TWI230706B

TWI230706B - Synthesis of chiral beta-amino acids

Info

Publication number: TWI230706B
Application number: TW088103269A
Authority: TW
Inventors: Pierre-Jean Colson; Alok K Awasthi; Srinivasan R Nagarajan
Original assignee: Searle & Co
Priority date: 1998-03-04
Filing date: 1999-05-11
Publication date: 2005-04-11
Also published as: ZA991105B; US6414180B1; EP1060159B1; ES2207181T3; DE69910983T2; CA2322013A1; WO1999044985A2; MY123317A; ATE248804T1; AR020056A1; JP2002505317A; DK1060159T3; WO1999044985A3; DE69910983D1; PT1060159E; AU2766999A; EP1060159A2

Description

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五、發明說明（1) 夕 t明背景本發明係導向於下式對掌性-胺基酸及酯的製備 (R)或（S)

其中X及Y是相同或相異的鹵素基，R2是Η或低烷基；此法包括以下式之3,5 -二鹵水楊基酸 Ηγ°

HvS 與MEMC1或BnBr(Bn=节基）反應製得經保護的下式的3, 5一二鹵水楊基搭 μ

其中Ρ是Bn或MEM ;再將3,5-二鹵水揚基醛用（R)或（S)笨基甘胺醇於四氫呋喃（THF)或甲苯内處理，製成下式之亞胺基醇 1230706

第5頁 1230706

第6頁 1230706 五、發明說明（4) 3 私

!^0k 111111 1230706 五、發明說明（5) —簡言之’於方案A中，將衍生自3, 5一二氣苯甲醛及（S)一苯基甘胺醇的對掌性亞胺1與2當量的瑞夫馬斯基 (Reformatsky)試劑（BrZnCH2C〇2tBu· THF)於NMp 内於一 1〇它反應’生成對應的胺基醇產物2 一種對映體（ee>96%)。然後將胺基醇2用過碘酸鈉於乙醇内在有甲基胺之存在下行氧化裂解’生成對應的苯基亞胺3。然後由THF及庚烷中分離出万-胺基醋4，為其PTSA鹽，總產出率63%。本發明製法所製成的對掌性沒—胺基酸及酯可用於製備揭示於WO97/ 08 1 74的稱作〜&整聯蛋白拮抗劑的醫藥劑。所以需要提供-種製法以製備該胺基酸及冑，此法可增加產1並可使用易於取得的原料，有高產出率及高光純度’不需任何色層分析及/或分離非鏡像立體異構物。本發明係導向於下式胺基酸及醋的製備 (R)或（S)

<1 其中X及Y是相同或相異的鹵素基’ R1*H或曱氧基乙甲基UEM)及R2是Η或低烧基·，此法包括以下式之3,卜& 水楊基搭鹵

1230706 五、發明說明（6)

與MEMC 1或BnBr (Bn =节基）反應製得經保護的下式的3, 5 -二齒水楊基醛

其中P是Bn或MEM ;再將3, 5-二鹵水揚基醛用（R)或（S)苯基甘胺醇於四氫呋喃（THF)或曱苯内處理，製成下式之亞胺基醇

再以該亞胺基醇與BrZnCH2C02-t-Bu於甲基吡咯啶酮 (NMP)，二曱基亞楓（DMS0)或THF内反應，生成下式之胺基

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1230706 五、發明說明（10) --- 於方案1中，將3,5-二鹵水楊基醛（八，乂，¥ = (：1，31^， I)分別與MEMC1或节基溴及碳酸鉀於DMF内反應，生成Mem 衍生物（B，P=MEM，X，Y = C1，Βγ，I )衍生物或苄基衍生物’加以保護。對掌性亞胺C是由Β及（S)_苯基甘胺醇於 THF内在有硫酸鎂之存在下生成。用c與二當量的瑞夫馬斯基試劑（BrZnClCC^tBiKTHF)反應，立體選擇性地生成D (P = MEM，Bn，X，Y = C1，Br，I )。將胺基醇殘餘物D (P = MEM，X，Y = C1，Br，I)用醋酸鉛在甲醇内作氧化裂解生成亞胺E(P=MEM，X，Y=C1，Br，I)。或者是，此氧、化裂解可用過碘酸於乙醇内在有曱基胺之存在下完成。然後^ E(P = MEM，X，Y = C1，Br，1)在有超量對-甲苯磺酸之存在下於乙醇内回流，再用THF/庚烷沉澱，生成召一胺基酯。 F(X，Y=C1，Br，I )即可以良好總產出率及高光學純度及化學純度製得。中間體C，D，E並不需分離出，可於^後使用，不需純化。

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第14頁 1230706 五、發明說明（12) 於方案Π中，對掌性亞胺6a(P = MEM)及6b(P = Bn)是以對應的經保護的3，5 -二氣水楊搭5a(P = MEM)，5b(P=Bn)於THF =在有硫酸鎮之存在下與（S) -苯基甘胺醇反應，然後過遽亚洛餾去溶劑製備。用亞胺6a與二當量的瑞夫馬斯基試劑 (BrZnCH2C02tBu.THF)在NMP内於-10°C反應一小時，然後用 HCl/NH/l停止反應，用MTBE萃取，再蒸餾去溶劑，製得含7a—種非鏡像立體異構物的粗製產物（1〇〇%)，此是用μ NMR及TLC測定。kDMS0内於2〇〇c作同樣反應，導致較登擇性，分離出的7a為95/5非鏡像立體異構物混合物，麫= 層分析後產出率為86%。亞胺6b(Ρ = Βη)於NMP内之反廂二慢，於-5 °C進行15小時始完成。非離出的化合物7b ^ j 非鏡像立體異構物，此是用iH NjjR及TLC測定。種

第15頁 1230706 五、發明說明（13) 方案m

NH Pb(OAc)4t MeOH (fC ：χΥγΝ

PTSA,乙醇回流

OMEM <1 曰曰

so3h

於方案Π中，將7a胺基醇殘餘物用四醋酸鉛在曱醇内行氧化裂解生成亞胺8。將8在有超量對甲烷磺酸之存在下於乙醇内回流，再用THF/庚烷沉澱。製得-胺基酯9，總產出率4 9%，以對掌性LC測定ee>99%。或者是此氧化裂解可用過碘酸鈉於乙醇内在有曱基胺之存在下或用過碘酸於乙醇内在有曱基胺之存在下完成。

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第17頁 1230706 五、發明說明（15) 於方案IV中’此對掌性亞胺丨丨可用對應的經保護的3 一溴-5-氣水楊基醛1 〇與（3)—苯基甘胺醇於THF内在有硫酸鎂之存在下反應，然後過濾並蒸餾去溶劑製備。亞胺丨丨與2 當量瑞夫馬斯基試劑在NMP内於—1〇 °C反應。再以HC1/ NH4C1停止反應，用MT BE萃取，再蒸顧去溶劑，製得含12 一種非鏡像立體異構物的粗製產物（100%)，此是用W NMR 測定。此胺基醇殘餘物1 2用醋酸鉛在曱醇内行氧化裂解生成亞胺13。13在有超量對曱烷磺酸之存在下於乙醇内回流，再用THF /庚烷沉澱。製得石-胺基酯14，總產出率45% (以未保護的水揚醛計算），以對掌性LC測定ee>99%。

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五、發明說明（17) 於方案V中，對掌性亞胺1 6是用對應的經保護的3〜氣、 5-水楊基醛15與（S) -苯基甘胺醇於THF内在有硫酸鎂之存在下反應，然後過濾並蒸餾去溶劑製備。亞胺1 6與2當量瑞夫馬斯基試劑在NMP内於-10°C反應，再以HCl/Ni^Cl停止反應，用MTBE萃取，再蒸餾去溶劑，製得含1 7—種非T 像立體異構物的粗製產物（1 〇〇% )，此是用1H NMR測定。^ 胺基醇殘餘物17用醋酸鉛在曱醇内行氧化裂解生成亞胺 18。18在有超量對曱烷磺酸之存在下於乙醇内回流，

THF/庚烷沉澱。製得々一胺基酯19，總產出^ 用護的水揚醛計算），以對掌性LC測定ee>99%。。呆是商業上可。所用設備除非另有說明，本發明製法所用起始物質都購得的或以精於此技藝者已知習用方法製得是商業上可購得的。下面為此處所用定義及縮寫表：碳原子的直鏈乙基，正-丙 ’第三-丁 “烷基”或“低烷基，，諸詞意為有1至6個或支鏈的烴屬基。此類烷基的例包括甲基，基，異丙基，正-丁基，異丁基，第二基，戊基，己基等。一土

“L-苯基甘胺醇”

詞意為下式的基此處與（S) -苯基甘胺醇一詞交互使用 1230706 五、發明說明（18) “D-苯基甘胺醇”一詞意為下式的基 Ο ΝΗ2 此處與（R) -苯基甘胺醇一詞交互使用。此處所謂：“鹵”意為溴，氣，碘基。

Ph = 苯基 D1 =去離子水 MEMC1 =曱氧基乙氧基甲基氣屬 g =克 φ L = 公升 ml = 毫升 ee意為對映體超量 Bn此為节基 MEM意為甲氧基乙氧基曱基 THF意為四氮咲喃 NMP意為N-曱基吡咯啶酮 DMS0意為二曱基亞楓

NaI04意為過碘酸鈉 + NH4C1意為氣化銨 CH3NH2意為甲基胺

EtOH意為乙醇

Pb(0 Ac )4意為四醋酸錯 PTSA意為對-甲苯磺酸

第21頁 1230706 發明說明（19) MTBE意為甲基第三_ 丁基醚 NaOEt意為乙氧化鈉 EtOAc意為醋酸乙醋 MgS04意為硫酸鎂 GC思為氣體色層分析。本發明提供一種安全的、方便的及成本低廉的製備對掌性召_胺基酸及酯的方法，可珀於大量生產。此法所用原料易於取得而廉價。其方便性如合成途徑所示，不需色層分析或非鏡像立體異構物作化學或酶分離。其成本的有效性可由終產物是以高產出率及高純度看出。下面的實例進一步敘述並說明實行本發明製法的方法，以及本發明的其他方面及所得結果。於適宜處並對本發明各方面作解釋及說明實際步驟。此等實例意圖說明本發明並非限制本發明的精神及範圍。精於此技藝者會了解到，此等實例中所述的條件及過程還可作各種變化以完成本明製法。實例1

Br-ZnCH2C02-t-Bu · THF 之製備於裝有冷凝器、溫度探針、機械攪拌器的有套層的4公升燒瓶内載入180克Zn金屬（-30- 1 00網眼，18〇· 〇克，2 莫耳）及1 · 2 5公升THF。於此反應器中在攪掉下一次用、、主筒加入1，2-二溴曱烷（4· 74毫升，0· 05莫耳）。經^洗^ a (\/真空）後’將辞於THF内的懸浮液加熱至回 1230706 五、發明說明（20) 並維持於此溫度1小時。然後將此混合物冷至5 〇 t，用丨.5 小時載入第三-丁基溴醋酸酯（488克，369毫升，2·5毫莫耳）°此試劑的有控制的加入是用5〇毫升注射筒及注射統系完成（加入速定定於4· 1毫升/分鐘）。在加入過程中將溫度維持於50 °C +/-5 °C。加完後任此反應混合物於50 t授拌 1小時。然後將反應混合物冷至2 5 °C，達此溫度時關掉攪拌器，任沉澱物沉澱（產物於31 °c即由THF沉澱）。將THF母液傾入2公升的圓底燒瓶内，此燒瓶以浸管（粗多孔玻璃過濾器）使成部分真空（20毫米汞柱）。此一工序由燒瓶内移出65%的1THF。加800毫升NMP，於25°C恢復振動5分鐘。將反應混合物以過濾法移入另一反應器内，除去剩餘的鋅。以滴定法分析測得滴定度為1 · 5 7莫耳，莫耳產出率為 94%。 # 註：使固體試劑可用加壓漏斗濾出並在N2下乾燥。將固體乾燥1-2小時。典型回收率為85-90%。此固體可儲於— 2(rc：至少6個月。步驟B -滴定方法用注射筒由反應混合物中取出1 · 〇毫升整數量的端夫馬斯基-NMP/THF溶液，在氮氣下加於2 5毫升的圓底燒瓶内，此燒瓶也含預稱量的苯曱醛（ 250 -30 0毫克），並裝有磁性攪拌器。將反應混合物於室溫攪拌3 〇分鐘。此燒瓶内再加 5.0毫升29%的NLCl水溶液及5·〇毫升MTBE。將所得反應混合物攪拌5分鐘以上。取出1·〇毫升整數份的有機層，於容積燒瓶内以MTBE稀釋至25毫升。將此溶液使用jjp-1 米

第23頁 1230706 五、發明說明（21) 柱作GC分析。將苯曱醛於MTBE内的濃度為0. 04M，〇. 01M及 0 · 0 0 2M的標準溶液與樣品一起注入。由標準溶液及樣品GC 峰面積之線性曲線測定出樣品濃度。然後以下法計算出瑞夫馬斯基溶液濃度：剩餘苯甲醛量=樣品濃度（g/L)*50*5/2 滴度（莫耳/公升）=預稱過的苯曱醛量-剩餘量/1 06 產出=莫耳/公升*溶液總容積/理論值100%產出率。實例2

Φ so3h

的製備步驟A 亞胺之生成

第24頁 1230706_一_______ — 五、發明說明（22) 將（s)_苯基甘胺醇（11·74克，0·086莫耳）載入裝有機械攪拌器的50 0毫井的3N圓底燒瓶内’然後載入甲苯（110毫 ^)，將此燒瓶以真空/氮沖洗。然後立即加3，5—二氯苯甲駿。於2 2 °C過1 5分鐘後加Mg SO4 ( 1 5克）°將此混合物於 2 2 °C授拌1小時’然後於粗多孔玻璃過滤器上過渡。遽餅用甲苯（20毫升）洗。合併溶液，減壓濃縮，製得含亞胺的 2 7. 0 0克灰黃色油體。此粗製產物不作進一步純化直接用於偶合反應。W NMR (CDC13，TMS)亞胺基噚唑啉4 / 1混合物（ppm):(亞胺）3.88 至 3.99(m，2H)，4.50(dd，1H， J = 4· 7，8· 1 Hz)，7. 67(d，2H)，8· 28(s，1H);曙唑啉：· 5.55 及 5,70(s，0·5 + 0·5Η)，3·72 至 3·83(ιη，0·5 + 0·5Η)， 4·30 至 4.35(m，0·5 + 0·5Η)，4·40 至 4·48(ιη，0·5Η)，4·54 至4· 60(m，0· 5Η)，混合質子：7· 15至7· 47(m(芳香族+ CDC13)) ;13C NMR(CDC13，TMS)(ppm):亞胺：67·55， 76·38，135·13，138·70 ,140·05，159.72。噚唑啉： 6〇· 60，62. 8 0，72· 12，72· 34，91· 05，91· 68，135· 03， 135· 41，142· 62。混合信號：（芳香族）124· 86， 124.956，125.33，126.53，126.65，126.75，127.38， 127·74，127·77，128. 11，128· 26，128· 32，128· 72， φ 128·84，128·93，129· 06，130· 64。步驟Β 基偶合

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於裝有機械糌牲3mC| 虛哭向# 慢择15的及加入漏斗的有1公升3氣門套層反二1 0。入實例1所製備瑞夫馬斯基溶液。然後將此溶液 ^ 〇 C °在氮氣下製備亞胺於NMP内的溶液（60毫升）， ' 。'爲斗内。用5分鐘加步驟a所製亞胺溶液，同時維持於5 C (套層溫度為—1 〇 °C )。此反應以GC及TCL監測（洗 $庚烧/EtOAc 3 0%)。5分鐘後反應幾近完全（微量起始物質）。再將混合物攪拌！小時，加2N HC1/飽和NH4C1溶液 (1/2 ’ 135毫升）。加耵肫（2〇〇毫升），此混合物於23它攪拌1小時。停止攪拌，分離各層。水層用^肫（1 〇〇毫升）萃取。合併二有機層，相繼用飽和NH4C1溶液（140毫升），水 (140宅升）及鹽水（14〇毫升）洗。此溶液以MgS〇4(3〇克）乾燥，過濾辰縮，製得3 5 · 2克橘色油體，含所需單一非鏡像立體異構物產物（以1 H NMR測定）。於另一反應中（28.6毫莫耳尺度），此粗製產物（1136 克）以色層分析純化[(Si 02， 200克），洗離庚烷/EtOAc 30%] ’製得所需化合物，為灰黃色油體（1〇· 〇7克，85%)。 NMR(CDC13 ，TMS)(ppm)1.40(s ，9H) ，2.56(dd(AB)， 1Η ，J=5.6 ，15·4 Hz) ，2.56(dd(AB) ，1Η ，J=8.1 ，15·6

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五、發明說明（24)

Hz)，2· 60(s(廣），ifj)，〇 pcw X ττ、〇々ο… ）3.62(dd(AB)，lH，J = 6.8，10.1

Hz)，3·72(dd，1Η，〇 Λ "τ τ …… 4· 2，6· 8 Hz)，3· 80(dd(AB)， 1Η，J = 4.2，6·8 Hz)，4 iw / L) 4· 11 (dd，1H，J= 5· 8，7· 9 Hz)， 7· 09 至 7· 29(m，8H，（芸条 “、、Q ^ , 、 o ΛΑ 、方香族））；13C NMR(CDC13，TMS) (ppm) -28,0 0 ，42 QR r r, 98 57· 28 ， 62· 24 ， 65·99 ， 81·42 ， 125.69 ’127.21 ’ 127.35 ，127·6〇，128·48 ，134·83， 140· 78 ’ 146· 44 ’ 170· 58 ; DSC : 24 1· 46 °C(内熱 180· 1 J/g) ’ [ a ]D25 = + 6· 9。（c = 1· 〇25，CHCl3) ; IRV(MIR)(公分一 1 ) 1 726，1 58 7，1 5 67。微分析：計算：C21H25C12N03 : C ·· 61. 4 7% ； Η ：6.14% ; N ： 3. 41% ; Cl ： 17. 2 7 實例：C : 59· 53% ; H : 6· 01% ; n : 3. 05% ; Cl : 16· 79。

步驟C 氧化裂解及鹽之生忐將步驟B所得粗製酯於Et〇H 2B(14〇毫升）内之溶液載入 500毫升圓底3N燒瓶内。加曱基胺溶液（8·9毫升，οι莫耳）。於25 °C 分批加Nal〇4(〇· 1 12 莫耳，25· 92 克）於1120(72 毫升）内之溶液，同時維持溫度於3〇 °c ( + /-2 °C )。此反應以1TCL監測。然後將反應混合物於室溫攪拌1 5小時，加 NaI〇4固體（6克，0.026莫耳）。4小時後，加NaI04固體（6 m 克，0 · 0 2 6莫耳），此混合物於3 0 °C加熱〇 · 5小時。冷至 2 5 °C後，將反應混合物減壓濃縮（水吸氣器）。加MTBE，混合物用粗玻璃多孔過濾器過濾。分離各層，有機層用H20 (100毫升）洗，用MgS04( 2 5克）乾燥，過濾，減壓濃縮，製得30. 2克橘色油體。

第27頁 1230706 五、發明說明（25)

將此粗製混合物用THF(65毫升）稀釋，載入5〇〇毫升㈣圓底的裝有機械授拌器及加入漏斗的燒瓶内。然後用2分鐘加對甲苯磺酸於THF内的溶液（20毫升），再經由加入漏斗加THF(5毫升）洗。5分鐘後，立即加庚烷（65毫升），出現大量沉殿。再加庚烷（65毫升）。〇· 5小時後，此泥樣物用粗玻璃多孔過濾器過濾，用庚烷/THF 20%( 1 00毫升）及庚院/THF 33%( 150毫升）洗。將濾餅於真空/氮氣下乾燥2小時。收取象牙樣固體，製得所需產物（25· 1克）。1H NMR (CDC13 ，TMS)(ppm)1.26(s ，9H) ，3.37(S ，3Η) ，2·84 (dd ，（AB) ，J=9.5 ，16·3 Hz) ，2.98(dd ，（AB) ，J= 5·2，16·2 Hz)，4.53(m，1H)，7.14(d，2H，J = 7.9 Hz)，7.19(t，1H，J = 1.8 Hz)，7.32(d，2H，J = 8.1 Hz)，7.56(d，2H，J = 8.1 Hz)，8.43(s(廣），3H) ;13C NMR(CDC13，TMS)(ppm) : 21· 37，27· 80，3 9· 47，51 · 36， 81.85，125·77，126·43，129·01，129·06，135·17， 139.14，140.59，140.69，168.06。DSC :120.30 〇C (80·71 J/Kg)，24 2.63 °C (内生熱，100·3 J/g)[a ]d25 = + 37·4° (c = 0.147，CHC13) ; IRV(MIR)(公分-1 ) 1 7 26， 1587 ， 1567 。微分析：計算：C2QH25C12N02S : C ： 51. 95% ； Η ： 5. 45% ； N ： 3. 03% ； Cl ： 15· 33% ; S ·· 7· 02%。實測：C : 51· 65% ; Η : 5· 64% ; N : 3·01% ; Cl : 15· 13% ; S : 7· 00%。

第28頁 1230706 五、發明說明（26) 實例3 〇

CI 將^^钟（粉，於100t真空爐乾燥的，8·28克，60毫莫 ;至溫加於3，5 -二氯水揚基醛（11.46克，60毫莫耳）於 DMF(40毫升），得亮黃色泥樣物。然後加memci (淨，64 克，6。1毫莫耳），同時維持浴溫於2〇〇c。然後將此混合物於2 2攪拌3小時，加MEMC1(0· 3克，2· 4毫莫耳）。再將此混合物攪拌〇 · 5小時，倒入2 〇〇毫升冷水内沉澱出產物。此泥樣物於壓力過濾器上過濾，濾餅用水（2χ5〇毫升）洗，於 Ν2/真空下乾燥，製得產物（14. 94克，89%)，為灰黃色固體。1H NMR(CDC13，TMS)3.37(s，3Η)，3·54 至 3.56(m， 2Η)，3·91 至 3·93(ιη，2Η)，5.30(s，2Η)，7.63(d，1Η， c 13 J = 2.6 Hz)，7.73(d，1Η，J=2.6 Hz)，10.30(s，1Η) NMR(CDC13，TMS)(ppm) : 59· 03，70· 11，99· 57， 126.60，1 29.57，130.81，132.07，135.36，154.66 188·30 °DSC :31.17°C(内熱83.12 J/g); 微分析：計算：C12H16C 1204 : C ： 47. 33% ； H ： 4. 33% ； Cl ： 25.40% ；實測：C : 47· 15% ; H : 4· 26% ; Cl : 25· 16%。

第29頁 1230706 五、發明說明（27) 實例4

之製備於裝有機械攪拌器及加入漏斗的i公升3氣門的有底閥的1’

反應器内’載入實例3製備的醛（35克，〇·丨25莫耳）及THF ( 20 0毫升）。然後將此溶液於22它攪拌，一次加（3)—苯基甘胺醇（17· 20克，〇· 125莫耳）。於22 °C攪拌0· 5小時後，一次加硫酸鎮（1 5克）。然後將此混合物於22 °c攪拌1小時’過渡，濃縮。殘餘物用NMP(1 〇〇毫升）稀釋，直接用於偶合。於裝有機械攪拌器及加入漏斗的1公升3氣門的有底閥的反應器内’載入實例i所製瑞夫馬斯基試劑（9丨.3克， 0· 275莫耳）及NMp( 2〇〇毫升）。然後將此溶液冷至_丨〇。〇， A 以3 50轉/分鐘攪拌。然後用2〇分鐘加亞胺於NMP内之溶液’同時維持溫度於-5 °C (套層溫-1 〇 °C)。此反應以TLC監測（洗離庚烷/EtOAc 30%)。加完後，將混合物於-8 t：攪拌 1. 5小時’於—5艺攪拌1小時。冷至_1〇 π後，用1〇分鐘加濃HC1/飽和nh4C1溶液混合物（8· 1毫升/200毫升）。加ΜΤΒΕ

第30頁 1230706 五、發明說明（28) ( 20 0毫升），將此混合物於23°C以2 0 0轉/分鐘攪拌15分鐘。停止攪拌，分離各層。水層用MTBEO 00毫升）萃取。合併一有機層’相繼用飽和NH4C1溶液（1〇〇毫升），水（1〇〇毫升）及鹽水（100毫升）洗。此溶液以MgS04 (3 0克）乾燥，過滤’濃縮，製得橘色油體（6 6 · 2 6克）（靜置後固化），含所需產物，為單一非鏡像立體異構物（以iH，13C NMR證實）。取樣品於庚烷内作重結晶純化，製得所需產物，為灰白色固體。1H NMR(CDC13，TMS)(ppm)l· 45(s，9H)，2· 53 (dd，1H，J = 9.5，15·5 Hz)，2.65(dd，1H，J = 4.4，15·5〇 Hz)，3.02(s(廣），1H)，3,39(s，3H)，3·55 至3.61(m， 3H)，3·64 至 3.67(m，1H)，3.82(d(廣），1H，J = 9.7 Hz)，3·81 至3·98(ιη，2H)，4.61(dd，1H，J = 4.3，9·4 Hz) ，5.14(dd(AB syst·) ，2H ，J=6.2 Hz) ，7.07(d ， 1H，J = 2.6 Hz)，7·16 至 7.25(m，6H) ;13C NMR(CDC13， TMS)(ppm) : 27· 91，42·21，52·46，58·85，6 2· 18， 65.66，69.47，71.55，81.00，98·94 ,126.51， 127·10，127·26，127·99，128·16，128·52，129·64， 139·45，141.28，150.14，170·95 ; DSC :43.74 t：(内熱 $ 5 4· 59 J/g)，198· 44。(：（内熱，97· 1 9 J/g)，23 5· 42 °C (内熱，59· 40 J/g) ; [ a ]D25 = +8· 7。（c = l· 0 57，MeOH) ; IR (MIR)(公分-1)1719。微分析：計算：C25H33C12N06 : C ： 58. 77% ； Η ： 6. 47% ； N ： 2.72% ； Cl ：

第31頁 1230706 五、發明說明（29) 13.78%; 實測：C : 58· 22% ; η : 6. 54% ; N : 2. 70% ; C1 : 13· 66% 〇

Rf : 0· 37(ΕΑ 4 0%/ 庚烷60%，ϋν 及ΚΜη〇4)。實例5

之製備將實例4製備之粗製酯（17· 40克，0· 033莫耳（理論值））於MeOH (2 50毫升）内之溶液載入1公升3Ν套層反應器内。將此溶液冷至〇°C，一次加Pb(0Ac)4[15克，〇·〇33莫耳]。2 小時後，加1 5% N a 0Η溶液（30毫升），減壓除去乙醇。再加 100毫升15% NaOH溶液，此混合物用MTBE(2xl〇〇毫升）萃取，用H20(2xl00毫升）及鹽水（50毫升）洗，用心23〇4乾燥’於矽藻土上過濾，減壓濃縮，製得橘色油體（1 2 · 4 6 克），此油體不必進一步純化即可使用。（中間體R f 〇 · 6 3 ) (EA 40°/。/ 庚烷60%，UV)。此油體用乙醇（30毫升）稀釋，立即加對曱苯績酸（6.3 克’ 0 · 0 3 3莫耳）。然後將此溶液加熱至回流8小時，冷呈室溫’減壓濃縮。殘餘物用THF ( 2 〇毫升）稀釋，於回流加熱至成為均一溶液。再將混合物冷至室溫，結晶化合物。

第32頁 1230706 五、發明說明（30) 加庚烧（30毫升）及THF(1 0毫升）生成液體泥樣物，再行過濾。濾餅用THF /庚烷（40毫升，1 /1 )洗，在n2/真空壓下於壓力過遽器内乾燥2小時，製得白色固體（7.40克） NMR(DMSO，TMS)(ppm)l· 12(t，3H，J = 7· 1 Hz)，2· 29(s， 3H)，2.97(dd(AAB)，1H，J=7.4，16·5 Hz)，3.04(dd (AB)，J = 7.0，16·5Η) °4.05(q，2H，J = 7.1 Hz)，4·88 (t，1H，J = 7.15 Hz)，7.11(d，2H，J = 7.8 Hz)，7·44 (9d，2H，J = 2.5 Hz)，7.48(d，2H，J = 8.1 Hz)，7·58 (2H，d，J = 2.5 Hz)，8.15(s(廣），3H)，及 THF 1· 76(m， 0·25χ4Η)，3.60(m，0·25χ4Η) ;13C NMR(CDC13，TMS) (ppm) :13.87，21.35，25·60，36·28，49·30，61.42， 67.96，123·52，125.19，125.47，125.71，125.84， 128.89，m 129·91，140·57，140·61，149·19，170.18 及 THF 25·60，67·96 ; DSC :153.23 °C(内熱，61.26 J/g)， 202.83 °C(外熱21.58 J/g)，288·83 1(133·6 J/g) [a: ]D25 = + 6· 7。（c = l· 063，CHC13) ; IR(MIR)(公分-1) 3146 ， 2981 ， 2904 ， 1724 ， 1596 ， 1472 。微分析：計算：C18H21C12N06S，0· 25C4H80 : C :48.73% ； H :4.95% ； N ： 2. 99% ； Cl -15.14% 實測：C : 48· 91 % ; Η : 4· 95% ; N : 2· 90% ; Cl : 14· 95% ο

第33頁 1230706

Br 之製備將碳酸鉀（粉，於10 0 t：直空下龄碎ν〇0 ，士 , 工下乾煉過）（22.1克，0·16莫耳）於室溫加於3-氣-5 -溴水楊基醛（35· 〇克，〇· 15莫耳）於DMF( 175毫升）内之溶液中，得淺黃色泥樣物。然後加 MEMCI (淨，25· 0克，0· 2莫耳），同時維持浴溫於2〇。然φ 後將此混合物於2 2 °C攪拌6小時，倒入；[2 〇〇毫升去離子水内，沉澱產物。此泥樣於壓力過濾器上過濾，濾餅用去離子水（2x400毫升）洗，於N2/真空下乾燥，製得產物（46. 〇克，95%)，為灰白色固體。1H NMR(CDC13，TMS)3· 35 (s， 3H)，3,54 至 3·56(ιη，2Η)，3·91 至 3.93(m，2H)， 5.30(s ，2H) ，7.77(d ，1H) ，7.85(d ，1H) ，10.30(s ， 1H) ; 13C NMR(CDC13，TMS) (ppm) ·· 59· 05，70· 11， 71·49，99·50，117·93，129·69，129·78，132·37，138. 14，155· 12，188· 22。DSC : 48· 24 °C (内熱90· 51 J/g);❼ 微分析：計算：CuH12BrC104 : C ： 40. 82% ； Η ： 3. 74% ； Cl ： 10. 95% ； Br ： 24. 69°/〇；實測：C : 40· 64% ; Η : 3· 48% ; Cl : 10.99% ; Br : 24· 670/〇〇

第34頁 1230706 五、發明說明（32) 實例7

之製備將實例6製備之化合物（32.35克，〇·1莫耳）載入裝有機械攪拌器的500毫升三頸圓底燒瓶内，再加入THF(160毫升）及（S)-苯基甘胺醇（13· 71克，〇· 1莫耳）。於22 °C過30 分鐘後，加M gS 04 ( 2 0克）。此合物於2 2 C授:拌1小時’於粗多孔過濾器上過濾。將濾過物減壓濃縮，製得含亞胺的灰黃色油體（48 · 0克）。不必進一步純化’此產物直接用於偶合反應。微分析：計算：C19H21BrClN〇4 : C : 51. 54% ; Η : 4· 78% ; N : 3·16% ; Br : 18· 04% ; C1 : 8·0〇% ; 實測：C :51·52% ;Η ;Ν :2·82% ;Br : 16.31% ；C1 :7.61¾ °

phvy^x〇H

1230706

五、發明說明（33) 之製備於裝有機械攪拌器的5公升三頸圓底燒瓶内，製瑞夫馬斯基試劑（332. 0克，〇. 8莫耳）在氮氣下溶^^NMp (660毫升）内。然後將此溶液冷至_丨〇艽。在氮氣下势例7所製的亞胺（0.4莫耳）於NMP( 320毫升）内之溶液衣：只溶液用3 0分鐘加於上述反應混合物内，同時維 π 將此 —5 C。此混合物於-8 °C攪拌1小時，於-5 °C攪拌2小時，再冷至-10°C。用10分鐘加濃鹽酸/飽和溶液混合物（3〇毫升/7 20毫升）。將此反應混合物再攪拌3〇分鐘。^1^1^]£ ( 76 0毫升），此混合物於23 °C攪拌1小時。停止授摔，分離各層。水層用MTBE( 320毫升）萃取。合併二有機層，相^繼用飽和NHjCl溶液（320毫升），去離子水（320毫升）及鹽水 ( 320毫升）洗。此溶液以MgS〇4(60克）乾燥，過濾，濃縮，製得黃色油體（228克），含所需產物，為單一非鏡像立體異構物。 DSC ; 227· 54 °C(内熱61· 63 J/g); 微分析··計算·· C25H33BrClN06 ·· 2.50% ； Br Ο C ： 53. 72% ； Η ： 5. 95% ； Ν 14. 29°/〇； Cl ： 6. 33% ； 2.23% ; Br 實測：C : 53. 80% ; Η : 6· 45% ; Ν 12· 85% ; Cl : 6·12% °

1230706 五、發明說明（34) 實例9

丨rPh 之製備將只例8製備之粗製酯（約i i i · 〇克）於曱醇（i 5 〇〇毫升）内之溶液在氮氣下載入裝有機械攪拌器的3公升三頸圓底燒瓶内。將反應混合物冷至ire，一次加四醋酸鉛（88·67 «I 克，〇· 2莫耳）。此反應混合物於〇〇c攪拌3小時，然後於低於5°C加15% NaOH水溶液（150毫升）。於迴轉蒸發器上減壓除去曱醇。再加6 0 0毫升15% NaOH水溶液，此混合物用 ( 2x300毫升）酷酸乙酯及（2χ2〇〇毫升）MTBE及（2χ2〇〇毫升）醋酸乙酿萃取。合併有機層，用（2x200毫升）去離子水及 (2x100毫升）鹽水洗，於無水^^3〇4(3〇克）上乾燥。此溶液於石夕藻土上過濾，減壓濃縮，製得所需產物（96克），為橘色油體。 DSC : 2 33· 60 °C (内熱67· 85 J/g); 礞_ 微分析：計算：C24H29BrClN(^ : 〇 C ： 54. 71% ; η : 5. 54% ； Ν ： 2.65% ； Br ： 15. 16°/〇； Cl : 6. 72% ；實測：c : 52.12% ; η : 5. 40% ; N : 2·47% ; Br :

第37頁 1230706 五、發明說明（35) 實例1 0

之製備將實例9所製粗製產物（約94克）溶於純乙醇（丨80毫升）内，加單水合對甲苯磺酸（50· 0克，0· 26莫耳）。然後將此.. 反應混合物加熱至回流8小時，然後減壓除去溶劑。將殘餘固體溶於THF(100毫升）内，然後在減壓下汽提去THF。響所付殘餘物溶於醋酸乙S旨（5 0 0宅升）内’冷至約5 °C。過演固體，用（2x50毫升）庚院洗，得白色固體。將此物體氣乾，製得所需產物（38克），為單一異構物，白色固體。 NMR(DMSO，TMS)(ppm)l· 12(t，3H)，2· 29(s，3H)，3· 0(m，2H)，4.05(q，2H)，4.88(t，1H)，7·11((1，2H)， 7.48 (d，2H)，7.55(d，1H)，7·68 (1H，d)， 8. 35(br· s，3H) ; 13C NMR(DMS0，TMS)(ppm) : 13· 82， 20.75，37.13，45.59，60.59，110.63，1·2 2·47， 125· 44，127.87，128.06，129.51，131.95，137·77， · 145·33，150·14，168.98 ; DSC :69.86 1 (内熱 406·5 J/g)，1 65.7 2 °C(内熱62·27 J/g)，211.24°C(外熱20.56 J/g)[ a ]D25 = + 4· 2 ° (c = 0· 96 0，MeOH) ; IR(MIR)(公分-1) 2922 ， 1726 ， 1621 ， 1591 ， 1494 ， 1471 ， 1413 ， 1376 ， 1324 ， 1286 ， 1237 ， 1207 ;

第38頁 1230706 五、發明說明（36) 微分析：計算：C18H21BrClN06S : C ： 43. 69% ； Η ： 4. 27% ； N ： 2.83% ； Br ： 16. 15% ； Cl ：7.16% ； S ： 6.48% 實測： C ： 43. 40% ； Η ： 4. 24% ； N ： 2. 73% ； Br ： 16. 40% : Cl ： 7.20% ； S ·· 6. 54% ° 實例11 ΡίΐΝγ^ΟΗ

之製備將MEM保護的3-溴一5-氣水楊基醛（129.42克，0.4莫耳）載入裝有機械攪拌器的2 0 0 0毫升三頸圓底燒瓶内，然後加 THF( 64 0毫升）及（S)-苯基甘胺醇（ 54.86克，0.4莫耳）。於 22 °C過30分鐘後，加MgSO4(80克）。此混合物於22艺攪拌2 小時，於粗多孔玻璃過濾器上過濾。將濾過物減壓濃縮，製得含亞胺的灰黃色油體（1 8 0. 0克）。不作進一步純化，此粗製產物直接用於偶合反應。微分析：計算： C19H21BrClN04 : C ： 51. 54% ； Η ： 4. 78% ； Ν ： 3.16% ； Br ： 18.04% ； Cl ： 8.00% ；實測：C : 50. 22% ; Η : 4· 94% ; Ν : 2· 93% ; Br : 17. 15% ； Cl :7.56%°

第39頁 1230706 五、發明說明（37) 實例1 2

OH 之製備

於裝有機械攪拌器的5公升三頸圓底燒瓶内將實例1製得的試劑（332· 〇克，〇· 8莫耳）在氮氣下溶於NMp(66〇毫升）

内。再將此溶液冷至-1 〇它。在氮氣下製成實例丨丨所製的亞胺（180克，0.4莫耳）於腳？（32 0毫升）内的溶液，然後用 3 0分鐘加於上述反應混合物内，同時維持溫度於—5它。加完後將此混合物再於-8 °C攪拌1小時，於—5 °C攪拌2小時。將混合物冷至-l〇°C。用1〇分鐘加濃HC1/飽和〇4(：1溶液混合物（30毫升/72 0毫升）。加MTBE(76〇毫升），再將此混合，於23°C攪拌30分鐘。停止攪拌，分離各層。以mtbe(32〇笔升）萃取水層。合併二有機層，相繼用飽和NH4C1溶液 (320¾升），去離子水（320毫升）及鹽水（32〇毫升）洗。此溶液以MgSO〆60克）乾燥，過濾，濃縮，製得黃色油體 (221· 〇克），含所需產物，為單一非鏡像立體異構物。 DSC :211.80。(：（内熱72·56 J/g)，228 3代（98 23 J/g)；微分析：計算：C21H33BrClN〇6 : C ： 53. 72% ； Η ： 5. 95% ; Ν

2.50% ； Br ：

第40頁 1230706 五、發明說明（38) 14. 29% ; C1 : 6.33% ;

實測：C : 52. 11% ; h : 6 〇9。/ · M n D· uy/〇，Ν ·· 2· 34% ; Br : 12· 8“ ； Cl : 6· 33%。广Ph

Br - 、ci

t-BihOjC—····. L MEMO Φ 之製備將實例1 2所製粗製酯（! n古、、々π认&产丁池衣0日I、，、勺1 11克）於甲醇（ 1 5 00毫升）内的 ✓谷液於氬氣下載入裝有機赫擦姓 ^ ^ t ^ ’機械慢拌器的3公升三頸圓底燒瓶内。將此反應混合物冷至Q。广， , 今主u L 次加四醋酸鉛（8 8 . 6 7 克，0. 2莫耳）。此混合物於0 〇c攪拌3小時然後於低於 5°C加+15% NaOH水溶液（150毫升）加於此反應混合物内。於迴轉蒸發器上減壓除去曱醇。再加丨5% NaOH水溶液（150毫升），此反應混合物用醋酸乙酯（ 3x3 00毫升）萃取，用去離子水（2x100毫升）及鹽水（2x100毫升）洗，於無水Mg SO4(30 克）上乾燥。此混合物用矽藻土過濾，減壓濃縮，製得所需產物（1 0 3克），為紅色油體。 1^(：:1 97.82 °(：(外熱），204.1 7<>〇，213.24。(：及225.38。〇 (内熱），微分析：計算：C24H29BrClN05 : C ： 54. 71% ; Η ： 5. 54% ； Ν ： 2.65% ； Br ：

1230706

之製備將實例13所製粗製產物（約1〇2· 〇克）溶於純乙醇毫升）内，加單水合對甲苯磺酸（5〇克，〇·26莫耳）。然後將此反應混合物加熱至回流8小時，然後減壓除去溶^。將殘餘固體溶於THF(1〇0毫升）内，然後在減壓下汽提去、 THF。所得殘餘物溶於醋酸乙酯（2〇〇毫升）内，同時加溫至 40 °C。加庚烷（4〇〇毫升），再將此反應混合物冷至約酿 3 0 °C。有稠泥樣物沉澱，用！：！ THF/庚烷溶液（2〇〇毫升）過濾。此固體以丙酮（3x 1 〇〇毫升）洗，於40碎/吋2氮壓下於4 8 °C-4 9 t：真空乾燥16小時，製得所需產物（5 5克），為白色固體。1H NMR(DMSO，TMS)(ppm)l· 14(t，3H)，2· 29 (s，3H)，3· 0(m，2H)，4· 0 5(q，2H)，4· 9(t，1H)， 7.11(d，2H)，7·48 (dd，3H)，7.70(d，1H)，8·35 (br· s，3H) ; % NMR(DMS〇，TMS)(ppm) : 13· 82，2〇· 76， 37.20，45·76，60.60，112.47，124·08，125·45， 127.21，127.63，128.10，132.19，137.88， 145.19，

第42頁

1230706 五、發明說明（40) 150· 73，168· 98 ; DSC : 146· 19。(：（内熱），178. 15 t：(内熱，68.66 J/g)，210.63°C (外熱）；[a]D25 = + 6.3° (c = 1· 110，MeOH) ; IR (MIR)(公分-1 ) 3 0 36，298 0，290 3， 2857，1 722，1 5 95，1 48 6，1467，1419，1 376 ; 微分析：計算：C18H21BrClN06S : C ： 43. 69% ； Η ： 4. 27% ； N ： 2.83% ； Br ： 16. 15% ； Cl ： 7. 16% ； S ： 6.48% 實測：C : 44·47% ; H : 4·46% ; N : 2·66% ; Br : 15·15% : Cl : 7·05% ; S : 6·52% 。實例1 5

之製備上面的化合物是以類似此處所述方法代替適宜的起始物質製備。

之製備

第43頁 1230706 五、發明說明（41) 上面的化合物是以類似此處所述方法代替適宜的起始物質製備。實例1 7 2-0-(MEM)-3, 5 -二碘水楊基醛之製備

CHO

將碳酸鉀（18. 5克，0. 134莫耳）於20 °C加於3-5 -二碘水揚基醛（50.0克，0.134莫耳）於DMF (150毫升）内之溶液中。於此所得黃色泥樣物中加MEM-C 1(15· 8毫升，〇· 134莫耳），同時維持反應溫度。2小時後，再加MEM-C 1(1. 5 克）。再授拌1小時後，將此反應混合物倒入冰水内授拌。過濾生成沉澱物，真空乾燥，製得經保護的醛（61克，99% 產出率）NMR與所需產物一致。實例1 8

❹ 之製備將（S)-苯基甘胺醇（17· 9克，0· 13莫耳）於室溫加於2-〇一 (MEM)-3, 5-二碘水揚基醛（41· 5 克，0· 112 莫耳）於THF(15〇

第44頁 1230706 五、發明說明（42) 亳升）内之溶液中。攪拌1小時後，加MgSO4(20· 7克），繼續攪拌2小時。將反應混合物過濾，濾過物濃縮，真空乾燥2小時。於二頸圓底燒瓶内載入瑞夫馬斯基試劑（9 6克，〇·289莫耳）及N-曱基吡咯啶酮（250毫升），於-10。(：攪拌。緩慢加亞胺於N-曱基吡咯啶酮（1〇〇毫升）内之溶液，同時維持溫度於-1 〇 °C。將此混合物維持於此溫度2小時，再於一5 °C維持1小時。將反應混合物冷至—丨〇〇c後，加濃HC 1於餘和氣化銨内之溶液（16毫升/20 0毫升）。加乙醚（5〇〇毫升）並將此混合物於室溫攪拌2小時。分離醚層，水層用醚 (300¾升）進一步萃取。合併之醚層用飽和氣化銨（2〇〇毫 1)，水（ 20 0宅升），鹽水（2〇〇毫升）洗，乾燥（MgS〇4)，濃縮，製得油體（90.0克，99%) 〇NMR顯示為所需產物及為一種非鏡像立體異構物。實例1 9

之製備 ❸ :κ例18製得的粗製酯（14. 0克」〇〇笔升）内，冷至。一次加四醋酸鉛（9 ^ y克合， $旲耳）溶於乙醇 20. 75毫莫耳、^。一 —人刀口似略敗錄(9·20克，溶液⑺ίΐ Λ時後’於此反應混合物内加⑸議升）。減壓除去大部分乙醇。殘餘物加細

1230706 發明說明（43)

NaOH溶液（200毫升）内，用醚（400毫升）萃取。越層用水 (1 0 0毫升），鹽水（1 〇〇毫升）洗，乾燥，濃縮，製得橘色油體。將此油體溶於乙醇（100毫升）内，加對甲笨確酸（6 〇8 克）。此溶液於回流加熱8小時，減壓濃縮。殘餘物用THF (6 0毫升）稀釋，於回流加熱，冷卻。儲存中無沉殿形成。將此反應混合物濃縮，以製備用hp 1 c純化，製得胺基酸，為其PTSA鹽。將此所得固體溶於乙醇内，用HC1氣體飽和。將此反應混合物於回流加熱6小時。將反應混合物濃縮，製得所需胺基酸的PTS A鹽（12.47克），為其乙基酯。

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Claims

1230706 案#^88103269 年U月日修正观U邡修正年月日in 補无六’、-申-請專对範雷一一 1. 一種製備下式/3 -胺基酸的方法

其中X及Y是相同或相異的鹵基；其中R2是Η或匕-匕烷基，此法包括以下式之3, 5 -二鹵水揚基醛 γ 與MEMC1或BnBr反應生成下式之經保護的3,5-水楊基醛鹵 Η、 ΡΟ X Υ 其中Ρ是Bn或MEM ; 此經保護的3, 5 -二鹵水楊基醛以（R)或（S)苯基甘胺醇於THF或甲苯内處理，製成下式之亞胺基醇 ΡΗνγ^ΟΗrN II ΡΟ.

O:\57\57086.ptc 第1頁 2000.11.28.047 案號 88103269 1230706 六、申請專利範圍 -" 以該亞胺基醇與BrZnCH2C02-Uu在或THF 内反應，製成下式之胺基醇 Pl· ,ΝΗ

t-Bu-02C P〇 ▽'丫以此胺基醇與四醋酸錯，過峨酸鈉或過破酸反應，製成下式之亞胺 .N 丨rPh t-BiK)2C· p〇vS , 將該亞胺轉酯基化，去保護及水解，分離出下式之對掌性產物 ‘

或其酸加成鹽。 C1 2 · 根據申請專利範圍第1項之方法，其中X是〇丨及丫是〇 3· 根據申請專利範圍第1項之方法，其中X是π及丫是

O:\57\57086.ptc 第2頁 2000.11.28.048 1230706 案號 88103269 年月曰修正六、申請專利範圍 h'、 : Br 〇 4. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中X是Br及Y是 Cl° 5. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中X是I及Y是 C1 ° 6. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中X是Br及Y是 Br 〇 7. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中X是I及Y是 I ° 8. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中X是C1及Y是 I 〇 9. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中X是Br及Y是 I ° 10. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中X是I及Y是 Br ❿

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