TW589304B

TW589304B - Process for preparing photoactive coumarin derivatives

Info

Publication number: TW589304B
Application number: TW087102886A
Authority: TW
Inventors: Mohammad Aslam; Michael T Sheehan; Debasish Kuila
Original assignee: Clariant Int Ltd
Priority date: 1997-03-07
Filing date: 1998-02-27
Publication date: 2004-06-01
Also published as: DE69806357T2; JP2002504891A; CN1254338A; EP0968202B1; DE69806357D1; EP0968202A1; WO1998039317A1; KR20000076014A; US5726296A; KR100456687B1

Description

589304 A7 B7 五經濟部中央標準局員工消費合作社印製、發明説明（查jg背景範園本發明係關於一種獨特、新穎且成本上有效之方法，用以製備3-重氮基-2,4-二酮基-苯幷-雜環化合物，譬如3·重氮基_3,4-二氫化香豆素之醚類、羧酸與磺酸酯及碳酸酯，其在極多種應用中爲有用合成中間物，該應用包括光阻、光 -電子學、農業及醫藥應用。更明確言之，本發明係關於一種製備3-重氮基-4_酮基-3,4_二氫化香豆素之醚類、幾酸與磺酸酯及碳酸酯之方法，此物質可在遠紫外線區域中具有應用性之光阻配方中作爲光活性化合物使用。先前技藝之描述習知重氮基化合物係在光阻配方中作爲”光活性化合物 "(PAC)使用。例如，重氮基莕醌（DNQ)係在正型光阻配方中廣泛作爲PAC使用。例如，DNq含有極多種調節用基團，其可經訂製以調整DNQ在曝露於光化輻射前後之溶解度，譬如在360-450毫微米區域之紫外線中。當曝露於光化輕射時，DNQ亦經歷光化學轉變。再者，當DNq與酚樹脂摻合時’其有助於促進驗樹脂在曝露於輻射後之溶解度。另一方面，具有調節用基團之未經曝，會抑制酚樹脂之溶解。結果，微細圖樣（線條）可使用適當光罩與光化輕射來源形成，且此種圖樣可使用於半導體/微電子工業。如上述，商業上使用之含有DNQ之光阻‘，係經常使用於電磁光譜之360-450毫微米區域中。但是，在電子工業上之流行趨勢係爲發展具有極端微細圖樣之半導體裝置。爲於 A---------0------、玎--------舞----.---Γ (請先閱讀背面之/'i意事項再填寫本頁}

589304 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 —---_____ B7 五、發明説明（2 ) ^ " -- 得此種微細圖樣，必須發展可在24⑺26〇亳微米（意即，遠紫外線DUV區域）中顯像之光阻配方。 ' 但是，目前商業上使用之DNQ，在曝露於光線後，备強烈地在240-260毫微米區域間吸收，且因此阻止其在du^光阻配方中作爲PAC之用途。因此，本發明之—項目的係爲提供新穎PAC，其在DUV區域中沒有或只有最少吸收i且因此可使用於DUV光阻配方》本發明之目的亦爲提供一種成本有效、經濟之方法以製備本發明之新穎PAC。先前技藝揭示下列參考資料作爲背景先前技藝。美國專利4,211，791揭示新穎經取代香豆素與氫茚二酮，及其製備方法。美國專利4,339,522揭示紫外線石印光阻組合物，及製造此種組合物之方法，該組合物含有以Mddrum重氮基或其同系物敏化之驗-酸樹脂。美國專利4,588,670揭示含有鄰-醌二疊氮化物之光敏性三酯之正型光阻組合物。美國專利4,853,315描述可作爲正型光阻之敏化劑使用之都 -醌二疊氮化物磺酸單酯類。1-酮基重氮基·蓁磺酸之酉旨類，其中磺酸基在3(或4)-羥甲基-三環幷[5·2·1.〇.2,6]癸燒之 4-或5-位置上者，可作爲正型光阻之敏化劑使用，特別是在365毫微米下。、美國專利4,942,225描述重氮基與偶氮基化合物，使用叠氮基甲醯銨鹽之製備。 _ ·5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）_ --— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂舞 589304 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（3 ) 美國專利5,501，936揭示含有環己基-經取代三苯甲烷化合物之正型操作醌二疊氮化物光阻組合物，其能夠獲致極端微細構圖之光阻層。美國專利5,532，107描述含有光敏劑之正型光阻組合物，該光敏劑爲三苯基烷之三-或四-羥基衍生物之醌二疊氮化物磺酸鹽。美國專利5,541，033揭示酚化合物之鄰醌二疊氮化物磺酸酯，及其在輻射敏感性組合物中之用途。日本特許公開專利Heisei 2-61640揭示光敏性組合物，其包含驗溶性樹脂’及具有2-重氮基·1，3-二嗣基之光敏化劑。特殊光敏化劑化合物，包括單取代之3-重氮基斗酮基-3，4-二氫化香豆素（取代基之實例包括7·甲基、7-丙基、7·甲氧基及6-氣基）。但是，只有未經取代之3-重氮基-4-酮基-3，4-二氫化香豆素使用於光阻配方中。日本特許公開專利Heisei 3-79670揭示一種負型輻射敏感性樹脂組合物，其含有具重氮酮基之輻射敏感性物質。輻射敏感性物質之特殊實例包括經取代之氫茚酮、四酮莕、四氫莕二酮、四氫π奎淋酮及二氫色原酮。未經取代之重氮基-4-酮基-3,4-二氫化香豆素，亦在此揭示内容中作爲輻射敏感性物質使用。 J. Med· Chem· 1971，第 14 卷，（第 167-168 頁）描述 4,5…4 6-或 4 二羥基香豆素之合成。所有本文中所述之參考資料，其全文均併於本文供參考 -6 - 本紙張尺度^4用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐 i---------! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂 589304 五、發明説明（ 4 Α7 Β7 令人驚訝的是，本發明 J係提供一種可有效地在DUV區域中充作PAC之新穎化合物 — 、物*員別。本發明化合物爲具有下式之3-重氮基_2,4_二網基公义 -本幷-雜環化合物之醚、致酸與橫酸酯及碳酸酯·· '

其中： (a) X爲氧或硫； (b) R係選自包括：氫，具有1至16個碳原子之η價烷基，具有7至24個碳原子之η價芳烷基，具有6至24個碳原子之η價芳基，段濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項·再填寫本頁) 具有式R’_(CO)n-之醯基，其中R，爲具有1至24個碳原子之 η價脂族或芳族基團，及^爲具有數値1至1〇之整數，具有式RL(〇-CO)n-之烷氧基或芳氧羰基，其中R，爲具有1 至24個碳原子之n價脂族或芳族基團，及〗具有式R’-(S〇2)n-之續酿燒基或續酿芳基，其中R，爲具有1 至24個碳原子之n價脂族或芳族基團；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Μ規格（2】〇X297公釐） 589304 A7 B7 五經濟部中央標準局員工消費合作社印製、發明説明（5 (C)Rl、〜及反3爲相同或不同，且係獨立選自包括：氫，氟、氣、溴或礎，具有式CqHxFyt線性或分枝狀烷基與氟烷基，其中q爲整數1至8，X與y爲整數〇至2q+1，及χ與y之總和爲叫+^ ; 具有6至10個碳原子之芳基，具有7至10個碳原子之芳烷基，具有1至8個碳原子之烷氧基，具有6至10個碳原子之芳氧基，及具有7至10個碳原子之芳烷基氧基；及 (d) η爲具有數値1至10之整數。於另一方面’本發明亦提供一種製備本發明新穎5_、6_ 或7-(3-重氮基-2,4- 一酮基-苯幷雜環化合物）之酸、羧酸與橫酸酯及碳酸酯之方法。因此，用以製備新穎重氮基-2,4_二 _基-苯并-雜環化合物之醚、羧酸與磺酸酯及碳酸酯之方法，係涉及以下步驟： ⑻使經取代之羥基苯乙酮於適當保護基存在下，接受取代反應，歷經一段足夠時間，及於溫度與壓力之適當條件下，形成其相應之羥基保護之苯乙酮； (b) 使該經基保護之苯乙酮，於碳酸二燒酯與觸媒存在下，接受適當加成-環化條件，歷經一段足夠時間及於溫度與壓力之適當條件下’形成其相應之含有卢-_基_缔醇基之苯并-雜環化合物； (c) 使該雜環化合物接受適當去保護條件，歷經一段足夠 8- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210x297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 589304 A7 ~~_________B7_ 五、發明説明（^^ 時間及於溫度與壓力之適當條件下，形成其相應之含 -酮基·烯醇基之羥基-苯幷-雜環化合物；有万 ⑼使該羥基-苯并·雜環化合物，於具有 Γ八又化合物在在下，接受適當取代條件：予 R-Zn 其中 (i) Z爲氣或溴； (ii) η爲具有數値1至1〇之整數；及 (iii) R係選自包括：具有1至16個碳原子之η價燒基，具有7至24個碳原子之η價芳烷基，具有6至24個碳原子之η價芳基，具有式Rf-(CO)n-之醯基，其中R’爲具有1至24個碳原子之 η價脂族或芳族基團，具有式R’_(〇-CO)n-之烷氧基或芳氧羰基，其中R，爲具有工至24個碳原子之n價脂族或芳族基團，及具有式RL(S〇2 )η-之續驢燒基或續酿芳基，其中R，爲具有J 至24個碳原子之η價脂族或芳族基團；歷經一段足夠時間’及於溫度與壓力之適當條件下，形成其相應之含有卢·酮基-晞醇基之苯幷-雜環化合物之醚、羧酸或磺酸酯或碳酸酯；及 (e)使該得自步驟（d)之卢-酮基-烯醇化合物，於重氮基轉移劑存在下，接受適當重氮基轉移條件，歷經一段足夠時間，及於溫度與壓力之適當條件下，形成其相應之3-重氮 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " ~

I JT n .in K n ϋ- m m m (請先閱讀背面之洼意事項再填寫本頁J •訂· _ 589304 A7 B7 _____ ~· ----- 一五、發明説明（7 ) 基-2,4-二酮基-苯幷-雜環化合物之醚、羧酸或磺酸酗或碳酸酯。發明詳述令人意外且驚訏的是，目前已發現本發明之3-重氮基-2,4-二鲷基·苯幷-雜環化合物之醚 '複酸與績酸酯及碳酸酯，在曝露至DUV光之後，於遠紫外線區域（DUV)中顯示低或無吸收。此外，極多種此等新穎化合物之衍生物，可容易地使用如本文中所述之成本上有效、經濟之方法製成。因此，發現此等化合物具有在DUV光阻配方中作爲光活性化合物（PAC)之利用性。本發明之化合物具有下式： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本f )

0、

Ri

R3 其中：經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (a) X爲氧或硫； (b) R係選自包括：氫，具有1至16個碳原子之η價燒基，具有7至24個碳原子之η價芳烷基，具有6至24個碳原子之η價芳基，

589304 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ________B7 五、發明説明（8 ) 具有式R'_(CO)n -之醢基，其中R’爲具有1至24個碳原子之 η價脂族或芳族基團，具有式R’-(0-C0)n-之烷氧基或芳氧羰基，其中R，爲具有1 至24個碳原子之n價脂族或芳族基團，及具有式RL(s〇2 )!!_之確醯燒基或確si芳基，其中r’爲具有1 至24個碳原子之n價脂族或芳族基團； ((〇&、112及113爲相同或不同，且係獨立選自包括：氫，氟、氣、溴或破，具有式CqHxFy之線性或分枝狀烷基與氟烷基，其中q爲整數1至8，X與y爲整數〇至2q+l，且X與y之總和爲2q+l ; 具有6至10個碳原子之芳基，具有7至10個碳原子之芳烷基，具有1至8個碳原子之烷氧基，具有6至10個碳原子之芳氧基，及具有7至10個碳原子之芳烷氧基；及 (d) η爲具有數値1至10之整數。於上述定義及整個本專利説明書中，烷基係意謂具有所要碳原子數與價鍵之線性或分枝狀烷基。因此，適當R，如在本文中所指定者，可爲具有1至16個碳原子之η價烷基 ’其中η爲具有數値1至1〇之整數。此燒基亦經常被稱爲脂族基團，且可爲非環狀或環狀。因此，1(價之適當非環狀烷基包括甲基，乙基，正-或異-丙基，正·、異-或第三_ 丁基，線性或分枝狀戊基、己基、辛基、癸基、十二基、 ------—___ -11- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4規格（h〇x 297公釐） ----------Λ------、玎------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 589304 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（9 ) 十四基及十六基。環狀烷基可爲單環狀或多環狀。單環狀烷基之適當實例，包括經取代之環戊基、環己基及環庚基。取代基可爲本文中所述之任何非環狀燒基。適當雙環狀燒基包括經取代之雙環幷[2·2·1]庚嫁、雙環幷 P.2.2]辛烷、雙環幷[3.2.1]辛烷、雙環幷[3.2.2]壬烷及雙環幷 [3·3·2]癸燒等。三環狀跪基之實例包括三環幷|；5.4·0·0·2,9]十一烷、三環幷[4.2.1.2·7,9]十一烷、三環幷[5.3.2.0·4,9]十二烷及三環幷[5.2.1.0.2,6]癸烷。當在本文中指出時，環狀烷基可具有任何非環狀烷基作爲取代基。多價烷基係衍生自上文指出之任何烷基。因此，二價非環狀基團可爲亞甲基，1，1-或1，2·次乙基，1，1-、1，2-或1，3-次丙基等。同樣地，二價環狀烷基可爲1,2-或1，3-次環戊基， 1，2_、1，3-或1，4_次環己基等。二價三環烷基可爲上文中指出之任何三環狀烷基。於本發明中之特別有用三環狀烷基，係爲4,8-雙（亞甲基）-三環幷[5·2·1·0·2,6]癸烷。具有6至24個碳原子之單價芳基之適當實例，包括苯基、甲苯基、二甲苯基、莕基、聯苯基、雙苯基、參苯基等。此等芳基可進一步被上文指出之任何適當燒基或芳基取代。同樣地，按需要而定，適當多價芳基可使用於本發明中。二價芳基之代表性實例，包括次苯基、苯二甲基、次莕基、次聯苯基等。具有7至24個碳原子之單價芳烷基之代 <表性實例，包括苯基甲基，苯基乙基，二苯基甲基，u•或二苯基乙基，U-、1，2-、2,2-或1，3-二苯基丙基等。如本文中所述具有 --12· 本紙張尺度通用T國國豕標準（CNS )八4規格（21〇χ 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項苒填寫本頁) 丁經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 589304 A7 ----- B7 五、發明説明（~ - 所要價键（經取代芳燒基之適當组合，彳作爲多價芳院基使用。作爲R1仗2及反3之適當抗基、芳基或芳燒基取代基，可與本文中所述者相同。具有丨至8個碳原子之線性或分枝狀氟烷基之代表性實例，包括例如三氟甲基、u，2•三氟乙基、五氟乙基、全氟丙基、全氟丁基及112,3,3-五氟丁基。於本文中使用之烷氧基，係意謂具有丨至川個碳原子之直鏈或分枝鏈烷氧基，且包括例如甲氧基、乙氧基、正· 丙氧基、異丙氧基、正_丁氧基、異丁氧基、第三_丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基、 4-甲基己氧基、2-丙基庚氧基及2-乙基辛氧基。具有6至10個碳原子之芳氧基之實例，可包括苯氧基、甲苯氧基、二甲苯氧基等。具有7至1〇個碳原子之芳烷氧基之實例，包括苯基甲氧基、α-或卢 -苯乙基氧基、苯丙基氧基等。單價脂族非環狀醯基之適當實例，包括乙醯基、丙醯基、正-或異-丁酿基、戊酿基、己酿基、辛酿基、十二酿基、硬脂醯基等。二價脂族非環狀醯基之實例，包括草醯基、丙二醯基、琥珀醯基、戊二醯基、己二醯基等。脂族環狀酿基之適當實例，包括從-環戊基乙酿基、仪-環己基乙醯基、α·環庚基乙醯基、卢-環戊基丙醯基等。二價脂族環狀醯基之實例，包括1，4-環己烷-二羧基' 1，3·環己烷-二羧基等。同樣地，極多種習知雙環狀與多環狀醯基可採用於本發明中。特別有用之三環狀醯基，係爲4,8-雙（羧基）三 _______-13-____ 本紙張尺度適用中國Ϊ家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） ' ' "" J1 -I (I--—------ τ______ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 589304 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（11 ) ~ 環幷[5.2.1.0·2,6]癸烷。於本文中所指稱之磺醯烷基或磺醯芳基，可衍生自本文中所述之任何烷基、芳基、芳烷基。可列舉甲烷磺醯基、乙烷磺醯基、環己烷磺醯基、苯磺醯基、對_甲苯續酿基及4,4’-雙（續醯苯基）醚，作爲代表性實例，而無任何限制〇再者，且於本文中使用時，”經取代”一詞係預期包括有機化合物之所有允許之取代基。在廣義方面，允許之取代基包括有機化合物之非環狀與環狀、分枝與未分枝、碳環族與雜環族、芳族與非芳族取代基。説明性取代基包括例如上文所述者。允許之取代基，對適當有機化合物而言，可爲一或多個，且爲相同或不同。對本發明之目的而言，雜原子譬如氮，可具有氫取代基，及/或本文中所述滿足雜原子價鍵之有機化合物之任何允許之取代基。本發明並不意欲以任何方式受限於此等有機化合物之允許取代基。於本發明之另一項具體實施例中，用以製備本發明之醚、羧酸或磺酸酯或碳酸酯之R基團，係充作調節用基團。如本文中所述，調節用基團係意謂極多種如上述具有所要價鍵之烷基、芳基或芳烷基。此項技藝中所習知之任何調節用基團，均可使用。多種不同調節用基團係描述於美國專利4,58S，67〇 ;美國專利4,853,315 ;美國專利5 5〇1，936 ;及美國專利5,532，107中；其全部均以其全文併〆本文供參考。咸認調節用基團之明智選擇是極端重要的，以自3,4-二氫化香豆素化合物獲得所要之利益。調節用基團係扮演數種 -— _ -14 -_ 本紙張尺度適國家標準（CNS ) A4規格（210x^97公餐) ' '— - ------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂鮮五 '發明説明（

角色，特別疋若其使用於光阻配方中時甚图、e a、n接叮里μ、一般認爲調節用基團（適當選擇’可影嚮自其形成之光阻配方之碉節用基團會進-步影嚮光阻配方之存放/配：以及熱安定性。 ’ 本發明之特佳化合物，係爲其中叫爲未經取代，意即’在此等化合物中，_3均爲氫。本發明之較佳化么物亦爲3,4-二氫化香豆素衍生物，意即，χ爲氧，且r爲氫。此類型較佳化合物之特殊實例，係如下文所指出者： 3_重氮基-4-酮基-5邊基-3,4_二氫化香豆素，式i 3_重氮基斗酮基-6·羥基_3,4-二氫化香豆素，式2 ;及 3-重氮基-4-酮基-7-羥基-3,4-二氫化香豆素，式3。 HO 〇 #! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

H0 N. 訂、〆， Λ Η〇一經濟部中央標準局員工消費合作社印製〇 '、〇 ^ ⑴ (2) ⑶ 於本發明之另一項具體實施例中，經取代弘重氮基_4•酮基-3,4-二氫化香豆素之醚、羧酸與磺酸酯及碳酸酯，係爲較佳化合物。特佳化合物係未經取代，意即，其中&至& 爲氫。 3-重氮基-4-酮基-3,4-二氫化香豆素之醚類之特殊實例，爲 3-重氛基-4_酮基-6-芊氧基-3,4-二氫化香豆 <素（式4);及4,8_雙 (3-重氮基-4-酮基-6-氧基甲基-3,4-二氫化香豆素）三環弁 [5.2·1·0·2’6]癸燒（式5)，如下文所示。 15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇>< 297公釐） 589304 A7 B7五、發明説明（13 )

3-重氮基-4-酮基-3，4-二氫香豆素之瘦酸酯之特殊實例，係如下文所指出者： 4,8-雙（3-重氮基-4-嗣基-6-氧基談基-3,4-二氮化香旦素）二5哀幷[5.2.1.0·2,6]癸烷，式 6。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

3-重氮基-4-酮基-3,4-二氫化香豆素之碳酸酯之特殊實例， -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 、發明説明（14 A7 B7 係如下文所指出者· m’-參作重氡基乙烷，式7 4-嗣基-3,4-二氫化香旦素-6·談酸苯基) ⑺ 4,8-雙（3-會氣一乳基冰酮基_3,4-二氫化香豆素_6_甲酸酯）三環幷 [5·2·10·2’6]癸燒，式8， ---------0 II -----^------#, (請先閱讀背面之注意事項苒填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (8) 0 重氮基-4-酮基-3，4-二氫化香豆素之續酸醋之特殊實例，係如下文所指出者： 4’雙（3-重氮基斗酮基各氧基磺醯基苯& -3,4•二氫化香豆素）醚，式9， -17- 589304 A7 B7 五、發明説明（15)

(請先閲讀背面之注意事項荐填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印t 於本發明之另一方面，亦提供一種新穎、獨特且有效之方法，以製備新穎3-重氮基-2,4-二酮基-苯并-雜環化合物之醚、羧酸與磺酸酯及碳酸酯，其包括以下步驟： (a) 使經取代之羥基苯乙酮於適當保護基存在下，接受取代反應，歷經一段足夠時間，及於溫度與壓力之適當條件下，形成其相應之羥基保護之苯乙酮； (b) 使S無基保濩之本乙酮，於碳酸二燒自旨與觸媒存在下，接受適當縮合-環化條件，歷經一段足夠時間及於溫度與壓力之適當條件下，形成其相應之含有酮基_烯醇^ 之苯幷-雜環化合物； (c) 使該雜環化合物接受適當去保護條件，歷經一段足夠時間及於溫度與壓力之適當條件下，形义其相應之含有冷 -酮基-烯醇基之羥基·苯幷-雜環化合物； (d) 使該羥基·苯幷-雜環化合物，於具有下式之化合物存

589304 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（16 ) 在下，接受適當取代條件： R-Zn 其中 (0 z爲氯或澳； (ii) η爲具有數値1至10之整數，·及 (iii) R係選自包括：具有1至16個碳原子之η價烷基，具有7至24個碳原子之η價芳烷基，具有6至24個碳原子之η價芳基，具有式R’_(C0)n-之醯基，其中R，爲具有1至24個碳原子之 n價脂族或芳族基團，具有式R，-(0-C0)n-之烷氧基或芳氧羰基，其中R，爲具有1 至24個碳原子之n價脂族或芳族基團，及具有式R-(S〇2 )n_之續醯院基或續醯芳基，其中R，爲具有1 至24個碳原子之η價脂族或芳族基團；歷經一段足夠時間，及於溫度與壓力之適當條件下，形成其相應之含有0 -酮基-烯醇基之苯幷-雜環化合物之醚、痠酸或續酸g旨或碳酸醋；及 (e)使該得自步驟⑼之卢·酮基-烯醇化合物，於重氮基轉移劑存在下，接受適當重氮基轉移條件，歷經一段足夠時間’及於溫度與壓力之適當條件下，形成其相應之3_重氮基-2,4-二酮基-苯幷·雜環化合物之醚、羧^或磺酸酯或碳酸酯。起始物質，意即經取代之羥基苯乙酮，具有式I，如下文 19 ----------— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂覆公 A7 B7 五、發明説明（17 所 R η

其中\、R2、R3及X均如上文定義。利用此經取代之羥基苯乙酮（式I)，咸信本發明之方法係按下文圖式I所示進行：

圖式I I 4! (請先閱讀背面之注意事項·再填寫本頁} 訂 R Π

R n

CK 步樣⑼

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I 彎經濟部中央標準局員工消費合作社印製

步《Me) R-(〇 (( R! 〇 r2 (VI) 在圖式I中，步驟（a)至（e)係相應於本文中所指出之步驟⑻ 至（e)。在圖式I中，取代基R、&、r2、〜、X及n均如上 -20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇x297公釐） A7 _—_ B7__ 五、發明説明（18 ) 又定義。於式Π與m中之pr〇-取代基係爲如本文中所指出之紛性羥基之保護基，其係更詳細描述於下文。於步驟（a)中，在式I經取代羥基苯乙酮中之酚性幾基，係使用任何此項技藝中習知之方法，被適當保護基保護。核夕種保護基可採用於步驟⑻中，其條件是該保護基對於本發明方法之步驟(b)中之反應條件係爲安定的。供此目的用之適當保護基，係包括但不限於苄基、三甲基碎燒基、第二-丁基二甲基矽烷基、2-四氫哌喃基及第三-丁氧基談基。苄基爲特佳保護基。可藉任何此項技藝中習知之方法，於步驟⑻中，將所要 I保護基引進式I中。例如，苄基可經由起始物質j與氣化爷（卣化物）於適當取代反應條件下反應而引進。使用於步騍(a)中之氣化苄之量，通常爲化學計量，意即，每莫耳起始物質I 一莫耳氣化芊。但是，較佳係採用稍微過量之氣化节，以達成起始物質I之完全轉化成羥基保護之苯乙〇經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ------------ (請先閱讀背面之注意事^再填寫本頁) 一般而言，在步驟⑻中之取代反應，係於鹼存在下進行 ’特別是當氣化芊（鹵化物）使用於步驟⑻中時。任何驗均可使用，其將對取代條件起作用，以在本發明方法之步驟 ⑻中’產生所要之最終產物，意即羥基保護之苯乙酮，式 Π。因此，適當鹼包括無機鹼，譬如金屬氫氧化物，較佳爲鹼金屬氫氧化物，鹼金屬碳酸鹽，例‘ ;鹼金屬烷氧化物（陰離子性有機鹼），譬如Na〇CH3、K〇c(CH3)3等· 驗金屬有機鹽（陰離子性有機驗），譬如醋酸抑等；及胺（ -___ _______- 21 ~___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) " ' ' -- 589304 A7 B7 五、發明説明（19 ) 非離子性有機鹼），譬如吡啶或三低碳烷基胺，例如三丙胺、三甲胺、三乙胺，受阻鹼，譬如2,4-二氮雙環幷[22 2] 辛烷與4_二甲胺基吡啶等。此外，適當觸媒或助觸媒可使用於步驟⑻中。任何會加速或促進取代反應速率之物質，當以少量使用時，可在步驟⑻中作爲觸媒或助觸媒使用。例如，當使用氣化爷於步驟⑻中時，少量碘化鉀會實質上加速取代速率，以形成节基保護之羥基苯乙酮。進行步驟（a)之溫度，其範圍係從約5〇t至約i8〇°C ,較佳爲約60°C至約100°C。於此步驟⑻中之壓力並不重要，且可爲亞大氣壓、大氣壓或超大氣壓。於步驟⑻中之反應時間 ’一般而言其範圍係從約3小時至約12小時或較長，且時常在惰性大氣下，譬如氮或氬氣。使用此處所概述之步驟 (a)程序，則經取代之羥基苯乙酮（式I，圖式〇會經歷適當取代反應，以形成其相應之羥基保護之苯乙酮，式n，式I。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 於步驟(b)中，係使羥基保護之苯乙酮π接受縮合_環化反應，以形成其相應之苯幷·雜環化合物，式m圖式I。關於羥基香豆素製備之此種縮合·環化反應之説明，可參閱美國專利4,211，791，其全文係併於本文供參考。其説明例爲，將羥基保護之苯乙酮Π與碳酸二乙酯反應 ’較佳係於適當鹼存在下。較佳係在步驟(b)中採用強鹼，以獲得較高產率之雜環族產物，式ΠΙ圖式I。因此，供此反應用之適當鹼包括鈉胺、氫化鈉或氫化钾。於步驟(b)中 _______ _ 22 _ 本紙張尺度適用中( CNS ) A4規格（210X'297公楚)"~ - ' ^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 589304 A7 ^ __________B7 五、發明説明（2〇 ) ~' 所採用驗之量，係爲每莫耳羥基保護之苯乙酮u約0 5至約 6莫耳。較佳量爲每莫耳π約1莫耳至約1.5莫耳。進行步驟(b)之溫度，其範園爲約80。〇至約200°C，較佳爲約100°C至約150°C。於此步驟（b)中之壓力並不重要，且可爲亞大氣恩、大氣壓或超大氣壓。於步驟⑼中之反應時間，一般而言其範圍係從約4小時至約12小時或較長，且時常在惰性大氣下，譬如氮或氬氣。使用此處所概述之步驟 (b)程序，則羥基保護之苯乙酮（式n，圖式Q會經歷適當加成-環化反應，以形成其相應之雜環化合物，式m，圖式工〇於步驟(c)中’保護基係在適當去保護條件下去除保護，以形成其相應之羥基苯幷·雜環化合物，式！V圖式I。用於去保護之條件，係依所採用保護基類型而定。例如，如本文中所述之矽烷基或四氫哌喃基，可使用此項技藝中習知之多種酸性反應條件去除保護。如本文中所指出者，在本發明中之一種特別有用保護基係爲苄基，其可經由使化合物m接受氫化條件而去除保護。任何此項技藝中已知之適當氫化條件均可使用。例如，在此情況中，已發現化合物m會在約75psi至約15〇psi範圍内之氫壓力下，於鈀觸媒上，容易地進行氫化作用。各種其他觸媒，譬如鉑及經擔體化之金屬觸媒，亦可使用。於步驟(c)中之特別適合觸媒，爲以碳作爲擔&體之5〇/。鈀。進行步驟（c)之溫度，其範圍爲約2〇°C至約80°C，較佳爲約40°C至約60°C。於此步驟（c)中之壓力是重要的，且通常 ___ ___ -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------------IT------ (請先閲讀背面之注意事項填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 589304 A7 ____ _B7 五、發明説明（21 ) 約75 psi至約150 psi之超大氣壓力係爲較佳的，或在惰性大氣中進行譬如氮。於步驟（c)中之反應時間，一般範圍係從約1小時至約8小時或較長，如本文中所述，其通常係在氫大氣中進行。使用本文中概述之步驟（c)程序，經取代之經基保邊雜ί衣化合物（式m ’圖式I)係進行適當去保護反應，以形成其相應之經基雜環化合物，式IV圖式I。於步驟（d)中，係使化合物IV與如上述之極多種R-Zn化合物，一起接受適當取代反應。如上文所指出者，”R”基團係充作调郎用基團’且nRn基團之適當選擇是很重要的，以獲得化合物VI之最大利益，特別是作爲光活性化合物。因此，依所採用之R_Zn類型而定，可製備雜環化合物之醚、羧酸或磺酸酯或碳酸酯（式V圖式I)。因此，例如化合物IV與嫁基、芳基、芳坑基鹵化物之反應，會造成醚v ; 化合物IV與式RL(COZ)n脂族或芳族鹵化醯之反應，會造成酯V，其中R，係如上文定義；化合物IV與式RL(〇c〇z)n之適菖鹵甲故@旨之反應’會造成碳酸酉旨v ;及化合物iv與式r，_

(S〇2Z)n fe基或芳基績醯基鹵化物之反應，會造成續酸酷V 〇採用於步驟（d)中之R-Zn之量，係依η之數値而定。例如，若η= 1，則每莫耳化合物採用一莫耳R-Zn。爲獲得較高產率之化合物v，則較佳係使用稍微過量之R_Zn，其範園爲 10至20莫耳百分比過量。同樣地，若n>/，則化合物以用量爲每莫耳R_Zn使用η莫耳化合物IV。有時可有利地採用低於所需要量之化合物！V，以獲得在化合物V中經部份取 ----------------、玎------ (請先閲讀背面之注意事¾再填寫本頁}

589304 A7 ----—_______B7 五、發明説明（22 ) 代之化合物，R-Zn之所有官能基均未被化合物IV取代。通常在步驟（d)中亦使用鹼。於步驟⑼中之適當鹼，係爲與步驟⑻中使用者相同之鹼，如上述。有機鹼，譬如本文中所述之三乙基胺或受阻胺鹼類，係爲步驟(d)中特別適合之鹼。進行步驟（d)之溫度，其範園爲約10。(：至約180°C，較佳爲约20 C至約40°C。於此步驟⑼中之廢力並不重要，且可爲亞大氣壓、大氣壓或超大氣壓。於步驟⑼中之反應時間，一般而言其範圍係從約3小時至約12小時或較長，且時常在惰性大氣下，譬如氮或氬氣。使用此處所概述之步驟（d) 程序，則經取代之羥基·苯幷_雜環化合物（式！ V，圖式〗）會經歷適當取代反應，以形成其相應之3_重氮基-2,4_二酮基苯幷·雜環化合物之醚、羧酸或磺酸酯或碳酸酯，式V圖式 I 〇經濟部中央標準局員工消費合作社印製 J----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於步驟（e)中，係於最後使化合物v接受重氮基轉移反應 ’以形成化合物VI，圖式I。重氮基轉移反應可使用任何此項技藝中習知之方法進行。例如，重氮基轉移反應之説明，可參閱美國專利4,942,225，及〇rg. Syn.叢書第5卷，第179-183頁；兩者之全文均併於本文供參考。目前已發現對-甲苯續醯基疊氮化物可作爲有效重氮基轉移劑，以形成重氮化合物VI，如圖式I中所示。甲苯磺醯基疊氮化物使用於步驟（e)中之量，通常爲化學計量’意即每莫耳化合物V —莫耳疊氮化物。較佳係採用稍微過量之甲苯確醯基疊氮化物，以達成化合物V之完全 _____-25- 本紙張尺度顧巾國國家)票準（〇叫八4規格（210\ 297公襲）" ---- 589304 A7 B7 五、發明説明（23 ) 轉化成重氮化合物VI。亦較佳情況是，此反應係於適當鹼存在下進行。此種鹼之實例包括三乙胺、吡啶、咪唑等。進行步驟（e)之溫度，其範園爲約10°c至約50X：，較佳爲約20 C至約40 C。於此步驟（e)中之壓力並不重要，且可爲亞大氣壓、大氣壓或超大氣壓。於步驟⑻中之反應時間，一般而言其範園係從約1/4小時至約4小時或較長，且時常在惰性大氣下，譬如氮或氬氣。使用此處所概述之步驟㈤程序，則經取代之苯幷-雜環卢-_基_晞醇化合物（式v，圖式I)會經歷適當重氮基轉移反應，以形成其相應之3_重氮基·2,4-二酮基-苯并-雜環化合物，式V!，圖式I。在其中一個本發明方法之較佳具體實施例中，製自本發明方法之較佳化合物，係爲3·重氮基斗酮基-3,4-二氫化香豆素之醚、羧酸或磺酸酯及碳酸酯，意即在圖式j中之式工至 VI中之X爲氧。因此，可採用經取代之二羥基苯乙酮〗（其中Χ = 0)作爲此較佳具體實施例中之起始物質。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ------------ (請先閲讀背面之注意事¾再填寫本頁) 訂在另一個較佳具體實施例中，可採用如在圖式I中列舉之合成程序之變型，以製備化合物VI。因此，在此較佳具體實施例中，用以製備3-重氮基-4-酮基-3,4-二氫化香豆素^ ^ 、羧酸與磺酸酯及碳酸酯之方法，係包括以下步驟： (a)使經取代之2,4(5或6)·二羥基苯乙酮，於具有下式之化合物存在下，接受取代條件： R-Zn 、其中 (i)Z爲氣或溴； •26-

589304 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（24 ) ~一 ⑻η爲具有數値1至1〇之整數；及 (iii) R係選自包括：具有1至12個碳原子之η價燒基，具有7至14個碳原子之η價芳烷基，具有6至14個碳原子之η價芳基，具有式R’-(CO)n-之醯基，其中R，爲具有1至14個碳原子之 η價脂族或芳族基團，具有式R’-(0-C0)n-之烷氧基或芳氧羰基，其中R，爲具有1 至14個碳原子之n價脂族或芳族基團，及具有式R’-(S〇2)n-之磺醯烷基或磺醯芳基，其中R，爲具有1 至14個碳原子之η價脂族或芳族基團；歷經一段足夠時間，及於溫度與壓力之適當條件下，形成其相應之2-羥基苯乙酮之醚、叛酸或磺酸酯或碳酸酯；及 (b) 使該得自步驟⑻之經取代2-羥基苯乙酮，於碳酸二嫁酯與觸媒存在下，接受適當加成-環化條件，歷經一段足夠時間，及於溫度與壓力之適當條件下，形成其相應之4_ 羥基香豆素；及 (c) 使該4-羥基香豆素於重氮基轉移劑存在下，接受適當重氮基轉移條件，歷經一段足夠時間，及於溫度與壓力之適當條件下，形成其相應之3-重氮基-4_酮基-3，4-二氫化香豆素之醚、羧酸或磺酸酯或碳酸酯。在此較佳具體實施例中，利用此經取代之2,4 (5或6)-二超基表乙酮（式νπ，圖式Π)作爲起始物質，咸信此方法係按 _ _ -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ------------ (請先閱讀背面之注意事¾再填寫本頁)

、1T #1 589304 A7 B7 五、發明説明（25 ) 下文圖式Π中所示進行 H〇.

OH r3 (VII)

圖式II

CH3步驟⑻R

(VIII)

(Ιχ) I R3 (X) (請先閱讀背面之注意事項_再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製於圖式Π中，步驟⑻至⑷係相應於如本文中所提及在較佳具體實施例中所指之步驟⑻至（c)。此較佳具體實施例之圖式Π步驟（a)，可使用與如上文所述圖式J之步驟⑼相同之程序進行。此較佳具體實施例之圖式n步驟⑼，可使用如圖式I步驟（b)所述之相同程序進行。最後，此較佳具體實施例 < 圖式π步驟（C)，可使用圖式J步驟㈦所述程序進行。本發明係進一步藉下述實例説明，其係爲説明目的而提供，絕非用以限制本發明之範圍。 -28 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 589304 A7 B7 五、發明説明（26 ) 實例（一般）在下述實例中，係使用下列縮寫： THPE - 1’，1|，1，_參（4-羥苯基）乙烷 PDC ·重鉻酸吡錠 DHC -二羥基香豆素 THF -四氫吱喃 DMF -二甲基甲醯胺 TLC -薄層層析法 HPLC -高性能液相層析法 IR _紅外線光譜學 NMR-核磁共振光譜學，通常爲質子及/或碳13，13C 核 DSC 示差掃描卡計法 MS_APCI -質量光譜-大氣壓力化學電離用於特徵鑒定之一般分析技術:使用多種分析技術，以對本發明之3,4-二氫化香豆素化合物作特徵鑒定，其包括下述：經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 (請先閱讀背面之注意事項"再填寫本頁) 及：試樣之IR光譜係使用Nicolet20SXBFTIR分光計取得。 NMR : 與13CNMR光譜，係使用5毫米探針，個別在 400與100 MHz下，記錄在Bruker 400 MHz分光計上。 HPLC :試樣係使用Hewlett Packard 1090系列Π液相層析儀進行分析，其中裝有254毫微米UV檢測k及裝填5微米 Spherisorb C18之150 X 4.6毫米管柱。注射體積爲5微升。在室溫下及在1.1毫升/分鐘下之梯度溶離，係使用甲醇與0.1% _-29-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標率局員工消費合作社印製 589304 A7 ----- -B7 五、發明湖（27 ) ~ 醋酸水溶液進行。甲醇在溶離劑中之體積濃度，在注射後之第一個三十分鐘内，係從2〇%增加至9〇%，然後在接著之五分鐘内降回20%。 ^ :使用TA3100DSC，以測定本發明二氫化香豆素化合物之Tm。加熱速率保持在10。〇 /分鐘，大致上在_25乇至 300 C之溫度範圍内進行。氮或空氣之流率，係保持在2〇亳升/分鐘。 MS-APCI :對所有分析使用Finnigan SSQ-7000質譜儀。雖然電子撞擊電離質量光譜法併用Fourier轉換紅外線（FTIR)光譜學’對於提供關於較小尺寸重氮基化合物之結構訊息是令人滿意的，但當重氮基化合物之大小增加時，藉由電子撞擊電離或解吸附化學電離之分析會失敗。已發現在負離子模式中，以含有95% MeOH在水中之可移動相操作之大氣壓力化學電離（APCI) LC/MS，極可用於大尺寸重氮基化合物之特徵II定，惟其會迅速與流動相之甲醇反應。實例1

处雙（羧基）三環幷丨5·2·1·0·^·1癸烷之製備於500毫升圓底燒瓶中裝入4,8-雙（經甲基）三環幷[5.2.1.〇.2,6；| 癸烷（10.1克，0.05莫耳）在DMF (50毫升）中之溶液。於此溶液中，慢慢添加PDC (149克，0.4莫耳）在DMF (200毫升）中之溶液。然後，將此混合物於室溫下攪拌約40小時。藉由取得反應混合物之小液份，及在按下述處理後，藉GC與TLC 分析，以監控反應。將約1毫升反應混合物加入7毫升水中，並將所形成之沉澱物過濾，及以1 ·· 1 HC1酸化濾液至pH ____________ - 30 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐1 · ----------— (請先閱讀背面之注意事咬再填寫本頁) 、11 589304 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ Β7 五、發明説明（28 ) 値爲2，使其溶解於醚中以供分析。以GC/TLC証實，在完全轉化成二酸後，將產物以大體積之乙醚萃取，並將醚層以水洗滌，及以MgS04乾燥。使用迴轉式蒸發器分離白色固態酸；產量5.2克（44% )。產物藉IR與NMR作特徵鑒定： IR(KBr) 3200-3600 chTHOH 基團），1690 01^(0=0) ; 13CNMR(DM SO-d6):由於異構物，故在179_180ppm(C=O)處有五個發現之吸收峰。實例2 4,8·雙（氣羰基）三環并丨5·2·1·0·&ΐ癸烷之Μ備按下述使根據實例1製成之二酸轉化成二醯氣。於裝有冷凝器與攪拌器之3-頸圓底燒瓶中，添加4,8-雙（羧基）三環幷[5·2.1·0·2,6]癸烷（2克）。在室溫&Ν2大氣下慢慢添加二氯化亞硫醯（5.2毫升，70毫莫耳）。在添加完成後，將反應混合物於油浴中加熱至85°C，並回流3小時。蒸發過量二氣化亞硫醯，以獲得所要之氯化醯；產率79%。產物藉IR、 MS 及 NMR 作特徵鑒定：IR (薄膜），1780 & 1700 cnT 1 (C=0); APCI (-ve離子模式）流動注射（6〇 : 4〇乙腈：H2 0 (HOAc) MS m/z計算値 C12H24C1202(M-H)259,261 ; 13CNMR(CDC13) 175.7, 175.9, 176.1，176.3, 176.4 (C=0) 0 實例3 4,8-雙（氣基甲基）三環并丨5·2·1·0·^1癸烷之製備於3-頸100毫升圓底燒瓶中，添加4,8·雙（藥甲基）三環幷 [5·2·1·0·2,6]癸烷（1〇·2克，5〇毫莫耳）在DMF (10毫升）與吡啶（2 毫升）中之溶液。於此溶液中使用添液漏斗在5°C下慢慢添 __ -31 -___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐) 一 ~ ~ ----------------IT------Awl (請先閱讀背面之注意事¾再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 589304 A7 --_________B7 五、發明説明（29 ) 加二氣化亞硫醯（14·6毫升，〇·2莫耳）。在添加完成後，使用油浴將燒瓶加熱至回流，歷經6小時（約16(rc )。使反應混合物冷卻’與冰水（1 : 1)混合，並將產物以大量醚萃取。醚層以飽和NaHC〇3溶液、水洗滌，及以MgS〇4乾燥。藉蒸發酸分離產物；產率50%。產物藉_、⑼及沈^^乍特徵鑒定。實例4 全苄氧基·2_經基-苯乙酮之舉備於裝有機械禮摔器、冷凝管及熱電偶之5〇〇毫升3_頸圓底燒瓶中’添加丙酮（150毫升）、2,4-二羥基苯乙酮（ΐ5·2克， W莫耳）、氣化苄（16.5克，0·13莫耳）、碘化鉀（1·7克，〇〇1 莫耳）及碳酸鉀（15.2克，0.11莫耳）。於^大氣下，將反應混合物加熱至回流歷經〜3小時。反應之完成係藉GC與 HPLC監測。將混合物經過玻料過濾，並將濾餅8克）以 150晕升丙酮洗滌。蒸發濾液至乾涸。使橘色固體自甲醇再結晶；產率78.5%。實例5 氧基·4·經基·香豆素之製储將根據實例4製成之4-苄氧基-2_羥基-苯乙酮（2〇克， 0·0825莫耳）溶解於150毫升甲苯中。於此溶液中，添加碳酸二乙酯（25.3克，〇·21莫耳），並將燒杯中取得之全部内容物加熱同時攪拌，以溶解起始物質。然後，在添液漏斗中取得此溶液，並在7-8毫升/分鐘之速率下添加（添加時間 =1.5小時）至氫化鈉（4·3克，1〇·1莫耳）在甲苯（100毫升）中之 ---一一_ -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇><297公釐） ' ^~一一 J — (請先閲讀背面之>£意事及再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 589304 A7 _ B7 i、發明説明（30 ) 懸浮液内，該懸浮液係在500毫升4-頸燒瓶中取得，此燒瓶襞有機械攪摔器、具有冷凝器之蒸餾裝置（雙夾套-分流器碩）、熱電偶及溫度計，此溫度計係在N2大氣下讀取蒸餾液之溫度。反應燒瓶係於添加期間，使用加熱軍加熱至 ll〇-115°C。於此反應期間製成之乙醇，係與甲苯一起以共沸混合物移除。經由添液漏斗添加其他甲苯，以在反應燒瓶中具有足夠甲苯。將反應混合物回流〜5小時，以完成反應。將反應燒瓶之内容物轉移至分液漏斗，並添加4〇〇亳升蒸餾水，以分離成兩相。以1 : 1稀HC1，使水層酸化至 pH値2.0，並在眞空下過濾。粗產物自熱甲醇再結晶；產率 84%。實例6 4,7·二羥基香豆素之製備於300cc熱壓鍋中添加根據實例5製成之7-芊氧基-4-幾基香豆素（3克，3.7毫莫耳）、5% Pd /碳（0.18克）與85毫升甲醇，並將熱壓鍋以&沖洗。將熱壓鍋以％加壓至壓力约 100 psi，並保持在該壓力下。此放熱反應係在〜5(rc下進行〜2小時。在氫解作用完成後，將反應器以N2沖洗，並將内容物使用長吸量管轉移至燒杯中。使含有Pd/C之混合物以 MgS〇4乾燥，並經過玻料過濾。蒸發濾液至乾涸，且最後在45°C下過夜乾燥。此物質之純度藉LC測定係爲95% :產率〜90%。產物藉nmr作特徵鑒定。實例7·8 於實例7-8中實質上重複實例4，惟所使用之物質與量係 _______ - 33 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21GX297公髮） ~^〜 (請先閱讀背面之·注意事叹再填寫本頁)

⑽304 經濟部中央標準局員工消費合作社印製、發明説明（32 ) 5下氧基-4-經基·香豆素 — 7.64克（36.3% ) 實例11-12 於實例11-12中實質上重複實例6，惟所使用之溶劑在實例12中爲THF代替甲醇，且所使用之物質與量係如下文所提出者：量隨 tmi — 6_苄氧基-4-羥基·香豆素11.9克（0.044莫耳） (得自實例9) 5-苄氧基-4-羥基-香豆素 (得自實例10) 5% Pd/ C 0 7 克所形成之產物及其產率如下·· 4,6-二羥基·香豆素 5克（65% ) 4,5_二羥基香豆素 _ 實例13 羥基-7-氧基·羰基香豆素）三環幷丨5.2丄o 於裝有磁攪摔器、中隔、添液漏斗及N2出口管之5〇毫升 3頸圓底燒瓶中，添加根據實例6製成之4,7-二羥基香豆素 (1.0克，5.6毫莫耳）在THF (15毫升）與三乙胺（1.6亳升）中之溶液。於此溶液中，逐滴添加根據實例2 ^成之4,8_雙（氣幾基）-三環幷[5.2.1.02,6]癸烷（0.75克，2.8毫莫耳）在無水thf(5 毫升）中之溶液。在添加該氣化醯後，此溶液變成褐色，實例12 1克（3.7毫莫耳）〇·〇6 克 0.6 克（95% ) ----------ΙΦ------、玎------#1 C請先聞讀背面之沄意事1再填{^本頁」 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 589304 A7 Β7 五、發明説明（33 ) 並將此溶液於室溫下攪摔24小時。反應之完成係藉HPLC監測。然後’將丙酮（20毫升）添加於此溶液中，並過滤不溶性物質。將濾液旋轉蒸發而獲得白色固體；產率係爲定量的。產物係藉NMR作特徵鑒定：13 c nmr (100 ，於 DMSO-d6 中））：173.9, 170.8, 163.5, 154.5, 152.6, 124.8, 118.0, 116·6, 109.3, 87·2。DSC 熔點 175°C。實例14 切_雙（4-經基-6_氧基羰基·香豆素）三環并丨5·2·1·〇·1ιΑ]耷燒之製於實例14中係實質上重複實例13 係如下文所提出者：物質 4,6-二羥基香豆素 (根據實例11製成）

THF 三乙胺 4,8_雙（氣羰基）三環幷[5.2.L0。2，6 ]癸烷 (根據實例2製成）經濟部中央標準局g<工消費合作社印製惟所使用之物質與量 5克，28亳莫耳 75毫升 8毫升 4.8克’ 18亳莫耳 25毫升 _ —I (請先閲讀背面之一注意事項•再填寫本頁) -.

THF 產物係以定量產率獲得，並藉NMR作特徵鑒定。實例15 -— 乂 4,8_雙（4·藉基_5_氧基·談基香豆素）三環幷丨5·2·1·0·^^|^^之製於實例15中係實質上重複實例13，惟所使用之物質與量 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） A7 五經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7 、發明説明（34 ) 係如下文所提出者 0.7克，3.6毫莫斗 15毫升 1.6毫升

4,5_二羥基香豆素 (根據實例12製成） THF 三乙胺 ’8雙（氯羧基)-二環幷[5·2·1·〇·2,6]癸燒〇·5克，2毫莫耳 (根據實例2製成）

THF 5毫升產物係以定量產率獲得，並藉與Ms (处印作特徵鑒定實例16 素之製備氮基_4·酮基_Ί氧基_3,4_二氤化香豆將爷氧基·4-羥基香豆素5克，43毫莫耳；根據實例5 製成）在無水THF (40毫升）中之溶液，與在1〇()毫升3-頸圓底燒瓶中取得之三乙胺（〇·9克，9毫莫耳）於^大氣下混合。經過添液漏斗逐滴添加對·甲苯磺醯疊氮化物（2 8克，14毫莫耳）在無水THF (20毫升）中之溶液。將混合物在室溫下攪拌3小時。溶液之顏色變成橘色。將溶液旋轉蒸發，並使產物溶於CH2%中，及以水洗滌（3次）。將石油醚（兩倍體積）加入溶液中，並以玻料過濾固體沉澱物，及在4yC下乾燥。產物使用CH2C12再結晶；產率90%。產物藉NMR作特徵鑒定：13CNMR(1〇〇MHz，: 173 3 1654 158 7 156〇 136.0, 129.1，128.8, 128.0, 127.6, 113.9, 113.0, 103.0, 75.7, 71.2 ; DSC -熔 -37 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公髮） 589304 A7 B7 五、發明説明（35 點 191°C，接著分解；iR(KBr) ·· 2182,2154, 1717, 1647, 1605 cm·1 ;MS(APCI) : (M+H)，295 (基峰）。實例17 重氮基·4_酮基-5_苄氧基_3,4_二氫化香豆素之製備於實例17中係實質上重複實例10，惟所使用之物質與量係如下文所提出者：

5_苄氧基-4_羥基-香豆素 (根據實例10製成） THF 三乙胺對-甲苯磺醯基疊氮化物 THF 1克，3.7毫莫耳 20毫升 0.4克，3.7毫莫耳 0.8克，4毫莫耳 5毫升 ------------ (請先閲讀背面之-注意事灰再填寫本頁) 、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製在室溫下反應3小時後，蒸發溶劑，並將產物置於冷凍器中，於此段時間内使產物結晶。使用玻料移除晶體；產率56%。產物藉NMR與IR作特徵鑒定：13CNMR(100MHz): 172.8, 159.1，158.3, 156.0, 136.6, 136·3, 128.9, 128.3, 127.3, 110.5, 109.9, 109. 熔點149°C，接著爲顯著放熱峰在〜200°C ; MS (APCI) : +ve離子模式（能量引致之解離）-M+H在295, ：\1+11-1^2在267 ; -ve離子模式，M2-2N2= 532 (基峰）。實例18 4,8-雙（3-重氮基-4-嗣基-7·氧基-窥基·3,4-二氫化香豆素）三環并【5·2·1·0ϋ卜癸烷之製備 -38 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）碑 589304 A7 B7 36 五、發明説明（於實例18中係實質上重複實例16，惟所使用之物質與量係如下文所提出者： 4,8-雙（4-羥基·7-氧基-羰基-3,4-二氫化香豆〇·5克，0.9毫莫耳素）_三環幷[5.2.1.0.Ά癸烷（得自實例13) 30毫升 0.3毫升，2毫莫耳 0.4克，2毫莫耳 10毫升 13CNMR(100MHz， (請先閱讀背面之^一意事見再填寫本頁)

THF 三乙胺

對-甲苯磺醯基疊氮化物無水THF 產物係藉NMR、ir及MS作特徵鑒定在 DMSO-d6 中）：173.4, 173.0, 157.7, 154.1，129.2, 125.6, 119.3, 116.5, 111.4, 76.9 ; MS (APCI)-ve 離子模式；M-2N2+2MeOH-H = 603.2, M-N2 + MeOH-H = 599 ; FTIR(KBr) ： 2140^^^=^), 1732 cm" l(C=0) 〇實例19 重氮基-4·酮基_5-氧基羰基_3,4·二氫化香豆【5.2.1.0.U+癸烷之製備經濟部中央標準局員工消費合作社印製於實例I9中係實質上重複實例16，惟所使用之物質與量係如下文所提出者： ' 物質 4,8_雙（4-羥基·5_氧基羰基香豆素）_三環幷u克，2毫莫耳 [5.2.1.0·2,6]一癸烷（得自實例 15) ' THF 30毫升碳酸铯 1 - 1.3无，4晕莫耳 -39 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297/\貉 589304 A7 B7 五、發明説明（37 對-甲苯磺醯基疊氮化物〇·8克，4毫莫耳無水THF 10毫升在室溫下攪摔約10小時後，將反應混合物過濾，並將濾液於矽膠上使用醋酸乙酯/己烷溶劑混合物進行層析。藉由添加甲醇至醋酸乙g旨中，增加溶離劑之極性。溶離份藉 TLC確認，並藉HPLC、NMR、IR及MS作特徵鑒定：IR (KBr) :2154咖-1(。=1^2)，及 1732(^(0=0) ; MS(APCI) ： M-N2 + MeOH-H = 599.2 ; M-2N2+2 MeOH - Η = 603.2 ; 13CNMR ： 77.6 (c=n2) 實例20 4,8·雙（3·重氮基-4_明基_6·氧基-談基·3,4_二氮化香豆素）三環幷【5·2·1·〇Λ^ΐ·癸烷之製備於實例20中實質上重複實例16，惟所使用之鹼爲碳酸铯 (4·2克），及使用無水二氣甲烷（95毫升）作爲共溶劑。於實例20中使用之各種其他物質與量，係如下文所提出者：物質重_ 4,8_雙（4·羥基_6_氧基·羧基香豆素）_三環幷35克，64毫莫耳 [5.2.1.0·2,6]-癸烷（得自實例14) (請先閱讀背面之一注意事見再填寫本頁)

、1T __ 經濟部中央標率局工消費合作社印裝 CH2C12 碳酸铯對-甲苯磺醯基疊氮化物無水THF 產物藉LC作特徵鑒定。 95毫升 4.2克，13亳莫耳 2.5克，13亳莫耳 20毫升實例21 40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 589304 A7 ---- -----B7___ 五、發明説明（38 ) Γ，Γ，Γ-參-(4-(4-幾基-7-香豆素碳酸基）苯基）乙燒之黎備此實例係説明本發明光活性化合物之碳酸酷之製備。首先，按下述合成THPE之參·氯基原甲酸酯。於裝有25毫升添液漏斗、N2出口管及中隔之1〇〇毫升3-頸燒瓶中，在手套箱内部，添加固體三光氣（1克）。於^下經過中隔添加 THF (3耄升）’以溶解三光氣，並將此燒瓶置於冰浴中。然後，將已溶解於THF (4毫升）中之三乙胺（1.4毫升，1〇毫莫耳）經過中隔慢慢添加至燒瓶中。呈現白色沉澱物。將已溶解於無水THF (7毫升）中之THPE (L1克，3.8毫莫耳）經過添液漏斗慢慢添加至燒瓶中，歷經45分鐘期間。將反應於室溫下攪拌5小時，並使用玻料過濾，及以THF沖洗，且將濾液於N2大氣下取入添液漏斗中。經濟部中央標準局員工消費合作社印製將根據實例6製成之4,7-DHC (1克，5.6毫莫耳）在THF (20毫升）中之落液’於N2大氣下置於另一個1〇〇毫升3-頸燒瓶中。於此溶液中，添加三乙胺（17毫升）。將按上述製成之 THPE-參氣基原曱酸酯，於室溫下，在約14_16小時内，慢慢添加至4,7-DHC溶液中。然後，將反應混合物經過玻料過濾，並將殘留物以30至40毫升HPLC級丙酮洗滌。使合併之濾液蒸發至乾涸；產率16克。產物藉作特徵鑒定。雖然本發明已藉某些前述實例説明，但不得解釋爲被其限制；而是本發明係涵蓋如前文所揭示之一般領域。在未偏離其精神與範圍下，各種修正與具體實施方式均可施行 ________ _ -41 - 本紙張尺度咖

Claims

589304 第087102886號專利申請案 g财次W ,丨,, , 中文申請專利範圍替換本(93年3月）一Γ : : 乂- ......—..........丨- *L)8 - - ϊ ~ I 六、申請專利範圍 ~ ' '— 」- 1. 一種製備3-重氮基_2,4_二酮基_香豆素化合物之醚、羧酸與磺酸酯及碳酸酯之方法，其包括以下步驟： ⑻使一經取代之2,4(或5或6)二羥基苯乙酮於適當保護基存在下’進行取代反應’歷經—段足夠時間，及於溫度與壓力之適當條件下，以形成其對應之羥基保護之苯乙酮； ⑼使該羥基保護之苯乙酮，於碳酸二（：1_^烷醋與觸媒存在下，進行適當加成-環化條件，歷經一段足夠時間，及於溫度與壓力之適當條件下，以形成其對應之心羥基香豆素化合物； (C)使該4 -羥基香豆素化合物於適當之去保護條件下，歷經一段足夠時間，及於溫度與壓力之適當條件下，以形成其對應之二羥基香豆素化合物； (d)使該二羥基香豆素化合物，於具有下式之化合物存在下，接受適當取代條件： R-Zn 其中 (i) Z為氯或溴； (ii) η為具有數值1至6之整數；及 (iii) R係選自由三環[5 · 2 · 1 · 〇 2，6 ]并癸烷所組成之群；具有式Rf-(C〇)n -之醯基，其中R’為具有1至14個碳原子之η價脂族或芳族基團，具有式Rf-(0-C0)n-之:氧基或芳氧談基，其中r，為本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 8 A 圍範利一專請中 BCD 具有1至14個碳原子之η價脂族或芳族基團，及具有式R’-(S〇2)n-之磺醯烷基或磺醯芳基，其中r，為具有1至14個碳原子之^價脂族或芳族基團；歷經一段足夠時間，及於溫度與壓力之適當條件下，以形成其對應之二羥基香豆素化合物之醚、羧酸或磺酸酯或碳酸酯；及曰 (e)使孩得自步驟⑻之二羥基香豆素化合物，於重氮基轉移劑存在下，於適當重氮基轉移條件中，歷經―段^ 夠時間，及於溫度與壓力之適當條件下，以形成其對應 <孓重氮基-2,4-二酮基-香豆素化合物之醚、羧酸或磺酸酯或碳酸酯，其中於步驟⑷中溫度為約5〇。〇至約18〇。〇,且壓力為大氣壓，於步驟⑼中溫度為約8〇°C至約⑼叱，且壓力為大氣壓’於步驟（C)中溫度為約2〇°c至約80°c，且壓力為大氣壓或超大氣壓；於步驟⑻中溫度為約1〇〇c至約l8(rc，且壓力為大氣壓；及於步驟（e)中溫度為約1〇。〇至約5〇t，且壓力為大氣壓。 2·根據申請專利範圍第1項之方法，其中該經取代之 2，4(或5或6)二羥基苯乙酮具有下式： R 0

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 χ四7公釐） 589304

其中h、r2及r3係氫。 3·根據申請專利範圍第丨項之方法，其中該>重氮基_2，木二酮基-香旦素化合物之醚、羧酸與磺酸酯及碳酸酯具有下式：

R1 Ο R3 其中： (a) R係選自由三環[5 · 2 ·丨· 〇 2，6 ]并癸烷所組成之群； (b) 心、R2及R3係氫，及 (c) η為具有數值1至6之整數。 4· 一種製備3-重氮基-4-酮基-香豆素之醚、複酸與橫酸酯及碳酸酯之方法，其包括以下步驟： ⑻使經取代之2,4 (5或6)-二輕基苯乙酮於適當保護基與觸媒存在下，接受取代反應，歷經一段足夠時間，及於溫度與壓力之適當條件下，形成其相應之4 (5或6)-羥基保護-2-羥基苯乙酮； (b)使該羥基保護之羥基苯乙酮，於碳酸c ! - c 6二烷酯與觸媒存在下，接受適當加成-環化條件，歷經一段足 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 589304 A8 B8 C8 申請專利範圍夠時間，及於溫度與壓力之適當條件下，形成其相應之 4-羥基香豆素； ⑻使該4-羥基香豆素接受適當去保護條件，歷經一段足夠時間，及於溫度與壓力之適當條件下，形成其相應之二羥基香豆素； (d)使該二羥基香豆素，於具有下式之化合物存在下，接受適當取代條件：其中 (i) Z為氯或溴； (ii) η為具有數值1至6之整數；及 (iii) R係選自由三環[5 · 2 ·丨· 〇 2，6 ]并癸烷所組成之群；歷經一段足夠時間，及於溫度與壓力之適當條件下，形成其相應之二羥基香豆素之醚、羧酸或磺酸酯或碳酸酯；及 ⑷使該得自步驟⑹之二羥基香豆素，於重氮基轉移劑存在下’接受適當重氮基轉移條件，歷經一段足夠時間’及於溫度與壓力之適當條件下，形成其相應之3_重氮基-4-艱I基-香豆素之醚、羧酸或磺酸酯或碳酸酯，其中於步驟（a)中溫度為約50°C至約100°C，且壓力為大氣壓；於步驟（b)中溫度為約8(TC至約150Ό，且壓力為大氣壓；於步驟（c)中溫度為約30°C至約60°C，且壓力為超大氣壓；於步驟⑻中溫度為約l〇°C至約100°C，且壓力為大 -4- 本紙張尺度適用中國國參標準(CNS) A4規格(210X297公釐)

氣签，及於步驟（e)中溫度為約2〇°c至約40 C，且壓力為大氣壓。 5.根據申請專利範圍第5項之方法，其中該經取代之2,4 (5 或6)-—羥基苯乙酮具有下式：

其中Rl、R2及R3係氫。 6·根據申請專利範圍第5項之方法，其中該3-重氮基氺酮基-香豆素之醚、羧酸或磺酸g旨或碳酸酯具有下式： R

R-(〇其中：成之群 ⑷R係選自由三環[5·2·1.02,6]并癸烷所組 (b) R!、R2及R3係氫，及 5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) (C) η為具有數值1至6之整數。根據令請專利範圍第4項之方法，其中該保護基係選自包括苄基、二甲基碎燒基、第三-丁基二f基碎燒基、 2-四氫哌喃基及第三-丁氧羰基。 8.根據申請專利範圍第7項之方法，其中該保護基為芊基。 9·根據申請專利範圍第4項之方法，其中該破酸二燒酯為碳酸二乙酯。根據申請專利範圍第4項之方法，其中該重氮基轉移劑為對-f7苯磺醯基疊氮化物。 n. 一種製備3-重氮基斗酮基-香豆素之避、竣酸與磺酸酯及碳酸酯之方法，其包括以下步驟·· ⑷使經取代之2,4 (5或6)-二經基苯乙酮，於具有下式之化合物存在下，接受取代條件： R-Zn 其中 (i) Z為氯或溴； (ii) η為具有數值1至6之整數；及 (iii) R係選自由三環[5 · 2 · 1 · 0 2，6 ]并癸烷所組成之群；歷經一段足夠時間，及於溫度與壓力之適當條件下’形成其相應之2-羥基苯乙酮之醚、羧酸或磺酸醋或碳酸 m ； (b)使該得自步驟⑻之經取代2_經基苯乙酿1 ’於奴酸

本紙張尺度適用中國國家搮竿(CNS) A4規格(210X 297公釐)

' 6—_虼酯與觸媒存在下，接受適當加成-環化條 ’歷經-段足夠時間，及於溫度與壓力下，形成其相應之0基香豆素；及本件 =)使該4-羥基香豆素於重氮基轉移劑存在下，接受適㊂重氮基轉移條件，歷經一段足夠時間，及於溫度與壓力之適當條件下，形成其相應之3-重氮基-4-酮基-香豆素之驗、幾酸或磺酸酯或碳酸酯，其中於步驟⑷中溫度為約50°C至約l〇〇°C，且壓力為大氣墨’於步驟（b)中溫度為約80°C至約150°C，且壓力為大氣 ® ;及於步驟（c)中溫度為約2〇C至約40°C，且壓力為大氣壓。 12·根據申請專利範圍第11項之方法，其中該經取代之2,4 (5 或6)_ —喪基苯乙明具有下式：

其中R〗、R2及R3係氫。 13.根據申請專利範圍第12項之方法，其中該3-重氮基-4-酮基-香豆素之鍵、幾酸或績酸酯或破酸酯具有下式· 本紙張尺度通用中® ®家鮮(CNS) A4規格(210 X 297公羡)

其中： 6 ]并癸燒所組成之群； ⑻R係選自由三環[5. 2 . i. ο 2 (b) h、112及113係氫，及 (C) n為具有數值1至6之整數。法’其中該碳酸二烷酯為 14·根據申請專利範圍第11項之方碳酸二乙酯。 15.根據申請專利範圍第n項之方法，其中該重氮基轉移劑為對-甲苯碍§盛基疊氮化物。本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)