ES2214045T3 - Derivados pirimidona. - Google Patents
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Abstract
Uso de un derivado pirimidona, representado por la fórmula (I), o de una sal, solvato o hidrato de ese derivado:**(fórmula)** en cuya fórmula R1 representa un grupo alquilo en C1-C18 que puede ser sustituido, un grupo alquenilo en C3-C18 que puede ser sustituido, un grupo alquinilo en C3-C18 que puede ser sustituido, un grupo cicloalquilo en C3-C8 que puede ser sustituido, un grupo arilo en C6-C14 que puede ser sustituido, un grupo alquiloxi en C1-C18 que puede ser sustituido, un grupo alqueniloxi en C3-C18 que puede ser sustituido, un grupo alquiniloxi en C3-C18 que puede ser sustituido, un grupo cicloalquiloxi en C3-C8 que puede ser sustituido, un grupo ariloxi en C6-C14 que puede ser sustituido, un grupo heterocíclico que puede ser sustituido, o un grupo representado por la expresión -N(R4)-W-R5 en la cual R4 y R5 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo en C1-C18 que puede ser sustituido, un grupo alquenilo en C3-C18 que puede ser sustituido, un grupo alquinilo en C3-C18 que puede ser sustituido, un grupo cicloalquilo en C3-C8 que puede ser sustituido o un grupo arilo en C6-C14 que puede ser sustituido, y el símbolo ¿W¿ representa un enlace simple, un grupo carbonilo, un grupo sulfonilo o un átomo de nitrógeno que puede ser sustituido por un grupo alquilo en C1-C18 que puede ser sustituido; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de cadena recta en C1-C4, un grupo alquenilo en C3-C8 que puede ser sustituido, un grupo cicloalquilo en C3-C8 que puede ser sustituido, un grupo alquiloxi en C1-C8 que puede ser sustituido, un grupo cicloalquiloxi en C3-C8 que puede ser sustituido, un grupo ariloxi en C6C14 que puede ser sustituido, un grupo alquiltio en C1-C8 que puede ser sustituido, un átomo halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino que puede ser sustituido, un grupo carboxilo, un grupo alquiloxicarbonilo en C1-C8 que puede ser sustituido, un grupo cicloalquiloxicarbonilo en C3-C8 que puede ser sustituido, un grupo carbamoilo, un grupo alquilaminocarbonilo en C1-C8 que puede ser sustituido o un grupo dialquilaminocarbonilo en C1-C8 que puede ser sustituido; y R3 representa un grupo piridilo que puede ser sustituido, para la fabricación de un medicamento, destinado al tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad causada por hiperactividad de la proteína tau-quinasa 1.
Description
Derivados pirimidona.
La presente invención se refiere a compuestos que
son útiles como ingrediente activo de un medicamento para el
tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades causadas por
la actividad anormal de la proteína tau-quinasa 1,
tales como la enfermedad de Alzheimer y similares.
La enfermedad de Alzheimer es demencia senil
progresiva, en la que se observa una notable atrofia cortical
cerebral a causa de la degeneración de células nerviosas y descenso
del número de células nerviosas. Patológicamente, se observan en el
cerebro numerosas placas seniles y nudos neurofibrilares. El número
de pacientes ha crecido con el incremento de la población en la
tercera edad, y la enfermedad plantea un serio problema social.
Aunque se han propuesto varias teorías, todavía no se ha establecido
una causa de la enfermedad. Sería deseable una pronta determinación
de la causa.
Se ha sabido que el grado de aparición de dos
cambios patológicos característicos de la enfermedad de Alzheimer
se corresponde con el grado de disfunción intelectual. Por tanto,
las investigaciones se han dirigido, desde comienzos de la década
1980, a revelar la causa de la enfermedad, a través de
investigaciones a nivel molecular de los componentes de los dos
cambios patológicos. Las placas seniles se acumulan
extracelularmente, y la proteína \beta amiloide, abreviada como
"A\beta" en lo que sigue, se ha determinado como el mayor
componente (Biochem. Biophys. Res. Commun., 120, 855 (1984);
EMBO J., 4, 2757 (1985); Proc. Natl. Acad. Sci.
USA, 82, 4245 (1985)). En el otro cambio patológico, es decir,
los nudos neurofibrilares, se acumula intracelularmente una
sustancia filamentosa en doble hélice, denominada filamento de
hélice emparejada (abreviado como "PHF" en lo que sigue), y la
proteína tau, que es una clase de proteína microtubularmente
asociada específica para el cerebro, se ha revelado como el
principal componente (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 4506
(1988); Neuron, 1, 827 (1988)).
Además, con fundamento en investigaciones
genéticas, se hallaron las presenilinas 1 y 2 como genes causantes
de la familia de la enfermedad de Alzheimer (Nature, 375, 754
(1995); Science, 269, 973 (1995); Nature. 376, 775
(1995)), y se ha revelado que la presencia de mutantes de
presenilinas 1 y 2 promueve la secreción de A\beta (Neuron, 17,
1005 (1996); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 2025
(1997)). A partir de estos resultados, se considera que, en la
enfermedad de Alzheimer, por alguna razón se acumula y aglomera
A\beta anormalmente, lo que se une con la formación de PHF para
causar la muerte de células nerviosas. También se cree que el flujo
extracelular de ácido glutámico y la activación del receptor
glutamato en respuesta al flujo, pueden ser posiblemente factores
importantes en un proceso precoz de muerte de lascélulas nerviosas
causada por accidentes cerebrovasculares isquémicos
(Sai-shin lgaku [Latest Medicine], 49,
1506 (1994)).
Se ha informado que el tratamiento con ácido
caínico que estimula el receptor AMPA, un receptor glutamato,
incrementa el mARN de la proteína precursora amiloide (abreviada
como "APP" en lo que sigue) como un precursor de A\beta
(Society for Neuroscience Abstracts, 17, 1445 (1991)), y
también promueve el metabolismo de APP (The Journal of
Neuroscience, 10, 2400 (1990)). Por tanto, se ha sugerido
intensamente que la acumulación de A\beta está implicada en la
muerte celular a causa de trastornos cerebrovasculares isquémicos.
Otras enfermedades en las que se observó la acumulación y
aglomeración anormal de A P incluyen, por ejemplo, el síndrome de
Down, la hemorragia cerebral causada por angiopatía amiloide
cerebral solitaria, enfermedad con cuerpos de Lewy
(Shin-kei Shinpo [Nerve Advance], 34, 343
(1990); Tanpaku-shitu
Kaku-san Koso [Protein, Nucleic Acid, Enzyme], 41,
1476 (1996)) y similares. Además, como enfermedades que muestran
nudos neurofibrilares a causa de la acumulación de PHF, los
ejemplos incluyen la parálisis supranuclear progresiva,
parkinsonismo panencefalítico esclerosante subagudo, parkinsonismo
postencefalítico, encefalitis pugilística, complejo
parkinsonismo-demencia de Guam, enfermedad con
cuerpos de Lewy y similares (Tanpaku-shitu
Kaku-san Koso [Protein, Nucleic Acid, Enzyme], 36, 2
(1991); Igaku no Ayumi [Progress of Medicine], 158,
511 (1991); Tanpaku-shitu
Kaku-san Koso [Protein, Nucleic Acid,
Enzyme], 41, 1476 (1996)).
La proteína tau está generalmente compuesta de un
grupo de proteínas relacionadas que forman varias bandas en pesos
moleculares de 48-65 kDa en electroforesis de gel
SDS-poliacrilamida, y promueve la formación de
microtúbulos. Se ha verificado que la proteína tau incorporada en el
PHF en el cerebro que padece la enfermedad de Alzheimer está
anormalmente fosforilada en comparación con la proteína tau usual
(J. Biochem., 99, 1807 (1986); Proc. Natl. Acad. Sci. USA,
83, 4913 (1986)). Se ha aislado un enzima que cataliza la
fosforilación anormal. La proteína fue denominada proteína
tau-quinasa 1 (abreviada como "TPK1" en lo que
sigue), y sus propiedades fisicoquímicas han sido determinadas
(Seikagaku [Biochemistry], 64, 308 (1992); J. Biol.
Chem., 267, 10897 (1992)). Además, cADN de TPK1 de rata fue
clonado a partir de una biblioteca de cADN de cortex cerebral de
rata basada en una secuencia aminoácida parcial de TPK1, y su
secuencia nucleotídica fue determinada y deducida una secuencia
aminoácida (publicación de la patente japonesa sin examinar [Kokai]
n° 6-239893/1994). Como resultado, se ha revelado
que la estructura primaria de la TPK1 de rata corresponde a la del
enzima conocido como GSK-3 R de rata (glicógeno
sintasa quinasa 3 \beta, FEBS Lett., 325, 167 (1993)).
Se ha informado que la A\beta, el principal
componente de las placas seniles, es neurotóxica (Science, 250,
279 (1990)). Sin embargo, se han propuesto varias teorías sobre
la razón por la que la A\beta causa la muerte celular, y no se ha
establecido todavía una teoría auténtica. Takashima y col.,
observaron que la muerte celular era causada por el tratamiento con
A3 del sistema de cultivo primario del hipocampo fetal de rata, y
luego descubrieron que la actividad de la TPK1 se incrementaba
mediante tratamiento con A\beta y la muerte celular por A\beta
se inhibía mediante contraposición de TPK1 (Proc. Natl. Acad.
Sci. USA, 90, 7789 (1993); publicación de la patente japonesa
sin examinar [Kokai] n° 6-329551/1994).
A la vista de lo anterior, los compuestos que
inhiben la actividad de la TPK1 pueden suprimir posiblemente la
neurotoxicidad de la A\beta y la formación de PHF, e inhibir la
muerte de células nerviosas en la enfermedad de Alzheimer, cesando o
difiriendo así el progreso de la enfermedad. Los compuestos también
pueden utilizarse posiblemente como un medicamento para el
tratamiento terapéutico de trastornos cerebrovasculares isquémicos,
síndrome de Down, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral
causada por enfermedad con cuerpos de Lewy y similares, mediante
supresión de la citotoxicidad de la A\beta. Además, los compuestos
pueden utilizarse posiblemente como un medicamento para el
tratamiento terapéutico de enfermedades neurodegenerativas, tales
como parálisis supranuclear progresiva, parkinsonismo
panencefalítico esclerosante subagudo, parkinsonismo
postencefalítico, encefalitis pugilística, complejo
parkinsonismo-demencia de Guam, enfermedad con
cuerpos de Lewy, enfermedad de Pick, degeneración corticobasal y
demencia frontotemporal.
Como compuestos estructuralmente similares a los
compuestos de la presente invención representados por la fórmula
(I), que se describen más adelante, son conocidos los compuestos
representados por la siguiente fórmula (A):
en cuya fórmula, R representa un grupo
2,6-diclorobencilo, un grupo
2-(2-clorofenil)etilamino, un grupo
3-fenilpropilamino, o un grupo
1-metil-3-fenilpropilamino
(WO98/24782). Los compuestos representados por la fórmula (A) se
caracterizan por tener un grupo 4-fluorofenilo en la
posición 5 del anillo pirimidina, y no pertenecen al objeto de la
presente invención. Además, la actividad farmacológica principal de
los compuestos representados por la fórmula (A) es el efecto
antiinflamatorio, mientras que los compuestos de la presente
invención representados por la fórmula (I) son útiles como un
inhibidor de la TPK1 o un medicamento para el tratamiento
terapéutico de enfermedades neurodegenerativas, y por tanto, sus
actividades farmacológicas son totalmente
diferentes.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar compuestos útiles como ingrediente activo de un
medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de
enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer y similares. Más
específicamente, el objeto es proporcionar nuevos compuestos útiles
como ingrediente activo de un medicamento que permite la prevención
radical y/o tratamiento de enfermedades tales como la enfermedad de
Alzheimer, mediante inhibición de la actividad de la TPK1 para
suprimir la neurotoxicidad de la A\beta y la formación del PHF, e
inhibiendo la pérdida de células nerviosas.
Para lograr el objetivo anterior, los inventores
de la presente invención realizaron seguimientos de varios
compuestos que presentaban actividad inhibitoria de la fosforilación
de la TPK1. Como resultado, hallaron que los compuestos
representados por la siguiente fórmula (I) poseían la actividad
deseada y eran útiles como ingrediente activo de un medicamento para
el tratamiento preventivo y/o terapéutico de las enfermedades antes
mencionadas. La presente invención se logró con fundamento en esos
descubrimientos.
La presente invención proporciona, así, derivados
pirimidona representados por la fórmula (I), o sus sales, solvatos
o hidratos:
en cuya fórmula R^{1} representa un grupo
alquilo en C_{1}-C_{18} que puede ser
sustituido, un grupo alquenilo en C_{3}-C_{18}
que puede ser sustituido, un grupo alquinilo en
C_{3}-C_{18} que puede ser sustituido, un grupo
cicloalquilo en C_{3}-C_{8} que puede ser
sustituido, un grupo arilo en C_{6}-C_{14} que
puede ser sustituido, un grupo alquiloxi en
C_{1}-C_{18} que puede ser sustituido, un grupo
alqueniloxi en C_{3}-C_{18} que puede ser
sustituido, un grupo alquiniloxi en C_{3}-C_{18}
que puede ser sustituido, un grupo cicloalquiloxi en
C_{3}-C_{8} que puede ser sustituido, un grupo
ariloxi en C_{6}-C_{14} que puede ser
sustituido, un grupo heterocíclico que puede ser sustituido, o un
grupo representado por la expresión
-N(R^{4})-W-R^{5} en la
cual R^{4} y R^{5} representan independientemente un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo en C_{1}-C_{18} que
puede ser sustituido, un grupo alquenilo en
C_{3}-C_{18} que puede ser sustituido, un grupo
alquinilo en C_{3}-C_{18} que puede ser
sustituido, un grupo cicloalquilo en C_{3}-C_{8}
que puede ser sustituido, o un grupo arilo en
C_{6}-C_{14} que puede ser sustituido, y el
símbolo "W" representa un enlace simple, un grupo carbonilo, un
grupo sulfonilo, o un átomo de nitrógeno que puede ser sustituido
por un grupo alquilo en C_{1}-C_{18} que puede
ser
sustituido;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo hidroxilo, un grupo alquilo en C_{1}-C_{8}
que puede ser sustituido, un grupo alquenilo en
C_{3}-C_{8} que puede ser sustituido, un grupo
cicloalquilo en C_{3}-C_{8} que puede ser
sustituido, un grupo alquiloxi en C_{1}-C_{8}
que puede ser sustituido, un grupo cicloalquiloxi en
C_{3}-C_{8} que puede ser sustituido, un grupo
ariloxi en C_{6}-C_{14} que puede ser
sustituido, un grupo alquiltio en C_{1}-C_{8}
que puede ser sustituido, un átomo halógeno, un grupo nitro, un
grupo ciano, un grupo amino que puede ser sustituido, un grupo
carboxilo, un grupo alquiloxicarbonilo en
C_{1}-C_{8} que puede ser sustituido, un grupo
cicloalquiloxicarbonilo en C_{3}-C_{8} que puede
ser sustituido, un grupo carbamoilo, un grupo alquilaminocarbonilo
en C_{1}-C_{8} que puede ser sustituido, o un
grupo dialquilaminocarbonilo en C_{1}-C_{8} que
puede ser sustituido; y R^{3} representa un grupo piridilo que
puede ser sustituido.
Los derivados pirimidona representados por la
fórmula (I) y sus sales fisiológicamente aceptables, solvatos e
hidratos, se utilizan para el tratamiento preventivo y/o terapéutico
de enfermedades causadas por hiperactividad de la proteína
tau-quinasa 1, y preferiblemente para el tratamiento
preventivo y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas. Como
realizaciones adicionales preferibles de la presente invención, se
proporcionan los medicamentos antes mencionados, para los cuales las
enfermedades son seleccionadas dentro del grupo formado por la
enfermedad de Alzheimer, accidentes cerebrovasculares isquémicos,
síndrome de Down, hemorragia cerebral causada por angiopatía
amiloide cerebral, parálisis supranuclear progresiva, parkinsonismo
panencefalítico esclerosante subagudo, parkinsonismo
postencefalítico, encefalitis pugilística, complejo
parkinsonismo-demencia de Guam, enfermedad con
cuerpos de Lewy, enfermedad de Pick, degeneración corticobasal y
demencia frontotemporal; y el medicamento antes mencionado en forma
de composición farmacéutica que contiene la sustancia anterior como
ingrediente activo junto con uno o más aditivos farmacéuticos.
De acuerdo con aspectos adicionales de la
presente invención, se proporcionan nuevos derivados pirimidona
como los descritos en las reivindicaciones 4 a 12.
El "grupo alquilo", o una porción alquilo de
un grupo funcional que contiene la porción alquilo (un grupo
alcoxilo, por ejemplo), aquí utilizado puede ser tanto lineal como
ramificado. El grupo alquilo en C_{1}-C_{18}
representado por R^{1} puede ser, por ejemplo, un grupo metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
tert-butilo, n-pentilo, isopentilo,
neopentilo, 1,1-dimetilpropilo,
n-hexilo, isohexilo, o un grupo, lineal o
ramificado, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo,
tridecilo, tetradecilo, pentadecilo u octadecilo. En la descripción,
cuando un grupo funcional se define como "que puede ser
sustituido" u "opcionalmente sustituido", el número de
sustituyentes, así como sus tipos y posiciones de sustitución no
están limitados particularmente, y cuando dos o más sustituyentes
están presentes, pueden ser iguales o diferentes.
Cuando el grupo alquilo en
C_{1}-C_{18} representado por R^{1} tiene uno
o más sustituyentes A, el grupo alquilo puede tener uno o más
sustituyentes A seleccionados dentro del grupo formado por un grupo
cicloalquilo en C_{3}-C_{8}, tal como un grupo
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y
ciclooctilo; un grupo arilo en C_{6}-C_{10}, tal
como un grupo fenilo, 1-naftilo y
2-naftilo; un grupo cicloalquiloxi en
C_{3}-C_{8}, tal como un grupo ciclopropiloxi,
ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, cicloheptiloxi y
ciclooctiloxi; grupo fluorenilo; un grupo alcoxilo en
C_{1}-C_{5}, tal como un grupo metoxi, etoxi,
propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, tert-butoxi,
pentiloxi e isopentiloxi; un grupo ariloxi en
C_{6}-C_{14}, tal como un grupo fenoxi y
naftoxi; un grupo alquiltio en C_{1}-C_{5}, tal
como un grupo metiltio, etiltio, propiltio, butiltio y pentiltio;
un grupo ariltio en C_{6}-C_{14}, tal como un
grupo feniltio y naftiltio; un grupo alquilsulfonilo en
C_{1}-C_{5}, tal como un grupo metanosulfonilo,
etanosulfonilo, propanosulfonilo, butanosulfonilo, y
pentanosulfonilo; un grupo arilsulfonilo en
C_{6}-C_{14}, tal como un grupo fenilsulfonilo y
naftilsulfonilo; un átomo halógeno, tal como un átomo de fluor,
cloro, bromo y yodo; un grupo alquilo halogenado en
C_{1}-C_{5}, tal como un grupo trifluorometilo;
un grupo hidroxilo; un grupo nitro; un grupo oxo; un grupo formilo;
un grupo alquilcarbonilo en C_{2}-C_{6}, tal
como un grupo acetilo, propionilo, butirilo y valerilo; un grupo
amino; un grupo monoalquilamino en C_{1}-C_{5},
tal como un grupo metilamino, etilamino, propilamino,
isopropilamino, butilamino, isobutilamino,
tert-butilamino, pentilamino e isopentilamino; un
grupo dialquilamino en C_{2}-C_{10}, tal como un
grupo dimetilamino, etilmetilamino, dietilamino, metilpropilamino y
diisopropilamino; y un residuo de anillo heterocíclico que tenga
1-4 heteroátomos seleccionados entre átomo de
oxígeno, azufre y nitrógeno, y que tenga un total de
5-10 átomos constitutivos de anillo, por ejemplo, un
anillo furano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, pirano,
dihidropirano, tetrahidropirano, benzofurano, isobenzofurano,
cromeno, cromano, isocromano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol,
pirrolina, pirrolidina, imidazol, imidazolina, imidazolidina,
pirazol, pirazolina, pirazolidina, triazol, tetrazol, piridina,
óxido de piridina, piperidina, piracina, piperacina, pirimidina,
piridacina, indolicina, indol, indolina, isoindol, isoindolina,
indazol, bencimidazol, purina, quinolicina, quinolina, ftalacina,
naftilidina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, pteridina, oxazol,
oxazolidina, isoxazol, isoxazolidina, tiazol, benzotiazol,
tiacilidina, isotiazol, isotiazolidina, dioxano, ditian, morfolina,
tiomorfolina, ftalimida, y similares.
Cuando un grupo arilo o un grupo heterocíclico
está presente como sustituyente, el grupo puede tener uno o más
sustituyentes B seleccionados dentro del grupo formado por un grupo
alquilo en C_{1}-C_{18}, tal como un grupo
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo, tert-butilo, pentilo,
isopentilo, neopentilo, 1,1-dimetilpropilo, hexilo,
isohexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo,
tridecilo, tetradecilo, pentadecilo y octadecilo, y el antes
mencionado sustituyente A.
Los ejemplos del grupo alquenilo en
C_{3}-C_{18} representado por R^{1} incluyen,
por ejemplo, un grupo alilo, 2-butenilo,
3-butenilo, 2-pentenilo,
3-pentenilo, 4-pentenilo,
2-metil-2-butenil,
3-metil-2-butenil,
2-hexenilo, 5-hexenilo,
2-heptenilo. 6-heptenilo,
2-octenilo, 7-octenilo,
2-nonenilo, 8-nonenilo y similares,
y los ejemplos del grupo alquinilo en
C_{3}-C_{18} representado por R^{1} incluyen,
por ejemplo, un grupo propargilo, 2-butinilo,
3-butinilo, 2-pentinilo,
3-pentinilo, 4-pentinilo,
1-metil-2-pentinil,
4-metil-2-pentinil,
2-hexinilo, 5-hexinilo,
2-heptinilo, 6-heptinilo,
2-octinilo, 7-octinilo y similares.
Estos grupos pueden ser sustituidos por uno o más sustituyentes
A.
Los ejemplos del grupo cicloalquilo en
C_{3}-C_{8} representado por R^{1} incluyen,
por ejemplo, un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y similares, y los ejemplos
del grupo arilo en C_{6}-C_{14} representado por
R^{1} incluyen, por ejemplo, un grupo fenilo, naftilo, antrilo y
similares. Estos grupos pueden ser sustituidos por uno o más
sustituyentes B. El grupo arilo en C_{6}-C_{14}
representado por R^{1} puede tener adicionalmente uno o más
sustituyentes seleccionados dentro del grupo formado por un grupo
hidroxialquilo, tal como un grupo hidroximetilo,
1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo y
3-hidroxipropilo; un grupo alquilo en
C_{1}-C_{3} que tiene un grupo alquilcarboniloxi
en C_{1}-C_{6}, tal como un grupo
formiloximetilo, acetoximetilo, 1-acetoxietilo,
2-acetoxietilo, 3-acetoxipropilo,
propioniloximetilo, butiriloximetilo y valeriloximetilo; un grupo
aminoalquilo en C_{1}-C_{3}, tal como un grupo
aminometilo, 1-aminoetilo,
2-aminoetilo y 3-aminopropilo; un
grupo monoalquilamino(alquilo en
C_{1}-C_{3}) que tiene un grupo alquilo en
C_{1}-C_{8} sobre el átomo de nitrógeno, tal
como un grupo metilaminometil, etilaminometil,
1-metilaminoetil, 2-metilaminoetil y
3-metilaminopropil; y un grupo
dialquilamino(alquilo en C_{1}-C_{3}) que
tiene iguales o diferentes grupos alquilo en
C_{1}-C_{8} sobre el átomo de nitrógeno, tal
como un grupo dimetilaminometil, dietilaminometil,
1-dimetilaminoetil,
2-dimetilaminoetil y
3-dimetilaminopropil.
Los ejemplos del grupo alquiloxi en
C_{1}-C_{18} representado por R^{1} incluyen,
por ejemplo, un grupo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi,
isobutoxi, sec-butoxi, tert-butoxi,
pentiloxi, isopentiloxi, neopentiloxi,
1,1-dimetilpropiloxi, hexiloxi, isohexiloxi,
heptiloxi, octiloxi, noniloxi, deciloxi, undeciloxi, dodeciloxi,
trideciloxi, tetradeciloxi, pentadeciloxi, octadeciloxi y similares.
Los ejemplos del grupo alqueniloxi en
C_{3}-C_{18} representado por R^{1} incluyen,
por ejemplo, un grupo aliloxi, 2-buteniloxi,
3-buteniloxi, 2-penteniloxi,
3-penteniloxi, 4-penteniloxi,
2-metil-2-buteniloxi,
3-metil-2-buteniloxi,
2-hexeniloxi, 5-hexeniloxi,
2-hepteniloxi, 6-hepteniloxi,
2-octeniloxi, 7-octeniloxi,
2-noneniloxi, 8-noneniloxi y
similares. Los ejemplos del grupo alquiniloxi en
C_{3}-C_{18} representado por R^{1} incluyen,
por ejemplo, un grupo propargiloxi, 2-butiniloxi,
3-butiniloxi, 2-pentiniloxi,
3-pentiniloxi, 4-pentiniloxi,
1-metil-2-pentiniloxi,
4-metil-2-pentiniloxi,
2-hexiniloxi, 5-hexiniloxi,
2-heptiniloxi, 6-heptiniloxi,
2-octiniloxi, 7-octiniloxi y
similares. Estos grupos pueden ser sustituidos por uno o más
sustituyentes A.
Los ejemplos del grupo cicloalquiloxi en
C_{3}-C_{8} representado por R^{1} incluyen,
por ejemplo, un grupo ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi,
ciclohexiloxi, cicloheptiloxi, y ciclooctiloxi, y los ejemplos del
grupo ariloxi en C_{6}-C_{14} representado por
R^{1} incluyen, por ejemplo, un grupo fenoxi, un grupo naftoxi y
antriloxi. Estos grupos pueden ser sustituidos por uno o más
sustituyentes B.
Los ejemplos del grupo heterocíclico representado
por R^{1} incluyen, residuos de anillos heterocíclicos con
1-4 heteroátomos seleccionados entre átomo de
oxígeno, azufre y nitrógeno, y que tengan un total de
5-10 átomos constitutivos de anillo, por ejemplo, un
anillo furano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, pirano,
dihidropirano, tetrahidropirano, benzofurano, isobenzofurano,
cromeno, cromano, isocromano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol,
pirrolina, pirrolidina, imidazol, imidazolina, imidazolidina,
pirazol, pirazolina, pirazolidina, triazol, tetrazol, piridina,
óxido de piridina, piperidina, piracina, piperacina, pirimidina,
piridacina, indolicina, indol, indolina, isoindol, isoindolina,
indazol, bencimidazol, purina, quinolicina, quinolina, ftalacina,
naftilidina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, pteridina, oxazol,
oxazolidina, isoxazol, isoxazolidina, tiazol, benzotiazol,
tiacilidina, isotiazol, isotiazolidina, dioxano, ditian, morfolina,
tiomorfolina, ftalimida y similares. El grupo heterocíclico puede
tener uno o más sustituyentes B.
Como grupo alquilo en
C_{1}-C_{18} opcionalmente sustituido y como
grupo alquenilo en C_{3}-C_{18} opcionalmente
sustituido, pueden utilizarse el grupo alquinilo en
C_{3}-C_{18} opcionalmente sustituido, el grupo
cicloalquilo en C_{3}-C_{8} opcionalmente
sustituido y el grupo arilo en C_{6}-C_{14}
opcionalmente sustituido que se representan independientemente por
R^{4} y R^{5}, tal como aquellos expuestos para R^{1}. Cuando
el símbolo "W" representa un átomo de nitrógeno, como el grupo
alquilo en C_{1}-C_{18} opcionalmente sustituido
que puede estar presente sobre el átomo de nitrógeno, pueden
utilizarse aquellos expuestos para R^{1}.
Los ejemplos del grupo alquilo en
C_{1}-C_{8} representado por R^{2} incluyen,
por ejemplo, un grupo metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, isobutilo,
sec-butilo, tert-butilo,
n-pentilo, isopentilo, neopentilo,
1,1-dimetilpropilo, n-hexilo,
isohexilo, n-heptilo, n-octilo y
similares, y los ejemplos del grupo alquenilo en
C_{3}-C_{8} representado por R^{2} incluyen,
por ejemplo, un grupo alilo, 2-butenilo,
3-butenilo, 2-pentenilo,
3-pentenilo, 4-pentenilo,
2-metil-2-butenil,
3-metil-2-butenil,
2-hexenilo, 5-hexenilo,
2-heptenilo, 6-heptenilo,
2-octenilo, 7-octenilo y similares.
Estos grupos pueden tener uno o más sustituyentes A.
Los ejemplos del grupo alquiloxi en
C_{1}-C_{8} representado por R^{2} incluyen,
por ejemplo, un grupo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi,
isobutoxi, sec-butoxi, tert-butoxi,
pentiloxi, isopentiloxi, neopentiloxi,
1,1-dimetilpropiloxi, hexiloxi, isohexiloxi,
heptiloxi, octiloxi y similares. Los ejemplos del grupo alquiltio en
C_{1}-C_{8} representado por R^{2} incluyen,
por ejemplo, un grupo metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio,
butiltio, isobutiltio, sec-butiltio,
tert-butiltio, pentiltio, isopentiltio,
neopentiltio, 1,1-dimetilpropiltio, hexiltio,
isohexiltio, heptiltio, octiltio y similares. Estos grupos pueden
tener uno o más sustituyentes A.
Los ejemplos del grupo alquiloxicarbonilo en
C_{1}-C_{8} representado por R^{2} incluyen,
por ejemplo, un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo,
isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo,
tert-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo,
isopentiloxicarbonilo, neopentiloxicarbonilo,
1,1-dimetilpropiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo,
isohexiloxicarbonilo, heptiloxicarbonilo, octiloxicarbonilo y
similares, y los ejemplos del grupo cicloalquiloxicarbonilo en
C_{3}-C_{8} representado por R^{2} incluyen,
por ejemplo, un grupo ciclopropiloxicarbonilo,
ciclobutiloxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo,
ciclohexiloxicarbonilo, cicloheptiloxicarbonilo,
ciclooctiloxicarbonilo y similares. Los grupos
cicloalquiloxicarbonilo antes mencionados pueden tener uno o más
sustituyentes B, y los grupos alquiloxicarbonilo antes mencionados
pueden tener uno o más sustituyentes A.
Los ejemplos del grupo alquilaminocarbonilo en
C_{1}-C_{8} representado por R^{2} incluyen,
por ejemplo, un grupo metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo,
propilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, butilaminocarbonilo,
isobutiiaminocarbonilo, sec-butilaminocarbonilo,
tert-butilaminocarbonilo, pentilaminocarbonilo,
isopentilaminocarbonilo, neopentilaminocarbonilo,
1,1-dimetilpropilaminocarbonilo,
hexilaminocarbonilo, isohexilaminocarbonilo, heptilaminocarbonilo,
octilaminocarbonilo y similares. Los ejemplos del grupo
dialquilaminocarbonilo en C_{1}-C_{8}
representado por R^{2} incluyen, por ejemplo, un grupo
dimetilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, dipropilaminocarbonilo,
diisopropilaminocarbonilo, dibutilaminocarbonilo,
diisobutilaminocarbonilo, dipentilaminocarbonilo,
diisopentilaminocarbonilo, dihexilaminocarbonilo,
diisohexilaminocarbonilo, diheptilaminocarbonilo,
dioctilaminocarbonilo y similares. Estos grupos pueden tener uno o
más sustituyentes A.
Como grupo cicloalquilo en
C_{3}-C_{8} opcionalmente sustituido, pueden
utilizarse un grupo cicloalquiloxi en
C_{3}-C_{8} opcionalmente sustituido y un grupo
ariloxi en C_{6}-C_{14} opcionalmente sustituido
representados por R^{2}, tal como aquellos expuestos para R^{1}.
R^{3} representa un grupo piridilo, que puede ser cualquier grupo
2-piridilo, 3-piridilo y
4-piridilo. El grupo 4-piridilo
puede tener uno o más sustituyentes B.
R^{1} puede ser preferiblemente un grupo
alquilo en C_{1}-C_{18} que puede ser
sustituido, un grupo alquenilo en C_{3}-C_{18}
que puede ser sustituido, un grupo alquinilo en
C_{3}-C_{18} que puede ser sustituido, un grupo
cicloalquilo en C_{3}-C_{8} que puede ser
sustituido, un grupo arilo en C_{6}-C_{14} que
puede ser sustituido, un grupo heterocíclico que puede ser
sustituido por un grupo alquilo, o un grupo representado por la
expresión
-N(R^{4})-W-R^{5} en la
cual R^{4} y R^{5} representan independientemente un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo en C_{1}-C_{18} que
puede ser sustituido, un grupo alquenilo en
C_{3}-C_{18} que puede ser sustituido, un grupo
alquinilo en C_{3}-C_{18} que puede ser
sustituido, un grupo cicloalquilo en C_{3}-C_{8}
que puede ser sustituido, o un grupo arilo en
C_{6}-C_{14} que puede ser sustituido, y el
símbolo "W" representa un enlace simple, un grupo carbonilo, un
grupo sulfonilo, o un átomo de nitrógeno que puede ser sustituido
por un grupo alquilo en C_{1}-C_{18} que puede
ser sustituido.
Más preferiblemente, R^{1} puede ser un grupo
alquilo en C_{1}-C_{18} que puede ser
sustituido, un grupo cicloalquilo en C_{3}-C_{8}
que puede ser sustituido, un grupo arilo en
C_{6}-C_{14} que puede ser sustituido, un grupo
heterocíclico que puede ser sustituido por un grupo alquilo sin
sustituir, o un grupo representado por la expresión
-N(R^{4})-W-R^{5} en la
cual R^{4} y R^{5} representan independientemente un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo en C_{1}-C_{18}, o
un sustituido grupo arilo en C_{6}-C_{14} que
puede ser sustituido, y el símbolo "W" representa un enlace
simple.
R^{2} puede ser preferiblemente un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo en C_{1}-C_{8} que
puede ser sustituido, un grupo alquenilo en
C_{3}-C_{8} que puede ser sustituido, un grupo
cicloalquilo en C_{3}-C_{8} que puede ser
sustituido, un átomo halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un
grupo amino que puede ser sustituido, un grupo carboxilo, un grupo
alquiloxicarbonilo en C_{1}-C_{8} que puede ser
sustituido, un grupo cicloalquiloxicarbonilo en
C_{3}-C_{8} que puede ser sustituido, un grupo
carbamoilo, un grupo alquilaminocarbonilo en
C_{1}-C_{8} que puede ser sustituido, o un grupo
dialquilaminocarbonilo en C_{1}-C_{8} que puede
ser sustituido, y más preferiblemente, un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo en C_{1}-C_{8}, o un átomo
halógeno, y todavía más preferiblemente un átomo de hidrógeno.
R^{3} puede ser preferiblemente un grupo
3-piridilo o 4-piridilo, y más
preferiblemente un grupo 4-piridilo.
Los compuestos representados por la fórmula (I)
antes mencionada pueden formar una sal. Los ejemplos de tal sal
incluyen, cuando existe un grupo acídico, sales de metales
alcalinos y metales alcalinotérreos tales como litio, sodio,
potasio, magnesio y calcio, sales de amonio y aminas tales como
metilamina, dimetilamina, trimetilamina, diciclohexilamina,
tris(hidroximetil)aminometano,
N,N-bis(hidroxietil)piperacina,
2-amino-2-metil-1-propanol,
etanolamina, N-metilglucamina y
L-glucamina, o sales con aminoácidos básicos tales
como lisina, \delta-hidroxilisina, y arginina.
Cuando existe un grupo básico, los ejemplos incluyen sales con
ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, bromhídrico,
sulfúrico, nítrico, fosfórico; sales con ácidos orgánicos tales como
ácido metanosulfónico, bencenosulfónico,
p-toluenosulfónico, acético, propiónico, tartárico,
fumárico, maleico, málico, oxálico, succínico, cítrico, benzoico,
mandélico, cinnámico, láctico, glicólico, glucurónico, ascórbico,
nicotínico y salicílico; o sales con aminoácidos acídicos tales
como ácido aspártico y glutámico.
Además de los derivados pirimidona representados
por la fórmula (I) antes mencionada y sus sales, también se
encuentran dentro del objeto de la presente invención sus solvatos e
hidratos. Los derivados pirimidona representados por la fórmula (I)
antes mencionada pueden tener uno o más átomos de carbono
asimétricos. En cuanto a la estereoquímica de tales átomos de
carbono asimétricos, pueden adoptar independientemente la
configuración (R) o (S), y el derivado pirimidona puede existir como
estereoisómeros tales como isómeros ópticos o diastereoisómeros.
Cualquier estereoisómero de forma pura, cualquier mezcla de
estereoisómeros, equivalentes y similares se encuentran dentro del
objeto de la presente invención. Además, como derivados pirimidona
representados por la fórmula (I) antes mencionada, un compuesto
3H-4-ona, un compuesto
4-hidroxi y un compuesto
1H-4-ona pueden existir como
tautómeros. La existencia de tales tautómeros es fácilmente
concebible por los expertos en la materia, y tales tautómeros se
encuentran dentro del objeto de la presente invención.
Los ejemplos de compuestos de la presente
invención preferibles se representan en las tablas que siguen. Sin
embargo, el objeto de la presente invención no está limitado por
tales compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención
representados por la fórmula (I), particularmente preferibles,
incluyen:
(1) Compuestos en los que R^{2} es un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo en C_{1}-C_{8} que
puede ser sustituido, un grupo alquenilo en
C_{3}-C_{8} que puede ser sustituido, un grupo
cicloalquilo en C_{3}-C_{8} que puede ser
sustituido, un átomo halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un
grupo amino que puede ser sustituido, un grupo carboxilo, un grupo
alquiloxicarbonilo en C_{1}-C_{8} que puede ser
sustituido, un grupo cicloalquiloxicarbonilo en
C_{3}-C_{8} que puede ser sustituido, un grupo
carbamoilo, un grupo alquilaminocarbonilo en
C_{1}-C_{8} que puede ser sustituido, o un grupo
dialquilaminocarbonilo en C_{1}-C_{8} que puede
ser sustituido;
(2) Compuestos en los que R^{1} es un grupo
alquilo en C_{1}-C_{18} que puede ser
sustituido, un grupo alquenilo en C_{3}-C_{18}
que puede ser sustituido, un grupo alquinilo en
C_{3}-C_{18} que puede ser sustituido, un grupo
cicloalquilo en C_{3}-C_{8} que puede ser
sustituido, un grupo arilo en C_{6}-C_{14} que
puede ser sustituido, un grupo heterocíclico que puede ser
sustituido por un grupo alquilo, o un grupo representado por la
expresión
-N(R^{4})-W-R^{5} en la
cual R^{4} y R^{5} representan independientemente un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo en C_{1}-C_{18} que
puede ser sustituido, un grupo alquenilo en
C_{3}-C_{18} que puede ser sustituido, un grupo
alquinilo en C_{3}-C_{18} que puede ser
sustituido, un grupo cicloalquilo en C_{3}-C_{8}
que puede ser sustituido, o un grupo arilo en
C_{6}-C_{14} que puede ser sustituido, y el
símbolo "W" representa un enlace simple, un grupo carbonilo, un
grupo sulfonilo, o un átomo de nitrógeno que puede ser sustituido
por un grupo alquilo en C_{1}-C_{18} que puede
ser sustituido;
(3) Compuestos en los que R^{2} es un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo en C_{1}-C_{8}, o un
átomo halógeno;
(4) Compuestos en los que R^{1} es un grupo
alquilo en C_{1}-C_{18} que puede ser
sustituido, un grupo cicloalquilo en C_{3}-C_{8}
que puede ser sustituido, un grupo arilo en
C_{6}-C_{14} que puede ser sustituido, un grupo
heterocíclico que puede ser sustituido por un grupo alquilo sin
sustituir, o un grupo representado por la expresión
-N(R^{4})-W-R^{5} en la
cual R^{4} y R^{5} representan independientemente un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo en C_{1}-C_{18} que
puede ser sustituido o un grupo arilo en
C_{6}-C_{14} que puede ser sustituido, y el
símbolo "W" representa un enlace simple;
(5) Compuestos en los que R^{2} es un átomo de
hidrógeno;
(6) Compuestos en los que R^{3} representa un
grupo 3-piridilo que puede ser sustituido o un grupo
4-piridilo que puede ser sustituido; y
(7) Compuestos en los que R^{3} representa un
grupo 4-piridilo que puede ser sustituido.
Los compuestos pirimidona representados por la
fórmula (I) antes mencionada pueden ser preparados, por ejemplo,
según el método siguiente.
Método de preparación
1
(En el esquema anterior, R^{4} representa un
grupo alquilo que puede ser sustituido y las definiciones de R^{1}
a R^{3} son iguales a las ya
descritas).
Se deja reaccionar el 3-cetoéster
representado por la anterior fórmula (III) con el compuesto
representado por la fórmula (IV) o una sal del mismo, para obtener
el compuesto de la fórmula (I) antes mencionada en presencia de una
base, tal como tert-butóxido de litio,
tert-butóxido de sodio,
tert-butóxido de potasio, metóxido de litio,
metóxido de sodio, metóxido de potasio, etóxido de litio, etóxido de
sodio, etóxido de potasio,
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-en,
trietilamina, diisopropiletilamina, dimetilbencilamina,
dimetilanilina, dietilanilina y similares. Los compuestos de fórmula
(III) y fórmula (IV) están disponibles comercialmente o pueden ser
sintetizados según métodos conocidos para un experto en la materia.
El compuesto de fórmula (I) podría ser evolucionado en otro
compuesto de fórmula (I), utilizando un método conocido en la
técnica.
Los ejemplos de disolvente incluyen, por ejemplo,
disolventes alcohólicos tales como metanol, etanol,
1-propanol, isopropanol.
tert-butanol; disolventes etéricos tales como éter
dietílico, tert-butil-metil-éter,
tetrahidrofurano, éter isopropílico; disolventes hidrocarburos tales
como benceno, tolueno, xileno; disolventes halogenados tales como
diclorometano, cloroformo, dicloroetano; disolventes polares
apróticos tales como formamida,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetoamida,
N-metilpirrolidona, dimetil sulfóxido, sulfolano,
triamida hexametilfosfórica y similares. Generalmente, un solo
disolvente o una mezcla de dos o más disolventes puede utilizarse
para adecuarse a la base utilizada, y la reacción puede realizarse
en un tiempo desde 1 minuto hasta 14 días, a una temperatura
adecuada en el intervalo de 0° a 250°C en atmósfera de nitrógeno o
argón, o bajo aire ordinario. En la reacción anterior, una
protección o desprotección de un grupo funcional puede ser a veces
necesaria. Un grupo protector apropiado puede ser elegido en
dependencia del tipo de grupo funcional, y un método descrito en la
literatura puede ser aplicado experimentalmente.
Los compuestos de la presente invención poseen
actividad inhibitoria de la TPK1 e inhiben la actividad de la TPK1
en la enfermedad de Alzheimer y similares, con lo cual suprimen la
neurotoxicidad de la A\beta y la formación de PHF e inhiben la
muerte de células nerviosas. Por tanto, los compuestos de la
presente invención son útiles como ingrediente activo de un
medicamento que posibilita radicalmente el tratamiento preventivo
y/o terapéutico de la enfermedad de Alzheimer. Además, los
compuestos de la presente invención son también útiles como
ingrediente activo de un medicamento para el tratamiento preventivo
y/o terapéutico de accidentes cerebrovasculares isquémicos, síndrome
de Down, hemorragia cerebral causada por angiopatía amiloide
cerebral solitaria, parálisis supranuclear progresiva,
panencefalitis esclerosante subaguda, parkinsonismo
postencefalítico, encefalosis pugilística, complejo
parkinsonismo-demencia de Guam, enfermedad con
cuerpos de Lewy, enfermedad de Pick, degeneración corticobasal,
demencia frontotemporal y similares.
Como ingrediente activo del medicamento de la
presente invención, puede utilizarse una sustancia que está
seleccionada dentro del grupo formado por el compuesto representado
por la fórmula (I) antes mencionada, y sus sales, solvatos e
hidratos farmacológicamente aceptables. La sustancia, por sí misma,
puede ser administrada como el medicamento de la presente
invención, sin embargo, es deseable administrar el medicamento en
forma de una composición farmacéutica que comprende la sustancia
antes mencionada como ingrediente activo, y uno o más aditivos
farmacéuticos. Como ingrediente activo del medicamento de la
presente invención, pueden utilizarse en combinación dos o más de
las sustancias antes mencionadas. La composición farmacéutica
anterior puede estar suplementada con un ingrediente activo de otro
medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y
similares. El tipo de composición farmacéutica no está
particularmente limitado, y la composición puede ser suministrada
como cualquier formulación para administración oral o parenteral.
Por ejemplo, la composición farmacéutica puede ser formulada en
forma de composiciones farmacéuticas para administración oral tales
como gránulos, gránulos finos, polvos, cápsulas duras, cápsulas
blandas, jarabes, emulsiones, suspensiones, soluciones y similares,
o en forma de composiciones farmacéuticas para administración
parenteral, tales como inyecciones para administración intravenosa,
intramuscular o subcutánea, infusiones por goteo, preparaciones
transdérmicas, preparaciones transmucosas, gotas nasales,
inhaladores, supositorios y similares. Las inyecciones o infusiones
por goteo pueden estar preparadas como preparaciones en polvo, tales
como preparaciones liofilizadas, y pueden utilizarse mediante
disolución previa al uso en un medio acuoso apropiado, tal como
solución salina fisiológica. Las preparaciones de descarga
sostenida, tales como las recubiertas con un polímero, pueden ser
administradas intracerebralmente en forma directa.
Los tipos de aditivos farmacéuticos utilizados
para la fabricación de la composición farmacéutica, la cantidad de
aditivos farmacéuticos en relación con el ingrediente activo y los
métodos para preparar la composición farmacéutica, pueden ser
apropiadamente seleccionados por los expertos en la materia. Pueden
utilizarse como aditivos farmacéuticos substancias inorgánicas u
orgánicas, sólidas o liquidas. Generalmente, los aditivos
farmacéuticos pueden ser incorporados en una proporción en el
intervalo de 1% en peso a 90% en peso basada en el peso de
ingrediente activo.
Los ejemplos de excipientes utilizados para la
preparación de composiciones farmacéuticas sólidas incluyen, por
ejemplo, lactosa, sucrosa, almidón, talco, celulosa, dextrina,
caolín, carbonato cálcico y similares. Para la preparación de
composiciones líquidas para administración oral, puede utilizarse un
diluyente inerte convencional, tal como agua o un aceite vegetal. La
composición líquida puede contener, además del diluyente inerte,
agentes auxiliares tales como humectantes, auxiliares de suspensión,
endulzantes, aromáticos, colorantes, y conservantes. La composición
líquida puede ser incorporada en cápsulas hechas de un material
absorbible, tal como gelatina. Los ejemplos de disolventes o medios
de suspensión utilizados para la preparación de composiciones para
administración parenteral, p.ej. inyecciones y supositorios,
incluyen agua, propilen-glicol,
polietilen-glicol, alcohol bencílico, oleato de
etilo, lecitina y similares. Los ejemplos de materiales de base
utilizados para supositorios incluyen, por ejemplo, manteca de
cacao, manteca cacao emulsionada, lípido láurico o Witepsol®.
La dosis y frecuencia de administración del
medicamento de la presente invención no están particularmente
limitadas y pueden ser apropiadamente seleccionadas dependiendo de
condiciones tales como el propósito del tratamiento preventivo y/o
terapéutico, tipo de enfermedad, peso corporal o edad del paciente,
severidad de la enfermedad y similares. Generalmente, una dosis
diaria para administración oral a un adulto puede ser de 0,01 a
1,000 mg (peso de un ingrediente activo), y la dosis puede ser
administrada una o varias veces al día como porciones divididas, o
una vez en varios días. Cuando el medicamento es utilizado como
inyección, las administraciones pueden realizarse preferiblemente en
forma continua o intermitente de una dosis diaria de 0,001 a 100 mg
(peso de un ingrediente activo) para un adulto.
La presente invención se explicará más
específicamente con referencia a unos ejemplos. Sin embargo, el
objeto de la presente invención no está limitado a los ejemplos que
siguen. El número de compuesto en los ejemplos corresponde al de la
tabla anterior.
Se añadieron
3-(4-piridil)-3-oxopropionato
de etilo (0,60 g), hidrocloruro de
3-amidinopiridina (0,54 g) y carbonato potásico
(1,15 g) a 5 ml de etanol, y la mezcla fue calentada a reflujo a
75°C durante 20 horas. Se añadió ácido acético a la mezcla de
reacción, y el disolvente fue retirado mediante destilación. El
residuo se añadió con agua y luego con ácido acético y el sólido
resultante fue separado por filtración, lavado con agua y acetato de
etilo, y secado, para obtener 0,39 g del compuesto deseado.
Rendimiento: 50%. Punto de fusión: >300°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
7,21 (1H, s), 7,59-7,63 (1H, m), 8,16 (2H, dd,
J=1,5, 4,7Hz), 8,59-8,62 (1H, m),
8,74-8,79 (3H, m), 9,41 (1H, d, J=1,8Hz).
Los compuestos de los Ejemplos 2 a 63 fueron
preparados en una manera similar a la del Ejemplo 1. Las
propiedades físicas de los compuestos se representan
seguidamente.
Punto de fusión: >300°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
2,38 (3H, s), 6,94 (1H, s), 7,98 (2H, dd, J=1,9, 4,5Hz), 8,69 (2H,
dd, J=1,9, 4,6Hz).
Punto de fusión: 265-269°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
1,26 (3H, t, J=7,5Hz), 2,65 (2H, t, J=7,5Hz), 6,93 (1H, s), 7,99
(2H, dd, J=1,8, 4,6Hz), 8,69 (2H, dd, J=1,4, 4,6Hz).
Punto de fusión: >300°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
0,95 (3H, t, J=7,6Hz), 1,70-1,83 (2H, m), 2,61 (2H,
t. J=7,8Hz), 6,95 (1H, s), 7,99 (2H, dd, J=1,5, 4,8Hz), 8,70 (2H,
dd, J=1,8, 4,8Hz), 12,64 (1H, bs).
Punto de fusión: 250-252°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
1,27 (6H, d, J=7,2Hz), 2,86-2,95 (1H, m), 6,91 (1H,
s), 8,00 (2H dd, J=1,5, 4,2Hz), 8,70 (2H, dd, J=1,5, 4,5Hz).
Punto de fusión: 282-285°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
0,92 (3H, t, J=7,5Hz), 1,32-1,40 (2H, m),
1,67-1,75 (2H, m), 2,63 (2H, t, J=7,5Hz), 6,94 (1H,
s), 7,98 (2H, dd, J=1,5, 4,8Hz), 8,70 (2H, dd, J=1,5, 4,2Hz), 12,59
(1H, bs).
Punto de fusión: 280-283°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
0,95 (6H, d, J=6,6Hz), 2,16-2,25 (1H, m), 2,51 (2H,
d, J=7,2Hz), 6,93 (1H, s), 7,98 (2H, dd, J=1,8, 4,5Hz), 8,70 (2H,
dd, J=1,8, 4,5Hz), 12,59 (1H, bs).
Punto de fusión: 238-240°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
0,88 (3H, t, J=6,6Hz), 1,24-1,38 (4H, m),
1,78-1,90 (2H, m), 2,62 (2H, t J=7,5Hz), 6,93 (1H,
s), 7,98 (2H, dd, J=1,5, 4,8Hz), 8,70 (2H, dd, J=1,5, 4,5Hz).
Punto de fusión: 226-229°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
0,86 (3H, t, J=6,9Hz), 1,21-1,38 (6H, m),
1,68-1,78 (2H, m), 2,62 (2H, t, J=7,5Hz), 6,93 (1H,
s), 7,98 (2H, dd, J=1,8, 4,5Hz), 8,70 (2H, dd, J=1,5, 4,5Hz), 12,60
(1H, bs).
Punto de fusión: 219-220°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
0,85 (3H, t. J=6,8Hz), 1,19-1,37 (8H, m),
1,69-1,78 (2H, m), 2,62 (2H, t J=7,3Hz), 6,92 (1H,
s), 7,98 (2H, dd, J=1,4, 4,6Hz), 8,69 (2H, dd, J=1,9, 4,6Hz).
Punto de fusión: 197-200°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
0,84 (3H, t, J=6,9Hz), 1,10-1,37 (10H, m),
1,67-1,78 (2H, m), 2,61 (2H, t, J=7,5Hz), 6,89 (1H,
s), 7,98 (2H, dd, J=1,8, 4,5Hz), 8,68 (2H, dd, J=1,5, 4,5Hz).
Punto de fusión: >300°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
7,14 (1H s), 7,55-7,78 (3H, m), 8,14 (2H, dd, J=1,4,
4,6Hz), 8,26-8,29 (2H, m), 8,75 (2H, dd, J=1,7,
4,6Hz).
Punto de fusión: >300°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
7,20 (1H, s), 7,60-7,69 (3H, m),
7,80-7,86 (1H, m), 8,00-8,08 (3H,
m), 8,10-8,18 (1H, m), 8,19-8,27
(1H, m), 8,71 (H, dd, J=1,6, 4,4Hz).
Punto de fusión: >300°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta): 2
44 (3H s), 7,12 (1H, s), 7,29-7,38 (2H, m),
7,40-7,48 (1H, m), 7,50-7,58 (1H m),
8,03 (2H, d, J=6,3Hz), 8,71 (2H, d, J=6,0Hz), 12,90 (1H, s).
Punto de fusión: >300°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
2,42 (3H, s), 7,11 (1H, s), 7,44-7,49 (2H, m),
8,01-8,09 (2H, m), 8,12 (2H, dd, J=1,5, 4,5Hz), 8,75
(2H, dd, J=1,5, 4,5Hz).
Punto de fusión: >300°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
2,41 (3H s), 7,08 (1H, s), 7,38 (2H, d, J=8,1Hz), 8,12 (2H, dd,
J=1,5, 4,5Hz), 8,18 (2H, d, J=8,1Hz), 8,74 (2H, d, J=1,5,
4,8Hz).
Punto de fusión: >300°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
7,06 (1H, s), 7,35-7,41 (2H, m), 8,11 (2H, dd,
J=1,7, 4,5Hz), 8,36-8,39 (2H, m), 8,73 (2H, dd,
J=1,6, 4,6Hz).
Punto de fusión: >300°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
7,15 (1H, s), 7,63 (2H, d, J=8,7Hz), 8,13 (2H, dd, J=1,5, 4,5Hz),
8,31 (2H, d, J=8,7Hz), 8,75 (2H, d, J=6,0Hz).
Punto de fusión: 285-287°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
7,19 (1H, s), 7,52-7,57 (1H, m),
7,81-7,84 (1H, m), 8,14 (2H, dd, J=1,5, 4,5Hz),
8,28-8,32 (1H, m), 8,42-8,48 (1H,
m), 8,75 (2H, dd, J=1,5, 4,8Hz).
Punto de fusión: 262-264°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
3,87 (3H, s), 7,11 (1H, s), 7,16-7,20 (1H, m),
7,45-7,51 (1H, m), 7,82 (1H, s),
7,87-7,90 (1H, m), 8,12 (2H, dd, J=1,5, 4,5Hz), 8,74
(2H, dd, J=1,5, 4,5Hz).
Punto de fusión: 250-253°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
1,38 (3H, t, J=6,9Hz), 4,15 (2H, q, J=6,9Hz), 7,13 (1H, s),
7,15-7,19 (1H, m), 7,44-7,50 (1H,
m), 7,80 (1H, s), 7,84-7,88 (1H, m), 8,13 (2H, dd,
J=1,5, 4,8Hz), 8,75 (2H, dd, J=1,5, 4,8Hz), 12,92 (1H, bs).
Punto de fusión: >300°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
7,22 (1H, s), 7,76-7,81 (1H, m),
8,07-8,10 (1H, m), 8,18 (2H, dd, J=1,2, 4,5Hz),
8,57-8,62 (1H, m), 8,71-8,77 (3H,
m).
Punto de fusión: >300°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
7,25 (1H, s), 8,06 (2H, d, J=8,4Hz), 8,16 (2H, dd, J=1,5, 4,5Hz),
8,47 (2H, d, J=8,4Hz), 8,76 (2H, d, J=1,5, 4,8Hz).
Punto de fusión: >300°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
7,30 (1H, s), 8,17 (2H, dd, J=1,1, 4,7Hz), 8,40 (2H, d, J=8,8Hz),
8,56 (2H, d, J=8,8Hz), 8,76 (2H, d, J=5,9Hz).
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
7,18 (1H, s), 7,78-7,84 (1H, m),
7,95-8,00 (1H, m), 8,13 (2H, dd, J=1,6, 4,5Hz),
8,60-8,63 (2H, m), 8,76 (2H, dd, J=1,6. 4,5Hz).
Punto de fusión: >300°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
7,26 (1H, s), 7,95 (2H, d, J=8,4Hz), 8,15 (2H, dd, J=1,2, 4,8Hz),
8,50 (2H, d, J=8,1 Hz), 8,77 (2H, dd, J=0,9, 4,8Hz), 13,09 (1H,
bs).
Punto de fusión: 185-190°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
2,75 (6H, d, J=4,8Hz), 4,40 (2H, d, J=5,1 Hz), 7,36 (1H, s), 7,68
(1H, t, J=7,8Hz), 7,85 (1H, d, J=7,8Hz), 8,33 (1H, d, J=7,8Hz), 8,51
(1H, s), 8,59 (2H, d, J=6,6Hz), 8,94 (2H, d, J=6,3Hz), 10,98 (1H,
bs).
Punto de fusión: 290-294°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
3,96 (2H, s), 6,97 (1H, s), 7,26-7,42 (5H, m), 7,96
(2H, dd, J=1,5, 4,8Hz), 8,69 (2H, dd, J=1,5, 4,5Hz), 12,87 (1H,
bs).
Punto de fusión: 260-263°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
2,39 (3H, s), 3,99 (2H, s), 6,98 (1H, s), 7,10-7,20
(3H, m), 7,21-7,29 (1H, m), 7,89 (2H, dd, J=1,5,
4,5Hz), 8,67 (2H, dd, J=1,5, 4,5Hz), 12,83 (1H, bs).
Punto de fusión: 245-247°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
2,29 (3H, s), 3,92 (2H, s), 6,97 (1H, s), 7,05-7,09
(1H, m), 7,17-7,26 (3H, m), 7,96 (2H, dd, J=1,8,
4,5Hz), 8,69 (2H, dd, J=1,5, 4,5Hz), 12,85 (1H, bs).
Punto de fusión: 267-270°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
2,26 (3H, s), 3,91 (2H, s), 6,96 (1H, s), 7,14 (2H, d, J=7,9Hz),
7,29 (2H, d, J=8,1Hz), 7,96 (2H, dd, J=1,5, 4,6Hz), 8,69 (2H, dd,
J=1,8, 4,6Hz).
Punto de fusión: 255-257°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
3,72 (3H, s), 3,88 (2H, s), 6,90 (2H, d, J=11,7Hz), 6,95 (1H, s),
7,32 (2H, d, J=11,7Hz), 7,96 (2H, dd, J=1,5, 4,5Hz), 8,69 (2H, dd,
J=1,5, 4,8Hz), 12,83 (1H, bs).
Punto de fusión: 277-280°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
3,97 (2H, s), 6,96 (1H, s), 7,37-7,41 (1H, m), 7,94
(2H, dd, J=1,6, 4,4Hz), 8,68 (2H, dd, J=1,6, 4,5Hz).
Punto de fusión: >300°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
4,14 (2H, s), 7,00 (1H, s), 7,44-7,52 (2H, m), 7,66
(1H, d, J=2,1 Hz), 7,80 (2H, dd, J=1,5, 4,5Hz), 8,65 (2H, dd, J=1,5,
4,5Hz), 12,91 (1H, bs).
Punto de fusión: 264-266°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
2,91-2,97 (2H, m), 3,06-3,11 (2H,
m), 6,95 (1H, s), 7,17-7,22 (1H, m),
7,25-7,33 (4H, m), 8,00 (2H, dd, J=1,5, 4,5Hz), 8,70
(2H, dd, J=1,5, 4,5Hz).
Punto de fusión: 238-248°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
2,01-2,11 (2H, m), 2,63-2,70 (4H,
m), 6,94 (1H, s), 7,16-7,32 (4H, m), 7,99 (2H, dd,
J=1,5, 4,8Hz), 8,70 (2H, dd, J=1,5, 4,8Hz), 12,60 (1H, bs).
Punto de fusión: >300°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
7,22 (1H, s), 7,66-7,71 (1H, m),
8,08-8,18 (3H, m), 8,54-8,59 (1H,
m), 8,75-8,80 (3H, m).
Punto de fusión: >300°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
7,29 (1H s), 8,17 (2H, dd, J=1,4, 4,6Hz), 8,22 (2H, d, J=6,2Hz), 8
76 (2H, d, J=6,2Hz), 8,82 (2H, dd, J=1,6, 4,6Hz).
Punto de fusión: >300°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
6,73 (1H, s), 8,05 (2H, dd, J=1,4, 4,7Hz), 8,65-8,74
(4H, m), 9,52 (1H, s).
Punto de fusión: 249-252°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
4,19 (2H, s), 7,00 (1H, s), 7,25-7,33 (1H, m),
7,41-7,49 (1H, m), 7,77-7,82 (1H,
m), 7,90 (2H, dd, J=1,5, 4,5Hz), 8,48-8,51 (1H, m),
8,67 (2H, dd, J=1,5, 4,8Hz), 12,84 (1H, bs).
Punto de fusión: 267-269°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
4,01 (2H, s), 6,94 (1H, s), 7,36-7,42 (1H, m),
7,80-7 85 (1H, m), 7,91 (2H, dd, J=1,7, 4,6Hz),
8,46-8,50 (1H, m), 8,59-8,62 (1H,
m), 8,67 (2H, dd, J=1,4, 4,6Hz).
Punto de fusión: 268-270°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
4,19 (2H, s), 6,98-7,01 (2H, m), 6,99 (1H, s),
7,06-7,07 (1H, m), 7,44 (1H dd, J=1,2, 5,2Hz), 7,99
(2H, dd, J=1,5, 4,6Hz), 8,71 (2H, dd, J=1 ,7. 4,6Hz).
Punto de fusión: >300°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
6,28 (1H, s), 6,73 (2H, bs), 7,87 (2H, dd, J=1,5, 4,8Hz), 8,64 (2H,
dd, J=1,5, 4,8Hz), 10,99 (1H, bs).
Punto de fusión: >240°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
3,14 (6H, s), 6,31 (1H, s), 7,94 (2H, dd, J=1,5, 4,8Hz), 8,67 (2H,
dd, J=1,5, 4,8Hz).
Punto de fusión: >300°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
2,06 (3H, s), 7,49-7,59 (3H, m), 7,64 (2H, dd,
J=1,5, 4,6Hz), 8,12-8,15 (2H, m), 8,72 (2H, dd,
J=1,5, 4,5Hz), 12,93 (1H, bs).
Punto de fusión: 141-143°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
1,93-2,03 (2H, m), 1,95 (3H, s),
2,55-2,66 (4H, m), 7,14-7,30 (5H,
m), 7,51 (2H, dd, J=1,5, 4,5Hz), 8,68 (2H, dd, J=1,5, 4,2Hz), 12,50
(1H, bs).
Punto de fusión: >300°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
1,09 (3H, t, J=7,5Hz), 2,42 (2H, q, J=7,5Hz),
7,48-7,59 (5H, m), 8,09-8,12 (2H,
m), 8,72 (2H, dd, J=1,5, 4,2Hz), 12,87 (1H, bs).
Punto de fusión: 161-163°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
1,02 (3H, t, J=7,5Hz), 1,89-2,01 (2H, m), 2,31 (2H,
q, J=7,5Hz), 2,64-2,66 (4H, m),
7,14-7,29 (5H, m), 7,43 (2H, dd, J=1,2, 4,5Hz), 8,67
(2H, d, J=1,5, 4,8Hz), 12,50 (1H, bs).
Punto de fusión: 274-275°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
0,81 (3H, t, J=7,5Hz), 1,49 (2H, m), 2,39 (2H, t, J=7,5Hz),
7,48-7,60 (5H, m). 8,10 (2H, d, J=7,2Hz), 8,72 (2H,
dd, J=1,5, 4,5Hz), 12,91 (1H, bs).
Punto de fusión: 148-149°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
0,76 (3H, t, J=7,5Hz), 1,14 (2H, m), 1,96 (2H, m), 2,27 (2H, t,
J=7,8Hz), 2,51-2,65 (4H, m),
7,13-7,20 (3H, m), 7,24-7,29 (2H,
m), 7,41 (2H, dd, J=1,5, 4,5Hz), 8,67 (2H, dd, J=1,5. 4,5Hz), 12,51
(1H, bs).
Punto de fusión: 269-270°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
0,78 (3H, t, J=7,5Hz), 1,21 (2H, m), 1,46 (2H, m), 2,42 (2H, t. J=8
7Hz), 7,48-7,60 (5H, m), 8,11 (2H, d, J=7,2Hz), 8,71
(2H, dd, J=1,5, 4,5Hz).
Punto de fusión: 146-147°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
0,75 (3H, t, J=7,2Hz), 1,17 (2H, m), 1,40 (2H, m), 1,96 (2H, m),
2,49 (2H, t, J=7,2Hz), 2,50-2,65 (4H, m),
7,13-7,20 (3H, m), 7,24-7,29 (2H,
m), 7,42 (2H, dd, J=1 ,5, 4,5Hz), 8,67 (2H, dd, J=1,5, 4,5Hz), 12,51
(1H, bs).
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
2,33 (3H, s), 3,73 (21-1, s),
6,91-6,99 (2H, m), 7,11-7,29 (3H,
m), 7,35 (2H, d, J=4,5Hz), 7,62 (2H, d, J=5,7Hz), 12,68 (1H,
bs).
Punto de fusión: >300°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
7,04-7,07 (2H, m), 7,15-7,26 (3H,
m), 7,48-7,59 (5H, m), 8,13-8,16
(2H, m), 8,67 (2H, d, J=4,8Hz), 13,02 (1H, bs).
Punto de fusión: 139-141°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
1,26 (3H, t, J=7,5Hz), 2,06 (2H, m), 2,63-2,70 (4H,
m), 2,82 (2H, q. J=7,5Hz), 6,90 (1H, s), 7,18-7,30
(5H, m), 7,78 (1H, d, J=6,9Hz), 7,84 (1H, s), 8,58 (1H, d, J=5,1
Hz).
Punto de fusión: 179-181°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
2,09 (2H, m), 2,62-2,67 (4H, m), 3,89 (3H, s), 6,89
(1H, s), 7,12-7,38 (5H, m), 7,41 (1H, s), 8,27 (1H,
d, J=5,4Hz), 12,55 (1H, bs).
Punto de fusión: 273-274°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
3,93 (3H, s), 7,24 (1H, bs), 7,58 (1H, s), 7,74 (1H d, J=5,4Hz),
8,20 (2H, d, J=6,0Hz), 8,33 (2H, d, J=5,4Hz), 8,80 (2H, dd, J=1,5,
4,5Hz).
Punto de fusión: 177-179°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
2,06 (2H, m), 2,63-2,70 (4H, m), 7,02 (1H, s),
7,18-7,31 (5H, m), 8,02 (1H, dd, J=1,5, 5,1Hz), 8,08
(1H, d, J=1,5Hz), 8,53 (1H, d, J=5,1Hz), 12,63 (1H, bs).
Punto de fusión: 179-181°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
7,35 (1H, bs), 8,19-8,23 (3H, m), 8,27 (1H, s), 8,59
(1H, d, J=4,8Hz), 8 81 (2H, dd, J=1,5, 4,5Hz).
Punto de fusión: 261-263°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
2,38 (3H s), 6,87 (1H, s), 7,43-7,53 (1H, m),
8,36-8,40 (1H, m), 8,65-8,67 (1H,
m), 9,20 (1H, d, J=2,1 Hz), 12,57 (1H, bs).
Punto de fusión: 233-236°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
7,05 (1H, s), 7,54-7,60 (4H, m),
8,26-8,30 (2H, m), 8,52-8,65 (1H,
m), 8,69-8,72 (1H, m), 9 36 (1H, d, J=2,1 Hz).
Punto de fusión: >300°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
7,23 (1H, s), 7,55-7,59 (1H, m), 8,23 (2H, dd,
J=1,2, 4,6Hz), 8,56-8,60 (1H, m),
8,71-8,74 (1H, m), 8,81 (2H, d, J=1,5, 4,8Hz), 9,39
(1H, d, J=2,1Hz), 13,03 (1H, bs).
Punto de fusión: 263-266°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
3,14 (6H, s), 6,25 (1H, bs), 7,45-7,50 (1H, m),
8,34-8,37 (1H, m), 8,62-8,65 (1H,
m), 9,19 (1H, d, J=1,8Hz).
El
2-fenil-6-(4-piridil)pirimidin-4-ona
(0,61 g) obtenido en el Ejemplo 12 se disolvió en 3 ml de ácido
acético, y luego la mezcla se añadió con 0,48 g de
N-bromosuccinimida y fue calentada a 90°C durante 1
hora. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la masa sólida fue
separada por filtración. El sólido fue lavado con agua, acetona y
acetato de etilo, y secado, para obtener 0,74 g del compuesto
deseado. Rendimiento: 93%. Punto de fusión: >300°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
7,51-7 65 (3H, m), 7 73 (2H, dd, J=1,5, 4,5Hz), 8,13
(2H, d, J=7,2Hz), 8,75 (2H, dd, J=1,5, 4,5Hz), 13,45 (1H, bs).
Los compuestos de los Ejemplos 65 a 98 fueron
preparados en una manera similar a la del Ejemplo 1. Las
propiedades físicas de los compuestos se representan
seguidamente.
Punto de fusión: >300°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
7,52-7,62 (3H, m), 7,79 (2H, dd, J=1,5, 4,5Hz),
8,12-8,16 (2H, m), 8,77 (2H, dd, J=1,5, 4,5Hz),
13,51 (1H, bs).
Punto de fusión: >300°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
6,86 (2H, bs), 7,56 (2H, dd, J=1,5, 4,5Hz), 8,67 (2H, dd, J=1,5,
4,5Hz), 11,59 (1H bs)
Punto de fusión: 257-259°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
7,25 (1H, bs), 7,29 (1H, s), 7,62-7,67 (2H, m), 7,80
(1H, t, J=7,5Hz), 8,02 (2H, dd, J=1,8, 4,5Hz),
8,12-8,15 (2H, m), 8,75 (2H, dd, J=1,8, 4,5Hz).
Punto de fusión: 264-266°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
4,14 (2H, s), 7,00 (1H, s), 7,31-7,50 (4H, m), 7,81
(2H, d, J=6,0Hz), 8,64 (2H, d, J=5,7Hz), 12,91 (1H, bs).
Punto de fusión: 267-268°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
1,50-1,59 (6H, m), 3,67 (4H, m), 6,29 (1H, s), 7,89
(2H, d, J=5,7Hz), 8,62 (2H, d, J=5,7Hz).
Punto de fusión: 275°C, descomposición.
\newpage
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
2,77, 2,79 (3H, s), 3,00-3,20 (2H, m),
3,40-3,58 (4H, m), 4,62-4,78 (2H,
m), 6,80 (1H, br), 8,45 (2H, d, J=6,6Hz), 8,92 (2H, d, J=6,6Hz),
11,28 (1H, br).
Punto de fusión: 199-200°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
1,15 (6H t. J=7,0Hz), 3,60 (4H, q, J=7,0Hz), 6,32 (1H, s), 7,93 (2H,
d, J=5,8Hz), 8,67 (2H, d, J=5,7Hz).
Punto de fusión: 286-288°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
7,09 (1H, s), 7,54-7,69 (4H, m),
8,25-8,28 (2H, m), 8,60 (1H dd, J=2,5, 8,4Hz), 9,19
(1H, d, J=2,3Hz).
Punto de fusión: 194-196°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
2,01-2,11 (2H, m), 2,62-2,69 (4H,
m), 6,89 (1H, s), 7,15-7,31 (5H, m), 7,63 (1H, d,
J=8,3Hz), 8,44 (1H, dd, J=2,5. 8,4Hz), 9,05 (1H, d, J=2,3Hz).
Punto de fusión: 268-271°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
7,22 (1H, s), 7,51-7,61 (4H, m),
7,97-8,03 (1H, m), 8,28-8,36 (2H,
m), 8,49 (1H, d, J=7,5Hz), 8,73 (1H, d, J=4,2Hz).
Punto de fusión: 168-170°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
2,03-2,13 (2H, m), 2,64-2,71 (4H,
m), 7,06 (1H, s), 7,17-7,33 (5H, m),
7,49-7,53 (1H, m), 7,94-8,00 (1H,
m), 8,29 (1H, d, J=8,1 Hz), 8,69 (1H, d, J=3,9Hz), 12,55 (1H,
bs).
Punto de fusión: 296-298°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
7,10 (1H, s), 7,40-7,47 (1H, m),
7,51-7,56 (2H, m), 7,62-7,70 (1H,
m), 7,82-7,85 (2H, m), 7,90-7 93
(1H, m), 8,14 (2H, d, J=5,8Hz), 8,29-8,34 (1H, m),
8,53 (1H, s), 8,74 (2H, d, J=5,8Hz).
Punto de fusión: 249-252°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
0,87 (3H, t, J=6,9Hz), 1,52-1,59 (2H m), 2,52 (2H,
t, J=7,2Hz), 3,91 (2H, s), 6,97 (1H, s), 7,15 (2H, d, J=8,1Hz), 7,30
(2H, d, J=8,1Hz), 7,97 (2H, d, J=6,3Hz), 8,69 (2H, d, J=6,0Hz),
12,86 (1H, bs).
Punto de fusión: 241-243°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
0,87 (3H, t, J=7,2Hz), 1,24-1,31 (2H, m),
1,47-1,57 (2H, m), 2,53 (2H, t, J=7,5Hz), 3,91 (2H,
s), 6,96 (1H, s), 7,15 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,30 (2H, d, J=7,8Hz),
7,96 (2H, d, J=5,7Hz), 8,69 (2H, d, J=5,7Hz), 12,85 (1H, bs).
Punto de fusión: 223-224°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
3,11 (3H, s), 4,92 (2H, s), 6,40 (1H, s), 7,24-7,38
(5H, m), 7,95 (2H, d, J=5,7Hz), 8,66 (2H, d, J=5,7Hz), 11,36 (1H,
bs).
Punto de fusión: 230-232°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
4,61 (d, J=5,7Hz, 2H), 6,34 (s, 1H), 7,12 (br, 1H),
7,23-7,41 (m, 5H), 7,90 (dd, J=1,5Hz, 4,5Hz, 2H),
8,65 (dd, J=1,5Hz, 4,5Hz, 2H), 11 ,02 (br, 1H).
Punto de fusión: 227-228°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
2,33(m, 2H), 4,04 (t, J=7,5Hz, 2H), 6,28 (s, 1H), 6,70 (br,
1H), 7,16-7,36 (m, 10H), 7,77 (d, J=6,0Hz, 2H), 8,64
(dd, J=1,2Hz, 6,0Hz, 2H), 10,93 (br, 1H).
Punto de fusión: 285-288°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
3,70(m, 8H), 6,44 (br, 1H), 7,95 (d, J=6,0Hz, 2H), 8,66 (dd,
J=1,5Hz, 6,0Hz, 2H), 11,44 (br, 1H).
Punto de fusión: >300°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
1,20-1,40 (m, 3H), 1,55-1,75 (m,
3H), 1,78-1,93 (m, 4H), 2,63 (m, 1H), 2,92 (s, 1H),
7,99 (dd, J=1,5Hz, 4,8Hz, 2H), 8,70 (dd, J=1,5Hz, 4,8Hz 2H), 12,49
(br, 1H).
Punto de fusión: 212-213°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
0,89 (d, J=6,6Hz, 6H), 2,06 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 3,46 (d, J=7,2Hz,
2H), 6,29 (br, 1H), 7,93 (d, J=6,0Hz, 2H), 8,67(dd, J=1,5Hz,
6,0Hz, 2H), 11,10 (br, 1H).
Punto de fusión: 208-209°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
0,90 (t, J=7,5Hz, 6H), 1,60 (m 4H), 3,50 (t, J=7,5Hz, 4H), 6,30 (br,
1H), 7,92 (d, J=6,0Hz, 2H), 8,67 (d, J=6,0Hz, 2H), 11,20 (br,
1H).
Punto de fusión: 217-219°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
1,73 (m, 2H), 3,44-3,53 (m, 4H), 4,59 (t, J=5,1 Hz,
1H), 6 31 (s, 1H), 6,64 (br, 1H), 7,93 (dd, J=1,5Hz, 6,0Hz, 2H),
8,66 (dd, J=1,5Hz, 6,0Hz, 2H), 10,94 (br, 1H).
Punto de fusión: >300°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
1,92 (m, 4H), 3,53 (m, 4H), 6,28 (brs, 1H), 7,94 (dd, J=1,5Hz,
6,0Hz, 2H), 8,66 (dd, J=1,5Hz, 6,0Hz, 2H), 11,14 (br, 1H).
Punto de fusión: 203-205°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
0,80-1,05 (m, 2H), 1,05-1,35 (m,
3H), 1,55-1,80 (m, 6H), 3,25 (m, 2H), 6,30 (s, 1H),
6,65 (br, 1H), 7,91 (dd, J=1,5Hz, 4,5Hz, 2H), 8,66 (dd, J=1,5Hz,
4,6Hz, 2H), 10,78 (br, 1 H).
Punto de fusión: 232-235°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
1,19 (t, J=7,5Hz, 3H), 2,59 (q, J=7,5Hz, 2H), 6,58 (s, 1H), 7,23 (d,
J=8,4Hz, 2H), 7,60 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,95 (d, J=6,0Hz, 2H), 8,71
(dd, J=1,2Hz, 6,0Hz, 2H), 8,89 (br, 1H), 10,91 (br, 1H).
Punto de fusión: 207-209°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
0,94 (t, J=7,5Hz, 3H), 1,42 (m 2H), 1,70 (m, 2H), 3,96 (t, J=6,6Hz,
2H), 6,54 (s, 1H), 6,95 (d, J=9,0Hz, 2H), 7,56 (d, J=9,0Hz, 2H),
7,92 (d, J=6,0Hz, 2H), 8,69 (d, J=6,0Hz, 2H), 8,85 (br, 1H), 10,93
(br, 1H)
Punto de fusión: 289-291°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
6,69 (br, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,33 (t, J=8,1 Hz, 1H), 7,65 (m, 1H),
7,96 (d, J=5,7Hz, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,72 (d, J=5,7Hz, 2H).
Punto de fusión: 252-253°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
6,62 (s, 1H), 7,08 (t, J=7,8Hz, 1H), 7,39 (d, J=7,8Hz, 2H), 7,71 (d,
J=7,8Hz, 2H), 7,95 (d, J=6,0Hz, 2H), 8,71 (d, J=6,0Hz, 2H), 9,00
(br, 1H), 10 95 (br, 1H).
Punto de fusión: 155°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
3,79 (s, 3H), 6,59-6 65 (m, 2H),
7,05-7,30 (m, 3H), 7,54 (s, 1H), 7,96 (d, J=5 7Hz,
2H), 8,71 (d, J=5,7Hz, 2H).
Punto de fusión: 297-299°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
2,49-2,55 (m, 4H), 4,05 (m, 1H), 6,86 (s, 1H),
7,10-7,20 (m, 2H), 7 26-7,37 (m,
8H), 7,97 (dd, J=1,5Hz, 4,5Hz, 2H), 8,69 (dd, J=1,5Hz, 4,5Hz,
2H).
Punto de fusión: >300°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
4,15 (s, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,48-7,52 (m, 2H), 7,58
(d, J=10,2Hz, 1H), 7,87-7,92 (m, 4H), 7,96 (dd,
J=1,5Hz, 4,5Hz, 2H), 8,68 (dd, J=1,5Hz, 4 5Hz, 2H), 12,96 (br,
1H).
Punto de fusión: 234-237°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
4,05 (s, 2H), 6,99 (s, 1H), 7, 37-7,56 (m, 6H), 7,67
(dd, J=1,2Hz, 6,0Hz, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,98 (dd, J=1,5Hz, 4,5Hz,
2H), 8,68 (dd, J=1,5Hz, 4,5Hz, 2H), 12,91 (br, 1H).
Punto de fusión: >300°C.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
6,87 (d, J=8,7Hz, 2H), 6,96 (s, 1H), 8,05-8,14 (m,
4H), 8,69 (dd, J=1,5Hz, 6,0Hz 2H), 10,25 (br, 1H), 12,66 (br,
1H).
Ejemplo de
comprobación
Se utilizó como sistema de reacción una mezcla
que contenía 100 mM de hidróxido sódico MES (pH 6,5), 1 mM de
acetato de magnesio, 0,5 mM de EGTA, 5 mM de
\beta-mercaptoetanol, 0,02% de Tween 20, 10% de
glicerol,
\hbox{12 \mu g/ml} de P-GS1,
41,7 \muM [\gamma^{-32}P] de ATP (68 kBq/ml), TPK1 cerebral
bovina y un compuesto representado en la Tabla (una mezcla final
contenía 1,7% de DMSO derivado de una solución de un compuesto de
prueba preparada en presencia de 10% de DMSO). La fosforilación se
inició añadiendo ATP, y la reacción se controló a 25°C durante 2
horas, y luego fue detenida mediante adición de ácido perclórico al
21% con enfriamiento por hielo. La mezcla de reacción fue
centrifugada a 12.000 rpm durante 5 minutos y adsorbida sobre papel
P81 (Whatmann), y luego el papel fue lavado cuatro veces con 75 mM
de ácido fosfórico, tres veces con agua y una vez con acetona. El
papel fue secado, y la radioactividad residual fue medida utilizando
un contador de destellos líquido. Los resultados se representan en
la tabla que sigue. El compuesto de prueba inhibió notablemente la
fosforilación de P-GS1 mediante TPK1. Los resultados
sugieren claramente que los medicamentos de la presente invención
inhiben la actividad de la TPK1, con lo cual suprimen la
neurotoxicidad de la A\beta y la formación de PHF, y que los
medicamentos de la presente invención son efectivos para el
tratamiento preventivo y/o terapéutico de la enfermedad de Alzheimer
y las enfermedades antes mencionadas.
\newpage
Ejemplo de
formulación
Los ingredientes que siguen fueron mezclados
según un método habitual y comprimidos utilizando un aparato
convencional.
| Compuesto del Ejemplo 1 | 30 mg |
| Celulosa cristalina | 60 mg |
| Almidón de maíz | 100 mg |
| Lactosa | 200 mg |
| Estearato de magnesio | 4 mg |
Los ingredientes que siguen fueron mezclados
según un método habitual e introducidos en cápsulas blandas.
| Compuesto del Ejemplo 1 | 30 mg |
| Aceite de oliva | 300 mg |
| Lecitina | 20 mg |
Los ingredientes que siguen fueron mezclados
según un método habitual para preparar inyecciones contenidas en
una ampolla de 1 ml.
| Compuesto del Ejemplo 27 | 3 mg |
| Cloruro sódico | 4 mg |
| Agua destilada para inyecciones | 1 ml |
Los compuestos de la presente invención presentan
actividad inhibitoria de la TPK1 y son útiles como ingrediente
activo de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o
terapéutico de enfermedades causadas por la actividad anormal de la
TPK1, tales como la enfermedad de Alzheimer.
Claims (12)
1. Uso de un derivado pirimidona, representado
por la fórmula (I), o de una sal, solvato o hidrato de ese
derivado:
en cuya fórmula R^{1} representa un grupo
alquilo en C_{1}-C_{18} que puede ser
sustituido, un grupo alquenilo en C_{3}-C_{18}
que puede ser sustituido, un grupo alquinilo en
C_{3}-C_{18} que puede ser sustituido, un grupo
cicloalquilo en C_{3}-C_{8} que puede ser
sustituido, un grupo arilo en C_{6}-C_{14} que
puede ser sustituido, un grupo alquiloxi en
C_{1}-C_{18} que puede ser sustituido, un grupo
alqueniloxi en C_{3}-C_{18} que puede ser
sustituido, un grupo alquiniloxi en C_{3}-C_{18}
que puede ser sustituido, un grupo cicloalquiloxi en
C_{3}-C_{8} que puede ser sustituido, un grupo
ariloxi en C_{6}-C_{14} que puede ser
sustituido, un grupo heterocíclico que puede ser sustituido, o un
grupo representado por la expresión
-N(R^{4})-W-R^{5} en la
cual R^{4} y R^{5} representan independientemente un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo en C_{1}-C_{18} que
puede ser sustituido, un grupo alquenilo en
C_{3}-C_{18} que puede ser sustituido, un grupo
alquinilo en C_{3}-C_{18} que puede ser
sustituido, un grupo cicloalquilo en C_{3}-C_{8}
que puede ser sustituido o un grupo arilo en
C_{6}-C_{14} que puede ser sustituido, y el
símbolo "W" representa un enlace simple, un grupo carbonilo, un
grupo sulfonilo o un átomo de nitrógeno que puede ser sustituido por
un grupo alquilo en C_{1}-C_{18} que puede ser
sustituido;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo hidroxilo, un grupo alquilo de cadena recta en
C_{1}-C_{4}, un grupo alquenilo en
C_{3}-C_{8} que puede ser sustituido, un grupo
cicloalquilo en C_{3}-C_{8} que puede ser
sustituido, un grupo alquiloxi en C_{1}-C_{8}
que puede ser sustituido, un grupo cicloalquiloxi en
C_{3}-C_{8} que puede ser sustituido, un grupo
ariloxi en C_{6}-C_{14} que puede ser
sustituido, un grupo alquiltio en C_{1}-C_{8}
que puede ser sustituido, un átomo halógeno, un grupo nitro, un
grupo ciano, un grupo amino que puede ser sustituido, un grupo
carboxilo, un grupo alquiloxicarbonilo en
C_{1}-C_{8} que puede ser sustituido, un grupo
cicloalquiloxicarbonilo en C_{3}-C_{8} que puede
ser sustituido, un grupo carbamoilo, un grupo alquilaminocarbonilo
en C_{1}-C_{8} que puede ser sustituido o un
grupo dialquilaminocarbonilo en C_{1}-C_{8} que
puede ser sustituido; y
R^{3} representa un grupo piridilo que puede
ser sustituido,
para la fabricación de un medicamento, destinado
al tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad causada
por hiperactividad de la proteína tau-quinasa 1.
2. El uso según la reivindicación 1, en el cual
la enfermedad es una enfermedad neurodegenerativa.
3. El uso según la reivindicación 2, en el cual
la enfermedad es seleccionada dentro del grupo formado por la
enfermedad de Alzheimer, accidentes cerebrovasculares isquémicos,
síndrome de Down, hemorragia cerebral causada por angiopatía
amiloide cerebral, parálisis supranuclear progresiva, parkinsonismo
panencefalítico esclerosante subagudo, parkinsonismo
postencefalítico, encefalitis pugilística, complejo
parkinsonismo-demencia de Guam, enfermedad con
cuerpos de Lewy, enfermedad de Pick, degeneración corticobasal y
demencia frontotemporal.
4. Un derivado pirimidona representado por la
fórmula (I), o una sal, o un solvato o un hidrato de ese
derivado:
\vskip1.000000\baselineskip
en cuya fórmula R^{1} representa un grupo
alquilo en C_{3}-C_{18}, un grupo alquilo en
C_{1}-C_{18} sustituido por un grupo fenilo, un
grupo naftilo, un grupo piridilo o un grupo tienilo, en los que
dicho grupo fenilo o naftilo puede ser sustituido por un grupo
alquilo en C_{1}-C_{6}, un grupo alquiloxi en
C_{1}-C_{6}, un átomo halógeno o un grupo
fenilo, un grupo alquenilo en C_{3}-C_{18} que
puede ser sustituido, un grupo alquinilo en
C_{3}-C_{18} que puede ser sustituido, un grupo
cicloalquilo en C_{3}-C_{8} que puede ser
sustituido, un grupo fenilo que puede ser sustituido, un grupo
naftilo que puede ser sustituido, un grupo alquiloxi en
C_{1}-C_{18} que puede ser sustituido, un grupo
alqueniloxi en C_{3}-C_{18} que puede ser
sustituido, un grupo alquiniloxi en C_{3}-C_{18}
que puede ser sustituido, un grupo cicloalquiloxi en
C_{3}-C_{8} que puede ser sustituido, un grupo
fenoxi que puede ser sustituido, un grupo naftoxi que puede ser
sustituido, un grupo pirrolidinilo que puede ser sustituido, un
grupo piperidinilo que puede ser sustituido, un grupo morfolino que
puede ser sustituido, un grupo piperacino que puede ser sustituido,
o un grupo representado por la expresión
-N(R^{4})-W-R^{5} en la
cual R^{4} y R^{5} representan independientemente un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo en C_{1}-C_{18} que
puede ser sustituido, un grupo alquenilo en
C_{3}-C_{18} que puede ser sustituido, un grupo
alquinilo en C_{3}-C_{18} que puede ser
sustituido, un grupo cicloalquilo en C_{3}-C_{8}
que puede ser sustituido, o un grupo fenilo que puede ser
sustituido, o un grupo naftilo que puede ser sustituido, siempre que
R^{4} y R^{5} no representen simultáneamente átomos de hidrógeno
o no representen simultáneamente grupos metilo, y el símbolo
"W" representa un enlace simple, un grupo carbonilo, un grupo
sulfonilo o un átomo de nitrógeno que puede ser sustituido por un
grupo alquilo en C_{1}-C_{18} que puede ser
sustituido;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un
átomo halógeno, un grupo alquilo de cadena recta en
C_{1}-C_{4} o un grupo ciano; y
R^{3} representa un grupo
4-piridilo que puede ser sustituido por un átomo
halógeno, un grupo alquilo en C_{1}-C_{6} o un
grupo alquiloxi en C_{1}-C_{6}, y en el cual se
excluyen los siguientes compuestos de fórmula (I):
a. R^{1} es un grupo
3,5-dimetilfenilo, R^{2} es un grupo ciano y
R^{3} es un grupo 4-piridilo,
b. R^{1} es un grupo amino, R^{2} es un átomo
de hidrógeno y R^{3} es un grupo 4-piridilo,
c. R^{1} es un grupo dimetilamino, R^{2} es
un átomo de hidrógeno y R^{3} es un grupo
4-piridilo,
d. R^{1} es un grupo amino, R^{2} es un átomo
de yodo o un átomo de bromo, y R^{3} es un grupo
4-piridilo,
e. R^{1} es un grupo
4-piridilo, R^{2} es un átomo de hidrógeno, y
R^{3} es un grupo 4-piridilo,
f. R^{1} es un grupo dimetilamino, R^{2} es
un grupo metilo y R^{3} es un grupo
4-piridinilo.
5. El derivado pirimidona representado por la
fórmula (I), o una sal, o un solvato o un hidrato de ese derivado,
según la reivindicación 4, en cuya fórmula, R^{1} representa un
grupo alquilo en C_{3}-C_{18}, un grupo alquilo
en C_{1}-C_{18} sustituido por un grupo fenilo,
un grupo naftilo, un grupo piridilo o un grupo tienilo en los que el
grupo fenilo o el grupo naftilo puede ser sustituido por un grupo
alquilo en C_{1}-C_{6}, un grupo alquiloxi en
C_{1}-C_{6}, un átomo halógeno o un grupo
fenilo, un grupo alquenilo en C_{3}-C_{18} que
puede ser sustituido por un grupo fenilo, un grupo alquinilo en
C_{3}-C_{18} que puede ser sustituido por un
grupo fenilo, un grupo cicloalquilo en
C_{3}-C_{8}, un grupo fenilo que puede ser
sustituido por un átomo halógeno, un grupo alquilo en
C_{1}-C_{6}, un grupo alquiloxi en
C_{1}-C_{6}, un grupo ciano, un grupo nitro, un
grupo trifluorometilo, un grupo alquilo en
C_{1}-C_{6} sustituido por un grupo hidroxilo,
un grupo amino, o un grupo di-(alquilo en
C_{1}-C_{6})amino, un grupo fenilo, o un
grupo hidroxilo, un grupo naftilo, un grupo alquiloxi en
C_{1}-C_{18}, un grupo alqueniloxi en
C_{3}-C_{18}, un grupo alquiniloxi en
C_{3}-C_{18}, un grupo cicloalquiloxi en
C_{3}-C_{8}, un grupo fenoxi, un grupo
pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo morfolino, un grupo
piperacino que puede ser sustituido por un grupo metilo, o un grupo
representado por la expresión
-N(R^{4})-W-R^{5} en la
cual R^{4} y R^{5} representan independientemente un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo en C_{1}-C_{18} que
puede ser sustituido, un grupo alquenilo en
C_{3}-C_{18} que puede ser sustituido, un grupo
alquinilo en C_{3}-C_{18} que puede ser
sustituido, un grupo cicloalquilo en C_{3}-C_{8}
que puede ser sustituido o un grupo fenilo que puede ser sustituido,
siempre que R^{4} y R^{5} no representen simultáneamente átomos
de hidrógeno o no representen simultáneamente grupos metilo, y el
símbolo "W" representa un enlace simple, un grupo carbonilo, un
grupo sulfonilo o un átomo de nitrógeno que puede ser sustituido por
un grupo alquilo en C_{1}-C_{18} que puede ser
sustituido.
6. El derivado pirimidona representado por la
fórmula (I), o una sal, o un solvato o un hidrato de ese derivado,
según la reivindicación 4, en cuya fórmula, R^{1} representa un
grupo alquilo en C_{3}-C_{18}, un grupo alquilo
en C_{1}-C_{18} sustituido por un grupo fenilo,
un grupo naftilo, un grupo piridilo, o un grupo tienilo en los
cuales el grupo fenilo o el grupo naftilo puede ser sustituido por
un grupo alquilo en C_{1}-C_{6}, un grupo
alquiloxi en C_{1}-C_{6}, un átomo halógeno o un
grupo fenilo, un grupo alquenilo en
C_{3}-C_{18}, un grupo alquinilo en
C_{3}-C_{18}, un grupo cicloalquilo en
C_{3}-C_{8}, un grupo fenilo que puede ser
sustituido por un átomo halógeno, un grupo alquilo en
C_{1}-C_{6}, un grupo alquiloxi en
C_{1}-C_{6}, un grupo ciano, un grupo nitro, un
grupo trifluorometilo, un grupo alquilo en
C_{1}-C_{6} sustituido por di-(alquilo en
C_{1}-C_{6})amino, un grupo fenilo o un
grupo hidroxilo, un grupo naftilo que puede ser sustituido por un
átomo halógeno, un grupo alquilo en C_{1}-C_{6},
un grupo alquiloxi en C_{1}-C_{6}, un grupo
ciano, un grupo nitro, un grupo trifluorometilo, un grupo alquilo en
C_{1}-C_{6} sustituido por di-(alquilo en
C_{1}-C_{6})amino, un grupo fenilo, o un
grupo hidroxilo, un grupo alquiloxi en
C_{1}-C_{18}, un grupo alqueniloxi en
C_{3}-C_{18}, un grupo alquiniloxi en
C_{3}-C_{18}, un grupo cicloalquiloxi en
C_{3}-C_{8}, un grupo fenoxi, un grupo naftoxi,
un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo morfolino,
un grupo piperacino que puede ser sustituido por un grupo metilo, o
un grupo representado por la expresión
-N(R^{4})-W-R^{5} en la
cual R^{4} y R^{5} representan independientemente un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo en C_{1}-C_{18}, un
grupo alquenilo en C_{3}-C_{18}, un grupo
alquinilo en C_{3}-C_{18}, un grupo cicloalquilo
en C_{3}-C_{8}, o un grupo fenilo, siempre que
R^{4} y R^{5} no representen simultáneamente átomos de hidrógeno
o no representen simultáneamente grupos metilo, y el símbolo
"W" representa un enlace simple, un grupo carbonilo, un grupo
sulfonilo o un átomo de nitrógeno que puede ser sustituido por un
grupo alquilo en C_{1}-C_{18}.
7. El derivado pirimidona representado por la
fórmula (I), o una sal, o un solvato o un hidrato de ese derivado,
según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, en cuya fórmula,
R^{2} es un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno o un grupo
alquilo de cadena recta en C_{1}-C_{4}, y
R^{3} es un grupo 4-piridilo.
8. El derivado pirimidona representado por la
fórmula (I), o una sal, o un solvato o un hidrato de ese derivado,
según la reivindicación 7, en cuya fórmula, R^{2} es un átomo de
hidrógeno y R^{3} es un grupo 4-piridilo.
9. El derivado pirimidona representado por la
fórmula (I), o una sal, o un solvato o un hidrato de ese derivado,
según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8, en cuya fórmula,
R^{1} es un grupo 1-pirrolidinilo que puede ser
sustituido, un grupo 1-piperidinilo que puede ser
sustituido, un grupo 4-morfolino que puede ser
sustituido o un grupo
4-metil-1-piperacino
que puede ser sustituido.
10. El derivado pirimidona representado por la
fórmula (I), o una sal, o un solvato o un hidrato de ese derivado,
según la reivindicación 9, en cuya fórmula, R^{1} es un grupo
1-pirrolidinilo, un grupo
1-piperidinilo, un grupo
4-morfolino, o un grupo
4-metil-1-piperacino.
11. El derivado pirimidona representado por la
fórmula (I), o una sal, o un solvato o un hidrato de ese derivado,
según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8, en cuya fórmula,
R^{1} es un grupo representado por la expresión
-N(R^{4})-W-R^{5} en la
cual R^{4} y R^{5} representan independientemente un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo en C_{1}-C_{6} que
puede ser sustituido por un grupo fenilo, un grupo hidroxilo o un
grupo cicloalquilo en C_{3}-C_{6}, o un grupo
fenilo que puede ser sustituido por un átomo halógeno, un grupo
alquilo en C_{1}-C_{6} o un grupo alquiloxi en
C_{1}-C_{6}, siempre que R^{4} y R^{5} no
representen simultáneamente átomos de hidrógeno o no representen
simultáneamente grupos metilo, y el símbolo "W" representa un
enlace si o un grupo carbonilo.
12. Un derivado pirimidona que está seleccionado
dentro del grupo formado por:
2-(3-piridil)-6-(4-piridil)pirimidin-4-ona,
2-fenil-6-(4-piridil)pirimidin-4-ona,
6-(4-piridil)-2-(2-tolil)pirimidin-4-ona,
6-(4-piridil)-2-(3-tolil)pirimidin-4-ona,
2-(4-metilbencil)-6-(4-piridil)pirimidin-4-ona,
2-(4-clorobencil)-6-(4-piridil)pirimidin-4-ona,
6-(4-piridil)-2-(2-tienilmetil)pirimidin-4-ona,
2-(3-fenilpropil)-6-(4-piridil)pirimidin-4-ona,
y
2-(N-isobutil-N-metilamino)-6-(4-piridil)pirimidin-4-ona,
o una sal, o un solvato o un hidrato de tales
derivados.
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