TWI241298B - Pyrimidone derivatives - Google Patents

Description

1241298 Α7 Β7 五、發明說明（1 ) 技術領域 (請先閱讀背面之注音心事項再填寫本頁) 本發明關於用於充作藥物之活性成份的化合物，該藥 物係用於預防及/或治療由r蛋白質激酶1之不正常增高 活化所導致之疾病，諸如Alzheimer氏疾病及類似病症。 先前技藝

Alzhemer氏疾病係一種進行性老年癡呆，其中由於神 經細胞之退化和神經細胞數目之減少，可觀察到顯著之大 腦皮質萎縮現象。病理上，於腦部中可觀察到許多老年斑 和神經原纖維之纏結。病患之數目已經隨著老年人口之增 加而增加，且該疾病已引起嚴重之社會問題。雖然對該疾 病已提出各種不同之理論，但是迄今仍不明瞭該疾病之病 因。吾人所欲的是能早期發現該疾病之病因。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 已知Alzheimer氏疾病之兩種病理上特徵的改變之外觀 程度與智能功能喪失之程度息息相關。因此，自1 9 8 0 年代早期已進行硏究，嘗試經由該兩種病理上特徵之改變 的成份之分子層次的硏究，以揭發該疾病之病因。老年斑 係於細胞外累積，且其主要成份已經證實爲澱粉樣/3蛋白 質（下文中簡稱爲「A /3」；Biochem. Biophys. Res. Commun., 1 20, 855( 1 984); EMBO J., 4,2757( 1 985); Proc.

Natl. Acad. Sci. USA, 82, 4245 ( 1 985))。對於另一個病理上 特徵之改變’即神經原纖維之纏結，一種雙螺旋狀絲狀物 質（稱之爲成對之螺旋絲；下文中簡稱爲「P H F」）係 於細胞內累積，且其主要成份已經證實爲乙蛋白質，其係 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1241298 A7 B7 五、發明說明（2 ) 爲一種針對腦與微管有關之蛋白質（Proc. Natl. Acad. Sen. USA, 85, 4506( 1 98 8); Neuron, 1,827( 1 988))。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 再者，基於基因之硏究，發現早老素基因（presenilin )1和2係爲家族性Alzheimer疾病之致病基因（Nature， 3 7 5， 754( 1 995); Science, 269， 973( 1 995); Nature, 376, 77 5 ( 1 995 ))，且已經證實早老素基因1和2之突變能促進 A /3 之分泌（Neuron，17，1 005( 1 996); Proc· Natl· Acad. Sci· USA，94，2025( 1 997))。由上述之結果，認爲於 Alzheimer 疾病中，基於某些理由，ΑΘ係不正常地累積並且集聚， 其係參與P H F之生成以導致神經細胞之死亡。進而，亦 預期麩氨酸之細胞外流出和對應於該流出之麩氨酸受體之 活化，於由局部缺血性腦血腦意外所導致之神經細胞死亡 的早期過程中，可能係爲重要之因素（Sai-shin Igaku [Latest Medicine], 49，1 506( 1 994))。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 已有報告指出，使用紅藻氨酸（其係刺激A Μ P A受 體，一種麩氨酸受體）能增加充作A /3先驅物之澱粉樣先 驅物蛋白質（下文中簡稱爲「APP」）之mRNA ( Society for Neuroscience Abstracts, 1 7, 1 445( 1 99 1 ))，並促 進 A P P 之代謝（The Journal of Neuroscience, 10, 2400( 1 990))。因此，此強烈地建議A /3之累積係涉及由局 部缺血性腦血管疾病所導致之細胞死亡。可觀察到A々不 正常之累積和集聚之其他疾病係包括，例如，Down氏徵候 群，由單獨之大腦澱粉樣血管病所導致之大腦出血，Lewy 體疾病（Shin-kei Shinpo [Nerve Advance]，34，343 ( 1 990); 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -5- 1241298 A7 B7 五、發明說明（3 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Tanpaku-shitu kaku-san koso [Protein, Nucleic Acid, Enzyme], 41，1 476 ( 1 996))，及其類似病症。再者，顯示由 P H F累積所導致之神經原纖維之纏結的疾病之實例係包 括進行性核上性麻痺，亞急性硬化性全腦炎性Parkinson氏 徵候群，腦炎後之Parkinson氏徵候群，小部（pugzlistic ) 腦炎，Guam Parkinson氏—癡呆複徵候，Lewy體疾病，及 其類似病症（Tanpakushitu Kakusan Koso [ Protein，Nucleic Acid, Enzyme], 36, 2( 1 99 1 ); Igaku no Ayumi [Progress of Medicine], 1 5 8, 5 1 1 ( 1 99 1 ); Tanpakushitu Kakusan Koso [Protein, Nucleic Acid, Enzyme], 41，1476 (1 996)) o r蛋白質通常係包含一組相關之蛋白質，其係於 5 D S -聚丙烯醯胺凝膠電泳上形成分子量介於4 8至 6 5 k D a之間的數個帶，並且其係促進微管之生成。已 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經證實：與一般之τ蛋白質相比，於患有Alzheimer疾病之 病患的腦中倂入P H F中之r蛋白質係不正常地磷酸化（ J. Biochem., 99, 1 807( 1 986); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83, 491 3 ( 1 986))。催化該不正常磷酸化作用之酶已經被分離 出◦該蛋白質係稱爲r蛋白質激酶1 (下文中簡稱爲「 Τ P K 1」），且其理化性質已被揭示（Seikagaku [Biochemistry], 64, 308 (1 992); J. Biol. Chem., 267, 1 0897 ( 1 99 2))。再者，基於Τ P K 1之部份胺基酸序列，已自大 鼠（rat )之腦皮質c D N A資料選殖出該大鼠Τ P K 1之 c D N A，並決定出其核苷酸序列及演繹出其胺基酸序列 (日本專利未審查公開案[Kokai] 6-239893/(994)。結果，已 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -6- 1241298 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（4 ) 揭示該大鼠T P K 1之一級結構係對應於已知爲大鼠 G S K — 3卢之酶的一級結構（該G S K — 3卢係糖原合 成酶激酶 3 冷；FEBS Lett·，325，1 67 (1 993))。 已有報告指出充作老年斑之主要成份的Α Θ係具神經 毒性（Science, 250, 279 ( 1 990))。雖然，對爲何 A /3 造成 細胞死亡之原因，已提出各種不同之理論，但是迄今仍未 建立確實且有根據之理論。Takashima et al.觀察到利用 A /3處理胎兒鼠之海馬初級培養系統可造成細胞之死亡， 隨後其亦發現經由A /3處理可增加T P K 1活性，及藉由 使用T P K 1之不轉錄股可抑制由A /3所造成之細胞死亡 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA，90，7789 (1 993);日本專利未 審查公開案[Kokai] 6-32955 1/1 994 )。 參照上述，抑制T P K 1活性之化合物可抑制A /3之 神經毒性和P H F之生成，並抑制Alzheimer氏疾病之神經 細胞死亡，因而中止或延緩疾病之進行。該化合物亦可充 作藥物以治療局部缺血性腦血管疾病，Down氏徵候群，大 腦澱粉樣血管病，由Lewy體疾病所導致之大腦出血，及其 類似疾病（其係藉由抑制A /3之細胞毒性）。再者，該化 合物可用於充作藥物以治療神經退化疾病，諸如進行性核 上性麻痺，亞急性硬化性全腦炎性Parkinson氏徵候群，腦 炎後之Parkinson氏徵候群，小部（pugilistic )腦炎’ Guam Parkinson氏一癡呆複徵候，Lewy體疾病，Pick氏疾 病，皮質基底性退化症及額顳骨性癡呆。 結構上類似於本發明隨後描述之式（I )化合物的化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----卜--------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1241298 A7 B7 五、發明說明（5 ) 合物，係爲已知之下述式（A )化合物：

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中R係2，6 —二氯苄基，2— (2 —氯苯基）乙 胺基，3 -苯基丙胺基，或1 一甲基一 3 —苯基丙胺基（ W 0 98/24782)。該式（A)化合物之特徵係 於嘧啶環之第5個位置上具有4 -氟苯基，因而未涵蓋於 本發明之範圍內。再者，式（A )化合物之主要藥理活性 係爲抗發炎功效，而本發明之式（I )化合物係用於充作 丁 P K 1抑制劑或充作治療神經退化疾病之藥物，因此其 兩者之藥理活性係完全不同。 發明揭示 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明之目標係在於提供化合物，其係用於充作藥物 之活性成份以預防及/或治療疾病，諸如Alzheimer氏疾病 及其類似病症。詳言之，該目標係在於提供充作藥物之活 性成份的新穎化合物，以藉由抑制T P K 1之活性以抑制 A /3之神經毒性和P H F之生成，以及抑制神經細胞之退 化，而能根本地預防及/或治療疾病，諸如Alzheimer氏疾 病。 爲了達成上述之目標，本發明之發明人進行篩選具有 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -8- 1241298 A7 B7 五、發明說明（6 ) 括抗T p K 1磷酸化作用之抑制活性的各種化合物。結果 ’發現式（I )化合物具有所欲之活性且可用於充作藥物 之活性成份以預防及/或治療上述之疾病。基於上述之發 現而得以完成本發明。 因此，本發明提供一種式（I )所示之嘧啶酮衍生物 或其鹽類、溶劑化物或水合物： R3

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 1係可經取代之C i i 8烷基，可經取代之c 嫌 基 5 可 經取 代之C 3 — 1 8炔 基，可經取代之 C 3 -8 環 烷 基 可 經 取 代之 C 6 i 4芳基， 可經取代之C i - 1 8 烷 氧 基 可 經 取 代 之C 3 — 1 8稀氧基， 可經取代之C 3 - 1 8 炔 氧 基 > 可 經 取 代 之C 3 8環烷氧基， 1可經取代之〇6_ -1 4 芳 氧 基 5 可 經 取 代 之雜 環基，或一 N (R 4 ) — W - R 5所 示 之 基 團 其 中 R 4和 R 5各別係氫原 子，可經取代之 C 1 -] .8 烷 基 ? 可 經 取 代之 C 3 - 1 8烯基， 可經取代之C 3 - 1 8 炔 基 可 經 取 代 之 C 3 8環烷基，或可經取代之C 6 一 1 4芳 基 且 W 係 單 鍵 Y,山甘 Wi $ ，磺醯基，或可經C i - 1 8烷基！ 仅代 之 氮 原 子 5 該 C 1 i 8烷基係可經取代 R 2係氫原子，羥基，可 經取代之C 1 - 8院基 可 經 取 代 之 C 3 8嫌 基，可經取代 之C 3 - 8環烷基 ，可 經 取 代 之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） -9- |裝·-------訂------ s'. 1241298 Α7 Β7 五、發明說明（7 ) C 1 8烷氧基，可經取代之C 3 — 8環烷氧基，可經取代之 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C 6 i 4芳氧基，可經取代之C 1 — 8烷硫基，鹵原子，硝基 ’氰基’可經取代之胺基，羧基，可經取代之C 1 — 8烷氧 羰基’可經取代之C 3 — 8環烷氧羰基，氨基甲醯基，可經 取代之C i — 8烷胺羰基，或可經取代之c i - 8二烷胺羰基 •，及 R 3係可經取代之吡啶基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明係提供一種藥物，其包含充作活性成份之物質 ’該物質係選自式（I )所示之嘧啶酮衍生物及其生理上 可接受之鹽類、溶劑化物及水合物。該藥物之較佳體系係 用於預防及/或治療由τ蛋白質激酶1過度活化所導致之疾 病’且上述之藥物亦用於預防及/或治療神經退化疾病。 充作本發明之另一較佳體系，其所提供之上述藥物所預防 及/或治療之疾病係選自Alzheimer氏疾病，局部缺血性腦 血管意外，Down氏徵候群，因大腦澱粉樣血管病所導致之 大腦出血，進行性核上性麻痺，亞急性硬化性全腦炎性 Parkinson氏徵候群，腦炎後之Parkinson氏徵候群，小部 (pugilistic )腦炎，Guam Parkinson 氏—癡呆複徵候， Lewy體疾病，Pick氏疾病，皮質基底性退化症及額顳骨性 癡呆；且，上述之藥物係爲藥學組成物之型式，其含有充 作活性成份之上述物質及一種或多種藥學添加劑。本發明 進一步提供一種τ蛋白質激酶1之抑制劑，其包含充作有效 成份之物質，該物質係選自式（I )所示之嘧啶酮衍生物 及其鹽類、溶劑化物及水合物。 < 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -10- 1241298 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（8 ) 再者，本發明另一方面係提供一種用於預防及/或治 療由τ蛋白質激酶1過度活化所導致之疾病的方法，其包含 投服至病患一種預防及/或治療上有效用量物質之步驟’ 該物質係選自式（I )之嘧啶酮衍生物及其生理上可接受 之鹽類、溶劑化物及水合物，且該物質之用途係用於製造 上述之藥物。 本發明之最佳體系 本文所使用之 ''烷基〃一詞或含有烷基部分的官能基 (例如，烷氧基）之烷基部分可爲直鏈或支鏈。R 1所示之 Cl 18院基可爲，例如，甲基，乙基，正一丙基，異一丙 基，正一丁基，異一丁基，另—丁基，特一丁基，正—戊 基，異—戊基，新—戊基，1 · 1—二甲基丙基，正一己 基，異-己基，或直鏈或支鏈庚基，辛基，壬基，癸基， 十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基，十五烷基或 十八烷基。本文中，當官能基係定義爲、、可經取代〃或、、 可選擇之經取代〃，取代基之數目及其型態和取代位置並 未特別地限制，且當存有兩個或多個取代基時，該取代基 可爲相同或不同。 當R 1所示之C i i 8烷基具有一個或多個取代基A時 ，該烷基所具有之一個或多個取代基A係選自C 3 — 8環烷 基（諸如，環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基， 及環辛基），C 6 - H芳基（諸如，苯基，1 一萘基，及2 -奈基）’ C 3 8環院氧基（諸如，環丙氧基，環丁氧基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) -11 - ----卜-------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) 1241298 A7 B7 五、發明說明（9 ) ’壞戊氧基，環己氧基，環庚氧基，及環辛氧基），芴基 ’ C : 5烷氧基（諸如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 氧基，丁氧基，異丁氧基，特-丁氧基，戊氧基，及異戊 氧基）’C6^4芳氧基（諸如，苯氧基及萘氧基）， c 1 5烷硫基（諸如，甲硫基，乙硫基，丙硫基，丁硫基 ’及戊硫基），C 6 i 4芳硫基（諸如，苯硫基及萘硫基） C 1 5烷基磺醯基（諸如，甲烷磺醯基，乙烷磺醯基， 丙k磺醯基，丁院磺醯基，及戊院磺酿基），C 6 - 1 4芳基 石貝醯基（諸如，苯磺醯基及萘磺醯基），鹵原子（諸如， 氟原子，氯原子，溴原子，及碘原子），Cl — 5鹵化烷基 (諸如，三氟甲基）’羥基，硝基，酮基，甲醯基， C 2 6烷羰基（諸如，乙醯基，丙醯基，丁醯基，及戊醯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基），胺基，c i - 5單烷胺基（諸如，甲胺基，乙胺基， 丙胺基’異丙胺基，丁胺基，異丁胺基，特一丁胺基，戊 胺基’及異戊胺基），C 2 — i Q二烷胺基（諸如，二甲胺基 ’乙基甲胺基，二乙胺基，甲基丙胺基，及二異丙胺基） ’以及具有1 - 4個選自氧原子、硫原子或氮原子之雜原 子且全部環節爲5 - 1 0個原子之雜環基，例如，呋喃環 ，二氫呋喃環，四氫呋喃環，吡喃環，二氫吡喃環，四氫 D比喃環’苯並咲喃環，異苯並咲喃環，色烯環，色滿環， 異色滿ϊ哀’噻吩環，苯並噻吩環，略環，吼略啉環，D比 咯烷環，咪唑環，咪唑啉環，咪唑烷環，吡唑環，吡唑啉 環，吡唑烷環，三唑環，四唑環，吡啶環，氧化吡啶環， |帳n定環’吼嗪環，哌嗪環，嚼[J定環，噠嗪環，[^丨p朵滿叉環 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -12- 1241298 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（10 ) ’吲哚環，吲哚滿環，異吲哚環，異吲哚滿環，吲唑環， 苯並咪D坐環，曝D令環，喹嗪環，喹啉環，酞嗪環，萘D定環 ，喹噁啉環，喹唑啉環，噌啉環，蝶啶環，噁唑環，噁唑 烷環，異噁唑環，異噁唑烷環，噻唑環，苯並噻唑環，噻 唑烷環，異噻唑環，異噻唑烷環，二噁烷環，二噻烷環， 嗎啉環，硫代嗎啉環，酞醯亞胺環，及其類似環。 當存有芳基或雜環基以充作取代基時，該基團可具有 一個或多個取代基B，該取代基B係選自C i i 8烷基（諸 如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，另一丁 基’特一丁基，戊基，異戊基，新一戊基，]_ · 1 一二甲 基丙基，己基’異己基，庚基，辛基，壬基，癸基，—— 烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基，十五烷基及十八 烷基）或上述取代基A之基團。 R 1所示之C 3 — i 8烯基之實例包括，例如，烯丙基， 2 -丁烯基，3 -丁烯基，2 -戊嫌基，3 -戊烯基，4 —戊烯基’ 2 —甲基—2 —丁嫌基，3 —甲基一 2 —丁烯 基，2 -己烯基，5 -己烯基’ 2 -庚烯基，6 —庚烯基 ，2 —辛烯基，7 -辛烯基，2 -壬烯基，8 —壬儲基， 及其類似基團’且R 1所不之C 3 _ 1 8炔基之實例包括，例 如’炔丙基，2 -丁炔基，3 -丁炔基，2 -戊炔基，3 一戊炔基’ 4 —戊炔基，1—甲基—2 —戊炔基，4-甲 基一 2 -戊炔基，2 —己炔基，5 —己炔基，2 一庚炔基 ，6 -庚炔基，2 -辛炔基，7 -辛炔基，及其類似基團 。該等基團可以一個或多個取代基A加以取代。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公f ) ----h I------裝--------訂--------- ^#1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -13- A7 B7 1241298 五、發明說明（11 ) R 1所示之C 3 8環烷基之實例包括，例如，環两基， 環丁基，環戊基，環己基，環庚基，環辛基，及其類似基 團，且R1所示之C6 — 14芳基之實例包括，例如，苯基， 萘基，蒽基及其類似基團。該等基團可以一個或多個取代 基B加以取代。R1所示之C6-:4芳基可進一步含有〜個 或多個取代基，該取代基係選自羥基烷基（諸如，羥基_ 基’ 1 一經基乙基，2 -羥基乙基，及3 —經基丙基）， 具有C 16院碳氧基之Cl- 3院基（諸如，甲酿氧基甲基 ，乙醯氧基甲基，1 一乙醯氧基乙基，2 —乙醯氧基乙基 ，3 -乙醯氧基丙基，丙醯氧基甲基，丁醯氧基甲基，及 戊醯氧基甲基），C i — 3胺基烷基（諸如，胺基甲基，工 一胺基乙基，2-胺基乙基，及3—胺基丙基），於氮原 子上具有C i 8烷基之單烷胺基（C i - 3烷基）（諸如， 甲基胺基甲基，乙基胺基甲基，1 一甲基胺基乙基，2 一 甲基胺基乙基，及3-甲基胺基丙基），及於氮原子上具 有相同或不同iCi — 8烷基之二烷胺基（Ci-3烷基）（ 諸如’二甲基胺基甲基，二乙基胺基甲基，1一二甲基胺 基乙基’ 2 -二甲基胺基乙基，及3 —二甲基胺基丙基） 〇 R 1所示之C 1 - 1 8烷氧基之實例包括，例如，甲氧基 ’乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，另一 丁氧基’特- 丁氧基，戊氧基，異戊氧基，新一戊氧基， 1·1一二甲基丙氧基，己氧基，異己氧基，庚氧基，辛 氧基’壬氧基，癸氧基，^—烷氧基，十二烷氧基，十三 --------裝-------—訂--------- Γ%先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -14- A7 B7 1241298 五、發明說明（12) 烷氧基，十四烷氧基，十五烷氧基，十八烷氧基，及其類 似基團。R 1所示之C 3 - i 8烯氧基之實例包括，例如，烯 丙氧基，2 -丁嫌氧基，3 -丁烯氧基’ 2 —戊儲氧基’ 3 -戊烯氧基，4 一戊烯氧基，2 —甲基一 2 —丁烯氧基 ，3 —甲基一 2 —丁烯氧基，2 —己烯氧基，5 —己烯氧 基，2 -庚烯氧基，6 -庚烯氧基，2 —辛烯氧基，7 -辛烯氧基，2 -壬烯氧基，8 -壬烯氧基，及其類似基團 。R 1所示之C 3 - i 8炔氧基之實例包括，例如，炔丙氧基 ，2 -丁炔氧基，3 -丁炔氧基，2 —戊炔氧基，3 -戊 炔氧基，4 一戊炔氧基，1—甲基一 2 —戊炔氧基，4 一 甲基—2 -戊炔氧基，2 —己炔氧基，5 —己炔氧基，2 -庚炔氧基，6 -庚炔氧基，2 —辛炔氧基，7 —辛炔氧 基，及其類似基團。該等基團可以一個或多個取代基A加 以取代。 R 1所示之C 3 — 8環烷氧基之實例包括，例如，環丙氧 基，環丁氧基，環戊氧基，環己氧基，環庚氧基，及環辛 氧基’且R 所不之C 6 — 1 4方氧基之實例包括，例如，苯 _基，奈氧基，及蒽氧基。該等基團可以一個或多個取代 基B加以取代。 R 1所示之雜環基之實例包括，例如，具有1 一 4個選 自氧原子、硫原子或氮原子之雜原子且全部環節爲5 一 1 0個原子之雜環基，例如，呋喃環，二氫呋喃環，四氫 呋喃環，吡喃環，二氫吡喃環，四氫吡喃環，苯並呋喃環 ，異本並呋喃環，色烯環，色滿環，異色滿環，噻吩環， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 -15- !241298 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（13) 苯並噻吩環，吡咯環，吡略啉環，吡咯烷環，咪唑環，味 唑啉環’咪唑烷環，吡唑環，吡唑啉環，吡唑院環，三哩 環，四唑環，吡啶環，氧化吡啶環，哌啶環，吡嗪環，哌 嗪環，嘧啶環’噠嗪環，吲哚滿叉環，吲哚環，吲哚滿環 ’異巧丨D朵環，異D引D朵滿環，巧丨D坐環，苯並咪π坐環，嘌哈環 ，喹嗪環，喹啉環，酞嗪環，萘啶環，喹噁啉環，喹唑啉 環，噌啉環’蝶啶環，噁唑環，噁唑烷環，異噁唑環，異 噁唑烷環，噻唑環，苯並噻唑環，噻唑烷環，異噻唑環， 異噻唑烷環，二噁烷環，二噻烷環，嗎啉環，硫代嗎啉環 ，酞醯亞胺環，及其類似環。該等雜環基可以一個或多個 取代基B加以取代。 充作R 4和R 5各別表示之可選擇經取代之C : i 8烷 基，可選擇經取代之C 3 — 1 8烯基，可選擇經取代之 C 3 _ i 8炔基，可選擇經取代之C 3 — 8環烷基，及可選擇經 取代之C6 芳基，可選擇之基團爲諸如R1所示者。當 W係氮原子時，充作存在於氮原子上之可選擇經取代之 C 1 i 8烷基，可使用之基團爲諸如R 1所示者。 R 2所示之C i - 8烷基之實例包括，例如，甲基，乙基 ，正一丙基，異丙基，正一丁基，異丁基，另一丁基，特 一Γ基，正一戊基，異戊基，新一戊基，1·1一一甲基 丙基，正-己基，異己基，正一庚基，正一辛基，及其類 似基團，且R 2所示之C 3 — 8烯基之實例包括，例如’烯丙 基，2 -丁烯基，3 -丁嫌基，2 -戊嫌基，3 —戊烯基 ，4 一戊烯基，2 —甲基一2 — 丁烯基，3 —甲基一2 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -16- -----ΗI---- 裝------訂----- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) s'. 1241298 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（14) 丁烯基，2 —己烯基，5 —己烯基，2 一庚烯基，6_庚 烯基，2 -羊烯基，7 一辛烯基，及其類似基團。該等基 團可以一個或多個取代基A加以取代。 R 2所示之C i — 8烷氧基之實例包括，例如，甲氧基， 乙氧基’丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，另一丁 氧基，特一 丁氧基，戊氧基，異戊氧基，新一戊氧基，工 • 1—二甲基丙氧基，己氧基，異己氧基，庚氧基，辛氧 基’及其類似基團。r 2所示之c 1 — 8烷硫基之實例包括， 例如，甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基，異 丁硫基’另- 丁硫基，特一 丁硫基，戊硫基，異戊硫基， 新一戊硫基，1·丨一二甲基丙硫基，己硫基，異己硫基 ’庚硫基’辛硫基，及其類似基團。該等基團可以一個或 多個取代基A加以取代。 R 2所示之C i — 8烷氧羰基之實例包括，例如，甲氧羰 基’乙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰基，丁氧羰基，異丁 氧羰基，另-丁氧羰基，特一丁氧羰基，戊氧羰基，異戊 氧鑛基’新一戊氧羰基，1 · 1 一二甲基丙氧羰基，己氧 鑛基’異己氧羯基，庚氧羰基，辛氧羰基，及其類似基團 ，且R 2所示之c 3 8環烷氧羰基之實例包括，例如，環丙 氧羰基’環丁氧羰基，環戊氧羰基，環己氧羰基，環庚氧 碳基’環辛氧羰基，及其類似基團。上述之環烷氧羰基可 具有一個或多個取代基B，且上述之烷氧羰基可具有一個 或多個取代基A。 R 所示之C 1 - 8烷胺羰基之實例包括，例如，甲胺羰 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----J!------•裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) -17- A7 1241298 _____JB7 五、發明說明（ 基，乙胺羰基，丙胺羰基’異丙胺羰基，丁胺羰基，異丁 胺羰基，另-丁胺羰基，特-丁胺羰基，戊胺羰基，異戊 胺羰基，新一戊胺羰基，1·1一二甲基丙胺鑛基，己胺 羰基，異己胺羰基，庚胺羰基，辛胺羰基，及其類似基團 。R 2所示之C i 8二烷胺羰基之實例包括，例如，二甲胺 幾基，二乙胺鑛基’二丙胺鑛基，二異丙胺羰基，二丁胺 羰基，二異丁胺羰基，二戊胺羰基，二異戊胺羰基，二己 胺羰基，二異己胺羰基，二庚胺羰基，二辛胺羰基，及其 類似基圑。該等基團可具有一個或多個取代基A。 充作R 2表示之可選擇經取代之C 3 - 8環烷基，可選擇 經取代之C 3 — 8環烷氧基，及可選擇經取代之C 6 — i 4芳氧 基，可使用之基團爲諸如R 1所示者。R 3係吡啶基，其係 可爲2 -吡啶基，3 —吡D定基或4 一吡啶基。該吡d定基可 具有一個或多個取代基B。 充作R 2表示之可選擇經取代之C 3 — 8環烷基，可選擇 經取代之C 3 - 8環烷氧基，及可選擇經取代之C 6 — i 4芳氧 基，可使用之基團爲諸如R 1所示者。R 3係吡啶基，其係 可爲2 -吡啶基，3 -吡啶基或4 一吡啶基。該吡啶基可 具有一個或多個取代基B。 R 1適宜地可爲可經取代之C 1 — i 8烷基，可經取代之 C 3 1 8烯基，可經取代之C 3 - 1 8炔基，可經取代之 C 3 8環烷基，可經取代之C 6 — i 4芳基，可經烷基取代之 雑i拉基，或一 N (R4) — R5所不之基團，其中R4 和R 5各別係氫原子，可經取代之c i i 8烷基，或可經取 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----HI------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1241298 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（16 ) 代之C 3 1 8烯基’可經取代之C 3 — 1 8炔基，可經取代之 C 3 8環烷基，或可經取代之C 6 - i 4芳基，且W係單鍵， 羰基’擴醯基’或可經C i - 1 8烷基取代之氮原子，該 Cl 1 8院基係可經取代。 較適宜地’ R 1可爲可經取代之C 1 — 1 8烷基，可經取 代之C 3 8環烷基，可經取代之C 6 - i 4芳基，可經未經取 代之烷基加以取代之雜環基，或一 N ( R 4 ) - w — R 5所 示之基團，其中R4和R5各別係氫原子，Cl — 18烷基， 或可經取代之C 6 i 4芳基，且w係單鍵。 R 2適宜地可爲氫原子，可經取代之C 1 — 8烷基，可經 取代之C 3 — 8烯基，可經取代之C 3 — 8環烷基，鹵原子， 硝基，氰基’可經取代之胺基，羧基，可經取代之C 1 一 8 烷氧羰基’可經取代之C 3 — 8環烷氧羰基，氨基甲醯基， 可經取代之C 1 — 8烷胺羰基，或可經取代之C 1 _ 8二烷胺 羰基’且較適宜地爲氫原子，Cl — 8烷基，或鹵原子，且 最適宜地爲氫原子。R3適宜地可爲3 -吡啶基或4 一吡啶 基，且較適宜地爲4 一吡啶基。 匕述式（I )化合物可形成鹽。當酸性基團存在時， 5亥鹽之貫例包括驗金屬和驗土金屬（諸如，錐，納，紳， 鎂及與）之鹽類，氨和胺（諸如，甲胺，二甲胺，三甲胺 ，二環己胺’三（羥基甲基）胺基甲烷，N，N —二（羥 基乙基）哌嗪，2 -胺基一 2 —甲基一 1 一丙醇，乙醇胺 ’ N -甲基還原葡糖胺，及L 一還原葡糖胺）之鹽類，及 與鹼性胺基酸（諸如，離氨酸，δ -羥基離氨酸，及精氨酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------；------^--------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) -19- A7 1241298 ____Β7 五、發明說明（I7 ) )所形成之鹽類。當鹼性基團存在時，該鹽之實例包括與 無機酸（諸如，氫氯酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，及磷酸） 所形成之鹽類，與有機酸（諸如，甲烷磺酸，苯磺酸，對 -甲苯磺酸，醋酸，丙酸，酒石酸，富馬酸，馬來酸，蘋 果酸，草酸，琥珀酸，檸檬酸，苯甲酸，扁桃酸，肉桂酸 ，乳酸，乙醇酸，葡糖醛酸，抗壞血酸，菸酸，及水楊酸 )所形成之鹽類，及與酸性胺基酸（諸如，門冬氨酸和谷 氨酸）所形成之鹽類。 除了上述式（I )嘧啶酮衍生物及其鹽類之外，其溶 劑化物及水合物亦涵蓋於本發明之範圍內。上述式（I ) 之嘧啶酮衍生物可含有一個或多個不對稱碳原子。對於該 不對稱碳原子之立體化學，其個別可存有（R )和（S ) 構型，且該嘧啶酮衍生物可存有立體異構物（諸如光學異 構物）和非對稱異構物。任何純化型式之立體異構物，立 體異構物之任一混合物，消旋物，及其類似物皆涵蓋於本 發明之範圍內。再者，充作上述式（I )之嘧啶酮衍生物 ，其3H - 4 —酮化合物，4 一羥基化合物及1H— 4 -酮化合物可存有互變異構物。存有互變異構物係爲熟悉此 技藝之人士所顯而易知，該等互變異構物亦涵蓋於本發明 之範圍內。 本發明適宜之化合物的實例係示於下述之表中。然而 ，本發明之範圍並不以下述之化合物爲限。 ------；------裝--------訂--------- 華 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -20- 12^41298 at 、 Β7 五、發明（ΐ8)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 編號 R1 R2 R3 1 甲基(Me) Η 4-哦啶基 (4-Py) 2 乙基(Et) Η 4 - Py 3 正丙基(n-Pr) Η 4-Py 4 異丙基(i-Pr) Η 4 - Py 5 正丁基(n-Bu) Η 4-Py 6 異丁基(i-Bu) Η 4-Py 7 另丁基(seoBu) Η 4-Py 8 特丁基(teit-Bu) Η 4-Py 9 Π-〇5Ηιι Η 4 - Py (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297餘釐） -21 - 1241298 at 、、 B7 五、發明説明（19 ) 表1(續) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物I 編號 R1 R2 R3 10 ，H 4-Py 11 H 4-Py 12 H 4 - Py 13 H 4-Py 14 n -。6屮3 H 4 - Py 1 5 H 4-Py 16 η-〇7Ηΐ5 H 4-Py 17 n-CeHn H 4-Py 18 Π~〇9Ηΐ9 H 4-Py 19 η-〇ι〇Η2ΐ H 4-Py 2 0 n~CiiH23 H 4-Py (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297f^ ) -22- 1241298 at 、、 Β7 五、發明説明（） 表U續) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 編號 R1 R2 R3 2 1 n~〇i2H25 Η 4 - Py 2 2 n-Ci3H27 Η 4-Py 2 3 n-〇i4H29 Η 4 - Py 2 4 η - C15H31 Η 4 - Py 2 5 n~Cl6H33 Η 4 - Py 2 6 η-〇πΗ35 Η 4 - Py 2 7 η~〇ΐ8Η37 Η 4 - Py 2 8 Η 4-Py 2 9 Η 4 - Py 3 0 Η 4-Py 3 1 Me Η 4 - Py (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297f^ ) -23 - 1241298 at Β7 五、發明説明（21 ) 表1(續) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物1 編號 R1 R2 R3 3 2 H 4-Py 3 3 CH H 4-Py 3 4 〇 H 4-Py 3 5 苯基(Ph) H 4 - Py 3 6 H 4-Py 3 7 H 4-Py 3 8 2- Me-Ph H 4 -Py 3 9 3- Me-Ph H 4-Py 4 0 4- Me-Ph H 4 - Py 4 1 2- Et-Ph H 4 - Py 4 2 3- Et-Ph H 4 - Py (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297γ# ) -24 - 1241298 A7 B7 五、發明説明（22 ) 表1(續) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 編號 R1 R2 R3 4 3 4- Et - Ph Η 4-Py 4 4 2- F， Η 4 - Py 4 5 3- F - Ph Η 4 - Py 4 6 4- F -Ph Η 4 - Py 4 7 2- C 卜 Ph Η 4 - Py 4 8 3- C卜 Ph Η 4-Py 4 9 4- C卜 Ph Η 4-Py 5 0 2- Br -Ph • Η 4-Py 5 1 3-Br-Ph Η 4-Py 5 2 4- Br-Ph Η 4-Py 5 3 2- MeO -Ph Η 4-Py (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297# ) -25- 8 9 2 ΊΧ 4 12

7 B 五、發明説明（） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表1C續) 化合物 編號 R1 R2 R3 5 4 3- MeO -Ph H 4 - Py 5 5 4- MeO - Ph H 4-Py 5 6 2-EtO - Ph H 4-Py 5 7 3- Et〇-Ph H 4-Py 5 8 4-EtO - Ph H 4-Py 5 9 2-CN - Ph H 4-Py 6 0 3- CN -Ph H 4-Py 6 1 4- CN -Ph H 4-Py 6 2 2- N〇2 -Ph H 4-Py 6 3 3- N〇2 一Ph H 4 - Py 6 4 4- N〇2 -Ph H 4 - Py (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297^ ) -26- 1241298 A7 B7 五、發明説明（） 表U續) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 編號 R1 R2 R3 6 5 2- CF3 - Ph Η 4-Py 6 6 3-CF3 - Ph Η 4-Py 6 7 4-CF3-Ph Η 4-Py 6 8 Η 4-Py 6 9 Η 4 - Py 7 0 ^ΟΗ Η 4-Py 7 1 Η 4-Py 7 2 Η 4-Py 7 3 Η 4-Py 7 4 ^NMe2 Η 4-Py 7 5 Η 4 - Py (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297會# ) -27- 1241298 at B7 五、發明説明（25 ) 表U續) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物1 編號 R1 R2 R3 7 6 H 4-Py 7 7 H 4-Py 7 8 Me H 4-Py 7 9 ”0rMe H 4 - Py 8 0 H 4-Py 8 1 OMe H 4-Py 8 2 ^r0Me H 4-Py 8 3 ^^OMe H 4 - Py 84 Cl H 4-Py 8 5 H 4-Py 8 6 H 4-Py (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297^ ) -28- 1241298 A7 B7 五、發明説明（。人）

ZO 表】(續) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 編號 R1 R2 R3 8 7 C1 H 4 - Py 8 8 Cl H 4-Py 8 9 Cl Cl H 4-Py 9 0 Cl H 4-Py 9 1 H1 H 4-Py 9 2 Cl H 4-Py 9 3 H 4-Py 9 4 Ph^^V H 4-Py 9 5 H 4-Py (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297γ# ) -29- 1241298 Λ7 . B7 五、發明説明(） 表U續) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 編號 R1 R2 R3 9 6 H 4-Py 9 7 H 4 - Py 9 8 H 4-Py 9 9 νχ Ph H 4-Py 10 0 V^〇H H 4-Py 10 1 V^nh2 H 4-Py 10 2 V^NMe2 H 4-Py 10 3 H 4-Py 10 4 y^s^NH2 H 4-Py 10 5 \^^\^ΝΜθ2 H 4-Py 10 6 V^^oh H 4 - Py (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297^ ) -30- 1241298 A7 • B7 五、發明説明（9ft ) 表i(續) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物1 編號 R1 R2 R3 10 7 H 4 - Py 10 8 ^<^s/NNMe2 H 4-Py 10 9 H 4-Py 110 H 4 - Py 111 *V^\^N^NMe2 H 4-Py 112 MeO~\ H 4-Py 113 Et(H H 4 - Py 114 n-PrO_\ H 4-Py 115 i-Pr〇—i H 4-Py 116 n - Bu〇—^ H 4-Py 117 i-BuCH H 4-Py ^1- ·ϋ^— ϋϋ -11¾ ϋϋ —ϋ 11 ϋι-^i —ϋ ϋ— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297g ) -31 - 1241298 A7 _ B7 五、發明説明（29 ) 表K續) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 編號 R1 R2 R3 118 t-BuO—{ Η 4-Py 119 11-C5H11O~\ Η 4-Py 12 0 η - C6H13O—\ Η 4 - Py 12 1 u-Q> Η 4 - Py 12 2 Η 4 - Py 12 3 “Ph Η 4 - Py 12 4 Η 4-Py 12 5 Η 4-Py 12 6 Η 4-Py 12 7 Η 4-Py 12 8 Ο Η 4-Py (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297/# ) -32- 1241298 at 、 B7 五、發明説明（） 表1(續) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 編號 R1 R2 R3 12 9 hD Η 4-Py 13 0 f N Η 4-Py 13 1 Η 4 - Py 13 2 13 0 Η 4-Py 13 3 Η 4-Py 1 3 4 $ Η 4-Py 13 5 Η Η 4-Py 13 6 Η 4-Py 13 7 Η 4-Py 13 8 Η 4-Py 13 9 Η 4 - Py (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297糸餐） -33- 1241298 at Β7 五、發明説明（31 ) 表1(續) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 編號 R1 R2 R3 14 0 Η 4-Py 14 1 卜〇 Η 4-Py 14 2 卜C。 Η 4 - Py 14 3 5-n^nh Η 4-Py 14 4 卜（^NMe Η 4-Py 14 5 Η 4-Py 14 6 Η 4-Py 14 7 Η 4-Py 14 8 Η 4-Py 14 9 Η 4-Py 15 0 Η 4 - Py (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297令参） -34- 1241298 at Β7 五、發明説明（32 ) 表1(續) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 編號 R1 R2 R3 15 1 H 4-Py 15 2 H 4-Py 15 3 cr^ H 4~Py 15 4 H 4-Py 15 5 H 4 - Py 15 6 H 4-Py 15 7 νη2 H 4—Py 15 8 NHMe H 4 - Py 15 9 NHEt H 4~Py 16 0 NHn - Pr H 4 - Py 16 1 NHi - Pr H 4 - Py —l·--------φ—丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297f# ) -35- 8 9 2 1M 4 12 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（33 ) 表1(續) 化合物 編號 R1 R2 R3 16 2 ΝΗη-Βυ H 4 - Py 16 3 NHi-Bu H 4 - Py 16 4 NHt-Bu H 4-Py 16 5 NHn-C5Hn H 4-Py 16 6 NHn -。6出3 H 4 - Py 16 7 NH-〇 H 4 - Py 16 8 NHPh H 4-Py 16 9 NMe2 H 4-Py 17 0 NEt2 H 4 - Py 17 1 Nn-P「2 H 4-Py 17 2 nhnh2 H 4 - Py -'L---*-------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 0, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297|^釐） -36- 1241298 at Β7 五、發明説明（34 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表1(續) 化合物 編號 R1 R2 R3 17 3 NHNHMe H 4-Py 17 4 NHNMe2 H 4-Py 17 5 NMeNH2 H 4-Py 17 6 NMeNMe2 H 4 - Py 17 7 NHCOCHa H 4 - Py 17 8 NHCOC2H5 H 4 - Py 17 9 NHCOPh H 4-Py 18 0 NHS02Me H 4-Py 18 1 NHS02Ph H 4-Py 18 2 NHSO2—^ H 4-Py 18 3 Ph Me 4-Py (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297>|^ ) -37- 1241298 at 、、， B7 五、發明説明（％ ) 表1(續) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 編號 R1 R2 R3 18 4 Me 4 - Py 18 5 Ph Et 4-Py 18 6 Ph^"V Et 4 - Py 18 7 Ph n-Pr 4-Py 18 8 n-Pr 4-Py 18 9 Ph i-Pr 4-Py 19 0 i-Pr 4-Py 19 1 Ph n-Bu 4-Py 19 2 Ph^^V n-Bu 4-Py 19 3 Ph i - Bu 4-Py 19 4 i - Bu 4-Py — L---------Λ_^ — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 #1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297## ) -38- 1241298 Λ7 、*、 Β7 五、發明説明（V ) 〇〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表1(續) 化合物 編號 R1 R2 R3 19 5 Ph t-Bu 4 - Py 19 6 ph^s^v t - Bu 4-Py 19 7 Ph η-〇δΗιι 4-Py 19 8 η-ΟδΗη 4 - Py 19 9 Ph Π-〇6Ηΐ3 4-Py 2 0 0 Ph^^V Π~〇6Ηΐ3 4 - Py 2 0 1 Ph 4-Py 2 0 2 4-Py 2 0 3 Ph 4-Py 2 0 4 4-Py 2 0 5 Ph 4-Py (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297^^ ) -39- 1241298 Λ7 、·' B7 五、發明説明（） 表1(續) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物1 編號 R1 R2 R3 2 0 6 Ph^^V 4-Py 2 0 7 Ph 4 - Py 2 0 8 Ph^^V K3 4 - Py 2 0 9 Ph^V 4-Py 2 10 Ph^V 4-Py 2 11 Me Ph^V 4-Py 2 12 Ph 4-Py 2 1 3 Ph^^V Ph^V 4-Py 2 14 Ph ph^\A 4-Py 2 15 Ph^^V ph^\A 4-Py 2 16 Ph Ph^^V 4-Py (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、言 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297# ) -40- 1241298 at 、， B7 五、發明説明（） 表1(續) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物1 編號 R1 R2 R3 2 17 Ph^^V 4-Py 2 18 Ph OH 4 - Py 2 19 OH 4-Py 2 2 0 Ph OMe 4 - Py 2 2 1 Ph^^V OMe 4-Py 2 2 2 Ph OEt 4-Py 2 2 3 Ph^^V OEt 4 - Py 2 2 4 Ph OPh 4-Py 2 2 5 Ph^^V OPh 4 - Py 2 2 6 Ph SMe 4-Py 2 2 7 SMe 4-Py ---i---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297舍# ) -41 - 1241298 A7 、 B7 五、發明説明（39 ) 表U續) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 編號… R1 R2 R3 2 2 8 Ph F 4 - Py 2 2 9 Ph^^V F 4-Py 2 3 0 Ph Cl 4-Py 2 3 1 Cl 4-Py 2 3 2 nh2 Cl 4-Py 2 3 3 Ph Br 4-Py 2 3 4 Br 4-Py 2 3 5 Ph N〇2 4-Py 2 3 6 Ph^^V N〇2 4-Py 2 3 7 Ph CN 4-Py 2 3 8 Ph^"V CN 4-Py ---2----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

•I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297|^ ) -42 - 1241298 A7 、 B7 五、發明説明（，n ) 表1(續) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物1 編號 R1 R2 R3 2 3 9 Ph nh2 4-Py 2 4 0 Ph^^V nh2 4-Py 2 4 1 Ph NMe2 4 - Py 2 4 2 NMe2 4-Py 2 4 3 Ph -C00H 4-Py 2 4 4 Ph^^V - COOH 4-Py 2 4 5 Ph -COOMe 4 - Py 2 4 6 ph^N^V -COOMe 4-Py 2 4 7 Ph -COOEt 4-Py 2 4 8 Ph^^V -COOEt 4 - Py 2 4 9 Ph C0NH2 4-Py (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297系敲） -43 - 1241298 A7 … B7 五、發明説明（41 ) 表1(續) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

化合物 編號 R1 R2 R3 2 5 0 Ph^^V C0NH2 4-Py 2 5 1 Ph C0NMe2 4-Py 2 5 2 C0NMe2 4-Py 2 5 3 Ph H 2 5 4 Ph^^V H 2 5 5 Ph H cJjEt 2 5 6 Ph^^V H 2 5 7 Ph H ^N^n-Pr 2 5 8 H 2 5 9 Ph H cjjPh 2 6 0 Ph^^V H —j—-------— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T #1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297/# ) -44 - 1241298 λ7 、、 Β7 五、發明説明（42 ) 表1(續) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

化合物 編號 R1 R2 R3 2 6 1 Ph H 2 6 2 H 2 6 3 Ph H 2 6 4 Ph^^V H 2 6 5 Ph H Me^N^Me V 2 6 6 Ph^^V H 2 6 7 Ph H ^Nv^OMe S1 2 6 8 Ph^"V H 2 6 9 4-Py H 2 7 0 Ph H ^N^OEt 2 7 1 Ph^^V H n· m ϋ— ·ϋ^— ϋ^— —ϋ ^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ •Ί 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297>g^ ) -45- 1241298 A7 B7 五、發明説明（43 ) 表】(續) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

化合物 編號 R1 R2 R3 2 7 2 Ph H ^N^OPh 2 7 3 H 2 7 4 Ph H 2 7 5 Ph^^V H 2 7 6 Ph H 2 7 7 H 2 7 8 Ph H MeO^Nv^OMe V 2 7 9 Ph^^V H 2 8 0 Ph H 2 8 1 ph^\^V H -HI- ϋϋ 14 m —·ϋ —ϋ ϋϋ ϋϋ an (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 #1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297會参） -46- 1241298 A7 … B7 五、發明説明（44 ) 表U續) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

化合物 編號 R1 R2 R3 2 8 2 Ph H cjxci 2 8 3 Ph^^V H 2 8 4 4-Py H 2 8 5 Ph H cJjBr 2 8 6 H 2 8 7 Ph H 2 8 8 Ph^^V H 28 9 Ph H 2 9 0 Ph^^V H 2 9 1 Ph H A 2 9 2 Ph-^V H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297|^ ) -47- 1241298 at 、 Β7 五、發明説明（Μ ) 表1(續) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

化合物 編號 R1 R2 R3 2 9 3 Ph H w 2 9 4 Ph^^V H Y 2 9 5 Ph H cyNyci 2 9 6 Ph^^V H V 2 9 7 Me H 2 9 8 Ph H 2 9 9 Ph^^V H 9 3 0 0 4 - Py H 3 0 1 NMe2 H 3 0 2 Ph H J〇 3 0 3 ph^N^V H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297^^ ) - 48- 1241298 A7 B7 五、發明説明（Μ ) 46 表U_) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

化合物 編號 R1 R2 R3 3 0 4 Ph H Me ψ 3 0 5 H 3 0 6 Ph H N^JMe 3 0 7 H 3 0 8 Ph H 3 0 9 H 3 10 Ph H p OMe 了 3 11 H 3 12 Ph H OMe 3 13 Ph^^V H (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297會# ) -49- 1241298 at B7 五、發明説明（47 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

表1(續) 化合物 編號 R1 R2 R3 3 14 Ph H N^J〇Me 3 15 H 3 16 Ph H N^]| y^OMe 3 17 Ph^^V H 3 18 Ph H 3 19 Ph^^V H 3 2 0 Ph H Cl 3 2 1 Ph^"V H 3 2 2 Ph H 9rcl 3 2 3 Ph^^V H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297我董） -50- 1241298 at … B7 五、發明説明（48 )表1(續)

H-ILr I —4 I n n I I - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 0, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297舍釐） 45 -51 - 1241298 A7 … B7 五、發明説明（49 ) 表U續） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

化合物 編號 R1 R2 R3 3 3 4 Ph H 祭Me 3 3 5 Ph^^V H 3 3 6 Ph H OMe ψ 3 3 7 H 3 3 8 Ph H OMe 3 3 9 Ph^^V H 3 4 0 Ph H i6T〇Me 3 4 1 H 3 4 2 Ph H N^0Me 3 4 3 H (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297^ ) -52- 1241298 A7 … B7 五、發明説明（π )

oU 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表1(續) 化合物 編號 R1 R2 R3 3 4 4 Ph H C1^9 3 4 5 Ph^^V H 3 4 6 Ph H Cl Φ 3 4 7 Ph^^V H 3 4 8 Ph H ςτ 3 4 9 H 3 5 0 Ph H N^C1 3 5 1 Ph^^V H 3 5 2 2-n-Pr-Ph H 4-py 3 5 3 2-i-Pr-Ph H 4 - Py (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297t_ ) -53-

1241298 AV … B7 五、發明説明（51 ) 表U續) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 編號 R1 R2 R3 3 5 4 2 - n-Bu-Ph Η 4-Py 3 5 5 2- i-Bu-Ph Η 4-Py 3 5 6 2- sec-Bu-Ph Η 4 - Py 3 5 7 2 - tert-Bu-Ph Η 4-Py 3 5 8 2 - η-C5H1 广 Ph Η 4-Py 3 5 9 2~ n-C6Hi3~Ph Η 4 - Py 3 6 0 2 - Ph-Ph Η 4-Py 3 6 1 3 - n-Pr-Ph Η 4-Py 3 6 2 3-i-Pr-Ph Η 4-Py 3 6 3 3 - n-Bu-Ph Η 4-Py 3 6 4 3-i-Bu-Ph Η 4-Py 丨.L---r------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 #1 本紙張尺度適用中國國家標準（匸奶）八4規格（21(^297令^) -54- 1241298 A7 B7 五、發明説明（52 ) 表1(續) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 編號 R1 R2 R3 3 6 5 3- sec-Bu-Ph H 4-Py 3 6 6 3 - tert-Bu-Ph H 4-Py 3 6 7 3 - n-CsHn-Ph H 4-Py 3 6 8 3-n-〇6出3一 Ph H 4-Py 36 9 3- Ph-Ph H 4-Py 3 7 0 H 4-Py 3 7 1 ^〇rn_Pr H 4-Py 3 7 2 ^〇ri_Pr H 4-Py 3 7 3 V^j^yn'Bu H 4-Py 3 7 4 H 4-Py 3 7 5 H 4 - Py (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297$_ ) -55- 1241298 A7 B7 五、發明説明（„ ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇〇 ,一一 表1(_ 化合物 編號 R1 R2 R3 3 7 6 H 4-Py 3 7 7 H 4 - Py 3 7 8 H 4 - Py 3 7 9 ^n〇rph H 4 - Py 3 8 0 ^〇Et H 4 - Py 3 8 1 ^x_pr H 4-Py 3 8 2 H 4- Py 3 8 3 "XU H 4-Py 3 8 4 H 4-Py 3 8 5 ^Y1 sec-Bu H 4-Py 3 8 6 ^τχ ^^tert - Bu H 4-Py (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297^^ ) -56- 1241298 ' A7 B7 五、發明説明（^ ) 〇4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表1(續) 化合物 編號 R1 R2 R3 3 8 7 H 4 - Py 3 8 8 H 4-Py 3 8 9 H 4-Py 3 9 0 H 4-Py 3 9 1 H 4 - Py 3 9 2 H 4-Py 3 9 3 H 4 - Py 3 9 4 Ph VSh H 4-Py 3 9 5 vvph Ph H 4-Py (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297^^ ) -57- 1241298 A7 B7 五、發明説明（％ ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表1(續) 化合物 編號 R1 R2 R3 3 9 6 Ph V^^Ph H 4-Py 3 9 7 ΗΝΧι H 4-Py 3 9 8 H 4-Py 3 9 9 H 4-Py 4 0 0 關，^0H H 4-Py 4 0 1 HN^^^OH H 4-Py 4 0 2 HN 八/^〇H H 4 - Py 4 0 3 Me、N/Ph 丄 H 4-Py 4 0 4 Me、N*^>h 丄 H 4-Py 4 0 5 丄 H 4-Py 4 0 6 H 4-Py (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297>g# ) -58- 1241298 A7 B7 五、發明説明（以） 00 表1(續) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 編號 R1 R2 R3 4 0 7 Me、N，s^0H 丄 H 4-Py 4 0 8 Me、/^s〇H H 4 - Py 4 0 9 PhxN^Ph 丄 H 4-Py 4 10 PhxN^/〇H 丄 H 4 - Py 4 11 Ph"^N/>h H 4-Py 4 12 Ph^N/^0H I H 4 - Py 4 13 Η〇、^ν，^οη I H 4 - Py 4 1 4 OH H 4-Py 4 15 OH H 4 - Py 4 16 HO H 4-Py ---------4—, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、?!

•I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297|# ) -59- 1241298 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（) 0/ 表U續) 化合物 編號 R1 R2 R3 4 17 Cl Η H 4 - Py 4 1 8 C1X^ H 4 - Py 4 1 9 H H 4 - Py 4 2 0 Br H H 4 - Py 4 2 1 BrXXN^ H H 4-Py 4 2 2 Brxv H H 4 - Py 4 2 3 1 H H 4-Py 4 2 4 H H 4 - Py (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297^ ) -60 - 1241298 A7 B7 五、發明説明（58 ) 表1(續) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 編號 R1 R2 R3 4 2 5 Η Η 4 - Py 4 2 6 sv Η 4-Py 4 2 7 Η Η 4 - Py 4 2 8 Η Η 4 - Py 4 2 9 /0 Η Η 4 - Py 4 3 0 Η 4 - Py 4 3 1 Η Η 4 - Py 4 3 2 Η Η 4 - Py (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297^^ ) -61 - 1241298 A7 B7 五、發明説明（） 表1(續) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 編號 R1 R2 R3 4 3 3 〜°〜 Η Η 4 - Py 4 3 4 一〜 Η Η 4 - Py 4 3 5 UN入 Η Η 4 - Py 4 3 6 cr广 Η 4-Py 4 3 7 CX^N^ Η Η 4-Py 4 3 8 〇^ίλ Η 4-Py 4 3 9 Ο^ίΓ、 Η 4-Py (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297令赛） - 62- 1241298 Λ7 B7 五、發明説明（An ) 〇U 表_ 化合物 編號 R1 R2 R3 4 4 0 Η 4 - Py 4 4 1 I Η 4 - Py (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297^^ ) -63- 1241298 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 _ 五、發明說明（61 ) 本發明特別適宜之式（I )化合物包括： (1 ) 化合物，其中R 2係氫原子，可經取代之c i — 8院 基’可經取代之C 3 — 8烯基，可經取代之c 3 一 8 環烷基，鹵原子，硝基，氰基，可經取代之胺基 ’ 基’可經取代之C 1 - 8院氧鑛基，可經取代 之C 3 — 8環院氧碳基，氨基甲醯基，可經取代之 C ! 8烷胺羰基，或可經取代之c i — 8二院胺鑛 基； (2 ) 化合物，其中R 1係可經取代之C i i 8烷基，可 經取代之C 3 - i 8烯基，可經取代之C 3 — i 8炔基 ，可經取代之C 3 - 8環烷基，可經取代之c 6 — i 4 芳基，可經烷基取代之雜環基，或一 N ( R 4 ) 一 W - R5所示之基團，其中R4和R5各別係氫 原子，可經取代之C i i 8烷基，可經取代之 C 3 1 8烯基，可經取代之C 3 - 1 8炔基，可經取 代之C 3 - 8環烷基，或可經取代之C 6 — 1 4芳基， 且W係單鍵，羰基，磺醯基，或可經C i i 8院基 取代之氮原子，該C i i 8烷基係可經取代； (3) 化合物，其中R2係氫原子，Ch 8烷基或鹵原子 (4 ) 化合物，其中R 1係可經取代之C i i 8烷基，可 經取代之C 3 — 8環烷基，可經取代之C 6 — i 4芳基 ，可經未經取代之烷基加以取代之雜環基，或-N (R4) — W - R5所示之基團，其中R4和R5 -------^------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -64 - 1241298 A7 B7 五、發明說明（62) (6 ) 7 各別係氫原子’可經取代之C i i 8烷基，或可經 取代之C 6 — i 4芳基，且W係單鍵； 化合物，其中R 2係氫原子； 化合物，其中r 3係可經取代之3 一吡啶基，或 可經取代之4 -吡啶基；及 化合物，其中R 3係可經取代之4 一吡啶基。 依據，例如，下述之方法，可製備上述式（I )之嘧 0定酮化合物。 (製備方法1 ) Ο 〇 OR4

NH (IV) R3nVr2 R1 乂 N 人。 Η (Ο (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (上述反應示意圖中，R 4係可經取代之烷基，且R 1 一 R 3之定義係如上所述。） 於鹼（諸如，特丁氧化鋰，特丁氧化鈉，特丁氧化鉀 ’甲氧化鋰，甲氧化鈉，甲氧化鉀，乙氧化鋰，乙氧化鈉 ，乙氧化鉀，1 一 7 —烯，三乙 8 -二氮雜双環 ，二異丙基乙胺 4 ’ 0〕十一碳 基苄胺，二甲基 si. 苯胺 基苯胺，及其類似物）之存在下，令上述式 II I)之3 -酮基酯與式 以獲得上述式

V 化合物。式 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 之化合物或其鹽反應

I I I 和

V -65- 1241298 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（63) 之化合物係可購得之商品，或可依據熟悉此技藝之人士所 習知之方法加以合成。利用此技藝已習知之方法，可將式 (I )化合物衍生爲其他之式（I )化合物。 溶劑之實例包括，例如，醇溶劑（諸如，甲醇，乙醇 ，1 一丙醇，異丙醇，特一 丁醇），醚溶劑（諸如，二乙 醚，特-丁基甲醚，四氫呋喃，異丙醚），烴溶劑（諸如 ，苯，甲苯，二甲苯），鹵化溶劑（諸如，二氯甲烷，氯 仿，二氯乙烷），非質子極性溶劑（諸如，甲醯胺，N， N — 一甲基甲薩胺’ N ’ N —二甲基乙釀胺，N —甲基口比 咯烷酮，二甲亞硕，噻吩烷，六甲基磷三醯胺，及其類似 物）。通常，可使用單一種溶劑或二種或多種溶劑之混合 物以適於所使用之鹼，且於介於0 - 2 5 0 ° C之適當溫度 下，及氮氣或氬氣之環境下或一般空氣環境下，令該反應 進行1分鐘至1 4天。於上述反應中，有時官能基之保護 或去保護係必要的。依據官能基之型態，可選擇適當之保 護基，且可使用文獻所描述之方法以作爲實驗步驟。 本發明之化合物具有拮抗T P K 1之抑制活性，且其 抑制Alzhemer氏疾病和其類似疾病之T P K 1活性，因而 抑制A /3之神經毒性和P H F之生成，並抑制神經細胞之 死亡。因此，本發明之化合物係用於充作藥物之活性成份 ，其係能根本地預防及/或治療Alzheimer氏疾病。此外， 本發明之化合物亦可用於充作藥物之活性成份，以預防及 /或治療局部缺血性腦血管意外，Down氏徵候群，因單獨 之大腦澱粉樣血管病所導致之大腦出血’進行性核上性麻 ------^------裝--------訂--------- S— (請先閱讀背面之注音心事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -66 - 1241298 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（64 ) 捧，亞急性硬化性全腦炎，腦炎後之P a r k i n s ο η氏徵候群， 小部（pugzlistic )腦炎，Guam Parkinson氏—癡呆複徵候 ，Lewy體疾病，及Pick氏疾病，皮質基底性退化症，額顳 骨性癡呆，及其類似病症。 充作本發明之藥物的活性成份之物質可選自上述之式 (I )化合物及其藥學上可接受之鹽，溶劑化物及水合物 。該物質本身可充作本發明之藥物以進行投藥；然而，適 宜的係以藥學組成物之型式投服該藥物，該藥學組成物包 含充作活性成份之上述物質及一種或多種之藥學添加劑。 結合2種或多種之上述物質可用於充作本發明之藥物的活 性成份。對上述之藥學組成物，可添加用於治療Alzheimer 氏疾病及其類似病症之其他藥物的活性成份。 藥學組成物之型式並未特別地限制’且該藥學組成物 可爲任何一種調製劑以進行口服或非經腸投藥。例如’該 藥學組成物可調製爲用於口服投藥之藥學組成物之型式’ 諸如顆粒，微細顆粒，粉末，硬膠囊’軟膠囊’糖漿’乳 化液，懸浮液，溶液，及其類似物’或調製爲用於非經腸 投藥之藥學組成物之型式，諸如用於靜脈內’肌內或皮下 投藥之注射劑，滴輸液，經皮製劑’經黏膜製劑’鼻滴劑 ，吸入劑，栓劑，及其類似物。可以粉末製劑（諸如’冷 凍乾燥製劑之型式）之製備注射劑或滴輸液’並於使用前 將其溶解於適當之水性基質（諸如’生理食鹽水）中。可 將緩釋型製劑（諸如，塗覆聚合物者）直接投藥至大腦內 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -67- -------------^--------^--------- AT (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1241298 A7 B7 五、發明說明（65) 熟悉此技藝之人士可適當地選擇用於製備該藥學組成 物之藥學添加劑之型式，該藥學添加劑對活性成份之含量 比例，及製備該藥學組成物之方法。可使用無機或有機物 質，或固體或液體物質以充作藥學添加劑。通常，該藥學 添加劑之用量比例係介於1至9 0重量％ (以活性成份之 重量爲基礎計）。 用於製備固體藥學組成物之賦形劑的實例包括，例如 ，乳糖，蔗糖，澱粉，滑石，纖維素，糊精，高嶺土，碳 酸鈣，及其類似物。可使用慣用之惰性稀釋劑（諸如，水 或蔬菜油）以製備用於口服投藥之液體組成物。除了該惰 性稀釋劑外，該液體組成物可包含輔劑，諸如濕潤劑，懸 浮助劑，甜味劑，芳香劑，著色劑及防腐劑。該液體組成 物可塡充至由可吸收性材料（諸如，明膠）所製成之膠囊 中。用於製備非經腸投藥之組成物（例如，注射劑和栓劑 )的溶劑或懸浮基質之實例係包括水，丙二醇，聚乙二醇 ’ T醇，油酸乙酯，卵磷脂，及其類似物。用於製備栓劑 之基底材料的實例係包括，例如，椰子脂，乳化椰子脂， 月桂油及白骨（witepsol)。 本發明之藥物的投藥劑量和次數並未特別地限制，且 可依據病症條件（諸如，預防及/或治療之目的，疾病之 類型’病患之體重或年齢，疾病飲嚴重性，及其類似狀態 )加以適當地選擇。通常，成人之每天口服投藥劑量可爲 〇·〇1至1 ，〇〇〇g m g (活性成份重量），且該劑 量之投藥方式可爲一天一次，一天數次（分爲數個等份） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------^------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -68- 1241298 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（66 ) ’或數天一次。當該藥物以注射劑之方式使用時，對成人 之投藥方式-適宜地係連續或間斷性投藥，且每天劑量爲 〇 · 0〇1至1〇0 m g (活性成份重量）。 實施例 本發明將以實施例進一步說明。然而，本發明之範圔 並不以下述之實施例爲限。實施例中化合物編號係對應於 上述表中所列示者。 實施例1 :製備2 -（ 3 —吡啶基）一 6 — ( 4 —吡啶基 )嘧啶一 4 —酮（化合物1 2 5 ) 將3 -（ 4 一吡啶基）一 3 —酮基丙酸乙酯（ 〇 . 6 0 g ) ，3 —脒基吡啶鹽酸鹽（0.54g)及碳

酸鉀（1 · 1 5 g )加入至乙醇（5 )中，並於7 5 °C 下迴流加熱該混合物達2 0小時。將醋酸加入至該反應混 合物中，並藉由蒸餾除去溶劑。將殘餘物加入至水中，並 隨後加入醋酸，藉由過濾以分離所生成之固體，利用水和 醋酸乙酯沖洗該固體，且經乾燥後獲致所欲之化合物（ 〇· 3 9 g )。 產率：5 0 %。 熔點：> 3〇0 °C。 NMR(DMS〇— d6，0) ·· 7 · 2 1 ( 1 Η，s )， 7.59 — 7.63 (lH，m)， ------^------^--------^--------- S— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -69- 1241298 A7 _B7_ 五、發明說明（67 ) 8.16(2H，dd，J = 1.5，4.7Hz)， 8.59 - 8.62(lH，m)， 8.74 — 8.79 (3H，m)， 9.41(lH，d，J = 1.8Hz)。 利用類似於實施例1所述之方法，製備實施例2至 6 3之化合物。該等化合物之物理性質係如下所述。 實施例2 :製備2 —甲基—6 — ( 4 —吡啶基）嘧啶—4 一酮（化合物1 ) 熔點：> 3 0〇t：。 NMR(DMS〇一 d6，（5)： 2.38(3H，s) ，6.94(lH，s)， 7.98(2H，dd，J = 1.9，4.5Hz)， 8.69(2H，dd，J = 1.9，4.6Hz)。 ------^------^--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6- 基 乙- 2 備 製 3 例 施 啶 嘧 \ly 基 啶 吼 I 4 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 OC 9 6 ) 2 2 | 物 5 合· 6 化 2 C ( : R 酮點 Μ I 熔 Ν

d I 〇 S Μ D Η 3 /tv 6 2 2 6 t s Η H 2 t—I r\ rv 5 3 6 9 d d H 2 x(v 9 9 7 δ 7 7 z Η 5 z Η 5 z Η 6 4 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -70- 1241298 A7 _B7_ 五、發明說明（68 ) 8.69(2H，dd，J = 1.4，4.6Hz)。 實施例4 :製備2 -丙基一 6 -（ 4 一吡啶基）嘧啶一 4 一酮（化合物3 ) 熔點：> 3〇〇°C 。 NMR(DMS〇一 d6，5)： 〇，95(3H，t，J=7.5Hz)， 1·7〇 — 1.83(2H，m)， 2.61(2H，t，J = 7.8Hz)， 6 · 9 5 ( 1 Η，s )， 7.99(2H，dd，J = 1.5，4.8Hz)， 8.7〇（2H，dd，J = 1.8，4.8Hz)， 12.64(lH，bs)。 實施例5 :製備2 -異丙基一 6 -（ 4 一吡啶基）嘧啶一 4 一酮（化合物4 ) 熔點：2 5 0 — 2 5 2 °C。 ------^------裳--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

〇 s M D R M N 1 2 6 8 8 H 6 /(V 7 2 d d ζ Η 2 7 6 10 0 8 9 0 7 5 9 2

) d d s d d Η Η H 12 2 /(v /(\ /IV Η m

一—- TJ 5 5 4 4 z Z Η Η 2 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -71 - A7 1241298 B7 五、發明說明（69 ) 實施例6 :製備2 - 丁基一 6 -（ 4 一吡啶基）嘧啶一 4 一酮（化合物5 ) 熔點：2 8 2 — 2 8 5 t。 NMR (DMSO-de ^ 5)： 〇.92(3H，t，J = 7.5Hz)， 1 · 3 2 - 1 · 4 0 ( 2 Η，m )， 1·67 — 1.75(2H，m)， 2·63 (2H，t，J = 7.5Hz)， 6 · 9 4 ( 1 H，s )， 7.98(2H，dd，J = 1.5，4.8Hz)， 8.7〇（2H，dd，J = 1.5，4.2Hz)， 12.59(lH，bs) ° 實施例7 :製備2 -異丁基—6 -（ 4 一吡啶基）嘧啶— 4 —酮（化合物6 ) 熔點：2 8 〇一2 8 3 °C。 NMR(DMS〇一 d6，5)： 〇.95(6H，d，J = 6.6Hz)， 2.16 — 2.25(lH，m)， 2.51(lH，d，J = 7.2Hz)， 6 · 9 3 ( 1 Η，s )， 7.98(2H，dd，J = 1.8，4.5Hz)， 8.7〇（2H，dd，J = 1.8，4.5Hz)， 12.59(lH，bs)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------：------裝--------訂--------- 華 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -72- 1241298 A7 _B7_ 五、發明說明（7〇) 實施例8 :製備2 -戊基一 6 —（ 4 一吡啶基）嘧啶一 4 一酮（化合物9 ) 熔點：2 3 8 — 2 4 0 °C。 NMR(DMS〇— d6，（5)： 〇·88 (3H，t，J = 6.6Hz)， 1.24 - 1.38(4H，m)， 1.78 — 1.9〇（2H，m)， 2·62 (2H，t，J = 7.5Hz)， 6 · 9 3 ( 1 H，s )， 7.98(2H，dd，J = 1.5，4.8Hz)， 8.7〇（2H，dd，J = 1.5，4.5Hz)。 實施例9 : 製備2 -己基一 6 -（ 4 一吡啶基）嘧啶—4 一酮（化合 物1 4 ) 熔點：2 2 6 — 2 2 9 °C。 ------:------裝--------訂---------^91 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

d I 〇 sM D rv RM N 3 /(V 6 8 〇 lx 2 8 6 2 6 7 2 /—V 2 6 3 9

• m m . Co ， ’ 7— II Η Η II J CO CXI _—5 ， ， ( ( ^ ) t 8 8 t s ? 00 ， y Η · · Η H Ζ Η 9 ζ Η 5 d d H 2 rv 8 9 8 4 Z Η 5 -73 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1241298 B7_ 五、發明說明（71 ) 8.7〇（2H，dd，J = 1.5，4.5Hz)， 12.60(lH，bs) 〇 實施例1 Ο :製備2 -庚基一 6 -（ 4 一吼D定基）嚼陡一 4 一酮（化合物1 6 ) 熔點：2 1 9 — 2 2 0 °C。 NMR(DMS〇一 d6，（5)： 〇·85 (3H，t，J = 6.8Hz)， 1.19 — 1.37(8H，m)， 1·69 — 1.78(2H，m)， 2.62(2H，t，J=7.3Hz)， 6 · 9 2 ( 1 H，s )， 7.98(2H，dd，J = 1.4，4.6Hz)， 8.69(2H，dd，J = 1.9，4.6Hz)。 實施例1 1 :製備2 -辛基一 6 —（ 4 一吼d定基）喃d定一 4 一酮（化合物1 7 ) 熔點：1 9 7 — 2〇〇t：。 NMR(DMS〇— d6，5)： 〇·84 (3H，t，J = 6.9Hz)， 1.1 〇一1.37(1 〇H，m)， 1.67 — 1.78(2H，m)， 2.61 (2H，t，J=7.5Hz)， 6 . 8 9 ( 1 H ， s )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝· 訂· 丨— SI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -74 - A7 1241298 B7_ 五、發明說明（72 ) 7.98(2H，dd，J = 1.8，4.5Hz)， 8.68(2H，dd，J = 1.5，4.5Hz)。 實施例1 2 :製備2 -苯基一 6 -（ 4 一吡啶基）嘧啶一 4 一酮（化合物3 5 ) 熔點：> 3〇〇°C 。 NMR(DMS〇一 d6，（5): 7 · 1 4 ( 1 Η，s )， 7.55 - 7.78 (3H，m)， 8.14(2H，dd，J = 1.4，4.6Hz)， 8·26 — 8.29 (2H，m)， 8.75(2H，dd，J = 1.7，4.6Hz)。 實施例1 3 :製備2 — ( 1 -萘基）—6 —（ 4 一吡啶基 )嘧啶一 4 一酮（化合物3 6 ) 熔點：> 3 0〇°C 。 NMR (DMSO-de > 5)： 7 · 2 〇（1 Η，s )， 7·6〇 — 7.69(3H，m)， 7.80 — 7.86 (lH，m)， 8·〇〇一 8.〇8(3H，m)， 8.1〇 — 8.18(lH，m)， 8.19 — 8.27(lH，m)， 8.71(H，dd，J = 1.6，4.4Hz)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ·裝· 訂·------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 - 75 - 1241298 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（73 ) 實施例1 4 :製備6 -（ 4 —吡啶基）—2 — ( 2 —甲苯 基）嘧啶一 4 一酮（化合物3 8 ) 熔點：> 3〇〇°C 。 NMR(DMS〇— d6，（？）： 2.44(3H，s) ，7.12(lH，s)， 7.29-7.38 (2H^m)， 7·40 — 7.48 (lH，m)， 7·5〇 — 7.58(lH，m)， 8.〇3(2H，d，J = 6.3Hz)， 8.71(2H，d，J = 6.〇Hz)， 12.9 0 (lH，s)° 實施例15 :製備6— (4 —吡啶基）—2 — (3 —甲苯 基）嘧啶一 4 一酮（化合物3 9 ) 熔點：> 3〇〇°C 。 NMR(DMS〇一 d6，（5)： 2.42(3H，s) ，7.11(lH，s)， 7.44 — 7.49 (2H，m)， 8·〇1 — 8.〇9(2H，m)， 8.12(2H，dd，J = 1.5，4.5Hz)， 8.75(2H，dd，J = 1.5，4.5Hz)。 實施例1 6 :製備6 —（ 4 一吡啶基）一 2 — （ 4 —甲苯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----L -------裝--------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 76- A7 1241298 Β7_ 五、發明說明（74 ) 基）嘧啶一 4 一酮（化合物4 0 ) 熔點：> 3 0〇°C。 NMR (DMSO-de ^ 5): 2.41(3H，s) ，7.〇8(lH，s)， 7.38(2H，d，J=8.1Hz)， 8.12(2H，dd，J = 1.5，4.5Hz)， 8.18(2H，d，J = 8.1Hz)， 8.74(2H，d，J = 1.5，4.8Hz)。 實施例1 7 :製備2 -（ 4 —氟苯基）—6 -（ 4 —吡D定 基）嘧啶一 4 一酮（化合物4 6 ) 熔點：> 3〇〇°C 。 NMR(DMS〇一 d6，（5)： 7 ·〇 6 ( 1 Η，s )， 7.35 — 7.41(2H，m)， 8.11(2H，dd，J = 1.7，4.5Hz)， 8.36-8.39 (2H，m)， 8.73(2H，dd，J = 1.6，4.6Hz)。 實施例1 8 :製備2 -（ 4 一氯苯基）一 6 -（ 4 一吡d定 基）嘧啶一 4 一酮（化合物4 9 ) 熔點：> 3〇0 °C。 NMR(DMS〇— d6，（5): 7 · 1 5 ( 1 Η ， s )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----I------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -77- 1241298 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（75) 7.63(2H，d，J = 8.7Hz)， 8.13(2H，dd，J = 1.5，4.5Hz)， 8.31(2H，d，J = 8.7Hz)， 8.75(2H，d，J = 6.〇Hz)。 實施例1 9 :製備2 -（ 3 -溴苯基）—6 -（ 4 —吡d定 基）嘧啶一 4 一酮（化合物5 1 ) 熔點：2 8 5 — 2 8 7 °C。 NMR(DMS〇一 d6，5): 7 · 1 9 ( 1 Η，s )， 7.52 — 7·57(1Η，ιη)， 7.81 — 7.84(lH，m)， 8.14(2H，dd，J = 1.5，4.5Hz)， 8·28 — 8.32 (lH，m)， 8.42 — 8·48(1Η，πί)， 8.75(2H，dd，J = 1.5，4.8Hz)。 實施例20 :製備2 - （3 -甲氧基苯基）一 6 — （4 — 吡啶基）嘧啶一 4 一酮（化合物5 4 ) 熔點：2 6 2 — 2 6 4 °C。 NMR(DMS〇一 d6，（5)： 3.87(3H，s) ，7.11(lH，s)， 7.16 — 7.2 〇（lH，m)， 7·45 — 7.51(lH，m)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -78- A7 1241298 B7_ 五、發明說明（76) 7，8 2 ( 1 Η，s )， 7.87 — 7.90 (lH，m)， 12 ( 2 Η， 1 d d，J [=1 ·[ 5，4 , ,5 Hz )， 7 4 ( 2 Η ， d d ， J 「二 1 ·〔 5 ，4 . .5 Hz )° 實施例2 1 :製備2 -（3 -乙氧基苯基）—6 —（4 一 吡啶基）嘧啶一 4 一酮（化合物5 7 ) 熔點：2 5 〇一2 5 3 °C。 NMR(DMS〇一 d6，5)： 1.38(3H，t，J = 6.9Hz)， 4.15(2H，q，J = 6.9Hz)， 7 · 1 3 ( 1 Η，s )， 7.15 — 7.19(lH，m)， 7.44 — 7.50(lH，m)， 7 · 8 〇（1 H，s )， 7.84-7.88 (lH，m)， 8.13(2H，dd，J = 1.5，4.8Hz)， 8.75(2H，dd，J = 1.5，4.8Hz)， 12.92(lH，bs)。 實施例22 :製備2 -（3 -氰基苯基）一6 -（4 一口比 啶基）嘧啶一 4 一酮（化合物6〇） 熔點：> 3〇〇°C 。 NMR(DMS〇一 d6，5): 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裳--------訂---- SI, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -79- 1241298 經濟部智慧財產局員工消費合作社印剩衣 A7 B7 五、發明說明（77) 7 · 2 2 ( 1 Η，s )， 7·76 — 7.81(lH，m)， 8·〇7 — 8.10(lH，m)， 8.18(2H，dd，J = 1.2，4.5Hz)， 8.57 — 8.62(lH，m)， 8·71 — 8.77(3H，m)。 實施例2 3 :製備2 — ( 4 —氰基苯基）—6 — ( 4 —吼 啶基）嘧啶一 4 一酮（化合物6 1 ) 熔點：> 3 0 0 °C。 NMR(DMS〇一 d6，5): 7 · 2 5 ( 1 Η，s )， 8.〇6(2H，d，J = 8.4Hz)， 8.16(2H，dd，J = 1.5，4.5Hz)， 8.47(2H，d，J = 8.4Hz)， 8.76(2H，d，J = 1.5，4.8Hz)。 實施例2 4 :製備2 -（ 4 一硝基苯基）—6 — ( 4 —吼 啶基）嘧啶一 4 一酮（化合物6 4 ) 熔點：> 3〇0 t：。 NMR(DMS〇一 d6，（5)： 7 · 3 〇（1 Η，s )， 8.17(2H，dd，J = l.l，4.7Hz)， 8.4〇（2H，d，J = 8.8Hz)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂----- ^•1. -80- 1241298 A7 B7_ 五、發明說明（78) 8.56(2H，d，J = 8.8Hz)， 8.76(2H，d，J = 5.9Hz)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例25 :製備6 —（4 一吡啶基）一 2 -（3 -三氟 苯基）嘧啶一 4 一酮（化合物6 6 ) NMR(DMS〇一 d6，5): 7 · 1 8 ( 1 Η，s )， 7·78 — 7.84(lH，m)， 7.95 — 8.〇〇（lH，m)， 8.13(2H，dd，J = 1.6，4.5Hz)， 8.60 — 8.63 (2H，m)， 8.76(2H，dd，J = 1.6，4.5Hz)。 實施例2 6 :製備6 —（ 4 一吡啶基）一 2 —（ 4 —三氟 苯基）一嘧啶一 4 一酮（化合物6 7 ) 熔點：> 3〇0 °C。 NMR(DMS〇一 d6，5): 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 · 2 6 ( 1 Η，s )， 7.95(2H，d，J = 8.4Hz)， 8.15(2H，dd，J = 1.2，4.8Hz)， 8.5〇（2H，d，J = 8.1Hz)， 8.77(2H，dd，J = 〇.9，4.8Hz)， 13.0 9 (lH，bs)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -81 - 1241298 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（79) 實施例27:製備2-（3—（二甲胺基甲基）苯基）一 6 -（ 4 一吡啶基）一嘧啶一 4 一酮二鹽酸鹽（化合物 7 5) 熔點：1 8 5 — 1 9 〇 °C。 NMR(DMS〇 — d6，5): 2.75(6H，d，J=4.8Hz)， 4.4〇（2H，d，J = 5.1Hz)， 7 · 3 6 ( 1 Η，s )， 7.68(lH，J = 7.8Hz)， 7.85(lH，d，卜 7·8Ηζ)， 8.33(lH，d，J = 7.8Hz)， 8 · 5 1 ( 1 Η，s )， 8.59(2H，d，J = 6.6Hz)， 8.94(2H，d，J = 6.3Hz)， l〇.98(lH，bs) ° 實施例2 8 :製備2 —苄基一 6 -（ 4 一吡啶基）嘧啶— 4 一酮（化合物7 7 ) 熔點：2 9 〇一2 9 4 °C。 NMR(DMS〇一 d6，（5): 3.96(2H，s) ，6.97(lH，s)， 7.26 — 7.42(5H，m)， 7.96(2H，dd，J = 1.5，4.8Hz)， 8.69(2H，dd，J = 1.5，4.5Hz)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -82- ----------裝--------訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1241298 B7 五、發明說明（80) 12.87(lH，bs)。 實施例29 :製備2— (2 —甲基苄基）—6 — （4 一吼 啶基）嘧啶一 4 一酮（化合物7 8 ) 熔點：2 6 〇一2 6 3 °C。 NMR(DMS〇一 d6，5): 2,39(3H，s) ，3.99(2H，s)， 6 · 9 8 ( 1 Η，s )， 7.10-7.2 〇（3H，m)， 7.21 — 7.29 (lH，m)， 7.89(2H，dd，J = 1.5，4.5Hz)， 8.67(2H，dd，J = 1.5，4.5Hz)， 12.83(lH，bs)。 實施例30 :製備2— (3 -甲基苄基）一 6 — (4 —吼 啶基）嘧啶一 4 一酮（化合物7 9 ) 熔點：2 4 5 — 2 4 7 °C。 NMR(DMS〇一 d6，（5)： 2.29(3H，s) ，3.92(2H，s)， 6 · 9 7 ( 1 Η，s )， 7·〇5 — 7.〇9(lH，m)， 7.17 — 7.26(3H，m)， 7.96(2H，dd，J = 1.8，4.5Hz)， 8.69(2H，dd，J = 1.5，4.5Hz)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·裝--------訂---------_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 -83- A7 1241298 B7 五、發明說明（81 ) 12.85(lH，bs)。 實施例3 1 :製備2 — （ 4 一甲基苄基）一 6 — （ 4 —吼 啶基）嘧啶一 4 一酮（化合物8 0 ) 熔點：2 6 7 — 2 7 0 °C。 NMR(DMS〇一d6，5): 2.26 (3H，s) ，3.91(2H，s)， 6 · 9 6 ( 1 Η，s )， 7.14(2H，d，J = 7,9Hz)， 7.29(2H，d，J = 8.1Hz)， 7.96(2H，dd，J = 1.5，4.6Hz)， 8.69(2H，dd，J = 1.8，4.6Hz)。 實施例32 :製備2 —（4 一甲氧基苄基）一6 —（4 — 吡啶基）嘧啶一 4 一酮（化合物8 3 ) 熔點：2 5 5 — 2 5 7 °C。 NMR(DMS〇一 d6，5)： 3.72(3H，s) ，3.88(2H，s)， 6.9〇（2H，d，J = 11.7Hz)， 6 · 9 5 ( 1 H，s )， 7.32(2H，d，J = 11.7Hz)， 7.96(2H，dd，J = 1.5，4.5Hz)， 8.69(2H，dd，J = 1.5，4.8Hz)， 12.83(lH，bs) ° 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----h I------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -84- 1241298 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明說明（82 ) 實施例3 3 ··製備2 -（ 4 一氯苄基）一 6 —（ 4 一吡啶 基）嘧啶一 4 一酮（化合物8 6 ) 熔點：2 7 7 — 2 8 〇 T：。 NMR (DMSO-de ^ 5)： 3.97(2H，s) ，6.96(lH，s)， 7·37 — 7.41(lH，m)， 7 · 9 4 ( 2 Η， d d， J = 1 . 6 ，4 · 4 Hz )， 8 . 6 8 ( 2 Η， d d ， J = 1 · 6 ，4 · 5 Hz )° 實施例34 :製備2 -（2，4 一二氯苄基）一 6— (4 一吡啶基）嘧啶—4 一酮（化合物8 8 ) 熔點：> 3〇0 °C。 NMR(DMS〇一 d6，5): 4.14(2H，s) ，7.0〇（lH，s)， 7.44 — 7.52 (2H，m)， 7.66(lH，d，J = 2.1Hz)， 7.8〇（2H，dd，J = 1.5，4.5Hz)， 8.65(2H，dd，J = 1.5，4.5Hz)， 12.91 (lH，bs)。 實施例35 :製備2 —（2 —苯基乙基）一 6 — (4 —吡 啶基）嘧啶一 4 一酮（化合物9 3 ) 熔點：2 6 4 — 2 6 6 °C。 ----h I------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -85- 1241298 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（83 ) NMR(DMS〇— d6，5)： 2.91 - 2.97(2H，m)， 3.〇6 — 3.11(2H，m)， 6 · 9 5 ( 1 Η，s )， 7·17 — 7.22(lH，m)， 7.25-7.33(4H，m)， 8-00 (2Hjddj J = 1 .554.5Hz)， 8.70(2H，dd，J = 1.5，4.8Hz)。 實施例3 6 :製備2 — ( 3 -苯基丙基）一 6 —（ 4 —吡 啶基）嘧啶一 4 一酮（化合物9 4 ) 熔點：2 3 8 — 2 4 8 t。 NMR(DMS〇一 d6，5): 2·〇1 — 2.11(2H，m)， 2.63 — 2.7〇（4H，m)， 6 · 9 4 ( 1 Η，s )， 7.16 — 7.32(4H，m)， 7.99(2H，dd，J = 1.5，4.8Hz)， 8.7〇（2H，dd，J = 1.5，4.8Hz)， 12.6 0 (lH，bs)。 實施例3 7 :製備2 -（ 2 -吡啶基）一 6 —（ 4 一吡d定 基）嘧啶一 4 一酮（化合物1 2 4 ) 熔點：> 3〇〇°C 。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·丨 訂----- ^•1. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -86 - 1241298 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 B7 五、發明說明（84) NMR(DMS〇— d6，（5)： 7 · 2 2 ( 1 Η，s )， 7.66 — 7·71(1Η，ιώ)， 8·〇8 — 8.18(3H，m)， 8·54 — 8.59 (lH，m)， 8·75 — 8·8〇（3Η，πί)。 實施例3 8 :製備2 ，6 —二（4 一吡啶基）嘧啶一 4 — 酮（化合物1 2 6 ) 熔點：> 3〇〇t 。 NMR(DMS〇一 d6，（5)： 7 · 2 9 ( 1 Η，s )， 8.17(2H，dd，J = 1.4，4.6Hz)， 8.22(2H，d，J=6.2Hz)， 8.76(2H，d，J=6.2Hz)， 8.82(2H，dd，J = 1.6，4.6Hz)。 實施例3 9 :製備2 —（ 2 -吡嗪基）一 6 — ( 4 —吡口定 基）嘧啶一 4 一酮（化合物1 2 8 ) 熔點：> 3〇〇°C 。 NMR (DMSO-de ^ δ): 6 · 7 3 ( 1 Η，s )， 8.〇5(2H，dd，J = 1.4，4.7Hz)， 8·65 — 8.74(4H，m)， ------^------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張义度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -87- 1241298 A7 ___B7_ 五、發明說明（85 ) 9 · 5 2 ( 1 Η，S )。 實施例4 0 :製備6 -（ 4 一吡啶基）一 2 — ( 2 —吡口定 基甲基）嘧啶一 4 一酮（化合物4 5 ) 熔點：2 4 9 — 2 5 2 °C。 NMR(DMS〇一 d6，5)： 4.19(2H，s) ，7·〇〇（1Η，δ)， 7·25 — 7.33 (lH，m)， 7.41 — 7.49(lH，m)， 7·77 — 7.82 (lH，m)， 7.90(2H，dd，J = 1.5，4.5Hz)， 8.48 — 8.51 (lH，m)， 8.67(2H，dd，J = 1.5，4.8Hz)， 12.84(lH，bs)。 實施例4 1 :製備6 — ( 4 -吡啶基）一 2 — ( 3 —吡啶 基甲基）嘧啶一 4 一酮（化合物1 46 ) 9 4 ( 1 Η，s )， m )， m )， 1 · 7，4 · 6 Η z )， m )， ----h I------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 熔點：

6 7 - 2 6 9 °C 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 N M R ( D M S Ο d (5 6 Η Η J Η 4 ·〇 1 ( 2 Η，s ) 7.3 6 - 7.4 2 ( 7.8 0 - 7.8 5 ( 7 · 9 1 ( 2 Η ，d d 費 合 社 印 製 8.46-8.50 本紙張K度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -88- 1241298 Λ7 __B7_ 五、發明說明（86 ) 8·59 — 8.62(lH，m)， 8.67 (2H，dd，J = 1 ·4，4·6Ηζ) 實施例4 2 :製備6 -（ 4 一吡啶基）一 2 —（ 2 —噻嗯 基甲基）嚼D定一 4 一酮（化合物1 5〇） 溶點：2 6 8 - 2 7 0 t。 NMR(DMS〇一 d6，（5)： 4 · 1 9 ( 2 Η，s )， 6·98 — 7.〇l(2H，m)， 6 . 9 9 ( 1 Η，s )， 7.06 — 7.07(lH，m)， 7.44(lH，dd，J = 1.2，5.2Hz)， 7 .99 (2H，dd，J = 1 ·5，4·6Ηζ)， 8.71(2H，dd，J = 1.7，4.6Hz)。 實施例4 3 :製備2 -胺基一 6 -（ 4 一吡啶基）嘧啶一 4 一酮（化合物1 5 7 ) I;—-----•裝--------訂---------^91 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

6 \)/ d d dsdd °c〇 Η Η H o s 1 2 2 ο M ((( 3 D 8 7 4 >(286 •. R . . . 點 M 6 7 8 熔 N

CO TJ TJ Η 2 /IV 3 7 S b

9 9 〇 t—I

s b H 5 5 4 4 Z Η 8 ζ Η 8 本紙張义度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -89- 1241298 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 B7 五、發明說明（87 ) 實施例4 4 :製備2 -二甲胺基—6 — （ 4 一吡啶基）嘧 啶一 4 一酮（化合物1 6 9 ) 熔點：> 2 4〇t：。 NMR (DMSO— άβ 5 δ ) · 3.14(6H，s) ，6.31(lH，s)， 7.94(2H，dd，J = 1.5，4.8Hz)， 8.67(2H，dd，J = 1.5，4.8Hz)。 實施例45 :製備5 -甲基—2 —苯基一 6 — （4 一吡啶 基）嘧啶一 4 一酮（化合物1 8 3 ) 熔點：> 3〇0 °C 。 NMR(DMS〇一 d6，5)： 2 .〇 6 ( 3 Η，s )， 7·49 — 7.59 (3H，m)， 7.64(2H，dd，J = 1.5，4.5Hz)， 8·12 — 8.15(2H，m)， 8.72(2H，dd，J = 1.5，4.5Hz)， 12.93(lH，bs)。 實施例46 :製備5 —甲基—2— (3 —苯基丙基）—6 一（4 一吡啶基）嘧啶一 4 一酮（化合物1 8 4 ) 熔點：1 4 1 — 1 4 3 t：。 NMR(DMS〇一 d6，（5)： 1.93-2.03(2H，m)， 本紙張&度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----1.------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -90- 1241298 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（88) 1 · 9 5 ( 3 Η，S )， 2·55 — 2.66 (4H，m)， 7·14 — 7.3〇（5H，m)， 7.51(2H，dd，J = 1.5，4.5Hz)， 8.68(2H，dd，J = 1.5，4.2Hz)， 12.5〇（lH，bs)。 實施例47 :製備5 —乙基一 2 —苯基一 6 —（4 —吡陡 基）嘧啶一 4 一酮（化合物1 8 5 ) 熔點：> 3〇0 °C。 NMR(DMS〇一 d6，（5)： l.〇9(3H，t，J = 7.5Hz)， 2.42(2H，q，J = 7.5Hz)， 7.48 — 7.59 (5H，m)， 8.〇9 — 8.12(2H，m)， 8.72(2H，dd，J = 1.5，4.2Hz)， 12.87(lH，bs)。 實施例48 :製備5 —乙基一 2 -（3 —苯基丙基）一 6 一（4 —吡啶基）嘧啶一 4 一酮（化合物1 8 6 ) 熔點：1 6 1 — 1 6 3 t：。 NMR(DMS〇—d6，（5): 1.02(3H，t，J=7.5Hz)， 1.89 — 2.〇l(2H，m)， 本紙張&度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） -------^------裝--------訂— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) s'. -91 - 1241298 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（89 ) 2.31(2H，q，J = 7.5z)， 2·54 — 2.66 (4H，m)， 7·14 - 7.29(5H，m)， 7 · 43 (2H，dd，J = 1 · 2，4· 5Hz， 8.67(2H，d，J = 1.5，4.8Hz)， 12.5 0 (lH，bs)。 實施例49 :製備2 -苯基一 5 -丙基—6— (4 —吡口定 基）嘧啶一 4 一酮（化合物1 8 7 ) 熔點：2 7 4 — 2 7 5 °C。 NMR(DMS〇一 d6，0)： 〇·81 (3H，t，J = 7.5Hz)， 1 · 4 9 ( 2 H，m )， 2.39(2H，t，J=7.5Hz)， 7.48 — 7.6 0 (5H，m)， 8.1〇（2H，d，J = 7.2Hz)， 8.72(2H，dd，J = 1.5，4.5Hz)， 12.91 (lH，bs) 〇 實施例5 0 :製備2— (3 -苯基丙基）一 5-丙基一 6 一（4 一吡啶基）嘧啶一 4 一酮（化合物1 8 8 ) 熔點：1 4 8 — 1 4 9 t：。 NMR (DMS〇—d6，（5): 〇.76(3H，t，J=7.5Hz)， 本紙張K度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------^------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -92- 1241298 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（90 ) 1.14(2H，m) ，1.96(2H，m)， 2·27 (2H，t，J=7.8Hz)， 2·51 — 2.65(4H，m)， 7.13 — 7.2 0 (3H，m)， 7.24 — 7.29 (2H，m)， 7 . .41 ( 2 Η， 1 d d ， J = 1 . ,5 ，4 · 5 Hz ) 8 . ,67 ( 2 Η ， d d ， J = 1 . • 5 ，4 · 5 Hz ) 12.51(lH，bs)° 實施例5 1 :製備5 - 丁基一 2 —苯基—6 —（4 —吡口定 基）嘧啶一 4 一酮（化合物1 9 1 ) 熔點：2 6 9 — 2 7 0 °C。 NMR(DMS〇一 d6，5): 〇·78 (3H，t，J=7.5Hz)， 1 . 2 1 ( 2 H ^ m ) ，1.46(2H，m)， 2.42(2H，t，J = 8.7Hz)， 7·48 — 7·60(5Η，ιη)， 8.11(2H，d，J = 7.2Hz)， 8.71(2H，dd，J = 1.5，4.5Hz)。 實施例52 :製備5 - 丁基一 2 -（3 -苯基丙基）一 6 一（4 一吡啶基）嘧啶一 4 一酮（化合物1 9 2 ) 熔點：1 4 6 — 1 4 7 °C。 NMR(DMS〇一 d6，5): 本紙張泛度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----1.------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -93- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1241298 A7 B7__ 五、發明說明（91 ) 〇.75(3H，t，J = 7.2Hz)， 1.17(2H，m) ，1.40(2H，m)， 1 . 9 6 ( 2 Η，m )， 2.49(2H，t，J = 7.2Hz) ， 2.5〇 — 2.65(4H，m)， 7.13 — 7.2〇（3H，m)， 7.24- 7.29 (2H，m)， 7.42(2H，dd，J = 1.5，4.5Hz)， 8.67(2H，dd，J = 1.5，4.5Hz)， 12.51(lH，bs)。 實施例5 3 :製備5 —苄基—2 —甲基一 6 — ( 4 —吡口定 基）嘧啶一 4 一酮（化合物2 1 1 ) NMR (DMSO-de ^ 5)： 2.33(3H，s) ，3.73(2H，s)， 6·91 — 6.99(2H，m)， 7· 11 — 7.29 (3H，m)， 7.35(2H，d，J=4.5Hz)， 7.62(2H，d，J = 5.7Hz)， 12.68(lH，bs)。 實施例5 4 :製備5 -苄基一 2 -苯基—6 —（ 4 一吡d定 基）嘧啶一 4 一酮（化合物2 1 2 ) 熔點：> 3〇〇t 。 ----l· I------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張&度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -94- 1241298 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（92) NMR(DMS〇一 d6，5)： 7.〇4 — 7.07(2H，m)， 7·15 — 7.26(3H，m)， 7.48 — 7.59 (5H，m)， 8·13 — 8.16(2H，m)， 8.67(2H，d，J=4.8Hz)， 13.〇2(lH，bs)。 實施例5 5 :製備6 -（ 2 -乙基吡啶一 4 一基）一 2 — (3 -苯基丙基）嘧啶一 4 一酮（化合物2 5 6 ) 熔點：1 3 9 — 1 4 1 °C。 NMR (DMSO-de ^ 5)： 1.26(3H，t，J=7.5Hz)， 2 ·〇 6 ( 2 Η，m )， 2.63 — 2.70 (4H，m)， 2.82(2H，q，J=7.5Hz)， 6 · 9 〇（1 Η，s )， 7·18 — 7.3〇（5H，m)， 7.78(lH，d，J = 6.9Hz)， 7 · 8 4 ( 1 H，s )， 8.58(lH，d，J = 5.1Hz)。 實施例5 6 :製備6 — ( 2 —甲氧基吡啶一 4 一基）一 2 一（3 —苯基丙基）嚼啶一 4-酮（化合物268) -----l· I------裝--------訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張&度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） -95 - 1241298 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 Γ37 五、發明說明（93) 熔點：1 7 9 - 1 8 1 °C。 NMR(DMS〇一 d6，5)： 2 .〇 9 ( 2 Η，m )， 2.62 — 2.67(4H，m)， 3.89(3H，s) ，6.89(lH，s)， 7.12 — 7.38(5H，m)， 7 · 4 1 ( 1 H，s )， 8.27(lH，d，J = 5.4Hz)， 12.55 (lH，bs)。 實施例57 :製備6— (2 —甲氧基吡啶一 4 —基）—2 一（4 —吡啶基）嘧啶一 4 —酮（化合物2 6 9 ) 熔點：2 7 3 — 2 7 4 °C。 NMR(DMS〇— d6，5)： 3.93(3H，s) ，7.24(lH，bs)， 7 · 5 8 ( 1 Η，s )， 7.74(lH，d，J = 5.4Hz)， 8.2〇（2H，d，J = 6.0Hz)， 8.33(2H，d，J = 5.4Hz)， 8.80(2H，dd，J = 1.5，4.5Hz)。 實施例5 8 :製備6 -（ 2 -氯吡啶一 4 一基）一 2 - ( 3 -苯基丙基）嘧啶一 4 —酮（化合物2 8 3 ) 熔點：1 7 7 — 1 7 9 °C。 本紙張义度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ----l· I------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -96- 1241298 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 B7 五、發明說明（94) NMR (DMSO— άθ5 δ ) :2.06(2H，m)， 2·63 — 2.70(4H，m)， 7 ·〇 2 ( 1 Η，s )， 7·18 — 7.31(5H，m)， 8.〇2(lH，dd，1 = 1.5，5·1Ηζ)， 8.〇8(lH，d，J = 1.5Hz)， 8.53(lH，d，J = 5.1Hz)， 12.63(lH，bs) 〇 實施例59 :製備6 -（2 -氯吡啶一 4 一基）一 2 - ( 吡啶基）嘧啶—4 一酮（化合物2 8 4 ) 熔點：1 7 9 — 1 8 1 °C。 NMR(DMS〇一 d6，（？）： 7.35(lH，bs)， 8.19 — 8.23 (3H，m)， 8 · 2 7 ( 1 Η，s )， 8.59(lH，d，J=4.8Hz)， 8.81(2H，dd，J = 1.5，4.5Hz)。 實施例6 0 :製備2 -甲基一 6 -（ 3 -吡啶基）嘧啶一 4 一酮（化合物2 9 7) 熔點：2 6 1 — 2 6 3 t：。 NMR (DMSO-de ^ 5): 2.38(3H，s) ，6.87(lH，s)， 丨·—l·.------•裝--------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張&度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -97- 1241298 Λ7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（95) 7.43-7.53 (lH，m)， 8.36 — 8.4〇（lH，m)， 8.65 - 8.67(lH，m)， 9.2〇（lH，d，J = 2.1Hz)， 12.57(lH，bs) 〇 實施例6 1 :製備2 -苯基一 6 -（ 3 -吡啶基）嘧啶一 4 一酮（化合物2 9 8) 熔點：2 3 3 — 2 3 6 t：。 NMR (DMSO-de ^ 5): 7 ·〇 5 ( 1 Η，s )， 7.54 - 7.60(4H，m)， 8.26 — 8.30(2H，m)， 8·52 — 8.55(lH，m)， 8.69 - 8.72(lH，m)， 9.36(lH，d，J = 2.1Hz)。 實施例6 2 :製備6 — ( 3 —吡啶基）—2 — ( 4 —吡u定 基）嘧啶一 4 一酮（化合物3 0 0 ) 熔點：> 3〇〇T：。 NMR(DMS〇一 d6，5): 7 · 2 3 ( 1 Η，s )， 7.55 — 7.59 (lH，m)， 8.23(2H，dd，J = 1.2，4.5Hz)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·裝 訂----- 華_ 本紙張&度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -98- 1241298 A7 B7 五、發明說明（96 8 1 ( 2 Η，d，J 9 ( 1 H，d，J 〇 3 ( 1 H ，b s 2 . ，4 Hz 8 H z 實施例6 3 :製備2 —二甲胺基一 6 -（ 3 —吡啶基）嘧 啶一 4 一酮（化合物3 0 1 ) 熔點

6 3 - 2 6 6 °C NMR (DMSO-de 3 · 1 4 ( 6 Η，s ) (5 • 2 5 ( 1 Η，b s ) 8 .

1 9 ( 1 H d .8 H z ----l· I------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) (4 一吡啶基） 經 濟 部 智 彗 財 產 局 員 X 'M 費 合 作 社 印 實施例6 4 :製備5 -溴—2 -苯基 嘧啶一 4 一酮（化合物2 3 3 ) 令實施例1 2所獲得之2 -苯基一 6 -（ 4 —吡啶基 )嘧啶—4 一酮（0 · 6 1 g )溶解於醋酸（3 )中，

隨後加入N -溴琥珀醯亞胺（〇 · 4 8 g )，並於9 0 °C 卜加熱達1小時◦將水加入至該反應混合物中，隨後藉由 過濾以分離固體物質。利用水，丙酮及醋酸乙酯沖洗該固 體’經乾燥後獲致所欲之化合物。（〇 · 7 4 g )。 度適用中國國家標準(:CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 99 1241298 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（97) 產率：9 3 %。 熔點：> 3〇0 t：。 NMR(DMS〇— d6，（5): 7.51 — 7.65 (3H，m)， 7.73(2H，dd，J = 1.5，4.5Hz)， 8.13(H，d，J = 7.2Hz)， 8.75(2H，dd，J = 1.5，4.5Hz)， 13.45(lH，bs)。 利用類似於實施例1所述之方法，製備實施例6 5至 9 8之化合物。該等化合物之物理性質係如下所述。 實施例6 5 :製備5 —氯—2 —苯基—6 -（ 4 一吡啶基 )嘧啶一4 一酮（化合物2 3〇） 熔點：> 3〇〇°C 。 NMR (DMSO-de ^ 5)： 7.52-7.62 (3H^m)， 7.79(2H，dd，J = 1.5，4.5Hz)， 8.12 — 8. 16(2H，m)， 8.77(2H，dd，J = 1.5，4.5Hz)， 13.51(lH，bs)。 實施例6 6 :製備2 -胺基—5 -氯一 6 — ( 4 —吡啶基 )嘧啶一 4 一酮（化合物2 3 2 ) 熔點：> 3〇0 t：。 ----I------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -100- 1241298 A7 B7 五、發明說明（98 )

d - 〇 s Μ D /ίν R Μ N 6 7 8 6 8 6 5 7 6 Η Η H 2 2 2 s b d d d d

TJ TJ z ZΗ Η 5 5 4 4 5 5 9 5 IX lx

s bH 9 ο 7°c IX 物 5 I 備合 2 ο 製 化 I s 1 : (7 M ( 7 嗣 5D5 6-2(2 例 4 : R · 施 I 點 Μ 7 實啶熔 Ν 2 6 I 基 胺 醯 苯 嘧 N)/ 基 啶 吼 - 4 Η d b \)y δ SΗ τ—I /(\ 9 2 7 7 7 8 8 8 mΗ 2 /V 7 6 7 I 2 6 〇 8

H zΗ 5 7 2 rv 2 〇

8 - 2 r—I 2 r\ 5 7

5 ·/ r—I 5H . H d d d d zΗ 5 4 8 -------^------裝--------訂------ (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) mΗ 2 zΗ 5 4 8 s'. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 備 製 8 6 例 施 6 - \)y 基 苄 氯 I 2 啶 I 4 4 8 物 合 化 /(V 酮 - 4 I 啶 嘧 \)/ 基 : R 點 Μ 熔 Ν 4 7 7 〇 I S 4 Μ ( 6 D 4 2(1 OC 6 6 2 Η 2 d δ sΗ τ—Η /^\ 〇 ο 7 mΗ 4 χ(ν 〇 5 7 I I 3 dΗ 2 /IV IX 8 ζΗ ο 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -101 - 1241298 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7_五、發明說明（99) 8.64(2H，d，J = 5.7Hz)， 12.91 (lH，bs)。實施例6 9 :製備2 -（ 1 一哌啶基）一 6 — ( 4 -吡D定基）嘧陡一 4 一酮I (化合物1 4 1 ) 溶點：2 6 7 — 2 6 8 °C。 NMR(DMS〇一d6，（5): 1·5〇 — 1.59(6H，m)， 3.67(4H，m) ，6.29(lH，s)， 7.89(2H，d，J = 5.7Hz)， 8.62(2H，d，J = 5.7Hz)。實施例7 0 :製備2 —（ 4 一甲基—1 一哌嗪基）—6 —(4 —吡啶基）嘧啶一 4 一酮（化合物1 4 4 ) 熔點：2 7 5 °C，分解。 NMR(DMS〇— d6，5)： 2.77，2.79(3H，s)， 3·〇〇 一 3.20(2H，m)， 3·4〇 — 3.58(4H，m)， 4.62 — 4.78(2H，m)， 6.8〇（lH，br)， 8.45(2H，d，J=6.6Hz)， 8.92(2H，d，J=6.6Hz)， 11.28(lH，br)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝---- 訂---- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -102- 1241298 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（100) 實施例7 1 :製備2 —(二乙胺基）一 6 —（ 4 一吡啶基 )嘧啶一 4 一酮（化合物1 7 0 ) 熔點：1 9 9 — 2〇〇°C 。 NMR(DMS〇— d6，5): 1.15(6H，t，J = 7.0Hz)， 3 . 60 (4H? q ? J = 7 . 0Hz)， 6 · 3 2 ( 1 H，s )， 7.93(2H，d，J = 5.8Hz)， 8.67 (2H，d，J = 5.7Hz)。 實施例7 2 :製備6 -（ 4 一氯一 3 -吡啶基）一 2 -苯 基嘧啶一 4 一酮（化合物3 2 0 ) 熔點：2 8 6 — 2 8 8 t：。 NMR(DMS〇一 d6，5): 7 ·〇 9 ( 1 Η，s )， 7.54 — 7.69 (4H，m)， 8.25-8.28 (2H^m)， 8.6〇（lH，dd，J = 2.5，8.4z)， 9.19(lH，d，J = 2.3Hz)。 實施例7 3 :製備6 -（ 4 一氯一 3 —吡啶基）一 2 —( 3 -苯基丙基）嘧啶一 4 一酮（化合物3 2 1 ) 熔點：1 9 4 — 1 9 6 °C。 ----Γ I------農--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -103- 1241298 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（101) NMR(DMS〇— d6，（5)： 2·〇1 — 2.11(2H，m)， 2·62 — 2.69 (4H，m)， 6 · 8 9 ( 1 Η，s )， 7·15 — 7.31(5H，m)， 7.63(lH，d，J = 8.3Hz)， 8.44(lH，dd，J = 2.5，8.4Hz)， 9.〇5(lH，d，J = 2.3Hz)。 實施例7 4 :製備2 —苯基一 6 -（ 2 —吡啶基）嘧啶一 4 一酮（化合物326) 熔點：2 6 8 — 2 7 1 °C。 NMR(DMS〇一 d6，（5)： 7 · 2 2 ( 1 Η，s )， 7.51 — 7.61 (4H，m)， 7·97 — 8.〇3(lH，m)， 8 · ,28 — 8 • 3 6 (2 H ，m ) j 8 , ,49 ( 1 Η， d ，J =7 · 5 Hz )， 8 . .73 ( 1 Η ， d ，J =4 . 2 Hz )。 實施例7 5 ·•製備2 -（ 3 -苯基丙基）一 6 —（ 4 一吼 啶基）嘧啶一 4 一酮（化合物3 2 7 ) 熔點：1 6 8 — 1 7 〇 °C 。 NMR(DMS〇一d6，（5)： ----Γ I------裝---------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -104- 1241298 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明（ι〇2) 2·〇3 — 2.13(2H，m)， 2.64 — 2.71(4H，m)， 7 ·〇 6 ( 1 Η，s )， 7·17 — 7.33(5H，m)， 7.49 — 7.53 (lH，m)， 7.94 — 8.〇〇（lH，m)， 8.29(lH，d，J = 8.1Hz)， 8.69(lH，d，J = 3.9Hz)， 12.55(lH，bs)。 實施例7 6 :製備2 — ( 3 —聯苯基）—6 — ( 4 —吡D定 基）嘧啶一 4 一酮（化合物3 6 9 ) 熔點：2 9 6 - 2 9 8 t：。 NMR (DMSO-de ^ 5): 7 · 1 〇（1 Η，s )， 7.4 〇—7.47 (lH，m)， 7.51 — 7.56(2H，m)， 7.62 - 7.70(lH，m)， 7.82 - 7.85 (2H，m)， 7 ·9〇 —7 ·93 (lH，m)， 8.14(2H，d，J = 5.8Hz)， 8.29 — 8.34(lH，m)， 8 · 5 3 ( 1 Η，s )， 8.74(2H，d，J = 5.8Hz)。 ----ΓI------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -105- 1241298 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（〗〇3) 實施例77 :製備2 -（4 一丙基苄基）一 6 -（4 一口比 啶基）嘧啶一 4 一酮（化合物3 8 1 ) 熔點：2 4 9 — 2 5 2 °C。 NMR(DMS〇— d6，（5): 〇.87(3H，t，J = 6.9Hz)， 1.52 — 1.59(2H，m)， 2.52(2H，t，J = 7.2Hz)， 3.91(2H，s) ，6.97(lH，s)， 7.15(2H，d，J = 8.1Hz)， 7.30(2H，d，J = 8.1Hz)， 7.97(2H，d，J = 6.3Hz)， 8.69(2H，d，J = 6.0Hz)， 12.86(lH，bs)。 實施例7 8 :製備2 -（ 4 一丁基苄基）一 6 —（ 4 一吡 啶基）嘧啶一 4 一酮（化合物3 8 3 ) 溶點：2 4 1 — 2 4 3 °C。 NMR (DMSO-de ^ 5): 〇.87(3H，t，J = 7.2Hz)， 1·24— 1.31(2H，m)， 1.47 — 1.57(2H，m)， 2.53(2H，t，J = 7.5Hz， 3.91(2H，s) ，6.96(lH，s)， I.---r I-----•裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -106- 1241298 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明（1〇4) 7.15(2H，d，J 二 8·1Ηζ)， 7.3〇（2H，d，J = 7.8Hz)， 7.96(2H，d，J = 5.7Hz)， 8.69(2H，d，J = 5.7Hz)， 12.85(lH，bs)。 實施例79 :製備2— (N —苄基—N —甲胺基）—6 — (4 一吡啶基）嘧啶一 4 一酮（化合物4 Ο 4 ) 熔點：2 2 3 — 2 2 4 °C。 NMR(DMS〇一 d6，5)： 3.11(3H，s) ，4.92(2H，s)， 6 · 4 〇（1 Η，s )， 7·24 — 7.38 (5H，m)， 7.95(2H，d，J = 5.7Hz)， 8.66(2H，d，J 二 5·7Ηζ)， 11.36(lH，bs)。 實施例8 Ο :製備2 -苄基胺基一 6 -（ 4 一吡啶基）喃 啶一 4 一酮（化合物3 9 7 ) 熔點：2 3 0 — 2 3 2 t。 NMR(DMS〇一d6，5)： 4.61(d，J = 5.7Hz，2H)， 6.34(s，lH) ，7.12(br，lH)， 7.23 — 7.41 (m，5H)， ----Γ I------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -107- 1241298 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（1〇5)

7.90 (dd，J = 1 ·5Ηζ，4·5Ηζ，2H )， 8.65 (dd，J = 1 . 5 Η ζ，4·5Ηζ，2Η )，ll.〇2(br，lH)。 實施例8 1 :製備2 -（ 3 ，3 -二苯基丙基胺基）一 6 一（4 一吡啶基）嘧啶一 4 —酮（化合物4 3 8 ) 熔點·· 2 2 7 - 2 2 8 t：。 NMR(DMS〇一 d6，5): 2 · 3 3 ( m，2 Η )， 4.〇4(t，J = 7.5Hz，2H)， 6.28(s，1H) ，6.70(br，lH)， 7.16 — 7.36 (m，l〇H)， 7.77(d，J = 6.〇Hz，2H)， 8.64(dd，J = 1.2Hz，6.〇Hz，2H )，l〇.93(br，lH)。 實施例8 2 :製備2 -（ 4 一嗎啉基）一 6 -（ 4 —吡啶 基）嘧啶一 4 一酮（化合物1 4 2 ) 熔點：2 8 5 — 2 8 8 °C。 NMR(DMS〇一 d6，5)： 3.7〇（m，8H) ，6.44(br，lH)， 7.95(d，J = 6.〇Hz，2H)，

8-66 (dd， J = 1 . 5 H z ， 6.0Hz ，2H ----Γ I------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） - 108- 1241298 A7 _B7 五、發明說明（^6) )，11.44(br，lH)。 實施例8 3 :製備2 -環己基一 6 -（ 4 一吡啶基）嘧D定 一 4 一酮（化合物33) 熔點：> 3〇〇°C 。 NMR(DMS〇— d6，5)： 1.20 — 1.4〇（m，3H)， 1·55 — 1.7 5(m，3H)， 1·78 — 1.93 (πί，4Η)， 2·63(γπ，1Η) ，2.92(s，lH)， 7.99(dd，J = 1.5Hz，4.8Hz，2H )，8.7〇（dd，J = l.Hz，4.8Hz，2H )，12.49(br，lH)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---- 2 備 製 4 8 例 施 實

基 胺 甲 I N- 基 丁 異 I N 6 點 熔 ο 4 4 物 合 化 /IV 醒- 4 。 I OC 啶 3 嚼 1 ) 2 基 -啶 2 吼 1 | 2 4 : 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

s dmd Mrv /iv /IV D 9 6 6 (804 R · · · M 〇 2 3 N 9 3 7 2 9 6 6 7 8 〇 d

\ly Η ， CO ， ) J ) H s H 6(2 ， 2 ， z t—I z Η · H 6 3 2 6)7 Η II TJ lx TJ H 2 z H ， 〇 ) . H 6 1 = ， -—> Γ ， b d d d

z H 〇 6 z H 5 1—I H 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -109- 1241298 A7 B7 五、發明說明（1〇7) 2 備 製 5 8 例 施 I貝 6 I 基 胺 基 丙 基 啶 I 4

^/1 ο · IV 6 7) 物 9 d II Η 合 ο I J 4 化 2 ο ， ， ， ( I s tmt 酮 8 Μ c c c I 〇 D 〇 〇 〇 4 2 ( 9 6 5 I R . . · . 症點 M o 1 3 6 嚼熔 N Η 6 ΖΗ 5

Η 4 ζΗ 5 7 - TJ \)y-H Γ b /IV 〇 3 6-I _—> d 2 9 7 \)/ .H 6 1 = , TJ Γ ， b d ( ( 〇 7 2 6 · • 1± 00 1± Η Η 2 2 ζ ζ Η Η ο 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂----- 2 備 製 6 8 例 施 實 基 胺 基 丙 基 羥 \3/ I 3 4 /IV - 6 ο 4 物 合 化 酮 I 4 I 啶 嘧 基 啶 .二 ^•1. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

p 9 1 I 2 〇 I s 7 M ( 1—- D 3 2(7 : R . 點 Μ 1 熔 N d Η 2m H 4m /IV 3 5 3 I 4 4 3 t—H oo 5 3 9 • · · 4 6 7 H b 1 ( ， 4 z 6 H · r-H C〇 5 )II H TJ IX t s d d d d /tv 6 6 8 Γ Η

H 2 zH o 6 zH 5 IX zH o 6 zH 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） - 110- 1241298 A7 _B7_五、發明說明（10S) 2H)，l〇.94(br，lH)。 實施例8 7 :製備2 -（ 1 一吡咯烷基）一 6 — ( 4 -吼 啶基）嘧啶一 4 一酮（化合物1 4〇） 熔點：〉3 0〇t 。 NMR(DMS〇一 d6，5): 1.92(m，4H) ，3.53(m，4H)， 6.28(brs，lH)， 7.94(dd，J = 1.5Hz，6.0Hz，2H )，8.66(dd，J = 1.5Hz，6.〇Hz， 2 H ) ，11.14(br，lH)。 實施例8 8 :製備2 —環己基甲胺基一 6 — ( 4 —吡啶基 )嘧啶一 4 一酮（化合物4 3 6 ) 熔點：2〇3 — 2〇5 °C 。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

N 2

， ) 二 Γ ) Η -- J b d 5 5 ο Η 1 J ， ( - 0 3 8 2 d 8 ο · · Γ d d 7 sill mbd( . Ml I - (((60 D 0 5555161 ( 8 0 5 2 6 9 . ， R · · · · · . 8 \)y Mnw 1 i—- 3 6 T ，H

S 5 ， J Γν \)y \)/ λ)/ πυ Η Η Η 3 2 3 6 · J J ? C0mmm, /' Γν /(V \)y Η ------^------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 Η 5 Η ζ 4 Η 5 ζ Η 2 Η ζ 4 5 Η ζ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -111 - 1241298 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明說明（]〇9) 實施例8 9 :製備2 -（乙基苯基胺基）一 6 —（ 4 一吡 啶基）嘧啶一 4 一酮（化合物4 2 8 ) 熔點：2 3 2 — 2 3 5 T：。 NMR (DMSO-de^ 5)： 1.19(t，J = 7.5Hz，3H)， 2.59(q，J = 7.5Hz，2H)， 6.58(s，1H) ，7.23(d，J = 8 · 4 H z，2 H )， 7.6〇（d，J = 8.4Hz，2H)， 7.95(d，J = 6.0Hz，2H)， 8.71(dd，J = 1.2Hz，6.〇Hz，2H )，8.89(br，lH) ，l〇.91(br，lH )° 實施例9 0 :製備2 -（丁氧基苯基胺基）一 6 —（4 一 吡啶基）嘧啶一 4 —酮（化合物4 3 4 ) 熔點：2〇7 — 2〇9 t：。 NMR (DMSO-de ^ 5)： 〇.94(t，J = 7.5Hz，3H)， 1.42(m，2H) ，1.70(m，2H)， 3.96(t，J = 6.6Hz，2H)， 6 · 5 4 ( s，1 Η )， 6.95(d，J = 9.〇Hz，2H)， ----Hi I------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） - 112- 1241298 A7 B7 五、發明說明（110) 7 · 5 e ;(d，J 二9 ·〇 Hz ， 2 H ) 7 . 9 2 :(d，J -6.0 Hz ， 2 H ) 8 · 6 £ 丨（d，J =6 . 0 Hz ， 2 H ) 8 · 8 ί )(b r ^ ，1 H )， 1〇 • 9 3( 實施例9 1 :製備2 -（溴苯基胺基）一 6 -（ 4 一吡D定 基）嘧啶一 4 一酮（化合物4 2 1 ) 熔點：2 8 9 — 2 9 1 °C。 NMR(DMS〇一 d6，（5): 6.69(br，lH) ，7.23(m，lH)， 7.33(t，J=8.1Hz，lH)， 7 · 6 5 ( m，1 Η )， 7.96(d，J = 5.7Hz，2H)， 8 · 1 5 ( s，1 H )， 8.72(d，J = 5.7Hz，2H)。 Γ I------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 /IV - 6 I 基 胺 基 苯 I 2 備 製 2 9 例 施 嘧 \)y 基 啶 吼 \)y 8 6 1—I 物 合 化 Γν 酮 I 4 I 啶

oc 3 5 I 2 〇 1 s 2 m 5 D 2 ( … R . . . 點 M 6 7 7 熔 N 2 6 8 〇 d \ly 5 \ly Η -I r—H TJ s t d /IV 9 3 7 7 z H 8 z H 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -113- 1241298 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（〗11) 7.71(d，J = 7.8Hz，2H)， 7.95(d，J=6.〇Hz，2H)， 8.71(d，J = 6.〇Hz，2H)， 9.0〇（br，lH)， 10.95(br，lH)° 實施例9 3 :製備2 -（3 -甲氧基苯基胺基）一 6 —( 4 一吡啶基）嘧啶一 4 —酮（化合物4 3 0 ) 熔點：1 5 5 t：。 NMR(DMS〇一 d6，（5): 3 . 7 9 ( s，3 Η )， 6·59 - 6.65 (m，2H)， 7 ·〇5 — 7 ·3〇（πι，3Η)， 7 · 5 4 ( s，1 Η )， 7.96(d，J = 5.7Hz，2H)， 8.71(d，J = 5.7Hz，2H)。 實施例94 :製備2— (3 ，3 -二苯基丙基）一 6 —( 4 一吡啶基）嘧啶一 4 一酮（化合物3 9 6 ) 熔點：2 9 7 — 2 9 9 °C。 NMR(DMS〇— d6，（5)： 2·49 — 2.55 (m，4H)， 4.〇5(m，lH) ，6.86(s，lH)， 7·1〇一 7.20(m，2H)， ----l· I------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -114- 1241298 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（112) 7.26-7.37(m，8H)， 7·97 (dd，J = 1.5Hz，4.5Hz，2H )，8.69(dd，J = 1.5Hz，4.5Hz， 2 H )。 實施例95 :製備2 -（2 -萘基甲基）一 6 —（4 —吡 啶基）嘧啶一 4 一酮（化合物9 7 ) 熔點：> 3 0 0 °C。 NMR (DMSO-de ^ 5): 4.15(s，2H) ，6.99(s，lH)， 7.48 — 7.52(m，2H)， 7.58(d，J = l〇.2Hz，lH)， 7·87 — 7.92 (m，4H)， 7.96(dd，=1.5z，4.5Hz，2H)， 8.68(dd，J = 1.5Hz，4.5Hz，2H )，12.96(br，lH)。 實施例96 :製備2 -（3 -苯基苄基）一 6 —（4 一吡 啶基）嘧啶一 4 一酮（化合物3 7 9 ) 熔點：2 3 4 — 2 3 7 °C。 NMR(DMS〇— d6，（5): 4.〇5(s，2H) ，6.99(s，lH)， 7.37 — 7.56 (m，6H)，

7.67(dd，J = 1.2Hz，6.0Hz，2H ----Γ I------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -115- 1241298 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（113) )，7.74(S，1H)， 7.98(dd，J = 1.5Hz，4.5Hz，2H )，8.68(dd，J = 1.5Hz，4.5Hz， 2H)，12.91(br，lH)。 實施例9 7 :製備2 -（ 4 一羥基苯基）一 6 —（ 4 一吡 啶基）嘧啶—4 一酮（化合物4 1 6 ) 熔點：> 3〇〇°C 。 NMR(DMS〇一 d6，（5): 6.87(d，J=8.7Hz，2H)， 6 · 9 6 ( s，1 Η )， 8·〇5 — 8.14(m，4H)， 8.69(dd，J = 1.5Hz，6.0Hz，2H )，l〇.25(br，lH)， 測試實施例：本發明之藥物拮抗由牛大腦T P K 1所進行 之Ρ - G S 1磷酸化的抑制活性 含有 l〇〇mM MES-NaOH (pH6 . 5) ，lmM 醋酸鎂，〇.5mM EGTA，5mM β — 氫硫基乙醇，〇·〇2 % Tween 20 ，1〇％甘油，1 2 μ g / mi P — GSl，41.7//M〔r— 32P〕 ATP (68kBq/m£)，牛大腦TPK1及表中所示 之化合物的混合物（最終混合物含有1 . 7 % D M S 0 ----Γ I------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -116- 1241298 A7 ____B7___ 五、發明說明（114) ，其係源自於測試化合物溶液，其製備時存有1 0 % (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) D M S〇）係用於充作反應系統。藉由加入A T P以起始 磷酸化反應，於2 5 °C下進行該反應達2小時，隨後於冰 浴中藉由加入2 1 %過氯酸以中止該磷酸化反應。離心（ 於1 2 ，0 0 0 r p m下）該反應混合物達5分鐘，利用 P 8 1紙（Whatmann )進行吸附，隨後利用7 5 m Μ磷酸 沖洗該紙4次，利用水沖洗該紙3次，及利用丙酮沖洗該 紙1次。令該紙乾燥，並利用液體閃蒸計數器測量殘餘之 放射活性。其結果係示於下表中。測試化合物係顯著地抑 制由Τ Ρ Κ 1所進行之Ρ - G S 1磷酸化反應。該結果強 烈地建議本發明之藥物抑制Τ Ρ Κ 1活性，因而抑制A /3 之神經毒性和Ρ H F之生成，以及本發明之藥物能有效地 預防及/或治療Alzheimer疾病及上述之疾病。 表2 實施例 （化合物編號） IC5〇(// M) 1 (125) 2.3 2 (1) 3.0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 6 7 2 4 5 6 τ*·τ-*IX - - - *

\\ \/ \^S \^\ 5 8 9 0 3 3 3 4 /ν' Γ\ /|\ /V 4 8 0 2 —- 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _〗〗7 _ 1241298 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（115) 19 22 24 27 28 29 31 33 3 5 36 37 38 42 43 44 68 69 71 79 80 82 83 84 85 (51) 8.7 (60) 6.2 (64) 5.3 (75) 3.3 (77) 1.3 (78) 1.4 (80) 2.9 (86) 5.5 (93) 8.9 (94) 0.50 (124) 3.8 (126) 1.8 (150) 7.6 (157) 5.7 (169) 3.7 (84) 1.3 (141) 2.5 (170) 1.1 (404) 2.8 (3 97 ) 1.1 (142) 4.3 (33) 2.8 (440) 1.1 (171) 0.96 —------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -118- 1241298 A7 __ B7五、發明說明（116) 86 (401) 10 87 (140) 2.6 88 (436) 1.4 89 (428) 2.3 90 (434) 6.3 91 (421) 1.6 92 (168) 1.6 93 (430) 1.8 96 (379) 0.77 97 (416) 1.7 配方組成物 (1 )藥片 藉由一般之方法混合下述之成份，並利用慣用之設備 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 進行擠壓。 實施例1之化合物 30mg 結晶纖維素 60mg 玉米澱粉 1 OOmg 乳糖 200mg 硬脂酸鎂 4mg (2 )軟膠囊 藉由一般之方法混合下述之成份，並將其塡充至軟膠 囊中。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -119- ----p I------裝--------訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1241298 A7 B7 五、發明說明（II7) 實施例1之化合物 3 Omg 橄欖油 3 OOmg 卵磷脂 20mg (3 )非經腸製劑 藉由一般之方法混合下述之成份，以製備注射用製劑 ’塡充於1 m£小玻璃瓶中。 實施例27之化合物 3mg 氣化納 4 m g 注射用蒸餾水 產業利用性 本發明之化合物具有T P K 1抑制活性，用於充作藥 物之活性成份以預防及/或治療由τ P TC n T _ 八1之不正常增高 活化所導致之疾病，諸如Alzheimer氏疾_ 1^---ΓI------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

It 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ' 120.

Claims (1)

1241298 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 附件： 第8 8 1 1 643 7號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 民國94年6月1日修正 1 · 一種用於預防及/或治療由τ蛋白質激酶1過度 活化所導致之疾病或神經退化疾病的藥學組成物，其包含 充作有效成份之物質，該物質係選自式（I )所示之嘧啶 酮衍生物或其鹽類：

Η 其中 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1係Ci— C is烷基，經一個C6— C14芳基（其可 經一個Ci— C6烷基、Ct—Cs烷氧基、一或二個鹵素原子 或苯基所取代）、吡啶基或噻吩基取代之C i - C i 〇烷基 ，C 3 — C 8環烷基，可經一或二個鹵.素原子、一個 q — C6院基、Cl— C6院基、Cl— C6院氧基、氰基、硝基、三 氟甲基、二（Cr一 C6烷基）胺基—Ci—Cs烷基、苯基、 羥甲基或羥基取代之C 6 - C i 4芳基，吡啶基、吡嗪基、 吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、4 一甲基一 1 一哌嗪基，或 —N (R4) — W— R5所示之基團，其中R4和R5各別 係氫原子，可經苯基、羥基或C 3 - C6環烷基取代之C L -C6烷基（其中該苯基可經一個山一0：6烷基、一或二個 鹵素原子、一個胺烷基或山—C6烷氧基取代），C 3 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1241298 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 C 3環院基，或可經一或二個鹵素原子、一個Cl — C6院基 或Cl - c6烷氧基取代之苯基，且W係單鍵或羰基； (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) R2係氫原子，鹵素原子，或可經苯基取代之Cl-C 6院基，及 R3係可經一個鹵素原子、Ci— C6烷基或Ci— C6烷 氧基取代之4 -吡啶基。 2 .如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該疾 病係選自阿茲海默氏症、局部缺血性腦血管意外、唐氏徵 候群、因大腦澱粉樣血管病所導致之大腦出血、進行性核 上性麻痺、亞急性硬化性全腦炎性帕金森氏徵候群、腦炎 後之帕金森氏徵候群、拳撃性腦炎、關-帕金森氏-癡呆 複合徵候群、路易（Lewy)體疾病、匹克氏（Pick’s)疾 病、皮質基底性退化症及額顳骨性癡呆。 3 ·如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該物 質爲一種r蛋白質激酶1抑制劑。 4 . 一種式（I )所示之嘧啶酮衍生物或其鹽類： R3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

其中 R 1係C 3 - C i。烷基，經苯基、萘基、吡啶基或噻 吩基取代之C i - C 1Q烷基（其中該苯基或萘基可經一個 Ci — C6烷基、Ci—Cs烷氧基、一或二個鹵素原子或 苯基取代），C3 - C8環.烷基，苯基或萘基（其可經一 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1241298 A8 B8 C8 D8 Γ、申請專利範圍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 或二個鹵素原子、一個Ci — Cs烷基、Cl — c6烷氧基 氧基、硝基、三氟甲基、二（Ci-C 6烷基）胺基一 C 1 — c 6烷基、苯基或羥基所取代），吡嗪基，吡咯烷 基’哌啶基，嗎啉基，4 一甲基一 1 一哌嗪基，或一 N ( R ) — w 一 R 5所示之基團，其中R 4和R 5各別係氫原 子’ C 1 — C 6烷基（其可經苯基、羥基或C 3 - c 6環烷 基所取代），或苯基（其可經一或二個鹵素原子、一個 Cl〜C6烷基或Ci — C6烷氧基取代），且w代表一個 早鍵或羰基’唯其先決條件爲R4與R5不同時爲氫原子 ’或不同時爲甲基； R2係氫原子、鹵素原子或Ci — c 4烷基（其可經 苯基取代）；且 R 3係4 一吡啶基（其可經一個鹵素原子、C i 一 C 6 院基或Ci — c6烷氧基）取代； 但不包括具有以下基團之式（I )化合物·· a . R1爲3 ，5 —二甲基苯基，R 2爲氰基且R3爲 4 一吡啶基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b . R1爲胺基，R2爲氫原子且R3爲4 —吡啶基， c · R 1爲二甲基胺基，R 2爲氫原子且r 3爲4 一吡 啶基， d · R1爲胺基，R2爲碘原子或溴原子且R3爲4 一 吡啶基， e · R1爲4 一吡啶基，R2爲氫原子且R3爲4 一吡 口疋基， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X：297公釐） ABCD R 1241298 六、申請專利範圍 f · R 1 爲 基0 5 ·如申詒專利範圍第4項之嘧啶酮衍生物或其鹽〶 ，其中R i係C 3 - C i Q烷基，經苯基或萘基取代之〇 。烷基（其中該苯基或萘基可經Ci 一 C6烷基、 Ci-Ce烷氧基、鹵素原子或苯基取代），c3〜r 卜 u 8環 说基，苯基或萘基（其可經鹵素原子、Cl— Cs燒基、 Ci — c6烷氧基、氰基、硝基、三氟甲基、二（Ci〜 C6烷基）胺基一 烷基、苯基或羥基所取代）， 吡嗪基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，4 一甲基一 i 一哌 嗪基，或一 N ( R 4 ). 一 w — R 5所示之基團，其中R 4和 R 5各別係氫原子，c i 一 c 6烷基（其可經苯基、羥基或 C 3 - C 6環烷基所取代），或苯基（其可經一個鹵素原 子、Ci—Ce烷基或Cl — C6烷氧基取代），且评係單 鍵或羰基；R 2係氫原子 '鹵素原子或Ci 一 C4烷基；且 R 3係4 一吡啶基，其可經一個鹵素原子、c i 一 c 6烷基 或Ci 一 C6院氧基取代。 6 ·如申請專利範圍第5項之嘧啶酮衍生物或其鹽類 ’其中R1爲正丁基，經苯基或萘基取代之甲基（其中苯 基或奈基可經Ci — C6烷基、Ci — C6烷氧基、鹵素原 子或苯基取代），或經苯基取代之正丙基或苯基或萘基（ 其可經經基取代），或—n ( R 4 ) 一 w - R 5所示之基 團’其中R4係氫原子，r5係Ci — c6烷基（其可經苯 基、經基或C3 - C6環烷基所取代），或苯基（其可經 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 琴 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公着） -4 - 1241298 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 一個鹵素原子、Ci — C6烷基或Ci-Cs烷氧基取代） ，或R4與R5各獨立爲c C6烷基，唯其先決條件爲 ，R4與R5不同時爲甲基；且「W」表示一單鍵； R2係氫原子、鹵素原子或CX — C4烷基；且 R 3係4 一吡啶基，其可經鹵素原子、C i 一 C 6烷基 或（^— C6烷氧基取代。 7 .如申請專利範圍第4至6項中任一項之嘧啶酮衍 生物或其鹽類，其中R2係氫原子。 8 .如申請專利範圍第4至6項中任一項之嘧啶酮衍 生物或其鹽類，其中R 3係4 —吡啶基。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）