TWI290053B - Medicinal composition for preventing the generation of a disagreeable taste - Google Patents
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1290053 A7 _____B7 五、發明説明(i ) 發明之技術領域 本發明係有關於造粒時,能防止造粒物對裝置内附著, 並且能抑制造粒物成塊的醫藥組合物。 先前技術 做爲持續藥物效果之製劑(持續性製劑)或罩住藥物中令 人不愉快味道之製劑者,將藥物在熔融臘狀物質中溶解或 分散,接著將此物質用噴射乾燥器等噴霧造粒的粒狀製劑 是眾所周知的技術(特開平2-275817號公報,特開平7-242508號公報等)。 然而,將溶解或分散藥物之熔融臘狀物質噴霧造粒時, 會產生造粒物會附著在噴霧造粒機内部之牆壁等,造粒物 之收率會顯著下降之問題,又,如此得到之造粒物,有造 粒物與造粒物間互相附著,產生所謂的成塊問題。 發明所欲解決之課題 在此本發明人爲了防止上述造粒物之附著而進行檢討混 合許多物質時,發現在噴霧造粒之際,混合合成矽酸鋁及 /或含水二氧化矽時,能顯著抑制造粒物對造粒機内部之 附著’於改善造粒物之收率的同時,所得之醫藥品的特性 也良好。又,發現如此做所得造粒物能抑制成塊,或即使 產生成塊造粒物也可以很容易分離,而完成了本發明。 即’本發明是提供含有(A)藥物、(B)蠟狀物質、以及(c) 合成碎酸銘及/或含水二氧化矽之醫藥組合物,以及含此 組成物之經口用醫藥製劑。 又本發明是提供以含有合成矽酸鋁及/或含水二氧化矽 本紙張尺度適财S 格(2iQ χ撕二)---- 1290053 A7 B7 五、發明説明(2 ) 做爲有效成分,於噴霧造粒時造粒物的造粒機内壁附著防 止劑。 發明實施的最佳形態 做爲本發明中所使用之(A)藥物者,雖然只要是做爲醫 藥用之藥物的話就可以而無特別限制,但本發明之醫藥組 合物因有罩住藥物令人不愉快味道之效果,所以有令人不 愉快味道之藥物較適宜。
在本發明中,令人不愉快味道者,是指服用者口中含有 藥物時感到有苦味,遮味、辣味、刺激、再者也包含有臭 味者。呈現有令人不愉快之藥物者,例如可列舉如鹽酸 cetorakisat、ekapabido、nephyrasedam、鹽酸 taranvicilin、鹽 酸 indenorol、鹽酸 hydrarezine、鹽酸 chlorobromadine、鹽酸 thiaramine、氯化小檗驗(Chloroberberine)、笑毒素(gitoxin) 、蘇爾匹林(sulpyrine)、鹽酸azelastin、鹽酸乙苯福林 (etilefrine hydrochloride)、鹽酸硫氮卓酮(diltiazem hydrochloride)、鹽酸菩心安(propranolol hydrochloride)、氯黴 素(chloramphenicol)、氨荼驗(aminophylline)、紅黴素 (erythromycin)、claritemycin、苯巴比妥、泛酸 #5 (Ca pantotheoate)、鹽酸 indelokisadine、鹽酸氨基胍、鹽酸 biphemellan、7β- [ 2- ( 2-氨基珉唑 ι4-基)-2-(Z)-羥基亞氨基 乙醯胺]-3-N,N-二甲基氨基甲醯氧甲基-3-嘍嗯-羰酸-1-(異 氧丙羰基氧)乙酯鹽酸鹽、(E)-3-( 2-甲氧基-3,6-二甲基-1,4-對苯醌-5基)-2- [ 5- ( 3-吡啶基)戊基]-2-丙烯酸、氨荼 驗(aminophylline)、茶(葉)驗(theophylline)、二苯氧基-N,N 一 5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1290053 A7 B7 五、發明説明(3 ) 二甲基乙胺(Diphenhydramin)、滅吐靈(metoclopramide)、 phenylbutazon、苯巴比妥(phenobarbital)、氨爷青霉素 (ampicillin)、cimethdine、farmothidine、nisathidine、乙醯胺 基苯(acetaminophen)、epilizol、口比嗪醯胺(pyrazinamide)、 啡因(caffeine)、乙硫異煙胺(aetionamide)、香芽二醇 (carvediol)、鹽酸 lanithidine、鹽酸 rokisadine acetade、鹽酸 imipramin、鹽酸 ephedoline、鹽酸 diphen hydoramin、鹽酸 donepadil、鹽酸四環素、強力霉素鹽酸鹽(doxcycline)、審 吐琳鹽酸鹽(naphazoline)、那可丁鹽酸鹽(noscapine)、罌粟 驗鹽酸鹽 (papaverine)、 溴化氫酸美沙芬 (dextromethorphan)、溴化 thimebidium、馬來酸氣化非明臘 明鹽(chloropheniramine maleate)、酒石酸 alimemadine、鹽酸 virgicanide、硫酸-N-曱基東莫菪驗甲酉旨(N-methyl scopol aminemethyl sulfate)、cinepadide maleate、精胺酸鹽酸鹽 (arginine hydrochloride)、組胺酸鹽酸鹽(histidine hydrochloride)、賴胺酸鹽酸鹽(lysine hydrochloride)、賴胺酸 醋酸鹽(lysine acetate) 、engosaku、黃才白(phellodendron)、黃 蓮、fomica、麻黃、吐根、莨菪根、peradona、苦參』等生 藥或此等生藥之萃取物,下述一般式(1)〜(4) R2a Ο Ο
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1290053 A7 ______ B7 五、發明説明(4 )
Ο
(其中分別獨立,I有取代蒼也Ci〜C6 直鏈狀或是分枝狀燒基,有取代基也可之c3〜C6環狀燒 基、有取代基也可之芳基、或有取代基也可之雜芳基。 R 、R 、R。及R2d分別爲獨立的,氫原子、有取代基 也可之C^C:6直鏈狀或是分枝狀之烷基或胺基。 R3a、R3b、R3e及R3d分別獨立,氫原子或鹵原子。 R及R是氫原子、鹵原子、有取代基也可之CfQ直鏈 狀或是分枝狀之燒基或有取代基也可之直鏈狀或是 分枝狀之烷氧基。 R5d是氫原子、有取代基也可CrQ直鏈狀或是分枝狀之 烷基。
Ya、Yb、Ye及Yd分別獨立的含氮基)所示之吡啶酮羧酸 化合物或其鹽、及下面一般式(5) R'-CHCR2)^3 (5) [其中’ R1表示也可爲有擇自Ci〜CU燒基、鹵原子、氟取代 -CrC4烷基、CpC4烷氧基、氟取代-(^〜(:4烷氧基、氨基及 硝基所組成族群中1〜3個取代基之苯基, R2表示氫原子、羧基、CrQ烷氧基羰基、或鹵原子、 羥基、可有以CrC6烷氧基或是氰基取代之脂肪族醯 基, 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1290053 A7 B7 五、發明説明(5 ) R3表示羥基、(^〜山烷氧基、烷氧基或烷醇 基氧基所取代之CcCt烷氧基、C7〜C14芳烷氧基、CrCu烷 醇基氧基、〜c7環烷基羰氧基、c6〜c1Q芳基羰氧基、 CA烷氧基羰氧基或c7〜c14芳烷氧基碳酸基所取代之 4,5,6,7-四氫嘧嗯並[3,2-c]吡啶-5-基;] 所示4,5,6,7-四氫嘧嗯並[3,2-c]吡啶類或其鹽之藥物。 上述一般式(1)〜(4)所示吡啶酮羰酸化合物或其鹽是在特 開昭53-141286號公報、特開昭55-31042號公報、特開昭57-46986號公報、特開昭57-77683號公報、特開昭60-36482號 公報、特開昭60-64979號公報、特開昭60-228479號公報、 特開昭62-252772號公報、特開昭62-252790號公報、特開昭 62-277362號公報、特開平1-230558號公報、特開平1-258666號公報、特開平1-294680號公報、特開平2-28178號 公報、特開平2-124873號公報、特開平2-231475號公報、 特開平5-271229號公報、特開平7-309864特開平8-41050號 公報、WO91/02526號公報、W094/14794號公報、 W094/15933 號公報、W095/5373 號公報、W096/37475 號公 報、WO96/39407 號公報、WO97/29102 號公報、WO97/19072 號公報、W097/40037號公報、WO98/02431號公報、 WO98/13370 號公報、W098/18783 號公報、W098/24781 號公 報、W098/52939 號公報、W098/54169 號公報及W098/58923 號公報等公報中有記載,此等公開公報中也有記述製造方 法0 又,一般式(5)所示之化合物及其鹽,可由特開昭50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1290053 A7 B7 五、發明説明(6 ) 46688號公報、特開昭58-10583號公報、特開昭59-27895號 公報、特開平6-41139號公報等之中所記載的方法製造。 上述一般式(1)〜(5)所示化‘合物爲不對稱碳之情形,雖也 存在有光學異性體或非對映立體異構物之情形,但純粹形 態的此等異構物、此等異構物之任意混合物、消旋體等之 任一種都含在本發明中。又,上述一般式(1)〜(5)所示化合 物和此等之鹽,雖也有成爲水和物、溶劑和物存在之情 形,但此等都含在本發明中。 在本發明中,做爲(A)藥物者,從罩住令人不愉快之效 果觀點(B)而言,以對(B)蠟狀物質有難溶性者爲宜。 又上述一般式(1)〜(4)所示化合物或此等之鹽中,較好之 例子可以列舉如下之化合物或此等之鹽。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1290053 A7 B7
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1290053 A7 B7 五、發明説明( Ο Ο
WQ-3034 又,上述一般式(5)所示化合物或此等之鹽中,較好之 例子可以列舉如下之化合物或此等之鹽。 2-羥-5- ( oc-環丙羰基-2-氯芊基)-4,5,6,7-四氫嘧嗯並[3,2-c] p比淀、 2-羥-5- ( α-丙醯基-2-氟芊基)-4,5,6,7-四氫噻嗯並[3,2-c] 对匕淀、 2-羥-5- ( α-環丙羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氫嘧嗯並[3,2· c] p比淀、 2-乙醯基-5- ( α-環丙羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氫嘍嗯並 [3,2-cp比淀、 2-丙酸基-5- ( α-環丙羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氫噻嗯並 [3,2-c] p比淀、 2- 丁酸基-5- ( α-環丙羰基-2-氟芊基)-4,5,6,7-四氫嘍嗯並 [3,2-c]p比淀、 一 2-三甲基乙酸基-5- ( α-環丙基-2-氟芊基)-4,5,6,7-四氫噻 嗯並[3,2-c] p比淀、 2-戊酸基-5- ( α-環丙羰基-2-氟芊基)-4,5,6,7-四氫噻嗯並 [3,2-c] 口比淀、 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1290053 A7 B7 五、發明説明(12 ) 2-己基-5- ( ex壤丙談基-2 -氣卞基)-4,5,6,7-四氮p塞嗯並 [3,2 - c ]吡啶、 2-弟二·丁故基-5- ( ex-壤丙·|^基-2 -氣卞基)-4,5,6,7-四鼠 噻嗯並[3,2-c]吡啶、 2-三甲基乙酸基甲氧基-5- ( α-環丙羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氫遠嗯並[3,2-c]吡淀、 5- ( α-環丙羰基-2-氯苄基)-2-羰基-2,4,5,6,7,7a-六氫噻嗯 並[3,2-c] p比淀、 5- ( α-丙酸基-2-氟苄基)-2-羰基-2,4,5,6,7,7a-六氫噻嗯並 [3,2-c] 口比淀、 5- ( α-環丙羰基-2-氟芊基)-2-羰基-2,4,5,6,7,7a-六氫嘧嗯 並[3,2-c] p比淀、 2-乙醯基-5- ( α-環丙羰基-2-氯苄基)-4,5,6,7,-四氫噻嗯並 [3,2-c]p比淀、 2-羥基-5- ( α-2-氟環丙羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氫嘍嗯 並[3,2-c]吡啶、 5- ( α-2-氟環丙羰基-2-氟苄基)-2-羰基-2,4,5,6,7,7a-六氫 p塞嗯並[3,2-c] p比淀、 2-乙基-5 - ( ex-2-氣ί哀丙幾_基-2-氣卞基)-4,5,6,7-四鼠ϊ7塞 嗯並[3,2-c] p比症、 _ 5- ( α-甲氧基羰基-2-氯芊基)-2-羰基-2,4,5,6,7,7、a-六氫嘧 嗯並[3,2-c]吡啶、 2-乙酸基-5- ( α-甲氧基羰基-2-氯芊基)-4,5,6,7,-四氫噻嗯 並[3,2-c] ρ比咬、 __- 15-_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1290053 A7 B7 五、發明説明(13 ) 5- ( oc-甲氧基羰基-2-氟芊基)_2-羰基-2,4,5,6,7,7a-六氫遠 嗯並[3,2-c]吡啶、 之-乙酸基乃^…曱氧基羧基士氟苄基彡-^/义-四氫違嗯 益[3,2-c] 口比咬、 5- ( 2-氯苄基)_4,5,6,7,-四氫嘧嗯並[3,2-c]卩比淀(一般名: 環氧氮二環壬燒,可以以鹽酸環氧氮二環壬燒形態取 得)、 5- ( α-甲氧基羰基-2-氣苄基)-4,5,6,7,-四氫嘍嗯並[3,2-c] 外匕咬(一般名:clopydocrel ’可以以硫酸clopydocrel取侍)、 5- ( α-甲氧基羰基-2-氟芊基)-4,5,6,7,-四氫嘧嗯並[3,2-c] 外b咬、 5_ ( α-環丙基羰基-2-氣芊基)-4,5,6,7,·四氫噻嗯並[3,2-c] π比淀、 5- ( α-環丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7,-四氫嘧嗯並[3,2-c] ^比咬、 5-(α-丙酸基-2-氣苄基)-4,5,6,7,_四氫4嗯並[3,2_c]吡 淀、 5-( α-丙酸基-2-氟苄基)-4,5,6,7,-四氫嘧嗯並[3,2-c]吡啶 以及此等之鹽。 本發明中,做爲(A)藥物者,一其中以Ofloxacin、Levo floxacin、Sitafloxacin、鹽酸 cetroqisate、 Nepheracedam、鹽 酸環氧氮二環壬烷、硫酸clopydocrel較佳。 本發明中,做爲(B)蠟狀物質(具體的是融點爲40〜150 °C )者,例如,可以列舉如做爲油脂的硬化篦麻油、硬化 _ - 16 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1290053 A7 B7 五、發明説明(14 ) 大豆油、硬化菜子油、硬化棉花油等之各種硬化油、巴西 棕櫚蠟、白蠟、牛脂等之植物性或動物性油脂;做爲醇及 多價醇的硬脂酸醇、十六烷醇等高級醇、Microgall 4000, Microgall 6000等之聚乙二醇;做爲脂肪酸及其衍生物的硬 脂酸、棕櫚酸等之高級脂肪酸、單脂肪酸甘油、三脂肪酸 甘油等甘油脂肪酸酯及蔗糖脂肪酸酯;又2種以上此等之 混合物。其中,以硬化油、脂膀酸、脂肪酸衍生物較好, 而以硬化油、高級脂肪酸、脂肪酸酯更好、以硬化油、單 脂肪酸甘油、三脂肪酸甘油、硬脂酸最好,又,以罩住 (A)藥物令人不愉快味道之效果而言,壤狀物質之融點以 比藥物之融點低者爲佳。 本發明中(C)合成矽酸鋁及/或含水二氧化矽,具有於噴 霧造粒時防止造粒物附著在造粒機内壁之防止劑作用,使 用合成矽酸鋁及/或含水二氧化矽時,做爲醫藥製劑之添 加劑與使用其它成.分之情形相比,明顯地造粒物有抑制對 造粒機内壁附著之效果。因此,混合此等(C)成分的話, 造粒物之生產效率有顯著的提高。又,不混合(C)成分所 得之造粒物因會發生強的成塊現象,在製品化中,有必要 進行打碎所產生之塊狀物的操作。然而,混合(C)成分所 得之造粒物因能抑制成塊或即使發生塊狀物也可以很容易 分離開造粒物,在製品化中,不必要進行打碎所產生之塊 狀物操作,可以提高作業效率。 再者,混合(C)成分之本發明醫藥組成物,不僅能緊緊 地將(A)藥物令人不愉快之味道罩住,溶出性也良好。 __J7-_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1290053 A7 B7 五、發明説明(15 ) 本發明中,(A)藥物和(B)蠟狀物質之重量比,從罩住令 人不愉快味道之效果及溶出性而言,以1 : 1〜1 : 5爲宜, 又,也可併用(C)合成矽酸鋁及/或含水二氧化矽。此等 (C)成分混合量,從上述防止附著效果及防止成塊效果而 言,在本發明醫藥組成物中以0.1〜5重量%爲宜,以有 0.5〜4重量%爲佳,尤其以1〜4重量%更佳。 在本發明醫藥組成物中,藉由再混合糖醇可以提高罩住 令人不愉快味道之效果和服用感。做爲糖醇者,以熔解熱 小的爲宜,例如赤蘚醇(erythitold)、木糖醇(xylitol)、多糖 或2種以上此等之混合物較佳。從服用感之觀點來看,以 熔解熱爲-30卡/克以下之糖醇爲宜,以赤蘚醇、木糖醇最 佳。此等糖醇之混合量從罩住令人不愉快味道效果、溶出 性和服用感之觀點來看,在本發明醫藥組合物中,以在10 重量%以上爲宜,10〜99.9重量%較好,20〜80重量%更 好,30〜70重量%最好。 在本發明醫藥組合物中,將(B)蠟狀物質加溫融解,在 其中添加(A)藥物、(C)合成矽酸鋁及/或含水二氧化矽、 以及必要之對應其它成分,使分散或溶解後,將該分散液 或溶液藉由噴霧造粒而得。 做爲噴霧造粒之手段者,以將上述分散液或溶液於通常 噴霧造粒機中回轉,滴到圓盤上之方法較佳,在此,回轉 圓盤通常是在200〜30000轉/分,較好是以500〜25000轉/分 高速回轉,又,對回轉盤之分散液或溶液滴下(送液)速 度,考慮回轉盤之回轉速等而作適當決定的話就可以,但 __-18-_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1290053 A7 B7 五、發明説明(16 ) 通常是以2克/分鐘〜300克/分鐘、尤其是以5克/分鐘〜200 克/分鐘之速度爲佳。 回轉盤之形狀,可以列舉如試劑瓶型、盤型、盒子型 等。 如此所得之含有(A)藥物、(B)蠟狀物質、(C)合成矽酸 鋁及/或含水二氧化矽之造粒物,可以就原樣做爲醫藥製 劑,但也可以再次做爲二次造粒。. 做爲二次造粒之手段者,可以列舉如使用羥基丙基纖維 素、羥基丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、山梨糖醇 等之結合劑溶液的濕式流動層造粒法,以聚乙二醇、單硬 脂酸甘油等低融物質做爲結合劑之熔融造粒法。 在此採用二次造粒之情形中,上述之糖醇最好是在二次 造粒時添加,即,二次造粒所使用之糖醇,在口中因藉由 唾液溶解會達10秒左右之故,由一次造粒所得,藥物雖只 殘留分散之蠟狀物,質粒子,但因粒子徑調整成50〜200微米 之蠟狀物質粒子,是爲微小球體之故而無異物之感,再 者,藥物均勻分散在壤狀物質中,形成粒子,在口中因溶 解極少,所以能罩住藥物中令人不愉快之味道,又.,糖 醇,尤其在口中含有赤蘚醇、木糖醇時就有甘甜味,因有 清涼感所以有助於罩住藥物中令人不愉快之味道,壤狀物 質粒子被嚥下之後,在消化管内放出藥物,所放出之藥物 在身體内會被吸收。 本發明之醫藥組合物,是如原態或是可以對應必要混入 其它添加劑、散劑、細粒劑、顆粒劑、乾糖漿劑、錠劑、 __-J9-_ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
裝 訂
k
!29〇〇53 A7
微膠囊劑等經口用醫藥制卞丨 骨‘ IΜ。其中以添加散劑、細粒劑、 顆粒劑、乾糖漿劑較好。 在此使用的做歲t1 a, - 馬/、匕添加劑者,可列舉如聚乙烯哈燒 明聚乙晞醇、每基丙基纖維素、經基丙基甲基纖維素、 甲基纖、、隹素、|乙二醇、單硬脂酸甘油、山梨糖醇等之結 合劑’天門冬、糖錢、糖精、甜菊等甘味劑;私薄荷 醇1薄荷醇、薄荷醇微粉等之香料;輕質無水石夕酸、甲 基矽酸礬土酸鎂、滑石、乙基纖維素等流動化劑;
Crosscalumeiose s〇dium、澱粉葡萄酸鈉低取代度羥丙基 纖、、隹素等之朋壞劑.;擰檬酸鈉、碳酸氫鈉等之調整劑 等。 實施例 其次列舉實施例來更詳細説明本發明,但本發明範圍並 不限定只此而已。 實施例1 在90 X:左右,將2〇9 87克單異硬脂酸甘油熔融,在其中 混入合成碎酸鋁、含水二氧化矽、輕質無水矽酸、橄禮 油、丙二醇、矽酮樹脂、滑石及三乙醯甘油3.13克,再 者’在此混合液中均勻分散1〇〇克之鹽酸環吡啶,將此分 散液用噴射乾燥器噴霧造粒,而得造粒物。 此時噴霧造粒條件如下述。 (噴霧造粒條件) 裝置:L-8型噴射乾燥器(直徑·· 8〇公分)(大川原化工機 (株)) —__ -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(21〇 X 297公釐)
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線 1290053 A7 B7 五、發明説明(18 ) 回轉盤:MC_5〇 (大川原化工機(株)) 回轉盤直徑:50厘米 回轉盤回轉數:12400〜12600 rpm 送液(滴下)速度:28〜31克/分鐘 吸氣溫度:49.6〜50.3 °C (約50 °C) 測定此時對造粒機内壁之造粒物附著量時,與只添加單 硬脂酸甘油和鹽酸環吡啶,而沒有其它成分之情形相比, 附著量有下降者只有添加合成矽酸鋁、含水二氧化矽之情 形;添加其它成分之情形和無添加之情形相比,發現附著 量並沒有改善。 實施例2 在實施例1中,有關添加合成矽酸鋁、含水二氧化矽所 得之造粒物,進行粒度分佈、溶出試驗及罩住苦味試驗。 (1) 粒度分佈是使用雷射回折式粒度分佈測定裝置 (HELOS & RODOS)來進行,其結果是任何造粒物都有50% 以上之粒子徑爲100微米。 (2) 溶出試驗是用Puddle法(50 r/min、純水900毫升,37 °C )進行。其結果是任一個造粒物都顯示出有良好之溶出 性(30分鐘幾乎都溶出),可以判定可以做爲醫藥製劑使 (3) 罩住苦味試驗是藉由進行Puddle法(100 r/min、純水 300毫升,37 °C )中30秒之溶出試驗。其結果是任一種造粒 物在30秒内都只溶出4.4〜5.2%而已,可以判定在口腔中可 得罩住苦味之效果。 __-21 -_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1290053 A7 B7 五、發明説明(19 ) 實施例3 在90 °C左右熔融203.61重量部單硬脂酸甘油,在其中將 9.39重量部合成矽酸鋁混入、再在此混合液中均勻分散 100重量部鹽酸環吡啶,將此分散液用噴射乾燥器噴霧造 粒,而得造粒物。 造粒時,造粒物之附著量變少,又所得之造粒物之粒度 分佈、溶出性、及苦味罩住性都良好。 實施例4 在90 °C左右熔融203.7重量部單硬脂酸甘油,在其中將 9.3重量部合成矽酸铭混入、再在此混合液中均勻分散100 重量部鹽酸環说淀,將此分散液用嗜射乾燥器噴霧造粒, 而得到微小之造粒物。在此313重量部造粒物中,加入526 重量部赤蘚醇、用流動層造粒機混合後,將相當於100重 量部量D-山梨糖醇之68% W/W水溶液噴霧,做爲流動造 粒,噴霧完了後,.持續在流動層造粒機内乾燥,得到造粒 物。在此939重量部造粒物中,加入45重量部輕質無水石夕 酸、15重量部滑石及1重量部薄荷微體混合而得散劑。 實施例5 將203.7克單異硬脂酸甘油、9.3重量部合成矽酸鋁及100 重量部Levo floxacin之混合粉末、在90〜100 °C加溫,使單異 硬脂酸甘油溶融,混合此液後,用噴射乾燥器(上部爲圓 筒部,下部有圓錐部)噴霧造粒,而得到造粒物。 此時噴霧造粒條件如下述。 (噴霧造粒條件) _-^2-_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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線 1290053 A7 B7 五、發明説明(2〇 ) 裝置:L-8型噴射乾燥器(直徑:80公分)(大川原化工機 (株)) 回轉盤:MC-50 (大川原化工機(株)) 回轉盤直徑:50厘米 回轉盤回轉數:約20,000 rpm 送液(滴下)速度:50克/分鐘 吸氣溫度··約50 °C 對照例1 將213克單異硬脂酸甘油、及100重量部Levo floxacin之 混合粉末在90〜100 °C加溫,使單異硬脂酸甘油熔融,混合 此液後,用噴射乾燥器噴霧造粒,而得到造粒物。 此時噴霧造粒條件是用和實施例5相同之噴霧造粒條 件。 評估(1) 在實施例5、對照例1分別造粒後,觀察對缸體内壁面 之造粒物附著程度。 表1缸體内壁之觀察結果(造粒後) 實施例5 對照例1 内筒部 看到有若干造粒物附著 看到有造粒物附著 圓錐部 幾乎看不出有造粒物附著 看到有造粒物附著 表1中,與對照例1比較之實施例5的造粒物附著量明顯 變少。由以上可知,藉由合成矽酸鋁之添加可以確認造粒 物對缸體内壁附著有防止效果。 評估(2) -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)
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1290053 A7 B7 五、發明説明(21 ) 使用以下所示式子,算出造粒時對缸體内壁之造粒物附 著率。 造粒物之缸體内壁面之附著量(克) 附著率(%) =- X 100 造粒物之總回收量(克) 附著率的評價結果在表2中表示。 實施例5 對照例1 附著率 1.4% 3.6% 和對照例1之附著率相比較,實施例5之附著率顯然値 低。由以上可以確認,由添加合成石夕酸銘,造粒物對缸體 内壁面有防止附著效果。 評估(3) 將實施例5和對照例1之造粒物各取80克左右,在室溫 中放入玻璃瓶内保存1天後,確認是否有成塊狀時,確認 任一造粒物都產生成塊現象。成塊狀造粒物以篩子(12號 篩;篩眼大小爲1400微米)取出,用金屬綱絲將篩之邊緣 輕輕拍打。直到成塊狀造粒物全部打碎展開,計算要全量 通過篩子所需要之輕輕拍打次數,做爲造粒物結塊強度之 指標。 造粒物結塊強度之評估結果表示如表3。 實施例5 對照例1 輕輕拍打次數 100次 400次 和對照例1之輕輕拍打次數相比較,實施例5之輕輕拍 打次數顯得較低値,由以上結果可以確認,藉由合成矽酸 ___-24-_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1290053 A7 B7 五、發明説明(22 ) 鋁之添加,確認造粒物有改善流動性之效果。 實施例6 將203.6克單異硬脂酸甘油在90〜100 °C中加溫、使單異硬 脂酸甘油熔融,確認熔融後,在此液中混入9.4重量部合 成矽酸鋁及100重量部鹽酸環吡啶,用噴射乾燥器噴霧造 粒,而得到造粒物。 此時噴霧造粒條件如下述。 (噴霧造粒條件) 裝置:OC-16型噴射乾燥器(直徑:160公分)(大川原化工 機(株)) 回轉盤:MC-65 (大川原化工機(株)) 回轉盤直徑:65厘米 回轉盤回轉數:約12,000 rpm 送液(滴下)速度··約8公斤/時 吸氣溫度:約50 °C. 對照例2 將213克單異硬脂酸甘油在90〜100 °C中加溫,使單異硬 脂酸甘油溶融,確認溶融後,在此液中混入100重量部鹽 酸氧氮二環壬烷,用噴射乾燥器噴霧造粒,而得到造粒 物。 一 此時噴霧造粒條件是用和實施例6相.同之喷霧造粒條 件。 評估 有關實施例6和對照例2,將各個之造粒物放入聚合袋 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
裝 ! 1290053 A7 B7 五、發明説明(23 ) 中保持1天,保存後之造粒物評估其流動性。 評估結果在表4中顯不0 表4 流動性評估結果 實施例6 雖產生結塊,但看不出有超過2 cm大小之塊狀物,流動性 良好 對照例2 產生結塊,看出有許多超過2 cm大小之塊狀物,流動性差 發明之效果: 依本發明的話,造粒時造粒物對裝置内之附著少,可以 抑制結塊,並且做成醫藥時可得到良好之粒狀醫藥組合 物0 _-26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
案 :告本 R? 申請曰期 號 Q < (CI 090122999
A A4 C4 類 , 文說明書替換頁(96年7月) 糞|專利説明書 、騐名稱 、申請人 中 文 防止不愉快味道產生之醫藥組合物
英 文 MEDICINAL COMPOSITION FOR PREVENTING THE GENERATION OF A DISAGREEABLE TASTE 姓 國 住 名 籍 騎 f名稱f 國籍
f事務IS 2 1. 菊池寬 HIROSHI KIKUCHI 2. 池谷美智子 MICHIKO IKETANI 3. 小林英夫 HIDEO KOBAYASHI 均曰本 3内3 jgj 3内 6-16:16:19 1中1中1中vTg發Tg發一ΒΉ,一B-TJ一 曰『 11 0^ 11 0^ 11 0^ 西究西究西究 葛研葛研葛研 北京北京北京 區東區東區東 川司川司川司 戶公戶公戶公 江限江限江限 都有都有都有 京份京份京份東此東此東此 國藥國藥國藥 本製本製本製 日一日一日 I-i第c<i第第 曰商第一製藥股份有限公司 DAIICHI PHARMACEUTICAL CO., LTD. 曰本 曰本國東京都中央區日本橋3 丁目14番10號
森田清 KIYOSHI MORITA 呀國辦S) A4規格(210 X 2973釐)
Claims (1)
- 9〇¥〇3〇122999號專利申請案 _中文申請專利範圍替換本(96年7月) A B c D六、申請專利範園 1· 一種醫藥組合物,其含有(A)呈現有令人不愉快之味道 的藥物、(B)熔點為4 0〜1 5 0 °C之蠟狀物質、以及(C)合 成矽酸鋁及/或含水二氧化矽。 2·如申請專利範圍第1項之醫藥組合物,其為粒狀醫藥組 合物。 3. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥組合物,其中之(A)藥 物對蠟狀物質為難溶性者。 4. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥組合物,其中之(A)藥 物為水溶性、對蠟狀物質為難溶性之藥物者。 5·如申請專利範圍第1或2項之醫藥組合物,其中(B)蠟狀 物質為選自由硬化油、植物性或動物性油脂、高級 醇、聚乙二醇、高級脂肪酸、甘油脂肪酸酯及蔗糖脂 肪酸酯所組成族群所選出之1種或2種以上者。 6.如申請專利範圍第1或2項之醫藥組合物,其中(A)藥物 是選自鹽酸 cetorakisat、ekapabido、nephyrasedam、鹽酸 taranvicilin、鹽酸 indenorol、鹽酸 chlorobromadine、鹽酸 thiaramine、氯化小檗鹼(Chloroberberine)、菱毒素 (gitoxin) 、 蘇 爾匹林 (sulpyrine) 、 鹽酸azelastin 、 鹽酸乙苯福林(etilefrine hydrochloride)、鹽酸硫氮卓 S同(diltiazem hydrochloride)、 鹽酸審心安(propranolol hydrochloride)、氯黴素 (chloramphenicol)、氨荼驗(aminophylline)、紅黴素 (erythromycin)、claritemycin、苯巴比妥、泛酸約(Ca pantotheoate)、鹽酸 indelokisadine、鹽酸胺基脈、鹽酸 O:\73\73909-960704.doc -1 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 8 8 8 8 ABCD 1290053 六、申請專利範圍 biphemallan、7β- [ 2- ( 2-胺基 口塞唑-4·基)-2·(Ζ)-羥基亞胺 基乙醯胺]-3-Ν,Ν-二曱基胺基甲醯氧甲基-3-cephaem-羰 酸-1-(異氧丙羰基氧)乙酯鹽酸鹽、(E)-3-(2-甲氧基-3,6-二甲基-1,4-對苯醌-5-基)-2-[5-(3-吡啶基)戊基]· 2·丙稀酸、氨荼驗(aminophylline)、茶(葉)鹼 (theophylline)、二苯氧基-N,N二甲基乙胺 (Diphenhydramin) 、 滅吐靈(metoclopramide) 、 phenylbutazon、苯巴比妥(phenobarbital)、氨;青霉素 (ampicillin)、cimethdine、farmothidine、nisathidine、乙 醢胺基苯(acetaminophen) 、epilizol 、p比嗪醯胺 (pyrazinamide)、咖啡因(caffeine)、乙硫異煙胺 (aetionamide)、香芹二醇(carvediol)、鹽酸 lanithidine、鹽 酸 rokisadine acetate、鹽酸 imipramin、鹽酸 ephedoline、 鹽酸diphendoramin、鹽酸donepadil、鹽酸四環素、強力 霉素鹽酸鹽(doxcycline)、茶°坐琳鹽酸鹽(naphazoline)、 那可丁(noscapine)鹽酸鹽、罌粟驗(papaverine)鹽S曼鹽、 漠化氫酸美沙芬(dextromethorphan)、漠化 thimebidium、 馬來酸氯化非明臘明鹽(chloropheniramine maleate)、酒 石酸alimemadine、鹽酸virgicanide、硫酸-N-甲基東莨菪 驗甲酯(N-methyl scopolaminemethyl sulfite)、cinepadide maleate、精胺酸鹽酸鹽(arginine hydrochloride)、鹽酸組 胺酸鹽(histidine hydrochloride)、賴胺酸鹽酸鹽(lysine hydrochloride)、賴胺酸醋酸鹽(lysine acetate)、生藥或此 等生藥之萃取物、及下式 O:\73\73909-960704.doc -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)8 8 8 8 A BCD 1290053 申請專利範圍 0 0ofloxacin Ο 0OHΟ ΟΟ ΟCiprofloxacin hydrochloride Tosuiloxacjn tosilale O 0h2n Si iafloxacin 0O:\73\73909-960704.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 8 8 8 8 A BCD 1290053 申請專利範圍 0 0 ηFleroxacin Gati floxacin o oMt oco2h HQ Lomefloxacin hydrochloride Grepafloxacin hydrochlorideHSR-903 〇co2h Pazuiloxacin 4 - O:\73\73909-960704.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1290053 申請專利範圍 8 8 8 8 A BCD 0,co2h 、s οχο2η ch3so3h Pazufloxacin mesilate oTrovafloxacin mesilate oco2h HQ A-99058. L o NH-C02H HQ Clinailoxacin hydrochloride Me EcenoiloxacinO Me oco2h CH3S03H Alatrofloxacin mesilale O:\73\73909-960704.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1290053 六、申請專利範圍 8 8 8 8 A BCD 0co2h hq 0co2h Fandofloxacin hydrochloride lrloxacin ooco2h 0co2h ch3so3h N«2 SS-734 o co2hco2h F T-38J] WQ-2743 O:\73\73909-960704.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A8 B81290053 ΟCOjH F WQ-3034 0co2h Λ V-688 所示之化合物或其鹽、以乃 及0义氧氣一 %壬燒及硫酸 氯格雷(clopidogrel)之藥物。 7.如申請專利範圍第}或2項之醫藥組合物,其是將蝶狀 物質加溫熔解,將藥物、合成矽酸鋁及/或含水二氧化 矽分散或溶解後,將該分散液或溶液藉由噴霧造粒而 得者。 8·如申μ專利範圍第7項之醫藥組合物,其再經由使用糖 醇造粒而得。 9. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥組合物,於散劑、細 粒劑、顆粒劑、乾糖漿劑、錠劑、膠囊劑之經口用醫 藥製劑中’其係含有做為有效成分之合成矽酸鋁及/或 含水二氧化矽。 10. 如申請專利範圍第9項之醫藥組合物,其劑形為散劑、 細粒劑或顆粒劑。 O:\73\73909-960704.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公褒)
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