TWI250971B - Method for preparing p-aminobenzoic acid - Google Patents

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Description

1250971 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種製備對-胺基苯甲酸（以下簡稱 「PABA」）的方法，詳言之，係關於一種以4-甲醯苯甲 酸甲酯為起始物來製備對·胺基苯曱酸的方法，其中該 4-曱醯苯曱酸曱酯為合成苯二甲酸二甲酯（以下稱 「DMT」）時所產生的主要副產物。
【先前技術】
對-胺基苯甲酸（PABA)為一種可溶於水、乙醇及乙 醚的黃色結晶化合物。PABA被廣泛用於各種化學產業 中，其應用範圍包括當作防曬乳液中用來吸收UV的物 質，芳香性聚合物成分的起始物，製造直接染料（direct dye)或媒染染料（vat dye)時的中間產物，藥學中間物， 及可作為動物飼料之維生素 B的輔助因子、維生素 B 群、及一諸如苯佐卡因（即，對胺基苯曱酸乙酯）、普卡 因（procaine)等局部麻醉劑的起始物。習知用來製備 PABA的方法如下示： [反應式1 ] 4 1250971
如反應式1所示，曱苯係被硝化以產生鄰-硝基甲 苯及對-硝基甲苯，且所生成之鄰-硝基曱苯及對-硝基 曱苯彼此係被加以分開。之後，將對-硝基甲苯氧化生 成對-硝基苯甲酸。在最後一個步驟，對-硝基苯曱酸中 的硝基團係以諸如氫氯酸-錫混合物、白金、及雷尼鎳 (Raney Nickel)等氫化催化劑還原成標的化合物，即 PABA。但是，反應式 1的方法有一項缺點，亦即在將 曱苯硝化的時後，會同時生成鄰位-及對位-異構物，且 該異構物需以一諸如分餾結晶的方法加以分開。特別 是，該鄰位-異構物並不具任何用途，一般係直接將其 丟棄，因此會造成PABA的製造成本上升。此外，諸如 過氧化氫及氧化鎂之類用來氧化對·硝基甲苯的氧化 劑，及諸如白金-催化劑及鐵-催化劑之類用來還原對-硝基苯甲酸的還原劑均為非常昂貴的化合物，也會增加 製造成本。 1250971 另一種製備方法，揭示於美國專利第3,931，210號 其係使用苯二曱酸之單甲酯化合物作為起始物來製 PAB A。該苯二甲酸之單曱酯化合物係為合成苯二曱 二曱酯（DMT)時的主要副產物，而該苯二曱酸二甲酯 是合成聚酯樹脂時的主要原料。在此方法中，苯二甲 之單曱酯化合物係與銨反應生成單醯胺化合物，並以 夫曼反應（Hofmann reaction)將該單酿胺化合物轉變 PABA。可使用該苯二曱酸之單甲酯化合物或其之鋰鹽 鈣鹽或鎂鹽。但是，該苯二曱酸之單甲醋化合物可大 取自苯二甲酸二甲酯之工業或商業製程。因此，以製 成本的角度而言，苯二曱酸之單曱酯化合物為製 PABA較佳的起始化合物。但是，此方法亦有缺點， 以合成苯二甲酸二曱酯時所產生的苯二甲酸之單曱酯 合物為起始物，並無法充分降低PABA的製造成本， 的苯二曱酸之單甲酯化合物的醯胺反應需要在高溫高 下進行。 【内容】 因此，本發明目的之一係提供一新穎且符合經濟 益的方法，以由DMT合成製程中的副產物來製備對-基苯曱酸。 本發明之另一目的係提供一種在無須純化DMT 成製程中的副產物的情況下來製備對-胺基苯曱酸的 法。 造 酸 又 酸霍 成
量 造 造 即 化 且 壓
效 胺 合 方 6 1250971 本發明之另一目的係提供一種無須使用保護基且無 需使用一單獨製程的情況下，來製備對-胺基苯甲酸的 方法。
為達成這些目的，本發明提供一製備對-胺基苯甲 酸的方法，其係包含下列步驟：將 4-曱醯苯甲酸曱酯 氯化生成 4-氯曱醯苯曱酸曱酯；將 4-氣曱醯苯甲酸甲 酯醯胺化以生成4-胺曱醯苯曱酸甲酯；並以所生成的4-胺曱醯苯曱酸曱酯於溶液中執行霍夫曼反應。在此方法 中，該氯化步驟較佳係藉由將 4-曱醯苯曱酸曱酯熔解 成液態相，並添加1至3莫耳當量的氯氣（Cl2)方式來 執行。該醯胺化步驟較佳係藉由添加溶解於有機溶劑之 4-氯甲醯苯曱酸甲酯至氨水中來執行，或是藉由供應氨 氣至溶解於有機溶劑中的 4 -氯曱醯苯甲酸曱酯中來執 行。該霍夫曼反應較佳係藉由添加齒化鹼至溶於鹼性溶 液之4 -胺曱醯苯曱酸曱酯中來執行。
【實施方式】 參照下列說明，將更能了解本發明的各項優點及其 應用。 依據本發明，用以製備對-胺基苯曱酸的起始物，4-曱醯苯曱酸曱酯（MFB)，乃是合成 DMT製程中的一項 主要副產物。DMT是用來製備聚酯樹脂的原料，習知 係以下列反應式2進行製備，其中Me代表甲基基團。 [反應式2 ] 7 1250971
C〇〇H
C〇〇H COOMe
由上述DMT合成製程中所生成副產物之組成，會 隨著合成製程條件的改變而改變。當合成速率增加時， 所產生的副產物包括 80%(wt%)的 4-曱醯苯曱酸曱酯 (MFB)、9%(wt%)的 DMT、4%(wt%)的對-甲苯曱酯 (MPT)，因此4-甲醯苯曱酸甲酯係為主要的副產物。已 知全球採用 DMT合成製程的伊士曼科達公司、杜邦公 司、及SK化學公司，一般都將其製程中的副產物加以 丟棄或焚毀。 本發明即係使用 4 -曱醯苯曱酸曱酯作為起始物， 依下列反應式3來製備對-胺基苯曱酸。 [反應式3 ]
〇 〇 〇 II II II
1250971 如反應式3所示，在第一步驟中，4 -曱醯笨曱酸甲 酯係被氣化以產生4 -氯甲醯苯曱酸甲酯。此氣化 c少驟 較佳係藉由將4_曱醯苯曱酸曱酯於大氣壓下 畔或液 態相，並添加1至3莫耳當量的氣氣（CD方式來執行。 反應物4-甲醯苯甲酸曱酯的熔化溫度較佳係介於 至2 00°C間，更佳係介於40°C至100。(：間，最佳係介於 5 0°C至70 °C間。當熔解溫度低於40時，反應物4·甲 醯苯甲酸甲酯無法被充分熔解，且反應速率將變慢，將 使反應無法有效地進行。當熔解溫度高於2 0 〇 °c時，將 增加能量消耗，並產生副反應，且產率將明顯下降。如 果所用氣氣量低於1莫耳當量時，反應將不完全；但如 果所用氯氣量高於3莫耳當量時，也無法使產率再往上 增加。氯化製程的產物在反應溫度下係停留於液相，且 反應時間一般為1 0小時，且反應產率約為9 0 °/〇。 在第二步驟中，將氣化製程所生成的4 -氯曱醯苯 曱酸甲酯醯胺化以生成4-胺甲醯苯甲酸甲酯。此醯胺 化步驟較佳係藉由讓 4-氯甲醯苯曱酸甲酯與氨水 (Nt^OH)或溶於水之氨氣（NH3)和/或有機溶劑反應的方 式來執行。詳言之，此醯胺化反應較佳係藉由將溶融態 的4 -氯曱醯苯曱酸曱酯逐滴加入氨水中的方式來執 行’或藉由將溶於有機溶劑中的4-氣甲醯苯曱酸甲g旨 逐滴加入氨水中的方式來執行，或將氨氣供至已溶於有 機溶劑中的4-氣甲醯苯曱酸甲酯中的方式來執行。 可供此醯胺化製程使用的有機溶劑包括各類可溶解 9 1250971
4-氯甲醯苯甲酸甲酯之有機溶劑，且此類有機溶劑的較 佳範例包括例如甲苯、乙酸乙酯、及其之混合物之類的 疏水性有機溶劑。有機溶劑的用量較佳係為 4 -氣甲龜 苯曱酸甲酯重量的0倍到10倍間，更佳係為4-氯甲醯 苯甲酸曱酯重量的0.5倍到8倍間。在此醯胺化步驟中， 該 4-氯甲醯苯甲酸甲酯係於固相中生成，因此可輕易 地將其自各種副產物溶液中分離出來。反應容器中諸如 對-曱苯甲酯及苯二曱酸二曱酯之類的副產物係溶於有 機溶劑中，因此可和 4-氣甲醯苯甲酸曱酯分開。此醯 胺化步驟可於大氣壓下執行，且反應溫度較佳係介於 1 °C至 50°C間，更佳係介於3°C至 30°C間。如果氮的來 源為氨氣，此醯胺化步驟較佳係在相當高的溫度下進 行，例如在 25 0°C下進行以提高氣體活性。如果反應溫 度低於1 °C，則反應速率將變慢；如果反應溫度低於5 0 °C，將會產生產生副反應。有機溶劑的用量視雜質量而 定。如果有機溶劑的用量為 4 -氯曱醯苯甲酸甲酯重量 的1 0倍以上，則反應速率將下降，並增加製造成本。 在此醯胺化步驟中，當氮的來源為氨水（NH4OH) 時，氨水的量係介於5至2 0莫耳當量間，較佳係介於 7至15莫耳當量間。當氮的來源為氨氣（NH3)時，氨氣 量係介於1.5至5莫耳當量間，較佳係介於2至3莫耳 當量間。如果氨水（NH4OH)及氨氣（NH3)的量係分別低 於5至1 .5莫耳當量以下，則反應速率將變慢。如果氨 水（NH4OH)及氨氣（NH3)的量係分別高於20至5莫耳當 10 1250971 量以上，則不會出現其他額外的欲求效果。此醯胺化步 驟的產物是白色結晶化合物，反應時間約1小時，且反 應產率約9 8 %。
在最後一步驟，以所生成的 4 -胺曱醯苯甲酸曱酯 來進行霍夫曼反應，藉以生成對-胺基苯曱酸。舉例來 說，霍夫曼反應係藉由讓4 -胺甲醯苯曱酸甲酯與1至1 · 5 莫耳當量的鹵化鹼（例如，NaOCl及NaOBr)及 3至 15 莫耳當量的NaOH溶液反應的方式來進行，或是該霍夫 曼反應係藉由將鹵化鹼加入至 4 -胺曱醯苯甲酸曱酯之 鹼性溶液中的方式來進行。霍夫曼反應的反應溫度介於 0°C至80°C間，較佳係介於3°C至60°C間，反應壓力為 大氣壓，且反應時間為約2小時。如果反應物的量低於 上述範圍，產率將下降，且即使反應物的量超出於上述 範圍，也無法提高產率。如果霍夫曼反應的反應溫度低 於0 °C，反應速率將下降，且如果霍夫曼反應的反應溫 度超過8 0 °C以上，則會產生副反應。
當霍夫曼反應完成後，可以酸性溶液來萃取對-胺 基苯甲酸，較佳係以 5 %至1 0 %的氯化氫溶液；之後以 一驗將反應物的酸驗值中和至4.0左右，較佳係以N a Ο Η 來沉澱固態的對-胺基苯曱酸。之後，將反應物過濾可 得純的對-胺基苯曱酸。該霍夫曼反應之產率約為90%。 以下提供本發明較佳的實施例，但是本發明之範疇 並不侷限於下附實施例。 11 1250971 實施例1 將 75%之4_甲醯苯甲酸甲酯（16.4克）於 60°C下熔 融，並加入1 .5莫耳當量的氣氣並通氣10小時，以獲 得4-氣曱醯苯甲酸甲酯，產率為90°/〇。將19。8克的4-氯甲醯苯甲酸曱酯於60 °C下溶於80克的甲苯中，並於 2小時内將所得溶液逐滴加至1 0%的氨水中，該氨水中 所含氨的重量為4-氣甲醯苯甲酸曱酯重的10倍。在此 反應中，反應溫度係維持在5 °C至2 0 °C間。之後，停止 冷卻反應物溫度，並將溫度提高至室溫。過濾反應物可 得4-胺曱醯苯甲酸甲酯結晶，產率為98%，純度為95%。 1N的氫氧化鈉溶液中包含相對於4 -胺甲醯苯甲酸 甲酯重量而言為5莫耳當量之氫氧化鈉，將其冷卻至0 °C並加入1 7.9克之-胺曱醯苯曱酸曱酯。將反應物溫度 維持在0°C至l〇°C間，並加入10%之NaOCl溶液（其中 包含1.05莫耳當量之NaOC 1)30分鐘，使反應持續進行 2小時。之後，將反應物溫度提高至5 0 °C，並維持1小 時。藉著加入NaOH，可將反應物酸鹼值調整至 4.0， 同時可使標的化合物沉澱出來。過濾反應物，可得標的 化合物，對-胺基苯甲酸，產率為95%。 實施例2 在此實施例中，係以溶於乙酸乙酯之 4-氣曱醯苯 曱酸曱酯來代替 60°C之 4-氯甲醯苯曱酸甲酯。所使用 乙酸乙酯的體積為 4-氣曱醯苯曱酸曱酯體積之4倍。 12 1250971 除此外，均依據上述實施例 1的方法來製備對-胺基苯 曱酸。醯胺化步驟的產率為9 5 %，且所得醯胺化合物之 純度為9 6 %。 實施例3
將2莫耳當量之無水氨氣加到 4-氯曱醯苯甲酸甲 酯之曱苯溶液中約 2小時。甲苯的體積為 4-氣甲醯苯 曱酸曱酯體積之4倍。之後，將曱苯蒸餾掉，並以純水 清洗反應物，過濾後可得 4 -胺甲醯苯甲酸甲酯的白色 結晶，產率為96%。除此外，均依據上述實施例1的方 法來製備對-胺基苯曱酸。
如上述，本發明提供一新穎之製備對-胺基苯甲酸 之方法。在此方法中所用的 4 -甲醯苯甲酸曱酯係為合 成DMT時的主要副產物，其不需經過純化，即可作為 合成對-胺基苯曱酸之原料。4-甲醯苯曱酸甲酯中的雜 質可於製備對-胺基苯曱酸的過程中被移除。本發明新 穎的製備方法係利用 4-甲醯苯甲酸曱酯的不對稱性， 且無須使用保護基基團。因此，本發明製備對-胺基苯 甲酸之方法的步驟非常簡單，並可降低製造成本。在本 發明中，也可於步驟間使用其他的純化方法，或是在獲 得標地化合物後再以其他的純化方法加以純化。 本發明已藉由實施例詳述如上，習知技藝者將能了 解本發明方法的其他改良或替換，在不悖離本發明精神 13 1250971 下，仍屬後附申請專利範圍之範疇。
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Claims (1)

1250971 拾、申請專利範圍 1. 一種製備對-胺基苯甲酸的方法，其係包含如下之步 驟： 將 4-甲醯苯曱酸甲酯氯化以生成 4-氣甲醯苯甲酸甲 酯； 將 4-氯甲醯苯曱酸甲酯醯胺化以生成 4-胺曱醯苯甲 酸曱酯；
並以所生成的 4-胺甲醯苯甲酸甲酯於溶液中執行霍 夫曼反應。 ^ 2.如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該氯化步驟 係藉由將 4-曱醯苯曱酸曱酯熔解成液態相，並添加 1 至3莫耳當量之氣氣（Cl2)的方式來進行。 3 ·如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該醯胺化步 驟係藉由添加溶解於有機溶劑中之4-氯甲醯苯甲酸甲 酯至氨水中的方式來進行。 鲁 4 ·如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該醯胺化步 驟係藉由供應氨氣至溶解於有機溶劑中的 4-氣曱醯苯 曱酸曱酯中的方式來進行。 5 ·如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該霍夫曼反 應係藉由添加_化鹼至溶於鹼性溶液之 4-胺曱醯苯曱 15 1250971 酸曱酯中的方式來進行。 6.如申請專利範圍第3項所述之方法，其中之有機溶劑 係選自由甲苯、乙酸乙酯、及其之混合物所組成之群 組中。
7·如申請專利範圍第4項所述之方法，其中之有機溶劑 係選自由甲苯、乙酸乙酯、及其之混合物所組成之群 組中。
16
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