TWI298016B - Metal complexes of alpha amino dicarboxylic acids - Google Patents
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Description
!298016 玖、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於動物飼料補充物之領域,或更特別是關 於α -胺基-二羧酸如天冬胺酸和麩胺酸之新穎金屬絡合物 的製備和營養價值。 【先前技術】 發明背景 對於維護家畜和家禽的健康和安寧而言,膳食中存在 足®且具生物可獲得形式之必需金屬是很重要的。因為必 需金屬如銅、鐵、錳和辞在普通飼料成分中經常是缺乏的 ,因此經常將補充量的這些營養素添加到家畜和家禽的飼 料之中。有許多市售的飼料添加物已經被研發出來以提供 生物具有容易被生物利用之形式的必需金屬。營養素之生 物可利用程度經常被稱為「生物可利用性」。必需金屬的 生物可利用性視存在於膳食中之金屬形式的物理和/或化 學性質而定。補充金屬具增進的生物可利用性是有好處的 ’因為這樣能在膳食中使用較低濃度的該金屬即符合動物 :營養需求,而且降低這些金屬在高濃度下對於動物和環 境所造成之可能有害的影響。 數種市售產品可購得,其中的微量元素要比該金屬之 對等的無機來源更具有生物可利用性1進的生物 =功於金屬與一般以配位基見知的有機分子結合。這 種、.、。5或鍵結會造成被生物利用之金屬具增進的可利用性 1298016 ’亦即增進的生物可利用性。在這些產物中必需金屬增進 之生物可利用性是溶解度增進、在腸内穩定性較大、吸收 進入循環增進和/或的代謝利用增進的結果。 不同形式之含與有機金屬結合之微量元素產品在市面 上可購得。這些產品可以根據使用於製造該產品的配位基 之本質而歸類成相異的組群。在一類產品之中,胺基酸被 用做為配位基,與金屬形成絡合物或螯合物。這些產品的 貫例說明在美國專利案第3, 941,818號、第3, 950, 372號 、第 4, 067, 994 號、第 4, 863, 898 號、第 4, 900, 561 號、 第 4, 948, 5 94 號、第 4,956,188號、第5,061,815號、第 5, 278, 329 號、第 5, 583, 243 號和第 6, 1 66, 071 號。第二 組飼料添加物包括短鏈羧酸如丙酸之金屬鹽(請參考美國 專利案第 5, 591,878 號、第 5, 707, 679 號、第 5, 795, 61 5 號和第5, 846, 581號)。第三組微量元素添加物是以美國 飼料管制局(American Feed Control Officials)歸類為 金屬蛋白鹽且定義為「得自可溶性鹽與胺基酸和/或部份 水解的蛋白質螯合的產物」。這些產品的實例說明於美國 專利案第 3, 440, 054 號、第 3, 463, 858 號、第 3, 775, 1 32 號、第 3, 969, 540 號、第 4, 020,1 58 號、第 4, 076, 803 號 、第 4, 1〇3, 0 03 號、第 4, 1 72, 0 72 號和第 5, 698, 724 號。 本申請案的共同受讓人過去已經合成出金屬的胺基酸 絡合物做為必需元素之更具生物可利用性的來源並且獲得 專利。以下是這些專利案的實例:美國專利案第 3,941,818 號、第 3,950, 372 號、第 4,021,569 號、第 1298016 4, 039, 681號和第4, 067, 994號揭示α -胺基酸之1:1的絡 合物’較好是DL-甲硫胺酸與過渡金屬辞、鉻、猛和鐵的 絡合物。與L-甲硫胺璇之類似絡合物的形成揭示於美國專 利案第5, 278, 329號。美國專利案第4, 900, 521號和第 4,9 4 8,5 9 2號揭示包含末端胺基之—胺基酸的銅絡合物。 銅、猛、鋅和鐵與α -羥基脂肪羧酸的絡合物揭示於美國專 利案第4, 956, 1 88號和第5, 583, 243號。美國專利案第 4,670,269號和第4,678,854號揭示鈷與聚羥基羧酸如葡 庚糖羧酸的絡合物。胺基酸L_離胺酸與微量元素的絡合物 揭示於美國專利案第5,〇 61,815號。揭示於這些專利中之 化合物的有效性已經由這些專利之某些之中的數據以及許 多科學出版品和技術報告證實。 以上的專利說明純合成的或天然的胺基或羥基酸的用 途。在美國專利案第5,698,724號之中,本申請案的 人揭示必需元素與的得自蛋白質水解的天然胺基酸之絡合 物的合成。因為這些專利被授與,因此大量該領域的研究 證明從這些絡合物得到的金屬要比得自無機來源 具生物可利用性。 & 根據吾人對於以上引用文獻中所說明之金屬 絡合物的經驗,吾人的結論為:金 土 ^ , 萄乙n 、 Mn 、 Cu 、 C〇 、 Fe 之h的絡合物要比1:2的絡合物有利。這 物以離子對存在,其中金屬—胺_ '°。 子(陰離子)是由礦物酸所提供並且是=子。抗衡離 所必需"部因離子的需 1298016 本發明的目的是要研發金屬_ 酸係扮演雙重角/ 其中該胺基 q基酉文做為雙螯配位基與金屬離子 九成絡合物,並且做為抗槪 荷。…并…J 平衡陽離子絡合物的電 这使付^疋之含有20,%金屬之結晶絡合物 備 。α -胺基二羧酸天夂脍觫4 +± 私 、胺馱和麩胺酸就是符合這些要求之 虽配位基的實例。 項對於&些專利和科學文獻之仔細的回顧指出某些 處提及3有金屬和天冬胺酸和麩胺酸的絡合物。鈥而, 何種絡合物被提出說明,以及這些先前技藝與本發明中所 期望這些絡合物在營養學上之特意用途的關聯並不總是很 清楚。有兩篇科學報導在1966年出版,說明麩胺酸銅二水 合物=麩胺酸辞鹽二水合物的晶體結構。在第一篇報導中 *麵酸銅一水合物是由緩慢蒸發麵胺酸和硝酸銅的溶液 獲得的(〈麵胺酸銅二水合物的晶體結構〉,Cad〇 m. GramaCcl〇h和Richard Ε· Marsh,《結晶學期刊(八心 =rySt)》,第21期,第594頁(1996年))。該藍綠色的晶體 結構是藉由X-射線結晶學所測定的。一篇伴之論文則報 ‘療發氧化鋅溶於麩胺酸的水溶液所得到的麩胺酸鋅二水 4物晶體之結構(〈麩胺酸鋅二水合物的晶體結構〉, Carlo M. Gramaccioli ^ 《結晶學期刊(Acta Cryst)》,第 21 期,第 600 頁(1996 年))。 數種天冬胺酸與麩胺酸和鹼金屬如鈉、鉀、鈣和鎂的 鹽疋市面上可購得的。含有17-20%鎂的天冬胺酸鎂和含有 20%躬的天冬胺酸鈣是市面上可購得的並且可能是被一種 1298016 兩價天冬胺酸陰離子中和八 之S有一個鎂或鈣之陽離子的中 性鹽。包含一個兩價陽雜 、1子和兩個二價酸分子的天夂胺酸 和麩胺酸的鈣和鋅酸鹽是市面上可購得的。 、 天冬胺酸鎂包含在美國直 ”申美函專利案第6,248,368 B1號的内 碰^ 口療或預防自體免疫疾病之有機鎂 孤之中。然而焦磷酸鐫被單獨 、 钱鹽。利用錢鹽治療頭痛發明之較佳的 ..,71R 1Q麽貝扁的方法和組合物說明在美國專利 ,B1號之中。雖然天冬胺酸鎂和天夂胺酸鎮 的鹽酸鹽出現在該内容提到的鎂睡之中,,… 水溶性鎮鹽的施用,更特定而中’但疋焦點顯然是 用更特疋而吕是硫酸鎂和氯化鎂 專利案第6,21〇,_ m號說明一種用於皮膚和頭髮化妝品 之水在油中之形式的乳化組合物。這些乳化物是藉由不同 的添加物包括胺基酸鹽使其安定的。雖然天冬胺酸綠和麩 =:鎮鹽與妈鹽被含括在該内容所列示之可行的胺基酸 瓜之中,但是只有麩胺酸鈉被列在該申請專利範 。 用^盖鋅化口物之令人不悅的味道之風味混合物揭示於 吳國專利案第6,169,118 B1號之中。在本專利案的内容中 ,本專利之發明人提到天冬胺酸鋅是可從本發明教示受益 的辞化合物之一種。 | 兩:相關之專利的内容教示吾人天冬胺酸鎂的鹽酸鹽 可做為家畜死前的營養補充品中的電解質一 奋I美國專利 案弟5,505,968號和5,728,675號)。美國專利案第 5,二1,770號說明天然胺基酸的鋅絡合物做為止療劑。 在這些絡合物當中胺基酸對鋅的莫耳當量 疋2:1。在酸 1298016 性條件下合併相 專莫耳量之金屬鹽、一種胺基酸和一種無 機酸所得到的殺外 · ’又试生物劑組合物說明在美國專利案第 6?2425〇〇9 Β1 ψ ^ ^ ’、 二 Κ中。被列示的金屬鹽之中有銀、鋅、銅 °鍾鎳、錦、神、始、鋁、鉛、砸、鉑、金、 錫或其組合物。同樣的,麩胺酸和天冬胺酸在所列的 胺基S文之中。一種含有高度可離子化鋅化合物之普通感冒 的療方說明於美國專利案第5,4G9,9G5號之中。該發明人 申述鋅的、、’σ σ物如擰檬酸辞、天冬胺酸鋅和辞的胺基酸螯 物在ρΗ7·4日,因結合得太緊而無法釋放充分的辞離子而 有用,因此在該發明的範疇以外。 數個美國專利案提到與其他發明關聯之麵胺酸和天冬 胺酸的金屬鹽。美國專利㈣2,81Ό,754號說明麵胺酸銅 …'口物做為從麵胺酸胺製備麩胺醯胺的中間體。藉由沉澱 麩胺酸的鋅鹽從含有麵胺酸的溶液回收麩胺酸說明於美國 專利案第2,849,468號中。美國專利案第4,167,564號中說 明改進每莫耳金屬包& 2」6個胺基冑分子的胺基酸—金屬 絡合物之穩定性的方法,其乃將能控制該絡合物及其周圍 基質的ΡΗ之緩衝溶液系統併入混合物中來達成。包含與 一個或於一個配位基螯合之金屬且基本上不含羥基之外的 陰離子基團和弱有機酸陰離子的胺基酸螯合物說明於美國 專利案第455995l52號中。藉在水溶液中使亞鐵鹽與麩胺 酸物質反應生產單麩胺酸亞鐵的方法說明於美國專利案第 3,168,541號中。一種給予帶毛動物如貂的經改進之膳食說 明於美國專利案第3,911,117號中。該膳食包含生的海魚 11 1298016 和一種有機酸與鐵離子之整合物。然而,與有機酸整合之 鐵離子的確切化學本性並未被說明。 兩個相關的美國專利案說明藉由形成「結粒的金屬— 胺基酸絡合物」改進胺基酸遞送到毛髮和指甲的毛髮處理 組成物,說明於該專利案的金屬包括辞(美國專利案第 5,911,978號和美國專利案第6,228,353號中)。這些專利案 的内容與申請專利範圍列出九種胺基酸包括麵胺酸。然而 ’兩項專利的實施例均使用半胱胺酸,—種包含兩個㈣ 和兩個α胺基之含硫的胺基酸。與半胱胺酸形成的辞絡合 物與鋅和麩胺酸所形成的絡合物大為不同。美國專利案第 5’348,749號說明在其他物質之中金屬胺基酸絡合物用於治 f恐慌症的用途。每個鋅離子含有兩個胺基酸分子之銹胺 酸與天冬胺酸的鋅鹽即在這項專利所說明的化合物之中。 ,又有一項以上敘述的參考文獻有任何對於天然二羧酸 如天冬鞍酸與麩胺酸之絡合物的特定清楚說明,其中胺基 酸扮演與微量金屬離子形成絡合物的雙螯配位基,並且= 為用以平衡陽離子絡合物的電荷之抗衡離子的雙重角色。 因此本發明的主要目標是要提供穩定形式的此種中性絡合 物’该絡合物能提供重量佔其2〇%_3〇%的金屬。 八本發明的另一項目標是要提供包含這些中性絡合物之 豕畜/家禽飼料的營養補充品。 上還有另一項目標是要提供動物與家禽營養補充的方法 〆方法提供生物可利用之微量確物質和胺基酸而不會造 成任何顯著的污染危機。 12 !298〇ι6 八並且’還有另一項目標是要提供一種製造本發明之絡 〇物的有效率並且經濟的方法。 一 達成這些目標和其他目標的方法與方式從以下成文的 况明中將會變得顯而易懂。 【發明内容】 發明摘述 ^人本發明係關於研發比目前可獲得的金屬來源更為有效 2 S動物和人類膳食需求的新穎的金屬胺基酸絡合物。從 絡合物得到的金屬要比無機來源者更具生物可利用性 。這些絡合物具有商業潛力,因為它們穩定並且可以合理 的成本藉由實際的方法獲得而沒有環境污染的風險。 本發明所說明的化合物是必需微量元素如銅、錳和鋅 2 —者與二鲮酸的α-胺基酸如麩胺酸和天冬胺酸的中性絡 合物。該胺基酸配位基係經挑選扮演雙重角色,做為與金 屬離子形成絡合物的雙螯配位基,並且做為抗衡離子以平 亥金屬與胺基―緩醯基分子部分之陽離子絡合物上的電 【實施方式】 較佳具體態樣的詳細說明 得自胺基酸絡合物的必需金屬要比得自該金屬之無機 形式者更具生物可利用性的論點目前已確立。必需金屬— 胺基酸絡合物大部分可以根據該絡合物中金屬對胺基 比率將其分類為-個或兩個主要的群。第―群是必需金屬 13 1298016 對胺基酸的比率為1 .丨的έ欠 .的、,”物。這些絡合物通常以離 對存在,其中的陽離子是由金屬胺基酸絡合物所組成 陰離子是由-個碌物酸如硫酸或鹽酸所组成。這些絡 通常很容易溶於水並且且右古 0物 1 /、有呵度生物可利用性。這歧 物的一項缺點是它們宏县视 Β 易及濕。不含載劑之乾燥形式的 些絡合物很難處理並且在運 的k 合期間會吸收漏氣。因此,這些 十成刀- 劑混合的方式獲得以改進1 :㊉疋/、適畲的載 在10-15%之有限金屬含量的產 八有乾圍 物是其中金屬對胺基酸的比率為】 一 合物通常很難溶解與水中;k群的絡 Λ、八、0人〇 b們通常以具有能與其他飼料 ^刀犯良好物理性質的穩定粉末存在4群絡合物的 某些缺點包括成本,亦即其重 物的 A曰主ΛΑ A 4 3有孝乂冋部分分率之诵 "貝其土酸形式。另一項缺點是該金屬 入仏* 里弟二項且更為顯著的缺•點是這此玖 合物做為生物可利用金屬來 一… ㈣八由― 主屬來,原日”其必需溶解在腸胃道之 =中。在吸收部位的酸性條件下,該絡合物在溶液中 重新千衡以產S 1:1的絡合物和自由胺基酸。因此 的金屬—胺基酸絡合物係做$ 1:1絡合物 ^ 無效的營養素前身。 貝I且季乂為 在本發明之中’吾人說明保留先前已知1:1矛口 12絡 :物:較佳特性並且屏除其缺點的新賴的金屬胺基酸絡合 二些新賴絡合物要比目前可獲得的金屬來源更為有效 地付5動物與人類的腾食需求。從這些絡合物得到的必需 14 1298016 --·〆 金屬要比從無機炎、V5 ^ 合物得到者更具生物、可利::獲::f:有機微量金屬絡 ,因為它們稃定# 廷二絡合物具有商業潛力 。 C“並且可以合理的成本藉由實際的方法獲得 本發明的中性絡合物是 的α,基酸之中性 ,、70 ’、之-種與二羧酸 的雙重角色.::;該胺基酸配位基係經選擇扮演 :角色.與金屬離墙1:1絡合物的雙整配位基, 並且做為用以平衡全屬血 陽齄;故人竣醯基分子部分所形成的 子絡合物之電荷的抗衡離子。就像目前已知且普受歡 勺1 ·1絡合物’該新穎絡合物係以1 ·· 1絡合物餿飼,該 .1曰:合物疋在動物腸胃道吸收部位t ρΗ巾i主要的物種 仁疋不同於其他1:1絡合物,該新穎的絡合物具有優異 的物理性負使其得以具有較高金屬含量的不含載劑的形式 運迗、貯存和添加到飼料中。在與1:2的絡合物比較時, X新穎絡合物與之共享其優異的物理性質。然而,該新穎 、’、。合物具有以吸收部位pH值中的主要的形式餵飼而不需 要另外一種並不參與該金屬攝取之胺基酸分子的優點。因 此’該新穎絡合物能比其對應的丨·· 2絡合物以較高的金屬 含量獲得。 簡言之’本發明說明的新穎絡合物比目前可獲得的金 屬一知^基酸絡合物具有以下的優點: 1)從新穎絡合物所得到的必需微量金屬更具生物可利 用性。 2)該絡合物的金屬含量較高。 15 1298016 貯存和混合到飼 3) 該新穎絡合物具有使製造、運輪 料變得更容易之優異的物理性質。 4) 該新穎絡合物更為穩定。 實際的方法獲得。 鐵、鈷、鎳、飢和 鉬0 5)該新穎絡合物可以較低成本藉由 適當的微量金屬是:鋅、鋼、短、 車乂佳的的元素是·辞、銅和猛。 有用的胺基二羧酸是:天冬胺酸、麩胺酸、二羧 酸-2-胺基己酸、L7-二羧酸_2_胺基庚酸、羧酸_ 2_胺基辛酸。較佳的酸是天冬胺酸與麩胺酸。 該產品可以不含載劑的形式或與—種載劑一起使用。 適當的載劑包括:«氫約、碳酸妈、石夕石、磨細的玉葡 黍穗軸和粉糖或任何以上物質的混合物。 本發明所說明的金屬胺基酸絡合物可 得。這些方法大部分涉及直接將胺基酸與一種二化: 反應或間接地藉著先形成二鈉鹽接著與該金屬鹽反應。L — 麩胺酸或L-天冬胺酸具有數種缺點包括較高的成本、較低 的可獲性和較低的水溶性。 吾人嘗試從胺基酸與金屬氧化物反應製備金屬絡合物 因為基酸之低溶解度,因此將該酸在水中的懸浮液與 不溶於水的金屬氧化物混合產生具有低水溶性之金屬絡合 物這^成需要更延伸之結晶的換雜產物。這種方法因其 具低的實用價值而被放棄。或者,將胺基酸溶解在氫氧化 鋼心液中(或其他鹼如氫氧化鉀)以形成該胺基酸的二鈉鹽 然後將該溶液以金屬氧化物或一種金屬鹽的溶液處理以 16 1298016 產生金屬一胺基酸絡合物。這種方法提供品質不一致之產 物。當金屬氧化物被使用時,產物的品質不一致並含有可 變含量之未反應的金屬氧化物摻雜其中。當金屬鹽的溶液 被使用時,反應條件必需小心控制以避免金屬氫氧化物沉 殿0 實傺的方法被研發出來以便用合理的成本大規模製備 金屬的胺基酸絡合物。這種方法涉及將易溶於水的麩胺酸 單納鹽溶液與一種水溶性金屬鹽的溶液混合。小心添加莫 耳當量相等之鹼溶液以調整這種溶液的ρίί。這造成金屬胺 基酸絡合物的晶體形成。該晶體的物理本性可被兩種因素 控制,那就是反應混合物中反應物的濃度和添加鹼以後冷 卻該反應混合物的速率。當反應物的濃度高或當反應混合 物被迅速冷卻時,形成小的晶體。將ρΗ調整至中性應採 緩馒添加並攪拌來達成,以避免形成容忍不溶性金屬氫氧 化物形成的高pH尖峰。迅速冷卻可藉著使用冰水浴將之 冷卻至Μ來達成’通常半小時或更短的時間完成,視整 批的大小而定。當反應物的濃度低且當反應混合物緩慢被 冷卻時’大的晶體就形成了。這種方法的好處包括: 1)很容易以合理成本在市面購得麩胺酸的單鈉鹽。其 2)麵胺酸單鈉鹽很容易溶解在 „ # & τ且其溶液是微酸性 的。將麩胺酸單鈉鹽的溶液與金屬 ’ |的,谷液混合不會造成 不溶性的金屬氫氧化物形成; 17 1298016 ^ 3)整姐生產成本較低,因為只需要一半含量的鹼用做 最終pH值調整和形成所需產物;以及 4)藉此方法所得到的產物要比利用卜麩胺酸做為起始 原料所得到的產物一貫具有較高的品質。 簡吕之,本發明所說明用以製備新穎金屬胺基酸絡合 物的實際與經濟的方法具有數項優點,包括: a) 較低的成本,由於主要成分(胺基酸)之較低成本和 使用幸又少篁的鹼因此該絡合物可以較低的成本獲得; b) 較尚的產物之產率。通常有9〇 —95%的產物從該溶液 中結晶出纟。進-步濃縮該上澄液會產生額外的晶體。或 者,用該上澄液做為溶劑以製備其他批的產物; c) 較佳的產物品質。胺基酸與金屬可混合在中性至微 酸性PH③液中的事實可防止不溶性的金屬氯氧化物形成 ;以及 )車乂大的致生。反應條件可以容易地被控制,使得 產物更一致的產物和方法更簡單。 以下提供實施例以說明獲取這些絡合物的實際方法、 它們的物理和化學性質,及其作為動物營養中微量元素來 源的用途。 實施例1 從麩胺酸製備麩胺酸辞二水合物·· 到氫氧化鈉 的溶液中。 將麵胺酸(148. 65公克,莫耳)添 (81.07公克,2.0莫耳)溶於5〇〇毫升蒸餾 18 1298016 以劇烈授拌方式加熱該混合物直到所冑的固體溶解為止。 緩慢將氣化辞(149.936公克’ hl莫耳)溶液緩慢添加到 此項澄清溶液中並持續加熱與攪拌、晶體沉澱物開始形成 分止加熱並且持續攪拌直到混合物達到室溫、將混合物 貯存在代經18小時。過瀘、晶體並且用兩份⑽毫升的冷 水沖洗。將沉澱物在75_80 %乾燥8小時。 τ 發現值 理論值* 產率 產物的重量 249公克246.55公克 m 〇〇% 辞(EDTA 滴定)26.68% 26.52% 100.61% *對麩胺酸鋅二水合物計算所得 在溴化鉀小塊中進行FTIR:吸收峰@大約為33〇9 6(m), 3255.6(.) , 3178.5(w) > 2962.5(w) , 1620.l(vs), 1566.1(.) , 1415.7(3) ^ 1334.6(s) , 1284.5(m), U14.8(m)和 609.5(m)cnrl。(w,弱;m,中等;s,強;% ’非常強)。 實施例2 從麩胺酸單鈉鹽製備麩胺酸鋅二水合物: 將麵胺酸單鈉鹽單水合物(748 545公克,4 〇莫耳)添 加到7GG毫升蒸館水中並以劇㈣拌方式加熱該混合物直 到所有的固體溶解為止。緩慢將氯化鋅(556 257公克, 4. 〇莫耳)溶液緩慢添加到此項澄清溶液中並持續加熱與攪 拌。將虱乳化鈉(162. 1〇5公克,4.0莫耳)溶於4〇〇毫升 19 1298016 瘵餾水的冷卻溶液緩緩加入並且持續攪拌。晶體沉澱物開 始形成。停止加熱並且將該混合物放置在冰水浴中。持續 攪拌直到混合物達到室溫。將混合物貯存在5〇c經18小時 。過濾晶體並且用兩份1 00毫升的冷水沖洗。將沉澱物在 75-80 °C乾燥8小時。 發現值 理論值氺 產率 產物的重量 946公克 986.20公克 95.93% 鋅(EDTA滴定) 26.71% 26. 52°/〇 100·72% 麵胺酸(第三酮檢驗) 58.28% 60.30% 96.65% *對麵胺酸鋅二水合物計算所得 在溴化钟小塊中進行FTIR :吸收峰@大約為3328 9(m), 3253·7(m) ,2923·9(w) ,1616· 2(w) ,1 562.2(vs), 1409.9(s) , 1330.8(m) , 1271〇(m) , 11〇32(m)和 572.8(^)^1。(w,弱 ’· m,中等;s,強;vs,非常強)。 實施例3 從麵胺酸製備麩胺酸銅二水合物: 將麩胺酸(148.641公克,h0莫耳)添加到氫氧化鈉 (81.079公克,2.0莫耳)溶於500毫升蒸餾冰的溶液中。 以劇烈攪拌方式加熱該混合物直到所有的固體溶解為止。 緩慢將氣化銅U70.498公克,〗.〇莫耳)溶液缓慢添加到 此項澄清溶液中並持續加熱與攪拌。晶體沉澱物開始形成 。停止加熱並且持續攪拌直到混合物達到室溫。將混合物 20 1298016 貯存在5。(:經24小時。過濾晶體並且用兩份5()毫升的冷 水沖洗。將沉澱物在75-80。(:乾燥8小時。 發現值 理論值* 產率 產物的重量 247公克 244.676公克 1 〇〇· 94% 銅(雄滴定) 25. 34% 25. 97% 97. 58¾ *對麩胺酸銅二水合物計算所得 在溴化卸小塊中進行FTIR :吸收峰@大約為331 7. 3(m), 3224.8(m) , 2931.6(w) , 1627.8(vs) , 1573.8(vs), 1407.9(s),1353.9(w),1326.9(w),i 265.2(m), 1134.1(m)和 759· KnOcnT1。(w,弱;m,中等;s,強;vs ,非常強)。 實施例4 從麵胺酸單鈉鹽製備麵胺酸銅二水合物·· 將麩胺酸單鈉鹽單水合物(187· 14〇公克,1〇莫耳)添 加到200毫升蒸餾水中並以劇烈攪拌方式加熱該混合物直 到所有的固體溶解為止。緩慢將氣化銅二水合物(1 72. 283 a克,1 · 0莫耳)溶於200毫升水的溶液緩慢添加到此項澄 清溶液中並持讀加熱與攪拌。將氫氧化鈉(4〇·5()9公克, 1· 0莫耳)溶於1〇〇毫升蒸餾水的冷卻溶液緩緩加入並且持 續攪拌。將該混合物放置在冰水浴中並且持續攪拌。藍色 的晶體沉澱物開始形成。將混合物貯存在5%經18小時。 過濾晶體並且用兩份50毫升的冷水沖洗。將沉澱物在75一 21 1298016 80 %乾燥8小時。 產率 95·63% 102.04% 發現值 理論值* 產物的重量 234公克 244· 706公克 銅(碘滴定) 26. 50% 25. 97% *對麵胺酸銅二水合物計算所得 在演化卸小塊中進行FTIR:吸收峰@大約為 (), 3则s),肌9㈤,肌8㈤,—^ 1406.0(s) , 1394.4(s) , 1355.9(m) , 12671(m), 1132· l(m)和 758· 0(m)CIIri。(w,弱;m,中等;s,強;vs ,非常強)。 實施例5 從麵胺酸單鈉鹽製備麩胺酸銅二水合物·· 將麩胺酸單鈉鹽單水合物(748·522公克,4 〇莫耳)添 加到700毫升蒸餾水中並以劇烈攪拌方式加熱該混合物直 到所有的固體溶解為止。緩慢將硫酸銅五水合物 (1019.135公克,4.0莫耳)溶於g〇〇毫升水的溶液緩慢添 加到此項澄清溶液中並持續加熱與攪拌。將氫氧化鈉 (162.101公克,4 〇莫耳)溶於4〇〇毫升蒸餾水的冷卻溶 液緩緩加入並且持績攪拌。劇烈的反應發生並且綠色的晶 m /儿;&物開始形成。將混合物放在冰水浴中並且持續攪拌 。將混合物貯存在5°C經18小時。過濾晶體並將沉澱物在 75-80。(:乾燥8小時。 22 1298016 產率 101.35% 98·00% 發現值 理論值木 產物的重量 992公克978.82公克 銅(碘滴定) 25. 45% 25. 97% *對麵胺蟑銅二水合物計算所得 將產物分為兩份且將每一份肖400毫升的水混合。將此混 合物加熱並授拌’然後過遽。用兩份1〇〇公升的水沖洗沉 澱物。將沉澱物在75-8〇 %乾燥8 發現值 理論值* 產率 產物的重量 9 2 2 $ q 7 q。。$ 厶九 9?8· 82公克 94. 20%
銅(破滴定) or A Z9/o 25.97% 1 05.09% *對麩胺酸銅二水合物計算所得 。亥產物頋然疋麵胺酸銅二水合物和無水麵胺酸銅的混 合物。在純化步驟中銅的回收率是9g. 67%。 在溴化鉀小塊中進行fTIR ••吸收峰@大約為33i3.5(s) ’ 3228.6(s) , 1629.7(vs) , 1573 8(vs) , i4562(w), 14〇6.0(S) ’ 1388.7(s) ’ 1263 3(m),ii32 i⑷和 758· 0(m)cnT】。(w,弱;m,φ 笪·。.私· .. 、 貫施例 6 從麩胺酸製備麩胺餿錳二水合物·· 將麵胺酸048.672公克,〗.〇莫耳)添加到氫氧化納 (81.049公克,2.0莫耳)溶於500毫升蒸餾水的溶液中。 23 1298016 以劇烈授拌方式加熱該混合物直到所有的固體溶解為止。’ 缓慢將氣储四水合物(197·932公克,1G莫耳)溶液冑 . 慢添加到300毫升水中並持續加熱與攪拌。幾分鐘之後曰曰 體沉殺物開始形成。停止加熱並且持續授掉直到混合物達 到室溫。將混合物貯存在氣經24小時,慮晶體並且用 兩份50毫升的冷水沖洗。將沉澱物在75_8〇 %乾燥 時。 發現值 理論值* 產率 產物的重里 221公克236· 098公克93.61% 锰(EDTA 滴定)23.52% 23.27% 101.〇8% *對麩胺酸猛二水合物計算所得 在溴化鉀小塊中進行FTIR :吸收峰@大約為3332 8(m), 3251·8(ιη) ’ 2912.3(w),1 608.5(vs),1 546.8(VS), 1419.5(s),1361.7(w),1330·8(w),1276·8(w), 1 087· 8(s)和 783. 〇(m)cnri。(w,弱;m,中等;s,強;vs ,非常強)。 實施例7 從楚胺酸單鈉鹽製備麩胺餿錳二水合物: 將麩胺酸單鈉鹽單水合物(748·536公克,4〇莫耳)添 加到700毫升蒸顧水中並以劇烈攪拌方式加熱該混合物直 到所有的固體溶解為止。緩慢將氣化錳四水合物(8〇7·815 公克’ 4· 0莫耳)溶於7〇〇毫升水的溶液緩慢添加到此項澄 24 1298016 清溶液中並持續加熱與㈣。將氫氧化納(i62 G82公克, *莫耳)/合於4〇〇毫升蒸顧水的冷卻溶液緩緩加入並且持 、,搜拌。大!淡褐色晶體沉殿物開始形成。將該混合物放 在水欠洛中並持續授拌。將混合物貯存在冗經工8小時 。過濾晶體並且將沉澱物在75 —8〇。。乾燥8小時。 發現值 理論值* 產率 產物的重量 咖公克944.39公克93奶 猛⑽TA 滴定)23.42% 23 m 1〇〇 65% *對麵胺酸鐘二水合物計算所得 升的水混合。將此混 100公升的水沖洗沉 時。 將產物分為兩份且將每一份與4 Q 〇毫 合物加熱並攪拌,然後過濾。用兩份 澱物。將沉澱物在75 —8〇 〇c乾燥8小 產率 90·22% 103.01% 發現值 理論值* 產物的重量 852公克944·39公 锰(埃滴定) 23. 97% 23. 27% *對麩胺酸錳二水合物計算所得 該產物顧然是麵脸u X ^ u 疋麩妝敲錳一水合物和無水麩胺酸錳的混 合物。在純化步驟中錳的回收率是98. 。 在漠化卸小塊中進行FTIR:吸收峰@大約為3338.6(s) > 3244.0(3) , 2906.5(,) > 1604.7(vs) , 1544.9(vs) ^ 1440.7(s) , 1326.9(8) > 1274.9(s) 765.7(s)和 559.3(s)(m)nri。(w,弱;m 1085·8(s), 中等;s,強; 25 1298016 vs,非常強)。 從天冬胺酸製備天冬胺酸鋅·· 將天冬胺酸(1 35. 825公券,1 η替7、 r81 v ^ 克·〇莫耳)添加到氫氧化鈉 .〇心克,2.G莫耳)溶於3⑽毫升蒸顧水的溶液中。 =烈㈣方式加熱該混合物直到所有的固體溶解為止。 、”‘哭將於200毫升水中之氯化鋅(152· 967公克,:[i莫耳 ,緩慢添加到此項澄清溶液中並持續加熱與授拌:晶 體沉殿物開始形成。停止加熱並且持續授拌直到混合物達 到至、溫。將混合物貯存在代經18小時。過滤晶體並且用 兩份1〇0毫升的冷水沖洗。將沉澱物在75-80 〇C乾燥8小 時。 產率 25.19% 111·27% 發現值 理論值* 產物的重量 49.468公克196.38公克 辞(EDTA 滴定)37 〇4% 33.29% *對無水天冬胺酸鋅計算所得 在漠化卸小塊中進行FTIR:吸收峰@大約為3423 4(m), 3257. 5(m) > 2929.7(w) > 1602.7(vs) » 1577. 7(vs) > 1438.8(s) ’ 1396.4(m) ’1224 7(w),U84 2⑷和 609. 5⑷cm-i。(w ’弱;m ’中等;s,強;vs,非常強)。 將以上得到的據液緩慢蒸發以產生數次收穫的產物晶 體。 26 1298016 實施例9 雄性子難身上各種辞來源對於祠料攝取、平均每日重量增 加與飼料效率之比較: θ 雄性市售的子雞被用於本研究。該試驗在孵化之後第 4天開始並且在第18天結束。將m隻雄性子雞用於完全 隨機的試驗設計中:有8種處理方式,每種方式複製6次 ,每次複製試驗使用6隻子雞。該處理方式為:基本脾食 、基本膳食Η5酬辞(得自硫酸鋅)、基本膳食+3〇_辞( 传自《鋅)、基本膳食+45ppm鋅(得自硫酸鋅)、基本膜 食鋅(得自天冬胺酸鋅)、基本膳食+3〇卿鋅(得自 天冬胺酸辞)、基本腾食+15卿鋅(得自麩胺酸鋅)、基本 膳食+30卿鋅(得自麩胺酸辞)。該基本膳食不含辞來源的 添加物但是被發現含有42. 73卿的鋅。硫酸鋅、天久胺 酸鋅和麵胺酸鋅係以1%預先混合添加到膳食處理物中。 —=於每種處理方式之飼料攝取和平均每日重量增加進 >】疋以70王鼢機的試驗設計分析生長的表現。將子雞 ,圈(母圈6隻子雞)做為實驗的單位。適用於相等間隔處 理之直線與二次方程式的對比聲明被用於決定處理工具的 差八利用斜率—比率試驗的多重線性回歸被用在比較試 -產物的效此並且計算天冬胺酸鋅與麩胺酸鋅相對於硫酸 辞的生物可利用性(RBV)。天冬胺酸辞與麩胺酸鋅之經計 算的生物可利用性摘錄在表1之中。 27 1298016 表1 ——内天冬胺酸鋅與麵胺酸辞的相對生物可利用性 參數 ————_ 相對生物可利用性(RBV,%) 平均每日重量增加 天冬胺酸鋅 121·76 麩胺酸鋅 169·54 平均每日餌料攝取 天冬胺酸鋅 108.89 麩胺酸1 ~-—------ 190·65 從以上的數據,吾人可見本發明達成其眾多的目標。 。亥數據證明該絡合物的穩定度、與吸濕的丨:丨絡合物相較 其易於加工的優異性,以及其餵飼給子雞時的效率。 ▲ j發明所描述的絡合物比目前可獲得的金羼來源更為 2效付合動物與人類的膳食需求。這要歸功於得自這些絡 H之金屬有較高的生物可利用性。在雄性子雞體内該鋅 二口:相對於硫酸鋅具有較高的生物可利用性之證明顯示 於「實施例9 ,夕rb # 中。,、他研究提供相似的回應確認了本 發明的貫際用處。 議飯養量。吾人廡二列出不同動物體内這些絡合物的建 可經修改以符八:凋廷些餵養量是根據一般工業標準且 他來源的金屬濃度的特別需求。 食中付自,、 28 1298016 表2 建議飯飼量 化合物 牛 豬 雞 火雞 小牛 飼料 乳品 起始 G-F 養豬 蛋雞 子雞 總量 豬 公克/每頭/每曰 ppm 麩胺酸鋅 1.357 1.357 1.357 151 75 151 151 151 15厂 麩胺酸錳 0.859 0. 859 43 86 86 172 172 172 麵胺酸銅 0.481 481 0.481 193 96 做為表2以外對於麩胺酸鋅、鞑胺酸錳和麩胺酸銅的 一般指引,餵飼量的一般範圍應在這些指引的範圍内: 1) 麩胺酸鋅可視動物種類以相當於30-3OOppm鋅之 11(M lOOppm麩胺酸鋅比例餵飼。較佳的濃度是50-300ppm 麩胺酸鋅。
2) 麩胺酸錳可視動物種類以相當於5-180ppm錳之20-770ppm麩胺酸錳比例餵飼。較佳的濃度是40-21 Oppm麩胺 酸猛。 3) 麩胺酸銅可視動物種類以相當於5-50ppm銅之20-190ppm麩胺酸銅比例假飼。较佳的濃度是40-11 Oppm麩胺 酸銅。 自不待言的是對於該化合物和營養調配物,尤其是那 些保留基本中性絡合物和雙重二羧酸角色的結構和調配物 可能進行的改變和改良,這些結構和調配物的改變和改良 29 1298016 仍舊在本發明的範疇、精神與申請專利範圍内。
30
Claims (1)
1298016 拾、申請專利範圍: 1· 一種必需微量元素和一種二羧酸的〇^胺 絡合物。 T r 其中該必 釩與鉬的 2·根據申請專利範圍第1項的中性絡合物 需微量元素係選自由鋅、銅、錳、鐵、鈷、鎳 所組成的族群中。 ,3·根據申請專利範圍第1項的中性絡合物,其中該二 叛酉夂的α胺基gt係選自由鋅、銅和猛所組成的族群中。 4·根據申%專利範圍第1項的中性絡合物,其中該二 土夂係込自由天冬胺酸、麩胺酸、-二 2 -胺基己酸、1 7--获缺〇 〇 ]’7 一羧酸-2-胺基庚酸和1,8-二羧酸_2_胺 基辛酸所組成的族群中。 5.根據申請專利範圍第1項的中性絡合物,二 酸係選自由天冬胺酸與麵胺酸所組成的族群中。z、- 6叙根據中請專利範圍第1項的中性絡合物,其係與適 :物飼料载劑合併’該载劑係選自由鱗酸氫約、碳酸 丐矽石磨細的玉蜀黍穗軸和粉糖或任何以上物質的混 合物所組成之族群中。 、 Ί · ㈣選自鋅、銅和M所組成的族群中之微量元^ &自天冬胺酸輿麵胺酸所組成之族群中的晴基酸組洛 的甲性絡合物。 8 ·根據申請專利筋圍楚7 M + i l 旦 … 判乾圍第7項的中性絡合物,其中該德 里凡素係選自由辞、麵知辟 θ 孝錳所、、且成的族群中且該α胺基酸 疋天冬胺酸。 31 1298016 種適專利範圍第8項的中性絡合物,其係與一 胺酸;=栽劑合併,該載劑選“天冬胺酸與麵 妝馱所組成的族群中。 根據中請專利範圍第8項的中性絡合物,其係與一
=备的動物飼料載劑合併,該載劑選自由鋅、銅和猛所 、,且成的族群中且該α胺基酸是麵胺酸。 、12. 一種動物的營養補充方法,其包括:飯飼動物少許 但為營養補充有效量之由必需微量元素與4酸CX胺基酸 所組成的中性絡合物。 13·根據申請專利範圍第12項的方法,其中該動物係 經酬養的家畜或家禽動物。
14·種製備必需微量元素與二羧酸以胺基酸所組成之 中、洛合物的$法,其H將一種水溶性的單驗和胺基 酉文一羧酸與呈鹽形式的微量元素的水溶性金屬鹽混合;採 取避免形成不溶性金屬氫氧化物的方式把pH調整為中性 ,並且迅速冷卻反應物以形成該中性絡合物之小晶體。 32
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