s), 6·82 (1H, dd，J=7· 9，1.3Hz), 7.00 (ih, d, J=7.9Hz), 7.06 (1H, d, J=8.5Hz), 7.81 (1H, dd, J=8. 5, 1.9Hz), 8.17 (1H, d, J=l. 9Hz)
C:\2D-C0DE\91-02\90124252.ptd 第61頁 1303628 五、發明說明（56) 參考例44 以與參考例4 3相同方法合成下列化合物： 2 -「2-「2-(5-氰基-2-曱氧笨磺醯胺基）乙基卜5 -異丙笨氡 基1-N，N-二甲基乙醯胺 lH-NiMR (CDC 1 3) . δ ppm: 1.22 (6H, d, J=6.9Hz), 2.80-2.90 (3H, m), 2.99 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.2h3.28(2H，m)，3.80(3H，s),4 67(2H,s),5.71(m,t,.J=6.0Hz),6.64 (1H, d, J=1.3Hz), 6.77 (1H, dd, J=7.6, 1.3Hz), 6.95 (1H, d, J=7.6Hz), 6.99 (1H, d, J=8.5Hz), 7.76 (1H, dd, J=8.5, 2. 2Hz), 8.18 (1H, d, J=2. 2Hz) 5-氰基-N-「2-「4-異丙基-2-(2 -嗎啉-4 -基-2 -氣代乙氧基） 笨基1乙基]- 2-曱氧苯石黃酿胺 - . -- — LH-NMR (CDC 1 3) δ ppm: 1·22 (6H, d, .J=6.9Hz), 2.79-2.90 (3H, m), 3. 22 (2H, q, J=6.0Hz), 3. 50-： 3.56 (2H, m), 3.60-3.72 (6H, m), 3.82 (3H, s), 4.68 (2H, s), 5.47 (1H, t,J=6. 0Hz), 6.66 (1H, d, J=1.3Hz), 6.79 (1H, dd, J=7. 9, 1.3Hz), 6.96 (1H, d, J=7.9Hz), 7.00 (1H, d, J=8.5Hz), 7.77 (1H, dd, J=8.5, 2.2Hz), 8.18 (1H, cl, J-2. 2Hz) 參考例4 5 (4-異丙笨基）乙腈 冰冷攪拌下加氰化鈉（32. Og)於4 -異丙苄基氣（10Og)之 N, N-二曱基甲醯胺（ 1 5 00mL)溶液，於70 °C攪拌4小時。反 應混合物加水後用醋酸乙酯提取。有機液相層以水及飽和
C:\2D-C0DE\91-02\90124252.ptd 第62頁 1303628 五、發明說明（57) 減壓餾除溶劑，得（4 一異 .食鹽水洗淨，無水硫酸鎂乾燥。 丙苯基）乙腈（96.5g)。 1 H-NiMR (CDC 1 3) δ p p m ·· 9Hz)，3.70(2H,s),7 22—7.27 1.24 (6H, d, J=6.9Hz), 2.91 (1H； sept, J^6. (4H, m) 參考你丨4 fi 異丙笨某）乙胺_醅_ 乙腈（79. 6g)之四氫咬喃 四氫呋喃配位化合物 ’於室溫攪拌2小時。冰 鐘時間滴加甲醇（ 50 0mL) 減壓濃縮反應混合物，殘 餾除溶劑，殘渣以異丙醇 丙苯基）乙胺鹽酸鹽 冰冷攪拌下滴加（4-異丙苯基） (40 0mL)溶液於1· 〇m〇l/L甲硼烷〜 (Complex compound)(1000mL)中 冷攪拌下對此反應混合物以3 0分 ，繼續在同一溫度攪拌20分鐘。 渣加異丙醇與2mol/L鹽酸。減壓 -二異丙基醚再結晶，得2-(4-異 (41·5g)。 Η — NMR (DMSO — d 0) δ ppm: 1.18 (6Η, cl, J=6. 9Hz), 2.81-2.92 (3H, m), 2.96-3.05 (2H, m), 7.14-7.26 (4H, m), 8.05 (3H, br s) 參考例47 呈』2，2—三> 氣基-N-[2-(4-異丙本基）乙基1乙酿胺 冰冷攪拌下加三乙胺（4· OmL)與三氟醋酸酐（1. 95mL)於 2 -（4-異丙苯基）乙胺（2.59g)之N，N -二曱基甲醯胺（10mL) 溶液，於室溫攪拌1小時。反應混合物加水及lm〇l/L鹽酸 (1 OmL)後用醋酸乙酯（2〇mL)提取3次。集合有機液相層以
C:\2D-00DE\91-02\90124252.ptd 第63頁 1303628 五、發明說明（58) 水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，無水硫酸鎂 乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣加己烷，濾取結晶得2, 2, 2-三 鼠基-N-[2-(4 -異丙苯基）乙基]乙醯胺（2· 39g)。 "Η-NMR (CDC 1 3) δ p p m : 1.24 (6H, d, J二6·9Ηζ), 2.79-2.96 (3H, m), 3· 60 (2H, q, J=6.6Hz), 6.33 (1H， br s), 7.11 (2H, d, J=7.9Hz), 7.20 (2H, d, J=7.9Hz) 參考例48 k異丙基-2-[2-(H2 -三氟基乙醯胺基）乙篡[苯碏醯氯 加氯石夤酸（2· 05mL)於2, 2，2 -三氟基-N-[2-(4_異丙苯基） 乙基]乙醯胺（1· 6g)，於室溫攪拌3小時。反應混合物注入 冰水中並加水。用醋酸乙酯提取，有機液相層以飽和食鹽 水诜淨。無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾除溶劑。殘渣以矽膠 官柱層析法（洗出溶劑：醋酸乙酯—己烷）精製，得5 一異丙 基-2_[2-(2,2,2 -三氣基乙酿胺基）乙基]笨磺醯氣 (〇· 463g)。 [Ή —NMR (CDC 1 3) δ p p m : 1.30 (6H,d, J=6.9HZ), 3.02 (1H, sept, J=6.9Hz), 3.39 (2H, t, J=7.3HZ), 3.68-3.77 (2H, m), 6.66 (1H, brs), 7.42 (lH> d, J=7.9H2)) 7. 57 (1H, 〇1^.1=7.9, 1.9Hz), 7.95 (1H, d , J=l. 9Hz) 參考例49 izI.2-(2-特丁胺 Μ.基二^基n 2, 2_ 三 g 乙醯胺 加 特丁胺（0.5 0mL)於5 -異丙基-2 —[2 —(2,2,2_三氟基乙
第64頁 1303628 五、發明說明（59) ' 醯胺基）乙基]苯磺醯氣（〇· 463g)之四氫呋喃（30mL)溶液， 密封後於室溫欖拌過夜。減壓濃縮反應混合物，殘渣加水 (30mL)與lmol/L鹽酸（lOmL)。用醋酸乙酯提取，有機液相 層以水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後，無水 硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶劑，得N-[2-(2-特丁胺磺醯基 -5-異丙苯基）乙基]-2,2,2-三氟基乙醯胺（0.481运）。 1 H — NMR (C D C 1 3) δ p p m ： 1.21-1.35 (15H, m), 2.90-3.05 (1H, m), 3.22-3.36 (2H, m), 3.61-3.75 (2H, m), 4.54-4.66 (1H, m), 7.32-7.49 (2H, m), 7.84-7.95 (1H, m) 參考例50 2-（2-_胺乙基）-N-特丁某-5-墓丙笨基笨磺醯胺 加2mol/L氫氧化鈉溶液（5mL)於N-[2-(2 -特丁胺磺醯基 -5-異丙苯基）乙基卜2,2, 2_三氟基乙醯胺（0.481g)之乙醇 (5mL)溶液，於室溫放置4小時。反應混合物加2mol/L鹽酸 (5mL)後減壓濃縮。殘渣加飽和碳酸氫鈉水溶液，用醋酸 乙酯提取。有機液相層以飽和食鹽水洗淨後，無水硫酸鎂 乾燥。減壓餾除溶劑，得2_(2-胺乙基）-N-特丁基-5-異丙 苯基苯磺醯胺（0. 288g)。 NMR (CDC 1 3) δ ppm: 1.20-1.28 (15H, m), 2.94 (1H, sept, J=6.9Hz), 3.09 (2H, t, J=6. 6Hz), 3.21 (2H, t, J=6.6Hz), 7.23-7.28 (1H, m), 7.33 (1H, dd, >7.9, 1.9Hz), 7.91 (1H, d, J=l. 9Hz) 參考例51 3 . - LI之-（2 -特丁胺石頁酸基-4 -異丙笨基）乙基]胺石蓊酿基]- 4 -
C:\2D-C0DE\91-02\90124252.ptd 第65頁 1303628 五、發明說明（60) 甲氧茉並醯胺 加三乙胺（0.32mL)於5-胺基曱醯-2-甲氧苯績醯氯 (241mg)與2_(2 -胺乙基）-N-特丁基-5 -異丙苯基苯續醯胺 ( 2 88mg)之N, N-二曱基曱醯胺（10mL)懸浮液，於室溫搜掉3 曰。反應混合物加水（3 0mL )後於室溫授拌1小時。加 lmol/L鹽酸（10mL)後用醋酸乙酯（20mL)提取3次。集合有 機液相層以水洗淨。無水硫酸鎮乾燥，減壓顧除溶劑，得 3-[[2-(2 -特丁胺石黃醢基-4-異丙苯基）乙基]胺石黃醯基]—4 一 甲氧苯並醯胺（426mg)。 h — NMR (CDC 1 3) δ p pm : 1· 23 (6H，d，J一6·9Ηζ), 1.25 (9H, s), 2.86-2.97 (1H, m), 3· 13-3.20 (2H, m), 3.21-3.30 (2H, m), 3.99 (3H, s), 5.20 (1H, brs), 5.37 (1H, t, J=6.0Hz), b. 43-5.69 (1H, br), 6.60-6.88 (1H, br), 7.05 (1H, d, J=8.8Hz), 7. 14(1H, d, J=7.9Hz), 7.25-7.30 (1H, m), 7.88 (1H, d, J=1.9Hz), 8.13 (1H, del, J=8. 8, ! 2.5Hz), 8.32 (1H, d, J=2.5Hz) 參考例5 2 U寺丁基-2 -「2 -（5-氰基-2-甲氧笨墙醯胺基）乙基卜5一異 丙基苯確酿胺 冰冷攪拌下加三乙胺（0.480 mL)與三氟醋酸酐（〇·245 mg) 於3-[[2-(2 -特丁胺磺醯基-4-異丙苯基）乙基]胺磺醯基] -4-甲氧苯並醯胺（420mg)之氯化甲烷（3〇mL)溶液，於室溫 攪拌過夜。反應混合物加三乙胺（1 mL)後於室溫攪拌2小 時。反應混合物加水及1 mo 1 /L鹽酸（3 0mL )後用醋酸乙酯 (3 0mL)提取3次。集合有機液相層以水及飽和食鹽水洗
C:\2D-C0DE\91-02\90124252.ptd 第66頁 1303628 五、發明說明（61) 淨。無水硫酸鎂乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣加醋酸乙酿與 己烷，濾取結晶得N -特丁基-2-[2-(5-氰基-2-甲氧苯磺醯 fe基）乙基]-5 -異丙基苯石黃酿胺（325ing)。 ^-NMR (CDC 1 3)' 6 ppm ： 1.23 (9H, s), 1. 2δ (6Η, d, J=6.9Hz), 2.93 (1H, sept, J=6.9Hz), 3.17 (2H, t, J-6. GHz), 3.22-3.29 (2H, m), 3.94 (3H, s), 4.36 (1H, br s), 5.43 (1H, t, J=5.7Hz), 6.99 (1H, d, J=8.5Hz), 7.20 (1H, d, J=7.9Hz), 7.29 (1H, dd, J=7.9, 1.6Hz), 7.79 (1H, dd, J=8.5, 1.9Hz), 7.84 (1H, d, J=1.6Hz), 8.15 (1H, d, J=1.9Hz) 參考例53 m 2- [ (5 -氰基-2-曱氫芙碏醯胺基）-甲其-1 · 3 -噻唑 二4-基曱基）胺基]乙基卜5 -慕丙基茉氩基"I醋酸乙酯 [2 - [2-(5-氰基-2-甲氧苯磺醯胺基）乙基]-5-異丙基苯 氧基]醋酸乙酯（300mg)、4-氯甲基-2-甲基-1,3 -σ塞嗤鹽酸 鹽（132mg)、及碳酸钾（I89mg)之Ν，Ν-二甲基甲醯胺（2.0mL )懸浮液，於室溫攪拌18小時後，再以外溫50 °C攪拌3小時 。反應混合物加4-氣曱基-2-曱基-1,3 -°塞嗤鹽酸鹽（60mg) 及碳酸鉀（45mg )後繼續於相同溫度攪拌2. 7小時。反應混 合物再加4-氣曱基-2-曱基-1,3 - 11 塞β坐鹽酸鹽（6〇mg)及碳酸 鉀（45mg)後繼續於相同溫度攪拌3小時。反應混合物再加 N，N-二曱基甲醯胺（2· OmL)繼續於相同溫度攪拌1. 5小時 。反應混合物加水及飽和碳酸氫鈉水溶液，用醋酸乙酯提 取。有機液相層以水、食鹽水及飽和食鹽水洗淨，無水硫 酸鎂乾燥。減壓餾除溶劑，殘渣以矽膠管柱層析法（洗出
C:\2D.mDE\91-02\90124252.ptd 第67頁 1303628
=劑：醋酸乙酯-己烷）精製’得[2_[2_[(5_氰基_2_甲氧 苯磺醯胺基^(2-曱基-u-噻唑_4_基甲基）胺基]乙基] -5-異丙基苯氧基]醋酸乙酯（311mg)。 'h-NMR (CDCi3) 6ppm: 1.19 (6H, d, J，6.9Hz), 1.27 (3H, t, J=7.3Hz), 2.60 (3H, s), 2.76-2.87 (3H, m), 3.57^3.65 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.24 (2H, q, J，7.3Hz), 4.56 (2H, s), 4.67 (2H, s), 6.49 (1H, d, >1.6Hz), 6.73 (1H, dd, >7.6, L 6Hz), 6.95 (lH, d, >8.5Hz), 6.97 (1H, d, J=7.6Hz), 7.02 (1H, s), 7.71 (lH, dd, >8.5, 2.2Hz), 8. 22 (1H, d, J=2. 2Hz) 參考例54 L 2 -一 甲基丙酸胺基-[4-苄氧基一 3 一「「2 -「4 一異丙基一 2 —(匕 炭基甲氧基）笨基1乙基1胺磺醯某1芨某1亞曱基胺某甲 醯氡代甲酯 加N，N- —異丙基乙胺（0.91mL)於[2 - [2-(5 -胺基甲醯亞 胺醯-2 -羥基苯績醯胺基）乙基]-5-異丙基笨氧基]醋酸乙 酯（131mg)之N，N-二甲基甲醯胺（5. OmL)溶液。於40 °C搜拌 下加苄基溴（0 · 0 6 9 m L)後於室溫挽拌過夜。反應混合物加 1^，1^1-二異丙基乙胺（〇.911111»)及2，2-二曱基丙酸4-石肖笨氧基 羰基氧代甲酯（86mg)，於室溫攪拌6小時。反應混合物加& 水（10mL)及飽和食鹽水（10mL)，用醋酸乙酯提取。有機& 相層以飽和食鹽水洗淨，無水硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶 劑，殘渣以矽膠管柱層析法（洗出溶劑：醋酸乙酯〜已燒） 精製，得2, 2-二甲基丙酸胺基-[4-苄氧基-3-[[2-基-2-(乙氧羰基曱氧基）苯基]乙基]胺磺醯基]苯基]亞'甲1^
1303628 五、發明說明（63) 基胺基甲醯氧代曱酯（99mg)。 1 Η-NMR (CDC 1 3) δ p p m : 1.19 (6H, d, J=6.9Hz), 1.22 (9H, s), 1.27 (3H, t, J=7.3Hz), 2. 70-2.86 .(3H, m), 3.17-3.25 (2H, m), 4.21 (2H, q, J=7. 3Hz), 4.47 (2H, s), 5.05-5.11 (1H, m), 5.17 (2H,. s), 5.86 (2H, s), 6.50 (1H, cl, J=1.6Hz), 6.71 (1H, dd, J=7. 6, 1.6Hz), 6.86 (1H, d, J=7.6Hz), 7.04 (1H, d, J=8.8Hz), 7.29-7.48 (6H, m), 8.28 (1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 8.32 (1H, d, J=2.5Hz), 9.40-9.80 (1H, br) 參考例5 5 以與參考例54相同方法合成下列化合物： 2-乙醯氣基-2-甲基丙酸胺基-「4_芊氧基-3-「「2-「4 -異丙 基一2-（乙氧罗炭基甲氧基）苯基1乙基1胺石黃醯基1笨基1亞曱 基胺基曱醯氡代甲酯 ^ Η — NMR (CDC 1 3) δ ppm: 1.19 (6Η, d, J=6.9Hz), 1.27 (3H, t, J=7.3Hz), 1.56 (6H, s), 2.04 (3H, s), 2.73 (2H, t, J=6.9Hz), 2.81 (1H, sept, J=6.9Hz), 3.17-3.24 (2H, m), 4.21 (2H, q, J=7. 3Hz), 4.47 (2H, s), 5.09 (1H, t, J=6.0Hz), 5.16 (2H, s), 5. 88 (2H, s), 6.50 (1H, d, J=1.6Hz), 6.70 (1H, dd, J=7.6, 1.6Hz), 6.86 (1H, d, J=7.6Hz)，6. 88-7. 17 (1H, m), 7. 30-7. 48 (5H, m), 8·27 (1H, dd, J=8. 8, 2. 5Hz), 8.32 (1H, d, J=2.5Hz), 9.20-9.90 (1H, br) 「4-「2-「5-「胺基（丁氡羰基亞胺基）甲基1-2-笮氧基笨磺醯 胺基1乙基1-2’ -曱磺醯基聯笨-3-基1氡代醋酸乙酯 4 - NMR (CDC 1 3) δ p pm : 0.95 (3H, t, J=7.3Hz), 1.24 (3H, t, >7.3Hz), 1.39-1.50 (2H, m), 1.66-1.76 (2H, m), 2.54 (3H, s), 2.85 (2H, t, J-6.9Hz), 3.21-3.30 (2H, m), 4.12-4.21 (4H, m), 4.58 (2H, s), 5.18 (1H, t, J=6.0Hz), 5.29 (2H, s), 6.89 ,
C:\2D-C0DE\91-02\90124252.ptd 第69頁 1303628 五、發明說明（64) (1H, dd, J=7. 6, 1.6Hz), 6.98 (1H, cl, J=1.6Hz), 7.098 (1H, d, J=7. 6Hz), 7.103 (1H, d, J=8.8Hz), 7.32 (1H, dd, J=7. 6, 1.3Hz), 7.34-7.43 (3H, m), 7.44-7.50 (2H, m), 7.55 (1H, td, J=7.6, 1.6Hz), 7.63 (1H, td, J=7.6, 1.3Hz), 8.22 (1H, dd, J=7.6, 1.6Hz), 8.26 (1H, dd, J=8. 8, 2. 5Hz), 8.33 (1H, d, J=2. 5Hz), 9.20- 10.00 (1H, br) 實施例1 [4 - [2 -（5 -氰基-2-經基苯石黃酿胺基）乙基]- 2,-甲石黃酿聯苯 -3-基氡代1醋酸乙酯（化合物1) 加氯化鋰（1.03g)於[4-[2-(5-氰基-2-曱氧基苯磺醯胺 基）乙基]甲磺醯聯苯-3 -基氧代]醋酸乙酯（4· 62g)之 N，N-二甲基曱醯胺（40mL)溶液，於140 °C攪拌2小時。將反 應混合物放冷回溫至室溫後，注入醋酸乙酯（6 0 mL )-曱苯 (6mL)-lmol/L鹽酸（32mL)之混合物中。分離有機液相層， 以1 m ο 1 / L鹽酸及飽和食鹽水洗淨，無水硫酸鎮乾燥，過 濾。減壓濃縮濾液，殘留物以胺丙基化矽膠管柱層析法 (洗出溶劑：醋酸-醋酸乙酯）精製，得無色不定形狀 [4-[2 -（5 -氰基-2-經基苯績醯胺基）乙基]-2’ -曱績醯聯苯 - 3-基氧基]醋酸乙S旨（3.67g)。 lH-NMR (DMS〇-d6) δ ppm: .1.14 (3H, t, J=7.3Hz), 2.71 (3H, s), 2.75-2.82 (2H, m), 3.07-3.16 (2H, m), 4. 10 (2H, q, J=7.3Hz), 4.75 (2H, s), 6.90-6.95 (2H, m), 7. 12 (1H, d, J=8. 5Hz), 7.20- 7.30 (1H, m), 7.38 (1H, del, J=7.6, 1.3Hz), 7.45-7.60 (1H, brs), 7.65
C:\2D-C0DE\91-02\90124252.ptd 第70頁 1303628 五、發明說明（65) (1H, td, J=7.6, 1.3Hz), 7.75 (1Η, td, J=7.6, 1. 3Hz), 7.87 (1H, dd, J=8.5, 2.2Hz), 8.01 (1H, cl, J=2.2Hz), 8.07 (1H, dd, J=7.6, 1.3Hz), 11.80-12.30 (1H, br) 實施例2 「2 -「2-(5 -氰基-2 -羥篡笠旙醯胺基）乙基l—5_異丙――苯氣某1 醋酸乙酯 （化合物2 )
加氣化链（41mg)於[2 - [2 -（5- fL基-2-甲氧基本％醢胺 基）乙基]-5_異丙苯氧基]醋酸乙酯（148mg)之N, N-二甲基 曱醯胺（3mL)溶液，於140 °C攪拌3小時。將反應混合物放 冷回溫至室溫後減壓濃縮。殘渣加1 0%檸檬酸水溶液使pH 為4，用醋酸乙酯（100mL)提取。有機液相層以水及飽和食 鹽水洗淨。無水硫酸錢乾燥， (5-氰基-2-經基苯續醢胺基） 酯（139mg)。 減壓餾除溶劑，得[2_[2-乙基]-異丙笨氧基]醋酸乙 ^H-NMR (DMS〇-d6) δ p p m >7. 3Hz), 2.60-2.70 (2H, m), 2.78 (1H, 4.14 (2H, q, J=7. 3Hz), 4. 73 (2H, s), >7.9, 1.4Hz), 6.97 (1H, d, J=7.9Hz), >5.7Hz) , 7.85 (1H, dd, J=8. 5, 2.3Hz), 1. 14 (6H, d, J二6.9Hz), 1· 18 (3H, t, sept, J=6. 9Hz), 2. 95-3. 10 (2H, tn), 6.66 (1H, d, J=1.4Hz), 6.72 (1H, del, 7.09 (1H, cl, J=8. 5Hz), 7.45 (1H, t,
7·98 (1H, d, >2.3Hz), 11.95 (1H, brs) 實施例3
以與實施例1或2相同 「4-「2-(5-氰基-2-羥基 聯笨- 3 -基氣代"I Sf酸乙
C:\2D-C0DE\91-02\90124252.ptd 第71頁 1303628 五、發明說明（66) lH —NMR (DMSO—d6), δ ppm: 1.19 (3H, t, J-7. 3Hz), 2.70-2.80 (2H, m), 3.05-3.15 (2H, m), 4.15 (2H, q, J=7. 3Hz), 4.90 (2H, s), 7.06 (1H, d, J=8. 5Hz), 7.15-7.25 (3H, m), 7.48 (1H, .t, J=5. 7Hz), 7.65-7.75 (2H, m), 7.83 (1H, dd, J=8.5, 2. 2Hz), 7.96(1H, d, J-2.2Hz), 11.93 (1H, s) 4’ 一「2-(5 -氰基一 2 -經基苯石黃S盘胺基）乙基Ί 一3’ 一乙氧罗炭基曱 氧聯笨基-2-羧酸曱酯（化合物4) - NiMR (CDC 1 3) 0 ppm: 1.32 (3H, t, J=7. 3Hz), 2： 94 (2H, t, J-6.0Hz), 3.30-3. 40 (2H, m), 3.79 (3H,; s), 4.31 (2H, q, J=7. 3Hz), 4.50 (2H, s), 5.84 (1H, t, J=5.0Hz), 6.60(1H, d, J=1.6Hz), 6.82 (1H, dd, J=7. 6, 1.6Hz), 6.89 (1H, cl, J=8. 5Hz), 7.05 (1H, d, J=7.6 Hz), 7·32 (1H，dd，J=7.9, 1·3Ηζ), 7·44 (1H, td, J二7·9, 1·3Ηζ), 7.55-7.60 (2H, m), 7.91 (1H, dd, J=7.9, 1.3Hz), 8.06 (1H, d, J=2. 2Hz), 1 8.90-9.10 (1H, br) [2_ [2 - [2-(5 -氰基-2-經基苯績醯胺基）乙基]- 5-異丙苯氧 基1乙醯胺基1醋酸乙酯（化合物5 ) NMR (CDC13) δ ppm: 1.23 (6H, d, J=6.9Hz), 1.35 (3H, t, J=6. 9Hz), 2.84-2.92 (3H, m), 3.22-3.28 (2H, m), 4.18 (2H, d, J=5.4Hz), 4.32 (2H, q, J=6.9Hz), 4.53 (2H, s),5.89~5.94 (1H, m), 6.65 (1H, d, J=1.3Hz), 6.85 (1H, dd, J=7.9, 1. 3Hz), 7.03-7.10 (3H, m), 7.65 (1H, dd, J=8.8, 2. 2Hz), 7.95 (1H, d, J=2. 2Hz), 9.35 , (1H, br s) 2 - [2 - [2 -（5-氰基-2-經基苯石黃醢胺基）乙基]- 5-異丙苯氧 基1乙酉麁月安 （4匕合物Θ )
C:\2D-C0DE\91-02\90124252.ptd 第72頁 1303628 五、發明說明（67)
Sl-NMR (DMS〇一d6) δ ppm: 1· 16 (6H, d, J=6.9Hz), 2.68-2.74 (2H, m)，2· 77-2· 84 (1H, m)，2· 98-3.06 (2H, m), 4.41 (2H, s), 6.70 (1H, d, J=1.3Hz), 6. 73'(1H, dd, J=7.6, 1.3Hz), 6.98 (1H, d, J=7.6Hz), 7.11 (1H, d, J=8.8Hz), 7.24 (1H, br s), 7.47-7.54 (2H, m), 7.86 (1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 7.98 (1H, d, J=2.5Hz), 12.00 (1H, br s) 4-「2-「2-(5 -氰基_2 -羥基笨磺醯胺基）乙基1-5 -異丙笨氣 基1 丁酸乙酯（化合物7) NMR (C D C I 3) δ ppm: 1.23 (6H, d, J=6.9Hz), 1.29 (3H, t, J-7. 3Hz), 2.09-2.17 (2H, m), 2.52 (2H, t, J=7. 3Hz), 2.76 (2H, t, J=6.9Hz) , 2.81-2.90 (1H, m), 3.14-3.24 (2H, m), 4.00 (2H, t, J=6.0Hz), 4.19 (2H, q, J=7. 3Hz), 5.53 (1H, t, J=5. 7Hz), 6.66 (1H, d, J=1.3Hz), 6.74 (1H, dd, J=7.6, 1. 3Hz), 6. 94 (1H, d, J=7. 6Hz), 7.05 (1H，d，J=8.8Hz)，7·63 (1H, dd，J=8.8, 1. 9Hz), 7·94 (1H, d, J=1.9Hz), 9.73 (1H, br s) N-「2-(2-苄氧基-4-異丙笨基）乙基1-5 -氰基-2 -羥基笨磺 醯胺 化合物8) ^I-NMR (CDC 1 3) δ ppm: 1.24 (6H, d, J=6. 9Hz), 2.78 (2H, t, J=6. 3Hz), 2.83-2.93 (1H, m), 3.24 (2H, t, J-6.3Hz), 5.04 (2H, s), 5.29 (1H, br s), 6.77 (1H, d, J=7.9Hz), 6.80 (1H, s), 6.94 (1H, d, J=7.9Hz), 7.00 (1H, d, J=8. 5Hz), 7.29-7.49 (5H, m), 7.58 (1H, dd, J=8. 5, 1.9Hz), 7.69 (1H, d, J=l. 9Hz) 2 -「2-「2-(5 -氰基-2 -羥基笨磺醯胺基）乙基卜5 -異丙笨氧 基1丙酸乙酉旨 （4匕合物9 )
1H-NiVIR (CDC 1 3) δ ppm: I 1.17-1.23 (6H, m), 1.32 (3H, t, J=7.0Hz), 1.63 (3H, cl, J-6.8Hz), 2.59-
C:\2D-C0DE\91-02\90124252.ptd 第73頁 1303628 五、發明說明（68) 2.66 (1H, m), 2.79-2.87 (1H, m), 3.05-3.19 (2H, m), 3.47-3.56 (1H, m), 4.25-4.35 (2H, m), 4.91 (1H, q, J=6. 8Hz), 6.31-6.37 (1H, m), 6.50-6.53· (1H, ^ m), 6.71-6. 75 (lH, m), 6.91 (1H, d, J=7.6Hz), 6.99 (1H, d, J=8. 7Hz), 7.59 (1H, dd, J=8. 7, 2. 2Hz), 7.93 (1H, cl, J=2. 2Hz), 9.39 (1H, br s) 2-「2-「2-(5 -氰基_2 -羥基笨磺醯胺基）乙基卜5 -異丙笨氧 基卜N，N-二甲基乙醯胺（化合物1 0) ^H-NiMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.15 (6H, cl, >6. 9Hz), 2.61-2.70 (2H, m), 2. 72-2. 84 (1H, m), 2.84 (3H, s), 2. 99 (3H, s), 3. 00-3· 10 (2H，m), 4· 74 (2H, s), 6· 66-6. 75 (2H, m)，6. 95 (1H,. cl, J=7.9Hz), 7.12 (1H, d, J=8. 3Hz), 7.42-7.51 (1H, m), 7.85 (1H, del, J=8. 3, 2. 2Hz), 7.97 (1H, cl, J=2. 2Hz), 12.00 (1H, br s) 5—氮基一2—經基一N—「2—「4一異丙基一2 —（2 -气馬琳一4一基一2—氧代 乙氧基）笨基1乙基1苯磺醯胺（化合物11) H —NMR (DMS〇-~dg) δ ppm: 1.15 (6H, d, J=6.9Hz), 2.61-2.69 (2H, m), 2.74-2.83 (1H, m), 2. 99-3. 10 ,(2H, in)，3. 42-3· 52 (4H, m), 3. 53-3· 63 (4H, m), 4. 76 (2H, s), 6. 68-6· 75 (2H, m), 6.96 (l[i d, J=7.6Hz), 7.10 (1H, d, J=8.2Hz), 7.47 (1H, t, J=5.7Hz), 7.85 (1H, del, J=8. 2, 1.9Hz), 7.98 (1H, d, J=l. 9Hz), 11.95 (1H, br s) 「2’ -特丁胺磺醯基-4-「2-(5-氰基-2 -羥基笨磺醯胺基）乙 基1聯笨-3-基氧代1醋酸乙酯（化合物12) LH-NMR (DMS〇—d6) δ ppm: ： 0.92 (9H, s), 1.16 (3H, t, J=6.9Hz), 2.70-2.80 (2H, m), 3.00-3.15 (2H, m), 4.12 (2H, q, J-6. 9Hz), 4.71 (2H, s), 6.89 (1H, dd, J-7. 6, 1.6Hz), 6.95 (1H,
C:\2D-CODE\91-02\90124252.ptd 第74頁 1303628 五、發明說明（69) d, J=1.6Hz), 7.00-7.10 (1H, br s), 7. 10-7. 50 (4H, m), 7.54 (1H, td, J=7. 6, 1.3Hz), 7. 62 (1H, td, J-7. 6, 1.3Hz), 7.78 (1H, brs), 7.94 (1H, br s), 8.03 (1H, dd, J=7. 6, 1.3Hz), 11.50-12.50 (1H, br) 「2-「2-「（5 -氰基-2 -羥基笨磺醯胺基）-（2-曱基-1，3 -噻唑 - 4-基甲基）胺基1乙基1-5 -異丙笨氧基1醋酸乙酯（化合 物13) 1 H —NMR (DMS 〇—d 6) ό p p m : 1· 08-1· 20 (9H, m)，2· 56—2· 65 (5H, m), 2· 68—2· 83 (1H, m), 3· 16-3· 36 (2H, m)， 4.12 (2H, q, J=7.3Hz), 4.62 (2Η, s), 4.68 (2Η, s), 6.12 (1H, d, J=8.8Hz), 6· 55-6. 65 (2H, m), 6· 66-6. 72 (1H, m), 6. 83-6· 89 (1H, m), 7· 09 (1H, dd, J=8· 8, 2.5Hz), 7.19 (1H, s), 7.58-7.63 (1H, m) N-特丁基-2 - [2 -（5 -氰基-2-經基苯石黃酿胺基）乙基]- 5-異 丙笨磺醯胺（化合物14) 1H —NMR (CDC 1 3) δ p p m : 1.20-1.31 (15H, m), 2.93-3.01 (1H, m), 3.14-3.24 (2H, m), 3.30-3.41 (2H, m), 4.41-4.55 (1H, m), 5.55-6.30 (1H, br), 6.97-7.09 (1H, m), 7.11-7.21 (1H, m), 7.56-7.66 (1H, m), 7.81-7.90 (1H, m), 7.97-8.11 (lH, m) · 實施例4 以與參考例3 7及實施例1或2相同方法合成下列化合物： [2 - [4 - [2 -（5-氰基-2-經基苯石黃醢胺基）乙基]- 3’，4’，5’ 三氟聯笨-3 -基氣代1乙醯胺基1丙酸乙酯 （化合物15)
lH-NMR (DMSO-d6) δ ppm: I 1.14 (3H, t, J-7.3Hz), 2.80 (2H, t, J=7.3Hz), 3.07-3.14 (2H, m), 3.35- | 3.45 (2H, m), 4.01 (2H, q, J=7. 3Hz), 4.60 (2H, s), 7.07 (1H, d, J=8.5Hz),7. 15-7.25 (3H, m), 7.47-7.54 (1H, m), 7.65-7.75 (2H, m), 7.83 (1H,
第75頁 C:\2D-CODE\91-02\90124252.ptd 1303628 五、發明說明（70) dd, J=8.5, 2.2Hz), 7.87 (1H, t, J=6.0Hz), 7.96 (1H, d, J=2. 2Hz) , 11.96 (lH,br s) 實施例5 I基·Ί[ 2-（2-肼某羱某甲氧基-4 -異丙笨基）乙篡 5 羥基笨磺醯胺（化合物1 6 ) 溶解[2-[2-(5-氰基-2-羥基苯磺醯胺基）乙基]-5 -異兩 苯氧基]醋酸乙酯（0.266g)於乙醇（5mL)，在室溫加肼—水 合物（0 · 0 87mL)後加熱迴流1小時。減壓餾除溶劑，得5 —氛 基-N-[2-(2 -肼基羰基甲氧基-4-異丙苯基）乙基]-2 -經基 苯磺醯胺（0· 258g)。 1 ppm: Η — NMR (DMS〇一d6) δ 1.17 (6H, d, J=6.9Hz), 2.66-2.73 (2H, m), 2.75-2.84 (3H, m), 4.47 (2H, s), 5.42 (1H, br s), 6.30 (1H, d, J-8.8Hz), 6.73-6.77 (2H, m), 7.01 (1H, d, J-7.9Hz), 7.22 (1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 7.56 (1H, cl, J=2.5Hz), 9.00-9 60 (1H, m) 實施例6 二·氰基-2.二A 基-N-[ 2-「4-異丙某-2-( 5-氳代-4, 5- 二2 -基甲氡基）苯基]乙基1笨碏醯脸 f化 物17) 溶解5-氰基-N_[ 2-(2-肼基羰基曱氧基—4-異丙苯基）乙 基]-2-羥基苯磺醯胺（〇.258g)於四氫呋喃（i〇mL)，冰冷撥 拌下加三光氣（0· 177g)後，在室溫攪拌3〇分鐘。反應混合 物加水後用醋酸乙酯提取。有機液相層以水及飽和食鹽水
C:\2D-C0DE\91-02\90124252.ptd 第76頁 1303628 五 發明說明（71) --- — 洗淨。無水硫酸鎂乾燥，減壓餾除溶劑， 基-N-[2 - [4 -異丙基一 2-(5 -氧代-4, 5〜二友鼠基一2 —羥 唑-2-基甲氧基）苯基]乙基]笨磺醯胺（〇 =43 =，4]氧锷二 ^-NiMR (CDC 13) δ ppm: ° 1.23 (6H, d, >6.9Hz), 2.74^2.91 (3H, m), 3.18-3.24 (2H, m), 4. 96 (2H s) 5.50-5.55 (1H, m), 6.70-6.71 (1H, m), 6.81^6.85 (1H, m), 6.99 (1H ^
J=8.5Hz), 7.07 (1H, d, J=8.5Hz), 7.64 (1H, dd, J=8.8, 1.9Hz), 7.92’(1H d, J=l. 9Hz), 9· 17-9. 57 (2H, m) 實施例7
_5 -氰基-2 -羥基-N-「2-（2 -羥基-4-異丙装 胺（化合物1 8 ) 擾拌下加10%把-碳（(K 040g)於N-[2-(2-苄氧基—4 —異丙 苯基）乙基]-5 -氰基-2 -羥基苯磺醯胺（〇· 203g)之乙醇溶 液，在氫氣存在下及常壓下攪拌3小時。濾除不溶物，減 壓濃縮濾液，得5-氰基-2-羥基-N-[2-(2-羥基-4-異丙苯 基）乙基]苯磺醯胺（0· 143g)。 lH-NMR (CDC 1 3) δ ppm: 1.21 (6H, d, J=7. 3Hz), 2.71-2.86 (3H, m), 3.22-3.32 (2H, m), 6.59 (1H, s), 6.72 (1H, d, J=7.6Hz), 6·89 (1H, d, J=7.6Hz), 7·〇2 (1H, d, J=8-5Hz), _ 7.59-7.64 (1H, m), 7.85-7.89 (1H, m) 實施例8 , 「4-「2-(5 -胺某甲醯亞胺基-2-羥胺基）乙基]一2丄11 曱磺醯聯茉-3-基氡代1醋酸乙醒_Γ/ib ^ ^1 9) [4-[2-（5-氰基-2-羥基苯磺醯胺基）乙基卜2 —甲石頁醯聯\
C:\2D-CODE\91-02\90124252.ptd 第77頁 1303628 五、發明說明（72) " ' 苯-3=基氧代]醋酸乙酯（149[112)之飽和氯化氫-乙醇（丨· 〇mL )懸 >于液在室溢下攪拌3小時。減壓濃縮反應混合物。加醋 酸胺（ 20 6mg)於此殘渣之乙醇（1.〇mL)溶液，在室溫下攪拌 1 3小日^。減壓濃縮反應混合物所得白色固體，以水、醋酸 乙酯-乙醇依序磨碎，得白色粉狀[4—[2_(5 —胺基甲醯亞胺 基-2 -經基苯磺醯胺基）乙基]—2’ —曱磺醯聯苯一3 —基氧代] 醋酸乙S旨（1 41 mg)。 lH~NMR (DMSO—d6) δ ppm: 1·13 (3H, t, J=7.3Hz)，2·72 (3H, s)，2·75—2·85 (2H, m), 2·90-3.00 (2H, m), 4.09 (2H, q, J=7. 3Hz), 4.76 (2H, s), 6.43 (1H, d, J=8. 9Hz), 6.90-6.95 (2H, m), 7.20 (1H, d, J=7. 9Hz), 7.39 (1H, dd, J=7. 6, 1. 3Hz), 7.57 (1H, dd, J=8. 9, 2. 3Hz), 7.65 (1H, td, J=7. 6, 1.3Hz), 7.74 (1H, td, J=7. 6, 1. 3Hz), 7.85-8.15 (4H, m), 8.45-8.80 (2H, br) 實施例9 I_2-[2-(5-胺基曱醯亞胺基-2-羥基笨碏醯胺基）乙基卜l 異丙茉氣基1醋酸乙酯（化合物2 0 ) [2-[2-(5-氰基-2 -羥基苯磺醯胺基）乙基]-5 -異丙苯氧 基]醋酸乙酯（16· 09g)之37%氣化氫-乙醇（200mL)溶液在室 溫下攪拌4小時。減壓濃縮反應混合物。冰冷攪拌下加醋 酸胺（27.78g)於此殘渣之乙醇（180mL)溶液，在室溫下擾 拌1 8小時。減壓濃縮反應混合物，對此殘渣依序加醋酸乙 酯（10mL)、水（ 2 0 0mL)、及己烧（40mL)。滤取析出物，依 序以水（lOOOfflL)及己烧（80mL) -醋酸乙酯（20mL)洗淨，得 [2-[2-5 -胺基甲醯亞胺基-2 -羥基苯磺醯胺基）乙基]-5-異
C:\2D-C0DE\91-02\90124252.ptd 第78頁 1303628 五、發明說明（73) 丙苯氧基]醋酸乙S旨（15.11g)。 1 H-NMR (DMS 〇一 d 6) δ p p m : 1.15 (6H, d, J=6.9Hz), 1.17 (3H, t, J=7. 3Hz), 2.65-2.75 (2H, m), 2.75-2.90 (3H, m), 4. 13 (2H, q, J=7. 3 Hz), 4.75 (2H, s), 6.27 (1H, d, J=9. lHz),6.67 (1H, d, J=l. 1Hz), 6.70-6.85 (2H, m), 7.00 (1H, d, J=7.3Hz), 7.50 (1H, dd, J=9. 1, 2.6Hz), 7.85 (2H, br s), 7.95 (1H, d, J=2.6Hz), 8.47 (1H, br s) 實施例1 0 以與實施例8或9相同方法合成下列化合物： 「4-「2_(5 -胺基甲醯亞胺基-2 -羥基笨磺醯胺基）乙基1 -3’， 4’，5’ -三氟聯笨-3-基氧代1醋酸乙酯（化合物21) LH-NMR (DMS〇-d6) δ ppm: 1.18 (3H, t, J=7.3Hz), 2.77 (2H, t, J-6.9Hz), 2.87 (2H, t, J=6.9Hz), 4.13 (2H, q, J=7.3Hz), 4.93 (2H, s), 6.26 (1H, d, J=9. 1Hz), 6.80~6.90 (1H, br s), 7.20-7.30 (3H, m), 7.50 (1H, dd, J=9. 1, 2. 8Hz), 7.65-7.75 (2H, m), 7.90-8.35 (4H, m) 3-[2 - [4 - [2 -（5 -胺基甲5篮亞月安基-2-經基苯石黃酿胺基）乙基 1 - 3 ’，4 ’，5 ’ -三氟聯笨-3 -基氧代1乙醯胺基"I丙酸乙酯 (化合物2 2 ) 一 NMR (DMSO - d^) δ ppm: 1.14 (3H, t, J=7. 3Hz), 2.75-2.95 (4H, m), 3.44 (2H, q, J=6. 0Hz), 4.02 (2H, q, J=7. 3Hz), 4.62 (2H, s), 6.29 (1H, d, J=9. 1Hz), 6.86 (1H, br s), 7. 15-7.30 (3H, m), 7.51 (1H, dd, J=9. 1, 2.8Hz), 7.65-7.75 (2H, m), 7.86 (1.5H, br s), 7.96 (1H, d, J=2.8Hz), 8.12 (1H, t, J=6. 0Hz), 8.51 (1. 5H, br s) 4’ - [2 -(5-胺基甲酿亞胺基-2-經基苯石黃酿胺基）乙基]- 3’-
C:\2D-CODE\91-02\90124252.ptd 第79頁 1303628 五、發明說明（74) 乙氣羰基曱氧聯笨基-2-羧酸曱酯（化合物23) LH-NMR (DiMSO-d6) ό ppm: 1.17 (3H, t, J=6.9Hz), 2.77 (2H, t, J-7. 3Hz), 2.89 (2H, t, J-7. 3Hz), 3.58 (3H, s), 4. 14 (2H, q, J=6. 9Hz), 4.32-4.38 (1H, br), 4.78 (2H, s), 6.30 (1H, d, J=9. 5Hz), 6.73 (1H, d, J=l. 6Hz), 6.80 (1H, del, J-7. 9, 1.6Hz), 7.16 (1H, d, J=7.9Hz), 7.35-7.55 (3H, m), 7.59 (1H, td, J=7.9, 1.3Hz), 7.68 (1H, dd, J=7.9, 1.3Hz), 7.85 (1. 5H, brs), 7.97 (1H, cl, J=2.8Hz), 8.50 (1. 5H, br s) _ 「2 -「2-「2-（5 -胺基甲醯亞胺基-2 -羥基笨磺醯胺基）乙基1 - 5 -異丙笨氧基1乙醯胺基1醋酸乙酯（化合物2 4) lH-NMR (DMS〇-d6) δ ppm: 1.17 (6H, d, J=7. 3Hz), 1.20 (3H, t, J=7. 3Hz), 2.70-2.75 (2H, m), 2.78-2.85 (3H, m), 3.97 (2H, d, J=5. 4Hz), 4. 11 (2H, q, J=7. 3Hz), 4.52 (2H, s),6. 27 (1H, d, J=9. 1Hz), 6.75-6.81 (3H, m), 7.04 (1H, d, J=8. 2Hz), 7.50 (1H, del, J=9. 1, 2.5Hz), 7.86 (2H, brs), 7.94 (1H, d, J=2.5Hz), 8.43-8.53 (3H, m) 2 -「2-「2-(5 -胺基曱醯亞胺基-2 -羥基笨磺醯胺基）乙基卜 5-異丙笨氧基1乙醯胺醋酸鹽 （化合物25) lH-NiMR (DMS〇-d6) δ ppm: 1.16 (6H, d, J=6. 9Hz), 1.89 (3H, s), 2.68-2.74 (2H, m), 2.77-2.84 (3H, m), 4.39 (2H, s), 6.30 (1H, d, J=9.5Hz), 6.71 (1H, d, J=1.3Hz), 6.76 (1H, dd, J=7.6, 1.3Hz), 7.02 (1H; d, J-7.6Hz), 7.42-7.48 (3H, m), 7.50 (1H, dd, J=9. 5, 2.5Hz), 7.94 (1H, d, J=2.5Hz), 7.95-8.68 (4H, m) 4-羥基-3-「2-「4-異丙基-2-（5 -氡代-4, 5_ 二氫「1，3, 41 氧 Θ 二唑-2 -基曱氧基）笨基1乙胺磺醯1苄映鹽酸鹽（化合物
C:\2D-0QDE\91-02\90124252.ptd 第80頁 1303628 五、發明說明（75) 26) lH-NMR (DMS〇-d6) δ ppm: 1.16 (6H, d, J=6. 9Hz), 2.61-2.67 (2H, m), 2.77-2.86 (1H, m), 2.92-3.02 (2H, m), 5.01 (2H, s), 6.77 (1H, dd, J=7.9, 1.3Hz), 6.92 (1H, d, J=l. 3Hz), 6.99 (1H, d, J=7. 9Hz), 7.20 (1H, d, J=8.5Hz), 7.39 (1H, t, J=6.0Hz), 7.88 (1H, dd, J=8. 5, 2.5Hz), 8.14 (1H, cl, J=2.5Hz), 8.87 (2H, br s), 9.24 (2H, br s), 12.01 (1H, br s), 12.51 (1H, br s) 4-「2-「2-(5 -胺基甲醯亞胺基-2 -羥基笨磺醯胺基）乙基1-5 -異丙笨氡基1 丁酸乙酯鹽酸鹽（化合物27) lH-NMR (DMS〇-d6) δ ppm: 1.16 (6H, d, J=6.6Hz), 1.17 (3H, t, J=7. 3Hz), 1.87-1.95 (2H, m), 2.45 (2H, t, J=7. 3Hz), 2.60-2.66 (2H, m), 2.75-2.85 (1H, m), 2.92-3.00 (2H, m), 3.92 (2H, t, J=6. 3Hz), 4.06 (2H, q, J=7. 3Hz), 6.66-6.71 (1H, m), 6. 72-6. 76 (1H, m), 6.94 (1H, cl, J=7.9Hz), 7.19 (1H, d, J=8.8Hz), 7.37 (1H, t,J-5. 7Hz),, 7.87 (1H, del, J=8.8, 2.5Hz), 8.15 (1H, cl, J-2.5Hz), 8.86 (2H, brs), 9.25 (2H, br s) , 12.01 (1H, br s) 4-羥基-3-「2-(2 -羥基-4-異丙苯基）乙胺磺醯1笮狀（化 合物28) ^-NMR (DMS〇-dfi) 1.13 (6H, cl, J=6.9Hz), 2.56-2.62 (2H, m), 2.66-2.81 (3H, m), 6.27 (1H, d, J=9. 1Hz), 6.56 (1H, del, J=7.6, L6Hz), 6.61 (1H, d, J=1.6Hz), 6.89 (1H, d, J=7.6Hz), 7.49 (1H, dd, J=9. 1, 2.8Hz), 7.79 (2H, br s), 7.93 (1H, d, 5=2. 8Hz)，8. 46 (2H, br s) 2-[2-「2-(5 -胺基甲醯亞胺基-2 -羥基笨磺醯胺基）乙基1-
C:\2D-CODE\91-02\90124252.ptd 第81頁 1303628 五、發明說明（76) -異丙笨氣基1丙酸乙酯 （化合物29) ^-NiVtR (DMS〇-d6) ό ppm: 1.09- 1·Η (9H, m)，1.45 (3H, d, J二6·6Ηζ), 2.61-2.88 (5H，m)，4.09 (2H, q, J=6.9Hz), 4.88 (1H, q, J=6.6Hz), 6.27 (1H, d, J=9. 1Hz), 6.58 (1H, d, J=1.6Hz), 6.72 (1H, dd, J=7.9, 1.6Hz), 7.00 (1H, d, J=7.9Hz), 7.42 (1H, d, J=9. 1, 2.8Hz), 7.93 (1H, d, J=2.8Hz) 2 -「2-「2 -（5-胺基曱酿亞胺基-2-經基笨石簧酿胺基）乙基]-5 -異丙笨氡基卜N，N-二曱基乙醯胺（化合物30) LH-NMR (DMSO~d6) δ ppm: 1.15 (6H, cl, J=6.9Hz)，2.62—2.70 (2H, m)，2.73-2.85 (6H，m), 2.98 (3H，s), 4.73 (2H, s), 6.26 (1H, d, J=9.5Hz), 6.70-6.74 (2H, m), 6.85 (1H, brs), 6.99 (1H, d, J=8. 4Hz), 7.49 (1H, dd, J=9. 5, 3. 2Hz), 7.92 (1H, d, J=3. 2Hz), 8. 32 (2H, br s), 8. 94 (2H, br s) 、 4-經基-3 - [2 - [4-異丙苯基~2 -（2-嗎琳-4-基-2-氧代乙氧 基）笨基1乙胺磺醯1笮R米（化合物31) —NMR (DMSO—dg) δ ppm: 1. 15 (6H, d, J=6. 9Hz), 2.60-2.70 (2H, m), 2.73-2.88 (3H, m), 3.39-3.59 (8H, m), 4.31-4.36 (1H, m), 4.76 (2H, s), 6.26 (1H, d, J=9. 5Hz), 6.69-6.76 (2H, ! m), 6.82 (1H, br s), 7.00 (1H, cl, J-8. 2Hz), 7.49 (1H, dd, J=9.5,2.5Hz), 7. 68—8.62 (4H, m) 「4 - [2 -（5-胺基甲酿亞胺基-2-經基笨石黃酿胺基）乙基]- 2’ -曱績醯聯苯-3 -基氧代]醋酸乙醋醋酸鹽 （化合物3 2 ) —NMR (DMSO—d6) δ ppm: 1.12 (3Η, t, J-7. 3Hz), 1.90 (3H, s), 2.80 (2H, t, J=6. 3Hz), 2.90-3.00 (2H, 1
C:\2D-C0DE\91-02\90124252.ptd 第82頁 1303628 五、發明說明（77) m), 4.01 (2H, q, J=7. 3Hz), 4.53 (2H, s), 6.42 (1H, cl, J=9. 1Hz), 6.91(1H, dd, J=7.6, 1.6Hz), 6.98 (1H, d, J=1.6Hz), 7.15 (1H, d, J=7.6Hz), 7.30 (1H, dd, J=7.6, 1.3Hz), 7.50-7.57 (2H, m), 7.61 (1H, td, J=7.6, 1.3Hz), 7.69 (2H, brs), 7.96 (1H, d, J=2.8Hz), 8.06 (1H, dd, J=7.6, i. 3Hz), 8. 10-8.25 (1.5H, br), 8.40-8.60 (L 5H, br) 實施例11 「4 -「2-(5 -胺基甲醯眨胺基-2 -羥基茉碏醯胺篡v乙基卜2,-曱磺醯聯笨-3-基氯代]醋醆鹽酸鹽（化合物33) 加2mol/L氫氧化鈉（0· 756mL)於[4 - [2 -（5 -胺基甲醯亞胺 基-2 -經基苯績醯胺基）乙基]-2’ -甲績醯聯苯一3-基氧代] 醋酸乙S旨（290mg)之乙腈（l.OmL)溶液，在室溫下撥拌3〇分 鐘。反應混合物加2mo 1 /L鹽酸（1. 2 6mL )後減壓濃縮。殘洁 加水後，用三曱基胺丙基化石夕膠管柱層析法（洗出溶劑： 10% 1 mol/L鹽酸-乙腈）精製。減壓濃縮洗出液，得白色固 體[4-[2_(5_胺基曱醯亞胺基-2 -羥基苯磺醯胺基）乙基卜 2’-曱磺醯聯苯-3-基氧代]醋酸鹽酸鹽（260mg)。 ^一NMR (DMSO—d6) ό ppm: 2.73 (3H, s), 2.80 (2H, t, J=7. 3Hz), 3. l〇 (2H, t, J=7. 3Hz), 4.65 (2H, s), 6.85-6. 95 (2H, m), 7·16 (1H, d, J=7.6te), 7.23 (ih, d, J=8.3Hz), 7.37(1H, dd, J=7.3, 1.3Hz), 7·66 (1H, td, J=7.6, 1.3Hz), 7·75 (1H, td, J=7.6, 1.3Hz), 7.89 (1H, dd, J=8.3, 2.1Hz) 8.08 (1H, dd, J=7.9, 1.3Hz), 8. 17(1H, d, >2. 1Hz), 8.91 (2H, br s), 9.28 (2H, br s) 實施例1 2 以與實施例11相同方法合成下列化合物：
C:\2D-00DE\91-02\90124252.ptd 第 83 頁 1303628 五、發明說明（78) 「4_「2-（5 -胺基曱醯亞胺基-2 -羥基笨磺醯胺基）乙基1-3’， 4’，5’ -三氟聯笨-3-基氧代1醋酸鹽酸鹽（化合物34) - NiMR (DMS〇—d6) δ ppm: 2·76 (2Η, t, >7·3Ηζ), 3. 00-3.15 (2Η, m), 4.82 (2Η, s)，7.10-7. 25 (4Η, m), 7.35-7.45 (1H, br s), 7.65-7.75 (2H, m), 7.87 (1H, dd, J=8. 6, 2.1Hz), 8.14 (1H, d, J=2. 1Hz), 8.89 (2H, br s), 9.27 (2H, brs), 11.70-12.40 (1H, br), 12. 60-13. 30 (1H，br) 3-「2-「4~~[2-（5-胺基曱酿亞胺基-2-經基苯石黃酷胺基）乙基 1 -3’，4’，5’ -三氟聯苯-3 -基氧代]乙醯胺基1丙酸（化合 物3 5) —NMR (DMSO-d6) δ ppm : 2.45 (2H, t, J=6.0Hz)，2, 75-2.90 (4H, m), 3.41 (2H, q, J=6.0Hz), 4.56 (2H， s), 6.55 (1H, d, J=8.8Hz), 7.20-7.30 (3H, m), 7.61 (1H, dd, J=8.8, 2.8Hz), 7. 70-7.80 (2H, m), 7.89 (1H, t, J=6. 0Hz), 8.00 (1H, d, J=2. 8Hz), 8. 17 (1. 5H, br s), 8. 77 (1. 5H, br s) 4’ -「2-(5 -胺基曱醯亞胺基-2 -羥基笨磺醯胺基）乙基卜3’- 羰基曱氧聯笨基-2_羧酸甲酯鹽酸鹽（化合物36) - NMR (DMS〇—d6) 0 ppm:; • · > ., 2.77 (2H, t, J=7.3Hz), 3.08 (2H, t, J=7. 3Hz), 3.59 (3H, s), 4.64 (2H, s), 6.71 (1H, d, J=1.6Hz), 6.78 (1H, dd, J-7. 6, 1.6Hz), 7.10-7.20 (2H, m), 7.40 : (1H, d, J=7. 3Hz), 7.47 (1H, d, J=7.6, 1.3Hz), 7.60 (1H, td, J=7. 3, 1. 3Hz), 7.68 (1H, dd, J=7.6, 1.3Hz), 7.86 (1H, dd, J=8. 5, 2.2Hz), 8. 15(1H, d, J二2· 2Hz)，8. 82 (2H, br s), 9. 25 (2H, br s) 「2_「2-(5 -胺基曱醯亞胺基-2 -羥基笨磺醯胺基）乙基卜5 -
C:\2D-C0DE\91-02\90124252.ptd 第84頁 1303628 五、發明說明（79) 異丙笨氧基1醋酸鹽酸鹽（化合物3 7 ) LH-NiVIR (DMS〇-d6) δ pprn: 1.14 (6H, cl, J=6.9Hz), 2.68 (2H, t, J=7.6Hz), 2.78 (1H, sept, J=6.9Hz), 2.95-3.05 (2H, m), 4.64 (2H, s), 6.65-6.70 (1H, m), 6.72 (1H, dd, J=7.8, 1.2Hz), 6.97 (1H, d, J-7.8Hz), 7.25 (1H, cl, J=8.4Hz), 7.30-7.45 (1H, m), 7.90 (1Ή, dd, J=8. 4, 2. 8Hz), 8.15 (1H, dd, J=2. 8Hz), 8.99 (2H, br s), 9. 29 (2H, s), 12.13 (1H, br s), 12.94 (1H, br s) [2 - [2-[2 -（5-胺基甲酿亞胺基-2-經基笨石黃酿胺基）乙基]-5-異丙笨氧基1乙醯胺基1醋酸（化合物38) LH-NMR (DMS〇-d6) δ ppm: 1.16 (6H, d, J-6.9Hz), 2.72-2.77 (2H, m), 2.78-2.86 (3H, m), 3.79 (2H, d, J=5. 7Hz), 4.47 (2H, s), 6.54 (1H, d, J=9. 1Hz), 6.76 (1H, dd, J=7. 6, 1. 3Hz), 6.78-6.79 (1H, m), 7.03 (1H, d, J=7. 6Hz), 7.59 (1H, dd, J=9. 1, 2. 5Hz), 7.99 (1H, d, J=2.5Hz), 8·09-8·21 (3H, m), 8. 70-8,86 (2H, m) ,4 - [2 - [2 -（5-胺基甲酿亞胺基-2-經基苯石黃酿胺基）乙基]- 5-異丙笨氧基1 丁酸（化合物39) ' — ^. · . _____ _ Η — NMR (DMSO —d δ ppm: 1.15 (6H, d, J=7.3Hz), L 85-1.98 (2H, m), 2.42 (2H, t，J=7.3Hz), 2.59-2.69 (2H, m), 2.72-2.86 (3H, m), 3.90 (2H, t, J=6. 0Hz), 6.68 (1H, d, >7. 6Hz), 6.72 (1H, s), 6.80 (1H, cl, J=8. 5Hz), 6.97 (1H, d, J=7. 6Hz), 7.66-7.77 (1H, m), 8.00-8.11 (1H, m), 8.49 (2H, br s), 8.93 (2H, br s) 2-[2 - [2 -（5-胺基甲酿亞胺基-2-經基苯確S篮胺基）乙基]- 5-異丙笨氧基1丙酸鹽酸鹽（化合物40) ^-NMR (DMSO~d6) δ ppm: 1.09-1.16 (6H, m), 1.43 (3H, d, J=6. 6Hz), 2.56-2.81 (3H, m), 2.91-3.08 (2H,
第85頁 C:\2D-C0DE\91-02\90124252.ptd 1303628 五、發明說明（80) ' -- m), 4.77 (1H, q, J=6.6¾) R f]U x Γ 7Λ , 6.59 (1H, s), 6./0 (in, d, J=7.9Hz), 6.96 (1H, d, J=7.9Hz), 7.23 (1H, d T . , 7 _ ,1Lr f 、 ， J-8.8Hz), 7.3d (1H, br s), 7.89 (1H, cl, J=8.8, 2. 5Hz), 8. 15 (1H, d, J=：2 rnu u 、 •'Hz), 8.96 (2H, br s), 9.28 (2H, br s),12. 12 (1H, br s), 12. 95 (1H, br s) ’ [4一[2 __G胺棊基T_2-羥U：磺醯胺基）乙某卜2, 一 胺續龜聯苯-3二盖醋酸醋酸驂（化合物41) lH-NMR (DMSO^d n , α 6 ρ ρ m : 2.75-2.85 (2Η, m)，3·05〜3 ΐς 、 ，π , ·1〇 (2Η, m), 4.63 (2Η, s), 6.87 (1Η, d, J=1.6Hz), 6.91 (1H, dd, J=7. 6, 1. 6Hz) 7 〇ς_7 i〇 (〇u \ ^ /.05 7.12 (3H, m), 7.20 (1H, d, J-8.5Hz), 7.29 (1H, dd, J=7.6, 1. 3Hz), 7.40^7 nu u 、， •40 7.50 (1H, brs), 7.55 (1H, td, J-7.6, 1.3Hz), 7.61 (1H, td,十7.6, 1·3Ηζ), 7·88 ⑽机 J=8.5, 2.5Hz)，s 〇2 ⑽讽 J=7.6, 1.3Hz), 8.17 (1H, d, J=2.5Hz)> 8> 83 (2H> br s)j g 26 ^ 12.00 (1H, br s), 12.90 (1H，br s) ’ 實施例1 3 「2 - [2-(5 -胺基-甲—I篮堂^胺基-2-經基笨石鲁醢胺基）乙基1一5一 異丙笨氧基lliil_Ub合物42) 於6 0 °C溶解[2-[2-(5 -胺基曱醯亞胺基-2 -羥基苯磺醯胺 基）乙基]-5 -異丙苯氧基]醋酸乙酯（50mg)於lmol/L鹽酸 (3mL)與乙腈（lmL) ’此溶液在60 °C攪拌4小時。減壓濃縮 反應混合物，所得無色固體於60 °C溶解於1 mol/L鹽酸（3mL )與乙腈（lmL)，此混合物在60 °C攪拌4小時後，在室溫攪 拌1 0小時。減壓濃縮反應混合物得無色固體。此固體以水 及二乙St磨碎，遽取得[2 - [2 -（5 -胺基曱醢亞胺基-2 - Μ基
第86頁 C:\2D-C0DE\91-02\90124252.ptd 1303628 五、發明說明（81) 苯磺醯胺基）乙基]-5 -異丙苯氧基]醋酸（3 1 mg )。 ^H — NMR (DMSO—άΘ) 0 ppm: 1.15 (6H, d, J=6.9Hz), 2.61-2.83 (3H, m), 3.05 (2H, t, J=7.6Hz), 4.42 (2H, s), 6.67 (1H, s), 6.69 (1H, d, J=7.5Hz), 6.82 (1H, d, J=9. 1Hz), 6.98(1H, d, J=7. 5Hz), 7.69 (1H, dd, J=9. 1, 2. 5Hz), 8.05 (1H, cl, J=2. 5Hz), 8.56 (2H, br s), 8. 94 (2H, br s) 實施例14
Li-[2-「2 -羥基-5-（N-羥基胺基甲醯砟胺基）笨碏醯胺基1 基卜2 ’ -甲磺醯聯笨-3 -基氣代]醋醢乙酯（化合物4 3 ) [4 - [2_(5_氰基-2 -羥基苯磺醯胺基）乙基]-2’ -甲磺醯聯 苯-3 -基氧代]醋酸乙酯（2· Olg)之飽和氣化氫-乙醇（1· OmL )懸浮液在室溫下攪拌3小時。減壓濃縮反應混合物。殘渣 溶解於乙醇（2 0 m L )。此溶液加經基醋酸胺（3 · 3 4 g)，在室 溫下授拌1 3小時。反應混合物注入醋酸乙酯-水中，分離 有機液相層。水液相層以醋酸乙g旨提取。集合有機液相層 以飽和食鹽水洗淨，無水硫酸鎂乾燥，過濾。減壓濃縮渡 液，殘渣以矽膠管柱層析法（洗出溶劑：醋酸乙酯）精製， 得[4-[2-[2-羥基-5-(N-羥基胺基曱醯亞胺基）苯磺醯胺 基]乙基]- 2’-曱石黃醯聯苯-3 -基氧代]醋酸乙酯（ι·9〇δ)。
4一NMR (DiMSO—d6) δ ppm: 1·12 (3H，t, J二6·9Ηζ), 2·70 (3H，s), 2·75-2·85 (2，m), 3.00-3·10 (2H, m)， 4. 08 (2H, q, J=6· 9Hz), 4· 75 (2H, s), 5· 77 (2H, br s), 6· 85-6· 95 (2H, m), 6.97 (1H, cl, J=8. 5Hz), 7.10-7.25 (2H, m), 7.35-7.40 (1H, m) 7.60-7.80 (3¾ m), 7.95-8.10 (2H, m), 9.53 (1H, br s), 10.9 (1H, br s)
C:\2D_CODE\91-02\90124252.ptd 第87頁 1303628 五、發明說明（82) 實施例1 5 以與貫施例1 4相同方法合成下列化合物· [2-[2-「2 -經基-5- (N-經某胺某甲感砟胺基）苯石蓊酿释芊] 基]-5-異丙苯氣某1醋酴λ酯 Γ化合物 Η-NMR (DMS〇—d6) δ , p prn : L13 (6H, d, J=6.9Hz), 1.16 (3H, t, J=7.3Hz), 2.65-2.71 (2H, m), 2.73-^ 2.84 (1 H, m), 2.93-3.00 (2H, m), 4.12 (2H, q, J=T. 3Hz), 4.73 (2H, s), 5.77 (2H, brs), 6.65 (1H, d, J=1.3Hz), 6.72 (1H, dd, J=7.9, 1.3Hz), 6.95 (1H, cl, J=8. 5Hz), 6.96 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.08 (1H, brs), 7.69 (1H, dd, J=：8. 5, 2.2Hz), 7.99 (1H, d, J=2.2Hz), 9·53 (1H，brs), 10.85 (1H, brs) 實施例1 6 [4- [ 2 -（ 5 -氰基- 2_羥基茉碏醯胺某、Λ基Ί -2 ’―-曱碏酼 -3-基氧代1醋酸（化合物 冰冷攪拌下加2111〇1/1氫氧化鈉（2 7511^)於[4-[2-(5-氰基 -2-羥基苯磺醯胺基）乙基]—2’ -曱磺醯聯苯-3 -基氧代]錯 酸乙酯（154g)之乙醇（1.23L)溶液，在冰冷下攪拌15小曰日产 。反應混合物滴加2mol/L鹽酸（275mL)後減壓餾除乙醢、守 殘潰以醋酸乙醋提取，有機液相層以飽和食趟皮、_ \ 劑以無水硫酸鎂乾燥後減壓餾除，得[4 風厂，无/尹。浴
基苯磺醯胺基）乙基卜2,-甲磺醯聯$ : 5〜氰基-2-羥 (1 4 9 g)。 土氧代]醋酸 lH-NMR (DMS〇-d6) δ p p m ·· ^Η, m), 4.66 (2Η, s) (2Η, m), 7· 13 (1Η, d, J=8.5Hz), 7· 17 (1Η, d 卜7 、 ,6.85-6.95 del, J=7· 5,
2. 73 (3Η, s), 2. 75-2. 85 (2Η, m), 3. 05~3 20 (9u 、
，*W.6Hz), 7.39 (1H 1303628
五、發明說明（83) 1.3Hz), 7. 50-7.60 (1H, m), 7· 60-7.70 (1H, m), 7·88 (1H, dd, J二8· 5, 2.1Hz), 8:Ό2 (1H, d, J=2. 1Hz), 8·08 (1H, del, J=8.0, Ί·3Ηζ), 11.80-12.20 (1H, br), 12.70-13.30 (1H, br) 實施例1 7
Li- [2-（5 -氰基-2 -羥基笨碏醯胺基）乙基1 -2’ -曱磺 二—3 -基氣代1醋酸鈉（化合物4 6 )
冰冷攪拌下加2111〇1几氫氧化鈉（2 751111〇於[4-[2-(5〜氰基 -2 - 基本石黃酿胺基）乙基]—2’-甲績酿聯苯-3 -基氧代]错 酸（146g)之乙醇（580mL)溶液後，減壓餾除溶劑。殘渣懸 浮於乙醇（1· 16L)，經1小時之迴流攪拌後，於室溫攪拌過 仪。渡取其白色結晶’得[4-[2 -(5 -氣基-2-經基笨績酿胺 基）乙基]-2’ -曱磺醯聯苯-3 -基氧代]醋酸鈉（129g)。 ^H—NMR (DMS〇—dg) ό ppm: 2.71 (3H，s)，2.75—2·85 (2H, m), 3·10—3. 25 (2H, m), 4·39 (2H, s), 6·73 (1H, d, J=8. 5Hz), 6.80-6.90 (2H, m), 7.17 (1H, d, J=8. 2Hz), 7.40 (1H, dd, J=7. 6,' 1.3Hz), 7.49 (1H, dd, J=8. 8, 2. 2Hz), 7.60-7.70 (1H, m), 7.70-7.80 (2H, m), 8.08 (1H, dd, J=8.2, 1.3Hz) 實施例1 8 [4 - [2-[2_羥基-5-( N-羥基胺基甲醯亞胺基）苯磺醯胺基] 乙基]-2’ -曱磺醯聯苯-3 -基氧代]醋酸（化合物47) 方法1) 加lmol/L氫氧化鈉（0.4011^)於[4-[2_[2-羥基-5 -（N-羥基胺基甲醯亞胺基）苯磺醯胺基]乙基;Γ-2,-甲磺醯 聯苯-3-基氧代]醋酸乙酯（79mg)之乙腈懸浮液，在室溫下 攪拌30分鐘。反應混合物加lmol/L鹽酸（0.401mL)後減壓
C:\2D-C0DE\91-02\90124252.ptd 第89頁 1303628 五、發明說明（84) 濃縮。殘渣加水後用三曱基胺丙基化矽膠管柱層析法（洗 出溶劑·· 10% 1 mol/L鹽酸-乙腈）精製。減壓濃縮洗出液， 殘渣在醋酸乙酯中磨碎，遽取黃色粉狀[4 - [ 2 - [ 2 -經基- 5 -(N-羥基胺基甲醯亞胺基）苯磺醯胺基]乙基]-2,-甲磺醯聯 苯-3-基氧代]醋酸（70mg)。 方法2) 在室溫授拌下’加5 0 %經胺水溶液（5 6 g)於[4 - [ 2 -（5 -氰基-2 -羥基苯磺醯胺基）乙基]-2’ -甲磺醯聯苯-3 -基 氧代]醋酸鈉（11 7g)之水（1 · 1 7L)溶液後，於70 °C攪拌4小 時。室溫下滴加1 mo 1 /L鹽酸後在同一溫度攪拌過夜。濾取 結晶，得[4-[2-[2-羥基-5-(N-羥基胺基曱醯亞胺基）苯磺 酿胺基]乙基]-2’*·甲石黃酿聯苯-3 -基氧代]醋酸（ll〇g)。 1H-NMR (DMS〇-d6) δ P P m : ί •.. . ι 2.73 (3Η, s), 2.75-2.85 (2Η, m), 3.05-3.15 (2Η, m), 4.67 (2H, s), 6. 85-6.95 (2H, m), 7.16 (1H, d, J=7.9Hz), 7.24 (1H, d, J=8.5Hz), 7.35-7.50 (2H, m), 7.66 (1H, td, J=7.6, 1.3Hz), 7.70-7. 85 (2H, m), 8.00-8. 10 (2H, m), 8.45-9.60 (1H, br), 10.80-13.30 (3H, br) 實施例1 9 「4-「2-「2- _某-5-CN-羥基胺基甲醯亞胺基）苯碏醯胺基1 乙基卜2’ -甲碏醯聯笨-3-基氧代1醋酸正丁酯鹽酸鹽（化 合物48) 方法1) [ 4-[2-[2-羥基-5-(N-羥基胺基甲醯亞胺基）苯磺 醯胺基]乙基]-2’ -曱磺醯聯苯—3-基氧代]醋酸乙酯 (1.4992)之34%氯化氫—正丁醇（2〇1111)溶液於60。(：攪拌3小 時。減壓濃縮反應混合物後’以1 - 丁醇-二異丙聖醚再結
C:\2D-C0DE\91-02\90124252.ptd 第90頁 1303628 五、發明說明（85) 晶，得白色結晶[4-[2-[2 -羥基-5-( N-羥基胺基曱醯亞胺 基）苯石黃酿胺基]乙基]-2 -甲石黃醜聯苯-3 _基乳代]醋酸正 丁酯鹽酸鹽（1· 472g)。 方法2) [4-[2_[2_羥基-5-(N-羥基胺基甲醯亞胺基）苯磺 醢胺基]乙基]-2’ -甲績醯聯苯-3 -基氧代]醋酸乙SI(ll〇g) 之14%氯化氫-1- 丁醇（1· 〇〇L)溶液於1〇〇 °c攪拌2. 5小時後 ，減壓濃縮反應混合物。殘渣以醋酸乙酯洗淨，得粗結晶 (11 1 g )。粗結晶卜丁醇-二異丙聖醚再結晶，得[4 - [ 2 - [ 2 -羥基-5-(N-羥基胺基曱醯亞胺基）苯磺醯胺基]乙基]- 2，-甲績醯聯苯-3 -基氧代]醋酸正丁酯鹽酸鹽（83. 3g)。 4 一 NMR (DMSO-d6) δ ppm·· 0.78 (3H, t, J=7. 6Hz), 1.15-1.30 (2H, m), 1.40-1.55 (2H, m), 2.72 (3H, s), :2.75-2.85 (2H, m), 3.05-3.15 (2H, m), 4.05 (2H, t, J=6.6Hz), 4.78 (2H, s), «.90-6.95 (2H, m), 7.18 (1H, d, J=7.6Hz), 7.20-7.30 (1H, m), 7.37(1H, d, >7. GHz), 7.42-7.50 (1H, m), 7.66 (1H, td, J=7.6, 1.3Hz), 7.72-7.82 (2H, m), 8.02-8· 10 (2H, m), 8.60~9.60 (1H, br), 10.85-11.30 (1H, br), 11.80-12.20 (1H, br), 12.50-13.05 (1H, br) 實施例2 0 以與實施例1 9相同方法合成下列化合物： [4-[2-[2-羥基-5_(^_羥基胺基甲醯亞胺基）茉磺醯胺基1 乙基]-2 ’ -甲磺醯聯苯-3 -基氣代1醋酸環己酯（化合物 49) h-i-NMR (CDC 1 3) δ ppm： 1.10-1.60 (6H, m), 1.64-1.74 (2H, m), 1.78-1.88 (2H, m), 2.66 (3H, s), 2.93 (2H, t, J=6. 0Hz), 3.3δ (2H, t, >6.〇Hz), 4.62 (2H, s), 4.82-4.90 (1H, m),
C:\2D-CODE\91-02\90124252.ptd 第 91 頁 1303628 五、發明說明（86) 4.95(2H，S)，5.90-6.05(lH，brs),6.85-7.00 (3H，m),712(1H，d，J=76Hz)， 7.36 (1H, dd, J=7.9, 1.3Hz), 7.57 (1H, td, >7.9j 1.3Hz), 7.62-7.73 (2H, m), 7.96 (1H, d, J=2. 2Hz), 8.21 (1H, dd, >7.9, 1.3Hz) 「4_[2二_[2_皇基-5：：(1羥基胺基^^亞胺基）茉磺醯胺基] 乙基1^2, - 1磺醯聯笨-3 -基氧名丄酸異丙5旨 （化合物 50) Η 一 N M R (C D C 1 3) 6 ppm： 1.26 (6H, d, >6.3Hz), 2.65 (3H, s), 2.93 (2H, t, J=6.0Hz), 3.30-3.40 (2H, m)，4.61(2H，s),4.99(2H，brs)，5.05H5.l5(1H，m)，6〇4(1H，brs)， 6.85-7.05 (3H, m), 7.12 (1H, d, .M. 6Hz), 7. 34^7. 45 (1H, m), 7.50^7.80 (3h! m), 7.95-8.00 (1H, m), 8.15-8.30 (1H, m) 實施例2 1 [2- L1z[(5t,胺基甲醯亞胺基-2 -隻^^|^一（2一曱某一^ 3 -噻t4二暴甲基）胺基]乙基卜5二醋酸^醋 (化合物51) -- [2-[2-[(5-氰基-2-羥基苯磺醯胺基）—（2 — 唑-4-基甲基）胺基]乙基]一5 一異汚裳/丞I0蒸 )之氣化氫-乙醇溶液於室溫授拌5 基]醋，曲乙以17, 合物，殘渣溶解於乙醇（3mL)。冰Α产 /堅》辰縮反應心 (135mg)後，於室溫攪拌2日。 ^見羊下加醋酸胺 出物 苯磺醯）-（2-曱基 用水洗淨，得[2七水後，滤取^斤 ，3-噻唑—4_美甲其甲）醯亞胺基_2_羥基 丙苯氧基]醋酸乙酯（71mg)。 土 土）胺基]乙基]-5-異 h-NMR (DMS〇-d6) 0ppm: 1.08-1.19 (9H，m), 2.56-2.67 (5H，m)，2· 7〇一2· 81 (1H, m)，
C:\2D-C0DE\91-02\90124252.ptd 第92頁 1303628 五、發明說明（87) • 4.11 (2H, q, J=7. 3Hz), 4.63 (2¾ s), 4.67 (2H, s), 6.22 (1H, d, J=9. 1Hz), 6.62 (1H, s), 6.66-6.72 (1H, m), 6.88 (1H, d, J=7.6Hz), 7.20 (1H, s), 7.45 (1H, dd, J=9.1, 2. 8Hz), 7. 54-7.96 (2H, br), 8·〇6 (ih, d, J=2.8Hz), 8.14-8. 67 (2H, br) 實施例2 2 以與實施例2 1相同方法合成下列化合物： 5-胺基甲醯亞胺棊-2 -羥基-N-[2-(4-異丙基-2 -胺碏醯苯 基）乙基1茉碏醯胺（化合物52) # ^-NMR (DMSO-d 6) δ p p m : L 20 (6H, d，J=6. 9Hz), 2.87-2.97 (3H, m), 3·〇7 (2H，t,片.施)，6·27 (ih, d, J=9_ 他)，7.00-7.65 (5H, m), 7· 72 (1H, d, J=1.9Hz)’ 7·75_7 9〇 (2H, br), 7.95 (1H, d, J=2.8Hz), 8.40-8.60 (2H, m) 實施例23 「2 - [2 -[(5-月安基曱I篮亞月安基一2-經卷笨石簧醯）一（2-甲基-1，3-噻唾_4_基甲―基）胺基]乙基]異丙笨氣某1醋酸 (化合物53) 冰冷攪拌下加2mol/L氫氧化鈉水溶液（〇· i83mL)於[2-[ 2- [(5-胺基曱醯亞胺基-2-羥基苯磺醯）-(2-曱基-1，3-噻 唑-4 -基曱基）胺基]乙基]-5 -異丙笨氧基]醋酸乙酯（i〇〇mg )之乙醇（0 · 8 m L )溶液’在相同溫度下擾掉3 〇分鐘。減壓濃 縮反應混合物。冰冷攪拌下加lmol/L鹽酸（0.174mL)於殘 渣之乙腈（0· 8mL) -水（0· 8mL)溶液，在相同溫度下攪拌5分 鐘。冰冷下再加lmol/L鹽酸（0· 1 74mL)，在相同溫度下攪
C:\2D-C0DE\91-02\90124252.ptd 第93頁 1303628 五、發明說明（88) 摔5分鐘。遽取析出物，用水洗淨，得[2 一 [ 2 一 [( 5 一胺基甲 酿亞胺基-2 -經基苯磺醯）一（2-甲基一 J，3 -噻唑一4_基甲基） 胺基]乙基]-5 -異丙苯氧基]醋酸（74mg)。 Η - NMR(DMS〇-d6) δ p p m : 1.15 (6H, d, J=6. 9Hz), 2.62 (3H, s), 2.73-2.84 (3H, m), 3.40-3.50 (2H, m), 4.33 (2H, s), 4.53 (2H, s), 6.66 (1H, dd, J=7.6, 1.3Hz), 6.69 (1H,'d, J=1.3Hz), 6.83 (1H, d, J=7.6Hz), 6.98 (1H, d, >8.8Hz), 7.26 (1H, s), 7.72 (1H, dd, J=8.8, 2. 5Hz), 8.12 (1H, d, J=2.5Hz), 8.48 (2H, brs), 9.14 (2H, br s) 實施例2 4 基-3-「「2-「4- I 丙基-2-（乙 4-1· X 上丄 · « *1 2 醯 胺 复基甲氧基）苯基"I Λ基1胺碏酼 基甲醋（化合物5 4、 冰拌下加10%鈀-碳（92mg)於2,2_二甲基丙酸胺基 4- ^乳基-3-[ [2- [4-異丙基_2_(乙氧羰基甲氧基）苯基 Λ J 醯]苯基]亞甲基胺基甲醯氧基甲酯(99邶)之四 =呋喃（3mL)溶液，於氫氣存在下，在3〇t 除不溶物，減壓濃縮滤液。殘渔以石夕膠管 丄寺“慮 溶劑：醋酸乙酯-己烷）精製，得2 2_二 二二法（洗出 經基-3-[[2-[4-異丙基乙氧幾基；氧C[4 — 胺石黃醯]苯基]亞甲基胺基甲醯氧基甲醋（75mg) 乙基] 2Η-NMR (CDC 1 3) δ p p m ： 1.19 (6H, d, J=6.9Hz), 1.22 (9H, s), 1.35 (3H, t, J=7.3Hz) 2 7^〇 m), 3.20-3.32 (2H, m), 4.32 (2H, q, J=7. 3Hz), 4.87 (2H, s), 5 S6 ^ 第94頁 C:\2D-C0DE\91-02\90124252.ptd 1303628 五、發明說明（89) 6.11 (1H, brs), 6.52 (1H, s), 6.72 (1H, cl, J-7.6Hz), 6.95 (1H, cl, J=7. 6Hz), 7.01 (1H, d, >8. 8Hz), 8.08-8.15 (1H, in), 8.20 (1H, d, J-2. 2Hz), 8.72-9.90 (2H, br) 實施例25 — 以與實施例2 4相同方法合成下列化合物： 2-乙醯氧基-2-曱基丙酸胺基-「4 -羥基-3-「「2-「4 -異丙基 -2 -（乙氣羰基甲氣基）笨基1乙基1胺磺醯1笨基1亞曱基胺 基曱醢氧基曱酯 （化合物5 5 ) 1H —NMR (CDC 1 3) δ p p m : 1.20 (6H, d, J=6.9Hz), L 35 (3H, t, J-7. 3Hz), 1.57 (6H, s), 2.04 (3H, s), 2.75-2.88 (3H, m), 3.22-3.32 (2H, m), 4.32 (2H, q, J=7. 3Hz), 4.69 (2H, s), 5.89 (2H, s), 6.12 (1H, br s), 6.51-6.56 (1H, m), 6.73-6.79 (1H, m), 6.95 (1H, d, >7.9Hz), 7.01 (1H, d, >8.8Hz), 8.11 (1H, dd, J=8. 8, 2.2Hz), 8.21 (1H, d, J=2. 2Hz), 8.65-9.95 (2H, m) [4-[2 - [5 - [胺基（丁氧罗炭基亞胺基）甲基]- 2-經基苯石黃醯胺 基1乙基1 - 2 ’ -曱磺醯聯笨-3 -基1氣代醋酸乙酷（化合物 56) 1 H —NMR (DMS 〇一 d 6) δ P p m : 0.90 (3H, t, J-7.3Hz), 1.11 (3H, t, J=7.3Hz), 1.31-1.40 (2H, m), 1.54-1.63 (2H, m), 2.69 (3H, s), 2.74-2.82 (2H, m), 3.02-3.11 (2H, m), 4.00 (2H, t, J=6.6Hz), 4.05 (2H, q, J=7. 3Hz), 4.74 (2H, s), 6.88-6.92 (2H, m), 6.96-7.06 (1H, m), 7.15 (1H, d, J=7. 6Hz), 7.19-7.47 (2H, m), 7.65 (1H, td, J=7.6, 0.9Hz), 7.74 (1H, td, J=7.6, 1.3Hz), 8.00-8.11 (2H, m), 8.39 (1H, d, J=1.9Hz), 8.85-9.35 (2H, m), 11.30-11.70 (1H, br)
C:\2D-CODE\91-02\90124252.ptd 第95頁 1303628 申請曰期·· 90.1 η 〇 Λ_Β ⑽· 5· 28 類別： 公 發明專利說明書
TT 羥基苯磺醯胺衍生物、含有該衍~生物之昝“組成物及其_製造中間蒼 發明名稱 人 明發 申請人 英文 名姓 文 中 名 文/籍/ I /名gi? 姓31:1 1¾ 郎 I輔彥信 浩雅晴裕 崎田山斐 |岡内向曱 11· 2· 3· 4· 一 1· 2· 3· 4· 95 4-63 84 一 4 15 4 1 22 4 8 15高5944 |盛穗明田 明北有三 |字字t字| 一大大大大 I忖町町忖I |鄉高高金司 一穗穗堀公 ， 郡乘撕郡限 |本|曇曇曇曇有 1安务务务份 3.1^-.知*-股 卜縣縣縣縣業 4野野野野X W3^ W3 W3^ W5 -l 長長長長品 一國國國國藥 |本本本本本生 曰曰曰曰曰橘 -T1 11 OQ 11 I本
尹名 (名稱） (英文）
(事為3 代表人 姓名 (中文） 代表人 姓名 (英文）
1303628 案號 90124252 93. 5. 28修正 替換頁 五、發明說明（90) 實施例2 6 以與實施例8或9相同方法合成下列化合物： 4一經基一3 - [[2 -（4一異丙基一 2-月安石黃酉!苯基）乙基]一（2^啉 ~~4-基-2~~氧代乙基）月安石黃酸基]爷 （化合物57) ^-NHR (DMSO-αό) δ ppm 1.04 (6H, d, J=6.9Hz), 2.90 (1H, heptet, J=6.9Hz), 2.99-3.10 (2H, m), 3.35-3.66 ( 8H, m), 4·27 (2H, s), 6.16-6.26 (1H, m)r 7·13·7·21 (1H, m), 7.31-7.60 (4H, m), 7.68-7.73 ( 1H, m), 8.02-8.08 (1H. m)# 8.46 (4H# br s) 實施例2 7 以與實施例8或9相同方法合成下列化合物： 「2 - [2 — [(5-月安基曱酉篮亞月安基一2-經基苯石黃酉盤基）一（2 - 口馬琳 - 4-基-2-氧代乙基）胺基]乙基1-5-異丙基苯氧基]酉皆酸乙 酉旨（4匕合物5 8 ) ^-NMR (DMSO-d6) δ ppm： 1·13 (6H, d, J = 6.9Hz), 1·18 (3H, t, J=7‘2Hz), 2.65-2.68 (2H, m)# 2.72-2.82 (1H, m)# 3.19-3.22 (2H, m) , 3.39-3.65 (8H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.37 (2H, s), 4.71 (2H, s), 6.15 (1H, ά, J = 9.1Hz)/ 6.64 (1H. 6t J^l^Hz), 6.70 ( 1H, dd# J = 7.3, 1.2Hz), 6.88 (1H, d, J=7.3H2), 7.42 (1H, dd, J = 9.1, 2·6Ηζ), 7·77 (2H, brs)# Θ.03 (1H, df J=2.6Hz)# 8.36 (2H, brs) 實施例2 8 以與實施例1 1相同方法合成下列化合物： 「2-「2 -「（5-胺基曱醯亞胺基-2-羥基苯磺醯基）-（2 -嗎啉 -4_基-2 -氣代乙基）胺基1乙基卜5 -異丙基笨氧基1醋酸鹽
第96頁 C:\ 總檔\90\90124252\90124252(替換）-l.ptc 1303628 案號 90124252 乃年Y月％修μ0正替換頁a_„ 修正 9暴· 5· 28 換頁 五、發明說明（91) 酸鹽（化合物5 9 ) ^-NMR (DMSO-d6) ύ ppm： 1.15 (6H, d, J=6.8Hz), 2·60-2·72 (2H, m), 2.75-2.83 (1H, m), 3.20-3.50 (10H, rn), 4·29 (2H, s), 4.61 (2H, s), 6·6 7 (1H, d, J=1.3Hz), 6.70 (1H, ddr J = 7.9, 1.3Hz), 6.92 (1H, d, J = 7.9Hz)/ 7·18 (1H, d, J = 8.3Hz), 7·88 (1H, dd, J = 8.3, 2.5Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.5Hz), 8.94 (2H, s) f 9.28 (211, s)# 12.06 (1H, brs). 12.93 (1H, brs) 實施例2 9 以與實施例8或9相同方法合成下列化合物： 「2-「2-[(5 -胺基曱醯亞胺基-2 -羥基苯磺醯基）-吼啶-3-基 曱基胺基1乙基卜5 -異丙基笨氧基1醋酸乙酯鹽酸鹽（化合 物6 0) 1H-NMR (DMS〇-d6) δ ppm: 1.13 (6H, d, J=6.8Hz)# 1.17 (3H, t, J=7.0Hz), 2.57-2.63 (2H, m), 2.72-2.80 (1H# m)# 3.35-3.45 (2H, m)# 4.12 (2H, q, J = 7 . OHz), 4.69(2H, s), 4.73 (2H. s)# 6.64 (1H, d, J=l.lHz), 6.68 (1H, d, J=7.7Hz), 6.90 (1H, d, 1=7.71-12), 7.27 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.75-7.80 (1H, m) , 7.92 (1H, άύ, J = 8.6, 2.3Hz), 8.13-8.20 (1H# m), a.26 (1H, ύ, J = 2.3Hz)r 6.65-B.75 ( 2H, m) , 8.97 (2H. s), 9.33 (2H, s), 12.34 (1H, s) 實施例3 0 「2-[ (5 -胺基曱醯亞胺基-2 -羥基笨磺醯基）-咄啶-3 -基 以與實施例1 1相同方法合成下列化合物 2 曱基胺基1乙基1-5 -異丙基苯氡基1醋酸鹽酸鹽（化合物61)
CA 總檔\90\90124252\90124252(替換）-l.ptc 第97頁 1303628 案號 901242ί2 月响t (声位替換頁 .......-年〜一;^— ft 修正 93. 5. 28替換頁 五、發明說明（92) lH-NMR (DMSO-d6) δ ppm： 1.13 (6H, d, J = 6.8H2 ), 2.55-2.66 ( 2H, in ) , . 2.70 - 2.82 (1H. m) # 3.39-3.47 (2Hr m)r 4.61 (2H, s), 4.78 (2H# s). 6.63 (1H, d, J = 1.5Hz)/ 6.67 (1H, del, J = 7.7, 1.5Hz), 6.91 (1H; dt J=7.7H2), 7 ·31 ( 1H, d, J=8 · 7、Hz) , 7.84-7.97 ( 2H, m) , 8.25 ( 1H, d, J = 2 · 0Hz), β-30-8.36 ( 1H, m), 8.69-8.81 (2H# m), 9.05 (2H, s), 9.36 (211, s), 12.44 (1H, s)t 12.93 (1H, brs) 實施例3 1 以與實施例1 1相同方法合成下列化合物： 「2 -「2 -「（5 -胺基曱醯亞胺基-2 -羥基笨磺醯基）-(2-甲氧乙 基）胺基1乙基卜5 -異丙基笨氧基1醋酸鹽酸鹽（化合物62) iH-NMR (DMSO-d6) δ ppm： 1.16 (6H, d, J=6.9Hz}, 2.65-2.85 (3H, m), 3·17 (3H, s), 3.35-3.55 (6H, m) , 4.66 (2H, s), 6.65-6.80 (2H, m) , 6.96 (1H# d; J=7.9Hz), 7.05-7.30 (1H, m)r 7.80-7.90 (1H, m), 8.15-8.25 (1H, m), 8.91 (2H, s), 9.29 (2H, s), 12.12 (1H, brs)· 12.93 (1H, brs ) 實施例3 2 以與實施例11相同方法合成下列化合物： 「2 -「2-「（ 5 -胺基曱醯亞胺基-2 -羥基笨磺醯基）-甲基1胺 基1乙基1-5 -異丙基笨氣基1醋酸鹽酸鹽（化合物63) ^-NMR (DMSO-d6) δ ppm： 1.17 (6H. d, J = 6.9Hz), 2,70-2.85 (6H, m) , 3.30-3.40 (2Hf m) f 4,67 (2H, s), 6·70-6·80 (2H, m), 7.04 (III, d, J = 7.6Hz), 7.10-7.30 (1H# m) , 7.88 (1H# dd, J = 8.8, 2.5Hz) # 8.16 (1H, ύ, J=2.5Hz), 8.88 (2H# s), 9.27 (2H, s), 12.10 (1H, brs), 12.85 (2H. brs)
C、總檔\90\90124252\90124252(替換 M.ptc 第98頁 1303628 案號 90124252 月咖修(/)正替換頁 .....................^ 且 93. 5. 28修正 替換頁 五、發明說明（93) 實施例3 3 以與實施例11相同方法合成下列化合物： [(5-胺基曱醯亞胺基-2-經基苯石黃醯基）- [2-(2-經基-4-異 丙基笨基）乙基1胺基1醋酸（化合物6 4) 2H-NMR (DMS〇一d6) δ ppm 1.11 (GH, d, J=6.9Hz), 2.56-2.68 (2H, m), 2.71 (1H, heptet, J = 6.9Hz)/ 3.03>3.25 (2H, m) , 4.00 (2H, s) f 6.15-6.22 (lHr m); 6.43-6.60 (2H, m), 6.73-6.83 (1H, m), 7.38-7.46 (1H, m), 7.97- 8.02 (1H, m) 實施例34 以與實施例8或9相同方法合成下列化合物： 「（5-胺基曱醯亞胺基-2-經基苯石黃醯基）- [2 -（2-經基-4-異 丙基苯基）乙基]胺基1醋酸乙酯（化合物6 5 ) ^-NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.12 (6H, d, J = 6.9Hz) , 1.20 (3H, t, J=7.1Hz) , 2.55-2.65 (2H, m), 2.71 (1H, heptet, J=6.9Hz), 3.10-3.18 (2H, m) , 4.09 (2H, q, J = 7.1Hz)# 4.32 (2H, s), 6.13-6.20 (1H. m) , 6.47-6.60 (2H, m), 6.77-6.83 (1H. m) f 7.36-7.45 (1H. m), 7.73 (2H. br s). 7.98- 8.01 (1H, m) · 8.38 (2H, br s) , 9.23 (1H, br s) 實施例3 5 以與實施例8或9相同方法合成下列化合物： 1 - [2 -[(5-月安基甲酿亞月安基-2-經基苯石黃酿基）- [2 -（2-乙氧 羰基曱氡基-4 -異丙基笨基）乙基1胺基1乙醯基1六氫吼啶 一 3 —魏酉曼乙酉旨（4匕合物6 6)
(：:\總檔\90\90124252\90124252(替換)-l.ptc 第99頁 Π03628 『、’月七丨剩义正替換頁 93. 5. 28 _案號9012425^— -----------------—一月一—五·」 修正 替換頁 五、發明說明（94) 】H-NMR (DMSO) δ ppm： 1.00- 2.10( 16H#m) , 2.30-3.90 ( 9H ,πι) , 4.00- 4.50 ( 7H f m) , 4.70 ( 2H, s ) ,6.15-6-30(lH.m) ,6.60-6.75(2H,m),6.87(lH/d,J=7.6Hz),7.46(1H ,dd,J = 2.2,9·5Hz) ·7.79(2H,br s) ,8·05(1Η,ά,J = 2.5Hz),8.44(2H,br s) 實施例3 6 以與實施例1 1相同方法合成下列化合物： 1 - [2 - [(5-胺基甲酿亞胺基-2 -經基苯石黃酿基）-[2-（2-敌基 曱氧基-4 -異丙基笨基）乙基1胺基1乙醯基1六氫吼啶-3-羧 酸乙酯鹽酸鹽（化合物6 7 ) 'H-NMR (DMSO) δ ppm： 1.00- 2.05(10H,m),2·10-4·00(11Η,ιη),4.10-4.50(3H,m),4·60(2Η,ά ,J=8.5Hz),6.64(lH#d/J=l1.7Hz),6.70(1H.d,J=7.3Hz),6.92(lH/d, J=7.3Hz),7.10-7.40(lH#m),7.92(lH,a,J=7.6Hz),8.20(1H,s),9.16 (2H# s) f 9.35(2H,s),12.23(1H.s) 實施例3 7 以與實施例1或2相同方法合成下列化合物： N-「2-(2 -特丁基胺磺醯基-4 -異丙基笨基）乙基15 -氰基_2-羥基-N-( 2 -嗎啉-4-基-2 -氧代乙基）笨磺醯胺（化合物68) ^-NMR (CDC13) ό ppm： 1,12-1.30 (15H, m), 2.85-3.00 ( 1H, m), 3.16-3.24 (2H, m). 3.22-3.42 (2H, m) . 3.46-3.56 ( 2H # m) , 3.61-3.82 (6H, m) , 4.36 (2H, s ) , 4.97 (1H, br s ) , 7.02-7.13 ( 2H, rn) , 7.26-7.33 (1H, m), 7.65-7.22 (1H, m), 7.80-7.Θ4 (1H, m), 8.13-8.18 (1H, m)
C: \總檔\90\90124252\90124252(替換 M .ptc 第100頁 1303628 93. 5. 28 修正 替換頁 月_ 正替換頁 案號 9012425! ]------— 五、發明說明（95) 實施例3 8 以與實施例1或2相同方法合成下列化合物： [2 - [2 - [(5-氰基-2-經基苯石黃醯基）-（2-嗎琳-4-基-2-氧代 乙基）胺基1乙基卜5 -異丙基苯氧基1醋酸乙酯（化合物69) 'H-NMR (DMSO-d6) δ ppm： 1.14 (6Hf df J=6.9Hz), 1.20 (3H, tt J=7.1Hz), 2.65-2.85 (3H, m), 3.30-3.65 (10H, m), 4.16 (2Hf q, J=7.1Hz)# 4.30 (2H, s), 4 · 72 ( 2H, s ) , 6.65 ( 1H· d, J = 1 · 2Hz) , 6,70 (1H, dd, J=7.9 , 1 · 2Hz), 6.94 (1H, J = 7.9Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.4Hz), 7·83 (1H, dd, J = 8.4, 2.1Hz), 8.04 (1H, d, J=2.1Hz), 11.96 (1H, s) 實施例3 9 以與實施例1或2相同方法合成下列化合物： 「2-「2-「（5-氰基-2-羥基笨磺醯基）-吼啶-3-基甲基胺基"I 乙基卜5-異丙基笨氧基1醋酸乙酯鹽酸鹽（化合物70) iH-NMR (DMS0-d6) f) ppm： 1.12 (6H, d, J=6.9Hz)/ 1.16 (3H, t, J=7.2Hz), 2.45-3.50 (5H# m) , 4.13 (2H, q# J = 7.2Hz), 4.62 (2H, s), 4.68 (2H, s) , 6.63 (1H, d, J = 1.5Hz)f 6.68 (1H# dd, J = 7.7# 1.5Hz), 6.86 (1H, d, J-7.7Hz), 7.32-7.37 (1H, m) # 7.50-7.75 (5H, m) , 8.45-8.49 ( 1H. m) . 8.52 (1H. a. J=1.9Hz) 實施例4 0 以與實施例1或2相同方法合成下列化合物： 「（5 -氰基-2-羥基笨磺醯基）-「2-(2 -羥基-4-異丙基笨基） 乙基1胺基1醋酸乙酯（化合物71)
C:\ 總檔\90\90124252\90124252(替換）-l.ptc 第101頁 1303628 案號 9012425i 1•.月 修正 9ur 五、發明說明（96) (CDC1,) δ ppm： 1.20 (6H. d, J*6.9Hz), 1.25 (3H# t, J = 7.1Hz), 2.73-2.88 (3H, m), 3.38-3.46 (2H, m)# 4.13 (2H, s), 4.18 (2H. q, J=7.iHz)# 6.55-6.58 (1H, m), 6.67-6.74 (1H, m), 6.90-6.95 (1H# m). 7.03-7.08 (1H. m), 7.63-7.69 (1H, m), 8.00-8.04 (1H, m) f施例4 1 以與實施例1或2相同方法合成下列化合物： 1 一 [2 — [(5-氰基一2—經基笨石黃醯基）一 [2 —（2—乙氧耧基曱氣某 -4 -異__舌基本基）乙基胺基]乙酿基]六氮P比17定-3 -魏酸乙酷 (化合物7 2 ) 1H-NMR (DMSO) δ ppm： 1·00-2·1〇(16Η,π〇 ,2·30_3·80(9H,m),3.90-4.50(7H,m),4.70(2H,s) ,6· 60-6.75(2H,m),6.94(lH,d,J=7.9Hz),7.04(lH,d,J = 8.5Hz),7·82 (lH,dd,J=l·6,8·5Ηζ),8.04(lH,d,J=2.2Hz),11.97(lH,br s) 試驗例1 j則定活性型凝血第x因手之抑制活性 取9 6孔微量培養板，每孔注入供試化合物之二甲亞硬溶 液2· 5 //L、ρΗ8· 4之10 0mM三羥甲基胺基甲烷· 2〇〇mM氣化 鋼緩衝液187.5//L、及ImM S - 2222(日本第一化學藥品 股份有限公司製品）水溶液5 〇 # L後，再注入以明膠-甘胺 酸緩衝液調製為0 · 6 U/mL之人活性型凝血第X因子 (Carbiochem公司製品）溶液1〇 ，於3 7 t反應10分鐘。 每孔加60%醋酸水溶液50 //L以停止反應後，用微量培養板 吞買出裔（Microplate Reader Spectramax 250 'Molecular
(：:\總檔\90\90124252\90124252(替換)-l.ptc 第102頁 1303628
Device公司製品）測定波長4〇5nm之吸光度。 以二甲亞砜溶液2· 5 //L代替供試化合物為對照（樣品 以明膠-甘胺酸緩衝液1 〇 // L代替人活性型凝血第χ因=、容 液為空白（試驗）。求取抑制對照吸光度5〇%之供試化人2 濃度（I Csg )，為活性型凝血第X因子抑制活性之指標。σ纟士 如表1所示。 ' [表1] 供試化合物編號 活性型凝血第X因子抑制活性 (I C5〇 ’ # μ ) 化合物33 0. 012 化合物4 2 0. 10 化合物5 2 0.016 化合物5 3 0. 051 試驗例2 測定凝血酶之抑制活性 取9 6孔微1培養板，每孔注入供試化合物之二甲亞硬溶 液2· 5 //L、ρΗ8· 4之10 0mM三羥曱基胺基甲烷· 200mM氣化 鈉緩衝液187· 5 /zL、及ImM S-222 2 (日本第一化學藥品股 份有限公司製品）水溶液5 0 // L後，再注入以明膠-甘胺酸 緩衝液調製為2 · 0 U/mL之人凝血酶（S i gma公司製品）溶液1 〇 // L，於3 7 °C反應1 0分鐘。每孔加60%醋酸水溶液50 // L以 停止反應後，用微量培養板讀出器（M i c r ο p 1 a t e R e a d e r Spectramax 250 'Molecular Device公司製品）測定波長 405nm之吸光度0
(：:\總檔\90\90124252\90124252(替換）-l.ptc 第103頁 1303628 P 月挪㈣正聲換頁 --—9·Ι· S. S 场 五、發明說明（98) ' ---免座貢 以二曱亞颯溶液2· 5 # L代替供試化合物為對昭 以明膠—甘胺酸緩衝液10 //L代替人凝血崎溶液‘二"。、’ 驗）。求取抑制對照吸光度5〇%之供試化合物濃声1 5式 為凝血酶抑制活性之指標。結果如表2所示。又5〇 ’ [表2] 供試化合物編號 凝血酶抑 ' ____ (IC50 ’ Μ) 化合物3 3 ~—— >100 化合物4 2 >100 ^ 化合物5 2 ----- >100 化合物5 3 ---—-- >100 注入供試化合物之二曱亞砜溶液2 於專用比色管並加 溫至37〇C，加人正常血漿（G〇rge King公司製品）48"l， 經1分鐘後加37 °C保溫之前凝血酶時間試藥（B〇el inger M^nheim股份有限公司製品）1〇〇/zL，以凝血時間自動測定 裝置（ST4、Boelinger Manheim股份有限公司製品）測定凝 血時間。 以無添加供試化合物為對照組，求取對照凝血時間延長 2七之供5式化合物濃度（)為抗凝血活性之指標。結果如 表3所示。
1303628 f 月’錄(尤;正f換頁j 93. 5. 28 案號90124252一_升一-4 H 替换貝 五、發明說明（99) [表3] 供試化合物編號 抗凝血活性（// Μ) 化合物3 3 0. 52 化合物4 2 2.4 試驗例4 大家鼠經口投藥試驗 1 ) 採取血漿 使用絕食1夜、6〜9週齡、雄性維斯大系大家鼠（SLC)。 供試化合物溶解或懸浮於0 · 5 %曱基纖維素溶液使其濃度為 6· Omg/mL，以5· OmL/kg劑量經口投藥。投藥前及投藥後分 別由頸靜脈採取血液並加1 / 1 〇容量之3 · 1 3 %檸檬酸鈉， 經遠心分離得血漿樣品。 2) 測定血漿中之抗活性型凝血第X因子活性 取96孔微量培養板，每孔注入供試血漿樣品2. 5 、 ρΗ8·4之100mM二經曱基月女基曱烧· 2〇〇mM氯化納緩衝液200 // L、及以明膠-甘胺酸緩衝液調製為〇· 〇6u/mL之人活性型 凝血第X因子（Carbiochem公司製品）溶液1〇 後，再注 入1 mM S - 2 2 2 2 (曰本第一化學藥品股份有限公司製品）水 溶液5 0 // L ’於室溫反應1 0分鐘。每孔加6 〇 %醋酸水溶液5 〇 // L以停止反應後，用微量培養板讀出器（Micr〇plate
Reader Spectramax 250、Molecular Device 公司製品）測 定波長40 5nm之吸光度。 以對照血漿2.5 eL代替供試血漿為對照（樣品），以 -甘胺酸緩衝液1 0 // L代替人活性型凝血第χ因子溶液為:
五、發明說明（100) 白（試驗）。以對照之吸光度為100%求取血漿樣品之抑制％ ’為血漿中之抗活性型凝血第X因子抑制活性之指標。 3) 測定前凝血酶或凝血酶原時間（ρτ) 加血漿50 於加溫至37。(：之專用比色管，經！分鐘後加 °C保溫之前凝血酶時間（PT)試藥（B〇el inger Manheim股 伤有限公司製品）1 〇 〇 // L，以凝血時間自動測定裝置（g τ 4 、Boel inger Manheim股份有限公司製品）測定凝血時間 (PT)。 求取供試化合物投藥前PT對投藥後各不同採血時間PT之 比，為抗凝血活性之指標。 4) 各供試化合物以30mg/kg劑量經口投藥後3〇分鐘之血 漿中抗活性型凝血第X因子抑制活性&ρτ比之結果如表4所 71^ 0 [表4 ] 供試化合物編號 血漿中抗活性型凝血 PT比 第X因子抑制活性（％ ) ^ 化合物43 32. 0 ---------- 1· 31 化合物48 Π 5 0一 化合物49 51.4 1· 43 試驗例5 急性毒性試驗 使用7週齡雄性ICR系小家鼠（slch組5隻，供試化合物 溶液調製成5(K0mg/10.0mL/kg投藥量，以每分鐘lmL投藥 速度投予尾靜脈内。投藥後以一定時間間隔進行觀察，並
1303628 案號 9012d£9 %年^月％修(池£替換買 --本一各
A 修正 93. 5. 28 替換頁 五、發明說明（101) 以投藥後24小時之觀察判定生死。結果如表5所示，未發 現死亡例。[表5] 死亡例 0/5 本發明之以上述一般式[丨]代表之5-脒基-2-羥基苯磺醯 胺衍生物及其藥理學容許之鹽顯示強力且選擇性之活性型 滅血第X因子抑制活性。故依據本發明可提供具有優異性 質之新穎化合物為活性型凝血第χ因子抑制劑。又本發明 之以上述一般式[I I ]代表之5_氰基—2_羥基苯磺醯胺衍生 物及其鹽’於製造以上述一般式[丨]代表之化合物時為重 要中間體’經由此化合物即可容易製造以上述一般式[j ] 代表之化合物。
C: \總檔\90\90124252\90124252(替換 M .ptc 第107頁 1303628 ^年^月Μ日正替換頁 1 93. 5. 28 修正 替換頁 案號 90124252
(：:\總檔\90\90124252\90124252(替換）-l.ptc 第108頁

Claims (1)

1303628 案號 901242Θ %修(|^本 车 η 曰 修正 六、申請專利範圍 %Μ 3 1 · 一種5-眯基-2-羥基苯磺醯胺衍生物或其藥理學容許 之鹽’其特徵為以下列一般式代表：
[式中R1為氫原子或為可具有由下述取代基群（Α)中選取之 基之C1〜6烧基， (A) —C00RA、-C〇NRBRc、及可具有氧代基之C1〜6烷基—4， 5 -二氫二唑 [式中RA為氫原子、C3〜6環烷基、及ci〜6烷基，式中rb及 Rc為獨立之氫原子，或為可具有—c〇〇RB1(式中之RB1為氫原 子或C1〜6烷基）之C1〜6烷基，或-NRBRC形成C4〜6環 基]， T為氧原子’或以TRi代表，NR〒（式中RB3及RC3為獨立 之氫原子或C1〜6烷基）， R2為C1〜6烧基’或可具有由下述取代基群⑻中選取}〜3 個之苯基 T鹵” t 1_Ε、胺石黃酿基、C1〜醢基、及 早C1〜6烧細崎S蓝基 (式中RE為。1〜Θ烷基）， Q為氫原子或可具有由下述取 6 义取代基群（D)中選取之基之Cl〜
第109頁 1303628 ___案號90124252_年月日 修正_ 六、申請專利範圍 (D) -0RH、-COORi、吼啶、_CONRjRK、及C1 〜6 烷基-噻 σ坐 ， [式中1^為〇1〜6烧基，R1為氫原子或C1〜6烧基，-NRJRKB 成可具有-C00R】3 (式中R】3為氫原子或Cl〜6烷基）之6員環狀 胺基]， Z為氫原子、羥基或_C〇〇RN [式中RN為可具有由下述（viii)中選取之基之Cl〜6烷基 (vi i i )-C00RN2、-C0RN5， [式中RN2為Cl〜6烷基，RN5為可具有-0C0RN51 (式中RN5〗為Cl 〜6烷基）之Cl〜6烷基]]。 2·如申請專利範圍第1項之5-脒基—2-羥基苯磺醯胺衍生 物及其藥理學容許之鹽，其中，q為氫原子，Z為氫原子以 外之基。 3 ·如申請專利範圍第2項之5 -睬基-2 -經基苯續醯胺衍生 物或其藥理學容許之鹽，其中，Ri為一C00RA (式中RA為氫原 子、C3〜6環烷基、或C1〜6烷基），R2為可具有由下述取 代基群（B)中選取之基之苯基 (B) ii素原子、-C00RE(式中RE為C1〜6烷基）、胺磺醯 基、C1〜6焼確酿基、及單ci〜6烧胺項醢基， τ為氧原子，z為經基。 4.如申請專利範圍第3項之5-脒基-2-羥基苯磺醯胺衍生 物或其藥理學容許之鹽’其中，Ri為具有_c〇〇RA1Q(式中rai〇 為C3〜6環烷基或C1〜6烷基）之甲基，r2為具有由π院 磺醯基及單c 1〜6烷胺磺醯基中選取之基之苯基。
1303628 _案號90124252_年月曰 修正_ 六、申請專利範圍 5. 如申請專利範圍第1項之5-棘基-2-羥基苯磺醯胺衍生 物或其藥理學容許之鹽，其中，R1為具有-C00RA1G(式中RA1G 為C3〜6環烷基或Cl〜6烷基）之Cl〜6烷基，R2為具有由Cl 〜6烷磺醯基及單Cl〜6烷胺磺醯基中選取之基之苯基，Q 為氫原子，T為氧原子，Z為氫原子。 6. 如申請專利範圍第4項之5-睞基-2-羥基苯磺醯胺衍生 物或其藥理學容許之鹽，其中，以下列化學式代表：
7.如申請專利範圍第4項之5-觫基-2-羥基苯磺醯胺衍生 物或其藥理學容許之鹽，其中，以下列化學式代表：
8.如申請專利範圍第4項之5-脉基-2-羥基苯磺醯胺衍生 物或其藥理學容許之鹽，其中，以下列化學式代表：
0:\總檔\90\90124252\90124252(替換）-2.ptc 第 111 頁 1303628
1303628 修正 案號 90124252 六、申請專利範圍 胺磺醯基中選取之基之苯基，Q為氫原子，τ為氧原子，z 為ίΐ原子或經基。 12·種5 —氰基—2 -趣基苯績醯胺衍生物或其鹽，其 為以下列一般式代表： '
TR1 [式中R1為氫原子或為可具有由下述取代基群（Α)中選取 基之C1〜6;ί完基， (A) -C〇〇RA、-CpONRBRc、笨基、及可具有氧代基之C1〜6 烧基-4，5 -二氫二唾 [式中RA為氫原子、C3〜β環烷基、及C1〜6烷基，式中rb Rc為獨立之氫原子，或為可具有_c〇〇rb1(式中之rb1為氫原 子或C1〜6烷基）之C1〜6烷基，或_NRBRC形成C4〜6之 胺基]， 狀 T為氧原子，或以TR1代表〜s〇2NRB3RC3 (式中RBS及―為獨 之氫原子或C1〜6燒基）， R2為C1〜6烷基，或可具有由下述取代基群（B)中選擇}〜 個之苯基 d (?)鹵素原子、一C00RE、胺磺醯基、ci〜6烷磺醯基、及 單C1〜6院胺績酿基 (式中RE為C1〜6烷基）， Q為氫原子或可具有由下述取代基群（E)中選取之基之〇〜
(：:\總檔\90\90124252\90124252(替換）-2.ptc 第113頁 1303628 _案號9Q124252_年月曰 修正_ 六、申請專利範圍 6烧基 (E) -C00RL、吼啶、-C0NRJRK、及C1〜6烷基-噻唑 [式中RL為C1〜6烷基，-NRJRK形成可具有-COORn (式中RJ4為 C1〜6烷基）之6員環狀胺基]。
匸:\總檔\90\90124252\90124252(替換）-2.ptc 第 114 頁
TW090124252A 2000-10-04 2001-10-02 5-amidino-2-hydroxybenienesulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and intermediates for their preparation TWI303628B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000305569 2000-10-04
JP2001191486 2001-06-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TWI303628B true TWI303628B (en) 2008-12-01

Family

ID=26601572

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW090124252A TWI303628B (en) 2000-10-04 2001-10-02 5-amidino-2-hydroxybenienesulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and intermediates for their preparation

Country Status (18)

Country Link
US (3) US7208524B2 (zh)
EP (1) EP1331221B1 (zh)
JP (1) JP3967679B2 (zh)
KR (1) KR100625023B1 (zh)
CN (1) CN100439329C (zh)
AT (1) ATE420853T1 (zh)
AU (2) AU9233101A (zh)
BR (1) BR0114424A (zh)
CA (1) CA2423631C (zh)
DE (1) DE60137442D1 (zh)
ES (1) ES2319504T3 (zh)
HK (1) HK1061674A1 (zh)
MX (1) MXPA03002975A (zh)
NZ (1) NZ525114A (zh)
PL (1) PL206094B1 (zh)
RU (1) RU2273633C9 (zh)
TW (1) TWI303628B (zh)
WO (1) WO2002028827A1 (zh)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU9233101A (en) 2000-10-04 2002-04-15 Kissei Pharmaceutical 5-amidino-2-hydroxybenzenesulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and intermediates for their preparation
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US6818787B2 (en) 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
WO2003004989A2 (en) 2001-06-21 2003-01-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compositions, kits, and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of breast cancer
WO2003016269A1 (en) * 2001-08-09 2003-02-27 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 5-amidino-n-(2-aminophenethyl)-n-hydroxybenzenesulfonamide derivative, medicinal composition containing the same, and intermediate therefor
CA2479062A1 (en) * 2002-03-15 2003-09-25 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Novel crystals of 5-hydroxycarbamimidoyl-2-hydroxybenzenesulfonamide derivative
MXPA04009234A (es) 2002-03-22 2005-01-25 Kissei Pharmaceutical Agente preventivo o terapeutico para enfermedades renales.
WO2004050611A1 (ja) * 2002-12-02 2004-06-17 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 新規なビフェニルオキシ酢酸誘導体ならびにその製造方法および使用方法
EP1679067A4 (en) * 2003-09-19 2010-04-07 Kissei Pharmaceutical COMBINED MEDICINES
WO2006083003A1 (ja) 2005-02-02 2006-08-10 Ajinomoto Co., Inc. 新規ベンズアミジン化合物
EP2311810A4 (en) * 2008-07-11 2012-04-04 Ajinomoto Kk AMIDINE DERIVATIVE
KR101045318B1 (ko) * 2011-03-17 2011-06-29 (주)삼오포레스 콘크리트 자갈의 다공성 집합성형체 시공방법
CN106588847B (zh) * 2016-12-09 2019-08-13 上海中医药大学 二氢香豆素类衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3700773A (en) * 1969-06-25 1972-10-24 Merck & Co Inc Substituted phenylsulfamyl salicyclic acids and derivatives thereof in the treatment of inflammation
SE9602646D0 (sv) * 1996-07-04 1996-07-04 Astra Ab Pharmaceutically-useful compounds
US6506936B1 (en) * 1999-02-25 2003-01-14 Fibrogen, Inc. N-substituted arylsulfonylamino hydroxamic acids useful as inhibitors of c-proteinase and for treating or preventing disorders related to unregulated collagen production
AU3329400A (en) * 1999-03-31 2000-10-23 Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. 3-amidinobenzenesulfonamide derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof
AU9233101A (en) 2000-10-04 2002-04-15 Kissei Pharmaceutical 5-amidino-2-hydroxybenzenesulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and intermediates for their preparation
MXPA04009234A (es) * 2002-03-22 2005-01-25 Kissei Pharmaceutical Agente preventivo o terapeutico para enfermedades renales.

Also Published As

Publication number Publication date
CN1468215A (zh) 2004-01-14
JP3967679B2 (ja) 2007-08-29
RU2273633C9 (ru) 2006-10-20
AU2001292331B2 (en) 2007-01-18
US20060205812A1 (en) 2006-09-14
US7208524B2 (en) 2007-04-24
PL362530A1 (en) 2004-11-02
DE60137442D1 (de) 2009-03-05
ATE420853T1 (de) 2009-01-15
JPWO2002028827A1 (ja) 2004-02-12
BR0114424A (pt) 2004-02-17
PL206094B1 (pl) 2010-06-30
EP1331221B1 (en) 2009-01-14
RU2273633C2 (ru) 2006-04-10
US20060116361A1 (en) 2006-06-01
ES2319504T3 (es) 2009-05-08
MXPA03002975A (es) 2004-02-12
CA2423631A1 (en) 2003-03-25
HK1061674A1 (en) 2004-09-30
US7217832B2 (en) 2007-05-15
AU9233101A (en) 2002-04-15
NZ525114A (en) 2005-05-27
CA2423631C (en) 2010-03-30
EP1331221A4 (en) 2005-11-23
KR20030048424A (ko) 2003-06-19
EP1331221A1 (en) 2003-07-30
WO2002028827A1 (fr) 2002-04-11
US20070105829A1 (en) 2007-05-10
KR100625023B1 (ko) 2006-09-20
US7589126B2 (en) 2009-09-15
CN100439329C (zh) 2008-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4378597B2 (ja) カルボン酸誘導体化合物およびそれらを有効成分とする薬剤
TWI303628B (en) 5-amidino-2-hydroxybenienesulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and intermediates for their preparation
EP0947500B1 (en) Sulfonamide derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
RU2293727C2 (ru) Амиды антраниловой кислоты с гетероарилсульфонильной боковой цепью и содержащие их фармацевтические композиции
JP2006022106A (ja) Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤としてのｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシブチル）スルホンアミド誘導体
SK11822003A3 (sk) N-fenpropylcyklopentylom substituované glutaramidové deriváty ako NEP inhibítory pre FSAD
TW200906804A (en) Novel pyrimidine compounds having dibenzylamine structure and medicament comprising the same
TWI262073B (en) Preventive or therapeutic agent for kidney disease
FR2500825A1 (fr) Nouveau carboxylate de 4-amidino-phenyle substitue, son procede de preparation et agent anti-complement en comprenant
JP2013531666A (ja) 抗炎症剤、免疫調節剤及び抗増殖剤としての化合物の新規カルシウム塩
JP2558208B2 (ja) インダン誘導体及び該化合物を含有するトロンボキサン拮抗剤
JPWO2003007931A1 (ja) スルホンアミド誘導体
RU2335490C2 (ru) Соединения карбоновой кислоты, фармацевтическая композиция на их основе, способ лечения и применение
TW200529837A (en) Organic compounds
EP0430459B1 (en) Tetrahydronaphthalene derivatives and preparation thereof
TW201726651A (zh) ２，３，４，５－四氫吡啶－６－胺衍生物
KR20060095982A (ko) 아미드형 카르복사미드 유도체들
CN110483417A (zh) 一种DACOs类NNRTIs氨基酸酯衍生物、其制备方法、药物组合物及应用
JPH10287641A (ja) スルホンアミド−置換された縮合７−員環化合物、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬製剤
JPH02306958A (ja) フェノキシアセトアミド誘導体
EP1211240A1 (en) Biscyclopropanecarboxylic acid amide compounds and medicinal use thereof
JP4373223B2 (ja) ５−ヒドロキシカルバミミドイル−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体の新規な結晶
KR100503518B1 (ko) 2-(4-알킬-1-피페라지닐)-벤즈알데하이드 및 -벤질리데닐화합물의 제조 방법
JPH11500754A (ja) 新規化合物および多発性硬化症の処置法
JPH03128317A (ja) トロンボキサンａ↓２拮抗剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees