577747 A7 ____________B7五、發明説明（1 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 fcli斤屬之拮 、本發明係關於醫療領域，特別係關於基因療法。特定言 乏j本發明係關於一種基因製劑，其投與到生體内之時， 可安足地保持並緩慢釋放基因載體或基因，且可長期持續 其治療效果，並可在必要時停止治療。先前技術 近年來，有關於基因療法的基礎研究盛為人所嘗試，其 在治療上的應用亦為人所期待。所謂基因療法，係指將基 因做為藥劑治療疾病而言，其係將目標酵素、胞質素 (cytokine)等基因導入患者的細胞内，再由該基因在體内 產生目“物質’而治療疾病。基因療法可大致分為二類， 其一係將目標基因重組入患者的染色體内，期待該基因可 半永久性地表現’另一者則不期待該基因可重組入染色體 内’而只期待暫時的表現。其中在後者的基因療法中，例 如將可提高對癌細胞之免疫力之胞質素等基因導入體内之 方法之一之利用腺病毒等之方法為常用者（Cardiovacular Research, 28., 445 (1994) ； Science, 256· 808(1992) ； Gastroenterology, 106, 1076 (1994)；TIBETECH JJL, 182 (1993) ； J. Biol. Chem., 266· 336 1 (199 1) ; Nature Medicine，1，583 (1995)及其引 用文獻）。用腺病毒之時，基因之導入效率一般較高，但因為免疫 反應之作用，故難以投與複數次（J. Biol· Chem.，269· -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇'〆297公t ) ---------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---- 577747 A7 B7 五、發明説明（2 ) 13695 (1994) ； Am. J.,Respir. Cell Mol. Biol., 10, 369 (1994))。 關於用膠原蛋白緩慢釋放有機藥劑或蛋白製劑之製劑，J. Controlled Release 3_3_, 3 07-3 1 5 ( 1 995)等之中有相關 記載。但是，其中如其記載將一般藥物（例如蛋白性藥劑、 化學合成藥物等）擔載於凝膠狀膠原蛋白上之時，在1至2天 之後藥劑即溶出。 本發明所欲解決之問題 現在的基因療法中所採行的投與基因載體（重組有基因的 載體）或基因本身之方法中，基因載體或基因在投與之後立 即與細胞接觸’立即開始導入基因，並馬上結束。又，進 入細胞内之基因會因細胞分裂而稀釋（複製數減少），或因 在細胞内分解而減少。因此，所導入之基因之表現只能維 持數週左右，不足以充分地治療，為其缺點。因此，必須 投與數次的基因載體或基因。因此，本發明所欲解決之課 題為提供一種可緩慢釋放基因載體或基因之製劑，其可克 服此一缺點而長期維持其療效。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 又，用腺病毒等之基因療法難以投與複數次，因此能實 現複數次投與之療法為人所期待。因此，本發明所欲解決 之第2個課題即為提供一種基因製劑，其在利用腺病毒等之 基因療法中亦可投與複數次。 又，基因與蛋白質製劑相較之下，可長期表現達數週， 故為了確保其安定性，較佳能隨時停止基因在體内之表 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 577747 A7 B7 五、發明説明（3 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 :。=本發明所欲解決之第3個問題為提供一種基因製 劑’其在希望停止治療之時可立即停止導入基因。解決問之手段 之發明人針對可緩慢釋放基因載體或基因之製劑 II生触^ (結果’發現若將包含基因之載體或基因擔 t =親和性材料所構成之_上，並將所得到之基因 ^又广生體中，則該基因意外地可表現長期數月以上， 且亦，該製劑可在圭體内投與複數次，故完成本發明。 即’本發明之要旨如下·· ()因^，其料包含基因之顏或基因擔載於 生體親和性材料所構成之載劑上而得者。 ⑺^⑴之基因製劑，其中該生體親和性材料為膠原 J白、明膠、血纖維蛋白、清蛋白、透明質酸、趴、硫酸軟骨素、幾丁質、脫乙酿殼多糖、藥酸、 瓊脂糖、㈣灰石（hydrQXyapatite)、聚丙缔、 ^缔、聚二甲基魏燒、或甘氨膽酸、乳酸或胺基 聚合物或其共聚物’或2種 材料之混合物。 守生把親和 :種基因製劑，其係將包含基因之載體或基因擔=含膠原蛋白之生體親和性材科所構成评者。 :種基因製劑，其係將包含基因之裁體或基因擔 由膠原蛋白所構成之載劑上而得者。 (3) (4) -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（21〇χ 297公釐） 進 載 製 肝 果 性 :載於 上而 衣1Τ* (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 577747 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（4 ) (5) 根據（1)之基因製劑·，其中該基因製劑在放入生體内 之狀態下，其基因製劑之中之生體親和性材料之含量 為 0·0 1 〜30w/w%。 (6) 根據（1)之基因製劑，其為溶液狀、懸濁液狀、含水 凝膠狀、薄膜狀、海綿狀、棒狀或球狀者。 (7) 根據（1)之基因製劑，其中該載體為病毒載體、脂質 體載體或、或得自病毒與脂質體之融合脂質體載體。 (8) 根據（1)之基因製劑，其中該載體為病毒載體。 (9) 根據（1)之基因製劑，其中該載體為腺病毒載體。 (10) —種基因製劑，其係將包含基因之載體或基因擔載於 由生體親和性材料所構成之載劑上，並將該擔載物裝 入該基因載體或基因可通過之容器中而得者。 以下茲詳細說明本發明。 所謂「包含基因之載體」，只要是能將基因導入細胞内 者均可，例如可為腺病毒載體、脂質體載體、或得自病毒 與脂質體之融合脂質體載體等（見Cardiovacular Research, 28_5 445 (1994) ； Science, 256, 808 (1992) , Gastroenterology， 106. 1076 (1994)； TIBETECH 11，182 (1993) ; Biol. Chem.，266· 336 1 (199 1) , Nature Medicine，1，583 (1995)及其引 用文獻）。 病毒載體可為在基因療法中通常可做為載體使用者，例 、、:用腺病母、腺關聯病毒、痘苗病毒、退化病毒、Hiv 届毒、⑴疹病毒等。可依照例如上述文獻所記載之一般之 ( CNS ) A4*^T^297公釐 IT. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 577747 A7 B7 五、發明説明（5) 方法將所導入之基因直接_重組到病毒載體内，而調製基因 載體。 脂質體載體可用在基因療法中育通常做為脂質體載體使 用者，例如可混合調整DOTMA、DOPE、DOGS等而使用 之。用陽離子型脂質體載體時，對細胞内的導入效率特別 高。得自病毒與脂質體之融合脂質體載體可為例如仙台病 毒（HVJ、hemagglutinating virus of Japan)與脂質體的 融合脂質體載體等。可根據例如上述文獻所記載之方法等 將所導入之基因封入脂質體載體或融合糖體載體之内部， 而調製得基因載體。所封入之基因之形態可為任何在生體 内可表現該基因之任何形態，但較佳為在生體内安定者， 例如可為質體等。 亦可不將基因導入細胞内而重組得到「包含基因之載 體」，而將基因本身擔載於本發明之基因製劑上。此時， 基因之形態可為任何可在生體内表現之形態，例如亦可重 組入所謂表現載體等。較佳為在生體内更為安定者，例如 質體等。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 所導入的「基因」方面，任何可進行基因療法者均可， 例如可為腺甞脫氨酶基因、GM-CSF基因、胸甞激酶基因 等。 「生體親和性材料」較佳為生體親和性優良、且可將基 因載體或基因安定地保持於生體内者。生體親和性材料可 為例如膠原蛋白、明膠、血纖維蛋白、清蛋白、透明質 酸、肝素、硫酸軟骨素、幾丁質、脫乙醯殼多糖、藻酸、 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577747
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ，膠、瓊脂糖、超鱗灰石、聚丙婦、聚乙婦、聚二甲基梦 =、或甘氨膽酸、乳酸或胺基酸之聚合物或其共聚物， ，種X上此等生體親和性材料之混合物。特佳者之生體親 和性材料為膠原蛋白，該膠原蛋白較佳與上述其他生體親 和性材料混合。可使用各種膠原蛋白，例如可用酸可溶性 膠原蛋白、酵素可溶化膠原蛋白（例如芒子膠原蛋白等）、 鹼可落化膠原蛋白、修飾侧鏈之膠原蛋白、架橋膠原蛋 白:用基因工程製造之膠原蛋白等。修飾侧鏈之膠原蛋白 <膠原蛋白可為琥珀醯化或甲基化膠原蛋白等，架橋膠原 蛋白I為用例如戊二醛、六亞甲二異氰酸酯、或聚環氧化 泛物等處理過的膠原蛋白等（Fragrance期刊1989_12, 1〇4·109、日本專利公報特公平7-59522號）。 又為了基因載體等的安定化、促進基因導入到細胞内 f核内、或是為控制基因載體等之釋放，可視須要添加 /添加劑」。添加劑可用可達成所要之目的者，例如蔗 糖、甘氨酸、硫酸軟骨素、明膠、清蛋白、胞質素、 HMG-1，-2混合物（High Mobility Group-1，-2 Mixture; 實驗醫學、11，184 (1994)、BIOTHERAPY，足，1265 (1994) )、乳峻、聚賴氨酸（Hepat〇i〇gy，22, 8 47 (1995) )、Transfactum(和光純藥工業株式會社的註冊商 標）等。 在膠原蛋白中混合其他生體親和性材料或添加劑之時， 其中膠原蛋白之等之含量宜為1 〇w/w%以上，較佳為 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X29*7公釐）
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 577747 五、發明説明（7 ) :〇:/W/。以上’更佳為50w/w%以上，特佳為70w/w%以 、，因製劑中之生體親和性材料之含量視基因載體或基因 ^小、種類等及生體内親和性材料之種類等而異。 =製劑中之生體親和性材料之含量中較佳者，係在將 、，劑置入生體内之狀態下，使該狀態之基因製劑中之 生體親和性材料之含量狀G1〜3Gw/w%者、更佳為〇 〇5 〜l〇w/W%者、特佳為〇 〇5〜5w/w%者。 又基因氣劑中之生體親和性材料之含量因製劑之形錤 而異、。例如，以用膠原蛋白做為生體親和性材料之情形^ 例，於下說明其含章之較佳範圍。 、、 若製劑之形態為凝膠狀，則膠原蛋白含量範圍較佳為 0·01〜25W/W%，更佳為〇 05〜1〇w/w%、特佳為〇 〇5〜 5w/w%。但是若膠原蛋白之含量範圍在2%以上，則較佳 對膠原蛋白添加5〜900w/w%之添加劑。 若製劑之形態為薄膜狀，則膠原蛋白含量範圍以乾燥前 之膠原蛋白之含量計較佳為〇·2〜30w/w%，更佳為〇 3〜 5w/w%、特佳為0.4〜2w/w%。但是若膠原蛋白之含量範 圍在1%以上，則較佳對膠原蛋白添加5〜9〇〇w/w%之添加 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 劑。 若製劑之形態為棒狀固體，則膠原蛋白含量範園以乾燥 削之膠原蛋白之含里計較佳為1 〇〜3 〇 w/w%，且較佳對 原蛋白添加5〜1 0 0 w/w%之添加劑。 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577747 A7 B7 五、發明説明（8 ) 本發明之基因製劑之形缽並不特別受限，可為溶液狀、 懸濁液狀、含水凝膠狀、薄膜狀、海綿狀、棒狀、球狀 等。但是，較佳之形狀因包含基因之載體或基因之種類或 大小而異，但一般而言，較佳為液狀、懸濁液狀、含水凝 膠狀等形狀。 基因製劑之製造方法係使基因製劑中之生體親和性材料 在基因製劑放入生體内之狀態下之含量在上述較佳範圍内 而製造。 溶液狀、懸濁液狀及含水凝膠狀之基因製劑之製造方法 可為下列方法，但並不限於此··（1)使基因載體或基因（以 下稱基因載體等）之粉末、溶液、懸濁液或凝膠等與視需要 添加了添加劑之溶液狀或凝膠狀載劑混合；（2)使基因載體 等之溶液、懸濁液或凝膠滲透到視需要添加了添加劑之粉 末狀載劑中；（3)使基因載體等之溶液、懸濁液或凝膠滲透 到視需要添加了添加劑之海綿狀載劑中，再混練之。 經濟部中央標準局員工消費合作來印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 固體狀之基因製劑之製造方法可為下列方法，但並不限 於此：（1)使基因載體等之粉末、溶液、懸濁液或凝膠等與 視需要添加了添加劑之溶液狀或凝膠狀載劑混合，並乾燥 之；（2)使基因載體等之粉末、溶液、懸濁液或凝膠等與視 需要添加了添加劑之粉末狀載劑混合，並乾燥之；（3)使基 因載體等之溶液、懸濁液或凝膠滲透到視需要添加了添加 劑之海绵狀載劑中，並乾燥之；（4)使基因載體等之溶液、 懸濁液或凝膠滲透到視需要添加了添加劑之海綿狀載劑 中，並原狀乾燥之，或是視需要添加水之後，混練乾燥 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577747 A7 B7五、發明説明（9 ) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 之；（5)將（1)〜（4)所得到之固形物粉碎，並壓縮成形之； (6)使基因載體等之粉末與視需要添加了添加劑之粉末狀載 劑混合，並壓縮成形之。又，乾燥方法、乾燥時之溫度及 濕度、混合方法、混合時之溫度及濕度、壓縮成形方法、 壓縮成形時之溫度、濕度、壓縮壓力、載劑溶液、基因載 體溶液之溶液黏度、載劑與基因載體溶液之混合溶液黏 度、pH等可以與通常之方法同樣地進行即可。 本發明之基因製劑可視治療目標之疾病、目標臟器等以 各種方法投與。例如可投與到皮下、肌肉内等，亦可直接 投與到腎臟、肝臟、肺、腦等之疾病之對象部位。若直接 投與到疾病部位則可選擇性地治療臟器。 若以生分解性材料做為本發明中之生體親和性材料，則 在投與之後不必將生體親和性材料自體内取出，且可重覆 投與。 另外，若依疾病之種類或病狀之不同希望停止導入基 因，可直接將基因製劑取出，以停止導入基因。例如若基 因製劑為固形狀態，則可用手術取出，或是在使用將基因 載體等放入具有病毒可自由通過之孔洞之容器中所製得之 基因製劑，以進行基因療法時，在要中止治療時，可將其 容器等取出。具體而言，可用例如日本專利申請案特願平 3-120 1 15號（國際公開號碼W092/20400號）所揭示之容器 (管）而實施之。 實施例 實施例1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577747 A7 B7 五、發明説明（ίο) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將重組有線維芽細胞增殖因子HST_1(FGF4)基因（依照 Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2980-2984 (1987)所 揭示之方法製传）之腺病毒（Adexl HST-1; Proc. Natl. Acad. Sci. USA， V〇l. 12368 (1994))109 pfu(plaque forming unit)之培養液〇.9mi與芒子膠原蛋白 (高研股份有限公司所製芒子膠原蛋白混合物；2%芒子膠 原蛋白溶液）0.1ml混合，而製成基因製劑。又，上述腺病 毒（Adexl HST-1)係依照 j. Virol 54, 71 1-719 (1985) 或Proc. Natl. Acad. Sci. USA，93_? 1 320 ( 1 996)及Cell li_，18 1- 188 (1978)操作腺病毒 type 5(ACCT 目綠 No. VR-5)，使其E1A、E1B及E3之一部分欠缺，再依照上述 Proc. Natl. Acad· Sci· USA，Vol· 9i, 12368 (1994)之 揭示將線維芽細胞增殖因子H S T -1重組到該非增殖型病毒 基因上而得。 實施例2 將2%芒子膠原蛋白之中性溶液〇. lrnl及含有Adexl HST-1 109 pfu之培養液0.9ml混合之後，保溫於37。(：下，製得 凝膠狀基因製劑。 實施例3 將使芒子膠原蛋白之中性溶液凍結乾燥而製成之海締體 細切成5mm左右之大小，將該海綿體加到含Adexl HST-1 109 pfu之培養液lml中，放置一晚，製得基因製劑。 實施例4 -13 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 577747 A7 B7五、發明説明（11 ) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 使實施例2所製得之凝膠狀基因製劑凍結乾燥，製得基因 製劑。 實施例5 使實施例3中製得之基因製劑再度凍結乾燥，將乾燥之海 綿體壓縮成棒狀，製得錠狀（pellet、棒狀壓縮物）之基因製 劑。 實施例6 將線維芽細胞增殖因子HST-1 (FGF4)重組到具有細胞巨 化病毒（CMV)啟動子之表現載體（pRc/CMV)中，得到一質 體載體，再將該質體載體與脂質體（DMRIE-C(GIBCO-BRL公司製）），使含該月旨質體之液體與等量之芒子膠原蛋 白之中性溶液，製得基因製劑。 實施例7 使含有Adexl HST-1 109 pfu之培養液lml與藻酸之1% 溶液lml混合。將該含載體之藻酸溶液從噴嘴滴落到氯化 鈣之0.5%溶液中，得到直徑約1mm之小球，其後離心收集 之，得到球狀之基因製劑。 實施掏8 使含有Adexl HST-1 109 pfu之培養液lml與加溫到45 °(：之瓊脂糖凝膠之5%溶液lml混合。將該混合液從喷嘴滴 落到10°C之PBS溶液中，得到直徑約1mm之小球，其後離 心收集之，得到球狀之基因製劑。 實施例9 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577747 A7 B7 五、發明説明（l2) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將實施例1中製得之基因製劑置入聚酯材質之袋中（以人 工血管做成之袋）（麥克隆（註冊商標、INTERVASCULAR 公司製）），製得基因製劑。 實施例1 0 與實施例1相同地，將含有Adexl HST-1 109 pfu之培養 液與芒子膠原蛋白混合，使芒子膠原蛋白之最終濃度為 0.1、0.2、0.4、1.0、2.0w/w%，製得 lml 之基因製劑。 實施例1 1 將含有濃度為73.25pg/ml之質體pOG44(購自 Stratagene公司）之水溶液5ml與芒子膠原蛋白之酸性溶液 (含2%芒子膠原蛋白，pH3.5)5g混合，凍結乾燥之得到海 綿體。在該海綿體中加入蒸餾水，使其芒子膠原蛋白濃度 成為0.4、2、5、10、20w/w%，製得凝膠狀基因製劑。 實施例12 將含有濃度為73.25 08/1111之質體？〇〇44之水溶液51111與 芒子膠原蛋白之酸性溶液5g或2.5g混合，再於其中加入人 血清蛋白水溶液（80mg/ml)250pl或640μ1並混合之，凍結 乾燥之得到海绵體。在該海綿體中加入蒸餾水，使其芒子 膠原蛋白與人血清蛋白之合計量成為1 〇w/w%，製得凝膠 狀基因製劑。 實施例13 將實施例1 1所調製之凝膠狀基因製劑在玻璃上展開再緩 慢乾燥之，製得薄膜狀基因製劑。 青施例14 — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210 X29*7公釐） 577747 A7 B7 五、發明説明（13 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將實施例1 1或12所調製之凝膠狀基因製劑壓出成形成棒 狀，再緩慢乾燥之，製得棒狀基因製劑。 比較例1 將含有Adexl HST-1 1〇9 pfu之培養液lml投與到老鼠 之腹腔’投與後約第12日起血小板數增加到約2倍，其效 果持續達20〜3〇日。又，末梢血中之HST-1在投與20曰後 得到最大50ng/ml之濃度，但無法與後述之實施例i之製劑 同樣地保持於一定的濃度，6 0日之後即無法在血中檢測 出。其結果見於圖1、2中。 試驗例1 將實施例1所製得之基因製劑1 .〇ml投與到老鼠之腹腔， 投與後約第12日起血小板數增加到約2倍，其效果持續達 50曰以上。又，末梢血中之hst-1在保持於20ng/ml之濃 度達80日以上。其結果見於圖i、2中。 試驗例2 將實施例2所製得之基因製劑1.0ml投與到老鼠之腹腔， 投與後約第12日起血小板數增加到約2倍，其效果持續達 6 0日以上。 試驗例3 將實施例3所製得之基因製劑1.0ml投與到老鼠之腹腔， 投與後約第12日起血小板數增加到約2倍，其效果持續達 60日以上。 拭驗例4 -16- I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，τ Γ 適 度 尺 一張 紙 I本 準 標 家 -釐 公 7 9 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 577747 A7 ------— ____B7^ 五、發明説明（I4 ) 將只施例1所製得之基因製劑投與到老鼠之腹腔内，投與 ^約3日後取出。結果，投與後第12日起血小板數增加到 約2倍，其後減少，在約第以日時恢復正常值。其結果如 圖3所示。 試驗例5 將只施例1所製得之基因製劑投與到老鼠之腹腔内，投與 後約3日後取出，投與後第20日時投與實施例1所製得之基 因製劑。結果，投與後第12日起血小板數增加到約2倍， 其後減少，在約第20日時恢復正常值，其後血小板持續增 加到約2倍，其效果持續到第1次投與後4〇曰以上。其結果 如圖4所示。 試驗例6 將實施例10所製得之5種基因製劑及完全不含膠原蛋白之 Adexl HST-1 1〇9 pfu之培養液imi投與到老鼠腹腔内， 投與後第5天測定末梢血中之HST-1蛋白濃度。其結果如圖 5所示。結果，HST-1蛋白濃度與膠原蛋白濃度成反比。 試驗例7 將含有Adexl HST-1 109 pfu之培養液lml投與到老鼠 腹腔内，結果在投與後約第12天時血小板數增加到約2 倍，其後減少，在約第3 5天時恢復正常值。第1次投與後 第37天時再投與實施例1所製得之含膠原蛋白之基因製劑 1.0ml，結果血小板馬上增加到約2倍，其效果持續。其結 果見於圖6。 比較例2 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(匸奶）八4規格（210><297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
577747 A7 B7五、發明説明（I5 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將含有Adexl HST-1 109 pfu之培養液lml投與到老藏 腹腔内，投與後第37天時再投與含有Adexl HST-1 109 pfu之培養液lml。結果在第1次投與後約第12天時血小板 數增加到約2倍，其後減少，在約第3 5天時恢復正常值， Adexl HST-1之再投與並未使血小板增加。其結果見於圖 6 〇 從試驗例7及比較例2之結果可知，腺病毒由於由和抗體 之出現非常難以重覆投與，相對於此，實施例1所作成之基 因製劑可投與複數次。 發明之功效 本發明之基因製劑不但可以緩慢釋放基因載體等，而且 同時在缓慢釋放之同時可以在生體内使包含基因之載體等 保持安定。因此，可遲延細胞與載體之接觸而控制基因導 入細胞内之時期，藉此可以一次之投與使基因表現時期長 期化。 又，本發明之基因製劑使得以往因生體内產生中和抗體 等而難以複數次投與之基因載體（例如腺病毒）等得以複數 次投與。 再者，本發明之基因製劑在希望結束治療時可簡單地除 去基因製劑，而可調節基因之表現。 圖式之簡要說明 圖1之圖表顯示試驗例1與比較例1中之血小板數之經時變 化。 圖2之圖表顯示試驗例1與比較例1中之末梢血中之HST-1 之經時變化。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577747 A7 B7 五、發明説明（l6 ) 圖3之圖表顯示試驗例4與比較例1中之血小板數之經時變 化。 圖4之圖表顯示試驗例5中之血小板數之經時變化。 圖5之圖表顯示試驗例6中之末梢向中之HST-1量之膠原 蛋白濃度依附性。 圖6之圖表顯示試驗例7與比較例2中之血小板數之經時變 化。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐）