TWI298998B - A pharmaceutical composition for use in the promotion of growth or repair of neurons in diseases or conditions characterized by neuron degeneration, injury or impaired plasticity - Google Patents

A pharmaceutical composition for use in the promotion of growth or repair of neurons in diseases or conditions characterized by neuron degeneration, injury or impaired plasticity Download PDF

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TWI298998B TW090131174A TW90131174A TWI298998B TW I298998 B TWI298998 B TW I298998B TW 090131174 A TW090131174 A TW 090131174A TW 90131174 A TW90131174 A TW 90131174A TW I298998 B TWI298998 B TW I298998B
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Description

1298998 A7 B7 五、發明說明 發3· 本叙明係關於一種新穎治療方法，並且特別是用於以 神經元退化、傷害或受損柔軟性為特色之疾病或症狀中、 促進神經元生長及/或修護的方法。 « 神經退化的過程是許多CNS疾病開始及發展的一個 重要因素，該疾病包括中風、老年癡呆症、額骨及顳骨之 癡呆症(tauopathies)、帕金森氏(Parkinson，s)症、肌萎縮性 脊髓側索硬化症、有Lewy bodies的癡呆症、外傷性腦部 或脊髓傷害、多重硬化症、脊椎小腦退化症、多重系統萎 縮、天生的代谢出錯及舞蹈症。目前沒有可得的治療方 法，其促進軸索退化、續以由於此類CNS疾病的神經元 受損。 計 另外，受損軸索的增加再生及增進之突觸柔軟性是接 續頭部及/或脊椎神經傷害之CNS可能功能性恢復的重要 機制。此類機制也可對許多精神病學的失調有益，其中減 少的突觸柔軟性在疾病病理學上被認為扮演一個角色。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 現今，指向治療神經退化的治療劑是取決於受限的次 要神經元傷害，其是由下列傷害的發炎所造成的；及調整 潛在神經元細胞死亡的機制。在如中風的急性疾病中，此 方法是受限的，因為由於細胞死亡接續血流中斷的快速 性，而需要快速醫療調節。 在中風開始的後續，在許多病患中觀察到自發性的功 能性恢·復，建議腦部具有修復及/或重建後續傷害的能 力。具有增進此恢復之潛力的藥劑，如：促進再生及/或 修復神經元的那些，因此容許在大腦局部缺血開始的後續
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 90665A 1298998 A7 B7 五、發明說明（2 ) 晚；一些（可能是幾天）來調整。因此引發轴索芽後續傷害 的治療在回復功能性突觸連接性上是有價值的，該連接性 是在慢性及急性神經退化疾病中退化CNS所損失的。 最後，對增加突觸柔軟性也有益的疾病是包括精神分 裂症及沮喪的精神失調。已經報告：以有效抗沮喪劑進行 慢性治療的病患顯示神經柔軟性的增加標記。因此增進神 經元延伸神經突及可能增加突觸柔軟性之能力的化合物， 在預防及治療這些失調是有效的。 州專利申凊案出版號0306228揭示某些π塞嗤烧二 竹生物，其尤其揭示具有低血糖及低血脂活性和治療某些 飲食失調的活性。EP 0306228之實例30的化合物為5-(‘ [2-(N-甲基-N-(2-吡啶基）胺基）乙氧基]苄基)夂‘噻唑烷二 酮（或化合物⑴’）。 歐洲專利申請案出版號0306228、0008203、 0139421 、 0032128 、 0428312 、 0489663 、 0155845 、 0257781 、 0208420 、 0177353 、 0319189 、 0332331 、 0332332、0528734、0508740 ;國際專利申請案出版號 92/18501、93/02079、93/22445 及美國專利 4687777、 5104888及5478852號，也揭示某些噻唑烧二酮衍生物， 其被敛述具有低血糖及低血脂的活性。 已知經過氧化物酶體增生劑活化之受體的γ_異形式（此 後稱為ΡΡΑΓΙγ)是細胞核受體總科的一員，其包括對於固 醇、甲狀腺及視類百素荷爾蒙的受體(Evans，Science 240, 889-895(1988))。 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 裝 計 線 1298998 A7 B7 五、發明說明 (Lewy bodies)的癡呆症、外傷性腦部或脊髓傷宝、多^-· 化症、脊椎小腦退化症、多重系統萎縮、天生的代謝出^ 及舞蹈症，適當地為中風，適當地為老年癡呆症·適a地 為額骨及顳骨之癡呆症（tauopathies);適當地為帕金本 (Parkinson’s)症；適當地為肌萎縮性脊髓側索硬化症、高 當地為有路易體(Lewy bodies)的癡呆症；適當地為外^ ^生 腦部或脊髓傷害；適當地為多重硬化症；適當地為脊Z1 腦退化症；適當地為多重系統萎縮；適當地為天生的代謝 出錯或適當地為舞蹈症。 以神經元退化及/或受損柔軟性為特色的疾病或症狀 包括精神失調，如：精神分裂症及沮喪；適當地為精神八 、裂症；適當地為沮喪。 以神經元傷害為特色之特別疾病或症狀包括與頭部及 /或脊椎神經傷害相關的那些症狀，包括外傷及多重硬化 症；適當地為外傷；適當地為多重硬化症。 適當的ΡΡΑΓΙγ啟動劑包括噻唑烷二酮，特別是嗔。坐 烷-2,4-二酮類，其為包含式(Α)部分的化合物： 裝 計
4«I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (A) 包含式(A)基團的適當化合物包括式(I)的化合物： -6- A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1298998 B7 五、發明說明（5) TCH2—j-^
S、^NH
T (I) 或其互變異構物的形式及/或其醫藥上可接受的鹽及/ 或其醫藥上可接受的溶劑化物，其中T代表芳基或雜環基 團，可選擇地以一或多個烷基、芳烷基或雜環烷基所取 代，該烷基、芳烷基或雜環烷基團自身可選擇地經取代。 適當地，在式(I)中以星號(*)標示的碳原子是對掌碳原 子。 特別地，T 代表選自由（a)、（b)、（c)、（d)、（e)、（f)、 (g)、（h)及(i)所組成之表列的部分： 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1298998 at
五、發明說明（Ο
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 特別必須提及的是式(a)、⑻、（c)、⑷及⑷的基團。 也-包括在本發明治療中的PPARy啟動劑是揭示於歐洲 專利申請案出版號碼0306228、0008203、0139421、 0032128 、 0428312 、 0489663 、 0155845 、 0257781 、 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） A7 B7 1298998 五、發明說明（7) 0208420 、 0177353 、 0319189 、 0332331 、 0332332 、 0528734及0508742、國際專利申請案出版號碼 92/18501、93/02079、93/22445 及美國專利 4687777、 5104888及5478852號中，特別是其特定實例。這些出版 品的内容包括於此做為參考。 嗟嗤院二酮PPAR7啟動劑可存在於幾個互變異構形式 之一當中，其做為各別的互變異構物或其混合物而所有都 被包含於本發明當中。其中ΡΡΑΙΙγ啟動劑包含對掌碳原 子，並因此存在於一或多個立體形式中，或其中存在一或 多個幾何異構物，要了解··本發明的方法包含所有的 ΡΡΑΓΙγ啟動劑形式，不論為各別的異構物或其異構物混合 物，包括消旋物。 噻唑烧二酮的特別實例是揭示於EP 0306228及 WO94/05659中的那些。更特別的實例是揭示於EP 0139421及USP 5478852中的噻唑烷二嗣。 較佳的噻唑烧二酮是化合物⑴。 特仏的喧坐烧一綱是（+)-5-[[4-3,4-二氯基-6-輕基·》 2,5,7,8-四甲基-2H-1-苯並吡喃2-基]甲氧基]苯基]甲基]-2,4- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 嗟°坐烧二酮（或特葛特龍(troglitazone))、5-[4-1-甲基環己基] 甲氧基）苄基）噻唑烧-2,4-二酮（或希葛利特龍 (ciglitazone))、5_[4_[2-(5-乙基吡啶-2_基）乙氧基]苄基]噻唑 烧-2,4-二闺（或皮歐格利特龍（pi〇gHtazone))、或5-[(2- + 基-2,3-二氫笨並吡喃）-5-基甲基]噻唑烧-2,4-二酮（或因葛利 特龍(englitazone))。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 1298998 A7 B7 五、發明說明（〇 特別的噻唑烷二酮是5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基）乙氧基] 苄基]噻唑烷-2,4-二酮（或皮歐格利特龍）或其醫藥上可接受 的鹽，如：鹽酸鹽。 再者，如上所述，適當的ΡΡΑίΙγ啟動劑包括非噻唑烷 3-9二酮ΡΡΑΙΙγ啟動劑，如：國際申請案出版號碼w〇 97/31907(或EP0888317)或其醫藥上可接受的衍生物。w〇 97/31907(或EP0888317)的特別化合物是化合物(π)或其醫 藥上可接受的衍生物，如：其醫藥上可接受的鹽及/或其 醫藥上可接受的溶劑化物。
上述出版品，如：EP 0306228、WO94/05659、WO 97/31907及EP0888317的内容，在此整體被併入為參考。 當在此所用之術語”ΡΡΑΙΙγ啟動劑"係關於一種啟動 劑，如：γ次型之經peroxisome繁殖劑活化受體的小分子 量啟動劑，此核心受體是經配位基活化轉譯因子族群的一 員，其包括：類固醇、視類黃素及甲狀腺受體。 ΡΡΑΙΙγ啟動劑活性可藉著使用Lehmann等人揭示於
Journal of Biological Chem· 270, 12953-12956(1995)中的方 法來評估。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 當在此使用之術語，，芳基”包括苯基及萘基，可選擇地 以咼至五個、較佳為高至三個選自_素、烧基、苯基、烧 氧基、ώ烧基、經基、胺基、頌基、叛基、烧氧幾基、烧 氧基羰，基、烷羰氧基或烷羰基之族群的基團所取代。 適當的雜環基為芳香及非芳香的雜環。 適荽的非方香雜核基團包括·含單一或融合環雜環基 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規袼（210 X 297公爱） 1298998 A7 ----— B7____ 一 ________ 五、發明說明（9 ) 團、在各環上有高至4個雜原子的基團，該雜原子是選自 氧、硫或氮，可選擇地融合成一或多個芳基。 適當的芳香雜環基團包括經取代或未經取代、單一或 融合環芳香雜環基團，在各環上包含高至4個選自氧、硫 或鼠的雜原子。 偏好的芳香雜環基團包括經取代或未經取代、單一環 芳香雜環基團，具有5至7個環原子，較佳為5至6個環 原子。 特別地，該芳香雜環基團包含1、2或3個雜原子， 特別是1或2個，選自氧、硫或氮。 對芳香雜環基適當的取代基包括高至4個選自下列所 、组成之族群的取代基：院基、烧氧基、芳基及齒素，或在 鄰近，原子之任何兩個取代基，與其所附著之石炭原子一起 形成芳基，較佳為苯環，並且其中以該兩個取代基所代表 之芳基的碳原子可自身為經取代或未經取代的。 要了解：關於在此揭示之特別化合物，上述定義之,, 芳基，’、”雜環基，，及其不同於上述專利申請案中的那些取代 基在該出版口口中的定義是優越的。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 當在此使用之術語"齒素"意指氟、氯、漠及蛾；較佳 為氯。 、當在此使用之術語"烧基"及"貌氧基”係關於具有直鏈 或分支，碳鏈的基團，含高至12個碳原子。 當在此使用之術語，，醯基”包括烷羰基團。 適當的炫基為c,12烧基，特別是心縣，例如： -11- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1298998 A7 B7 10 五、發明說明 :基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基二異丁基或第 三-丁基基團。 對任何烷基的適當取代基包括與上述術語，，芳基，f相關 的那些。 PPARy啟動劑的適當衍生物為醫藥上可接受的衍生 物，例如：鹽類及溶劑化物。 任何特別ΡΡΑΙΙγ啟動劑的適當衍生物包括揭示於上述 出版品的那些。 適菖之醫藥上可接受的鹽類包括衍生自適當酸類之鹽 的鹽類’如·酸加成鹽類或驗類。 適當之醫藥上可接受的鹽類包括金屬鹽類，如：鋁； 鹼金屬鹽類，如：鋰、鈉或鉀；鹼土金屬鹽類，如：鈣或 錢，及錄鹽或經取代的銨鹽，例如：有低級烧基胺的那 些，如·二乙基胺；經基燒基胺，如：2_經乙基胺、雙(2_ 羥乙基)-胺或三-(2-羥乙基)-胺、環烷基胺，如··二環己基 胺；或普魯卡因(procaine)、二苄基哌嗉、Ν_苄基_b-苯乙 基胺、去氫松香基胺、N，N，-去氫松香基胺、葡糖胺、N-甲 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基葡糖胺；或吡咬類的驗，如：吡唆、‘乙基_2-甲氮苯、 奎寧或σ奎σ林。 適當之酸加成鹽類包括醫藥上可接受的無機鹽類， 如：硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、硼酸鹽、氫氯酸鹽及氫溴 酸鹽’ f醫藥上可接受的有機酸加成鹽類，如：醋酸鹽、 酒石酸鹽、順丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽、丁二酸鹽、苯甲酸 鹽、抗壞血酸鹽、甲烷-磺酸鹽、a_酮基戊二酸鹽及a_甘油 12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1298998 五、發明說明（η) · 基磷酸鹽’特別是順丁烯二酸鹽。 化合物（I)之適當醫藥上可接受鹽類是揭示於 ΕΡ0306228及WO94/05659中的，並包括順丁烯二酸鹽。 適當之醫藥上可接受的溶劑化物包括水合物。 化合物（I)之適當醫藥上可接受溶劑化物是揭示於 ΕΡ0306228及WO94/05659中的，並包括水合物。 化合物（II)之適當醫藥上可接受的衍生物，如：鹽類 或溶劑化物，是揭示於WO 97/31907(或ΕΡ0888317)中。 ΡΡΑΙΙγ啟動劑，如：如 w〇 97/31907(或 EP0888317) 用 化 劑 中揭示的噻唑烷二酮或非噻唑烷二酮，在此意指根據揭示 於上述專利出版品中之方法所習用製備的，其中揭示：因 此化合物(I)、或其互變異構形式、及/或其醫藥上可接受 的鹽、及/或其醫藥上可接受的溶劑化物，是使 EP0306228及WO94/05659中所述的方法製備。再者， 合物(II)、或其醫藥上可接受的衍生物，如··鹽類或溶州 化物，可使用WO 97/31907(或EP0888317)中所述的方法 製備。 驟 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 π塞唾烧二酮之鹽類及/或溶劑化物可根據習用的步， 方法製備及分離，例如：揭示於上述專利出版品中的那 本發明也提供ΡΡΑΙΙγ啟動劑或其醫藥上可接受的衍生 物，用於神經元退化、傷害或受損柔軟性為特色之疾病或 症狀中，促進神經元生長及/或修護。 本發明也提供ΡΡΑΓΙγ啟動劑或其醫藥上可接受的衍生 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1298998
五、發明說明（12 物，用於神經元退化、傷害或受損柔軟性為特色之疾病或 症狀中，絲促進神經^生長及/或修護之藥劑的製造。 在上述方法中，ppARy啟動劑可以本身施用，或較佳 地做為也包含醫藥上可接受之載體的醫藥組合物。 在未發明的治療中，在此所提及的Ppar^啟動劑根據 上述專利中請案及專利中揭示的方法來調配及施用。 因此，本發明也提供用於以神經元退化、傷害或受損 柔軟性為特色之疾病或症狀t、促進神經元生長及/或修 護的醫藥組合物，舰合物包含ppA%啟動賴其醫藥^ 可接受的衍生物、及其醫藥上可接受之載體。 殿在此所用之術語，，醫藥上可接受的，，包含用於人類及獸 醫用兩者的化合物、組合物及原料：例如術語，，醫藥上可 接受的鹽類”包含獸醫用可接受的鹽類。 活性化合物通常施用做為單獨藥劑，但是其可盥苴 藥劑合併施用。 ’、 該組合也包含ΡΡΑΙΙγ啟動劑的合併施用，如··化合物 (I)或化合物(II)、或其醫藥上可接受的衍生物、或式⑴化 合物、或其醫藥上可接受的衍生物、及另外的藥劑； ΡΡΑΙΙγ啟動劑的後續施用，如··化合物⑴或化合物(η)、 其醫藥上可接受的衍生物、或式⑴化合物或其醫藥上可接 受的衍生物及額外的藥劑。 合，施用包括醫藥組合物的施用，該醫藥組合物包含 ΡΡΑΙΙγ啟動劑，如··化合物⑴或化合物(11)、或其醫藥上可 接受的衍生物、或式⑴化合物、或其醫藥上可接受的衍生 -14- 木紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝 計 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或 或 1298998 A7 B7 五、發明說明（13 物、及另外的藥劑；或式⑴化合物之分別醫藥組合物，或 其％藥上可接受的衍生物及額外的藥劑的必要同時施用兩 者。 若想要，該組合物可以是伴隨著以書寫或印刷之使用 指示的包裝形式。 通常，本發明之醫藥组合物以口服施用被接受，雖然 可想像以其他路徑施用的組合物，如：注射及經皮吸收。 對口服知用特別適當的組合物是單位劑量形式，如： 錠劑及膠囊。也可使用其他的固定單位劑量形式是如：在 膠囊中存在的粉末。 根據習用的醫藥實施，載體可包含稀釋劑、填充劑、 分解劑、濕潤劑、潤滑劑、色料、香料或其他習用的輔 劑。 一般的載體包括例如：微結晶纖維素、殿粉、乙醇酸 澱粉鈉、聚乙烯基四氫吡喀酮、硬脂酸鎂、十二烷基硫酸 納或嚴糖。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ΡΡΑΙΙγ啟動劑的適當劑量包括敘述或參照參考課本中 之這些化合物的已知劑量，如：British and US Pharmacopoeias、Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The complete Drug Reference(London，The Pharmaceutical Press，第 32 版）或上 述出版品，或可以標準步驟所測量的劑量。 化合物（I)的特別劑量包括在EP 0306228及 WO94/05659揭示中的那些及化合物（I)之1、2、3、4、 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1298998 A7 B7 五、發明說明（14) 5、6、7、8、9、10、11 或 12 毫克。 ❾· 化合物(I)的特別劑量是2毫克、4毫克及8毫克。 式(Π)化合物的適當劑量、或其醫藥上可接受的衍生 物如其鹽類或浴劑化物’如w〇 97/31907(或 EP0888317)中所揭示的。 本發明的組合物可為一天施用從丨至6次但是更佳 為每天1至2次，或在上述出版品中所揭示之一些其他此 類時間。 固體口服組合物可以習用的攙合、填充或成旋方法來 製備。重覆攙合的操作可使用大量的填充劑，來分佈活性 試綱整個組合物中。當然此類操作是在此藝中習用的。 錠劑可根據-般醫藥實施中的熟知方法來塗覆，特 腸塗層。 β 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、口服液態製劑可以例如：乳化物、糖漿或丹藥的形 弋或在使用别與水或其他適當媒介物再組合的乾燥產物 存在。此類液態製劑可包含習用的添加物，如：懸浮劑， =如：山梨糖醇、糖漿、甲基纖維素、凝膠、經乙基_ ”、幾曱基纖維素、硬脂酸紹膠、、經氫化之食用脂肪；乳 匕”1如·卵礤月曰、單油酸山梨糖酯或阿拉伯樹膠、 性媒介物（其可包括食用油），如：杏仁油、經㈣的挪子 油相類，如：甘油、丙二醇或乙醇的醋類；防腐劑， 例如·，’基苯甲酸甲s旨或丙g旨或山梨酸；並且如想 要’習用的香料或色料劑。 對腸胃外施用而言，流體單位劑量形式是使用該化合 -16- 本紙張尺度標準(CNS)A4 ^γ2ΐο χ·;公κ 1298998
五、發明說明（l5 及消毒的媒介物來製備，並且料於所用的 懸洋或溶解於媒介物中。在製備溶液中，化合物可被溶解 7水中用來注射，並且在填充到適#小瓶或安瓶中 =毒’並且雜。優越地，如：局部麵、防腐劑及缓 衝劑的辅劑可溶解於媒介物中。為了增進穩定性ϋ 可在填充到小瓶之後冷;東，魅在真空下移除檐。腸胃 外用懸浮物基本上是以相同的方式製備，除了化合物被懸 洋於媒介物中、轉溶解，並且料不能以過濾完成。該 化合物在懸浮於經消毒的媒介物之前、以曝露於環氧乙烷 來消毒。優越地，界面活性劑或濕潤劑被包括於該組合物 中，以加速化合物的均勻分佈。 組合物可包含從〇·1%至99重量％的活性物質，較佳 是從10-60重量％，取決於施用的方法。 若想要’該組合物可以是伴隨著以書寫或印刷之使用 指示的包裝形式。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 δ亥組合物可根據習用的方法調配，如··揭示於參考内 容中的那些，例如：British and US Pharmacopoeias、 Remington^ Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.)? Martindale The Complete Drug Reference(London, The Pharmaceutical Press，第 32 版）及 Harry’s Cosmeticology (Leonard Hill Books)。 突觸柔軟性的一個指標是增加的突觸傳導性。此可以 使用電生理記錄、培養海馬趾神經元而測量，如：Levine E S、Crozier R A、Black I B、Plummer M R 敘述的”藉著 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1298998 _____B7____ 五、發明說明（16) 增加N-甲基-D天冬酸受體活性，腦部衍生親神經因子調 節海馬趾突觸傳導（Brain derived neurotrophic factor modulates hippocampal synaptic transmission by increasing N-methyl-D aspartic acid receptor activity’’，在 Proc· Natl·
Acad. Sci USA 95 冊，10235-10239 頁（1998)。因此，神經 元可以測試化合物治療，如：化合物(I)，並然後其突觸傳 導對控制下列穀氨酸鹽曝露而測量。 對本發明之組合物或方法而言，於上述劑量範圍内無 反向的毒性效果被預期。 下列的敘述及實例說明本發明，但不以任何方式限 制。 敘述及實例 主要神經細胞培養 懷孕18天大鼠胚胎的海馬趾被解剖、培養於胰蛋白 酶中（0.08%、37°C下30分鐘），並機械式地(Skaper等人， 1990)分離。海馬趾細胞被再懸浮於以B27、抗氧化劑、1 宅莫耳濃度麩氨酸、25微莫耳濃度麵氨酸酯、丨毫莫耳濃 度丙酮酸酯、+/-化合物1(10毫微莫耳濃度_5微莫耳濃度） 或媒介物(DMSO)控制組補充的培養神經細胞之介質中。 :丨 用於生長的方法，細胞被置於密度為3〇〇〇細胞/孔之 96孔的盤中，其先前經多_D-離氨酸塗覆， 10%FCS。用於RNA分離，細胞被置於1χ 1〇6細胞/孔之 35耄米組織培養皿中，其先前經多七_離氨酸、續以 -18 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱3 --------- 1298998 A7 B7 五、發明說明（π 10%FCS塗覆 經濟部智慧財產局員工消費合作狂印製 RNA分離及反轉譯 RNA以在Tri-試劑（Sigma，Dorset，UK)中從細胞分解 來製備，每10平方公分盤使用1毫升的Tri-試劑。總 RNA根據製造者建議的步驟、以添加額外的氯仿萃取步 驟及相分離、和在70%乙醇中分離RNA的額外洗滌而從 組織中萃取。RNA再懸浮於高壓鍋、雙重蒸餾水中，並 且濃度以A26G測量計算。RNA份量以1%洋菜膠的電泳評 估。第一股cDNA是使用募((1丁)15及500毫微克的各RNA 樣本、0·01莫耳濃度二硫蘇糖醇、各0.5毫莫耳濃度的 dNTP、0.5微克的寡(dT)15引子、40 U RNAseOUT核糖核 酸酶抑制劑（Life Technologies，Paisley, UK)、200 U Superscriptll 反轉譯酶(Life Technologies，Paisley，UK)來合 成。反轉譯反應是與另外的反應雙重進行，其中反轉譯酶 被排除’以容許RNA之基因DNA污染的評估。Taqman PCR是使用ABI三棱序列偵測器（Perkin Elmer，Cheshire， UK)、在下列條件下進行：50°C下2分鐘、95。(：下10分 鐘、續以95°C下15秒、60°C下1分鐘的四十個循環。反 應混合物包含cDNA樣本(5微升的20微升RT反應）、2.5 毫莫耳濃度的MgCl2、0.2毫莫耳濃度的dATP、dCTP、 dGTP + dUTP、各〇·ΐ微莫耳濃度的引子、0.05微莫耳 濃度的Taqman探針、〇·〇ΐ u AmpErase尿嘧啶-N-葡醯基 酶(Perkin Elmer，Cheshire，UK)、0.0125 U Amplitaq Gold -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 計 線 1298998 A7 B7 五、發明說明（18) DNA 聚合酶（Perkin Elmer，Cheshire，UK)。對大鼠 PPARr 設定的Taqman引子及探針，被設計使用Primer Express 軟體（Perkin Elmer*，Cheshire, UK)。引子及探針序列（5，-3f)(前進引子、反向引子、Taqman探針）： 前進引子·· CTGACCCAATGGTTGCTGATTAC 反向引子：GGACGCAGGCTCTACTTTGATC Taqman 探針：FAM- AAATATGACCTGAAGCTCCAAGAAGACCAAAGTGC-
TAMRA (Amplican是80個鹼基，並且Amplican座標是在大鼠 PPARymRNA 當中（評估 AB011365)及 176_25)。 進行三重放大、續以放大、從各樣本(2微升）的代表 性放大，在4%的洋菜膠上電泳，以測量分子量。 神經突生長方法 化合物⑴被溶解於DMSO中，且在細胞平碟培養時 以1 : 1000的稀釋添加到培養介質中。只有媒介物（1 : 1000)被添加到未經控制的培養介質中。在48小時後，細 胞以4%多聚甲醛在冰上被定色丨小時、以pBS洗滌並使 用考馬斯(Coomassie)染色。該方法使用KS3〇〇影像分析 系統(Imaging Associates，UK)定量。對被測量的各細胞而 5，對斧處理以二份、對100細胞/孔之來自細胞邊緣到 隶長神經犬終知的長度做測量。所有的資料是平均值，且 SEM是從三個獨立實驗中取出。結果是以媒介物單獨處理 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 裝 計 線 d 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 申請曰期 說 Α4 C4 類 專利申請案第90131174號 ，斗岬 1 修正細 中1Ϊ^ΪΓ、°·90131174 (以上各搁由本局填言主） 2及21頁—附件(四） friended Pages of the Chinese Specification - Enclave (民國97年1月，f日送呈） (Submitted on January 2008) III專利說明書 :霖墨名稱 中文 用於^中經元退化、傷害或受損柔軟性為特徵之疾病或症狀中促進 神經元生長或或修護的醫藥組成物 英文 A pharmaceutical composition for use in the promotion of growth or repair of neurons in diseases or conditions characterized by neuron degeneration, injury or impaired plasticity 姓名 1. 卓吉爾 Gayle Chapman2. 維瑪莉 Mary Vinson 裝 國籍 1.-2.皆為英國籍 住居所 1·- 2.地址皆為： 英國艾塞#斯城哈洛區第三大道新福朗特公園南 Glaxo SmithKline, New Frontiers Science Park South, Third Avenue, Harlow, Essex CM 19 5AW? UK ’ 訂 申請人 姓名 (名稱) 英商史密斯克萊美占有限公司 SmithKline Beecham p.l.c. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 國籍 住居所 事務所 代表人 姓名 英國 英國米德塞白福德城新水平院 New Horizons Court, Brentford, Middlesex TW8 9EP5 England 羅大為（DavidRoberts) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 90665專說首頁-接/scc 線 [298998 A7 B7 ，專利申請案第90131174號 < ROC Patent Appln. No.90131174 H 修正之中文說明書修正頁1附件（四） Amended Pages of the Chinese Specification ~ Encl.flV^ 五、發明說明（3) (民國93年8月Π""i修正並送呈) (Amended & Submitted on August \^j , ί 004) 從 J· Biol· Chem” 270, 12963-12966 得知：如化合物⑴ 之噻唑烷二酮為ρρΑΙΙγ啟動劑。 再者，ΡΡΑΙΙγ啟動劑包括非噻唑烷二酮啟動劑，如： 國際申請案出版號WO 97/31907(或ΕΡ0888317)之式⑴化 合物。特別的化合物為2(S)-(2-节醯基·苯胺基)-3-{4-[2-(5-甲基-2_苯基-嗔嗤_4_基)-乙氧基]•苯基卜丙酸(化合物(η))。 現在令人驚訝地指出：如化合物⑴或化合物（H)的 ΡΡΑΙΙγ啟動劑促進神經元的生長及/或修護，並且指出在神 t元退化、傷害或受細柔軟性為特色之疾病或症狀的治療 及/或預防上是有效的。 tl 因此，本發明提供一種用於神經元退化、傷害或受損 柔軟性為特色之疾病或症狀中、促進神經元生長及/或修 護的方法，該方法包含有效、無毒性且醫藥上可接受份量 之ΡΡΑΙΙγ啟動劑，如：化合物⑴或化合物(π);或其醫藥 上可接受的衍生物。 適當地，該方法是用來促進神經元的生長。 適當地，該方法是用來提供修護神經元的方法。 適當的疾病或症狀是神經元退化為特色的那些。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 適當的疾病或症狀是神經元傷害為特色的那些。 適當的疾病或症狀是受損柔軟性為特色的那些。 特別的疾病或症狀是以神經元退化為特色，並且因此 由神經元生長及/或修護而獲益，其包括中風、老年癡呆 症、額骨及顳骨之癡呆症（tauopathies)、帕金森氏 (Parkinson’s)症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、有路易體 •5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1298998 A7 B7 聲 η 五、發明說明（19) 之細胞的神經突長度百分比表示。 0.01及0.05微莫耳濃度之化合物⑴的#只在一個實驗 中被分析(n=3)。結果：結果以所附之表1(a)、1(b)及2表示，其如 下： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 【圖式簡單說明】 圊1(a) : ΡΡΑΙΙγ以大鼠主要海馬趾神經元來表示。（a) 在cDNA中的PPARy即時PCR(Taqman)放大圖是衍生自大 鼠主要海馬趾神經元。 圖1(b) ·在4%洋菜膠上分離之從Taqman分析的 Amplican。cDNA衍生自用做陽性控制的脂肪。分子量如 預期的；且 囷2:化合物(I)以依賴劑量的分式增加在大鼠主要海 馬趾神經元上的神經突生長。在1〇〇毫微莫耳濃度之化合 物(I)比未處理之控制增加約50%的生長。 參考· Skaper SD，Facci L，Milani D，Leon A 及 Toffano G( 1990)·在”神經科學的方法，，中（Methods in Neurosciences)，第 2 冊，Academic Press，San Diego· -21- 訂 儀 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 90665A·接 1/P.21

Claims (1)

1298998 專利申請案第90131174號 ROC Patent Appln. No.90131174 六、申請專利範圍 B8 C8 raiem Appin. JN〇.y〇 131174 · ^ G正後無劃線之申請春利範圍+文本替4頁一附件(土） m ^ AmendeH Tlfiimc in /ττχ ni，TV ； Amended Claims in Chinese - Enel (II、 —:(_7牟磁呈/上 1 Januaiy^,20(^^ 〜年1月,彡 (Submitted on 1· 一種用於神經元退化、傷害或受損柔軟性 病或症狀中促進神經元生長或修護的醫藥組成物，該 組成物包含5-(4-|>(N-甲基-N-(2-吡啶基)胺基）乙氧基] 卞基)-2,4-噻唑烷二酮（或“化合物⑴”)或2⑻_(2_节醯基_ 苯胺基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯 基}-丙酸；或其醫藥上可接受之衍生物；以及其醫藥 上可接受之載體。 2·根據申請專利範圍第丨項之醫藥組成物，其中該疾病 或症狀是以神經元退化為特色。 訂 3·根據申請專利範圍第2項之醫藥組成物，其中該疾病 或症狀是選自中風、老年癡呆症、額骨及顳骨之癡呆 症(tauopathies)、帕金森氏(Parkinson’s)症、肌萎縮性脊 知側索硬化症、有路易體(Lewy bodies)的癌呆症、外 傷性腦部或脊髓傷害、多重硬化症、脊椎小腦退化 症、多重系統萎縮、天生的代謝出錯及舞蹈症。 « 4·根據申請專利範圍第丨項之醫藥組成物，其中該疾病 或症狀是以神經元退化及/或受損柔軟性為特色。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5·根據申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其中該疾病 或症狀是選自精神分裂症及沮喪。 6·根據申請專利範圍第丨項之醫藥組成物，其中該疾病 或症狀是以神經元傷害為特色。 7·根據申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其中該疾病 或症狀是進一步以頭部及/或脊椎神經傷害為特色。 8·根據申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其中該疾病 -22 - 90665B-接 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2igX297公餐） A81298998 C8 _D8_六、申請專利範圍 或症狀是選自外傷及多重硬化症。 9.根據前述申請專利範圍任一項之醫藥組成物，其中化 合物⑴之醫藥上可接受之衍生物為順丁烯二酸鹽。 4. 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
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