經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 576840 A7 __B7__ 五、發明說明（1 ) 本發明係有關醫藥、食品用等製劑中，爲附與崩散性 ，結合性所添加之低取代度之羥丙基纖維素的製造方法者 〇 ♦ 先行技術中，醫藥品、食品領域等之顆粒劑，錠劑等· 之固形製劑以主藥成份進行製劑化後，則投藥後無法取得 充份之崩散性，無法有效發揮藥效，結合性不良、因此， 製劑形狀之保持有其困難點。爲解決此問題，於製劑化時 藉由添加低取代度之羥丙基纖維素後，可附與崩散性、結 合性。爲達其目的，除上述低取代度羥丙基纖維素之外， 亦可使用如：羧甲基纖維素及其鈣鹽、交聯羧甲基纖維素 鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基澱粉等。其中，低取代 度羥丙基纖維素爲非離子性，因此，藉由與離子性藥物等 之相互作用後，極少變質爲其優點者。 .因此，顆粒劑，錠劑等之製劑利用上述優點，將低取 代度羥丙基纖維素之粉末與醫藥之有效成份，其他賦型劑 等進行乾式混合後，打錠，與水或水溶性結合劑之水溶液 進行混煉後造粒之後成製劑化者。 此製劑化中，爲附與崩散性、結合性所添加之低取代 度羥丙基纖維素之製造時，首先，將原料紙漿浸漬於鹼性 蘇打水溶液中，壓榨之後所取得鹼纖維素與環氧丙烷相互 反應，或於異丙醇，第3 -丁醇，己烷等有機溶劑中之粉 末狀紙漿中加入鹼性蘇打水溶液後所取得鹼纖維素與環氧 丙烷相互反應者。再將取得粗反應生成物分散於水中，溶 解之後，使殘餘鹼藉由酸進行中和。 未紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ' ------------裝--------訂-I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 彙 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 576840 A7 B7 五、發明說明（2 ) 預先於進行上述中和反應之前，將加酸後部份之殘餘 鹼藉由中和溶解後，可調整低取代度羥丙基纖維素之外觀 密度（參考特公昭5 7 - 53100號公報）。 最後，爲去除上述工程階段中之副產物鹽及其他不純 物，以水或熱水進行洗淨精製，將精製生成物壓榨之後， 去除水份後，經過乾燥、粉碎等工程後，最後取得低取代 度之羥丙基纖維素。 惟，此低取代度羥丙基纖維素係不溶於水，藉由吸水 後膨脹後崩散之，具有優異之保水性（抱水性質）之特有 性質者。因此，先行技術之低取代度羥丙基纖維素之製造 方法中，藉由水或熱水性洗淨精製後生成物之含水率變高 ，其後續乾燥工程時，務必大量熱量，因此造成降低生產 性之問題點。 .本發明鑑於上述問題，因此，以製造低取代度羥丙基 纖維素時，特別是反應結束後洗淨精製工程後降低低取代 度羥丙基纖維素之含水率爲目的者。 本發明之1爲達成上述目的之形態係以提供一種製造 低取代度羥丙基纖維素時之溶解中和反應生成物之工程中 ，其溶解中和溫度爲6 0°C以上者爲其特徵之低取代度羥 丙基纖維素之製造方法者。本發明方法係降低低取代度之 羥丙基纖維素之含水率者，因此，往後乾燥工程之必要熱 量減低之同時，可提昇單位水量之灰份下降率。又，過濃 時間亦縮短藉由提昇低取代度之羥丙基纖維素之洗淨性可 減少生產成本。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —^»% 丨«»裝--------訂-丨 #· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -5 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 576840 A7 __ B7 五、發明說明（3 ) 以下，針對本發明之實施形態進行說明。又，本發明 並未被限定於以下實施形態中。 做爲本發明低取代度羥丙基纖維素者其無水葡萄糖單 位之羥基丙氧基之取代莫耳數以0·1〜0·5者宜。當 羥基丙氧基之取代莫耳數小於0.1時，則無法顯示目的 之結合性，反之，羥基丙氧基之取代莫耳數大於ϋ · 5者 則目的之崩散性無法取得，所成形之顆粒劑，錠劑等製劑 之崩散所需時間太長之虞。 以下具體說明本發明之低取代度羥丙基纖維素之製造 方法。首先，將原料紙漿浸漬於1 0〜5 0重量％之鹼性 蘇打水溶液後，壓榨之後取得之鹼纖維素與環氧丙烷於 2 0〜9 0°C下使反應2小時〜8小時。或將粉末狀紙漿 溶於異丙醇，第3 - 丁醇，己烷等有機溶劑中，加入鹼性 蘇打水溶液後製造鹼纖維素，於此鹼纖維素中加入環氧丙 烷後反應之。藉此，可取得粗反應生成物。 之後’於揑合型混合器或縱型混合器等公知之溶解裝 置中裝入6 0°C以上之熱水，將上述粗反應生成物維持於 6 0°C以上之同時於一定時間溶解後，藉由酸進行中和。 其中，將低取代度羥丙基纖維素之鹼溶液以6 0°C以上之 高溫進行處理後，低取代度羥丙基纖維素以吐水之形態被 析出，因此脫水後精製品之含水率降低，且，藉由洗淨時 提高脫水亦提昇了洗淨性。 上述溶解中和時之溫度爲6 0°C以上，較佳者爲6 0 〜1 0 0 °C °當溶解中和時溫度小於6 0 °C時則脫水後精 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
ϋ ϋ I i^i ϋ i^i ϋ I a^i ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-6- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 576840 A7 B7 五、發明說明（4) 製品含水率高，洗淨時去水不良。反之’溶解中和時之溫 度大於1 0 0 °c則低取代度羥丙基纖維素之聚合度下降， 造成最終製品有變色之虞。 本發明低取代度羥丙基纖維素之溶解時所使用之水或 熱水之量爲1重量份無水纖維素之2〜2 0重量份，特別 是4〜1 0重量份者佳。此溶解水量若小於2重量份則反 應物之溶液成高黏性，不易使低取代度之羥丙基纖維素均 勻溶解，反之，溶解水量大於2 0重量份則不但溶解務必 以大型裝置，同時，脫水後精製品之含水率變大等問題。 另外，預先於上記進行溶解中和之前，添加其他之酸 後，使殘留之部份鹼藉由中和溶解後，調整低取代度之羥 丙基纖維素之溶解度亦無妨。 做爲該中和工程所使用之酸者，並無特別限定，任何 酸均可使用，如：醋酸、犠酸、丙酸等之有機酸與鹽酸、 硫酸等無機酸之例。其酸之使用濃度無特別限定可自由選 擇，一般以10〜50重量％者宜。 上階段所取得析出物以水或熱水稀釋後，取得漿料， 依常法將其漿料進行減壓過濾或加壓過濾等之後，洗淨之 。此洗淨後取得之精製品依常法進行壓榨、乾燥、粉碎。 亦即，藉由加壓壓縮後，進行壓榨、脫水後，藉由靜置式 烤箱、流動層乾燥機等進行乾燥後，以衝擊粉碎機、球磨 機等進行粉碎之後，可取得最終生成物低取代度羥丙基纖 維素粉末。 所取得低取代度羥丙基纖維素之粉末與醫藥之有效成 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -·裝--------訂-丨 秦 576840 A7 - B7 五、發明說明（5 ) & ’其他賦型劑等進行乾式混合後、打錠、或藉由與水或 #$性結合劑之水溶液混煉造粒後，製劑化成顆粒劑，錠 劑等。 〔實施例〕 以下，藉由實施例及比較例進行本發明更詳細之說明 ’惟，本發明並非僅限於此。 〔實施例1〕 將原料紙漿浸漬於4 3重量％鹼性蘇打水溶液後，進 行壓榨之後，取得22 · 2重量％之氫氧化鈉，44 · 8 重量％之纖維素，3 3 · 0重量％之水份所組成之鹼纖維 素等。換算纖維素將3 5 0 g之鹼纖維素置入5 1容量之 反應器中，此反應器內以氮氣取代之。取代後，將7 9 g 之環丙烷（爲纖維素之〇 · 2 2 6重量份）加入反應器中 ，於4 5 °C下進行2小時，6 5°C下進行3 0分鐘之反應 後取得無水葡萄糖單位之羥基丙氧基取代莫耳數爲 0 · 2 5之低取代度羥丙基纖維素之8 6 0 g粗反應生成 物。 將65°C熱水取1925g (爲纖維素之5 · 5重量 份）置入揑合器後，加入5 2 g之冰醋酸（爲鹼之0 · 2 莫耳）之後，此將該反應生成物全量分散之。再使溫度維 持於6 5 °C之同時，將反應生成物進行3 0分鐘溶解後’ 維持同一溫度同時以3 0分鐘加入3 3重量％之6 3 1 g (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂-丨 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 8 - 576840 Α7 ___ Β7 五、發明說明（6) 醋酸後，進行中和析出。針對所析出之低取代度羥丙基纖 維素進行以下之脫水試驗及洗淨試驗後，其結果如表1所 示0 1 ·脫水試驗 將所取得之低取代度羥丙基纖維素以6 0 °C熱水稀釋 成4重量％之漿料，於強度試驗機（前川製作所製）下， 1 t ，1分鐘壓縮後，進行脫水操作。之後，經脫水之後 之生成物於1 0 5°C下進行4小時乾燥後，藉由其重量變 化後，算出生成物之脫水後含水率。 2 .洗淨試驗 將取得之低取代度羥丙基纖維素以6 0 °C熱水稀釋成 4重量％之漿料後，其漿料藉由加壓過濾器以4 8 k P a 進行加壓後，進行脫液操作。之後，將8 0 °C熱水加入 5 0 g之後，同樣進行脫液操作。此脫液進行3次後，將 其平均過濾時間與第3次之精製品求取灰份量後，評定其 洗淨性。 〔實施例2〕 將實施例1所使用之鹼纖維素與實施例1同法與環氧 丙烷進行反應後，取得無水葡萄糖單位之羥基丙氧基取代 莫耳數爲0 · 25之低取代度之羥丙基纖維素。隨後，於 揑合器將55°C之1925g熱水（爲纖維素之5 · 5重 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) «裝--------訂_丨 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 576840 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（7 ) 量份）置入，再添加5 2 g之冰醋酸（爲鹼之0 . 2莫耳 )之後，於此使上述反應生成物全量分散之。再使溫度維 持於7 〇°C同時使反應生成物溶解3 0分鐘之後，維持同 一溫度以3 0分鐘加入6 3 1 g 3 3重量％之醋酸後， 進行中和析出。針對所析出之低取代度羥丙基纖維素與實。 施例1同法進行脫水試驗及洗淨試驗，其結果如表1所示 〔實施例3〕 將實施例1所使用之鹼纖維素與實施例1同法與環氧 丙烷進行反應，取得無水葡萄糖單位之羥基丙氧基取代莫 耳數爲0·25之低取代度羥丙基纖維素。之後，於揑合 器置入1925g之80°C熱水（爲纖維素之5 · 5重量 份），再加入52g冰醋酸（爲鹼之0.2莫耳）後，於 此使上述反應生成物全量分散。再使溫度維持於8 0°C之 同時，使反應生成物溶解3 0分鐘後，維持同一溫度同時 以3 0分鐘加入6 3 1 g之3 3重量％之醋酸後，進行中 和析出。針對所析出之低密度羥丙基纖維素與實施例1同 法進行脫水試驗及洗淨試驗，其結果如表1所示。 〔實施例4〕 - 將原料紙漿浸漬於4 3重量％鹼性蘇打溶液中，進行 壓榨後，取得24 · 1重量％之氫氧化鈉，〇 · 9重量％ 之纖維素，35 · 0重量％之水份所組之鹼纖維素。換算 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------^裝--------訂· — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #· -10- 576840 A7 一 B7 五、發明說明（8 ) 纖維素將3 5 0 g之鹼纖維素置入5 1容量之反應器中， 此反應器內以氮氣取代之取代後。於反應器加入4 1 g之 環氧丙烷（爲纖維素之0· 116重量份）後，於45 °C 下進行2小時，6 5 °C下進行3 0分鐘反應後，取得無水 葡萄糖單位之羥基丙氧基取代莫耳數爲〇·14之低取代 度羥丙基纖維素之粗反應生成物8 9 6 g。之後、於揑合 器中置入2520g之65°C熱水（爲纖維素之7 · 2重 量份）後，於此使該反應生成物全量分散之。再將溫度維 持於6 5 °C同時使反應生成物溶解3 0分鐘後，維持同一 溫度之同時以3 0分鐘加入9 3 7 g之3 3重量％醋酸之 後，進行中和析出。針對析出之低取代度羥丙基纖維素與 實施例1同法進行脫水試驗及洗淨試驗後，其結果如表1 所示。 〔實施例5〕 實施例1所使用之鹼纖維素換算纖維素置入3 5 0 g 之量於5 1容量之反應器中，此反應器內以氮氣取代之。 取代後，於反應器中加入5 6 g之環氧丙烷（爲纖維素之 0 · 1 1 6重量份）之後，於4 5 °C下進行2小時， 6 5 °C下進行3 0分鐘反應後，取得無水葡萄糖單位之羥 基丙氧基取代莫耳數爲0 · 1 7之低取代度羥丙基·纖維素 之粗反應生成物8 3 7g。之後，於揑合器中置入 2450g之65°C熱水（爲纖維素之7·0重量份）’ 此將該反應生成物全量分散之。再將溫度維持於6 5 °C同 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂 Φ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -11 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 576840 A7 __ _ _ B7 五、發明說明（9) 時使反應生成物溶解3 0分鐘後，維持同一溫度之同時以 3 0分鐘加入9 3 7 g之3 3重量％醋酸之後進行中和析 出。所析出之低取代度羥丙基纖維素與實施例1同法進行 脫水試驗及洗淨試驗，其結果如表1所示。 i 〔實施例6〕 、 將實施例1所使用之鹼纖維素換算纖維素於5 1容量 之反應器中置入3 5 0 g之量，此反應器內以氮氣取代。 取代之後，於反應器中加入118 · 3g之環氧丙烷（爲 纖維素之0 · 3 3 8重量份），4 5 °C下進行2小時， 6 5 °C下進行3 0分鐘反應後，取得無水葡萄糖單位之羥 基丙氧基取代莫耳數爲0 · 3 9 4之低取代度羥丙基纖維 素之粗反應生成物8 9 9 g。之後，於揑合器中置入 175〇g之80°C熱水（爲纖維素之5.0重量份）， 於此使該反應生成物全量分散之。再將溫度維持於8 0°C 同時使反應生成物溶解3 0分鐘，維持同一溫度同時以 3 0分鐘加入7 7 8 g之2 0重量％之鹽酸後，進行中和 析出。所析出之低取代度羥丙基纖維素與實施例1同法進 行脫水試驗及洗淨試驗，其結果如表1所示。 〔比較例1〕 將實施例1所使用之鹼纖維與實施例1同法與環氧丙 烷反應後，取得無水葡萄糖單位之羥丙氧基取代莫耳數爲 0 · 25莫耳之低取代度羥丙基纖維素。之後，於揑合器 —-------裝--------訂· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 蠢 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -12- 576840 A7 _ B7 五、發明說明（10) 中置入1925g之30°C水（爲纖維素之5 · 5重量份 )，加入52g冰醋酸（爲鹼之〇·2莫耳）之後，於此 使該反應生成物全量分散之。再將溫度維持於3 ^^同時 使反應生成物溶解3 0分鐘後，維持同一溫度之同時以 3 0分鐘加入6 3 1 g之3 3重量％之醋酸後，進行中和 析出。析出之低取代度羥丙基纖維素與實施例1同法進行 脫水試驗及洗淨試驗，其結果如表1所示。 〔比較例2〕 將實施例1所使用之鹼纖維素與實施例1同法與環氧 丙烷反應後，取得無水葡萄糖單位之羥基丙氧基取代莫耳 數爲0 · 25之低取代度羥丙基纖維素。之後，於揑合器 中置入1925g之40°C水（爲纖維素之5 · 5重量份 )，添加52g之冰醋酸（爲鹼之0.2莫耳）後，於此 將該反應生成物全量分散之。再維持溫度於4 0°C同時使 反應生成物溶解3 0分鐘後，維持同一溫度同時以3 0分 鐘加入6 3 1 g之3 3重量％之醋酸後，進行中和析出。 析出之低取代度羥丙基纖維素與實施例1同法進行脫水試 驗及洗淨試驗，其結果如表Ί所示。 〔比較例3〕 實施例4所使用之鹼纖維與實施例4同時與環氧丙院 反應後，取得無水葡萄糖單位之羥基丙氧基取代莫耳數爲 0·14之低取代度羥丙基纖維素。之後’於揑合器中置 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -13 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · I-------- 訂---------#_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 576840 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（11) 入2 5 2 0 g之2 5°C之水（爲纖維素之7 · 2重量份） ’加入52g之冰醋酸（爲鹼之〇 · 2莫耳）後，於此將 該反應生成物全量分散之。再使溫度維持於2 5 °C同時使 反應物溶解3 0分鐘後，維持同一溫度同時以3 0分鐘加 入9 3 7 g之3 3重量％之醋酸後進行中和析出。所析出 之低取代度羥丙基纖維素與實施例1同法進行脫水試驗及 洗淨試驗，其結果如表1所示。 〔比較例4〕 將實施例5所使用之鹼纖維素與實施例5同法與環氧 丙烷反應後，取得無水葡萄糖單位之羥基丙氧基取代莫耳 數爲0 · 17之低取代度羥丙基纖維素。之後，於揑合器 置入2450g之25°C水（纖維素之7.0重量份）， 於此使該反應生成物全量分散之。再使溫度維持於2 5 °C 同時使反應生成物溶解3 0分鐘後，維持同一溫度同時以 3 0分鐘加入9 3 7 g之3 3重量％之醋酸後，進行中和 析出。析出之低取代度羥丙基纖維素與實施例1同法進行 脫水試驗及洗淨試驗，其結果如表1所示。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _«裝--------訂· 蠡 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -14- 576840 A7 B7 五、發明說明（12 ) 〔表u_ 脫水試驗 洗淨試驗 含水率（重量％) 濾過時間（秒、 灰分（重量％) 實施例1 69.2 32 0.33 實施例2 68.8 25 0.28 實施例3 67.4 23 0:26 實施例4 64.7 5 0.13 實施例5 66.5 8 0.19 實施例6 69.9 10 0.41 比較例1 80.8 140 3.82 比較例2 79.7 138 1.22 比較例3 75.3 60 0.65 比較例4 76.8 80 0.89 ------------•裝--------訂·1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 由表1判定實施例1〜6中，溶解中和時藉由高溫度 進行反應處理器後，與比較例相比後，其最終產物之脫水 性及洗淨性兩者均較爲優異。 〔發明效果〕 由以上說明證明了本發明製造低取代度之羥丙基纖維 素時，特別是反應結束時之洗淨精製工程後低取代度羥丙 基纖維素之含水率降低，因此，可減低其之後乾燥工程所 需之熱量。又，降低單位水量之灰份量，過濾時間亦縮短 ，藉由提昇低取代度羥丙基之洗淨性後，可有效降低生產 Φ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -15- 576840 A7 _；_ B7 五、發明說明（l3 ) 成本。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂-------- # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -16-