TWI237115B - Bioassay unit and substrate for bioassay - Google Patents

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Hisayuki Yamatsu
Motohiro Furuki
Masanobu Yamamoto
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Description

1237115 (1) 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明是關於在生物資訊科學（bio-informatics)領域 中非常有用的生物檢定裝置。更詳言之，是關於一種使存 在於預定構成之檢出部的螢光標識物質所發出的螢光，在 前述檢出部的背側聚光，而檢測出該螢光之強度的生物檢 定裝置。 【先前技術】 現在，藉由微陣列技術使預定的DNA經過微細排列 ，所謂的DNA晶片或DNA微陣列（以下統稱爲「DNA晶 片」）的生物檢定用分子集成基板是利用在基因的變異解 析、SNPs(Single Nucleotide Polymorphism:單一驗基多 變異型）分析、基因發現頻率解析等，在藥物開發、臨床 診斷、藥理基因科技（genomics )、法醫學及其他領域也 開始被廣範圍地活用。 此DNA晶片的特徵爲：由於在玻璃基板或矽基板上 集成有多種·多數的寡核酸（〇lig〇-DNA )鏈及 cDNA (complementary DNA:互補 DAN)等，因此可進行雜化 (h y b r i d i z a t i ο η)等的分子間相互反應的網羅性解析。 若要簡單說明利用DNA晶片的解析手法之一例，則 是對於在玻璃基板或矽基板上已固相化的DN Α探針，藉 由反轉錄PCR反應等一面裝入螢光探針dNTP，一面對於 從細胞、組織等抽出的mRNA進行PCR放大，並且在前 (2) 1237115 述基板上進行雜化，再以預定的檢出器進行螢光測定的手 法。 在此，爲了在使用前述DNA晶片的生物檢定方法當 中，增加被處理目標物質數並提高檢出精度及檢出速度， 可提案利用以光碟片所培育的基板技術以及應用了伺服技 術的生物檢定技術。 亦即，一面使圓盤狀的碟片基板旋轉，一面在預定位 置滴下檢出用物質含有溶液，並且使其在基板上固相化。 接下來，使碟片基板旋轉，同時在固相化的檢出用物質上 滴下經過螢光標識的目標物質含有溶液，使檢出用物質與 目標物質相互反應，並且洗淨對於相互反應沒有幫助的目 標物質。然後，使碟片基板旋轉，同時對於顯示有相互反 應的目標物質照射激光，並且利用檢出器檢測出從螢光標 識所發出的螢光，然後解析所檢測出的螢光強度，並分析 檢出用物質與目標物質的結合強度（例如參照日本特開 2001-238674 號）° 使用碟片基板的上述生物檢定方法（以下爲了方便說 明，稱爲「碟片檢定」）由於是利用光碟片之基板作成所 使用的射出成型技術以及表面微細加工技術，因此比起過 去所謂DNA晶片的技術，具有可非常廉價地將巨大數量 的檢出物質及目標物質排列於基板處的優點。 而且，藉由使碟片基板以高速旋轉，並利用高感度的 檢出器進行螢光檢出，可謀求檢出速度的提升，再者，如 上述利用高速的檢定裝置對於在碟片基板上高集成化的目 -6- (3) 1237115 標物質反覆進行分析，即可統計性地處理結果，還具有可 謀求檢出精度之提升的優點。 然而，在上述碟片檢定當中，樣本溶液是從保持水平 狀態的碟片基板上方滴下至預定的檢出部（點區域），所以 此滴下裝置（例如噴墨印刷機裝置）是配置於基板上方。因 此，如果採用將用來檢測出經過螢光標示的目標物質所發 出的螢光之強度的檢出裝置配置於基板上方的構成，則前 述滴下裝置群及檢出裝置的空間分配就成爲一大問題，因 而產生了裝置群之配置構成變得複雜的技術性課題。在可 預期滴下裝置之複雜化、多數噴嘴化會不斷進展的過程當 中，前述技術性課題的解決相當重要。 而且，碟片檢定由於可抑制因爲碟片基板之偏心或彎 曲所導致的動態擾亂的影響，因此使用來使碟片基板與透 鏡聚光距離保持一定的聚焦伺服裝置、或是用來使螢光聚 光透鏡追蹤碟片上所排列的檢出用物質或目標物質的循跡 伺服裝置確實地動作就非常重要。 爲了使這些伺服機構動作所需的伺服資訊（伺服誤差 訊號）可藉由通過聚光透鏡將雷射光照射在碟片表面，並 且對於反射而回到聚光透鏡的雷射光進行光學、電性方式 處理而獲得，但是在碟片基板的表面從光學的角度看來會 有不均一的檢出用物質及目標物質存在。因此，從碟片基 板的上方側照射雷射光，並且在該上方側反射回來的反射 雷射光會散射，結果伺服誤差訊號就會夾雜很大的雜訊， 並且產生伺服裝置之動作變得不穩定的技術性課題。 1237115 (4) 因此，本發明的主要目的在於解決檢出部上方之空間 分配的問題，並且提供一種可使碟片基板當中的伺服裝置 動作穩定化的生物檢定裝置。 【發明內容】 爲了解決上述技術性課題，本發明提供以下的生物檢 定裝置以及生物檢定用基板。 首先，本案提供一種生物檢定裝置，其特徵爲至少具 有：在位於反應區域的檢出用物質（例如核甘酸鏈、肽、 蛋白質、脂質、低分子化合物、核糖體及其他生物物質等 )滴下經過螢光標識的目標物質含有液，而使前述檢出用 物質與前述目標物質在前述反應區域相互反應而作成反應 生成物的手段；以及對於前述反應生成物照射特定波長的 激光，藉此使從前述螢光標識物質所發出的螢光在前述反 應區域的背側聚光，而檢測出前述螢光之強度的手段。 在此生物檢定裝置當中，由於在檢出部的反應區域的 背側設有螢光強度檢出手段，因此在檢出部上方可確保更 大的空間。該結果便具有可以更自由的構成配置用來滴下 樣本溶液之裝置及其相關裝置群的優點。 此外，在本裝置當中，關於用以獲得螢光的激光照射 手段亦可配置於檢出部的上方（表側）或下方（背側）任一方 ，但是將激光照射手段與螢光強度檢出手段一同配置於檢 出部的背側時，可在檢出部上方形成更大的空間，因此較 爲合適。 -8- 1237115 (5) 具體而言是至少在檢出部事先形成相對於經過螢光標 識的目標物質所發出的螢光具有透光性的光透過層’並且 從前述檢出部的背側朝向（位於反應區域的）檢出用物質照 射激光的構成。而且，由於是檢測出通過前述光透過層而 回到前述背側的前述螢光之強度，因此可將激光照射手段 及螢光強度檢出手段雙方配置在檢出部的背側。 接下來，本案提供一種配設至少具有用來提供檢出用 物質與目標物質之相互反應場所之反應區域的檢出部，而 且在前述檢出部的反應區域側面形成有相對於激光及螢光 的雙方具有透光性的光透過層之構成的生物檢定用基板。 此外，螢光亦可利用螢光界面活性色素（intercalates)而 獲得。 根據此「生物檢定用基板」，即可從配設於基板上的 檢出部之背側照射激光，使藉由此照射而從檢出部所獲得 的螢光在檢出部的背側聚光，並檢測出該螢光的強度。因 此，在基板上方可獲得更大的空間。該結果便可在基板上 方側以更自由的構成來配置用來滴下樣本溶液的裝置及其 相關裝置群。 ' 在此，前述生物檢定用基板是採用可以光學方式提供 基板上所設置的檢出部之位置資訊及聚焦資訊的碟片基板 (圓盤狀基板），並且使設於檢出部的光透過層發揮本身具 有使雷射光反射之性質的反射層的功用。亦即，此光透過 層相對於激光及螢光的雙方皆具有透光性，且具有雷射光 反射功能。 -9- 1237115 (6) 在此，本發明的上述生物檢定裝置可使用前述構成的 碟片基板，並且利用配設於此碟片基板上的檢出部進行檢 定。 使用可以光學方式提供檢出部之位置資訊及聚焦資訊 的碟片基板時，由於可抑制因爲碟片基板之偏心或彎曲所 導致的動態擾亂的影響，因此必須使用來使該碟片基板與 透鏡聚光距離保持一定的聚焦伺服裝置、或是用來使螢光 聚光透鏡追蹤碟片上所排列的檢出用物質或目標物質的循 跡伺服裝置確實動作。 在配設於上述碟片基板上之檢出部所形成的光透過層 是如上所述，相對於激光及螢光的雙方皆具有透光性，且 具有雷射光反射功能，因此可透過配置於該基板之背面側 (檢出部形成面的背面側）的透鏡使雷射光聚光而照射在前 述反射層，並且利用反射回來的反射雷射光獲得聚焦資訊 ，且可利用此聚焦資訊，使用來使前述透鏡與前述碟片基 板之距離保持一定的聚焦伺服裝置動作。 再者，可透過配置於基板表面之背面側的透鏡使雷射 光聚光而照射在前述反射層，並且利用反射回來的反射雷 射光獲得循跡資訊，且可利用此循跡資訊，使用來使前述 透鏡正確追蹤前述檢出部位列的循跡伺服裝置動作。 根據具有從碟片基板之背面側照射雷射光，並且在該 背面側獲得反射雷射光之基本構成的上述伺服裝置相關手 段，由於在碟片基板的表面存在有從光學角度來看可說是 不均一的檢出用物質及目標物質的影響，反射雷射光將不 -10- 1237115 (7) 會散射，因此可排除伺服誤差訊號的雜訊，且可使伺服裝 置動作穩定化。 此外’上述構成的生物檢定裝置亦可兼用爲了從經過 螢光標識的目標物質產生螢光而照射在基板的激光以及爲 了獲得前述伺服裝置動作的雷射光。根據此手段，由於可 使配設於基板周邊的光學系統形成更簡單的構成，因此可 謀求裝置的低成本化及簡化等。 而且’上述生物檢定裝置是使碟片基板表面形成筆直 向上狀態，亦即將基板保持成水平狀態，因此可隨著重力 方向正確將樣本溶液滴下至預定檢出部，而且滴下至檢出 部的微小滴溶液的尺寸及形態也可均一化，因此可提升螢 光檢出精度。 如以上所述，本發明的生物檢定裝置具有對於相關業 界可提供用以解決樣本溶液之滴下裝置及螢光強度檢出裝 置之空間分配問題的技術，而且在採用碟片基板的情況下 ’伺服誤差訊號的雜訊少，而可使伺服裝置動作（聚焦伺 服裝置及循跡伺服裝置）穩定化的技術的技術性意義。 【實施方式】 以下’一面參照所附圖面，一面說明本發明的生物檢 定裝置的構成。第1圖是適合使用於該生物檢定裝置的本 發明之生物檢定用基板的上方俯視圖，第2圖是設置於該 基板的檢出部周邊之構成的簡略圖。 第1圖中符號1所示的基板是由使用於CD、DVD、 -11 - 1237115 (8) MD等光資訊記錄媒體的圓盤基板（碟片）所採用的基材所 形成。 該基材是由石英玻璃或矽、聚碳酸酯、聚苯乙烯或其 他可形成圓盤狀的合成樹脂形成，較佳是由可擠出成型的 合成樹脂形成。此外，藉由使用廉價的合成樹脂基板，可 實現比過去所使用的玻璃晶片更低的流動成本。 在基板1的表面1 〇 1是利用光碟片母帶製作技術，以 螺旋狀記錄有作爲檢出用物質D與目標物質T之相互反 應場所的檢出部3、3…、以及爲了特定基板1之場所而 使用的位址凹坑103、103…（參照第1圖）。檢出部3的長 度、寬度、深度分別是從數μηι到數百μηι，此値是根據 激光Ρ的光點直徑或樣本溶液（檢出用物質含有溶液、目 標物質含有溶液）的最小滴下可能量來決定。 在此基板1的一方表面形成有厚度從數nm到數十 程度之範圍的反射層2。反射層2的膜厚可在前述範 圍由構成反射層2的物質而適當決定。 在此，反射層2若是由單層的金屬材料或單層的無機 材料構成，則相對於後述伺服裝置動作用之雷射光的反射 率最好是在5%以上、50%以下的範圍。因爲這是相對於 爲了進行更穩定之伺服裝置動作（聚焦伺服裝置及循跡伺 服裝置）所要求、以及爲了實現更高的雷射光反射率及螢 光強度測定所需要的激光及螢光皆可具有透光性的較佳範 圍。而且，藉由前述反射率範圍，存在於基板表面1〇1的 液狀物質D、T的折射率即使與基板1的折射率非常接近 -12- 1237115 (9) ’也可完全排除對於在基板1上反射之伺服裝置用雷射光 的千擾。 此外，上述反射層2亦可爲積層複數個無機材料，且 具有波長選擇性的反射膜。在此情況下，由於可以僅使伺 服裝置動作用的雷射光反射，因此不需要擔心螢光強度測 定用的激光或螢光的損失。亦即，不需要擔心對於螢光強 度測定的影響，而可形成雷射光反射率超過50 %(例如反 射率90%以上）的反射層2。 在前述光透過層凹設有以下構成的檢出部3。 如第2圖所示，檢出部3具有可供樣本溶液S經由例 如噴墨印刷機噴嘴（未圖示）而滴下的坑洞或凹槽狀反應區 域3 1 ;以及形成此反應區域3 1之壁面上所形成的檢出表 面3 2。此外，檢出部3並不限於圖面所示的形狀，而可 在所要使用的基板1因應目的在預定部位僅配設所需要數 量。 檢出表面32(參照第2圖）是經過表面處理而可使檢出 用物質D固相化。前述檢出表面32是爲了使DNA探針等 所希望的檢出用物質固相化，經過適當選擇而進行過較佳 的表面處理。 例如，可利用含有氨基的有機矽烷偶合劑溶液或多熔 素（polylysin)溶液進行表面處理。如果是合成樹脂製基板 ，亦可在對於其表面進行等離子體處理及DUV(DeePUV、 深紫外線）照射處理後，利用含有氨基的有機矽烷偶合劑 溶液進行處理。另外，亦可在表面濺鍍銅、銀、鋁或金而 -13- 1237115 (10) 形成膜，然後在其表層塗覆本身具有氨基、硫代基、羧基 等功能基（活性基）的物質或半胱胺（cysteamine)、抗生蛋 白鏈菌素（streptavidin)等。另外’在檢出表面亦可因應需 要，結合用來使檢出用物質固相化的鏈結器（linker)。 在配設於基板1的表面1 〇 1之預定位置的檢出部3、 3…是將DN A探針等的核甘酸鏈、肽、蛋白質、脂質、低 分子化合物、核糖體及其他生物物質等作爲檢出用物質D 而加以固定。在此固定的檢出用物質D上滴下經過螢光 標識的目標物質含有樣本溶液S，以製作出前述檢出用物 質D與前述目標物質T相互反應後的反應生成物R。 此外，第2圖中的符號4是形成在目標物質T(在此 是核甘酸鏈）的末端的螢光色素。亦可取代利用此螢光色 素的標識，而使用螢光界面活性色素檢測出雜化等的相互 反應。 接下來，參照第3圖加以說明。本發明的生物檢定裝 置是對於前述反應生成物R照射特定波長的激光（激發用 雷射光）P，藉此利用在基板1之設有檢出部5的基板表面 101的背面102側所配置的透鏡（聚光透鏡）5，使經過螢光 標識的目標物質T所發出的螢光F聚光，並檢測出前述螢 光F的強度。此外，第2圖中的符號6是設置於檢出器7 前方的聚光透鏡。 激光P的照射可從基板1的表面1 〇 1或背面1 02任一 方向進行（第3圖是從基板表面1 〇 1側照射的構成），但是 爲了將基板表面1 0 1的上方空間有效活用爲樣本溶液的滴 -14- (11) 1237115 下裝置及其相關裝置的配置空間，激光p的照射最好是從 背面1 02側進行（參照第4圖）。 如第3圖所示，在將激光P從表面（或亦可從背面 1 02)照射於檢出部3，並檢測出回到背面1 〇2側的螢光F 的構成當中，上述反射層2(至少檢出部3之底面部33的 反射層2)可發揮相對於前述螢光F及前述激光p具有透 光性的光透過層的功能。因此，可從基板表面1 〇 1的背面 側將激光P照射在檢出部3，並且檢測出通過光透過層而 回到背面1 02側的螢光F之強度。 在此，激光P的波長與可激發一般螢光物質的波長區 域一致。較佳爲400nm至700nm左右。 以下根據第5圖，針對本發明的生物檢定裝置U之 較佳實施形態的全體構成加以說明。 首先，上述構成的基板1是固定在突設於具有旋轉手 段之碟片支持台8上方的旋轉軸9。旋轉軸9是插裝於基 板1的中心孔1〇4(參照第1圖）。 此外，滴下至碟片基板1之表面1 〇 1上的檢出用物質 D或目標物質T是形成溶液狀。因此，爲了避免液體滴流 等各種問題，供溶液滴下的基板1最好盡量保持水平狀態 〇 在基板1的上方配置有用來使樣本溶液s —面正確追 蹤預定位置的檢出部3、3——面滴下之構成的噴嘴10。 符號1 1所示的控制部是根據後述聚焦資訊及循跡資訊而 控制噴嘴1 0的整個滴下動作。 •15- 1237115 (12) 激光P從雷射二極體1 2射出，並藉由準直透鏡6形 成平行光之後，是由分色鏡13折射90°，再由配置於行 進方向前方的反射鏡14折射90°而射入由致動器15所支 持的聚光透鏡5，並且從基板1的背面1 02側照設在檢出 部3。此外，符號1 6是用來控制從控制部1 1傳送之雷射 二極體驅動器1 7的訊號。 在此，激光P是藉由聚光透鏡5在基板表面縮小直到 數μιη程度的大小。爲了有效利用此微小的激光光點直徑 ，用來將檢出用物質含有溶液或目標物質含有溶液滴下至 基板1上的噴嘴1 〇以可滴下微微升量級之微少量溶液的 噴墨印刷機噴嘴較爲合適。 噴墨印刷機噴嘴的數量亦可僅準備所要使用之溶液的 數量。另外，亦可在滴下一種溶液之後先淸洗噴嘴，並且 滴下別種溶液，藉此以較少的噴嘴數量處理多種溶液。在 基板1上滴下樣本溶液S(檢出用物質含有溶液、目標物 質含有溶液）時是利用伺服裝置用雷射光V (後述），一面讀 取事先記錄於基板上的位址資訊，一面在所希望的位址滴 下所希望的溶液。 在經過淸洗作業的檢出部3，對於依然存在之經過螢 光標識的目標物質Τ，也就是顯示出雜化等之相互反應的 目標物質Τ照射激光Ρ時，會發出符號F所示的螢光， 且該螢光F會回到基板1的背面1 02側（再參照第4圖）。 此螢光F由配置於基板1下方的前述反射鏡1 4折射 90。之後，會透過配置於光行進方向的前述分色鏡13而直 -16- (13) 1237115 線前進，再由配置於前方的分色鏡1 8折射9 0 °。接下來 ，螢光F會射入上方的透鏡19而聚光，並且導入至檢出 器7。如上述，分色鏡1 8具有可反射螢光F的性質，又 具有相對於後述伺服裝置用雷射光V具有透光性的性質 〇 在此，可知螢光強度比起一般的光碟片RF訊號等是 非常的弱。因此，螢光檢出用的檢出器7最好是採用比起 一般光電二極體，感度非常高的光電倍增管（光電管）或雪 崩光電二極體（APD)。 由前述檢出器7檢測出的螢光F可藉由AD變換機20 變換成預定位元數的數位訊號2 8。此數位訊號2 8例如可 利用在用來使基板1上之位址與所發出之螢光強度對應的 映像（map)之作成等的解析。 接下來，針對伺服機構的構成加以說明。 首先，配置於基板1下方的上述聚光透鏡5是藉由上 述致動器15朝聚焦方向（上下方向）及循跡方向（圓周方向） 驅動的構成。此致動器1 5最好是與光碟片之拾訊器所使 用者相同形式之二軸音圈型。 如上所述，基板1是保持水平狀態，且前述聚光透鏡 5是設置在從基板1觀看時的鉛直下方，因此激光P以及 利用於聚焦伺服裝置及循跡伺服裝置的伺服裝置用雷射光 V是從基板1的背面1 02側照射。 藉由採用從基板1之背面1 02側照射伺服裝置用雷射 光V的構成，伺服裝置用雷射光V在基板1的檢出部3， -17- 1237115 (14) 完全不會受到存在於溶液中的檢出用物質D及目標物質 的影響，而可從基板1的背面1 02反射回來。因此，即使 基板1旋轉，也不會因爲這些液狀物質而擾亂反射光的方 向及強度，所以非常合適。亦即，聚焦誤差及循跡誤差也 不會受到干擾，而可使伺服裝置穩定動作。 若要加以具體說明，則首先，第5圖中的符號2 1是 伺服裝置用雷射二極體，在其後方則配置有用來控制前述 二極體21的驅動器22。在伺服裝置用雷射二極體21的 光出射方向配置有準直透鏡23，藉由此透鏡23，伺服裝 置用雷射光V會變換成平行光而直線前進。 在此，產生聚焦誤差的方法有像散法、刀口法、歪斜 法等幾種方法，但第5圖之構成的情況是採用使用了像散 產生透鏡2 6的像散法。 另外，產生跟縱誤差的方法以差動推挽法及三點法較 爲合適。兩種方法都必須在碟片上獲得三個光點。因此， 利用光碟片拾訊器如一般方式，將繞射光柵24插設於伺 服裝置用雷射光學系統，使衍射〇次及± 1次的光經由聚 光透鏡5照射在基板1。此外，第5圖當中的符號2 7是 伺服裝置用雷射反射光的檢出器。驅動器22及檢出器27 是由控制部1 1所控制（參照第5圖）。 此外，上述激光P的波長、螢光F的波長、雷射光V 的波長亦可各不相同。採用使這些光P、F、V之波長各 不相同的構成時，設在基板1的反射層2需要有相對於螢 光F之波長具有預定程度的透光性（透過率），且具有可使 -18- 1237115 (15) 伺服裝置動作的雷射光反射率的物性。亦即，即使反射率 •透過率有波長依存性，較佳爲只要有低通濾波器的頻率 特性即可。若爲單一波長，則不易使螢光F之透過率及雷 射光V的反射率雙方提高，但藉由使其具有波長依存性 ，即可提升螢光F的透過率及雷射光V的反射率。 接下來，根據第6A圖至第6E圖來說明使用了本發 明之生物檢定裝置的生物檢定順序之一例。 首先，將圓盤狀的基板1水平固定在碟片支持台8( 參照第5圖）。然後一面使聚焦伺服裝置及循跡伺服裝置 動作，一面使基板1旋轉，並且檢測出位址資訊，同時在 預定的檢出部3經由滴下噴嘴10(參照第5圖）滴下檢出用 物質含有液Sd(第6A圖）。 接下來，一面使聚焦伺服裝置及跟縱伺服裝置動作， 一面使基板1旋轉，並且檢測出位址資訊，同時對於預定 的檢出部3，藉由滴下噴嘴10(參照第5圖）滴下經過螢光 標示的目標物質含有溶液St(第6B圖）。 然後，爲了促進檢出用物質D與目標物質T之雜化 及其他相互反應，在恆溫恆濕槽W對於基板1加溫數個 小時（第6C圖）。 接下來，利用例如包含界面活性劑 SDS 的 SSC(Saline-Sodium Citrate)緩衝溶液B淸洗基板1，並且 從檢出部3去除與在基板1上固相化的檢出用物質D沒 有相互反應的目標物質T(第4D圖）。 使基板1之有檢出用物質D固相化的表面1 01向上 -19- 1237115 (16) 而再度固定於碟片支持台8，並且一面使聚焦伺服裝置及 循跡伺服裝置動作，一面使基板1旋轉，並將激光P照射 在經過螢光標識的目標物質T(有相互反應的目標物質T)( 第4Ε圖）。 利用檢出器檢測出從螢光標識所發出的螢光F之強度 ，並且判斷檢出用物質D與目標物質Τ之相互反應的狀 況。檢出器輸出可藉由AD變換機20變換成特定位元數 的數位訊號2 8，並且作成使基板1上的位址與螢光強度 對應的映像。 此外，本發明的生物檢定裝置及生物檢定用基板並不 限於上述實施形態。 〔產業上的利用可能性〕 本發明的生物檢定裝置由於至少具有：將經過螢光標 示的目標物質含有液滴下至固定於檢出部之檢出表面之狀 態的檢出用物質，以製作出前述檢出用物質與前述目標物 質相互反應後的反應生成物的手段；以及將特定波長的激 光照射在前述反應生成物，藉此使從前述螢光標識物質所 發出的螢光在檢出部的背面側聚光，並檢測出前述螢光之 強度的手段，因此可在檢出部上方確保更大的空間。該結 果’即可獲得可以更自由的構成來配置用來對於檢出部滴 下樣本溶液的裝置及其相關裝置群的有效效果。 而且，根據本發明，可穩定且確實執行一面使聚焦伺 服裝置及循跡伺服裝置作用，一面使碟片基板旋轉，然後 -20- 1237115 (17) 在該基板表面滴下檢出用物質含有溶液，並使其固相化’ 再從固相化的檢出用物質上方滴下經過螢光標識等的目標 物質，使兩物質產生雜化等的相互反應之後，將激光照射 在基板上，並利用檢出器檢測出藉此所產生的螢光強度， 並且分析檢出用物質與目標物質之相互反應的狀況的一連 串順序。而且，由於聚焦伺服裝置及循跡伺服裝置的動作 穩定，因此可提高測定結果的可靠性。 【圖式簡單說明】 第1圖是適合使用於本發明之生物檢定裝置的碟片基 板（1)的上方俯視圖。 第2圖是設置於該基板（1)的檢出部（3)周邊的部分放 大圖。 第3圖是將激光（P)從基板（1)上方照射在檢出部（3)時 的簡略圖。 第4圖是將激光（P)從基板（1)下方照射在檢出部（3)時 的簡略圖。 第5圖是簡略表示本發明的生物檢定裝置（U)之構成 的方塊圖。 第6A圖至第6E圖是簡略顯示出使用該裝置（u)的生 物檢定順序的流程圖。 〔符號說明〕 1 :基板 -21 - (18) (18)1237115 2 :反射層 3 :檢出部 4 :螢光色素 5 :聚光透鏡 6 :聚光透鏡 7 :檢出器 8 :碟片支持台 9 :旋轉軸 1 0 :噴嘴 1 1 :控制部 1 2 :雷射二極體 1 3 :分色鏡 1 4 :反射鏡 1 5 :致動器 1 6 :控制雷射二極體驅動器 1 7 :雷射二極體驅動器 1 8 :分色鏡 1 9 :透鏡 20 : AD變換機 2 1 :伺服裝置用雷射二極體 22 :驅動器 2 3 :準直透鏡 24 :繞射光柵 26 :像散產生透鏡 -22- 1237115 (19) 2 7 :檢出器 28 :數位訊號 3 1 :反應區域 3 2 :檢出表面 3 3 :底面部 1 0 1 :表面 102 :背面
103 :位址凹坑 1 0 4 :中心孑L B : S S C緩衝溶液 D :檢出用物質 F :螢光 P :激光 R :反應生成物 S :樣本溶液 V :伺服裝置用雷射光 W :恆溫恆濕槽
Sd:檢出用物質含有液
St :目標物質含有溶液 -23-

Claims (1)

1237115 (1) Φ l· 细: f» 拾、申請專利範圍 1 第92 1 1 47 8 2號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國94年1月21日修正 1 . 一種生物檢定裝置，其特徵爲：至少具有： 在位於反應區域的檢出用物質，滴下目標物質含有液 ，而使前述檢出用物質與前述目標物質在前述反應區域相 互反應而作成反應生成物的手段；以及 對於前述藉由螢光標識物質經過螢光標識處理的反應 生成物照射特定波長的激光，藉此使從前述反應生成物所 發出的螢光在前述反應區域的背側聚光，而檢測出前述螢 光之強度的手段。 2 ·如申請專利範圍第1項所記載的生物檢定裝置，其 中又具有檢出部，該檢出部至少具有：可固定檢出用物質 且經過表面處理的檢出表面；以及用來提供固定於該檢出 表面之狀態的檢出用物質與目標物質之相互反應場所的反 應區域。 3 .如申請專利範圍第1項所記載的生物檢定裝置，其 中， 在前述反應區域底面，形成相對於前述螢光及前述激 光雙方皆具有透光性的光透過層， 並且使前述激光從前述反應區域的背側通過前述光透 過層而照射在前述反應生成物，並檢測出通過前述光透過 1237115
(2) 層而回到前述背側的前述螢光之強度。 4 . 一種生物檢定裝置的製造方法，其特徵爲··配設·· 在配設於反應區域的檢出用物質，滴下目標物質含有 液，而使前述檢出用物質與前述目標物質在前述反應區域 相互反應而作成反應生成物的手段；以及
對於前述藉由螢光標識物質經過螢光標識處理的反應 生成物照射特定波長的激光，藉此使從前述反應生成物所 發出的螢光在前述反應區域的背側聚光，而檢測出前述螢 光之強度的手段。 5 . —種生物檢定用基板，其特徵爲： 配設著至少具有用來提供檢出用物質與目標物質之相 互反應場所之反應區域的檢出部， 在前述檢出部的反應區域底面形成有，相對於激光及 螢光的雙方皆具有透光性的光透過層，
藉由與前述激光不同波長的雷射光，來寫入：能以光 學來讀取的前述檢出部的位置資訊及聚焦資訊， 前述光透過層，對前述激光及前述雷射光之中，具有 :可選擇性地使前述激光穿透的波長依存的透過特性。 6.如申請專利範圍第5項所記載的生物檢定用基板’ 其中又具有檢出部，該檢出部至少具有：可固定檢出用物 質且經過表面處理的檢出表面；以及用來提供固定於該檢 出表面之狀態的檢出用物質與目標物質之相互反應場所的 反應區域。 7.如申請專利範圍第5項所記載的生物檢定用基板 -2- 1237115(3)
爲 94. 24 其中該基板是可以光學方式提供前述檢出部之位置資訊及 聚焦資訊的碟片基板，前述光透過層，具有可使雷射光反 射之性質的反射層的功能。 8 . —種生物檢定用基板的製造方法，其特徵爲： 配設至少具有用來提供檢出用物質與目標物質之相互 反應場所之反應區域的檢出部’ 並且在前述檢出部的反應區域底面，形成相對於激光 及螢光的雙方皆具有透光性的光透過層。 9. 一種生物檢定裝置，其特徵爲：具有： 透過配置於申請專利範圍第7項所記載的生物檢定用 基板之背面側的透鏡，使雷射光聚光而照射在前述反射層 ，並且利用反射回來的反射雷射光獲得聚焦資訊的手段’ 並利用前述聚焦資訊，使用來使前述透鏡與前述碟片 基板之距離保持一定的聚焦伺服裝置動作。 10. —種生物檢定裝置，其特徵爲： 具有透過配置於申請專利範圍第7項所記載的生物檢 定用基板之背面側的透鏡，使雷射光聚光而照射在前述反 射層，並且利用反射回來的反射雷射光獲得循跡資訊的手 段， 並利用前述循跡資訊，使用來將前述透鏡正確追循前 述檢出部位列的循跡伺服裝置動作。 1 1 · 一種生物檢定裝置，其特徵爲：將申請專利範圍 第7項所記載的生物檢定用基板的表面，保持成鉛直向上 的狀態。 (4) 1237115
1 2 . —種生物檢定裝置，其特徵爲：具有 對於配置檢出用物質的反應區域，滴下目標物質的_ 嘴；及 將激光照射在：使前述檢出用物質及前述目標物質0 前述反應區域相互反應後的藉由螢光標識物質經過螢光g 識處理的反應生成物用的光源；以及 藉由前述激光，而使從前述反應生成物所發出的螢％ 在前述反應區域的背側聚光的聚光透鏡。 1 3 . —種生物檢定方法，其特徵爲： 在存在於反應區域的檢出用物質，滴下目標物質，而 使前述檢出用物質與前述目標物質在前述反應區域相互反 應而作成反應生成物， 並且對於藉由螢光標識物質經過螢光標識處理的前述 反應生成物照射特定波長的激光，藉此使從前述反應生成 物所發出的螢光在前述反應區域的背側聚光，而檢測出前 述螢光之強度。
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