CN101553227A - 埃博霉素在治疗骨质疏松症和相关疾病中的应用 - Google Patents

埃博霉素在治疗骨质疏松症和相关疾病中的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN101553227A
CN101553227A CNA200780045413XA CN200780045413A CN101553227A CN 101553227 A CN101553227 A CN 101553227A CN A200780045413X A CNA200780045413X A CN A200780045413XA CN 200780045413 A CN200780045413 A CN 200780045413A CN 101553227 A CN101553227 A CN 101553227A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
diketone
dihydroxy
oxa
alkene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA200780045413XA
Other languages
English (en)
Inventor
J·霍夫曼
S·凯克宁
U·克莱尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38008136&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN101553227(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Publication of CN101553227A publication Critical patent/CN101553227A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明涉及天然的或合成的埃博霉素治疗预防或减轻成骨细胞和破骨细胞活性平衡失调所导致的疾病特别是骨质疏松症的应用。

Description

埃博霉素在治疗骨质疏松症和相关疾病中的应用
技术领域
本发明涉及天然或合成的埃博霉素(Epothilones)在治疗或预防与破骨细胞和成骨细胞活性的平衡失调(dysbalance)有关的疾病特别是骨质疏松症中的应用。
背景技术
骨质疏松症和相关的骨疾病在现代社会是常见的疾病(Sambrook等，Osteoporosis，Lancet 2006 Jun 17，367(9527)：2001-8)。这些疾病可由年龄、其他疾病诱导或者其可为现有药物(例如他汀类、芳香化酶抑制剂)的药物疗法的副作用。
已经提出若干治疗方法，包括双膦酸盐(bisphosphonate)治疗、激素治疗、甲状旁腺治疗。然而，这些药物治疗方法导致显著的副作用(例如双膦酸盐导致骨坏死(Bornstein等，Schweiz Monatsschr.Zahnmed.，2006；116(10)，1035-1047)。
因而仍需要用于治疗和预防骨质疏松症和相关疾病的新药。
发明内容
本发明涉及埃博霉素在治疗骨质疏松症和相关疾病中的应用。
埃博霉素代表一种新类型的微管稳定细胞毒性剂(参见Gerth，K.等，J.Antibiot.，1996，49，560-3；或Hoefle等，Angew.Chem.[Applied Chem.]，1996，108，1671-1673)。这些细胞毒性抗有丝分裂剂通过结合至纺锤体-肽微管蛋白(spindle-peptide tubulin)阻滞增殖细胞的有丝分裂纺锤体并因此导致其凋亡(K.-H.Altmann，Curr.Opin.Chem.Biol.，2001，5，424-431)。
近来发现，天然产物埃博霉素A和B以及它们某些合成的衍生物对与癌症治疗相关的方面有价值，并且已经对它们的合成(K.Nicolaou等，Angew.Chem.，1998，110，2120-2153)以及经修饰的结构的合成展开了许多研究。
WO 99/07692、WO 99/02514、WO 99/67252和WO 2004/014919公开了埃博霉素的衍生物、其合成和药物学应用。
WO 00/66589涉及具有烯基、炔基或含有6(10)位取代基的大环的环醚的埃博霉素衍生物的合成和药物学应用。
WO 00/49021公开在16(3)位具有卤素取代基的埃博霉素衍生物及它们的合成。
WO 00/71521公开了烯属埃博霉素的合成方法。
WO 98/25929涉及埃博霉素类似物库的制造。
WO 99/43320以一种概略的方式记载了埃博霉素在癌症治疗上的应用。
WO 03/074053记述了埃博霉素和埃博霉素类似物在治疗与增殖过程相关的脑疾病的应用。
WO 04/050089记载埃博霉素和埃博霉素衍生物(作为效应物)与适合的糖类如糖类衍生物(作为识别单元)的结合物在治疗增殖过程或血管生成-相关过程中的应用。
WO 2004/012735记载埃博霉素和埃博霉素衍生物(作为效应物)与适合的生物分子(作为识别单元)的结合物在治疗增殖过程或血管生成-相关过程中的应用。
WO 03/007924记载埃博霉素与双膦酸盐、铂化合物或血管抑制(vasculostatic)化合物的结合物在治疗尤其是骨转移中作为联合治疗的应用。
最后，WO 2006/032537记载埃博霉素在骨转移治疗中的应用。然而，所述应用并未公开对非肿瘤患者的骨疾病的治疗。
然而，这些出版物都未记载埃博霉素作为单一药物治疗用于治疗非癌症患者骨质疏松症的应用。事实上，在现有技术中没有药物学有效量的埃博霉素直接降低破骨细胞活性的概括的或具体的公开或启示，所述破骨细胞的活性是骨质疏松症和相关疾病的根本机制。
此外，在本领域中没有比在癌症治疗中的有效量显著低的量的埃博霉素可有效地治疗骨质疏松症和相关疾病的启示。
因此本发明要解决的技术问题是提供制备用于治疗骨质疏松症和相关疾病的药物的化合物。解决所述技术问题的技术方案通过应用如下所述的埃博霉素制备所述药物而实现。
迄今已出乎意料地发现，埃博霉素可抑制破骨细胞的活性，并因此在治疗骨质疏松症和相关疾病上显示出有益的作用。因此，本发明提供埃博霉素在制备用作破骨细胞活性抑制剂的药物中的应用并因此可用于治疗骨质疏松症及相关疾病。
本发明还提供一种抑制需要上述治疗的患者的破骨细胞活性的方法，所述方法包括向所述患者给药有效量的埃博霉素。
本发明还涉及治疗与成骨细胞和破骨细胞活性平衡失调有关的疾病，特别是骨质疏松症的方法，所述方法通过口服、非胃肠道、静脉内、直肠、或局部，优选吸入、静脉内、或腹膜内，更优选静脉内给药埃博霉素。
在本发明一个具体实施方案中，包含埃博霉素的药物被用于治疗、预防或减轻骨质疏松症或相关疾病。所述骨疾病由成骨细胞和破骨细胞活性的平衡失调、身体别处的癌症、特别是破骨细胞活性的激活而产生，导致骨的低密度。成骨细胞和破骨细胞活性的平衡失调可为所述疾病的原发性或继发性效应。
因此，在本发明框架中，通过抑制所述的破骨细胞活性，埃博霉素可用于治疗、预防或减轻与成骨细胞和破骨细胞活性平衡失调相关的疾病，尤其可用于治疗、预防或减轻与导致上述平衡失调的破骨细胞活性激活相关的疾病。
下列疾病由成骨细胞/破骨细胞活性平衡失调所导致：骨质疏松症、骨坏死、骨关节病、骨软骨病、骨营养不良风湿性疾病、脊椎炎、狼疮和相关的自身免疫性疾病、佩吉特病(padget disease)、牙周病或导致破骨细胞极度活跃的炎性疾病(inflammatory disease)。因此，本发明更进一步的实施方案是埃博霉素在治疗、预防或减轻骨质疏松症、骨坏死、骨关节病、骨软骨病、骨营养不良中的应用和治疗、预防或减轻所述疾病的方法。
本发明还进一步的实施方案是应用埃博霉素治疗、预防或减轻风湿性疾病、脊椎炎、狼疮和相关的自身免疫性疾病、佩吉特病、关节病、牙周病或导致破骨细胞极度活跃的炎性疾病。因此，本发明更进一步的方面是应用埃博霉素治疗、预防或减轻T-、B-和NK杀手细胞(killer cell)介导的疾病，例如诸如银屑病、银屑病关节炎、SLE、类风湿关节炎、格雷夫斯病、强直性脊椎炎(morbus Bechterev)、MS的伴有骨病理的自身免疫性疾病。
本发明应用的另一方面是在用免疫抑制剂治疗疾病过程中的联合用药(co-medication)。所述免疫抑制剂抑制B-、T-和/或NK-细胞并可能具有副作用，所述副作用是破骨细胞前体细胞的增殖受抑制或部分受抑制并由此由药物导致上述的平衡失调。本发明组合物也可用于该目的。
因此本发明的另一方面同样是免疫抑制剂和有效量的埃博霉素的联合应用，其用于治疗、预防或减轻免疫抑制剂、药物(尤其是当导致成骨细胞和破骨细胞活性平衡失调时)的副作用。任选地，所述联合用药组份中的一种或两者可以为可用于同时地、共同地、分别地或顺序地给药的药物制剂的形式。必要时所述药物可相互独立地通过不同的途径给药。
适合所述联合用药的免疫抑制剂例如为：尤其是高剂量应用的糖皮质激素类、
Figure A20078004541300211
Azathioprin、Mitoxanthron、Mycophenolatmofetil、环孢菌素如环孢菌素A、Cacineurininhibitors如他克莫司、西罗莫司、Everolimus、Cyclophosphamid、或Methotrexat、Fingolimod、CellCept、Myfortic、抗-T-Lymphozytenglobulin、抗-CD3-抗体Muromonab抗-CD25-抗体如Basiliximab和Daclizumab抗-TNF-α-抗体如Infliximab和Adalimumab。
本发明的更进一步的方面是治疗、预防或减轻所述疾病的方法。本发明一个优选的方面是如权利要求书所定义的治疗权利要求1-6所述的疾病的应用。
本发明的另一方面是如权利要求书所定义的治疗或预防权利要求1-6所述的疾病的应用。
本发明的另一方面是使用埃博霉素抑制导致成骨细胞和破骨细胞活性平衡失调的炎性细胞。
为了本发明的目的，埃博霉素被定义为具有16元环和可变的取代基并具有结合至微管蛋白的细胞抑制剂的药物学活性的环状分子(Asnes等，Anal.Biochem.1979，98，64-73；Job et al.，Cellular Pharmacol.1993，I(Suppl.I)，S7-S10；Lichtner等，PNAS 2001，98，11743-11748)。所述定义包括如上所引用的文献和其它中所述的天然的(特别是埃博霉素A、埃博霉素B(亦称作EPO-906)、埃博霉素C、埃博霉素D(亦称作Kos-862)、埃博霉素E和埃博霉素F)以及半合成和合成的埃博霉素。半合成和合成的埃博霉素的实例是BMS-247550、BMS-310705、Ixabepilone、ABJ-879、Fludelone、KOS-1584、KOS-1803、和ZK-EPO，其结构属于公知领域并为本领域技术人员所周知。
为了本申请的目的，术语“埃博霉素”还包括埃博霉素结合物、埃博霉素抗体结合物和埃博霉素前药，如在WO 04/050089、WO 2004/012735、DE 10234975或WO 2005/074901中所述的可用于本发明的那些，将其并入此文以作参考。
本发明的另一个方面是如权利要求书所述的应用，其中埃博霉素以前药或结合物，特别是抗体结合物的形式存在。埃博霉素组包括其中埃博霉素分子包含内酯或内酰胺部分的埃博霉素，本发明的一个方面是包含内酰胺部分的埃博霉素，特别优选的是包含内酯的埃博霉素。
用于本发明的优选的埃博霉素为通式(I)的化合物、其单一的立体异构体或不同立体异构体的混合物、和/或其药物学上可接受的盐：
Figure A20078004541300221
其中：
R1a，R1b    各自独立地为氢、C1-C10烷基、芳基、芳烷基或共同形成其中m是2到5的-(CH2)m-基团，
R2a，R2b    各自独立地为氢、C1-C10烷基、芳基、芳烷基或共同形成其中n是2到5的-(CH2)n-基团、或者是C2-C10烯基或C2-C10炔基；
R3    为氢、C1-C10烷基、芳基或芳烷基；
R4a，R4b    各自独立地为氢、C1-C10烷基、芳基、芳烷基、或共同形成其中p是2到5的-(CH2)p-基团；
R5    是氢、C1-C10烷基、芳基、芳烷基、CO2H、CO2烷基、CH2OH、CH2O烷基、CH2O酰基、CN、CH2NH2、CH2NH(烷基)、CH2N(烷基)2、CH2NH(酰基)、CH2N(酰基)2或CH2卤素；
R6，R7      各自为氢、或者共同形成另外的键、或者共同形成环氧官能团；
G   是O或CH2；
D-E    共同为-H2C-CH2-、-HC＝CH-、-C≡C-、-CH(OH)-CH(OH)-、-CH(OH)-CH2-、-CH2-CH(OH)-、-CH2-O-、-O-CH2-基团
或
Figure A20078004541300231
其中如果G是O则D-E不是CH2-O；或
D-E-G    共同为H2C-CH＝CH基团或CH＝CH-CH2基团；
W    为C(＝X)R8基团、或为二或三环的芳香族或芳香杂环基团；
X    为O、
或两个OR20基团、
或C2-C10亚烷基二氧基(其可为直链或支链)、
或为H和OR9基团、
或为CR10R11基团；
R8    为氢、C1-C10烷基、芳基、芳烷基、卤素、CN；
R9    为氢或保护基PGX；
R10，R11     各自独立地为氢、C1-C20烷基、芳基、芳烷基、或与亚甲基碳共同形成5-至7-元的碳环；
Z    为O、
或为H和OR12的基团、
R12    为氢或保护基PGZ；
A-Y    为O-C(＝O)、O-CH2、CH2-C(＝O)、NR21-C(＝O)、或NR21-SO2基团；
R20    为C1-C20烷基；
R21    为氢或C1-C10烷基；
PGx，PGz     为C1-C20烷基、在其环上可包含一个或多个氧原子的C4-C7环烷基、芳基、芳烷基、C1-C20酰基、芳酰基、C1-C20烷基磺酰基、芳基磺酰基、三(C1-C20烷基)甲硅烷基、二(C1-C20烷基)芳基甲硅烷基、(C1-C20烷基)二芳基甲硅烷基或三(芳烷基)甲硅烷基。
本发明应用的另一个优选的实施方案是通式(I)的埃博霉素、其单一的立体异构体或不同立体异构体的混合物、和/或其药物学上可接受的盐在本发明中应用：
Figure A20078004541300241
其中
R1a，R1b    各自独立地为氢、C1-C10烷基、芳基、芳烷基、或共同形成其中m是2到5的-(CH2)m-基团，
R2a，R2b    各自独立地为氢、C1-C10烷基、芳基、芳烷基、或共同形成其中n是2到5的-(CH2)n-基团、或为C2-C10烯基或C2-C10炔基；
R3    为氢、C1-C10烷基、芳基或芳烷基；
R4a，R4b    各自独立地为氢、C1-C10烷基、芳基、芳烷基、或共同形成其中p是2到5的-(CH2)p-基团；
R5    是氢、C1-C10烷基、芳基、芳烷基、CO2H、CO2烷基、CH2OH、CH2O烷基、CH2O酰基、CN、CH2NH2、CH2NH(烷基)、CH2N(烷基)2、CH2NH(酰基)、CH2N(酰基)2或CH2卤素；
R6，R7      各自为氢、或者共同形成另外的键、或者共同形成环氧官能团；
G   为O或CH2；
D-E    共同为基团-H2C-CH2-、-HC＝CH-、-C≡C-、-CH(OH)-CH(OH)-、-CH(OH)-CH2-、-CH2-CH(OH)-、-CH2-O-、-O-CH2-，
或其中若G是O则D-E不是CH2-O；或
D-E-G    共同为基团H2C-CH＝CH或基团CH＝CH-CH2；
W    为C(＝X)R8基团、或为二或三环的芳香族或芳香杂环基团；
X    为O、
或基团CR10R11；
R8    为氢、C1-C10烷基、芳基、芳烷基、卤素、CN；
R10，R11    各自独立地为氢、C1-C20烷基、芳基、芳烷基、或与亚甲基碳共同形成5-至7-元的碳环；
Z    为O
或H和基团OR12；
R12    为氢或保护基PGZ；
A-Y    为基团O-C(＝O)、O-CH2、CH2-C(＝O)、NR21-C(＝O)、或NR21-SO2；
R21    为氢、或C1-C10烷基；
PGz    为C1-C20烷基、在其环上可包含一个或多个氧原子的C4-C7环烷基、芳基、芳烷基、C1-C20酰基、芳酰基、C1-C20烷基磺酰基、芳基磺酰基、三(C1-C20烷基)甲硅烷基、二(C1-C20烷基)芳基甲硅烷基、(C1-C20烷基)二芳基甲硅烷基或三(芳烷基)甲硅烷基；
在本发明中应用的更优选的埃博霉素是通式(I)的化合物：
其中
A-Y    为O-C(＝O)；
D-E    为H2C-CH2；
G    为CH2；
Z    为O；
R1a，R1b  都为C1-C10烷基或共同形成其中m是2或3的-(CH2)m-基团；
R2a，R2b  各自独立地为氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、或C2-C10炔基；
R3   为氢；
R4a，R4b  各自独立地为氢或C1-C10烷基；
R5    为C1-C10烷基。
在本发明中应用的更优选的埃博霉素是通式(I)的化合物：
其中
A-Y    为O-C(＝O)；
D-E    为H2C-CH2；
G    为CH2；
Z    为O；
R1a，R1b    都为C1-C10烷基或共同形成其中m为2或3的-(CH2)m-基团；
R2a，R2b    各自独立地为氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、或C2-C10炔基；
R3    为氢；
R4a，R4b    各自独立地为氢或C1-C10烷基；
R5    为C1-C10烷基，且所有其他的残基具有如上所述、亦如权利要求10中所述的含义。
更优选的埃博霉素是那些其中：
R2a，R2b    各自独立地为氢、C2-C10烯基或C2-C10炔基；
R6，R7      共同形成环氧官能团或另外的键；和
W    为2-甲基-苯并噻唑-5-基残基、
2-甲基-苯并噁唑-5-基残基、
或喹啉-7-基基团。
更优选的式(I)埃博霉素其中：
R2a，R2b    各自独立地为氢、C2-C10烯基或C2-C10炔基；
R6，R7      共同形成环氧官能团或另外的键；和
W    为2-甲基-苯并噻唑-5-基基团、
2-甲基-苯并噁唑-5-基基团、
或喹啉-7-基基团，其所有其他的残基具有如权利要求11所述的含有。
上述埃博霉素的实例为：
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4，8-二羟基-16-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基)-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羟基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4，8-二羟基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基)-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羟基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4，8-二羟基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-1-氧杂-9，13-二甲基-5，5-(1，3-三亚甲基)-7-(丙-2-烯-1-基)-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羟基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-12，16-二甲基-8，8-(1，3-三亚甲基)-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4，8-二羟基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-炔-1-基)-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羟基-10-(丙-2-炔-1-基)-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4，8-二羟基-16-(喹啉-7-基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基)-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羟基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(喹啉-2-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-10-(丙-2-烯-1-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4，8-二羟基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-1-氮杂-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基)-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；和
(1S/R，3S，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羟基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-8，8，12，16-四甲基-4-氮杂-17-氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮。
本发明的一个方面是以下选自列表的埃博霉素：
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4，8-二羟基-16-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基)-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羟基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4，8-二羟基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基)-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羟基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4，8-二羟基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-1-氧杂-9，13-二甲基-5，5-(1，3-三亚甲基)-7-(丙-2-烯-1-基)-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羟基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-12，16-二甲基-8，8-(1，3-三亚甲基)-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4，8-二羟基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-炔-1-基)-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羟基-10-(丙-2-炔-1-基)-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4，8-二羟基-16-(喹啉-7-基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基)-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羟基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(喹啉-2-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-10-(丙-2-烯-1-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4，8-二羟基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-1-氮杂-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基)-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；和
(1S/R，3S，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羟基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-8，8，12，16-四甲基-4-氮杂-17-氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮。
另一组优选的埃博霉素中：
R2a，R2b    各自独立地为氢、或C1-C10烷基；
R6，R7      共同形成环氧官能团或另外的键；
W    是基团C(＝X)R8；
X    是基团CR10R11；
R8    为氢、卤素、或C1-C10烷基，和
R10，R11    为氢/2-甲基-噻唑-4-基、氢/2-吡啶基、氢/2-二甲胺-噻唑-4-基、或氢/2-甲基硫烷基-噻唑-4-基。
另一组优选的埃博霉素是式(I)的埃博霉素，其中：
R2a，R2b    各自独立地为氢、或C1-C10烷基；
R6，R7    共同形成环氧官能团或另外的键；
W    是基团C(＝X)R8；
X    是基团CR10R11；
R8    为氢、卤素、或C1-C10烷基，和
R10，R11    为氢/2-甲基-噻唑-4-基、氢/2-吡啶基、氢/2-二甲胺-噻唑-4-基、或氢/2-甲基硫烷基-噻唑-4-基并且所有其它的残基具有如权利要求11所定义的含义。
所述组的埃博霉素可由以下实施例例示：
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羟基-16-(1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-7-乙基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羟基-16-(1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧杂-5，5-(1，3-三亚甲基)-9，13-二甲基-7-乙基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8-(1，3-三亚甲基)-12，16-二甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羟基-16-(1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-7-丙基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羟基-10-丙基-3-(1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧杂-5，5，7，9，13-五甲基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羟基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-7-乙基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羟基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-10-乙基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧杂-5，5-(1，3-三亚甲基)-7，9，13-三甲基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羟基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8-(1，3-三亚甲基)-10，12，16-三甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧杂-5，5-(1，3-三亚甲基)-9，13-二甲基-7-乙基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羟基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8-(1，3-三亚甲基)-12，16-二甲基-10-乙基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧杂-5，5，7，9，13-五甲基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羟基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-7-乙基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羟基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-10-乙基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-7-丙基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羟基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-10-丙基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羟基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-7-丙基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羟基-10-丙基-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羟基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-1-氧杂-5，5-(1，3-三亚甲基)-9，13-二甲基-7-乙基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-8，8-(1，3-三亚甲基)-12，16-二甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羟基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-1-氧杂-5，5-(1，3-三亚甲基)-7，9，13-三甲基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羟基-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-8，8-(1，3-三亚甲基)-10，12，16-三甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羟基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-7-丙基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羟基-10-丙基-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧杂-5，5-(1，3-三亚甲基)-7，9，13-三甲基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羟基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8-(1，3-三亚甲基)-10，12，16-二甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-7-乙基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羟基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-10-乙基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-7-乙基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；和
(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羟基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-10-乙基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮.
更优选的埃博霉素组是那些埃博霉素其中：
R2a，R2b    各自独立地为氢、C2-C10烯基或C2-C10炔基；
R6，R7    共同形成环氧官能团或另外的键；
W    为C(＝X)R8基团；
X    为CR10R11基团；
R8    为氢、卤素或C1-C10烷基；和
R10，R11    为氢/2-甲基噻唑-4-基或氢/2-吡啶基。
更优选的埃博霉素组是那些其中：
R2a，R2b    各自独立地为氢、C2-C10烯基或C2-C10炔基；
R6，R7    共同形成环氧官能团或另外的键；
W    为C(＝X)R8基团；
X    为CR10R11基团；
R8    为氢、卤素或C1-C10烷基；和
R10，R11    为氢/2-甲基噻唑-4-基或氢/2-吡啶基。
所述组的实例为：
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羟基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-炔-1-基)-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羟基-10-(丙-2-炔-1-基)-3-(2-(2-吡啶基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羟基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基)-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羟基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羟基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-7-(丁-3-炔-1-基)-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羟基-10-(丁-3-炔-1-基)-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羟基-10-(丁-3-烯-1-基)-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羟基-10-(丁-3-烯-1-基)-3-(2-(2-吡啶基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氟-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙烯基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-炔-1-基)-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羟基-10-(丙-2-炔-1-基)-3-(1-氟-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氟-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙烯基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基)-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；和
(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羟基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(1-氟-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮。
另一组优选的埃博霉素是那些其中
A-Y为NR21-C(＝O)。
在一个更优选的实施方案中如权利要求10或11的埃博霉素选自以下组中、其单一立体异构体或不同立体异构体的混合物、和/或其药物学上可接受的盐：
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4，8-二羟基-16-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基)-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羟基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(1-甲基-2-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4，8-二羟基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基)-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羟基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(1-甲基-2-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(1S/R，3S，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羟基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(1-甲基-2-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4，8-二羟基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-1-氧杂-9，13-二甲基-5，5-(1，3-三亚甲基)-7-(丙-2-烯-1-基)-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羟基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(1-甲基-2-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-12，16-二甲基-8，8-(1，3-三亚甲基)-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4，8-二羟基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-炔-1-基)-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羟基-10-(丙-2-炔-1-基)-3-(1-甲基-2-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4，8-二羟基-16-(喹啉-7-基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基)-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羟基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(喹啉-7-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4，8-二羟基-16-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基)-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羟基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4，8-二羟基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-1-氮杂-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基)-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羟基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(1-甲基-2-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-8，8，12，16-四甲基-4-氮杂-17-氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，
(1S/R，3S，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羟基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(1-甲基-2-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-8，8，12，16-四甲基-4-氮杂-17-氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，
(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)丙-1-烯-2-基]-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，
(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)丙-1-烯-2-基]-17-氧杂-4-氮杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，
(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)丙-1-烯-2-基]-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，
(4S，7R，8S，9S，10E，13Z，16S(E))-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)丙-1-烯-2-基]-氧杂环十六碳-10，13-二烯-2，6-二酮，
(4S，7R，8S，9S，10E，13Z，16S(E))-4，8-二羟基-5，5，7，9-四甲基-13-三氟甲基-16-[1-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)丙-1-烯-2-基]-氧杂环十六碳-10，13-二烯-2，6-二酮，
(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-(2-甲基硫烷基-1，3-噻唑-4-基)丙-1-烯-2-基]-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮。
最优选的埃博霉素是：7，11-二羟基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-10-(丙-2-烯-1-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮。
最优选的埃博霉素的名称为7，11-二羟基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-10-(丙-2-烯-1-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，包括其任何非对映异构体，特别优选的是(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮。
本文所使用的术语“烷基”是指直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、庚基、或癸基。烷基基团可被全氟代或被一个至五个选自卤素、羟基、C1-C4烷氧基、或C6-C12芳基(其可被一个至三个卤素原子取代)的取代基取代。
本文所使用的术语“烯基”是指直链或支链的一价或二价基团，其包含至少一个双键且具有二至十个碳原子，例如乙烯基(ethenyl)、丙-2-烯-1-基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1，4-二烯基等，包括具有E-或Z-构型的双键的同分异构体如乙烯基(vinyl)、丙烯-1-基、丙烯-2-基(烯丙基)、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、2-甲基-丙-2-烯-1-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-1-烯-3-基、丁-3-烯-1-基。
本文所使用的术语“炔基”是指被取代或未被取代的直链或支链一价或二价基团，其包含至少一个三键且具有二至十个碳原子，例如乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、戊-1-炔基、戊-3-炔基等。
烯基和炔基基团可以被一个或多个选自卤素、羟基、烷氧基、-CO2H、-CO2烷基、-NH2、-NO2、-N3、-CN、C1-C20酰基或C1-C20酰基氧基的取代基取代。
本文所使用的术语“芳基”是指包含5至14个环原子的芳香的碳环或杂环部分，例如苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、噁唑基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基(chinolyl)、或噻唑基。芳基基团可被一个或多个选自卤素、羟基、烷氧基、-CO2H、-CO2烷基、-NH2、烷基-NH2、C1-C20烷基-thiolanyl、-NO2、-N3、-CN、C1-C20烷基、C1-C20酰基或C1-C20酰基氧基的取代基取代。杂原子可被氧化，条件是这不会导致芳香特征丢失，例如吡啶部分可被氧化得到吡啶N-氧化物。
本文所使用的术语“芳烷基”是指在芳香环上可包含最多14个(优选5至10个)原子以及在烷基链上可包含1至8个(优选1至4个)碳原子的基团，例如苄基、苯乙基、萘甲基、萘乙基、呋喃甲基、噻吩乙基、或吡啶丙基。所述环可被一个或多个选自卤素、羟基、烷氧基、-CO2H、-CO2烷基、-NH2、-NO2、-N3、-CN、C1-C20烷基、C1-C20酰基、或C1-C20酰基氧基的取代基取代。
所述保护基PGZ可为烷基-和/或芳基-取代的甲硅烷基部分、C1-C20烷基、可在环上包含氧原子的C4-C7环烷基、芳基、芳烷基、C1-C20酰基、酰氧基、烷基-或芳基磺酰基。优选可轻易从分子移除的基团，例如甲氧基甲基、甲氧基乙基、聚乙二醇、乙氧基乙基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、以及烷基磺酰基或芳基磺酰基。优选的酰基基团是都可被一个或多个氨基和/或羟基部分取代的甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、丁酰基、或苯甲酰基。
在本发明的一个方面中，式1所定义的化合物以及它们的盐、溶剂化物和盐的溶剂化物都可用于本发明的应用中，特别是实施例中所公开的化合物的盐、溶剂化物和溶剂化物的盐的组合物是本发明的一个方面。
术语生理学上可接受的盐包括无机酸、碳酸、磺酸的加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、膦酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、萘磺酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、pivalinic酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐和苯甲酸盐。
此外术语生理学上可接受的盐还包括常见的合适的碱的盐，例如碱金属盐(如钠-和钾盐)、碱土金属盐(如钙-和镁盐)和衍生自NH3或具有1至16个碳原子的有机胺的铵盐，如乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环乙胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因(prokaine)、二苄基胺、N-甲基吗啉、精氨酸(arginin)、细胞溶素(lysin)、乙二胺和N-甲基哌啶。
术语“前药”包括有生物活性或无活性的化合物，但至少在它们存在于体内期间通过如代谢或水解机制转化为本发明的生物活性化合物。
在并入此文以作参考的国际专利申请WO 99/07692、WO 00/49021、WO 03/041068、WO 03/041063、WO 00/66589、WO 04/050089和WO2004/012735中记载了上列化合物的合成。
为了本发明的应用，所述化合物可以本领域技术人员所周知的方法配制。用于口服、直肠、非胃肠道或局部应用的组合物可制备为片剂、胶囊剂、颗粒剂、栓剂、埋植剂(implantates)、无菌可注射的水或油溶液剂、混悬剂或乳剂、气雾剂、药膏、乳膏、或凝胶剂、缓控释制剂(retardpreparations)或缓控释埋植剂(retard implantates)或甚至是涂覆的导管或涂覆的支架的形式。所述化合物还可通过植入型剂量给予系统(implantabledosing systems)给药。
因此药物学活性化合物还可与本领域技术人员所周知的辅料混合，所述辅料例如阿拉伯胶、滑石、淀粉、甘露醇、甲基纤维素、乳糖、如
Figure A20078004541300391
或
Figure A20078004541300392
的表面活性剂、硬脂酸镁、水性或非水载体、石蜡衍生物、润湿剂、分散剂、乳化剂、防腐剂、和调味剂(flavors)。
所述化合物可以其α-、β-或γ-环糊精或被取代的α-、β-或γ-环糊精的包合物形式应用，或以脂质体组合物，特别是包含聚乙二醇(PEG)-衍生化的脂质的脂质体组合物的形式应用。所述化合物还可以纳米剂型(nanoformulation)的形式应用。
本文所使用的术语“治疗有效量”是指当向需要其的个体给药时足够如下所定义实现治疗骨质疏松症和相关疾病的本发明化合物的量。构成“治疗有效量”的量将依据化合物、疾病及其严重性、和被治疗的人的年龄而变化，但是可由本领域普通的技术人员根据其知识和本发明公开常规地确定。应理解的是通常在治疗骨质疏松症和相关疾病中给定的埃博霉素的“治疗有效量”远远低于用相同的埃博霉素治疗癌症-包括骨转移-的量，其可最多低100倍。所有关于埃博霉素开展的试验证实破骨细胞的活性受到了显著的抑制而未见细胞毒性。因此明显的是，骨质疏松症和相关疾病的治疗不会伴发任何应用埃博霉素已知的副作用。
本发明还涉及包含一种或多种上列药物学活性化合物的组合物，以及它们在治疗中及根据本发明的方法中的应用。优选地，这些组合物的一个剂量单位包含约0.0001-10mg的药物学活性化合物。本发明对人类所用的剂量为每日约0.0001-10mg；优选的剂量是每日约0.001-7mg；更优选的剂量是每日约0.01-5mg。
已经在动物模型中证实本发明的化合物治疗骨质疏松症的积极结果。本发明的化合物可通过其中向人类骨质疏松症患者给药所述化合物的临床试验测试其效用。
实施例
本发明经下列绝非意在限制本发明的实施例证实：
实施例1
这项研究旨在调查所选择的测试化合物对体外人类破骨细胞重吸收活性的作用。采用一种模型研究骨重吸收，所述模型中源自骨髓的人类破骨细胞前体细胞在牛骨片上培养7天并允许分化为骨重吸收性破骨细胞。在第7天，变换培养基，添加测试化合物，且允许形成的成熟破骨细胞在另外的3天培养周期内重吸收骨骼。自第7天收集的培养基中测量抗酒石酸酸性磷酸酶5b的活性，作为各孔中在分化期间形成的破骨细胞数目的指数。在总计的10天培养周期后，从培养基中测定I型胶原C-端交联的端肽(C-terminal cross-linked telopeptides of type I collagen)(CTX)的数目作为骨重吸收指数。结果用骨重吸收指数表达(第10天的CTX/第7天的TRACP5b)，其描述单一破骨细胞的平均活性。在各试验中，无测试化合物的基线组(baseline group)被纳入以获得基线值。将组织蛋白酶和破骨细胞骨重吸收抑制剂E64添加至培养基中以证实所述实验体系可检测骨重吸收的抑制。若对照组的结果显著异于基线组的结果，则所述研究通过。还可通过在培养周期初始添加测试化合物改进所述实验体系以研究测试化合物是否影响破骨细胞的分化。在上述培养基中使用骨保护素(Osteoprotegerin)作为破骨细胞分化的参比抑制剂(reference inhibitor)。
测试化合物
用于该实施例中的主要测试化合物是
(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-10-(丙-2-烯-1-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(被称作EPO-477)。
对照物质
E64(目录编号E3132，从Sigma，St Louis，MO，USA获得)用作骨重吸收的参比抑制剂。
骨保护素(OPG，目录编号450-14，从PeproTech EC Ltd，London，UK获得)在必要时用作破骨细胞分化的参比抑制剂。
所用实验体系说明
骨片上破骨细胞培养物的方法最早由Boyde和合作者(1984)以及Chambers和合作者(1984)所叙述。在培养物中的骨重吸收速率最早通过使用具有相衬物镜(phase contrast objectives)的显微镜计算在每个骨片或牙质片上吸收陷窝(pits)的数目(Sundquist等，1990)而确定。后来，使用可特异性地结合至骨上被重吸收区域的Wheat Germ Agglutinin凝集素使陷窝可视化(Selander等，1994)，从而使得可使用显微镜和计算机辅助的图像分析系统测定总的重吸收区域数量(Laitala和
Figure A20078004541300411
1994，Hentunen等，1995)。这些方法有两个缺点：它们费时且它们不能检测出重吸收陷窝深度差异，这会导致错误的结果。Pharmatest应用商业可获得的方法(
Figure A20078004541300412
for cultures，Nordic Bioscience，Herlev，Denmark)检测作为骨重吸收指数的释放至培养基的骨胶原降解产物的数量(Bagger等，1999)。上述方法快速、灵敏，并且它是总重吸收量的可靠参数(包括陷窝的深度)。
本文所用的方法中，源自人类骨髓的破骨细胞前体细胞在牛骨片中培养。起初，允许所述细胞分化至成熟的骨吸收破骨细胞，然后允许成形的破骨细胞重吸收骨骼。所述体系完美地适用于测定测试化合物对体外骨重吸收的作用。在分化周期后将化合物添加至细胞培养物中，测定它们对成熟破骨细胞重吸收活性的作用。
参考文献
Bagger YZ，Foged NT，Andersen L，Lou H，Qvist P(1999)CrossLaps forculture：An improved enzyme-linked immunosorbent assay(ELISA)formeasuring bone resorption in vitro.J Bone Miner Res 14，Suppl.1，S370.
Boyde A，Ali NN，Jones SJ(1984)Resorption of dentine by isolatedosteoclasts in vitro.Br Dent J 156：216-220.
Chambers TJ，Revell PA，Fuller K，Athanasou NA(1984)Resorption ofbone by isolated rabbit osteoclasts.J Cell Sci 66：383-399.
Hentunen TA，Lakkakorpi PT，Tuukkanen J，Lehenkari PP，Sampath TK，
Figure A20078004541300421
HK(1995)Effects of recombinant human osteogenic protein-1 on thedifferentiation of osteoclast-like cells and bone resorption.Biochem BiophysRes Commun 209：433-443.
Laitala T，
Figure A20078004541300422
HK(1994)Inhibition of bone resorption in vitro byantisense RNA and DNA molecules targeted against carbonic anhydrase II ortwo subunits of vacuolar H+-ATPase.J Clin Invest 93：2311-2318.
Selander K，Lehenkari P，
Figure A20078004541300423
HK(1994)The effects ofbisphosphonates on the resorption cycle of isolated osteoclasts.Calcif Tissue Int55：368-375.
Sundquist K，Lakkakorpi P，Wallmark B，HK(1990)Inhibitionof osteoclast proton transport by bafilomycin A1 abolishes bone resorption.Biochem Biophys Res Commun 168：309-313.
步骤
骨吸收分析
骨吸收分析根据上述标准操作规程进行。简而言之，将源自人类骨髓的干细胞悬浮于培养基中并允许其附着至牛骨片。将骨片转移至包含培养基的96-孔组织培养平皿中，所述培养基具有适合数量的利于破骨细胞分化的重要生长因子，包括M-CSF、RANK-配体和TGF-β。将细胞在37℃、95％空气和5％二氧化碳的潮湿气氛的CO2培养箱里温育。第7天当破骨细胞分化完成，所述培养基用包含利于破骨细胞活性的条件的培养基替换，并添加测试化合物。持续细胞培养另外3天，期间在载体、对照抑制剂(E64)或不同浓度的测试化合物存在下允许形成的成熟破骨细胞重吸收骨骼。使用
Figure A20078004541300425
分析(SBA-Sciences，Oulu，Finland)从第7天收集的培养基中测量抗酒石酸酸性磷酸酶5b的活性(TRACP 5b)。培养基TRACP 5b活性描述分化周期每孔形成的破骨细胞的数量。培养周期末，使用
Figure A20078004541300426
做培养物分析(Nordic Bioscience，Herlev，Denmark)，测定作为骨重吸收指数的从骨片释放的I型胶原C-端肽交联的端肽(CTX)的数量。结果用骨重吸收指数表达(第10天CTX/第7天TRACP 5b)，其描述单一破骨细胞的平均活性。必要时，应用
Figure A20078004541300431
分析(Cambrex，East Rutherford，NJ，USA)检测测试化合物的细胞毒性作用。
统计分析
测定每组的平均和标准偏差(SD)。采用单向方差分析(ANOVA)研究不同组(基线vs对照和测试化合物)获得的值是否具有统计学差异(p＜0.05)。
研究说明
本文件包括测试化合物EPO-477对人类破骨细胞的分化和活性的作用的初步测试试验结果。测试化合物EPO-477为从Schering AG到达Pharmatest的固体化合物。通过以在96％EtOH中溶解5,43721mg/ml的化合物制备10mM的储备溶液。适当稀释储备溶液获得所需的测试浓度(在破骨细胞分化分析中0.1nM、1nM和10nM和在破骨细胞活性分析中1nM、10nM和100nM)。
在这项研究中实行两个独立的实验，破骨细胞分化分析和破骨细胞活性分析。在破骨细胞分化分析中，破骨细胞前体细胞在测试化合物存在下培养7天，在第7天测定释放至培养基中的TRACP 5b作为形成破骨细胞数量的指数。细胞毒性通过测定第2天培养基濒死细胞的数量确定。在破骨细胞活性分析中，第7天破骨细胞分化完成后加入测试化合物，将成熟的破骨细胞另外培养3天，允许它们重吸收骨骼。第7天测量培养基TRACP5b以显示添加测试化合物前出现于每孔中的破骨细胞的数量。第10天测量培养基CTX以测定7-10天期间骨重吸收的量，结果用重吸收指数第10天CTX/第7天TRACP 5b表达，其描述了单一破骨细胞的平均重吸收活性。细胞毒性通过测定第10天培养基濒死细胞的数量确定。
采用单向方差分析(ANOVA)研究不同组(基线vs对照和测试化合物)获得的值是否具有统计学差异(p＜0.05)。若在ANOVA中观察到统计学显著性差异，则将测试组和对照组的结果分别与基线组的结果比较。
A)破骨细胞分化分析
表1：测试化合物EPO-477对人类破骨细胞的分化作用。结果用第7天的培养基TRACP 5b活性显示。所述组为：BL＝基线(未添加化合物)；C＝对照(100ng/ml OPG)；A1＝0.1nM化合物EPO-477；A2＝1nM化合物EPO-477；A3＝10nM化合物EPO-477。
  平行测定   BL   C   A1   A2   A3
  123456平均值SD   21.9123.6610.4022.0617.7117.4618.874.85   4.4610.6710.5310.195.7010.008.592.76   14.7216.4321.4117.5717.3721.9518.242.85   9.209.208.257.597.527.848.270.77   2.883.022.342.151.932.412.450.42
Figure A20078004541300441
图1：测试化合物EPO-477对人类破骨细胞分化的作用。结果用第7天的培养基TRACP 5b活性显示。图1为上表1的原始数据所制。与基线组比较**p＜0.01，***p＜0.001。化合物EPO-477剂量依赖性地抑制人类破骨细胞的分化。
B)破骨细胞活性分析
表3：测试化合物EPO-477对人类破骨细胞重吸收活性的作用。结果用CTX/TRACP 5b值显示。所述CTX值在第10天吸收周期末测定，TRACP 5b值在第7天重吸收周期初测定。所述组为：BL＝基线(未添加化合物)；C＝对照(1.0μM E64)；A1＝1nM化合物EPO-477；A2＝10nM化合物EPO-477；A3＝100nM化合物EPO-477。表5显示原始CTX值，表6显示原始TRACP 5b值。
  平行测定   BL   C   A1   A2   A3
  123456平均值SD   2.783.172.742.844.012.623.030.51   0.410.640.410.380.590.290.450.13   3.324.363.202.983.092.903.310.53   0.791.450.841.001.930.821.140.46   0.870.920.560.890.361.070.780.26
Figure A20078004541300451
图3：测试化合物EPO-477对人类破骨细胞重吸收活性的作用。结果用CTX/TRACP 5b值显示。图3为上表3所示的原始数据所制。与基线组比较***p＜0.001。化合物EPO-477剂量依赖性地抑制人类破骨细胞的重吸收活性。
表4：在人类破骨细胞活性分析中测试化合物EPO-477的细胞毒性作用。结果用培养周期由濒死细胞释放的发光显示。所述组为：BL＝基线(未添加化合物)；C＝对照(1.0μM E64)；A1＝1nM化合物EPO-477；A2＝10nM化合物EPO-477；A3＝100nM化合物EPO-477。
  平行测定   BL   C   A1   A2   A3
  123456平均值SD   1627169714732110157318351719227   1979166614891568135515071594214   2371180219661781168515771864280   2193209721261815190915991957226   2837291124282741211229642666331
Figure A20078004541300461
图4：在人类破骨细胞活性分析中测试化合物EPO-477的细胞毒性作用。结果用培养周期由濒死细胞释放的发光显示。图4由上表4所示的原始数据所制。与基线组比较***p＜0.001。在人类破骨细胞活性分析中化合物EPO-477具有剂量依赖性细胞毒性作用，图3的抑制作用至少部分归因于所观察到的细胞毒性作用。然而，10nM化合物EPO-477不具有细胞毒性作用，虽然其显著抑制破骨细胞活性。
表5：测试化合物EPO-477对人类破骨细胞的胶原降解活性的作用。结果用重吸收阶段(第7-10天)从胶原释放至培养基的CTX(nM)浓度表示。所述组为：BL＝基线(未添加化合物)；C＝对照(1.0μM E64)；A1＝1nM化合物EPO-477；A2＝10nM化合物EPO-477；A3＝100nM化合物EPO-477。
  平行测定   BL   C   A1   A2   A3
  123456平均值SD   46.2868.0963.7857.9174.2059.0761.569.60   9.1310.967.917.789.395.458.441.87   56.5668.0354.9458.6261.8462.0460.344.70   10.3131.8215.7616.6129.4117.0720.168.48   15.6314.5111.5516.486.7015.8313.453.74
表6：第7天重吸收阶段开始时每孔的培养基TRACP 5b活性(U/L)。分泌的TRACP 5b活性描述1-7天分化期中每孔形成的破骨细胞数目。测量TRACP 5b以确定在添加测试化合物前每孔破骨细胞的数目。所述组为：BL＝基线(未添加化合物)；C＝对照(1.0μM E64)；A1＝1nM化合物EPO-477；A2＝10nM化合物EPO-477；A3＝100nM化合物EPO-477。
  平行测定   BL   C   A1   A2   A3
  123456平均值SD   16.6621.4723.2520.3818.5222.5720.482.51   22.2017.1319.2720.7516.0418.9219.052.26   17.0415.6117.1619.6420.0221.3718.472.20   13.0021.9418.7316.5315.2020.8017.703.42   17.9015.8520.5118.4618.5214.7817.672.06
上述结果通过采用7，11-二羟基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-10-(丙-2-烯-1-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮作为测试化合物获得。
在上述测试中所应用的其它埃博霉素[包括但不限于埃博霉素A、埃博霉素B(还称作EPO-906)、埃博霉素C、埃博霉素D(还称作Kos-862)、埃博霉素E和埃博霉素F、BMS-247550、BMS-310705、ABJ-879、Fludelone、KOS-1584]显示相似的结果。
实施例2
测试化合物
在这项实施例中所用的测试化合物是(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-10-(丙-2-烯-1-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(称作EPO-477)和紫杉醇(paclitaxel)。
从测试化合物EPO-477通过将10mg化合物溶解在1.839ml的96％EtOH中制备10mM储备液。
测试化合物紫杉醇用作为5mg/ml(5.855mM)的储备溶液。紫杉醇可商购获得并已应用于治疗癌症超过十年。适当稀释储备液得到破骨细胞活性分析中所需的各测试浓度：2.5nM、5nM、7.5nM、10nM、15nM、20nM和50nM的化合物EPO-477和2.5nM、5nM、10nM、20nM、50nM、100nM和200nM化合物紫杉醇。
研究说明
第7天破骨细胞分化完成后加入测试化合物，将成熟的破骨细胞另外培养3天，允许它们重吸收骨骼。第7天测量培养基TRACP 5b以显示添加测试化合物前出现于每孔中的破骨细胞的数量。第10天测量培养基CTX以测定7-10天期间骨重吸收的量，结果用第10天CTX/第7天TRACP 5b的吸收指数表达，其描述了平均破骨细胞活性。细胞毒性通过测定第10天培养基濒死细胞的量确定。
采用单向方差分析(ANOVA)研究不同组间获得的值是否具有统计学差异(p＜0.05)。若在ANOVA中观察到统计学显著性差异，则将测试组和对照组的结果分别与基线组的结果进行比较。
结果总结：
表7：测试化合物EPO-477和紫杉醇体外对人类破骨细胞活性和细胞毒性作用的总结。结果用相对基线组结果的活性％表示，基线组的平均值是100％。一个星号(*)标示具有p-值＜0.05的统计学显著性差异，两个星号(**)是p-值＜0.01。NS＝与基线组并无显著性差异。
 化合物EP0-477   2.5nM   5nM   7.5nM   10nM   15nM   20nM   50nM
 重吸收活性   95(NS)   103(NS)   109(NS)   79(NS)   45(**)   62(NS)   38(**)
 细胞毒性   98(NS)   96(NS)   91(NS)   96(NS)   79(NS)   78(NS)   85(NS)
  化合物紫杉醇   2.5nM   5nM   10nM   20nM   50nM   100nM   200nM
  重吸收活性   109(NS)   98(NS)   87(NS)   95(NS)   64(NS)   57(*)   72(NS)
  细胞毒性   121(NS)   99(NS)   121(*)   116(NS)   131(**)   120(*)   125(*)
·化合物EPO-477显著地抑制破骨细胞活性且不显示细胞毒性作用。
·化合物紫杉醇对破骨细胞显示温和的抑制作用和显著的细胞毒性作用。

Claims (30)

1.埃博霉素在制备用于治疗、预防或减轻与成骨细胞和破骨细胞活性平衡失调有关的疾病的药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其中埃博霉素用于制备用于治疗、预防或减轻与导致成骨细胞和破骨细胞活性平衡失调的破骨细胞活性激活有关的疾病的药物。
3.埃博霉素在体外或体内抑制破骨细胞活性中的应用。
4.如权利要求1所述的应用，其中埃博霉素用于制备用于治疗、预防或减轻骨质疏松症、骨坏死、骨关节炎、骨软骨病、骨营养不良的药物。
5.如权利要求4所述的应用，其中埃博霉素用于制备用于治疗、预防或减轻骨质疏松症或相关的疾病的药物。
6.如权利要求1所述的应用，其中埃博霉素用于制备用于治疗、预防或减轻风湿性疾病、脊椎炎、狼疮和相关的自身免疫性疾病、佩吉特病、关节病、牙周病或导致破骨细胞极度活跃的炎性疾病或T-、B-和NK杀手细胞介导的疾病的药物。
7.如权利要求1所述的应用，其中埃博霉素是天然存在的埃博霉素。
8.如权利要求7所述的应用，其中埃博霉素是天然存在的埃博霉素A、埃博霉素B、埃博霉素C、埃博霉素D、埃博霉素E或埃博霉素F。
9.如权利要求1之一所述的应用，其中所述埃博霉素是半合成或合成的埃博霉素衍生物。
10.如权利要求9之一所述的应用，其中所述埃博霉素是通式(I)的化合物，其单一的立体异构体或不同立体异构体的混合物，和/或其药物学上可接受的盐：
Figure A2007800454130003C1
其中
R1a，R1b各自独立地为氢、C1-C10烷基、芳基、芳烷基、或共同形成其中m是2到5的-(CH2)m-基团；
R2a，R2b各自独立地为氢、C1-C10烷基、芳基、芳烷基、或共同形成其中n是2到5的-(CH2)n-基团，或为C2-C10烯基C2-C10炔基；
R3为氢、C1-C10烷基、芳基或芳烷基；
R4a，R4b各自独立地为氢、C1-C10烷基、芳基、芳烷基、或共同形成其中p是2到5的-(CH2)p-基团；
R5为氢、C1-C10烷基、芳基、芳烷基、CO2H、CO2烷基、CH2OH、CH2O烷基、CH2O酰基、CN、CH2NH2、CH2NH(烷基)、CH2N(烷基)2、CH2NH(酰基)、CH2N(酰基)2或CH2卤素；
R6，R7各自为氢、或者共同形成另外的键、或者共同形成环氧官能团；
G是O或CH2；
D-E共同为基团-H2C-CH2-、-HC＝CH-、-C≡C-、-CH(OH)-CH(OH)-、-CH(OH)-CH2-、-CH2-CH(OH)-、-CH2-O-、-O-CH2-，
或
Figure A2007800454130003C2
其中如果G是O则D-E不是CH2-O；或
D-E-G共同为H2C-CH＝CH基团或CH＝CH-CH2基团；
W为C(＝X)R8基团、或为二或三环的芳香族或芳香杂环基团；
X为O、
或两个OR20基团、
或C2-C10亚烷基二氧基(其可为直链或支链)、
或为H和OR9基团、
或为CR10R11基团；
R8为氢、C1-C10烷基、芳基、芳烷基、卤素、CN；
R9为氢或保护基PGX；
R10，R11各自独立地为氢、C1-C20烷基、芳基、芳烷基、或与亚甲基碳
共同形成5-至7-元的碳环；
Z为O、
或为H和OR12的基团；
R12为氢或保护基PGZ；
A-Y为O-C(＝O)、O-CH2、CH2-C(＝O)、NR21-C(＝O)、或NR21-SO2基团；
R20为C1-C20烷基；
R21为氢、或C1-C10烷基；
PGx，PGz  为C1-C20烷基、在其环上可包含一个或多个氧原子的C4-C7环烷基、芳基、芳烷基、C1-C20酰基、芳酰基、C1-C20烷基磺酰基、芳基磺酰基、三(C1-C20烷基)甲硅烷基、二(C1-C20烷基)芳基甲硅烷基、(C1-C20烷基)二芳基甲硅烷基或三(芳烷基)甲硅烷基；
11.如权利要求10所述的应用，其中所述埃博霉素是式(I)的化合物，其单一的立体异构体或不同立体异构体的混合物，和/或其药物学上可接受的盐，其中
R1a，R1b各自独立地为氢、C1-C10烷基、芳基、芳烷基、或共同形成其中m是2到5的-(CH2)m-基团；
R2a，R2b各自独立地为氢、C1-C10烷基、芳基、芳烷基、或共同形成其中n是2到5的-(CH2)n-基团、或为C2-C10烯基或C2-C10炔基；
R3为氢、C1-C10烷基、芳基或芳烷基；
R4a，R4b各自独立地为氢、C1-C10烷基、芳基、芳烷基、或共同形成其中p是2到5的-(CH2)p-基团；
R5是氢、C1-C10烷基、芳基、芳烷基、CO2H、CO2烷基、CH2OH、CH2O烷基、CH2O酰基、CN、CH2NH2、CH2NH(烷基)、CH2N(烷基)2、CH2NH(酰基)、CH2N(酰基)2或CH2卤素；
R6，R7各自为氢、或者共同形成另外的键、或者共同形成环氧官能团；
G为O或CH2；
D-E共同为基团-H2C-CH2-、-HC＝CH-、-C≡C-、-CH(OH)-CH(OH)-、-CH(OH)-CH2-、-CH2-CH(OH)-、-CH2-O-、-O-CH2-，
或
Figure A2007800454130005C1
其中若G是O则D-E不是CH2-O；或
D-E-G共同为H2C-CH＝CH基团或CH＝CH-CH2基团；
W为C(＝X)R8基团、或为二或三环的芳香族或芳香杂环基团；
X为O、
或基团CR10R11；
R8为氢、C1-C10烷基、芳基、芳烷基、卤素、CN；
R10，R11各自独立地为氢、C1-C20烷基、芳基、芳烷基、或与亚甲基碳共同形成5-至7-元的碳环；
Z为O
或H和基团OR12；
R12为氢或保护基PGZ；
A-Y为基团O-C(＝O)、O-CH2、CH2-C(＝O)、NR21-C(＝O)、或NR21-SO2；
R21为氢、或C1-C10烷基；
PGz为C1-C20烷基、在其环上可包含一个或多个氧原子的C4-C7环烷基、芳基、芳烷基、C1-C20酰基、芳酰基、C1-C20烷基磺酰基、芳基磺酰基、三(C1-C20烷基)甲硅烷基、二(C1-C20烷基)芳基甲硅烷基、(C1-C20烷基)二芳基甲硅烷基、或三(芳烷基)甲硅烷基。
12.如权利要求11所述的应用，其中所述埃博霉素是通式(I)的化合物：
其中
A-Y为O-C(＝O)；
D-E为H2C-CH2；
G为CH2；
Z为O；
R1a，R1b都为C1-C10烷基或共同形成其中m是2或3的-(CH2)m-基团；
R2a，R2b各自独立地为氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、或C2-C10炔基；
R3为氢；
R4a，R4b各自独立地为氢或C1-C10烷基；
R5为C1-C10烷基。
13.如权利要求11所述的应用，其中
R2a，R2b各自独立地为氢、C2-C10烯基或C2-C10炔基；
R6，R7共同形成环氧官能团或另外的键；和
W为2-甲基-苯并噻唑-5-基、2-甲基-苯并噁唑-5-基、或喹啉-7-基。
14.如权利要求14所述的应用，其中所述化合物选自以下组中：
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4，8-二羟基-16-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基)-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羟基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4，8-二羟基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基)-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羟基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4，8-二羟基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-1-氧杂-9，13-二甲基-5，5-(1，3-三亚甲基)-7-(丙-2-烯-1-基)-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羟基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-12，16-二甲基-8，8-(1，3-三亚甲基)-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4，8-二羟基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-炔-1-基)-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羟基-10-(丙-2-炔-1-基)-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4，8-二羟基-16-(喹啉-7-基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基)-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羟基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(喹啉-2-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-10-(丙-2-烯-1-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4，8-二羟基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-1-氮杂-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基)-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；以及
(1S/R，3S，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羟基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-8，8，12，16-四甲基-4-氮杂-17-氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮。
15.如权利要求11所述的应用，其中
R2a，R2b各自独立地为氢、或C1-C10烷基；
R6，R7共同形成环氧官能团或另外的键；
W是C(＝X)R8基团；
X是CR10R11基团；
R8为氢、卤素、或C1-C10烷基，和
R10，R11为氢/2-甲基-噻唑-4-基、氢/2-吡啶基、氢/2-二甲胺-噻唑-4-基、或氢/2-甲基硫烷基-噻唑-4-基。
16.如权利要求15所述的应用，其中所述化合物选自以下组中：
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羟基-16-(1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-7-乙基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-甲基2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羟基-16-(1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧杂-5，5-(1，3-三亚甲基)-9，13-二甲基-7-乙基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8-(1，3-三亚甲基)-12，16-二甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羟基-16-(1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-7-丙基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羟基-10-丙基-3-(1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧杂-5，5，7，9，13-五甲基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羟基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-7-乙基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羟基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-10-乙基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧杂-5，5-(1，3-三亚甲基)-7，9，13-三甲基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羟基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8-(1，3-三亚甲基)-10，12，16-三甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧杂-5，5-(1，3-三亚甲基)-9，13-二甲基-7-乙基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羟基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8-(1，3-三亚甲基)-12，16-二甲基-10-乙基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧杂-5，5，7，9，13-五甲基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羟基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-7-乙基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羟基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-10-乙基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-7-丙基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羟基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-10-丙基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羟基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-7-丙基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羟基-10-丙基-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羟基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基)烯基)-1-氧杂-5，5-(1，3-三亚甲基)-9，13-二甲基-7-乙基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-8，8-(1，3-三亚甲基)-12，16-二甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羟基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-1-氧杂-5，5-(1，3-三亚甲基)-7，9，13-三甲基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羟基-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-8，8-(1，3-三亚甲基)-10，12，16-三甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羟基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-7-丙基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羟基-10-丙基-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧杂-5，5-(1，3-三亚甲基)-7，9，13-三甲基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羟基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8-(1，3-三亚甲基)-10，12，16-二甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-7-乙基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羟基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-10-乙基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-7-乙基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；以及
(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羟基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-10-乙基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮。
17.如权利要求11之一所述的应用，其中
R2a，R2b各自独立地为氢、C2-C10烯基或C2-C10炔基；
R6，R7共同形成环氧官能团或另外的键；
W为C(＝X)R8基团；
X为CR10R11基团；
R8为氢、卤素或C1-C10烷基；和
R10，R11为氢/2甲基噻唑-4-基或氢/2-吡啶基。
18.如权利要求17所述的应用，其中所述化合物选自以下组中：
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羟基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-炔-1-基)-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羟基-10-(丙-2-炔-1-基)-3-(2-(2-吡啶基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羟基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基)-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羟基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羟基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-7-(丁-3-炔-1-基)-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羟基-10-(丁-3-炔-1-基)-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羟基-10-(丁-3-烯-1-基)-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羟基-10-(丁-3-烯-1-基)-3-(2-(2-吡啶基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氟-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙烯基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-炔-1-基)-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羟基-10-(丙-2-炔-1-基)-3-(1-氟-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氟-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙烯基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基)-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；以及
(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羟基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(1-氟-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮。
19.如权利要求11所述的应用，所述埃博霉素选自以下组中、其单一立体异构体或不同立体异构体混合物、和/或其药物学上可接受的盐：
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4，8-二羟基-16-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基)-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羟基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(1-甲基-2-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4，8-二羟基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基)-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羟基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(1-甲基-2-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(1S/R，3S，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羟基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(1-甲基-2-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4，8-二羟基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-1-氧杂-9，13-二甲基-5，5-(1，3-三亚甲基)-7-(丙-2-烯-1-基)-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羟基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(1-甲基-2-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-12，16-二甲基-8，8-(1，3-三亚甲基)-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4，8-二羟基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-炔-1-基)-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羟基-10-(丙-2-炔-1-基)-3-(1-甲基-2-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4，8-二羟基-16-(喹啉-7-基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基)-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羟基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(喹啉-7-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4，8-二羟基-16-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基)-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羟基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4，8-二羟基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-1-氮杂-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基)-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羟基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(1-甲基-2-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-8，8，12，16-四甲基-4-氮杂-17-氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，
(1S/R，3S，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羟基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(1-甲基-2-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-8，8，12，16-四甲基-4-氮杂-17-氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，
(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)丙-1-烯-2-基]-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，
(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)丙-1-烯-2-基]-17-氧杂-4-氮杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，
(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)丙-1-烯-2-基]-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，
(4S，7R，8S，9S，10E，13Z，16S(E))-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)丙-1-烯-2-基]-氧杂环十六碳-10，13-二烯-2，6-二酮，
(4S，7R，8S，9S，10E，13Z，16S(E))-4，8-二羟基-5，5，7，9-四甲基-13-三氟甲基-16-[1-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)丙-1-烯-2-基]-氧杂环十六碳-10，13-二烯-2，6-二酮，
(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-(2-甲基烷硫基-1，3-噻唑-4-基)丙-1-烯-2-基]-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮。
20.如权利要求11之一所述的应用，其中
A-Y为NR21-C(＝O)。
21.如权利要求11所述的应用，其中所述埃博霉素以前药或抗体结合物的形式存在。
22.如权利要求1所述的应用，其中所述埃博霉素被配制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、栓剂、埋植剂、无菌可注射的水或油溶液剂、混悬剂或乳剂、气雾剂、药膏、乳膏、或凝胶剂、缓控释制剂或缓控释埋植剂、涂覆的导管或涂覆的支架，或者其中其包含在植入型剂量给予系统中。
23.治疗与成骨细胞和破骨细胞活性平衡失调相关的疾病的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的如权利要求7至20之一所定义的埃博霉素。
24.治疗骨质疏松症或相关疾病的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的如权利要求7至20之一所定义的埃博霉素。
25.治疗与破骨细胞活性激活相关的疾病的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的如权利要求7至20之一所定义的埃博霉素。
26.治疗骨质疏松症、骨坏死、骨关节炎、骨软骨病或骨营养不良的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的如权利要求7至20之一所定义的埃博霉素。
27.治疗、预防或减轻骨质疏松症、骨坏死、骨关节炎、骨关节病、骨软骨病或骨营养不良的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的如权利要求7至20之一所定义的埃博霉素。
28.治疗风湿性疾病、脊椎炎、狼疮和相关的自身免疫性疾病、佩吉特病、关节病、牙周病、导致破骨细胞极度活跃的炎性疾病的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的如权利要求7至20之一所定义的埃博霉素。
29.如权利要求1至28之一所述的应用或方法，其中所述埃博霉素口服、非胃肠道、静脉内、直肠、或局部给药。
30.与免疫抑制剂联合的如权利要求1所述的应用。
CNA200780045413XA 2006-12-08 2007-12-05 埃博霉素在治疗骨质疏松症和相关疾病中的应用 Pending CN101553227A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06025424A EP1930004A1 (en) 2006-12-08 2006-12-08 Use of epothilones in the treatment of osteoporosis and related diseases
EP06025424.0 2006-12-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101553227A true CN101553227A (zh) 2009-10-07

Family

ID=38008136

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA200780045413XA Pending CN101553227A (zh) 2006-12-08 2007-12-05 埃博霉素在治疗骨质疏松症和相关疾病中的应用

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20080146626A1 (zh)
EP (2) EP1930004A1 (zh)
KR (1) KR20090087038A (zh)
CN (1) CN101553227A (zh)
AR (1) AR064214A1 (zh)
AU (1) AU2007327767A1 (zh)
BR (1) BRPI0719997A2 (zh)
CA (1) CA2672114A1 (zh)
CL (1) CL2007003553A1 (zh)
IL (1) IL198493A0 (zh)
MX (1) MX2009006074A (zh)
TW (1) TW200829239A (zh)
UY (1) UY30769A1 (zh)
WO (1) WO2008068043A1 (zh)
ZA (1) ZA200904755B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108430996A (zh) * 2015-10-16 2018-08-21 威廉马歇莱思大学 埃博霉素类似物、合成方法、治疗方法及其药物缀合物
CN110974824A (zh) * 2019-12-18 2020-04-10 中国人民解放军陆军军医大学第一附属医院 埃博霉素b在制备防治炎症性骨丢失药物中的应用

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2011255647A1 (en) 2010-05-18 2012-11-15 Cerulean Pharma Inc. Compositions and methods for treatment of autoimmune and other diseases
RU2496511C1 (ru) * 2012-04-20 2013-10-27 Замертон Холдингс Лимитед Фармацевтическая композиция, средство (варианты) и способ профилактики и лечения артрита, остеоартроза и остеохондроза позвоночника (варианты)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6320045B1 (en) * 1997-12-04 2001-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Process for the reduction of oxiranyl epothilones to olefinic epothilones
US6893859B2 (en) * 2001-02-13 2005-05-17 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone derivatives and methods for making and using the same
WO2002080846A2 (en) * 2001-04-03 2002-10-17 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone derivatives and methods for making and using the same
EP1640004A1 (en) * 2004-09-24 2006-03-29 Schering Aktiengesellschaft Use of epothilones in the treatment of bone metastases and bone tumors or cancers
US20060069136A1 (en) * 2004-09-24 2006-03-30 Ulrich Klar Use of Epothilones in the treatment of bone metastasis

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108430996A (zh) * 2015-10-16 2018-08-21 威廉马歇莱思大学 埃博霉素类似物、合成方法、治疗方法及其药物缀合物
CN110974824A (zh) * 2019-12-18 2020-04-10 中国人民解放军陆军军医大学第一附属医院 埃博霉素b在制备防治炎症性骨丢失药物中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
UY30769A1 (es) 2008-07-31
EP1930004A1 (en) 2008-06-11
ZA200904755B (en) 2010-09-29
MX2009006074A (es) 2009-08-24
AU2007327767A1 (en) 2008-06-12
AR064214A1 (es) 2009-03-18
US20080146626A1 (en) 2008-06-19
BRPI0719997A2 (pt) 2014-03-18
CA2672114A1 (en) 2008-06-12
EP2101765A1 (en) 2009-09-23
CL2007003553A1 (es) 2008-07-04
IL198493A0 (en) 2010-02-17
WO2008068043A1 (en) 2008-06-12
TW200829239A (en) 2008-07-16
KR20090087038A (ko) 2009-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
USRE41393E1 (en) Treatment of refractory tumors using epothilone derivatives
ES2597453T3 (es) Compuestos heterocíclicos adecuados para el tratamiento de enfermedades relacionadas con un elevado nivel de lípidos
US6719540B2 (en) C3-cyano epothilone derivatives
US20070238757A1 (en) Novel treatment
US20180051013A1 (en) Heterocyclic Compounds and Methods of Use
JP2004522771A (ja) 治療抵抗性腫瘍の処置用エポチロン誘導体
EP0695183B1 (en) Use of thiazolidinediones for the treatment of atherosclerosis and eating disorders
US20040019088A1 (en) Use of Epothilones in the treatment of brain diseases associated with proliferative processes
CN101553227A (zh) 埃博霉素在治疗骨质疏松症和相关疾病中的应用
US20030186965A1 (en) C12-cyano epothilone derivatives
US20060069136A1 (en) Use of Epothilones in the treatment of bone metastasis
AU2005287477A1 (en) Use of Epothilones in the treatment of bone metastases and bone tumors or cancers
JP4553354B2 (ja) 抗トリパノソーマ剤
CN1330648C (zh) 反式－9,10－脱氢埃坡霉素c和d,其类似物以及制备这些化合物的方法
JP2002128700A (ja) 癌を予防及び治療するための医薬組成物
AU6662400A (en) Use of thiazolidinediones for the treatment of atherosclerosis and eating disorders
AU2002247123A1 (en) Treatment of refractory tumors using epothilone derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20091007