TWI270380B - Azithromycin multiparticulate dosage forms by liquid-based processes - Google Patents

Description

1270380 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明揭示用於形成具有最低量阿爾奇黴素酯之多微粒 之液化方法。 【先前技術】 多微粒係包含大量微粒之習知劑量形式，該等微粒之總 量代表一藥物之預期治療有效劑量。當口服時，多微粒通 常可於胃腸道中自由分散，最大化吸收並最小化副作用。 參見’例如 ’ Multiparticulate Oral Drug Delivery (Marcel Dekker，1994)及 Pharmaceutical Pelletization Technology (Marcel Dekker，1989)。

厂厂八u-ya-nomoerytttromycin A)之普 L名稱其係一自紅黴素A(erythromycin A)衍生出之廣古族 抗菌化合物。因此，生素。 阿爾奇黴素及其某些衍生物可用作抗 衆所周知，經口 、經ϋ給與阿編奋P道故&

本發明之發明者已發現， 用於形成含阿爾奇黴素 之多微 97472-951018.doc 1270380 粒之某些過程及於該類多微粒中使用某些賦形劑可於形成 5亥等多微粒過程期間或其後導致阿爾奇黴素降解。該降解 之所以會發生係由於阿爾奇黴素與用於形成該等多微粒之 載劑或賦形劑之各組份發生化學反應，導致形成阿爾奇黴 素酯。 美國專利第6,068,859號揭示數種用於形成阿爾奇黴素多 微粒之液化方法，包括擠製/球化法、濕法製粒、噴霧乾 爍及噴塗。然而，目前既無關於如何於該等過程期間避免 可能形成之阿爾奇黴素酯之形成的教義或建議，亦未提供 關於選擇合適賦形劑及處理條件來形成具最低阿爾奇黴素 酉旨濃度之多微粒的任何指導。 因此，所需者爲液化方法，在該等液化方法中，將賦形 劑及過程條件選擇爲可顯著降低阿爾奇黴素酯之形成，以 使多微粒劑量形式中藥物之純度更高。 【發明内容】 本發明藉由提供某些液化方法供形成包含阿爾奇黴素及 一醫藥上可接受載劑之多微粒來滿足此等需求。藉由該等 過程可形成辱最低濃度之阿爾奇黴素酯且適合於實現阿爾 可黴素之受控釋放的多微粒。該等多微粒可以阿爾奇黴素 劑量形式使用且用於治療有阿爾奇黴素治療需要之患者。 本發明之一怨樣係提供一種用於形成多微粒之液化方 法，其包含下列步驟：（a)形成一包含阿爾奇黴素、一醫藥 上可接受之載劑及一沸點小於約i 5 〇 t之液體的混合物； 97472-951018.doc 1270380 ()藉由選自（1)霧化該混合物及（Π)用該混合物塗佈晶種 ， 自V驟（a)之混合物形成顆粒；及（C)自步驟（b)之顆 ；>于、相田部分液體以形成多微粒，其中可滿足下列表 達式： [Α]<〇.4/(1-χ) 其中[A]係以meq/g阿爾奇黴素表示的載劑上酸/酯取代之濃 又X係、、且合物中結晶狀阿爾奇黴素之重量百分率。 發月亦藉由向一有阿爾奇黴素治療需要之患者投與一 么療有政i之w藥組合物來提供治療該患者之方法，該醫 /藥組合物包含藉由本發明方法製備之含有阿爾奇黴素之多 有必要根據此項技術中習知之原則改變阿爾奇黴素 技/、里，其中需考慮諸如所治療疾病或病症嚴重程度及 心者體重和年齡等因素。通常，投與藥物以使一有效劑量 、又一中"亥有效劑量係依據阿爾奇黴素之已知安全且 有效投與範圍來確定。 本么月對於在一單劑量療法中向一患者投與相對大量之 阿爾可黴素特別有用。該多微粒劑量形式中所含阿爾奇徽 素之里車父佳爲至少25〇 mgA ’且可高達7 (「呵A」及 gA」刀別指劑量形式中活性阿爾奇黴素之毫克數及克 )該片丨里形式中所含之量較佳爲約至約4 gA，更佳 爲約1,5至約3 gA，且最佳爲1.8至2.2 gA。對於年幼患 者例如，體重約30公斤或以下之兒童，該多微粒劑量形 式可根據患者體重改變比例；一方面，該劑量形式含有約 3〇至約9〇mgA/kg患者體重，更佳祕至約乃心心，更 97472-951018.doc 1270380 佳約 60 mgA/kg。 藉由本發明方法形成之多微粒設計用於在加入至一使用 環境後立即、持續或受控制地釋放阿爾奇黴素。本文所用 「使用環境」可爲哺乳動物（特別是人類）之〇1道此一活體 内環境或測試溶液此一活體外環境。例示性測試溶液包括 含下列之37 C水溶液：（ΐ)〇·ι N HC1，模擬不含酵素之胃 酸；（2)0.01 N HC1，模擬避免過度酸降解阿爾奇黴素之胃 酸，及（3)使用〖0«^周節至1)1^6.8之5〇111]^1(：112?04，或使 用NaOH調節至ΡΗ 6·8之50 mM Na3P〇4，二者皆模擬不含 酵素之腸液。本發明之發明者亦發現，對於某些調配物， 一包含用NaOH調節至pH 6.0之1〇〇 mM Na2Hp〇4的活體外 測試溶液可提供一種根據溶解曲線（diss〇luti〇n pr〇fiie)區 分不同調配物之鑒別方法。已確定，在該等溶液中實施之 活體外溶解測試可清楚地指示活體内性能及生物利用度。 本文更進一步詳細闡述活體外測試及測試溶液。 下文具體實施方式給出關於選擇處理條件、載劑及二者 之相互關系之詳細指導原則。根據本發明亦可計算賦形劑 之反應速率，·以使從業者能夠做出明智選擇；所遵循的一 般指導原關：賦形劑呈現較慢之酯形成速率較佳，而賦 形劑呈現較快之酯形成速率則不佳。 【實施方式】 ，據本發明，已發現，可以數種方式明顯抑制阿爾奇黴 素二之形成·（ 1)藉由使用具有一高結晶度之阿爾奇黴素； ()藉由自與藥物具極低g旨形成速率的一特定類型材料中選 97472-951018.doc 1270380 代度之液體 一可接受之阿爾奇黴素酉旨形成 〜風艰十係·在自形成多微粒 開始持續至給藥之時間期間，該水平可導致形成小於… 重量％之阿爾奇黴素酯（意指阿爾奇徵相相料該等多微 粒中最初含有的阿爾奇黴素 <、心置里），較佳小於約0.5重 量。/。，更佳小於約0.2重量且最佳小於約〇ι重量 一般而言，該類本質上與阿爾奇黴素具低S旨形成速率之 賦形劑可閣述爲不含或含有相對少的作爲化學取代基之酸 及/或酯取代基的醫藥上可接受賦形劑。本文所提及之 酉文及/或ϊ曰取代基」意指⑴羧酸' 磺酸及磷酸取代基； 或（Π)相應的緩酸酯、續酸酯或磷酸醋。 相反，該类員本質上與阿爾奇黴素具高酯形成速率之賦形 劑通常可闡述爲含有相對大量酸及/或酯取代基之醫藥上 可接文賦形劑；適度地，可利用該類賦形劑之處理條件將 酯形成速率抑制至一可接受水平。 一方面，耷多微粒中至少約95〇/。之阿爾奇黴素呈晶形且 載劑上酸及酯取代基之濃度小於約3 ·5 meq/g阿爾奇黴素。 第二方面，在多微粒中至少約9〇%之阿爾奇黴素呈晶形且 載劑上酸及酯取代基之濃度爲小於約2 meq/g阿爾奇黴 素。第二方面’在多微粒中至少約8〇0/〇之阿爾奇黴素爲晶 體且載4上酸及S旨取代基之農度爲小於約1 meq/g阿爾奇 黴素。 97472-951018.doc -10- 1270380 阿爾奇黴㈣可形成於多微粒形 ， 劑量形式所需的其他處理步驟期間或製：二製：成品 存期間。由於阿爾奇黴素劑量形式於私藥儿^樂别的錯 年或甚至更長的時間，故給藥前錯存劑量二：存長達兩 素醋之濃度較佳不超過上述值。 /式中阿爾奇黴 藉由本發明方法形成之組合物包含「 「多微粒」意欲涵蓋包含大量 ^、」術语 之總量代表阿爾奇黴素之預期治療用劑量 =3 具有—自約40至約3_微米之平均直和 ^顆粒通昂 1000料半η ^ , 較佳自約50至約 /未’且更較自約⑽至約3⑼微米。偏好多微 因係：其藉由簡單地標定劑量形式中顆粒之質量使之〜 患者體重即適合用來根據有治㈣要個體患者體重標^ ϊ形式。多微粒之優點還在於其可允許將大量藥物納入二 諸如小袋等可調配成易於口服之漿液的簡單劑量形式中。 多微粒亦具有大量優於其他劑量形式之治療特點（尤其是 在口服時），包括：⑴在胃腸（GI)道中之分散狀況改善疋 (2)GI道通過時間更爲一致，及（3)患者間和患者内差異降 低0 雖然該等多微粒可具有任何形狀及紋理，但其較佳呈球 形且具有一平滑表面紋理。該等物理特性可使流動性極 佳、改良「口感」、便於吞咽及便於均勻塗佈（若需要）。 較佳地’阿爾奇黴素占多微粒總重之約5重量0/〇至約9〇 重量％，更佳約10重量％至約80重量％，甚至更佳爲多微 粒總重之約30重量％至約60重量％。 97472-951018.doc 1270380

本l月所用術語「約」意指規定值之規定值± j C 液化方法 用於形成本發明阿爾奇黴素多微粒之液化方法最廣義上 包3下列步驟··⑷形成—包含阿爾奇黴素、—醫藥上可接 又載？I]及/夜體之混合物；（b)自步驟（a)之混合物形成顆 ； ()自步驟（b)之顆粒去除相當一部分液體以形成多 微粒。較佳地，步驟⑻藉由—選自⑴霧化該混合物及⑼ 用該混合物塗佈晶種之方法實施。 在本發明之方法中’形成_包含阿爾奇黴素、載劑及液 體2混合物。該液體混合物可包含一阿爾奇黴素和載劑同 夺/合於液體中之’谷液、一阿爾奇黴素懸浮於載劑溶入液體 形成的溶液中的懸浮液、—載劑懸浮於阿爾奇黴素溶入液 體形成的溶液中的懸浮液、一阿爾奇黴素及載劑同時懸浮 於液體中之懸浮液、或該等狀態之組合或任何介於該等狀 態之間的狀態。 當該結晶形式爲-晶體水合物形式時，較佳向該過程液 體中加入足量水以防止結晶藥物失去水分，從而使阿爾奇 黴素保持細始結晶形式。當該結晶形式爲二水合物形式 時，特別佳的是，水的濃度應爲於所選液體中之水溶率之 30至 100% 〇 較佳地，選擇該液體以便使保持結晶狀態之阿爾奇黴素 的量最大化。冑常’當處於結晶形式時，阿爾奇黴素之反 應性較其處於溶解或非晶形形式時小。在結 爾奇黴 素中’阿爾奇黴素分子固定於一處於低熱力㈣狀態之剛 97472-951018.doc -12- 1270380 性二維結構中。因此，自 a 自°亥日日體、、、口構中移除一阿爾奇黴素 &子以（例如）與一載劑反應將需要相當大的能量。另外， 晶體力可降低晶體結構中阿爾奇黴素分子之遷移率。此使 得與含有非晶形或溶解之阿爾奇徽素之混合物相比，結晶 狀阿爾奇黴素中阿爾奇黴素與載劑上酸及酉旨取代基之反應 速率顯著降低。 液化方法中用於形成阿爾奇黴素多微粒之液體與阿爾奇 黴素間之反應性應低至足以使所形成之阿爾奇黴素酯小於 約1重篁。/。’且該液體應在醫藥上可接受。如下文所詳 述，評估阿爾奇黴素與-材料反應形成阿爾奇徽素醋之潛 力的：便捷方法係確定該材料之酸和酉旨取代基之濃度。由 此，爲防止因與液體反應而形成阿爾奇黴素醋，酸和醋取 代基之液㈣度較佳應低於岐丨meq/g液體。術語「液 體」以其習知意義使用，意指該材料爲一在室溫下具小於 約300 cp之黏度的液體。通常，揮發性液體較佳，此乃因 揮發性液體易於自多微粒去除。「揮發性」液體意指該材 料在環境壓力下具有小於約之滞點，但液體之混合 物中可包括少量具有更高沸點之液體並仍可達成可接受之 結果。 適合於使用液化方法形成多微粒之液體實例包括：水； 醇’例如甲醇、乙醇、丙醇之各種異構體及丁醇之各種異 構體；嗣，例如丙酮、甲基乙基，及甲基異丁基酮，·烴 類’例如戊烷、已烷、庚烷、環已烷、甲基環已烷、辛烷 及礦物油；醚’例如甲基第三丁基醚、乙基醚及乙二醇單 97472.951〇i8.doc •13- l27〇380 乙醚；含氯烴，例如氯仿、二氣甲烷及 * 喃；二甲基亞tN-甲基料烧明；四氣咬 乙腈；及其混合物。 τ基乙醯胺； 在本發明一實施例中，所選液體係阿爾 相對低溶液度之液體。阿爾奇黴素在該液體中；、中具 較：於環境溫度下量測。阿爾奇黴素在該液體中：:容：度 度思奴限制組合物中非晶形阿爾奇徽素之含量 曰，合解 ㈣黴素較結晶狀阿爾奇黴素更易反應， =阿 爾奇黴素又I畀ϊ儿κ j化非晶形阿 =素又了取小切爾奇黴㈣之形成。料 曰 狀阿爾奇黴素（例如二 、、、口曰日 毫戈水°物）在液體中之溶解度小於約1〇 -克/宅升。端視用於形成多微粒之 奇黴素於㈣中之低溶解度將確㈣合έ —阿爾 黴素之旦，认从 卞蜂俅，，且口物中非晶形阿爾奇 車n : 量％。阿爾奇黴素在液體中之溶解度 毫克/毫升’且更佳小於約1毫克/毫升。由於 可爾可黴素爲一親水性極強 ^ 、 強之化合物，其在相對疏水之液 夕〃低’合解度。阿爾奇黴素於其中具相對低的溶解度 =宜液體實例包括：烴類，例如戊院、已烧、庚烧、環 、元T基’已烷、辛烷、礦物油及諸如此類；及疏水 ’ "ί列如甲其楚一 士 士 一 丁基醚。當結晶狀阿爾奇黴素與該等液 〜°合時’其將在液體中形成—阿ϋ奇《懸浮液。 儘管：爾奇黴素親水性極強，但阿爾奇黴素在水中之溶 又一 度ΡΗ依賴性，其中溶解度隨pH之增加而降低。 康報導’結晶狀阿爾奇黴素二水合物在pH 69之蒸顧水中 97472-951018.doc •14- 1270380 之’容解度爲1 ·1毫克/毫升。由此，適合於液化方法之較佳 液體爲pH爲7或更高之水。具更高pH之水可藉由將少量鹼 〉谷於水中或藉由製備一可精確控制pH之緩衝液來生成。 可添加至水中提高pH之鹼實例包括氫氧化物，例如氫氧 化鈉、氫氧化鈣、氫氧化銨、氫氧化膽鹼及氫氧化鉀；碳 酉文氮鹽’例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀及碳酸氫銨；碳酸鹽， 例如碳酸銨及碳酸鉀；磷酸鹽，例如磷酸鈣及磷酸鉀、硼 酸鹽，例如硼酸鈉；胺，例如三（羥甲基）胺基甲烷、乙醇 胺、二乙醇胺、N_甲基葡萄糖胺、葡萄糖胺、乙二胺、環 已胺、環庚胺、二乙胺、異丙胺及三乙胺；蛋白質，例如 月膠，及胺基§文，例如離胺酸、精胺酸、鳥嗓呤、甘胺酸 及腺嘌呤。 一特別有用之缓衝液爲磷酸緩衝鹽（PBS)溶液，其爲一 包含20 mM Na2HP〇4、466 mM KH2p〇4、87 mM ❿^及 0.2福KC1且調節至pH 7之水溶液。亦可使用該鹼性緩衝 水與一溶劑（例如一醇）之混合物。 一旦形成包含阿爾奇黴素、一載劑及一液體之混合物， 即刻將其製成顆粒。較佳地，該等顆粒藉由_選自⑴霧化 該混合物及（ii)用該混合物塗佈晶種之方法形成。 在-實施例中’該等顆粒藉由以下方法形成：使用一人 適噴嘴霧化該混合物以形成該混合物之小_，該#液: 係喷入一乾燥室中’在該乾燥室中有一強液體蒸發推動力 用來産生固體，通常爲球形顆粒。該強液體蒸發推動力通 常藉由將乾燥室中液體之分壓維持在遠缺顆粒溫度下液 97472-951018.doc -15- 1270380 體=洛氣壓力來提供。此可藉由以下達成：⑴使乾燥室中 之£力維持一部分真空（例如，〇 〇1至〇 5 atm);或（2)將該 等液滴與一乾燥熱氣體混合；或（3)(1)和（2)兩者。喷霧乾 燥方法及喷務乾燥設備概述於Perry，s E%iMers,

Handbook，20-54 至 20-57 頁（第 6版，l984)中。 舉例而s ，形成一包含3至15重量％結晶狀阿爾奇黴 素、3至15重量％載劑（例如羥丙基纖維素）及pH大於7之平 衡水的懸、浮;夜。然後使用一雙流體噴嘴將該溶液霧化至一 喷霧乾燥室中。可使用一具15〇。至25〇t入口溫度之乾燥 氣體，乾燥氣體出入溫度爲40。至80 t，由此形成多微 粒然後可收集多微粒並使用此項技術中習知之程序進一 步乾燥之，例如藉助盤式乾燥器及微波乾燥器。如上所 述在該過程期間，應注意防止結晶水合物（例如結晶二 水合物）中損失任何水合水。 在另一實施例中，該等顆粒藉由將液體混合物塗佈於晶 種上形成。晶種可藉由任何習知方法（例如熔融凝結或噴 霧凝結、擠製/球化法、造粒法、噴霧乾燥及諸如此類）自 任何適宜材料（例如澱粉、微晶纖維素、糖或蠟）製成。 該液體混合物可使用諸如下列等醫藥技術中習知之塗佈 没備噴射於此等晶種上：盤式塗佈機（例如自Freund公司〇f Tokyo, japan購得之Hi_c〇ater，自撾抓以以〇f U.K.購得之Accela_C0ta)、流化床塗佈機（例如自⑴抓八卜 Technologies of Ramsey, New Jersey^Niro Pharma Systems of Bubendorf，Switzerland購得之 Wiirster塗佈機或頂置噴 97472-951018.doc -16- 1270380 難 務器）及方疋轉造粒機（例如自Freund公目卖π a 3稱仔之CF-

Granulator) 〇 舉例而言，可使用一流化床塗佈裝置用包含5至15重量 %之阿爾奇黴素、2至5重量％之載劑(例如羥丙基纖維素里) 及pH大於7之93平衡水的懸浮液塗佈微晶纖維素或糖晶 種。在塗佈過程中，選擇條件以使該液體混合物在晶種2 形成-薄塗層。在形成該塗層的同日寺，自塗層去除：部分 液體，由此於晶種上形成一包含阿爾奇黴素及載劑之固二 塗層。於該塗佈步驟後，可使用一後繼乾燥過程自多微粒 去除剩餘液體。向該等晶種塗佈足量塗層溶液以生成含有 期望量阿爾奇黴素之多微粒。 於形成顆粒後’通常於__乾燥步驟中去除—部分液體， 由此形成多微粒。在該乾燥步驟期間，較佳自顆粒去除至 乂8〇/。之液體’更佳自顆粒去除至少9〇%之液體，且最佳 自顆粒去除至少95%之液體。適合用於乾燥“具包括盤 ^燥機、微波乾燥機、流化床乾燥機、旋轉乾燥機及噴 務乾燥機，其在醫藥技術中皆衆所周知。 應選擇乾释驟期間㈣溫度及濕度以最小化阿爾奇黴 =s曰之形成亚防止結晶狀阿爾奇黴素之水合水損失。通 常’乾澡溫度不應超過約50。〇 ’以最小化阿爾奇徽素醋之 形成。同時’相對溫度應維持在足夠高之水平以避免損失 水合水。 。所需湯度水平係等於或切水在結晶狀態之活度。此 可，舉例而言，使用一動態蒸氣吸附裝置以實驗方式測 97472-951018.doc 1270380 疋在。亥測。式中，將一結晶狀阿爾奇黴素樣品置於一室中 =於恒定溫度及相對濕度下平衡。然後記錄樣品之重量。 旦後纟降低至中相對濕度及温度的同時監測樣品之重 二ΓΓ相對濕度降低至呈結晶狀態的水之活度水平 =下時，由於水合水損失，該樣品將損失重量。因此 黴素肝損失會t曰曰狀悲應將濕度水平維持在阿爾奇 物相對濕度或以上。可使用-類似測 试來測疋維持阿爾奇黴素之結晶 合適量。 d 口物形式所需溶劑之 若必須使用更鬲乾燥溫度，例 , 例如大於50 C，則較佳使用 提取代基濃度之載劑，此乃因更高乾燥 楗同阿爾可黴素酯之形成速率。 阿爾奇黴素 本發明之多微粒包含阿爾冬 微粉旦油舌^ 素。阿爾奇徵素較佳占多 U粒置總重的約5重量％至約9〇% 至約80重量。/。，且甚至更佳 更佳自約10重量％ 約6。重量％。 K占墙總重的約30重量%至 本文所用「阿爾奇黴音立托/ 及社曰开㈠4阿爾奇徽素之所有非晶形 式，包括阿爾奇黴素之所有同質多晶體同 體、類質同形體類質同形體、假像晶形 人日曰 鹽、溶劑合物及水合物以及無水阿爾奇黴二：：&物： 圍中在治療量或釋放速率 ，.…、明專利祀 阿爾奇黴素，即具有7:克::=叫 雜化合物。 克/莫耳分子量之非鹽、非水合氮 97472-951018.doc 1270380 較佳地，本發明阿爾奇黴素爲美國專利第6,268,489號中 所揭示之二水阿爾奇黴素。 在本發明之替代實施例中，阿爾奇黴素包含一非二水阿 爾可黴素、非二水阿爾奇黴素之混合物、或二水阿爾奇黴 素與非二水阿爾奇黴素之混合物。適宜非二水阿爾奇黴素 之實例包括（但不限於）替代結晶形式B、〇、e、F、G ' H、J、M、N、〇、p、q及r。 阿爾奇黴素亦可以I類和Π類類質同形體存在，該等類質 同形體爲阿爾奇黴素之水合物及/或溶劑合物。孔隙中之 /谷劑分子於特定條件下具有一在溶劑與水之間交換之趨 向。因此’類質同形體中之溶劑/含水量可在一定程度上 變化。 阿爾奇黴素晶形B爲阿爾奇黴素之吸濕性水合物，其揭 示於美國專利第4,474,768號中。

阿爾奇黴素晶形D、E、F、G、Η、J、M、N、〇、p、Q 及R揭示於2003年8月28日公告且共同擁有之美國專利公告 第 20030162730號中。 晶形B、F·、G、H、J、Μ、N、〇及p屬於工類阿爾奇徵素 並具有一單斜P2i空間基，晶格尺寸爲a==16 3±〇 3A、 b=16.2±0.3A、c=18.4±0.3A及 β=109±2ο 〇 晶形F阿爾奇黴素 〇.5C2H5〇H之阿爾奇黴素乙醇溶劑合物，且係一阿爾奇 素單水合物半乙醇溶劑合物。晶形F之特徵進_ + ^ 末樣品中含有2至5重量％水及1至4重量％乙醇。作爲 97472-951018.doc -19- 1270380 一物/半乙醇合物，曰曰形F之單晶於一單斜空間基P2 i中 t晶，其中不對稱單元含有兩個阿爾奇黴素分子、兩個水 分^及一個乙醇分子。所有〗類阿爾奇黴素結晶形式皆爲 〆、夤同开乂體。理論水及乙醇含量分別爲2 · 3重量％及2 · $重 量％ 〇 曰曰形G具有呈單晶結構之式C38H72N2〇i2M 5H2〇，且係 阿爾可黴素倍半水合物。晶形(^之進一步特徵為，於粉 末樣品中以重量計含有2.5至6重量％水及 < 重量％之有機 溶劑。晶形G之單晶結構由每個不對稱單元中兩個阿爾奇 黴素分子及三個水分子組成，相當於一具有一 3·5重量％理 論含水量之倍半水合物。晶形G粉末樣品之含水量介於約 2.5至約6重篁❶/❶之間。總剩餘有機溶劑小於結晶用相應溶 劑的1重量％。 日日形Η阿爾奇黴素具有式〇38Η72Ν2〇ι2·Η2〇·〇·5(^Η8〇2， 且特徵爲一阿爾奇黴素單水合物半丨，2_丙二醇溶劑合物。 晶形Η爲阿爾奇黴素自由鹼（free base)之單水合物/半丙二 醇溶劑合物。 晶形J阿：爾奇黴素具有呈單晶結構之式 ，且係阿爾奇黴素單水合物 半正丙醇溶劑合物。晶形j之特徵進一步爲以重量計於粉 末樣品中含有2至5重量％水及丨至5重量％正丙醇。計算所 得溶劑含量爲約3·8重量％正丙醇及約2·3重量％水。 晶形Μ阿爾奇黴素具有式〇38Η72Ν2〇ι2·Η2〇·〇·5(^Η7〇η ，且係阿爾奇黴素單水合物半異丙醇溶劑合物。晶形乂之 97472-951018.doc -20- !27〇38〇 j寺谜進:步爲以重量計於粉末樣品中含有2至5重量％水及 w重里/〇2異丙醇。晶形M之單晶結構將係一單水合物/ 半異丙if*合物。 曰曰形N阿爾奇黴素係1類類質同形體類質同形體之混合 物。該混合物可含有不同百分率之類質同形體類質同形體 H J Μ及其他類質同形體類質同形體以及可變量 之水和有機溶劑，例如乙醇、異丙醇、正丙醇、丙二醇、 丙_、乙腈、丁醇、戊醇等。水之重量百分率可介於^ 5_3重量％且有機溶劑之總重量可爲2至5重量％(其中每一溶 劑占0·5至4重量％)。 晶形〇阿爾奇黴素根據單晶結構數據具有式 且係阿爾奇黴素自由鹼之 半水合物半正丁醇溶劑合物。 晶形P阿爾奇黴素具有式且 係阿爾奇黴素單水合物半正戊醇溶劑合物。 晶形Q不同於I和Π類，其具有式 CyHnl^OwHzC^O.SC^HsO且係一阿爾奇黴素單水合物半 四氫呋喃（THF)溶劑合物。其約4%水及約4.5重量％丁抑。 晶形D、E及R屬於II類阿爾奇黴素且含有正交phti空 間基’晶格尺寸爲a=8.9±0.4A 、b = 12.3±0.5A及 c=45.8±0.5A。 晶形D阿爾奇黴素具有呈其單晶結構之式 ’且係一阿爾奇黴素單水合物單學 已烷溶劑合物。晶形D之特徵進一步爲以重量計於粉末樣 97472-951018.doc -21- 1270380 品中含有2至6重量％水及3至12重量％環已烷。根據單晶數 據，晶形D之計算水及環已烷含量分別爲21及9.9重量％。 藉由單晶分析得出，晶形E阿爾奇黴素具有式 (：38Η72Ν2〇ΐ2·Η2〇·(：4Η8〇且係一阿爾奇黴素單水合物單 THF溶劑合物。 晶形R阿爾奇黴素具有式且係 一阿爾奇黴素單水合物單甲基第三丁基醚溶劑合物。晶形 R具有2.1重量％之理論含水量及10.3重量％之理論甲基第 三丁基醚含量。 阿爾可撤素非二水物之其他實例包括（但不限於）阿爾奇 黴素之乙醇溶劑合物或阿爾奇黴素之異丙醇溶劑合物。阿 爾奇黴素之此等乙醇及異丙醇溶劑合物實例揭示於美國專 利第6,365,574和6,245,903號及2003年8月28日公開之美國 專利公開申請案第20030162730號中。 非二水合阿爾奇黴素之另外實例包括（但不限於）揭示於 下列中之單水合阿爾奇黴素·· ^(^年^月29日公開之美國 專利公開申請案第20010〇47089號和2002年8月15日公開之 第200201113 18號以及國際公開申請案第WO 01/00640、 WO 01/49697、WO 02/10181 及 WO 02/42315 號中。 非二水合阿爾奇黴素之進一步實例包括（但不限於）如 2003年7月24日公開之美國專利公開申請案第20〇3〇139583 號及美國專利第6,528,492號揭示之無水阿爾奇黴素。 適宜阿爾奇黴素鹽之實例包括（但不限於）如美國專利第 4,474,768號中揭示之阿爾奇黴素鹽。 97472-951018.doc -22- 1270380 較佳地，多微粒中至少70%之阿爾奇黴素呈結晶形式。 多微粒中阿爾奇黴素之結晶度可爲「實質結晶」，意指多 微粒中結晶狀阿爾奇黴素之量至少約8〇〇/0，可爲r幾乎完 全結晶」’意指結晶狀阿爾奇黴素之量爲至少約9〇%，或 爲「基本上結晶」，意指多微粒申結晶狀阿爾奇黴素之量 爲至少95%。 多微粒中阿爾奇黴素 (PXRD)分析測定。在一例示性程序中，可於一 D8 Advance衍射儀上實施PXRD分析。在該分析中，將約 5〇〇毫克樣品緊壓於Lucite樣品杯中並使用一顯微鏡載玻片 平整樣品表面以提供一與樣品杯頂部齊平之均勻平滑樣品 表面。以30 rpm之速率在φ平面中旋轉樣品以使晶體取向 效應降至最低。X射線源（S/B KCUa，λ=154以於判千伏電 Μ及40毫安之電流下運作。以持續檢測器掃描模式在至 6〇分鐘期間收集各樣品之數據，掃描速度爲吻"步且步 長爲0.02。/步。於10。至16。之2Θ範圍上收集衍射圖。^ 藉由與校準標準品做如下比較來測定 命 1A 口口 〜、、、口 日日 ΐ :二2。二品由2〇重量_重量%阿爾奇黴素/載劑及8。 重置·重里％阿爾奇黴素/载劑之物理狀態混合物組成。 :物理狀恕混合物皆於一擾流混合機上摻㈣分鐘。使 用儀器軟體並利用—線性基線於1Q。至Μ。之Μ範圍上求扩 射圖曲線下面積之積分。該積分範告 丁 奇黴素特性峰而不包括盘載…-μ可能多的阿爾 1㈣處大的阿爾奇黴素特性峰在 卜由於約 爷牡/、積分面積中具有較大 97472-951018.doc -23- 1270380 的掃描間差異，故將該♦省略。自校準標準品生成―士曰 狀阿爾奇黴素百分率對料圖曲線下面積之線性校準^ 線。然後使用該等校準結果及測試樣品之曲線下面積 測試f品之結晶度。結果記錄爲以晶體質量計的阿爾奇黴 素結晶度平均百分率。 : 結晶狀阿爾奇黴素之所以較佳係因爲其較非晶形形式在 化學及物理性質上穩定。化學穩定性係源自此一事實在 結晶形式中，阿爾奇黴素分子被固定於一處於-低執力學 能狀態之剛性三維結構中。因此，自該結構去除一㈣奇 Μ素分子來與一載劑反應將需要大量能量。另外 Ζ降，體結構中阿爾奇黴素分子之遷移率。此使得與含 有非晶形阿爾奇徵夸$ 士两两* 倣素之δ周配物相比，結晶狀阿爾奇徵辛中 阿爾奇徽素與載劑上酸及醋取代基之反應速率顯著降Γ 阿爾奇黴素酯之形成 黴素輯可藉由直接醋化或轉醋化阿爾 =代 成。直接醋化意指具有-«部分之賦形劑 m黴素之經基取代基反應形成-阿爾奇黴素醋。 ⑷λΓ^ — 具有-Sl取代基之卿劑可與經基反應，將 二士:曰。阿爾奇黴素醋之特定合成已顯示，酉旨通常形成 奇：； = :糖胺環上之2,碳(C2，)的經基處；然而在阿爾 可黴素調配物中舻# e 心"、认 中§曰化反應亦於結合至紅黴糖環上之4〃碳 " τ文顯不阿爾奇黴素與C16至c22脂肪酸甘油三 97472-951018.doc -24 - 1270380 酯之轉酯化反應的一實例。

R=蘿酸酯基（c21h43) J月旨酸醋基（C17H35} 棕櫚酸酯基（c15h31) 在此等反應中通常賦形劑上的—個酸或一個醋取代基可 與一個阿爾奇黴素分子反應，但亦可於一單個阿爾奇黴素 分子上形成兩個或更多酯。評價一賦形劑與阿爾奇黴素反 應形成一阿爾奇黴素酯之潛力的一方便途徑係載劑上酸或 酉曰取代基之莫耳或當量數/組合物中每克阿爾奇黴素。舉 例而言，若一賦形劑具有0.13毫當量（meq)酸或酯取代基/ 組合物中每克阿爾奇黴素且所有該等酸或酯取代基皆與阿 爾奇黴素反應形成單取代阿爾奇黴素酯，則將形成〇13 meq阿爾奇黴素酯。由於阿爾奇黴素之分子量爲749克/莫 耳’此意味··對於每克最初存在於組合物中之阿爾奇黴 素’將有0 · 1克阿爾奇黴素轉化成組合物中之一阿爾奇黴 素@曰。因此’多微粒中阿爾奇黴素酯之濃度將爲1重量 0/〇 °然而，組合物中之每個酸及酯取代基不可能皆反應形 成阿爾奇黴素酯。如下所述，多微粒中阿爾奇黴素之結晶 度越大’賦形劑上酸及酯取代基之濃度可越高且仍能形成 97472-951018.doc -25- 1270380 -具可接受量之阿爾奇黴素酯之組合物。 ' 天)=二=形劑’阿爾奇黴素醋形成速率、(重量%/ 天)了根據下式使用—零級反應模型預測： =中=_形成阿㈣黴素酯之濃度（重量％)，t係溫度 )下阿爾可黴素與賦形劑間之接觸時間（天）。 賦形劑與阿爾奇徵夸 素應可形成多種阿爾奇黴素醋。除 产說明’否則c鹿指所有阿爾奇黴素醋合併在一起之濃 一種用於測定與賦形劑形成阿爾奇黴相之反應速率的 程序如下。將賦形劑加熱至—高於其炫點之以溫度並向 ，賦形劑中添加一等重量阿爾奇黴素，從而形成阿爾 奇磁素於㈣賦形财之懸浮液或溶液。然後定期提取★亥 炼融混合物之樣品並使用下文所述程㈣阿㈣黴素醋^ 形成情況予以分析。然後使用上述方程式⑴測定醋形成速 率。 或:’於一低於賦形劑熔融溫度之溫度下摻混賦形劑與 阿爾可Μ素典將該摻合物儲存於一適宜溫度（例如Μ ^ ) 下。可定期取出摻合物之樣品來分析阿爾奇黴素酯，如下 所述。然後可制上述方程式⑴來敎g旨形成速率。 可使用此項技術中習知之許多方法來敎多微粒中阿爾 奇黴素酯之濃度。一例示性方法爲高效液相層析/質譜 (LC/MS)分析法。在該方法中，<吏用一諸如甲醇或異丙醇 等合適溶劑自多微粒中萃取出阿爾奇黴素及任何阿爾奇= 97472-951018.doc -26- 1270380 素酉旨。然、後可P0.45微米耐綸針筒過渡器過效萃取溶劑 :去：溶劑中的任何顆粒。繼而，可使用此項技術中習知 程序藉由高性液相層析（HPLC)分離該萃取溶劑中所含的各 種物質。使用-質譜儀來檢測物質，基於—内部或外部阿 ，爾奇徽素對Μ A自質請儀峰面積計算阿爾奇黴素及阿爾奇 嫉素酯之濃度。較佳地，若已合成阿爾奇黴素酯之真實標 準品，則可使用阿爾奇黴素酯之外部參照。然後將阿爾： 黴素酯值報告爲樣品中所有阿爾奇黴素之百分率。 藉由本發明方法製備之組合物於環境溫度及濕度下或根 據ICH指導原則於25〇C及60。相對濕度（rH)下儲存2年後具 有小於約1重量％之總阿爾奇黴素酯。本發明之較佳實施 例於此儲存後具有小於約〇·5重量％之阿爾奇黴素醋，更佳 小於約0.2重量％且最佳小於約〇· i重量〇/〇。 可根據國際協調會（International Confereuee on

Harmonization (ICH))指導原則實施加速儲存測試。在該等 指導原則之指導下，藉由量測在30°C /60%相對濕度（RH)下 儲存一年之樣品之gg形成來模擬在環境溫度下存儲兩年之 情況。可藉由在4°C/75% RH下儲存六個月來實施更迅速之 模擬。 爲滿足小於約1重量％之總阿爾奇黴素酯含量，總阿爾 奇黴素酯形成之速率應係

Re<3.6xl07-e"707〇/(T+273 ) ? 其中T係以。C表示之溫度。 爲滿足小於約〇·5重量％之較佳總阿爾奇黴素酯含量，總 97472-951018.doc -27- 1270380 阿爾奇黴素酯形成之速率應係 ReS1.8xl07.e-7(m/(T+273)。 爲滿足小於約0.2重量％之更佳總阿爾奇黴素酯含量，總 阿爾奇黴素酯形成之速率應係

ReS7.2xl〇6. e-7070/(T+273) 〇 爲滿足小於約〇· 1重量％之最佳總阿爾奇黴素酯含量，總 阿爾奇黴素酯形成之速率應係

Rd3.6xl〇6.e-707〇/(T+273) 〇 評估阿爾奇黴素與一賦形劑反應形成阿爾奇黴素酯之潛 力的一便捷方法係確定該賦形劑之酸/酯取代之程度。此 可藉由以下測定：用每一賦形劑分子之分子量除每一賦形 劑分子上酸和酯取代基之數量，得到酸和酯取代基數量/ 克每一賦形劑分子。由於許多適宜賦形劑實際上爲數種特 疋分子類型之混合物，故在該等計算中可使用取代基數量 及刀子里之平均值。於是，組合物中每克阿爾奇黴素之酸 和酯取代基濃度可藉由將該數量乘以組合物中賦形劑之質

量並除以組合物中阿爾奇黴素之質量測定。舉例而言，甘 油單硬脂酸酉I ch3(ch2)16cooch2chohch2oh 具有一 358.6克/莫耳之分子量及一個酯取代基/莫耳。由 此，酯取代基濃度/克賦形劑係i當量+358.6克，或〇〇〇28 當量/克賦形劑或2.8毫當量/克賦形劑。若所形成多微粒含 有30重量％阿爾奇黴素及7〇%重量甘油硬脂酸酯，則酯取 97472-951018.doc -28- 1270380 代基濃度/克阿爾奇黴素將爲 2·8 meq/gX7〇/3〇 = 6.5 meq/g阿爾奇黴素 類似上述之計算可用於計算任一候選賦形劑上酸及酯取代 基之濃度。 然而，在大多數情況下，候選賦形劑不存在純淨形式， 且可構成-由數冑主要分子類型及少量雜質或降解産物 (可爲酉夂或S曰)組成之混合物。另外，許多候選賦形劑爲天 2產品或衍生自含多種化合物之天然産品，此使得上述計 算若非不可能便係極爲困難。由於該等原因，本發明之發 明者已發現’該等材料上之酸/醋取代程度通常可容易地 猎助賦形劑之皂化數或皂化值來估測。息化數爲中和或水 解1克材料中所含全部酸或醋取代基所需氫氧化鉀之毫克 2。里測皂化數爲-種表徵許多市售賦形劑之標準方法， 麻=通常提供賦形劑之息化數。息化數不僅可說明賦形 4自身所含酸和酯取代美，.—^ 解产物所嫌u i '亦可s兄明由賦形齊I中雜質或降 生物所π來的任何此等取代基。因此，皂化數 供-關於賦形劑中酸/酯取代程度之更精確量度。 —種測定-候選賦形劑中皂化數之程序如下。藉 向1升950/〇乙醇中添加5至1〇克 凝琴中將#、胃人私* ‘虱化鉀並然後於一回流冷 持低於該溫度的同時’將4。克氫氧化鉀溶=醇Γ每保 鹼性試劑。然後向-裝配有-回流冷凝器之燒航中添1成4 97472-951018.doc -29- 1270380 至5克樣品。繼而向該燒瓶中添加5 0毫升該鹼性試劑樣品 並於回流條件下沸騰該混合物，直至皂化反應結束，此通 常需要約1小時。然後冷卻該溶液，向該混合物中添加i毫 升酚酞溶液（1%於95%乙醇中）並用0.5 N HC1滴定該混合 物，直至粉紅色剛好消失。然後自下式計算以氫氧化鉀毫 克數/克材料表示之皂化數： I化數=[28.05x(B-S)]+樣品重量 其中B爲滴定一空白樣品（不含賦形劑之樣品）所需Η。〗之毫 升數，S爲滴定樣品所需HC1之毫升數。此一用於測定一材 料皂化數的方法之更多細節於Welcher，Standard 。心 of ChemiCal Analysis(1975)中給出。美國試驗與材料協會 (American Society f0r Testing and Materials，ASTM)亦已確 定數種用於測定不同材料之皂化數之試驗方法，例如 ASTM Dl387_89、D94，及D558 95。該等方法亦可適合 用於測定一潛在賦形劑之皂化數。 對於某些賦形劑，用於形成多微粒之處理條件（例如， 雨溫）可使職形劑之化學結構發生改變，有可能導致形成 酸及/或酯取代基，例如藉由 9財虱化反應。因此，應於一賦 7角彳已#路於形成多微粒之 處條件後量測該賦形劑 息化數。由此，可計及賦 亦匕^ ^ 月J f T蜍致形成阿爾奇黴辛

酯之潛在降解產物。 了惙I 一賦形劑上酸及酯取代 度可如下自 出。用氫氧化鉀之分子量（56 數。十^付 克莫耳）除皂化數，得出 97472-951018.doc -30， 1270380 中和或水解1克賦形劑中所含全部酸或g旨取代基所需氯氧 化鉀之笔莫耳數。由於1莫耳氫氧化鉀將中和一當量酸或 醋取代基，用氫氧化_之子分子量除皂化數亦可得幻克 賦形劑中所含酸或S旨取代基之毫當量（meq)數。 例而:，可獲得息化數爲165之甘油單硬脂酸酿，如 製造商所標示。因此，每克賦形劑之酸/i旨取代程度或其 酸/S旨濃度爲 〃 165 meq/g+56.11=2.9 meq/g賦形劑。 當使用上述具30重量％阿爾奇黴素及70重量％甘油單硬脂 酸酯之組合物實例時，若所有阿爾奇黴素皆反應，則所形 成醋之理論濃度/克阿爾奇黴素將係 2.9 nieq/gxTO/SO^^.S meq/g。 當多微粒包含兩種或更多種賦形劑時，則應使用所有賦 形劑中酸和酯基團之總濃度來測定多微粒中每克阿爾奇黴 素之酸/酯取代程度。舉例而言，若賦形劑A具有一 3.$ meq/g組合物中所含阿爾奇黴素的酸/酯取代基濃度[a]且賦 形劑B具有一〇·5 meq/g阿爾奇黴素之[A]，且兩種賦形劑之 含量皆爲占組合物中賦形劑總量的50重量％，則賦形劑混 合物具有一（3·5 + 〇·5)+2或2 〇 meq/g阿爾奇黴素之有效 [A]。如此，在該組合物中可使用某些具有更高酸/酯取代 程度之賦形劑。 用於本發明之載劑及賦形劑根據其形成阿爾奇黴素醋之 趨向可分爲四大類：（1)非反應性；（2)低反應性；（3)中度 97472-951018.doc 31 1270380 參 反應性；及（4)高反應性。 非反應性載劑及賦形劑通常不具有酸或酯取代基且不具 有含酸或酯之雜質。一般而言，非反應性材料將具有一小 於0.0001 meq/g賦形劑之酸/酯濃度。非反應性材料極爲少 見’此乃因大多數材料皆含有少量雜質。因此，非反應性 載劑及賦形劑須經高度純化。另外，非反應性載劑及賦形 劑通常爲烴類，此乃因賦形劑中其他元素之存在可導致酸 或醋雜質。對於非反應性載劑及賦形劑，阿爾奇黴素酯之 形成速率基本爲零，於上述用於測定阿爾奇黴素與一賦形 劑之反應速率之條件下無阿爾奇黴素酯形成。非反應性載 劑及賦形劑之實例包括下列烴類之高度純化形式··合成 堪、微晶壤及石壤。 低反應性載劑及賦形劑亦不具有酸或酯取代基，但通常 含有少量具酸或酯取代基之雜質或降解産物。一般而言， 低反應性载劑及賦形劑具有一小於約〇· i 賦形劑之酸 /酯濃度。當於l〇〇t：下量測時，低反應性載劑及賦形劑通 常具有一小於約0.005重量％/天之阿爾奇黴素醋形成速 率。低反應悻載劑及賦形劑之實例包括長鏈醇，例如硬脂 醇知壞醇及聚乙二醇，·泊洛沙姆（p〇1〇xamer)(環氧乙烧 與環氧丙烷之嵌段共聚物）；趟，例如聚氧伸乙基烷基 趟；趟取代的纖維素，例如m丙基纖維素、經丙基甲基纖 維素及乙基纖維素；糖，例如葡萄糖、蔗糖、木糖醇、山 梨醇及麥芽糖醇；及鹽，例如氯化納、氯化鉀、氯化鋰、 氯化詞、氯化鎂、硫酸納1酸卸、碳_、硫㈣㈣ 97472-951018.doc 32 - 1270380 酸卸。 中度反應載劑及賦形劑通常含酸或酯取代基，但與賦形 劑之分子量相比其取代基之數量相當少。一般而言，中度 反應性載劑及賦形劑具有一約〇·1至約3.5 meq/g賦形劑之 酸/酯濃度。實例包括長鏈脂肪酸酯，例如甘油單油酸 酯、甘油單硬脂酸酯、甘油棕櫚酸硬脂酸酯（glyceryl palmitostearate)、聚乙氧基化蓖麻油衍生物、甘油二蘿酸 酯、及包括單、二及三蘿酸酯之混合物在内的單、二及三 烷基甘油酯之混合物、甘油三硬脂酸酯、甘油三棕摘酸酉旨 及氫化植物油；乙二醇化脂肪酸酯，例如聚乙二醇硬脂酸 酯及聚乙二醇二硬脂酸酯；聚山梨醇酯；及蠟，例如棕搁 堪及白色和黃色蜂蠛。 高反應性載劑及賦形劑通常具有數種酸或酯取代基或具^ 有低分子量，一般而言，高反應性載劑及賦形劑具有一大 於約3.5 meq/g賦形劑之酸/酯濃度且於l〇〇°C下具有一大於 約40重量％/天之阿爾奇黴素酯形成速率。實例包括：緩 酸，例如硬脂酸、海藻酸、苯甲酸、檸檬酸、富馬酸 (fumaric aci4)、乳酸及馬來酸（maleic acid);短至中脂肪 酸酯，例如棕摘酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、檸檬酸三乙 酯、卵磷酯、甘油三醋酸酯及癸二酸二丁酯；經酯取代的 纖維素，例如乙酸纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰$ 二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸均苯三甲酸纖維素及乙酉曼 琥珀酸羥丙基甲基纖維素（HPMCAS);及含酸或酯官能& 之聚甲基丙烯酸酯及聚丙烯酸酯。應注意，上述聚合物载 97472-951018.doc •33- 1270380 劑及賦形劑之反應性將端視聚合物上所有酸及酯取代基之 取代程度而定。舉例而言，Shin Etsu(日本）製定出數種 HPMCAS之專級。HPMCAS-HF等級含有約3.2 meq/g具乙 酸酯及號拍酸酯取代基之賦形劑，而HPMCAS-MF等級含 有約8·3 meq/g賦形劑。因此，某些該等聚合物可具有中度 反應性。 一般而言，高反應性载劑及賦形劑上之酸/酯濃度（例 如，大於約3.5 meq/g)非常高，以致若該等賦形劑與調配 物中之阿爾奇黴素直接接觸，則在組合物處理或儲存期間 會形成不可接受之高阿爾奇黴素酯濃度。因此，此類高反 應性載劑及賦形劑較佳僅與一具低反應性之載劑或賦形劑 組合使用，以使多微粒中所用載劑或賦形劑上酸及酯基團 之總量較低。 爲獲得具有小於約1重量％阿爾奇黴素酯之可接受阿爾 奇黴素S旨濃度之多微粒，本發明之發明者已發現，多微粒 中阿爾奇黴素之結晶度與載劑及可選賦形劑上酸及輯取代 基之濃度間存在折衷關系…般而言，組合物中阿爾奇徽 素之結晶度越高，則載劑及可選賦形劑上酸/酯取代之程 度可越高’ W匕才能獲得具可接受量之阿爾奇黴素醋之多 微粒。 阿4爾可黴素結晶度與載劑及可選賦形劑之酸/酯取代程 度可藉由下列數學表達式定量： [Α]<〇.〇4/(ΐ-χ) (II) 97472-951018.doc -34- 1270380 Μ 其中[Α]係以meq/g阿爾奇徽去 一 •、果表示的載劑及可選賦形劑 上酸/酯取代濃度，X係組合物φ d T、、、口曰日狀阿爾奇黴素之重量 百分率。較佳地，阿爾奇黴素 ▼和载劑/職形劑將滿足下列 表達式： ~ [A]S0.02/(1-X)。 ， ’ (ΠΙ) 更佳地’阿爾奇黴素和载劑 式： . % d /賦形劑將滿足下列表達 (IV) [A]<0.008/(1-X) 最佳地，阿爾奇黴素和載劑/ 秋y /賦形劑將滿足下列表 式： [A]SO.〇〇4/(l-x)。 載劑 該等多微粒包含-醫藥上可接受載劑。「醫藥上可接 受」意指該載劑必須與組合物中之其他成份相容且對其接 受者無害。載劑可用作多微粒之基質或起影響阿爾顿素 自夕U粒之釋放速率的作用，或兼具此兩種作用。以多微 粒之總質量計，載劑通常占多微粒的約10重量％至約95重 s %，較佳占多微粒的約20重量％至約9〇重量％，且更佳 約占多微粒的約40重量％至約7〇重量％。載劑於約4〇c>c之 溫度下較佳呈固態。本發明之發明者已發現，若該載劑於 40 C下不呈固怨，則組合物之物理特性可隨時間改變，尤 其是當於諸如40°C等高溫下儲存時。因此，载劑於約5〇亡 之溫度下呈固態較佳，約6 〇 °c更佳。 97472-951018.doc -35- 1270380 適用於本發明多微粒之載劑實例包括蠟，例如合成蠟、 微晶蠟'石蠟、棕櫚蠟及蜂蠟；甘油酿 匕 σ ㈧如甘油早油酸 酯、甘油單硬脂酸酯、甘油棕櫊酸硬脂酸酯、聚乙氧美 μ麻油衍生物、氫化植物油、甘油單、二或三蘿酸二 油，硬脂酸醋、甘油三棕橺酸醋；長鏈醇，例如硬脂醇、 録蝶醇及聚乙二醇；及其混合物。 _ 可選賦形劑 視需要，該等多微粒可包括賦形劑以促進形成多微粒 影響阿爾奇黴素自多微粒之釋放速率，或達成此項技術中 的其他習知目的。 該等多微粒可視需要包括一溶解增強劑。溶解增強劑可 提高藥物自載劑溶解之速率…般而t，溶解增強劑^兩 性化合物且通常較載劑更具親水性。溶解增強劑通常占多 微粒總質量的約〇」至約30重量％。—般而言，阿爾奇徽^ ，自組合物釋放之速率隨所含溶解增強劑量增加而提高”。此 等試劑-般具有-高水溶解度，且通常係可促進組合物中 其他賦形劑溶解之表面活性劑或潤濕劑。例示性溶解增強 劑包括醇類’例如硬脂醇、鯨蠟醇及聚乙二醇；表面活性 劑，例如泊洛沙姆（例如泊洛沙姆丨88、泊洛沙姆Μ?、泊 洛沙姆338及泊洛沙姆407)、杜克酸鹽、聚氧伸乙基烷基 醚、聚氧伸乙基E麻油衍生物、聚山梨醇g|、聚氧伸乙基 烷基酯、月桂基硫酸鈉及山梨醇酐單酯；糖類，例如葡萄 糖、蔗糖、木糖醇、山梨醇及麥芽糖醇；鹽，例如氯化 鈉、氯化鉀、氯化鋰、氯化鈣、氣化鎂、硫酸鈉、硫酸 97472-951018.doc -36 - 1270380 鉀、碳酸鈉、硫酸鎂及鱗酸鉀；胺基酸，例如丙胺酸及甘 胺酸；及其混合物。該溶解增強劑較佳係至少一種表面活 性劑，且該溶解增強劑最佳係至少一種泊洛沙姆。

雖然本發明不欲受任何特定理論或機製之限制，但據信 多微粒中所含溶解增強劑可影響水性使用環境滲透多微粒 之速率，從而影響阿爾奇黴素之釋放速率。另外，該等試 劑可藉由促進載劑本身之水溶性（通常藉由使呈膠微粒狀 悲之載劑增溶）來提南阿爾奇黴素釋放速率。溶解增強劑 及選擇適合於阿爾奇黴素多微粒之賦形劑之方法揭示於 2003年12月4日提出申請且共同讓與之美國專利申請案第 60/527319號（「用溶解增強劑製造之控制釋放多微粒 (Controlled Release Multiparticulates Formed with Dissolution Enhancers)」，代理人案號pc25〇叫中。 載劑中亦可包括抑制或延遲阿爾奇黴素自多微粒之釋放 的試劑。此等溶解抑制劑通常具疏水性。溶解抑制劑之實 例包括煙類蝶（例如微晶壤及石樣）及具有大於約20 _道 爾頓之分子量的聚乙二醇。

;·他珮形劑以調節多微粒之釋放特性或β 理’ 5亥專賦形劑以容^ 夕锨拉之總質量計通常占多微粒. 50重量％。舉例而+ 5，由於阿爾奇黴素在水溶液中之 度隨pH之增大而降低 低組合物中可包含一鹼以降低阿 檄素於水性使用環境 兄卜之樟放逮率。組合物中可 實例包括磷酸氫二勒 H ^ 納和、敲虱三鈉、磷酸氫鈣和磷酸 早和二乙醇胺、石炭 一 • 51釣、一水擰檬酸鈉以及其他 97472-9510l8.doc -37- 1270380 物、氫氧化物、磷酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽及擰檬酸鹽 包括此項技術中熟知的各種水合及非水形式。 现 亦可加入其他賦形劑以降低多微粒上之靜電荷·此等疒 靜電劑之實例包括滑石粉及二氧化石夕。 & 亦可加入調味劑、著色劑及其他賦形劑，直 /、里爲用於其 常用目的之常用量。 在-實施例中’以多微粒之總質量計，該多微粒包含約 20至約75重量％阿爾奇黴素、約25至約8()重量％载劑及約 0.1至約30重量％溶解增強劑。 在一更佳實施例中，該多微粒包含約35重量％至約乃重 量％阿爾奇黴素；約40重量％至約65重量％ 一選自由下列 組成之群之賦形劑：蠟，例如合成蠟、微晶蠟、石蠟、棕 櫊蠟及蜂蠟；甘油酯，例如甘油單油酸酯、甘油單硬脂酸 酯、甘油棕櫚酸硬脂酸酯、聚乙氧基化蓖麻油衍生物、氫 化植物油、甘油單、二或三蘿酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘 油二棕櫚酸酯及其混合物；及約〇 ·丨至約丨5重量％ 一選自由 下列組成之群之溶解增強劑：表面活性劑，例如泊洛沙 姆、聚氧伸G基烷基醚、聚乙二醇、聚山梨醇酯、聚氧伸 乙基烷基酯、月桂基硫酸鈉及山梨醇酐單酯；醇類，例如 硬脂醇、鯨蠟醇及聚乙二醇；糖類，例如葡萄糖、蔗糖、 木糖醇、山梨醇及麥芽糖醇；鹽，例如氯化鈉、氯化鉀、 氯化鋰、氯化鈣、氯化鎂、硫酸鈉、硫酸鉀、碳酸鈉、硫 酸鎂及磷酸鉀；胺基酸，例如丙胺酸及甘胺酸；及其混合 物0 97472-951018.doc -38- 1270380 在另-實施例中，由本發明方法製借之多微粒包含⑷阿 爾奇黴素；（b)—具有至少士 κ斗、$ > 有至〆個由16或更多碳原子構成之烷 基化取代基的甘油酿載劑；及⑷—泊洛沙姆。該多微粒中 重量。/。之藥物呈晶形。選擇該等特定載劑賦形劑可 今許於I：釋放速率範圍内精確控制阿爾奇徽素之釋放速 率。甘油載劑及泊洛沙姆之相對量之微小變化即可使藥物 之釋放速率發生較大改變。此使得可藉由選㈣物、甘油 及泊洛沙姆之合適比率來精確控制藥物自多微粒之釋放速 率。該等基質材料進-步具有自多微粒釋放幾乎所有藥物 之優點。此等多微粒更全面地揭示於2003年12月4 中請且共同讓與之美國專利中請案第6G/527329號（「具有 控制釋放曲線之多微粒晶形藥物組合物(驗―e

Crystamne Drug Comp〇siti〇ns 心㈣ c〇ntr〇ned ㈣咖

Profiles)」，代理人案號pC25〇2〇)中。 方面，忒等多微粒呈一非崩解基質形式。「非崩解基 質」意指於將多微粒加至—水性使用環境後至少一部分載 劑不溶解或崩解。在此等情況下，阿爾奇黴素及視情況一 部分載劑或可選賦形劑（例如，—溶解增強劑）藉由溶解作 用自夕U粒釋放。至少_部分載劑不溶解或不崩解且當使 用環境係活體内時被排茂出，或當使用環境係活體外時仍 懸淨於-測試溶液巾。就此而言，載劑於水性使用環境中 具有-低溶解度甚佳。載劑於水性使用環境中之溶解度較 佳小於約1毫克/毫升，更佳小於約01毫克/毫升，且最佳 小於約G.G1$克/毫升。適宜低溶解度載劑之實例包括： 97472-951018.doc -39- 1270380 蠟’例如合成蠟、微晶蠟、石蠟、棕櫊蠟及蜂蠟；甘油 醋’例如甘油單油酸酯、甘油單硬脂酸酯、甘油棕櫚酸硬 脂酸酯、甘油單、二或三蘿酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油 三棕櫚酸酯及其混合物。 控制釋放 雖然藉由本發明方法製備之阿爾奇黴素多微粒適合於藥 物的迅速、持久或控制釋放，但其特別適合於引入一使用 環境後阿爾奇黴素之控制釋放。有利地，該等多微粒可達 成以一足夠低之速度釋放阿爾奇黴素以改善副反應。該等 夕微粒亦可於十二指腸遠側之一部分GI道中釋放大部分阿 爾可黴素。下文談及治療有效量或釋放速率時所指「阿爾 可黴素」係活性阿爾奇黴素，即具有一 749克/莫耳之分子 量之非鹽、非水合巨環内酯分子。 一方面，藉由本發明方法形成之組合物按照共同讓與之 美國專利第6，G6M59號所述釋放曲線釋放阿爾奇黴素。 另-方面，於投與一含藉由本發明方法製造之組合物之 劑量形式至-攪拌緩衝測試介質(含9〇〇毫升3rc且阳“ 之NMiPO,緩衝液）後，該組合物以下列速率將阿爾奇黴素 釋放至測試介質：⑴於投與後0 25小 ” 旦 、自、、、勺1 5至約5 5重 < 〇·5小時，自約30至約75重量％但不超過叫較佳 過1·3 gA)之劑量形式之阿爾奇黴素； ^ 時，大於約50重量％之劑量形式 U1於投與後1小 爾奇黴素。另外 97472-9510l8.doc -40- 1270380 有本發明組合物之劑量形式對於一處於饑餓狀態之患者呈 現一阿爾奇黴素釋放曲線，其中於給藥後至少2小時達成 一至少〇·5微克/毫升之最大阿爾奇黴素血液濃度且於投藥 後96小時達成至少10 gg.hr/mL之阿爾奇黴素血液濃度對 時間曲線下面積。 該等多微粒可與一或多種醫藥上可接受材料混合或摻渴 以形成一適宜劑量形式。適宜劑量形式包括片劑、膠囊、 小袋、配藥用（for constitution) 口服散劑及諸如此類。 該等多微粒亦可與鹼化劑一起給藥以降低副作用之發生 率。本文所用術語「鹼化劑」意指於經口投與至該患料 將提高-已配藥懸浮液或患者胃部之pH的一或多種醫藥上 可接受賦形劑。驗化劑包括制酸劑及其他醫藥上可接受之 ⑴有機及無機驗、（2)強有機及無機酸之鹽、⑺弱有機及 無機酸之鹽及（4)緩衝劑。例示性驗化劑包括（但不限於）： 紹鹽，例如石夕酸鎂鋁•鎂賴 娱息，例如碳酸鎂、三矽酸鎂、矽 酸鎂鋁、硬脂酸鎂；鈣趟山 ^ ^ . u 1幻如妷酸鈣；碳酸氫鹽，例如 反酉夂虱鈣及碳酸氫鈉；磷酸 磷酸患1⑸納- 鱗酸氯約及鱗酸約、 %酉文虱一鈉、磷酸氫三鈉f 鉀；金屬氫氧化物，例如氫氧化鎂“\風-鉀、磷酸氫三 鎮；金屬氧化物’例如氧化鎂；納及氫氧化 及其鹽；胺，例如單乙醇胺、：：？萄糖胺；精氨酸 (經f基）胺基f貌（TRIS)—乙知胺、三乙醇胺及三 係TRIS、氫氧化鎂、氧 較佳地，該鹼化剤 二鉀、磷酸氫三鉀或人 虱二鈉、TSP、磷酸氫 /、 、、且合。萝社

又u地，該鹼化劑係TSP 97472-951018.doc 1270380 與氫氧化鎂之組合。用於含阿爾奇黴素多微粒之鹼化劑更 全面地揭示於2003年12月4曰提出申請且共同讓與之美國 專利申請案第60/527084號（「副作用降低之阿爾奇黴素劑 量形式（Azithromycin Dosage F0rms with Reduced Side

Effects)」，代理人案號pC2524〇)中。 可對藉由本發明方法製造之多微粒實施後處理以提高多 微粒之藥物結晶度及/或穩定性。在一實施例中，該等多 微粒包含阿爾奇黴素及一載劑，該載劑具有一 Tm°C之熔 點；於形成後藉由下列方法中的至少一種對該等多微粒實 施處理·⑴將該等多微粒加至一至少約35 °C且小於約（Tm C -10 C )之溫度，及（π)使該等多微粒與一遷移增強劑接 觸。該後處理步驟可導致多微粒中之藥物結晶度提高且通 常可改良多微粒之化學穩定性、物理穩定性及溶解穩定性 中的至少一個。後處理過程更全面地揭示於2003年12月4 曰提出申請的美國專利申請案第60/527245號（「具改良穩 定性之多微粒組合物」，代理人案號PC 119〇〇)中。 無需贅述’相信熟習此項技術者藉助上述說明可最大程 度上利用本發明。因此，應將下列具體實施例理解爲僅用 於闡釋目的而非限制本發明之範圍。熟習此項技術者可理 解，可使用下述實例之條件及過程之習知變化形式。 實例1 使用下列程序藉由一喷霧乾燥方法製造多微粒。首先， 將50克HF級具有一 3.2 meq/g載劑之酸和酯取代基濃度之 乙酸琥J0酸羥丙基甲基纖維素載劑（HpMCAS-HF，購自 97472-951018.doc -42- 1270380

Shin Etsu)及4克NH4〇h添加至455克蒸餾水中形成一 pH大 於8之溶液。向該溶液中添加50克具有一大於99%之結晶 度之二水阿爾奇黴素晶體，以形成一於HPMCAS-HF與高 pH水之溶液中的二水阿爾奇黴素懸浮液。攪拌該懸浮液i 小時。所得懸浮液由8.94重量％HPMCAS-HF、8·94重量0/〇 一水阿爾奇黴素、〇·72重量％ΝΗ4ΟΗ及81.40重量％水組 成。該懸浮液之構成概述於表1中並使用表2中所給條件藉 由下列喷霧乾燥該懸浮液：持續攪拌該懸浮液以防止懸浮 的一水阿爾奇黴素晶體沈降並將該懸浮液用一蠕動泵以40 克/分鐘之標稱速率直接加至一具有1毫米氣隙之Nir〇2流體 霧化喷嘴。使用一流速爲193克/分鐘之氮氣及4〇 psig之壓 力來將該溶液霧化至一Niro PSD-1喷霧乾燥室中。將200 C之乾燥氮氣以17〇〇克/分鐘之速率加至該室中。乾燥氣 體及蒸發水以62°C之溫度排出乾燥器。使用一旋風分離器 收集所得含阿爾奇黴素多微粒。分析顯示，該等多微粒具 有一 26微米之平均粒徑。該等多微粒包含5〇重量。二水阿 爾奇黴素及50重量％HPMCAS-HF。載劑上酸和酯取代基 之》辰度計算爲3.2 meq/g阿爾奇黴素。 實例2 如實例1形成具35微米之平均粒徑之噴霧乾燥多微粒， 不同之處標注於表！及2中。實例2之多微粒包含約36·7重 里％二水阿爾奇黴素及63.3重量％HPMCAS-HF。載劑上酸 和酯取代基之濃度計算爲5.5 meq/g阿爾奇黴素。 表1 97472-9510lg.doc -43- 1270380 實 例 二水阿 爾奇黴 素(g) 載劑 溶劑 添加劑 類型 (克） 類 型 (克)」 類型 (克） 1 50 HPMCAS-HF 50 水 455 nh4oh 4 2 40 HPMCAS-HF 69 水 580 nh4oh 16 表2 實 例 載劑 進料懸 浮液流 速(克分 鐘） 霧化氣 體流速 (克/分鐘） 霧化壓 力 (psig) 乾燥氣體 流速(克/ 分鐘） 乾燥氣 體進口 溫度 ΓΟ 乾燥氣 體出口 溫度 CC) 1 HPMCAS -HF 40 193 40 1700 200 62 2 HPMCAS -HF 83 103 17 1860 250 72 實例1及2之多微粒之阿爾奇黴素釋放速率使用下列程序 測定。將750毫克多微粒樣品放入一裝配有以50 rpm旋轉 且塗佈有特夫綸之攪拌槳之USP2型dissoette燒瓶中。對於 實例1，該燒瓶含有750毫升維持在37.0土0.5 °C之〇·1 N HCl(pH 2)模擬胃酸緩衝液。對於實例2，該燒瓶含有750 毫升維持在37.0±0.5°C之〇·〇1 N HCl(pH 2)模擬胃酸緩衝 液。該等多微粒於添加至燒瓶前用10毫升模擬胃酸緩衝液 預濕。對於實例1，於將多微粒添加至燒瓶後5、10、15、 30、45、60及120分鐘時收集3毫升燒瓶中之流體樣品；對 於實例2爲添加後5、15、30及60分鐘予以收集。將樣品使 用一 0.45微粒針筒過濾器過濾，之後藉由HPLC分析 (Hewlett Packard 1100，Waters Symmetry C8 管柱，1.0 毫 97472-951018.doc 44- 1270380 升/分鐘之45:30:25乙腈：甲醇：25 mM ΚΗ2Ρ〇4緩衝液 吸光率用一二極管陣列分光光度計於210奈米處量測）。 表3 實例 1 時間（分鐘） 所釋放阿爾奇黴素（〇/0) 0 0 5 62 10 74 15 78 30 83 45 84 60 84 120 85 2 0 0 5 40 15 58 30 60 60 63 匕『丨 ' --- 然後藉由LCMS分析實例2之多微粒中是否存在阿爾奇黴 素酯。藉由用異丙醇在1.25毫克阿爾奇黴素/毫升之濃度下 萃取並超音波處理15分鐘製備出若干樣品。然後用〇 45微 米对綸針筒過濾器過渡樣品溶液。繼而使用1於一 Hewlett Packard HP1100 液相色譜儀上之 Hypersil BDS C18 4 6毫米

x250^米（5微米）HPLC管柱對樣品溶液實施分析。用於洗 脫樣品之流動相係如下異丙醇和25 mM乙酸銨緩衝液（pH 97472-951018.doc -45- 1270380 約7)之梯度液：初始條件爲5G/5G(v/v)異丙醇/乙酸錄；然 後將八丙％之百分率經3〇分鐘増加至1 並於1 下再 保持15刀鐘。流速狀⑼毫升/分鐘。使用乃毫升之注射量 及43°C之管柱溫度。 使用Finnigan LCQ Classic質譜儀實施測定。Αρα源用 -選擇性離子監測方法以正離子模式使用。基於—外部阿 爾奇黴素標準品用⑽峰面積計算是否存在阿爾奇徽素 醋，結果揭示完全不存在阿爾奇黴素酯。 實例3 =微粒使用下述程序藉由一喷塗方法製造。首先，將％ 克κ貝不含酸或酯取代基之低反應性載劑羥丙基纖維素 (UCEL EF，購自 Aqualon公司，Wilmington，Delaware) 浴於800克蒸餾水中。然後向該溶液中添加119 6克結晶度 大於99%之二水阿爾奇黴素。所得塗佈溶液之pH爲$，表 明/合於4 ’合液中之二水阿爾奇黴素之量小於丨毫克/毫升。 然後將該塗佈溶液噴灑至一裝配有wtirster管柱之⑺抓 GPGC]流化床塗佈裝置中的_ g微晶纖維素晶種上。該 等晶種具有17G微米之標稱直徑。該塗佈藉由以下實施： 用加熱至52C至55°C進氣溫度之38至42立方英尺/分鐘之 流化氮氣流化晶種。使用一雙流體噴嘴及2巴之霧化空氣 壓力將塗佈溶液以8至12克/分鐘之速率喷灑至晶種上。塗 佈90分鐘後，塗佈量達初始晶種重量之19·2重量％。因 此，該等晶種含有12.8 mgA阿爾奇黴素/克經塗佈晶種。 97472-951018.doc -46- 1270380 使用下述程序測定該等喷塗多微粒之阿爾奇黴素釋放速 率。將1000毫克多微粒樣品放入一裝配有以50 rpm旋轉且 塗佈有特夫綸之攪拌槳之USP2型diSS0ette燒瓶中。該燒瓶 含有750毫升pH 6.8之磷酸鹽緩衝液。該等多微粒於添加 至燒瓶前用10毫升磷酸鹽緩衝液預濕。於將多微粒添加至 燒瓶後5、1〇、15、30、60及120分鐘時收集3毫升燒瓶中 之流體樣品。將樣品使用一 〇.45-m針筒過濾器過濾，之後 藉由 HPLC 分析（Hewlett Packard 11〇〇，waters Symmetry

C8管柱，1·〇毫升/分鐘之45:30:25乙腈：甲醇：25 mM KH2P〇4緩衝液’吸光率用一二極管陣列分光光度計於210 奈米處量測）。 表4 T. 時間（分鐘） ---------- 一… .......... 所釋放阿爾奇黴素（〇/0) 0 0 - _5 92 10 94 15 96 •30 98 60 99 120 L-------- 100 .......... 上述祝明書中所用術語及表達式在本文中用作說明術語 而不具限制性，使用此等術語及表達式並不意欲排除所示 及所述特彳玫之等效物或其部分，應認識到本發明之範圍僅 97472-951018.doc -47- 1270380 由隨附申請專刮範圍界定及限制。 97472-951018.doc -48 -

Claims (1)

1. 只聊本 ， 十、申請專利範圍： ’ 1 · 一種用於形成多微粒之液化方法，其包含以下步驟： 0)形成一包含阿爾奇黴素、一醫藥上可接受載劑及一 沸點小於約150°c之液體的混合物； (b) 藉由一選自下列之方法，自步驟（“之該混合物形成 顆粒 (0將該混合物霧化，及 (ii)用該混合物塗佈晶種；及 (c) 自步驟（b)之該等顆粒去除大部份該液體，而形成該 等多微粒， 其中可滿足下式： 2中[A]係以meq/g阿爾奇黴素表示的載劑上酸/酯取代之 辰又X係5亥等夕祕粒中結晶狀態阿爾奇黴素之重量1 分率。 2.如請求項1之方法，其中可滿足下式： [Α]<〇·〇〇4/(ΐ-χ)。 求員1之方法’其中步驟⑻和⑷實質上同步發生。 4. 如請求項上之方法，其中於 步驟期間添加水。 冑（）⑻及⑷中至少-布 5. 如請求項1之方法，其包括於牛跡，、 平，該”水平大…，期間維持-濕以 活度。度水千大於或等於結晶狀態阿爾奇黴素之水# 6·如請求項1之方法，直 ’、乂 β ^(勾係藉由噴霧乾燥币 97472-951018.doc l27〇38〇 實施 2求項1之方法，其中步驟（b)係藉由用該混合物塗佈 經塗佈晶種而實施。步驟⑷係藉由乾燥該等 9 如請求们之方法，其中該液體具有一小於〇1 料㈣代基濃度，且其係選自由水、醇m 3氣;L、四氫呋喃、二甲基亞碾、N_甲基吡咯烷 鲷N，N-二甲基乙醯胺、乙腈及其混合物組成之群。

   如請求項8之方法，其中該液體係水，且包括一選自由 氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、硼酸鹽、胺、蛋白質、 基酸及其混合物組成之群之驗。 如明求項1之方法，其中該阿爾奇黴素於該液體中具有 一小於約10毫克/毫升之溶解度。 1 ·如喷求項1之方法’其中該等多微粒包含自約2〇至約75 重ϊ %之該阿爾奇黴素、自約25至約80¾之該載劑及自 約〇·1至約30重量％之一溶解增強劑。

   12·如請求項1之方法，其中該等多微粒包含自約45至約55 重量％之該阿爾奇黴素及自約45至約55%之該載劑。 1 3 ·如明求項1 1之方法，其中該載劑係選自由一蝶、---^油 酯及其混合物組成之群。 14.如請求項丨3之方法，其中該載劑係選自由下列組成之 群：合成蠟、微晶蠟、石蠟、棕櫚蠟、蜂蠟、甘油單油 酸酯、甘油單硬脂酸酯、甘油棕橺酸硬脂酸酯、聚乙氧 基化蓖麻油衍生物、氫化植物油、甘油單、二或三蘿酸 97472-951018.doc 1270380 酯、甘油三硬脂酸酯、甘油三棕櫚酸酯及其混合物。 15. 如請求項14之方法，其中該溶解增強劑係選自由表面活 性劑、醇、糖、鹽、胺基酸及其混合物組成之群。 16. 如請求項15之方法，其中該溶解增強劑爲一泊洛沙姆。 17. 如請求項16之方法，其中該載劑係甘油單、二或三蘿酸 酯的一混合物。 18. 如請求項17之方法，其中該阿爾奇黴素實質呈結晶二水 合物形式。 97472-951018.doc