TWI233812B - Low temperature disinfectant/sterilant for medical devices and topical applications - Google Patents

Description

1233812 玖、發明說明 【明所屬之技術領域】 一種粉末狀組合物，其在水中反應以原位形成抗微生 物有效的濃度之過氧羧酸。重要地，其實用性是用於局部 抗微生物的施用以及器械之有效的低溫消毒/殺菌作用。其 包括過硼酸鹽；一種或多種新穎的醯基及/或芳醯基給予體 ;可使pH上升至約9以用於快速形成過氧羧酸，然後降至 約7.5以用於持續的穩定性以及殺微生物之緩衝系統。其較 佳包括可促進抗微生物功效之界面活性劑，以及其他的少 量物質。 【先前技術】 發明背景 醫療、牙科及其他器械通常是由高品質的不鏽鋼而製 成，其可藉由在壓力下的高溫蒸汽淸潔及殺菌，而在不同 患者之間使用。這個殺菌程序是快速、可信賴、無味、無 毒以及花費不多的。相較於這個情況，現在愈來愈多的裝 置是由熱敏感性塑膠、聚合物、玻璃透鏡以及電子零件而 製成。這些有彈性的或堅硬的透鏡裝置，可在體內提供相 對非侵入性的診斷以及治療程序。由這些熱敏感性器械所 提供的非侵入性程序，是醫療業務大幅進步的原因。在使 用期間，這些器械可能會受潛在致死的病原體污染，例如 ，人類免疫不全病毒（HIV)、肝炎病毒以及多重抗生素藥 物抗性細菌（包括分枝桿菌）。爲了這些原因，因此，必 須將這些熱敏感性的裝置在各次使用之前消毒或殺菌。可 1233812 利用於熱敏感性器械殺菌的化學殺菌劑，具有過去已有的 許多問題，這使得它們難以使用。 過氧化氫的抗微生物性質已知悉多年。然而，6%的過 氧化氫（在對許多醫療裝置材料有害的低pH環境下是有效 的）需要在室溫中最少6小時，以在美國通過液體化學殺 菌劑之標準的公職分析化學工作者協會（AOAC)之殺孢子 試驗定義測試。過醋酸的抗微生物性質也是熟知的。過醋 酸具有非常強烈刺激性的氣味，以及當於老鼠皮膚上測試 時，過醋酸是已知爲腫瘤促進劑。爲了這些原因，因此， 使用過醋酸作爲化學殺菌劑，是限於低濃度的使用伴隨密 閉的系統。 過氧化氫及過醋酸之間的抗微生物協同作用是相當確 定的事實。這樣的組合物是藉由將過氧化氫及過醋酸混合 而製備，以得到過氧化氫、醋酸及過醋酸之平衡溶液。有 非常多的科學及專利文獻是有關於過氧化氫-過醋酸溶液用 於殺菌作用。經由實例，例如，明尼阿波里斯市之 Minntech公司（明尼蘇達州）擁有一種套組或殺菌台，以 過氧化氫-過醋酸溶液用於消毒作用（美國專利第5,400,818 號）。然而，這個組合卻受限於如單獨過醋酸之刺激性氣 味及潛在毒性的相同問題。這通常意味著，這樣的調配物 是在失去快速殺孢子活性之稀釋濃度下使用，或溶液是受 限於包含刺激性煙之密閉系統之中。 曼托市的STERIS公司（俄亥俄州）銷售一種系統1產 品。這是利用包含在機械內的低濃度過醋酸（約0.2%)， 1233812 並且加熱至122°F，以達到快速的殺菌作用。這個相當低的 過醋酸濃度是受高溫而失效，因此將其限制在單一的使用 循環。利用單一使用的殺菌劑量之加熱、密閉的機械系統 是昂貴的，並且需要獨家使用STERIS 20殺菌劑以及監測 產品。 STERIS公司的另一個低溫殺菌劑是說明於美國專利第 5,350,563號。它使用過硼酸鹽以及快速作用的乙醯基給予 體及緩慢作用的乙醯基給予體混合物之組合。同樣地，本 發明申請人的受讓人對於快速作用的化學殺菌劑，也擁有 早先的專利第6,096,348號，其係以過氧化氫與具有羧酸鹽 緩衝系統的二元羧酸的組合爲基礎。雖然後兩者說明的組 合物具有功效，但它們有一些複雜，以及關於共同的受讓 人，一些人可能會意識到由於酸性的pH範圍，因此’348號 專利與特定材料並不相容。 同樣地，至今沒有人已開發出用於器械之低溫消毒劑/ 殺菌劑，其也可使用作爲人類及動物局部表面（例如，組 織、皮膚以及體腔）之有效的抗微生物劑。這具有許多優 點。首先，更普遍的應用性對於一些消費者具有吸引力。 其次，該系統在零件設計上是比上述系統之一更爲簡單， 因此將意味著較少的失敗機會。其他的優點特徵包括較少 的毒性或環境爭議，以及潛在的經濟上節省。 本發明之主要目的係提供一種低溫消毒劑/殺菌劑，就 可用於局部表面及醫療裝置（例如，內診鏡）上的意義來 說，其具有普遍的應用性。本發明提供這個更普遍應用的 1233812 系統一種較不複雜的成份系統，因此可減少失敗的風險以 及準備的費用。後面的這些優點可保障實際消費者的利益 0 【發明內容】 發明槪述 本發明是有關於過硼酸鹽、一種或多種新穎的醯基及/ 或方醯基給予體（除了乙酿基之外）、一種或多種緩衝液 的緩衝系統、以及較佳地可促進殺微生物功效的界面活性 劑之粉末狀混合物’其以散粉（loose powder )、粉餅（ compressed powder)或錠劑的形式而傳遞。當與水混合時， 結果產生一種低溫有效的殺菌劑（18°C-60°C )，其可使pH 上升至約9，以用於快速形成一種或多種過氧羧酸（除了過 醋酸之外），然後降至約7.5±0.5，以用於持續的穩定性以 及殺微生物。 【實施方式】 較佳具體實例之詳細說明 使用作爲醫療殺菌劑之過氧羧酸，可在水溶液中，利 用過硼酸鈉以及醯基/芳醯基給予體化合物而原位製備。在 其結晶形式中，過硼酸鈉是以二聚體環狀的過氧二硼酸鹽 Na2[B2(〇2)2(OH)4]之形式而存在。它可裝配爲粉末、粉餅或 錠劑。當加到水中時，過硼酸鹽會水解形成過氧硼酸鹽錯 合離子（ΗΟ)3Β〇ΟΗ·以及其他的硼酸鹽物種。在酸性pH中， 過氧硼酸鹽陰離子進一步水解形成四羥基硼酸鹽陰離子 B(〇H)4-以及過氧化氫H2〇2。然而，在鹼性pH中，過氧硼 1233812 快速形成過酸；然後使pH降至約7·5±0·5，以用於改善的 過酸穩定性以及抗微生物功效。這個緩衝系統的pH要花約 15-30分鐘以在周圍環境下穩定。可調整緩衝系統之組合物 ，以引起所要的緩衝能力、離子強度以及滲透壓之改變。 也可調整緩衝系統之組合物，以改善腐蝕抑制性。一般而 言，緩衝液可以是單元、二元及/或三元第I族磷酸鹽以水 合物或無水鹽的形式之組合。可控制溶解速率，使得磷酸 鹽水合物比無水磷酸鹽通常較快速地溶解於水中。就其整 體重量相對於粉末狀組合物而言，緩衝液的量將是從1%至 30%，較佳是5%至15%。 非必要但對於組合物係高度較佳的第四種成份，是可 促進殺微生物的界面活性劑。適合的界面活性劑可得自我 們早先共同受讓人的專利第6,096,348號之列表，其以引用 方式納入本文中。一般而言，界面活性劑可包括在試驗時 可顯示增強的殺微生物功效之適合的淸潔劑或界面活性劑 。這樣的界面活性劑的量可佔組合物的0.005重量％至約 1.0重量％之範圍內，較佳是佔組合物的0.01重量％至0.5 重量％。典型的例子包括陰離子界面活性劑，例如，烷基 硫酸鹽界面活性劑。烷基硫酸鹽界面活性劑是此處所使用 的一種重要陰離子界面活性劑之類型。烷基硫酸鹽具有通 式R0S03M，其中R較佳是Cl(rc24烴基，較佳是烷基或具 有c1C)-c24烷基成份的羥烷基，更佳是Cl2-c18烷基或羥烷基 ，以及Μ是Η或陽離子，例如，鹼金屬陽離子（例如，鈉 、鉀、鋰）；經取代或未經取代的銨陽離子（例如，甲基- 1233812 、二甲基-及三甲基銨）以及季銨陽離子（例如，四甲基銨 及二甲基呢啶鑰）；以及衍生自烷醇胺的陽離子（例如， 乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺及其混合物）；以及類似物 。通常，對於較低的淸洗溫度（例如，低於約5(TC )，較 佳是C12_16的烷基鏈，以及對於較高的淸洗溫度（例如，高 於約50°C)，較佳是C16_18的烷基鏈。

烷氧基化的烷基硫酸鹽界面活性劑是另一種有效的陰 離子界面活性劑之類型。這些界面活性劑是水溶性的鹽或 酸，通常具有式R〇(A)mS〇3M，其中R是未經取代的C1(r C24烷基或具有C1(rC24烷基成份的羥烷基，較佳是C12-C2〇 烷基或羥烷基，更佳是CirC18烷基或羥烷基，A是乙氧基 或丙氧基單元，m大於0，通常是介於約0.5至約6之間， 更佳是介於約0.5至約3之間，以及Μ是Η或陽離子，其 可以是例如，金屬陽離子（例如，鈉、鉀、鋰、鈣、鎂等 等）、銨或經取代的銨陽離子。乙氧基化的烷基硫酸鹽以 及丙氧基化的烷基硫酸鹽，是涵蓋在本發明的範圍內。經 取代的銨陽離子之特定例子包括：甲基-、二甲基-及三甲基 銨以及季銨陽離子（例如，四甲基銨及二甲基呢啶鎗）， 以及衍生自烷醇胺的陽離子（例如，單乙醇胺、二乙醇胺 及三乙醇胺及其混合物）。界面活性劑的例子是聚乙氧基 化的（1.0) C12-C18烷基硫酸鹽、聚乙氧基化的（2.25) C12-C18烷基硫酸鹽、聚乙氧基化的（3.0) C12-C18烷基硫酸鹽以 及聚乙氧基化的（4.0) C12-C18烷基硫酸鹽，其中Μ是方便 地選自鈉以及鉀。 12 1233812 其他有助於淸潔目的之陰離子界面活性劑，也可包括 在此組合物中。這些可包括肥皂、c9-c2()直鏈烷基苯磺酸鹽 、Crc22 —級或二級鏈烷磺酸鹽、c8-c24鏈烯磺酸鹽、磺酸 化的聚羧酸、烷基甘油磺酸鹽以及脂肪醯基甘油磺酸鹽之 鹽類（包括，例如，鈉、鉀、銨以及經取代的銨鹽，例如 ，單-、二-及三乙醇胺鹽）。

由於頃發現係爲最普遍有效的，因此，最佳者是烷基 芳基磺酸鹽，以及最佳是十二烷基苯磺酸鹽，以及最佳是 該等酸之鈉鹽。

組合物當然也可包括其他的少量物質。關於少量物質 ，申請人是指不會影響微生物作用但具有其他所需性質的 化合物，並且可加入以適合於特定之用途，其包括，但並 不限於，腐蝕抑制劑，例如，脂肪胺鹽，例如，n-n’、二丁 脲。少量物質也可包括使組合物更醫藥上雅緻的物質，例 如，香味劑或染劑等等。一般而言，這些少量物質的含量 是從0.001重量％至約5重量％。 如同在此技藝中之人士所熟知的，D-値的測量可提供 消毒/殺菌方法的殺死動力學之圖形表現。有許多方法可得 到平均D-値，其爲時間對族群總數的圖形之（直）線斜率 的負倒數，並且係定義爲減少微生物族群總數1個對數或 90%所需之時間間隔。對於特定的消毒劑/殺菌劑，每個物 種都將具有其本身之D-値。一般而言，脂質性病毒以及植 物性細菌是最容易殺死的（最短的D-値），而細菌孢子是 最有抗性的（最長的D-値）。 13 1233812 以下的實施例將用於舉例說明，而非限制本發明。 5.0克 5.4克 1.2克 0.00625 克 實施例1 本發明之調配物 過硼酸鈉單水合物 丁醯水楊酸 磷酸二氫鈉（單水合物） % 十二烷基苯磺酸鈉鹽 5.0克 5.0克 1.2克 0.00625 克 實施例2 本發明之調配物 過硼酸鈉單水合物 丙醯水楊酸 磷酸二氫鈉（單水合物） 十二烷基苯磺酸鈉鹽 將上述兩個調配物都加以混合，然後溶解於500毫升 % 的水中。溶液在1小時的pH是約7.6。 此處所達到的D-値通常是2-3分鐘測試孢子（嗜熱性 脂肪桿菌（价Ci7/w WearoMer/no;?力//μ))的6個對數之減 少，是與實施例2 —致地達到。因此，可得到大約3分鐘 或更少的D-値。此外，如以上實施例所示，顯示其可有效 地用於器械消毒或殺菌以及局部殺微生物。其也顯示潛在 的自動化內診鏡再處理器（AER )之相容性、低毒性以及 ~ 線性殺死率。 ， 14 1233812 【圖示簡單說明】 第1圖顯示實施例2的組合物之可能的D-値（微生物 隨時間的對數減少之斜率的負倒數）。 第2圖顯示實施例2的組合物之實際D-値隨著時間及 pH改變之變化。

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Claims (1)

1233812 9. 如申請專利範圍第8項之組合物，其中緩衝系統是 由佔組合物的5重量％至15重量％的磷酸二氫鈉（單水合. 物）所組成。 10. 如申請專利範圍第1項之組合物，其包括可促進 殺微生物的界面活性劑。 11. 如申請專利範圍第2項之組合物，其中界面活性 劑是烷基芳基磺酸鹽。 12. 如申請專利範圍第11項之組合物，其中界面活性 劑的量是佔組合物的0.005重量％至1.0重量％。 13. 如申請專利範圍第12項之組合物，其中界面活性 劑的量是佔組合物的〇.〇1重量％至0.5重量％。 14. 如申請專利範圍第10項之組合物，其包括選擇自 由腐蝕抑制劑、螯合劑、穩定劑、香味劑及染劑所組成的 族群中之少量物質 15. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中少量物質 的量是佔組合物的0.001重量％至5.0重量％。 16·如申請專利範圍第1項之組合物，其包括：從約 2 0重量％至約5 0重量％之過硼酸鈉；從約1重量％至5 0 重量％之一種或多種具有下式的醯基給予體：

其中R是C2-C1Q烷基，其爲直鏈、支鏈或環狀；以及 從約1重量％至30重量％之緩衝系統，其係由磷酸二氫鈉 、磷酸氫鈉及/或磷酸鈉以水合物及/或無水鹽的形式之組合 所組成；以及從約0.005重量％至ΐ·〇重量％之烷基芳基磺 17 1233812 酸鹽界面活性劑。 17. 如申請專利範圍第16項之組合物，其在60°C或低 於60°C時’對於醫療裝置/器械之消毒/殺菌作用’具有6 分鐘或更少的D-値。 18. 如申請專利範圍第17項之組合物，其中烷基芳基 磺酸鹽界面活性劑是十二烷基苯磺酸之鈉鹽。 19. 一種形成過氧羧酸以使用作爲殺菌劑之方法，其 包括：將具有下式之新穎醯基給予體：

其中R是CrC1Q烷基’其爲直鏈、支鏈或環狀，與第I 族過硼酸鹽反應，以原位產生過氧殘酸。 20.如申請專利範圍第19項之方法，其中第I族過硼 酸鹽是過硼酸鈉。 拾壹、圖式 如次頁。 18