TW575581B - Pharmaceutical composition for neutralizing interleukin-18 (IL-18) - Google Patents

Pharmaceutical composition for neutralizing interleukin-18 (IL-18) Download PDF

Info

Publication number
TW575581B
TW575581B TW86119698A TW86119698A TW575581B TW 575581 B TW575581 B TW 575581B TW 86119698 A TW86119698 A TW 86119698A TW 86119698 A TW86119698 A TW 86119698A TW 575581 B TW575581 B TW 575581B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
glu
leu
ser
val
lys
Prior art date
Application number
TW86119698A
Other languages
English (en)
Inventor
Kakuji Torigoe
Takanori Okura
Masashi Kurimoto
Original Assignee
Hayashibara Biochem Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hayashibara Biochem Lab filed Critical Hayashibara Biochem Lab
Application granted granted Critical
Publication of TW575581B publication Critical patent/TW575581B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/715—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/715—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
    • C07K14/7155—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons for interleukins [IL]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

575581 A7 B7 五、發明説明（1 ) 發明的背景 1 ·本發明的範圍 本發明是關於一種新穎的接受器蛋白質，此種蛋白質 可以識別一種細胞素。特別是，本發明關於一種新穎的， 可識別介白素一18 (下文簡寫爲、IL一18")的多 肽。 2·先前技藝的說明 I L - 18爲一種細胞素或物質，它可以促成在免疫 系統中的訊號轉導。如：曰本專利公開公報27，189 /96及193，098/96，和由哈魯奇歐卡馬魯等 人載於i自然"第378冊，第6552輯，88〜9 1 頁中所見的：IL一18在它被發現後，即暫時被訂名爲 ”干擾素一7的誘發因子〃：此項訂名稍後被改爲*IL -18"，這是根據％辛白優西歐'等人在〜免疫學期刊 々 156 冊，4274 — 4276 頁（1996)中所提 出的建議而定的。IL 一 18在自然型態中是由157個 胺基酸所組成的並具有誘發免疫活性細胞製造干擾素- r (下文簡寫爲I FN — r )的性質，此種干擾素一 r被認 爲是一種有用的生物活性蛋白質，並可誘發和加強殺傷細 胞的產生和其細胞毒性。對於I L 一 1 8½藥品中的不同 用途（如：做爲抗病毒，抗微生物，抗腫瘤及抗-免疫病 變的作用劑）目前正積極的發展和硏究，因爲I L 一 1 8 具有這些性質，所以含有它的藥品具有很大的前瞻性。 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再 — 本頁 、1· 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 575581 A7 B7 五、發明説明（2 ) 如上述中所提，在自然情況下，免疫系統中，細胞素 (包括I L 一 1 8在內）的分泌和製造是做爲訊號轉導之 用。因此，當哺乳動物體內製造或給予哺乳動物過量的細 胞素時會干擾免疫系統的平衡。一般哺乳類細胞的表面可 能會帶有一些負責辨識細胞素的部位或接受器，而細胞素 必須連接至接受器後才能轉導訊號。在正常的免疫系統中 ，各個細胞素和它們的接受器間必間絕對保持平衡。因此 ，在本領域中，除了釐淸I L 一 1 8的生理學活性外，對 於發展並發現I L - 1 8在藥品方面的用途，以促進大量 生產線的成立並定出I L 一 18接受器（以下簡寫爲>1 L 一 18R")的特徵一直期望甚殷。 本發明的總論 從前述觀點中，本發明的第一個目的是提供一種如I L 一 1 8 R的多肽，此多肽可以簡單地大規模的製造。 本發明的第二個目的是提供此類多肽做爲藥品的用途 〇 經濟部中央標準局員工消f合作社印製
本發明的第三個目的是提供一種編碼此多肽的D N A 〇 本發明的第四個目的是提供一種製備此多肽的方法。 本發明的第五個目的是提供一種利用該多肽來中和 I L 一 1 8的作用劑。 本發明的第六個目的是提供一種利用該多肽來中和 I L 一 1 8的方法。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-5 - 575581 A7 B7 五、發明説明（3 ) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 我們很努力並大量地過濾許多可能達到這些目的的方 法，最後發現了一種可識別I L 一 1 8而存在於L 4 2 8 細胞的物質（L 4 2 8細胞爲一種衍生自何杰金氏病人的 類淋巴母細胞）。我們分離此物質並辨識其特徵，發現它 的本質類似蛋白質，且即使是在被分離出來的型態中也有 很好的識別和連接I L - 1 8的能力。同時，我們也發現 由此鑑識出的I L 一 1 8 R在治療和預防由於過度的免疫 反應（如：自體免疫疾病）所導致的許多疾病上都很有效 ，這是因爲在包括人類在內的哺乳類中，IL—18R可 辨識並中和IL 一 18，而IL 一 18可活化免疫系統。 還有，我們積極硏究L428細胞，利用IL一18R之 某些部分胺基酸序列做爲探針，以產生編碼I L - 1 8 R 的DNA。我們確定：藉著將此類DNA s以人工方式引 入宿主，使其表現後所產生之多肽能有效地辨識出I L -18，並且與自L 428細胞分離出之IL 一 18R同樣 擁有一些必須的生理學活性，還有，利用此D N A可藉著 重組DNA技術製出所需要的多肽量。因此，我們完成了 此發明。 更特別的是，本發明以一種如IL-18R的多肽來 達到第一個目的，而此多肽是可經由基因表~現而得到的。 本發明以一種用於I L 一 1 8R感受性疾病的作用劑 來達到第二個目的，而此作用劑中含有此類多肽做爲有效 成分。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-β· 575581 B7 五、發明説明（4 ) 本發明以一種編碼該多肽的D NA來達到第三個目的 本發明以一種製備多肽的方法來達到第四個目的，該 方法包含將編碼該多肽的DNA引入宿主使其表現出來， 並收集所產生的多肽。 本發明以一種中和I L - 1 8的作用劑來達到第五個 目的，此作用劑中含有該多肽爲其有效成分。 本發明以一種中和IL一18的方法來達到第六個目 的，其特徵在於使該多肽作用在IL 一 18上。 在本發明中可使用的L4 28細胞，已自1 9 9 6年 ，12 月 24 日起，於、FERM BP — 5777，添 加號下，存放於曰本工業科學和技藝處，生物科學和人類 技藝協會之專利微生物存放所中。地址爲：1 - 3海高希 1可米，蘇古巴一希，伊包拉奇一肯，305，日本。 附圖之簡單說明
第1圖顯示出單株抗體MAb #1 17 - 10C在 與I L 一 1 3競爭時連結至L428細胞及I L 一 1 8R 上。 第2圖爲所展示之中間產物的色調影像，此影像是利 用單株抗體MAb #117—10C進行反應後，以西 方點墨法在凝膠上具像後所見到的I L 一 1 8 R。 第3圖顯示單株抗體MAb #1 17 - 10C對 I L 一 1 8之活性的抑制作用。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 575581 A7 B7 五、發明説明（5 第4圖爲利用單株抗體MAb #1 17 - 10C， 將I L - 1 8R進行免疫親和層析法所得的層析圖。 第5圖爲I L 一 18R的多肽圖型。 第6圖顯示出此發明之重組DNA %pcDNA/ HuIL-18尺'的構造。 第7圖顯示出本發明之重組DNA % PEFHIL18R-14"的構造。 第8圖顯示出此發明之重組DNA i pEFHIL18RD1—2-H'的構造。 第9圖顯示出此發明之重組DNA % pEFMI LI 8RD-1 - 的構造。 第10圖顯示出此發明之重組DNA | PEFHIL18RSHT'的構造。 在這些圖中，符號cMv_表示巨細胞病毒的起 動基因；〜EFlaP〃爲延長因子的起動基因；〜IL 一 1 8R cDNA"爲編碼本發明之多肽的cDNA ; 、EFHI L18R—14 cDNA"爲編碼本發明之 源自人類的可溶性多肽的cDNA; " Η I L 1 8 R D I 一2-H cDNA"爲編碼本發明之源自人類的可溶性 多肽的 cDNA ;及、EFMI L18RSHT cDNA 〃爲編碼本發明之源自老鼠可溶性'多肽的 c D N A ° 本發明的詳細說明 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 請 先 閲 讀 背 面 ί 事 項 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 575581 A7 B7 五、發明説明（6 ) 本發明關於一種如I L 一 1 8R的多肽，它是經由基 因表現得來的。該如本發明之源自人類的多肽通常含有 SEQ ID NOs ·· 12至19中之一或多個胺基酸 序列爲其部分胺基酸序列’整體而言：它含有一部分或全 部的SEQ ID NO:20胺基酸序列。而，如本發 明之源自老鼠的多肽通常含有一部分或全部之s E Q ID NO : 21的胺基酸序列。因此，此發明中所指的 、多肽"一字，除了指那些包含了 SEQ ID N 0 ： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 0或2 1的全部胺基酸序列者外，應該還包括那些含有 相同之胺基酸序列但另有一或多個胺基酸加入者；另外， 還包括了那些含有一或多個胺基酸連接至S EQ ID N〇：2 0和2 1中的C 一及/或N —端的多肽；也包括 那些含有與SEQ ID NO:20和21相同之胺基 酸序列，但有一或多個胺基酸缺失.的多肽；特別是還包括 :那些含有SEQ ID NOs:22至25之胺基酸 序列的可溶性多肽類；及包括那些含有如上述之胺基酸序 列，但帶有一個蔗糖鏈的多肽，只要這些多肽是經由基因 表現而得且具有IL-18R所必需的功能都可能含在內 。關於I L 一 1 8，那些通常由1 5 7個胺基酸所組成的 源自人類和老鼠的I L 一 1 8在文件中的記載爲：人類I L 一 18帶有SEQ ID NO :26的胺基酸序列（ 在此，符號爲a a#的胺基酸不是指異白胺酸就是指 蘇胺酸）而老鼠則帶有SEQ ID NO:27的胺基 酸序列（此處，符號爲a"之胺基酸不是指蛋胺酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 575581 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 __ _B7五、發明説明（7 ) 就是指蘇胺酸）。 此發明之多肽通常是應用重組DNA的技術來製備， 特別是利用人工方法引入一編碼此多肽的D N A使它表現 出來，並收集所產生的多肽。除了編碼該多肽的DNA外 ，本發明還提供一種利用重組DNA的技術來製備此多肽 的方法：藉著應用如本發明的方法，可以很容易地製得所 需要量的多肽。 用於此發明的DNA可爲那些①來自天然來源者，0 可以人工修正而得者，及③可經化學合成而得者，只要這 些DNA確實可以編碼該多肽。一般而言，本領域中，當 以人工方法表現出負責編碼此多肽的DNA s時，爲了改 良它們的表現效率及/或多肽之生理學及物理化學的性質 時，可以用不同的核苷酸取代在該DNA s中的一或多個 核苷酸及/或連接一段適當的核苷酸序列至該D NA s上 。此種修正在本發明之DNA中也是可行的，例如：只要 最後的多肽產物仍保有所需要之生理學上的活性，可以在 上述DNA的5 > —及3 > —端中由適當之限制酶所識別 的部位處，接上起始和終止密碼，啓動基因及/或加強因 子來做修正。因此，在本發明中DNA應指除了那些負責 編碼上述之任何多肽類的DNA外，還包括那些互補 DNA，及那些其中之一或多個核苷酸被不同的核苷酸所 取代但仍保有原胺基酸序列的D N A。 爲了從天然來源中得到這種DNA，這些天然來源（ 如：哺乳類細胞包括：人類和老鼠來源之上皮細胞，內皮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -10- 575581 A7 ___ B7 _ 五、發明説明（8 ) 細胞，間質性細胞，軟骨細胞，單核細胞’顆粒性細胞， 淋巴細胞，神經細胞及它們已經建立好的細胞株）可以用 寡核苷酸做爲探針來篩檢，而此寡核苷酸可以參考S E Q ID NO: 12至25的胺基酸序列來製備。較佳的 細胞實施例爲經由建立造血細胞所得之細胞株’包括：淋 巴細胞，特別是：JM細胞’HDLM - 2細胞’ MOLT — 1 6細胞及PEER細胞（此細胞描述於a癌 症回顧♦第10冊，PP· 1 — 18 (1988)中，由 瓊·米諾瓦達所著）及類淋巴母細胞，如：L428細胞 (FERM BP - 5777)，KG-1 細胞（ 八丁（：（： （：（：1^一246)及11一937細胞（ ATCC CRL — 1593 · 2)。由此方法得到的人 類和老鼠DNAs通常各自含有SEQ ID NOs : 1和2之核苷酸序列的一部分或全部。例如：如S E Q ID NO : 7中所顯示的，由L428細胞（此爲一種 衍生自何杰金氏症病人的類淋巴母細胞）所得的DNA， 是由下列二者所組成編碼SEQ ID NO:20之胺 基酸序列的SEQ ID NO:1核苷酸序列及0連接 在核苷酸序列SEQ ID ΝΟ:1的 個核苷酸序列，此爲編碼訊號肽的核苷酸序列。帶有胺基 酸序列SEQ ID NOs ·· 22至25的可溶性多肽 通常各自由SEQ ID NOs:3至6的核苷酸序列 所編碼，這些核苷酸序列通常以下列形式來使用：如 SEQ ID NOs : 8至11之核苷酸序列中所顯示 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）_ ^ 請 Μ I 面 -之， 注 拳· lei Η 訂 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 -端的另 575581 A7 __B7 五、發明説明（9 ) 的，有一段編碼訊號肽的核苷酸序列連接至SEQ ID N〇s:3至6之核苷酸序列中的5>—端。此種 DNA也可經由一般的化學合成方法獲得，且在任何情況 下，只要它們成爲有效DNA後，便可以P C R方法擴大 至所需要的程度。還有SEQ ID N〇s:20及 2 1的胺基酸序列與訊號肽之胺基酸序列一同說明於由P •帕內特等人著，載於％生物化學期刊，第2 7 1冊中， PP · 3967 〜3970 (1996) — 文中：然而， 此篇文章既未提出也未教授帶有SEQ ID N 0 s ： 2 0及2 1之胺基酸序列的多肽具有I L 一 1 8R的功能 〇 當此類DNA被引入一種源自微生物，動物或植物之 適當的宿主中時，它會表現出該多肽。本發明的DNA通 常在引入宿主前被製成一種重組體。這種由本發明之 D N A和可自動複製之媒體所組成的重組D N A可利用一 般的重組DNA技術很容易地製備出來，只要該DNA是 可取得的。可接收本發明D NA的媒體的實施例有：質粒 媒體，包括：PKK223 - 3，pCDNAI/Amp ，BCMGSNeo，pcDL - SRa，pKY4， pCDM8，pCEV4，PME18S 及 pEF -B〇S。可自動複製的媒體通常含有其它核苷酸序列，例 如：啓動基因，加強因子，複製來源，轉錄之終止因子， 接疊序列，及/或可促進在特殊宿主中之本發明DNA表 現的選擇記號。當此DNA與熱休克蛋白質起動基因或干 (請先閲讀背面之注意事項再 — 本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -12 - 575581 A7 B7 五、發明説明（1〇 ) 擾素-α起動基因（由本申請者在日本專利公開公報另 163，368/95中所揭示的）合倂時，本DNA的 表現可利用給予外在刺激而變成可由人工來調節。 將本發明之DNA嵌入此類媒體時，可使用傳統的方 法來進行。更明確的步驟如下：帶有本發明之DNA的基 因及可自動複製的媒體，首先先用限制酶水解及/或超音 波處理，然後，再將所產生的DNA和媒體片段接合。當 基因和媒體以特定於特殊核苷酸的限制酶水解後，DNA 和媒體片段的接合作用會變得簡單許多，限制酶的實施例 有：AccI ，BamHI ，BstXI ，EcoRI ， H i n d I I I ，NotI ，PstI ，SacI ，Sa II ，SmaI ，SpeI ，XbaI 及 Xhol。在體 內或玻管內，爲了接合DNA和媒體片段，如需要時，首 先先將它們韌化，然後，再使它們接觸DNA接合酶。由 此所得的重組D N A可在源自微生物和動物的宿主中無限 制地複製。 在用來製備多肽之前，先將此重組DNA引入一適當 的宿主中。雖然，在本發明中可使用傳統的微生物，動物 和植物做爲來源，當此多肽最後的用途是做爲藥物時，較 合適的情況是選擇源自酵母或人類者做爲宿主。源自哺乳 類的宿主細胞實施例包括：源自人類，猴子，老鼠及大鼠 的上皮細胞，間質細胞，及造血細胞，特別是，3T3細 胞（ATCC CCL-92) ，C127I 細胞（ ATCC CRL—1616) ，CH0-K1 細胞（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 13 _ 請 先 閱 讀 背 δ i 項
頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 575581 Α7 Β7
五、發明説明（U
(請先閲讀背面之注意事項再本頁) CCL 一 70) ，COS - 1 細胞（ATCC CRL -1 6 5 0 )，海拉細胞（ATCC CCL - 2)， M〇P — 8細胞（ATCC CRL —1709)及它們 的突變種。爲了將本發明的D ΝΑ引入這類宿主中，可以 利用傳統的方法（如：DEAE -葡聚糖法，磷酸鈣轉染 方法，電穿孔方法，脂染法，微量注射法，及使用轉錄病 毒，腺病毒，疱疹病毒及疫苗病毒的病毒感染法。爲了自 所產生的轉化株中選出能製造該多肽的*克隆〃，轉化株 先在培養液中培養，再選出一或多個經觀察有製造多肽的 克隆。使用源自哺乳類的宿主細胞來進行重組D ΝΑ技術 的詳細說明載於，例如：1細胞工程手冊"中，由多喜歐 •庫洛奇，馬莎路·坦尼古奇及米蘇·歐·歐喜幕拉編輯 ，約度夏公司出版（曰本，東京，1992年），及〜基 因克隆化的實驗方法'，由泰卡西·優古塔及肯尼奇·阿 雷編輯，約度夏公司（日本，東京，1993年）。 經濟部中央標準局員工消費合作杜印繁 由此所得的轉化株，在培養液中培養時，可在宿主細 胞內及/或宿主細胞外製造及分泌該多肽。此種培養可以 用傳統用來培養轉化株的培養液培養，這些培養液通常是 藉著在做爲基礎的緩衝溶液中加入下列成分來構成：①無 機離子，如：鈉離子，鉀離子，鈣離子，磷離子，和氯離 子；0微量元素，碳來源，氮來源，胺基酸，及胺基酸， 以達到特定宿主之代謝作用的需求；另外’如需要時’還 可加入：血淸，荷爾蒙，細胞生長因子及細胞黏附因子。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）_ - 575581 A7 B7 經濟部中央標準局I工消費合作社印製 五、發明説明（12 ) 特殊培養液有，例如：199培養液，DMEM培養液， i漢氏（Ham’s " ) F12培養液，IMDM培養液， MCDB104培養液，MCDB153培養液，MEM 培養液，RD培養液，RITC 80 - 7培養液， RPMI-1630培養液，RPMI 1640培養液 及WAJ C404培養液。含該多肽的培養產品可藉著將 轉化株以1 X 1 〇4〜1 X 1 07細胞/毫升（以1 X 1 05〜1 X 1 〇6細胞/毫升爲較佳者）的量種於這些培 養液中，在3 7 °C下，進行懸浮液培養或單層培養，培養 期爲一天至一星期（以2〜4天較佳），但如需要時需用 新鮮製備的培養液來置換培養液。由此所得的培養產品通 常含有約1微克/升至1毫克/升的多肽，其產量是根據 轉化株的型態和培養狀況來決定。 由此法所得的培養產品首先，如需要時，先用超音波 ，細胞溶解酶及/或淸潔劑使細胞分裂，然後再用過濾法 及離心法將多肽類自細胞或細胞碎片中分離出，再將它們 加以純化。在純化過程中，自細胞或細胞碎片中分離出的 培養產品以一般傳統用來純化生物活性蛋白質的方法來進 行，這些方法有，例如：鹽析法，透析法，過濾法，濃縮 法，分段沈澱法，離子交換層析法，凝膠過濾層析法，吸 附層析法，等電點聚焦層析法，離水層析k，逆相等電點 聚焦凝膠電泳法，如需要時可將這些方法合倂使用。然後 ，將純化的多肽加以濃縮並以冷凍乾燥法變成液體或固體 以符合最後的用途。由本申請者於日本專利公開公報N 〇 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事
Ιβί頁I 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） •15- 575581 經濟部中央標隼局員工消費合作社印^ A7 _B7 五、發明説明（13 ) • 193，098/96及日本專利申請案號 356，426/96中所揭示的IL 一 18及單株抗體 在純化該多肽上很有用：使用這些來進行免疫親和層析法 可以以最低的花費和人工獲得高純度之本多肽製品。 本發明之多肽在治療和預防由過度免疫反應所引起的 不同疾病上有顯著的效果，這是因爲，在哺乳動物（包括 人類）體中，本發明之多肽可識別並連接在可活化免疫系 統的I L 一 1 8上。在自然情況中，用來防禦身體不受有 害物質侵犯的免疫系統可能會由於它的此種性質而引起生 物體內不受歡迎的結果。當哺乳動物接受器官（如：皮膚 ，腎臟，肝，心臟及骨髓）移植時，對同種異族抗原產生 的排斥和免疫反應可能會活化T -細胞，而導致發炎和淋 巴球增生。類似的現象在宿主接受異種抗原入侵時也可發 現，例如：並不被認爲是自身物質的過敏原。在自體免疫 疾病中，過敏反應必須由被認爲是自身物質的物質所引發 。本發明之多肽在治療和預防由此種免疫反應所引起的不 同疾病上很有效，因爲此多肽在給予至哺乳動物（包括人 類）後可抑制或調節此種免疫反應。因此，在本發明中， 感受性疾病一詞指所有由增加的免疫反應所引起的疾病， 而這些疾病可利用I L 一 1 8 R之直接或間接作用來治療 及/或預防：特殊的感受性疾病爲，例如：①與上述之器 官移植相關的排斥反應，0包括下列疾病的過敏及自體免 疫疾病：惡性貧血，萎縮性胃炎，胰島素-抵抗型糖尿病 ，韋格納氏肉芽腫病，盤狀紅斑性狼瘡，潰瘍性結腸炎， 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -16- 575581 A7 B7 五、發明説明（14 ) 冷凝集素相關之疾病，古巴斯德氏（Goodpasture s )症候 群，原發性膽汁性硬變，交感神經系的眼炎，甲狀腺機能 過多症，幼年型糖尿病，謝格連氏症候群，自體免疫肝炎 ，自體免疫溶血性貧血，重症肌無力，系統性硬皮症，系 統性紅斑性狼瘡，多次發作的冷血色素尿，多肌炎，結節 性動脈外層炎，多發性硬化症，阿狄孫氏病，出血性紫斑 ，巴塞杜氏病，貝塞特氏病，白血球減少症，早期經絕， 類風濕性關節炎，風濕病，甲狀腺炎，何杰金氏病， Η I V -感染症，氣喘，異位性皮膚炎，過敏性鼻炎，花 粉病及蜂毒過敏。另外，本發明之多肽在治療和預防由於 過度製造或過量給予I F Ν - r所引起的敗血性休克上也 很有效。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 因此，含有本發明之多肽類爲其有效成分之用於感受 性疾病的作用劑有下列多種不同的用途：做爲抗一自體免 疫疾病作用劑，抗過敏劑，抗炎劑，免疫抑制劑，造血劑 ，白血球生成劑，血小板生成劑，止痛劑，解熱劑，而這 些用途可以用來預防及/或治療上述之感受性疾病。根據 本發明之作用劑通常是製成液體，懸浮液，膏狀物及固體 型式，其中含有之多肽量在0 . 00001〜l〇〇w/ W%之間，以〇·0001〜20W/W%較佳，其用量 是由作用劑的型式及感受性疾病之型式和症狀來決定。 根據本發明之用於感受性疾病的作用劑包括那些僅包 含多肽者及那些爲組成物型式者，在組成物型式中，除作 用劑外，還含有，例如：一或多種生理學上可接受的載體 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 575581 A7 B7 五、發明説明（15 ) ，賦形劑，稀釋劑，佐劑，穩定劑及，如需要時，其它生 物上的活性物質：穩定劑的實施例有：①如血淸白蛋白和 明膠類的蛋白質；0糖類，如：葡萄糖，蔗糖，乳糖，麥 芽糖，海藻糖，山梨糖醇，甘露糖醇，麥芽糖醇及乳糖醇 ;③主要含有磷酸鹽或琥珀酸鹽的緩衝液。在組合中有用 的生物活性物質的實施例有：FK506，糖類皮質激素 ，環磷醯胺，氮芥，三乙撐硫代磷醯胺，白消安，苯吡胺 芥，瘤可寧，硫唑嘌呤，锍基嘌呤，6 —氮雜鳥嘌呤，8 -氮雜鳥嘌玲，5 —氟基尿嘧啶，阿糖胞苷，甲氨喋呤， 白血寧，絲裂黴素C，柔紅黴素氫氯酸鹽，放線菌素D , 色黴素A3，博菜黴素氫氯酸鹽，阿黴素氫氯酸鹽，環孢黴 素A，天門冬醯胺酶，長春新鹼，長春花鹼，羥基脲，鹽 酸甲基苄肼氫氯酸鹽，腎上腺皮質素及耳膠；對除了 I L 外之其它細胞素的接受器拮抗劑有，例如：各自對 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 頁 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印¾ -18 應下列 2接受 接受器 接受器 α接受 素一 5 物質的抗體：介白素一 1接受器蛋白質，介白素一 器蛋白質，介白素一 5接受器蛋白質，介白素一 6 蛋白質，介白素一 8接受器蛋白質及介白素一 1 2 蛋白質：及分別對抗下列物質的拮抗劑：T N F — 器，TNF — yS接受器，介白素一 1接受器，介白 接受器及介白素一 8接受器。 根據本發明之用於感受性疾病的作用劑包括在最低劑 量單位的藥物：~在最低劑量單位的藥物"一詞表示那些 製備成生理單位型式的藥物，這種型式適合用於處方且其 中含有的多肽置與其單一劑量或其倍數（至多4倍）或其 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -18 - 575581 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（18 ) 實施例1 IL一18R的製備方法和特徵化 實施例1 一 1 IL一18R的製備方法 在新生的小老鼠腹膜內注射源自兔子的抗淋巴球抗體 以抑制它們可能有的免疫反應。然後，將一種自何杰金氏 病人體中衍生出的類淋巴母細胞一428細胞〃( FERMBP-5777)，以5><105細胞/動物的量 ，以皮下注射的方式打入老鼠的背部，並且以平常的方式 饌食老鼠三星期。將在皮下長出的腫瘤塊（每一個約1 0 克重）萃取出，打散後，用一般方法在不含血淸的 RPMI—1640介質（PH7·4)中淸洗，由此可 得增生的細胞。 將一含 0 · 83w/v% NH4C 1 和 170mM T r i s — H C 1緩衝液（p Η 7 · 7 )的混合溶液（體 積比9:1)以10倍於濕細胞重量的份量加入該增生的 細胞中，攪拌後，在2，000rpm下離心1〇分鐘以 收集該細胞。將細胞懸浮於適當量的磷酸緩衝生理食鹽水 (以下縮寫爲>PBS〃 ）中，攪拌後在2000rpm 下離心後收集該細胞並再次懸浮於含1 m Μ M g C 1 2的 1 0 m M Tris — HC1 緩衝液（ρΗ7·2)中， 使細胞濃度約爲1 x 1 08細胞/毫升，緩衝液中並且含有 "POLYTRON"，此爲一種由、金內邁提卡AG公 司"（立陶/盧森，瑞士）所生產的細胞破裂劑，可將細 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 575581 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 A7 ___ B7___五、發明説明（19 ) 胞加以分裂。將含ImM MgCl2和1M蔗糖的 1 0 m Μ 丁 r i s— HC1 緩衝液（pH7 · 2)加入 產物中，使蔗糖的最後濃度爲Ο · 2Μ，然後再於 1 0 0 0 r p m下離心以收集上淸液而收集到的上淸液再 於2 5 0 0 0 r p m下離心6 0分鐘，然後收集該沈澱物 。在沈澱物中加入正確量的下列物質：1 2mM 3 -〔 (3 -膽醯胺基丙基）二甲氨基〕一 1 一丙烷磺酸（以下 簡寫爲’CHAPS" )，ImM苯甲基硫醯氟及 1 0 m Μ乙二胺四醋酸（以下簡寫爲*EDTA")，在 4 °C下攪拌1 6小時後，在2 5，0 0 0 r p m下離心 6 0分鐘，再收集其上淸液。 將上淸液打入一分析柱中，其中塡有~ WHEAT GERM LECTIN SEPHAROSE 6B "(此爲一種用於親和層析法的 凝膠產品，由a法摩西爾· LKB生物技術4B"(優普 塞拉，瑞典）公司生產）。首先，此分析柱先在PBS中 以1 2 m M C H A P S達到平衡，然後再以含1 2 m Μ CHAP S的P B S沖洗之，接著，一邊塡裝以含有 0.5MN —乙醯基一 D -葡糖胺和12mM CHAPS的PBS，一邊測量在波長280nm處的紫 外線吸收，來測定洗出液中的蛋白質含量。收集吸收爲 0·16〜0·20的分液，由此可得約25升的水溶液 ，而其蛋白質含量每1 012起始細胞中有lmg/m£。 採取一小部分的溶液樣本，在其中加入以125 I標示 的人類IL 一 184ng (標示方法是依照一般常用的方 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -22· 575581 A7 B7 五、發明説明（20 法來進行），在4 °C下溫育1小時後，加入適當量的、 POLYETHYLENE GLYCOL 6000 '(此爲一種平均分子量爲 6 ’ 000道耳吞的聚乙二醇製品，由德國包斯特費克的 E·默克公司生產），並在冰冷的環境中置放30分鐘以 進行結合反應。將反應物在6，0 〇 〇 r pm下離心5分 鐘並將所產生的沈澱物收集起來以決定其放射程度。同時 ，另外準備一組控制組，其中含有3 # g未經標示的人類 L 一 1 8以及以1 讀 先 閱 讀 背 ί 事 項 標示的人類IL 一 18，並以類 似上述方法處理之。與控制組的比較中，可以發現來自樣 本溶液的沈澱物中所含的放射性明顯較高。這表示自上述 得來的水溶液中確實含有I L—l 8R，且此I L 一 18R在與IL—18接觸時，可辨識並連接至IL— 1 8上。 實施例1 一 2 對單株抗體的連結能力 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 將 L428 細胞（FERM ΒΡ - 5777)懸浮 於配有0·lv/v%牛血淸白蛋白和〇·lv/v% NaN3的RPMI—1640介質（pH7·4)中，以 使細胞濃度爲4 X 1 07細胞/毫升，同時，將特定於人類 IL-18R的單株抗體MAb #117-10C(利 用本申請者在日本專利申請案號356，426/96中 所描述的方法製備得到）溶於另一組配有0·lw/v% 牛血淸白蛋白的RPM I — 1 6 4介質中，以製成濃度分 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 575581 A7 B7 五、發明説明（21 別爲 0 · 0 19//g/m£ wg/m£，25 · 3eg 株抗體溶液。 將上述製備好的細胞懸浮液每小份5 0微升各與5 0 微升之不同濃度的單株抗體溶液混合，在4 °C下震盪2小 時後和加入含有0 · lv/v%牛血淸白蛋白及以125ι 標示的人類I L 一 1 8的RPMI — 1 640介質 0·2〇9#g/W 111£及139 · m£的單 經濟部中史標準局貝工消費合作社印製 50// 1 ，並且在相同溫度下繼續震盪3 在每一組細胞懸浮液中加入含二丁基酞酸 酯的混合溶液（體積比1 : 1) 200// I 10，000rpm，20°C 下離心 5 分 含有細胞的沈澱物。以％MODELAR 此爲一種伽瑪射線計算器，由日本東京阿 售）來測定這些細胞的放射性。 同時，另外準備2組控制組，其中不 4ng之以1251標示的人類I L 一 18 測試組的方法處理之，其中一組含有未標 1 8，4 // g，另一組則不含未標示的人 以下分別稱爲全部連接組和非特定連接組 分中發現的放射程度列於式I中，並把在 發現的放射性也一起列入，以計算抑制百 於第1圖中。 0分鐘。接著， 酯和二辛基酞酸 ，再於 鐘，然後，收集 C - 3 0 0 "( 洛卡公司生產販 加單株抗體，但 則以類似於樣本 示的人類I L 一 類 I L 一 1 8 ( )。將在這二部 樣品測試組中所 \ 分比。結果顯示 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) . 丁* 抑制百分比 (全部連接組h (測試組） (全部連接組Η非特定連接組) X 1 0 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） •24- 575581 經濟部中央標準局負J:消费合作社印製 A7 __B7五、發明説明（22 ) 將由類似上述方法所製備的單株抗體MA b #117 — 10C溶液取各種不同的濃度各50// 1 ，分 別加入由實施例1 一 1所製得的I L 一 1 8 R蛋白質水溶 液5 0 // 1中，在4 °C下攪拌2小時，再加入以1 2 5 I標 示的人類I L 一 184ng，並繼續在4°C下攪拌30分 鐘。接著，在每一組混合物中加入50# 1之4mg/me r -球蛋白，並於冰冷環境下置放3 0分鐘，再加入 250// 1之含20w/v%聚乙二醇的PBS，於冰冷 環境下再繼續置放3 0分鐘，然後，於4 °C， 6 0 0 0 r p m下離心5分鐘，再收集所產生的沈澱物， 並以類似上述方法測定其放射性。 同時，另外準備二組不含單株抗體的控制組，而4 η g之以1 2 5 I標示的人類I L 一 1 8，則以類似處理樣本 的方法處理，其中一組含有未標示的人類I L 一 1 8，4 V g，另一組則不含未標示的人類I L 一 1 8 (以下分別 稱爲全部連接組及非特定連接組）。將在這二部分中發現 的放射程度列於式1中，還有，在樣品測試組中發現的放 射性也一起列入，以計算抑制百分比。結果顯示於第1圖 中 〇 如第1圖中所見的，在使用L 4 2 8細胞和使用溶於 溶液中的I L 一 1 8R的二種情況中，當單株抗體MAb #117-10C的濃度上升時，IL一18連接至 L 4 2 8細胞和連接至I L 一 1 8R的作用會受到較大的 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）· 25 - 575581 A7 _____ B7 五、發明説明（25 ) 對I L 一 1 8活性的抑制作用 將一種已建立好的細胞株KG - 1細胞（ATC C CCL246)(此細胞係衍生自急性骨髓性白血病的病 人）懸浮於含有l〇v/v%胎牛血淸，；[QOeg/j 卡那黴素，及 18 · 8mM Na2HP〇4 的 RPMI — 1640介質（PH7 · 2)中，使細胞密度爲lxio7 細胞/毫升，然後，加入由本申請者描述於日本專利申請 第3 5 6，4 2 6/9 6中的方法所得到的單株抗體 M A b #117 - 10C，使其濃度爲 10/zg/j， 並於37 °C下，溫育30分鐘。 將懸浮液中的K G — 1細胞分配在9 6凹槽的微量培 養盤中以使各凹槽中的含量爲50#1 。在每一凹槽中加 入50// 1之人類IL 一 18，這些IL—18事先先溶 於新鮮製備的相同介質中，以製成下列各濃度：0 n g/ me，1 · 56ng/m£，3 · 12ng/m£， 經濟部中次標導局員工消費合作社印製 6 . 25ng/m£，12 · 511忌/|11£及25112/1»1£， 。進一步將溶於新鮮製備之上述介質中的脂多糖類（濃度 爲各取50// 1加入每一凹槽中’並於 3 7 °C下，溫育2 4小時培養完畢後，收集每一凹槽中的 上淸液並以傳統的酶免疫分析測量IFN—r的含量。同 時，準備不含單株抗體MAb #117—10C的控制 組，各控制組中含不同濃度的I L 一 1 8 ’並以類似上述 方法處理之。所得結果顯示於第3圖中。在第3圖中的 I FN—r成分可以標準化之I FN — r製品Gg 2 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-28 - 575581 經淨部中央標準局員工消费合作社印製 A7 _______B7_ ____ 五、發明説明（26 ) 9〇1 - 530爲參考來做校準，標準化的I F N - r製 品Gg 2 3 — 9 0 1 — 5 3 0可自美國國際健康組織取得 ’其結果以國際單位（I U)來表示。 第3圖中的結果表示單株抗體MAb #117-1 0 C的存在可抑制免疫活性細胞KG -細胞中之I L 一 1 8誘發I FN - 7。這也表示單株抗體MAb #117-10C會與IL一18競爭來阻擋在KG—1 細胞表面上的I L 一 1 8R，由此，可防止I L 一 1 8將 訊號轉導至K G - 1細胞。 實施例1 一 5 I L 一 1 8 R的純化 將由本申請者描述於日本專利申請第356，426 /96中的方法得到的單株抗體MAb #117-1 0 C 7 8mg溶於適量的蒸餾水並將此溶液對含 0 . 5 M NaCl的硼酸鹽緩衝液（ρΗ8·5)在 4 °C下進行透析1 6小時。然後，用一般方法，在此透析 溶液中力口入適量的"CNBr-ACTIVATED SEPHAROSE 4B " (此爲一種由瑞典優普莎拉之法馬西亞L K B生物科技公 司所販售的CNBr-活化的凝膠），並在4 °C下，一邊 y 攪拌一邊進行反應以固定在.凝膠上之單株抗體M A b # 1 1 7 - 1 0 C。 將凝膠塡入在塑膠圓柱內的分析柱，以2mM CHAPS平衡之並注入由實施例1一1得來之IL一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）· 29 _ 575581 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（27 ) 1 8R的水溶液’再使用含1 2mM CHAPS的 P B S來移走未被吸附的成分。一邊將含2mM CHAPS (ρΗ1〇 · 8)的 35mM 乙胺（ pHIO · 8)注入分析柱中，一邊收集該洗提液，以每 8毫升之分餾液爲一收集單位再檢查此分餾液中是否含有 I L 一 1 8R，檢查方法是使用1251標示的人類I L — 18，利用實施1 一 1中的方法進行。由此操作得到的層 析圖顯示於第4圖。 如第4圖中所見，在免疫親和層析法中，並將單株抗 體# 1 1 7 — 1 0C加至由I L 一 1 8R和污染雜質（如 :實施例1 一 1中之I L 一 1 8 R的水溶液）所組成的混 合物時，IL 一 18R是在一個單一尖峰處被洗提出。收 集此單一尖峰處所對應的分餾液，加以集中並將之冷凍乾 燥，由此，可得一固體狀的經純化的I L 一 1 8 R。然後 ，採取一部分純化的I L—l 8R，於100°C下，在 P B S中溫育5分鐘，並以實施例1 一 2的方法檢査其剩 下的活性。結果並沒有發現任何與I L - 1 8連接的跡象 ，此結果證實了 I L 一 1 8 R會受熱影響而失去活性。這 結果支持本受體的本質爲類似蛋白質的假設。 還有，將一部分由上述得到的經純化的I L 一 1 8 R 溶於適量的P B S中，在周圍溫度下，對PB S透析一整 晚，再加入適量之由實施例1 - 1中所製備得到的以
標示的人類I L—18及ImM %BS (此爲 種由美國洛克福之皮爾斯公司所販售的聚合作用劑） 並 請 先 閱 讀 背 \6 ί 事 項 再 填 寫 本 頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -30- 575581 A7 B7 五、發明説明（28 ) 在0 C下置放2小時以形成一·個由I L 一 1 8 R和以 125I標示的人類IL一18所組成的共軛物。將 Tr i s -緩衝液（pH7 · 5)加入反應混合物中，使 之在0 °C下繼續置放1小時，以懸浮該共軛的反應混合物 。接著，在SD S - PAG E上，利用一組分分子量記號 ’並以二硫代蘇糖醇做爲還原劑將此共軛混合物分成相對 的類蛋白質成分，並進行自動放射照像。 由人類I L 一 1 8R和以125 I標示的人類I L — 18所組成的共軛物約爲50000至2000000道 耳呑。既然IL 一 18的分子量爲20000道耳吞，當 假設I L 一 1 8R會與一個人類I L 一 1 8分子結合時， IL 一 18R 約可估爲 30，000 — 180，000 道 耳呑。 實施例1 一 6 IL—18R的肽圖型 由實施例1 一 5的方法所得之純化的I L 一 1 8 R可 以利用7·5w/v%凝膠，以2w/v%二硫代蘇糖醇 做爲還原劑在SD S — PAGE上進行電泳，並且將此凝 膠在一種由4 0 v/v%甲醇水溶液和1 v/v%醋酸所 組成的混合溶液中浸泡，以*庫馬席〃 （Coomassie )亮藍 做爲顯影劑。然後，再於不含％庫馬席#亮藍之相同的溶 液中浸泡2小時以進行退染。浸泡完畢後，將在凝膠中的 染色部分（分子量爲8 0 0 0 0 — 1 1 0 0 0 0道耳吞） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210X297公釐） :3彳. ' (請先閱讀背面之注意事項再 本頁
、1T 經濟部中央標準局賀工消費合作社印製 575581 A7 ___B7 五、發明説明（29 ) 讀 先 閱 讀 背 \6 之 注 意 項 再 填 本 頁 減去，再將含 0 · 2M (NH4) 2C〇3 的 50v/v% 乙腈水溶液加入其中且在周圍溫度下重覆攪拌。接著，將 凝膠切片加以冷凍乾燥後，加入 〇.2M(NH4)2C〇3(pH8.〇)，並將之置放 5分鐘使它膨脹，然後加入適當量之
0 . 2M (NH4) 2C〇3 (pH8 · 9)及 ImM 鹽酸 ，此鹽酸並帶有 0 · 1 的 ’ SEQUENING GRAD E MODIFIED TRYPSIN "(此爲一種由美國麥迪生之普羅 美嘉公司販售的胰蛋白酶作用劑）。使混合物在3 7 °C下 反應一整晚。以1 0 v / v %醋酸水溶液懸浮該混合物後 ，將一種由0 · lv/v%三氟醋酸和6〇v/v%乙腈 水溶液所組成的混合溶液加入其中並於周圍溫度下攪動再 收集所產生的上淸液，將它於真空器中濃縮後，離心並過 濾之，由此可得一種含有肽片段的濃縮物。 將濃縮物塡入A//RPC C2/C18 SC2 · 1/10〃 （此爲一種由瑞典優普莎拉之法馬西 經濟部中央標準局員工消f合作社印袈 雅L K B生物科技公司所販售的用於高效液相色層分析法 的分析柱）中，此分析柱預先以0·〇65v/v%三氟 醋酸平衡之，然後，用含8 0 v/v%乙腈，水溶液之 0 · 0 5 5v/v%三氟醋酸，以流速100// 1/分的 速度來灌注，在洗堤液灌入後，使乙腈之線性梯度在超過 1 6 0分鐘的範圍內由0%增加至8 0%。當控制吸收在 波長240nm處時，將洗堤液在注入後的第45，50 ，55，58，62，72，75，77分鐘時分段收集 -32 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 575581 A7 B7 五、發明説明（3〇 ) 其洗出液，以分別收集其相對的肽片段。以一般方法，利 用％ MODEL 473A "(此爲一種由美國諾瓦克之 > 帕金艾 瑪"公司所販售的蛋白質順序機）將肽片段（以下依序稱 爲、肽片段1〃 ， ▼肽片段2〃 ’ ％肽片段3' ’ |肽片 段4 〃 ， 1太片段5 〃 ， |肽片段6 〃 ’ |肽片段7 〃及 ”肽片段8 ")進行胺基酸序列的分析。結果可知：肽片 段1至8帶有相對於SEQ ID N〇s: 12—19 的胺基酸序列。由此操作，可得到顯示於第五圖的肽圖譜 (讀先閱讀背面之注意事項再 本頁 經濟部中央標率局員工消费合作社印製 實施例2 DNA的製備方法 實施例2 — 1 全部RNA的製備方法 用一般方法，將L428細胞（FERM 13P— 5777)懸浮於含1 〇v/v%胎牛血淸的RPMI -1640介質（pH7 · 2)中，在37°C下，一邊培養 使細胞增生，一邊測量所培養的細胞密度。當細胞密度達 到所需要的程度時，便收集增生的細胞，使其懸浮於含 6M異硫代氰酸胍和〇.5w/v% N—月桂基肌胺酸 鈉的1 0 m Μ檸檬酸鈉中，然後以均勻器將其打散破裂。 將含 5.7MCsC12 的 0·1Μ E D T A ( P Η 7 · 5 )溶液一小份一小份置於3 5毫升的反應管中 。將上述得到的細胞液倒入每一管中之E D ΤΑ的上層， 丁 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）· 33 - 575581 A7 B7 五、發明説明（31 經濟部中央標率局員工消費合作社印裝
然後，在2 5 °C，2 5 0 0 0 r p m下超速離心2 0小時 ，以收集RNA的部分。將這些RNA分液分裝於1 5毫 升離心管，在每一試管中加入等體積的氯仿/1 - 丁醇混 合溶液（體積比4 : 1)，攪拌5分鐘後，在4 °C， 1 0000 r pm下離心1 〇分鐘。接著，收集水溶液層 ，加入體積爲其2·5倍的乙醇，於一20t下置放2小 時，讓全部的RNA沈澱下來。收集沈澱物，以7 5 v/ v%乙醇水溶液沖洗之，再溶於〇 · 5m£之無菌蒸餾水中 ，以得到一源自L 4 2 8細胞的全部RNA水溶液。 實施例2 — 2 mRNA的製備方法 在由實施例2 — 1之方法得來的含有全部RNA溶液 的水溶液中加入含ImM EDTA和〇.lw/v% N —月桂基肌胺酸鈉的l〇mM Tr i s - HC 1緩衝 液（pH7 · 5) 0 · 5毫升，使全部體積成爲1毫升。 接著，在此混合溶液中加入1毫升之a OLIGOTEXTM-dT30< SUPER〉"（此爲一種由曰本東京之曰本羅德K . K公司所 販售的帶有（d Τ ) 3 〇寡核苷酸的膠乳），讓混合液在 6 5 °C下反應5分鐘，然後在冰浴中使之迅速冷卻。接著 V ，在反應混合物中加入0.2m£之5mM NaCl，在 37 °C下，溫育1 0分鐘後，於1 0000 r pm下離心 1 0分鐘後，再將所得的沈澱物於小九形式中收集起來’ 然後，再將之懸浮於〇 · 5 m£之無菌蒸餾水中’於6 5 °C 讀 Μ II ·· ! ·· y π 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21 ΟΧ 29*7公釐） 34 575581 A7 ________ B7_____ 五、發明説明（32 ) 請 先 閱 讀 背 ιδ ί 事 項 再 填 本 頁 下，溫育5分鐘，以自膠乳中脫去mRNA。在所得溶液 中加入適量的乙醇，並收集所產生的沈澱物，將之進行冷 凍乾燥，以得到一 m R N A的固體。 實施例2 — 3 編碼多肽之D NA片段的製備方法 經濟部中央標聿局t貝工消費合作社印製
將 下 列 各物 置 於一 0 . 5 毫升 的 反應試 管 中 4 β 1 之 2 5 m Μ Μ g C 1 2 〖，含5 0 0 m Μ Κ C 1 之 1 0 0 m Μ Τ r i s 一 H C 1緩 衝 液（Ρ Η 8 • 3 ) 2 β 1 y 1 β 1之 2 5 m M d NT P 混合物 9 0 • 5 β 1 之 4 0 單 位 / β 1 核糖 核酸酶 抑制 劑 及1 u 1 之 2 0 0 單 位 / β 1 逆丨 轉錄i 酶 。將由實施例2 - - 2之方法得到的 m R Ν A 10 η g與 適當量 之隨 意 的六核 甘 酸 加 入 其 中 5 再 加 入 lilr 菌蒸 m 水使 全部體 積爲 2 0 n 1 〇 將 所 得 之 混 合 物 先 在 4 2 °C 溫 育2 0分鐘 ，然 後 在9 9 °C 下 溫 育 5 分 鐘 以 懸 浮 該 反應 物 ，由 此，可 得一 含 有第一 股 C D N A 的 反 應 混 合 物 〇 在 2 0 β 1 的 反應 混合物 中加 入 下列物 質 : 1 β 1 的 2 參 5 單 位/ β 1 "CLONED PFU POLYMERASE ( 此 爲 一 種 由 美 國 加州 史崔塔; 基因克隆寧系統公司所販售的 D N A 聚 合 酶） 10 β 1之 反應 緩 衝液和 1 β 1 之 2 5 m Μ d Ν Τ Ρ 混 合物 (此二 者均 由 史崔塔 基 因 克 隆 寧 系 統 公 司 所 販 售） 〇 在混 合物中 再加 入 0 . 1 β g 的 核 苷 酸 序 列 5 一 Τ C A G T C G A C G C C A C C A 丁 G A 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ - 575581 A7 B7 五、發明説明（33 ) ATTGTAGAGAA — 3 / '以做爲感覺引物’和 〇 · leg的核苔酸序列- GAAGCGGCCG CATCATTAAGACTCGGAAAGAAC-3 / 〃以做爲抗感覺引物（此二者均根據由P ·帕內特所 著載於生物化學期刊第271冊，3967〜3970頁 之內容所描述的胺基酸序列來製備的），然後，加入無菌 蒸餾水使全部的體積爲1 0 0 // 1 。將所產生的混合物首 先進行3次下列循環：依序在9 5 °C溫育1分鐘，4 2 t 溫育2分鐘，7 2°C溫育3分鐘，然後再進行3 5次的下 列循環：依序在95°C，溫育1分鐘，60°C，溫育2分 鐘，72 t溫育3分鐘，以完成有效的PCR反應。 在5 0 n g由P CR反應得到的反應物中加入1 n g 之a pCR-Scdpt Cam SK( + T ，（此爲一種由美國加州史崔 塔基因克隆寧系統公司所販售的質體媒體）然後，於 1 6 °C 下，使用 a DNA LIGATION KITVERSION2 '(此爲 一種由日本西嘉歐蘇之達卡羅蘇如公司所販售的D ΝΑ接 合試劑盒）進行接合反應2小時，以將P C R產品的 D Ν Α片段嵌入質體媒體中。採取一部分反應產物並利用 一般方法來轉化> XL·-BLUE MRF ΚΑΝ '(此爲一種由美 國加州史崔塔基因克隆寧系統公司所販售的大腸桿菌種） 實施例3 重組DNA的製備方法 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 請 閱 讀 背 面 之 意 事 項 再 填^ 寫錢 本 頁 訂 經濟部中央標牟局員-X消费合作社印製 -36· 575581 A7 B7 五、發明説明（34 ) 黴素將由實施例2 - 3之方法得到的轉化株種入含 3 0 // g/m£之氯的L B介質中，並在3 7°C下培養1 8 小時，然後，自培養中收集細胞膜並以一般方法處理以取 得質體DNA。利用二去氧基（dideexy )方法確定質體 DNA含有SEQ ID NO:7的核苷酸序列後，將 質體DNA與限制酶Na t I和Sa 1 I接觸。取1〇〇 n g所得的DNA片段，在其中加入1 〇 n g之、 pcDNAI/Amp"(此爲一種由美國聖地牙哥因維 特洛金公司販售的質體媒體它具有一改良過的多次克隆部 位，此質體媒體在反應前事先以限制酶N 〇 t I和 X h ο I消化過）然後在1 6 °C下，進行接合反應2小時 ，此接合反應是利用’ LIGATION KIT VERSI0N2 '(此爲 一種由日本西嘉歐蘇之達卡羅蘇如公司所販售的〇 N A接 合試劑盒）來進行的。取一部分反應產物並以一般方法將 其引入^XLi—BLUE MRF ΚΑΝ"(爲一種由 美國加州史崔塔基因克隆寧系統公司所販售的大腸菌種）
L 一 1 8 R 中，以得到一種轉化株％ c D N A / Η 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 請 先 閱 讀 背 ιέ 意 事 項 再 填 本 頁 ，此轉化株中含有本發明之重組DNA tpc DNA/ H u I L - 1 8 R "。將此重組之 DNA’pcDNA/ Hu I L - 1 8R"以一般方法分析，可知在重組DNA 中的一段DNAIIL—18R cDNA"(含有負責 編碼本發明之多肽的核苷酸序列SEQ ID NO:1 是連接在巨細胞病毒之啓動基因P c mv的下流，如第6 圖中所顯示的。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）· 37 - 575581 A7 B7 五、發明説明（35 ) 實施例4 轉化株的製備方法 將由實施例3之方法得到的轉化株t c D N A /
Hu I L - 1 8R"種在含1 00//g/m£氨苄青黴素的 LB介質（pH7 · 5)中，並於37°C下溫育18小時 ，然後，自培養中收集細胞並以一般方法處理以得到質體 DNA。另外，將衍生自非洲綠猴子的纖維母細胞株一 (：〇5—1細胞（八丁（：0 CRL— 1650)以一般 方法增生。然後，取經由上述方法得來的質體DNA 20//g，以傳統電穿孔法將它引入1X107個COS -1細胞中，以得到含本發明D N A的轉化株細胞。 實施例5 多肽的製備方法 將含1 0 v/v%胎牛血淸的DMEM介質（ PH7 · 2 )分裝於平底的培養瓶中，在其中種入由實施 例4之方法得到的轉化株細胞，使細胞密度爲1 X 1 0 5細 胞/毫升，並於37°C，5v/v% C〇2培養箱中培養 3天。將上淸液自培養中移走後，將含5mM EDTA 和0·02w/v% NaN3的PBS置入培養瓶中以脫 去增生的細胞。 在P B S中沖洗後，將增生的細胞以含2 OmM HEPES，l〇mM KCl，1.5mM M g C 1 2 (請先閱讀背面之注意事項再 II衣！ 本頁 泉 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -38 - 575581 A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（38 ) 1 6 °C下進行反應2小時，以將P C R產品之D N A片段 嵌入該質體媒體中。取一部分反應產物將L i — BLUE MRF KAN"(此爲一種由美國加州史崔 塔基因克隆寧系統公司所販售的大腸桿菌種）以一種方法 加以轉化。 將由上述得到之轉化株種於含1 〇 〇 // g/me氨苄青 黴素的LB介質（PH7 · 5)中，並在37°C下，培養 1 8小時，然後自培養中收集細胞，以一般方法處理之， 以得到質體D N A。在以二去氧基（dideoxy )方法確定該 質體DNA含有SEQ ID NO:1〇的核苷酸序列 後，將質體DNA與限制酶Not I和Sa 1 I接觸。採 取所產生的DNA片段lOOng，在其中加入l〇ng 之〜pEF—B〇S〃 （此爲一種質體媒體，它是根據由 S ·米蘇西馬所著，載於核酸硏究第18冊，17輯中 5332頁（1990)中的方法來製備的，但製備過程 中做了少許修正，且實驗前事先以限制酶N 〇 t I和 X h ο I 加以消化）以利用、LIGATION KIT VERSION 2 "(此爲一種由日本西嘉歐蘇之達卡羅蘇如公司所販售的 D N A接合試劑盒）在1 6 °C下進行接合反應2小時。採 取一部分反應產物，並以一般方法引入fXLi — BLUE v MRF ΚΑΝ"(此爲一種由美國·加州之史崔塔基 因克隆寧系統公司販售的大腸菌種）中。由此所得之轉化 株>EFHIL18R—14〃 （含本發明之重組 DNA >pEFHIL18R—14")以一般方法分析 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
IX 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -41 - 575581 A7 _______B7 五、發明説明（39 ) 。結果顯示，在重組DNA中的一段cDNA、 EFHIL18R - 14 cDNA，（此段 cDNA 含 編碼本發明之多肽的SEQ ID NO:6核普酸序列 )是位於延長因子1啓動基因E F 1 α P的下流，如第7 圖所顯示的。 實施例6 — 2 轉化株的製備方法 將由實施例6 - 1之方法得來的轉化株、 EFH I L 1 8R - 1 4’ 種於含 1 ΟΟ/zg/j 氨苄青 黴素的LB介質（pH7 · 5)中，並在37°C下培養 1 8小時，然後，自培養中收集細胞並以一般方法處理以 取得質體DNA。另外，將一種衍生自非洲綠猴子腎臟的 類纖維母細胞株一COS細胞（ATCC CRL-1 6 5 0 )以一般方法增生，並將由上述方法得來的質體 DNA 20vg以傳統電穿孔法將之引入lx 1 〇7個C 〇S — 1細胞中，以得到含本發明D N A的轉化株細胞。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例6 — 3 可溶性多肽的製備方法 將一種不含血淸的營養培養液％入3?1〇4〃 （由 曰本東京阿吉諾莫托公司所販售）分裝於平底培養瓶中， 種入由實施例6 - 2之方法得來的轉化株細胞’使細胞密 度成爲1 X 105之細胞/毫升，並以一般方法將之培養於 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）·斗2 _ 575581 A/ B7 五、發明説明（4〇 ) 37°C之5v/v% C〇2培養箱中3天。自培養中收集 上淸液，並將之注入一種帶有固定之單株抗體# 1 1 7 - 請 先 閱 讀 背 \6 5 意 事 項 再 填 寫 本 頁 1 0 C (此抗體係由實施例1 一 5之方法所製得的）的分 析柱中，然後，先以含12mM CHAPS的PBS注 入其中，以移去未被吸附的成分，然後再一邊注入含
2 m M CHAPS 的 35mM 乙胺（ρΗ10·8)， 一邊收集並分離該洗出液。利用以125 I標示的人類I L - 1 8來檢查每一份分餾液中是否有人類可溶性多肽的存 在，選出並集中該種含多肽的分餾液，以得到每1 0 8個起 始細胞約爲2me體積的水溶液，該水溶液中含有帶S E Q ID N 0 : 2 2之胺基酸序列的多肽。在此溶液中的 蛋白質含量約爲1 Ο V g/m£。 將由此得到的可溶性多肽以實施例1的方法進行生理 化學性質的硏究。結果顯示，在此實施例，中所得到之可溶 性多肽含有SEQ ID 1^〇8:12至17中之每一 組胺基酸序列並且顯現出類似來自L428細胞之IL一 1 8 R的生理學活性。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例7 源自人類的可溶性多肽 將由實施例6 — 1之方法所得的重組D N A 1 PEFHIL18R - 14" lng，l〇//i 之 ι〇χ PCR緩衝液，及1// 1之25 m M dNTP混合物置 於一 0 · 5m£的反應管中，將1# 1之2 · 5單位/ // 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ·斗3 - 575581 A7 B7 五、發明説明（41 ) P f u DNA聚合酶加入其中，再加入適當量之寡核 苷酸以做爲感覺引物和抗感覺引物，其中感覺引物帶有的 核苷酸序列爲、5 > — TCAGTCGACGCCACC ATGAATTGTAGAG-3 ，抗感覺引物的核 苷酸序列爲、5 /—GAAGCGGCCGCTCATT AGTGATGGTGATGGTGATGTGCAAC ATGGTTAAGCTT-3 ，然後，加入無菌蒸 餾水，使全部的體積爲ΙΟΟ/il 。首先，將所產生的混 合物依序進行三次下列循環：在9 4 °C，溫育1分鐘， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 42 °C，溫育2分鐘，72 °C溫育1分鐘，然後再依序進 行35次下列循環：94°C溫育1分鐘，64°C溫育1分 鐘及7 2 °C下溫育1分鐘，以產生有效的P CR反應，由 此，可得一段由下列群體所組成的D N A片段：S E Q ID N〇：5的核苷酸序列，一個限制酶S a 1 I的消 化部位和一段Kozak’s (科札克）序列（此二者均連接在 S E Q ID NO: 5之核苷酸序列的端），及一 個限制酶N 〇 t I的消化部位和編碼（H i s ) 6 t a g的 核苷酸序列（此二者均連接在SEQ ID NO : 5之 核苷酸序列的3 /端）。以類似實施例6 - 1的方法將此 DNA 片段引入、XL1 — Blue MRF Kan" \· 中（此爲一種由美國加州史崔塔基因克隆寧系統公司所販 售的大腸桿菌種），以得到一種含有根據本發明之重組 DNA %pEFHIL18RDl-2-H，的轉化株。 以一般方法分析此重組D N A可確定在此重組D N A中的 -44- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 575581 經濟部中央標準局員_τ消費合作社印製 A7 _ B7五、發明説明（42 ) cDNA "HIL18RD1-2-H"(其中含有編碼 本發明之多肽的核苷酸序列SEQ ID NO:5)是 位於延長因子啓動基因E F 1 α P的下流。如第8圖中所 顯示的。 以類似實施例6 - 2之方法，利用由此得到的轉化株 將重組DNA >pEFHIL18RDl—2—Η"引入 C〇S — 1細胞中，然後以類似實施例6 — 3的方法培養 此C 0 S - 1細胞。以膜過濾法濃縮所產生之培養的上淸 液，並將它注入>Ni—NTA Spin Kit"的 分析柱中（>Ni—NTA Spin Ki t爲一種由 德國希爾登之QIAGEN GmbH公司所販售的凝膠產物，此產 物是用於親和層析法中）。首先，先將含2OmM咪唑之 P B S注入其中以移去未被吸附的部分。然後，注入含 2 5 OmM咪唑的PB S，一邊收集分餾液，一邊利用實 施例1 一 1的方法，利用以1 2 5 I標示的人類I L 一 1 8 來檢查是否有人類之可溶性多肽在其中，然後，將此種含 多肽的分餾液選出並集中，以得到每1 0 8個起始細胞約2 4體積的水溶液，此溶液中含有帶SEQ ID NO: 2 3之胺基酸序列的多肽。在此溶液中的蛋白質含量約爲 1 0 μ g / 。 v 以實施例1之方法來硏究由此得到之可溶性多肽的生 理化學性質。結果顯示在此實施例中所得到的可溶性多肽 含有SEQ ID NOs:14至16及19中之每一 段胺基酸序列的一部分或全部爲其部分胺基酸序列，並且 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X29*7公釐） -45- 575581 A7 B7 五、發明説明（43 ) 顯現出類似於來自L 4 2 8細胞之I L 一 1 8R的生理學 活性。 實施例8 源自人類的可溶性多肽 以類似於實施例7的方法製備一種含有根據本發明之 重組 DNA 、pEFHIL18RDl - 的轉化株， 但是以核苷酸序列爲>5 / — TCAGTCGACGCC A C C A T G A ATTGTAGAG - 3 的寡核脊酸 做爲感覺引物，以核苷酸順序>5 > — GAAGCGGC CGCTCATTAGTGATGGTGATGGTGA TGTCTTTCAGTGAAACAGCT-3 "" Μ 經濟部中央標導局—工消費合作社印製 爲抗感覺引物。以一般方法分析此重組DNA可確定在重 組 DNA 中的一段 CDNA、HIL18RD1 — H，( 含有編碼本發明之多肽的核苷酸序列SEQ id N 0 :3)是位於延長因子啓動基因EFlaP的下流（如第 9圖中所顯示的）。然後，以類似於實施例7的方法將重 組DNA引入COS — 1細胞中並使它表現出來，由此可 得每1 08個起始細胞約爲24體積的水溶液，其中含有帶 胺基酸序列SEQ ID NO:24的多肽。此溶液中 的蛋白質含量約爲1 0 V g/m£。 由此得到的本發明多肽以實施例1的方法硏究其生理 化學性質。結果顯示，在此實施例中所得之可溶性多肽含 有SEQ ID NOs: 14和15中的每一段胺基酸 -46- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 575581 A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印^ 五、發明説明（44 ) 序列爲其部分胺基酸序列，並且顯現出類似於來自 L428細胞之IL—l8R的生理學活性。 實施例9 源自老鼠的可溶性多肽 實施例9 0 1 重組DNA的製備方法 以一般方法自老鼠肝臟中製’然後以此取 代來自L4 2 8細胞之mRNA，依實施例2 - 3的方法 進行反應以合成第一股c DNA ’由此可得一種含第一股 c D NA的反應產物。將此反應產物以實施例2 — 3的方 法進行相同的P C R反應，但以核苷酸序列爲> 5 > - T CAGTCGACGCCACCATGCATCATGA AGAA - 3 / "的寡核苷酸爲感覺引物，以核苷酸序列 爲 >5 / -GAAGCGGCCGCATCATTAGT G A Ύ G G Ύ G A TGGTGATGTGTAAAGAC ATGGCC—3者做爲抗感覺引物，此二種核苷酸 序列是以描述於由P ·帕內特所著’載於％生物化學期刊 "第 271 冊，3967 〜3970 頁（1996)中的 胺基酸序列以及S E Q ID N 0 : 1之核苷酸序列爲 基礎所製得的。本操作可以得到一段含有下列群體的 DNA片段：SEQ ID NO:11的核苻酸序列’ 一個限制酶Sa1I的消化部位（連接在SEQ ID N〇·· 1 1之核苷酸序列的5 > —端），一個限制酶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ·斗7 · (讀先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂 575581 A7 B7 五、發明説明（46 ) 編碼源自老鼠之可溶性多肽的DNA。 請 先 閱 讀 背 面 之 意 項 再 填 寫 本 頁 經濟部中央標準局員工消f合作社印裝 將tASF104'(此爲一種由日本東京阿吉諾莫 托公司所販售之不含血淸的營養培養液）分裝於平底培養 瓶中。將轉化的C 0 S — 1細胞種入其中，使細胞密度爲 lxlO5細胞/毫升，並以一般方法，在37°C，5v/ v % CO2培養箱中培養3天。自產生的培養中收集上淸 液並將其注入、Ni — NTA"的分析柱中（、Ni — NTA"爲一種用於親和層析法的凝膠產品，由德國希爾 登之QIAGEN GmbH公司所販售），然後，先將含2 0mM 咪唑之P B S注入其中以移去未被吸附的成分，再一邊注 入含2 5 OmM咪唑的P B S，一邊收集並分餾該洗出液 。以實施例1 一 1的方法，利用以1 2 5 I標示的老鼠I L - 1 8來檢查分餾液中是否有老鼠之可溶性多肽的存在， 選出並集中含該多肽的分餾液，由此可得每1 08個起始細 胞約2 體積的水溶液，該溶液中含有帶胺基酸序列 SEQ ID NO: 25的多肽。以實施例1的方法來 硏究此可溶性多肽，結果發現它可有效地中和老鼠的I L -18。 % 實施例1 0 液態試劑 將由實施例5 - 8之方法所得的其中一種多肽溶於含 有lw/v%、TREHALOSE"(爲一種由日本歐 卡雅馬（Okayama )海雅希巴拉（Hayashibara )公司所販 •49 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 575581 A7 ____ B7 五、發明説明（47 ) 售的粉狀結晶形海藻糖）爲其穩定劑的生理食鹽水中。所 產生的混合物以無菌過濾膜，用一般方法加以過濾，可得 一種液態作用劑。 此產品的穩定度很好，在做爲注射藥眼藥水及灌鼻藥 以用來治療或預防包括自體免疫性疾病在內的感受性疾病 上很有用。 實施例1 1 乾式注射劑 將由實施例5 — 8之方法所得到的其中一種多肽取 1 0 Omg溶於含lw/v%蔗糖（做爲穩定劑）的生理 食鹽水中。將所產生的溶液以過濾膜過濾成無菌溶液，再 以每小份1毫升分裝於小瓶中，然後加以冷凍乾燥並密封 ，以得到一種粉狀作用劑。 此種產品的穩定度很好，在做爲乾式注射劑，以用來 治療及預防包括自體免疫性疾病在內的感受性疾病上很有 用。 經濟部中央標準局員工消费合作社印^ 實施例1 2 油膏 將一種羧乙烯基聚合物I — B I S — WAK〇_ (此爲一種由日本東京和光純化學物質公司所販售的作用 劑）與>TREHAOSE〃 （此爲一種由日本歐卡雅馬 之海雅希巴拉公司所販售的粉末狀結晶型海藻糖）溶於無 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 575581 A7 B7 ___ 五、發明説明（48 ) 菌蒸餾水中，以製成濃度分別爲1 · 4w/w%和2 · 0 w/w%的溶液，並將由實施例5 — 8之方法所得到的其 中一種多肽與所產生的溶液混合均勻，將PH値調整爲 pH7 · 2，以得到一種約含lmg/g之本發明多肽的 糊狀作用劑。 本產品具有良好的可塗開性和穩定性’在做爲油膏以 治療及預防包括自體免疫疾病在內的感受性疾病上很有用 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 實施例1 3 錠片 將一種由日本歐卡雅馬之海雅希巴拉公司所販售的粉 狀無水結晶型α —麥芽糖I ΝΕΤΟ SE 〃分別與由 實施例5 - 8之方法所得來的其中一種多肽，及做爲細胞 活化劑用的>LUMIN"，和〔雙一4一（1一乙基哇 啉）〕〔r 一 4 一（1 一乙基卩奎啉）〕五蛋胺酸花青混合 均勻。然後，將所產生的混合物以一般方法製成約每個 2 0 0毫克的錠片，其中本發明的多肽的含量約爲1 mg /片，>LUMIN"含量也是Img/片。 本產品具有良好的可吞嚥性及穩定性，並具有活化細 胞的性質，在做爲錠片，以治療和預防包括自體免疫疾病 在內的感受性疾病上很有用。 實驗 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -51 - 575581 A7 B7 五、發明説明（50 ) (1 ) (i (i S E )·序 A ) B ) C ) D ) i ) x ) A ) B ) C ) 序列列表 Q ID NO :1的資料 列特徵 長度：1563鹼基對 類型：核苷酸 股型：雙股 拓樸學：線形 分子類型：cDNA 特徵： 名字/關鍵：mat肽 座落處：1 15 6 3 請 先 閱 讀 背 ιέ - 5 i 事·― 項 再 填/ Μ 本 頁
X
鑑定方法：Ε 序列說明：S E Q ID N 〇：1 ··
IX 經濟部中央標準局員Η消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -53 575581 A7 B7 五、發明説明（51 )
GAA TCT TGT ACT tCA CGT CCC CAC ATT ACT GTG GTT GAA GGG GAA CCT
Glu Ser Cys Thr Ser Arg Pro His lie Thr Val Val Glu Gly Glu Pro 15 10 15
TTC TAT CTG AAA CAT TGC TCG TGT TCA CTT GCA CAT GAG ATT GAA ACA
Phe Tyr Leu Lys His Cys Ser Cys Ser Leu Ala His Glu lie Glu Thr 20 25 30
ACC ACC AAA AGC TGG TAC AAA AGC AGT GGA TCA CAG GAA CAT GTG GAG
Thr Thr Lys Ser Trp Tyr Lys Ser Ser Gly Ser Gin Glu His Val Glu 35 40 45
CTG AAC CCA AGG AGT TCC TCG AGA ATT GCT TTG CAT GAT TGT GTT TTG
Leu Asn Pro Arg Ser Ser Ser Arg lie Ala Leu His Asp Cys Val Leu 50 55 60
GAG TTT TGG CCA GTT GAG TTG AAT GAC ACA GGA TCT TAC TTT TTC CAA
Glu Phe Trp Pro Val Glu Leu Asn Asp Thr Gly Ser Tyr Phe Phe Gin 65 70 75 80
ATG AAA AAT TAT ACT CAG AAA TGG AAA TTA AAT GTC ATC AGA AGA AAT
Met Lys Asn Tyr Thr Gin Lys Trp Lys Leu Asn Val lie Arg Arg Asn 85 90 95
AAA CAC AGC TGT TTC ACT GAA AGA CAA GTA ACT AGT AAA ATT GTG GAA
Lys His Ser Cys Phe Thr Glu Arg Gin Val Thr Ser Lys lie Val Glu 100 105 110
GTT AAA AAA TTT TTT CAG ATA ACC TGT GAA AAC AGT TAC TAT CAA ACA
Val Lys Lys Phe Phe Gin lie Thr Cys Glu Asn Ser Tyr Tyr Gin Thr 115 120 125
CTG GTC AAC AGC ACA TCA TTG TAT AAG AAC TGT AAA AAG CTA CTA CTG
Leu Val Asn Ser Thr Ser Leu Tyr Lys Asn Cys Lys Lys Leu Leu Leu 130 135 140
GAG AAC AAT AAA AAC CCA ACG ATA AAG AAG AAC GCC GAG TTT GAA GAT
Glu Asn Asn Lys Asn Pro Thr lie Lys Lys Asn Ala Glu Phe Glu Asp 145 150 155 160
CAG GGG TAT TAC TCC TGC GTG CAT TTC CTT CAT CAT AAT GGA AAA CTA
Gin Gly Tyr Tyr Ser Cys Val His Phe Leu His His Asn Gly Lys Leu 165 170 175
TTT AAT ATC ACC AAA ACC TTC AAT ATA ACA ATA GTG GAA GAT CGC AGT
Phe Asn lie Thr Lys Thr Phe Asn lie Thr lie Val Glu Asp Arg Ser 180 185 190
AAT ATA GTT CCG GTT CTT CTT GGA CCA AAG CTT AAC CAT GTT GCA GTG
Asn lie Val Pro Val Leu Leu Gly Pro Lys Leu Asn His Val Ala Val 經 195 200 205
渗 GAA TTA GGA AAA AAC GTA AGG CTC AAC TGC TCT GCT TTG CTG AAT GAA
Glu Leu Gly Lys Asn Val Arg Leu Asn Cys Ser Ala Leu Leu Asn Glu 央 標 隼 , 局 員 工 消 费 合 作 社 印 製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）· 54 _ 48 96 144 192 240 288 336 384 432 480 528 576 624 672
訂 575581 A7 B7 五、發明説明（52 經潢部中央標準局員工消費合作社印製 210 215 GAG GAT GTA ATT TAT TGG ATG TTC GGG Glu Asp Val lie Tyr Trp Met Phe Gly 225 230 AAT ATA CAT GAA GAG AAA GAA ATG AGA Asn 工le His Glu Glu Lys Glu Met Arg 245 TGG CAT GCT TCA AAA GTA TTG AGA ATT Trp His Ala Ser Lys Val Leu Arg lie 260 265 CTA AAT GTT TTA TAT AAT TGC ACT GTG Leu Asn Val Leu Tyr Asn Cys Thr Val 275 280 ACC AAA AGC TTC ATC TTG GTG AGA AAA Thr Lys Ser Phe lie Leu Val Arg Lys 290 295 CAC GTC TTC ACA AGA GGA ATG ATC ATA His Val Phe Thr Arg Gly Met lie lie 305 310 GTA GTG TGC CTA GTG ACT GTG TGT GTC Val Val Cys Leu Val Thr Val Cys Val 325 CTA TTT TAT AGA CAT TTA ACG AGA AGA Leu Phe Tyr Arg His Leu Thr Arg Arg 340 345 AAA ACA TAT GAT GCT TTT GTG TCT TAC Lys Thr Tyr Asp Ala Phe Val Ser Tyr 355 360 AAT GGA GAG GAG CAC ACC TTT GCT GTG Asn Gly Glu Glu His Thr Phe Ala Val 370 375 GAG AAA CAT TTT GGG TAT AAG TTA TGC Glu Lys His Phe Gly Tyr Lys Leu Cys 385 390 CCT GGA GGA GCT GTT GTT GAT GAA ATC Pro Gly Gly Ala Val Val Asp Glu lie 405 CGA AGA CTA ATC ATT GTC CTA AGT AAA Arg Arg Leu lie lie Val Leu Ser Lys 420 425 AGG TAT GAA CTT GAA AGT GGA CTC CAT Arg Tyr Glu Leu Glu Ser Gly Leu His 435 440 ATT AAA ATA ATC TTA ATT GAA TTT ACA lie Lys lie lie Leu lie Glu Phe Thr 450 455 TTG CCC CAA TCA CTA AAG CTT TTG AAA Leu Pro Gin Ser Leu Lys Leu Leu Lys 465 470 AAG GCC GAT AAA TCT CTT TCT TAT AAC Lys Ala Asp Lys Ser Leu Ser Tyr Asn 485 CTT TAC TTA ATG CCT GCA AAA ACA GTC Leu Tyr Leu Met Pro Ala Lys Thr Val 500 505 GAA GTC TTG CCT GTT CTT TCC GAG TCT 匕 Glu Val Leu Pro Val Leu Ser Glu Ser 本％冰尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210xT9*7公釐） GAA Glu ATT lie 250 GAA Glu GAA Glu 235 ATG Met AAT Asn GCC AGC Ala Ser GAC ATG Asp Met GCT Ala ATT lie 330 GAT Asp GTT Val 315 TAT Tyr GAA Glu CTA AAA Leu Lys GAG ATT Glu lie ATA lie CAC His 410 AGT Ser TTT Phe 395 TCA Ser TAT Tyr GAA GCA Glu Ala CCT GTT Pro Val TCT Ser TCA Ser 490 AAG Lys CAC His 475 AGG Arg CCA Pro 220 AAT Asn ACT Thr ATT lie ACG Thr GCT Ala 300 TTG Leu AGA Arg ACA Thr GAA Glu TTG Leu 380 GAA Glu CTG Leu ATG Met TTG Leu ACT Thr 460 AGA Arg TTC Phe GGT Gly GGA TCG GAT Gly Ser Asp CCA Pro GGT Gly GGA Gly 285 GAT Asp ATC lie GTT Val TTA Leu TGC Cys 365 CCC Pro AGG Arg ATA lie TCT Ser GTG Val 445 GAC Asp GTT Val TGG Trp AGA Arg GAA Glu GAA Glu 270 GGC Gly GGC Gly 255 AGC Ser ACA Thr ATC CCA lie Pro TTG Leu GAC Asp ACA Thr 350 CGA Arg AGG Arg GAT Asp GAG Glu AAT Asn 430 GAA Glu TTC Phe CTG Leu AAG Lys GAC Asp 510 GTG Val TTG Leu 335 GAT Asp CCT Pro 240 AAA Lys AAT Asn GAC Asp GGC Gly GCA Ala 320 GTT Val GGA Gly 720 768 816 864 912 96 1008 1056 CCT GAA Pro Glu GTG TTG Val Leu 1104 1152 GTA Val AAA Lys 415 GAG Glu GTG Val 400 AGC Ser GTC Val 1200 1248 AGA AAA Arg Lys ACA TTC Thr Phe AAG Lys AAC Asn 495 GAA Glu TGG Trp 480 CTT Leu CCG Pro 1488 1536 1563 -55· 575581 A7 B7五、發明説明（53 ) (2 ) S E Q ID N〇：2的資料 (i )序列特徵 (A) 長度：1557鹼基對 (B )類型：核苷酸 (C )股型：雙股 (D )拓樸學：線形 (ii)分子類型：cDNA (i X )特徵： (A )名字/關鍵：m a t肽 (B) 座落處：1 ......... 1557 (C )鑑定方法：S (X i )序列說明·· S E Q ID N 0 : 2 : 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 575581 A7 B7 五、發明説明（54 ) TCA AAA AGT TGT ATT CAC CGA TCA CAA ATT CAT GTG GTA GAG GGA GAA 48
Ser Lys Ser Cys lie His Arg Ser Gin lie His Val Val Glu Gly Glu 15 10 15 CCT TTT TAT CTG AAG CCA TGT GGC ATA TCT GCA CCA GTG CAC AGG AAT 96-
Pro Phe Tyr Leu Lys Pro Cys Gly lie Ser Ala Pro Val His Arg Asn ♦ 20 25 30 ^ GAA ACA GCC ACC ATG AGA TGG TTC AAA GGC AGT GCT TCA CAT GAG TAT 144·^
Glu Thr Ala Thr Met Arg Trp Phe Lys Gly Ser Ala Ser His Glu Tyr ^ 35 40 45 & AGA GAG CTG AAC AAC AGA AGC TCG CCC AGA GTC ACT TTT CAT GAT CAC 192$
Arg Glu Leu Asn Asn Arg Ser Ser Pro Arg Val Thr Phe His Asp His i
50 55 60 I ACC TTG GAA TTC TGG CCA GTT GAG ATG GAG GAT GAG GGA ACG TAC ATT 240: 貝
Thr Leu Glu Phe Trp Pro Val Glu Met Glu Asp Glu Gly Thr Tyr lie S- 65 70 75 80 | TCT CAA GTC GGA AAT GAT CGT CGC AAT TGG ACC TTA AAT GTC ACC AAA 288!
Ser Gin Val Gly Asn Asp Arg Arg Asn Trp Thr Leu Asn Val Thr Lys 頁 85 90 95 ：AGA AAC AAA CAC AGC TGT TTC TCT GAC AAG CTC GTG ACA AGC AGA GAT 336
Arg Asn Lys His Ser Cys Phe Ser Asp Lys Leu Val Thr Ser Arg Asp 100 105 110 GTT GAA GTT AAC AAA TCT CTG CAT ATC ACT TGT AAG AAT CCT AAC TAT 384
Val Glu Val Asn Lys Ser Leu His lie Thr Cys Lys Asn Pro Asn Tyr 115 120 125 GAA GAG CTG ATC CAG GAC ACA TGG CTG TAT AAG AAC TGT AAG GAA ATA 432
Glu Glu Leu lie Gin Asp Thr Trp Leu Tyr Lys Asn Cys Lys Glu lie 130 135 140 TCC AAA ACC CCA AGG ATC CTG AAG GAT GCC GAG TTT GGA GAT GAG GGC 480
Ser Lys Thr Pro Arg lie Leu Lys Asp Ala Glu Phe Gly Asp Glu Gly 145 150 155 160 TAC TAC TCC TGC GTG TTT TCT GTC CAC CAT AAT GGG ACA CGG TAC AAC 528
Tyr Tyr Ser Cys Val Phe Ser Val His His Asn Gly Thr Arg Tyr Asn 165 170 175 ATC ACC AAG ACT GTC AAT ATA ACA GTT ATT GAA GGA AGG AGT AAA GTA 576 lie Thr Lys Thr Val Asn lie Thr Val lie Glu Gly Arg Ser Lys Val 180 185 190 ACT CCA GCT ATT TTA GGA CCA AAG TGT GAG AAG GTT GGT GTA GAA CTA 624
Thr Pro Ala lie Leu Gly Pro Lys Cys Glu Lys Val Gly Val Glu Leu 195 200 205 .¾ GGA AAG GAT GTG GAG TTG AAC TGC AGT GCT TCA TTG AAT AAA GAC GAT 672 ^ Gly Lys Asp Val Glu Leu Asn Cys Ser Ala Ser Leu Asn Lys Asp Asp ψ 210 215 220 吹 標 隼 , 局 員 工 消 f: 合 作 社 印 製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）.57 - 575581 A7 B7 五、發明説明（55 CTG TTT TAT Leu Phe Tyr 225 CAA GAA GAC Gin Glu Asp CAT GCT TCA His Ala Ser TGG AGC Trp Ser AAT GTT Asn Val AAG Lys GTC Val 305 GTG Val AGC Ser 290 TTT Phe TGT Cys TTA Leu 275 TTC Phe ACA Thr ATA lie AGG Arg AAA Lys 260 TAT Tyr AAG Lys 245 ATA lie AAT Asn ATC lie 230 GAG Glu CTG Leu TGC Cys AGG AAA Arg Lys ACG ACA Thr Thr AGA TTT Arg Phe GAG GAC Glu Asp GTC TTG GTG Val Leu Val TTC TAT AGG Phe Tyr Arg 經濟部中央椋準局一貝工消费合作社印¾ ACA Thr AAA Lys AAA Lys 385 GGC Gly AGG Arg CGT Arg AAG Lys CCC Pro 465 GCT Ala CTG Leu TAT Tyr GAA Glu 370 CAG Gin GAT Asp 355 GAG Glu TTT Phe GGA GGA Gly Gly GTG ATT Val lie 325 CGC ATA Arg lie 340 GCC TTT Ala Phe GTA Val 310 TTG Leu GCG Ala GTG Val ACC Thr AGA Arg 295 ACT Thr GTG Val 280 AAA Lys GTG Val ACA Thr CAG Gin 265 GCC Ala TGG Trp 250 AAA Lys AAC Asn AGC Ser 235 ATT lie ATT lie GAA Glu TCA GAC Ser Asp TCT GAA Ser Glu ACT GAA Thr Glu TGT GTC Cys Val GAA AGA Glu Arg GGA GCT Gly Ala CTA ATC Leu lie GAG Glu ATC He 450 CCG Pro CTC Leu 435 ATC lie TCG Ser GAC AGT Asp Ser ATG CCC Met Pro CGG TCT GTT Arg Ser Val 515 TAT ACT TTT Tyr Thr Phe GGG TAT Gly Tyr GTT Val ATC lie 420 GAG Glu GTC Val 405 GTT Val AGT Ser AAG Lys 390 GAG Glu CTC Leu GGA Gly TCT Ser GCT Ala 375 TTA Leu TAC Tyr 360 GTG Val TGC Cys GAG ATC Glu lie AGC CAG Ser Gin TTA ATT GAG Leu 工le Glu CTG Leu CCC Pro GCA Ala 500 CTC Leu AAA Lys TCC Ser 485 AAA Lys CTC Leu 470 ATG Met GCC Ala CTC Leu TTT Phe 455 CTG Leu CAC His 440 ACT Thr AAG Lys GAA ATA CCT Glu lie Pro CTT Leu ATT lie GAC Asp 345 CTG Leu GTT CTC Val Leu 315 TAT AAA Tyr Lys 330 GAG ACA Glu Thr AAA GAG Lys Glu GAG ACG TTA Glu Thr Leu ATA lie CAT His AGT Ser 425 GAA Glu TTT Phe TCA Ser 410 TAC Tyr GAA Glu 395 CTG Leu CTG Leu GCA CTG Ala Leu CCA GCC AGC Pro Ala Ser TCA GCA Ser Ala AAC TCA Asn Ser GTC AAG Val Lys CCT Pro TCC Ser AGG Arg CCA Pro 505 TAC Tyr TTC Phe 490 TGG Trp AGA Arg 475 TGG Trp AGA Arg GAA Glu GAT Asp 300 GCC Ala GCC Ala 285 ATC lie TCT Ser CCT Pro GGC Gly AAC Asn 270 ATA lie AAT Asn AAA Lys 255 TAT Tyr GTG Val 240 CTG Leu CTC Leu GAC ACC Asp Thr CCA GGC CAT Pro Gly His GTT GAC Val Asp CTA ACA Leu Thr TGT Cys CCC Pro 380 AGA Arg CAT His 365 AGG Arg GAT Asp GTG Val TTG Leu GAT Asp 350 CCT Pro GCA Ala GTT Val 335 GGT Gly GCA Ala 320 CTG Leu AAA Lys GAG AAT Glu Asn GTC CTG GAG Val Leu Glu ATA GAG lie Glu ACT AAC Thr Asn GTA Val AAC Asn 460 GTT Val GAG Glu 445 ATC lie CTA Leu GTG Val AAA Lys GGA Gly 430 AGG Arg GTG Val AGC Ser 415 GCC Ala CCT Pro 400 CGG Arg AGG Arg AAG ATT Lys lie ACC TTT CTC Thr Phe Leu AAG AAT Lys Asn GAG GAG Glu Glu AAA TGG Lys Trp CTT GTT Leu Val 495 TCG GAG Ser Glu 510 AGG Arg 480 TAC Tyr GCG Ala 720 768 816 864 912 960 1008 1056 1104 1152 訂 1200 1248 1296 1344 1392 1440 1488 1536 1557
本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】0X297公t ) -58- 575581 A7 B7 五、發明説明（56 ) (3 ) S E Q ID NO: 3 的資料 (i )序列特徵 (A)長度：3123鹼基對 (B )類型··核苷酸 (C )股型：雙股 (D )拓樸學：線形 (i i )分子形態·· c D N A (i X )特徵： (A )名字/關鍵：m a t肽 (B )座落處：1 ......... 312
(C )鑑定方法：S (X i )序列說明：S E Q ID N 0 : 3 :
GAA TCT TGT ACT TCA CGT CCC CAC ATT ACT GTG GTT GAA GGG GAA CCT
Glu Ser Cys Thr Ser Arg Pro His lie Thr Val Val Glu Gly Glu Pro 15 10 15
TTC TAT CTG AAA CAT TGC TCG TGT TCA CTT GCA CAT GAG ATT GAA ACA
Phe Tyr Leu Lys His Cys Ser Cys Ser Leu Ala His Glu lie Glu Thr 20 25 30
ACC ACC AAA AGC TGG TAC AAA AGC AGT GGA TCA CAG GAA CAT GTG GAG
Thr Thr Lys Ser Trp Tyr Lys Ser Ser Gly Ser Gin Glu His Val Glu 35 40 45
CTG AAC CCA AGG AGT TCC TCG AGA ATT GCT TTG CAT GAT TGT GTT TTG
Leu Asn Pro Arg Ser Ser Ser Arg lie Ala Leu His Asp Cys Val Leu 50 55 60
GAG TTT TGG CCA GTT GAG TTG AAT GAC ACA GGA TCT TAC TTT TTC CAA
Glu Phe Trp Pro Val Glu Leu Asn Asp Thr Gly Ser Tyr Phe Phe Gin 65 70 75 80
ATG AAA AAT TAT ACT CAG AAA TGG AAA TTA AAT GTC ATC AGA AGA AAT
Met Lys Asn Tyr Thr Gin Lys Trp Lys Leu Asn Val lie Arg Arg Asn 85 90 95
AAA CAC AGC TGT TTC ACT GAA AGA
Lys His Ser Cys Phe Thr Glu Arg 100 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-59 · 請 先 閱 讀 背 之 意 事 項 頁 部 中 央 標 準 員 工. 消 费 合 作 社 印 製 48 96 144 192 240 288 312 575581 A 7 ____B7五、發明説明（57 ) (4 ) S E Q ID N〇:4 的資料 (i )序列特徵 (A)長度：921鹼基對 (B )類型：核苷酸 (C )股型：雙股 (D )拓樸學：線形 (i i )分子形態：c D N A (i X )特徵： (A)名字/關鍵：mat肽 (B )座落處：1 ......... 921 (C )鑑定方法：S t (X i )序列說明·· S E Q ID N 0 : 4 : TCA AAA AGT TGT ATT CAC CGA TCA CAA ATT CAT GTG GTA GAG GGA GAA 48 Ser Lys Ser Cys lie His Arg Ser Gin lie His Val Val Glu Gly Glu 1 5 10 15 CCT TTT TAT CTG AAG CCA TGT GGC ATA TCT GCA CCA GTG CAC AGG AAT 96 Pro Phe Tyr Leu Lys Pro Cys Gly lie Ser Ala Pro Val His Arg Asn 20 25 30 GAA ACA GCC ACC ATG AGA TGG TTC AAA GGC AGT GCT TCA CAT GAG TAT 144 Glu Thr Ala Thr Met Arg Trp Phe Lys Gly Ser Ala Ser His Glu Tyr 35 40 45 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 一準 I榡 I家 一國 國 一中 用 I適 度 尺 張 紙 本 A \/ Ns c 一格 X ο 一釐 一公
60 575581 A7 B7 五、發明説明（58 )
AGA GAG CTG AAC AAC AGA AGC TCG CCC AGA GTC ACT TTT CAT GAT CAC
Arg Glu Leu Asn Asn Arg Ser Ser Pro Arg Val Thr Phe His Asp His 50 55 60
ACC TTG GAA TTC TGG CCA GTT GAG ATG GAG GAT GAG GGA ACG TAC ATT
Thr Leu Glu Phe Trp Pro Val Glu Met Glu Asp Glu Gly Thr Tyr lie 65 70 75 80
TCT CAA GTC GGA AAT GAT CGT CGC AAT TGG ACC TTA AAT GTC ACC AAA
Ser Gin Val Gly Asn Asp Arg Arg Asn Trp Thr Leu Asn Val Thr Lys 85 90 95
AGA AAC AAA CAC AGC TGT TTC TCT GAC AAG CTC GTG ACA AGC AGA GAT
Arg Asn Lys His Ser Cys Phe Ser Asp Lys Leu Val Thr Ser Arg Asp 100 105 110
GTT GAA GTT AAC AAA TCT CTG CAT ATC ACT TGT AAG AAT CCT AAC TAT
Val Glu Val Asn Lys Ser Leu His lie Thr Cys Lys Asn Pro Asn Tyr 115 120 125
GAA GAG CTG ATC CAG GAC ACA TGG CTG TAT AAG AAC TGT AAG GAA ATA
Glu Glu Leu lie Gin Asp Thr Trp Leu Tyr Lys Asn Cys Lys Glu lie 130 135 140
TCC AAA ACC CCA AGG ATC CTG AAG GAT GCC GAG TTT GGA GAT GAG GGC
Ser Lys Thr Pro Arg lie Leu Lys Asp Ala Glu Phe Gly Asp Glu Gly 145 150 155 160
TAC TAC TCC TGC GTG TTT TCT GTC CAC CAT AAT GGG ACA CGG TAC AAC
Tyr Tyr Ser Cys Val Phe Ser Val His His Asn Gly Thr Arg Tyr Asn 165 170 175
ATC ACC AAG ACT GTC AAT ATA ACA GTT ATT GAA GGA AGG AGT AAA GTA 工le Thr Lys Thr Val Asn lie Thr Val lie Glu Gly Arg Ser Lys Val 180 185 190
ACT CCA GCT ATT TTA GGA CCA AAG TGT GAG AAG GTT GGT GTA GAA CTA
Thr Pro Ala lie Leu Gly Pro Lys Cys Glu Lys Val Gly Val Glu Leu 195 200 205
GGA AAG GAT GTG GAG TTG AAC TGC AGT GCT TCA TTG AAT AAA GAC GAT
Gly Lys Asp Val Glu Leu Asn Cys Ser Ala Ser Leu Asn Lys Asp Asp 210 215 220
CTG TTT TAT TGG AGC ATC AGG AAA GAG GAC AGC TCA GAC CCT AAT GTG
Leu Phe Tyr Trp Ser lie Arg Lys Glu Asp Ser Ser Asp Pro Asn Val 225 230 235 240
CAA GAA GAC AGG AAG GAG ACG ACA ACA TGG ATT TCT GAA GGC AAA CTG
Gin Glu Asp Arg Lys Glu Thr Thr Thr Trp lie Ser Glu Gly Lys Leu 245 250 255
CAT GCT TCA AAA ATA CTG AGA TTT CAG AAA ATT ACT GAA AAC TAT CTC 耷 His Ala Ser Lys lie Leu Arg Phe Gin Lys lie Thr Glu Asn Tyr Leu 5 260 265 270
ψ AAT GTT TTA TAT AAT TGC ACC GTG GCC AAC GAA GAA GCC ATA GAC ACC A Asn Val Leu Tyr Asn Cys Thr Val Ala Asn Glu Glu Ala lie Asp Thr ψ 275 280 285
f AAG AGC TTC GTC TTG GTG AGA AAA GAA ATA CCT GAT ATC CCA GGC CAT 2 Lys Ser Phe Val Leu Val Arg Lys Glu lie Pro Asp lie Pro Gly His ί 290 295 300
消 GTC TTT ACA 费 Val Phe Thr i 305 社 印 製 192 240 288 t ί 336 ^ L 384 S i 432 I I 480 T 528 576 624 672 720 768 816 864 912 921 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） -61 - 575581 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁
575581 A7 B7 五、發明説明（60 ) GAA TCT TGT ACT TCA CGT CCC CAC ATT ACT GTG GTT GAA GGG GAA CCT Glu Ser Cys Thr Ser Arg Pro His lie Thr Val Val Glu Gly Glu Pro 15 10 15 TTC TAT CTG AAA CAT TGC TCG TGT TCA CTT GCA CAT GAG ATT GAA ACA Phe Tyr Leu Lys His Cys Ser Cys Ser Leu Ala His Glu lie Glu Thr 20 25 30 ACC ACC AAA AGC TGG TAC AAA AGC AGT GGA TCA CAG GAA CAT GTG GAG Thr Thr Lys Ser Trp Tyr Lys Ser Ser Gly Ser Gin Glu His Val Glu 35 40 45 CTG AAC CCA AGG AGT TCC TCG AGA ATT GCT TTG CAT GAT TGT GTT TTG Leu Asn Pr〇 Arg Ser Ser Ser Arg lie Ala Leu His Asp Cys Val Leu 50 55 60 GAG TTT TGG CCA GTT GAG TTG AAT GAC ACA GGA TCT TAC TTT TTC CAA Glu Phe Trp Pro Val Glu Leu Asn Asp Thr Gly Ser Tyr Phe Phe Gin 65 70 75 80 ATG AAA AAT TAT ACT CAG AAA TGG AAA TTA AAT GTC ATC AGA AGA AAT Met Lys Asn Tyr Thr Gin Lys Trp Lys Leu Asn Val lie Arg Arg Asn 85 90 95 AAA CAC AGC TGT TTC ACT GAA AGA CAA GTA ACT AGT AAA ATT GTG GAA Lys His Ser Cys Phe Thr Glu Arg Gin Val Thr Ser Lys lie Val Glu 100 105 110 GTT AAA AAA TTT TTT CAG ATA ACC TGT GAA AAC AGT TAC TAT CAA ACA Val Lys Lys Phe Phe Gin lie Thr Cys Glu Asn Ser Tyr Tyr Gin Thr 115 120 125 CTG C5TC AAC AGC ACA TCA TTG TAT AAG AAC TGT AAA AAG CTA CTA CTG Leu Val Asn Ser Thr Ser Leu Tyr Lys Asn Cys Lys Lys Leu Leu Leu 130 135 140 GAG AAC AAT AAA AAC CCA ACG ATA AAG AAG AAC GCC GAG TTT GAA GAT Glu Asn Asn Lys Asn Pro Thr lie Lys Lys Asn Ala Glu Phe Glu Asp 145 150 155 160 GAG GGG TAT TAC TCC TGC GTG CAT TTC CTT CAT CAT AAT GGA AAA CTA Gin Gly Tyr Tyr Ser Cys Val His Phe Leu His His Asn Gly Lys Leu 165 170 175 TTT AAT ATC ACC AAA ACC TTC AAT ATA ACA ATA GTG GAA GAT CGC AGT Phe Asn lie Thr Lys Thr Phe Asn lie Thr lie Val Glu Asp Arg Ser 180 185 190 AAT ATA GTT CCG GTT CTT CTT GGA CCA AAG CTT AAC CAT GTT GCA Asn lie Val Pro Val Leu Leu Gly Pro Lys Leu Asn His Val Ala 195 200 205 8 4 r青ts?清疗δ之;1意事頃耳嗔寫本頁) 6 4 2 0 8 6 9 4 9 4 8 3 112 2 3 3 4 5 5 6 4 2 0 8 6 1 8 3 8 2 7 2 、1Τ 濟 部 中 央 標 準 局 消 费 合 作 社 印 製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -63- 575581 A7 B7 五、發明説明（61 ) (6 ) S E Q ID N0:6 的資料 (i )序列特徵 (A)長度：927鹼基對 (B )類型：核苷酸 (C )股型：雙股 (D )拓樸學：線形 (i i )分子形態：c D N A (i X )特徵： (A )名字/關鍵：m a t肽 (B )座落處：1 ......... 927 (C ).鑑定方法：E (X i )序列說明：S E Q ID N 0 : 6 : ：GAA TCT TGT Α0Τ TtA CGT CCC CAC ATT ACT GTG GTT GAA GGG GAA CCT Glu Ser Cys Thr Ser Arg Pro His lie Thr Val Val Glu Gly Glu Pro 15 10 15 TTC TAT CTG AAA CAT TGC TCG TGT TCA CTT GCA CAT GAG ATT GAA ACA Phe Tyr Leu Lys His Cys Ser Cys Ser Leu Ala His Glu lie Glu Thr 20 25 30 ACC ACC AAA AGC TGG TAC AAA AGC AGT GGA TCA CAG GAA CAT GTG GAG Thr Thr Lys Ser Trp Tyr Lys Ser Ser Gly Ser Gin Glu His Val Glu 35 40 45 CTG AAC CCA AGG AGT TCC TCG AGA ATT GCT TTG CAT GAT TGT GTT TTG Leu Asn Pro Arg Ser Ser Ser Arg lie Ala Leu His Asp Cys Val Leu 50 55 60 經 GAG TTT TGG CCA GTT GAG TTG AAT GAC ACA GGA TCT TAC TTT TTC CAA 濟 Glu Phe Trp Pro Val Glu Leu Asn Asp Thr Gly Ser Tyr Phe Phe Gin ^ 65 70 75 80 :ATG AAA AAT TAT ACT CAG AAA TGG AAA TTA AAT GTC ATC AGA AGA AAT jli Met Lys Asn Tyr Thr Gin Lys Trp Lys Leu Asn Val 工le Arg Arg Asn I 85 90 95 令 AAA CAC AGC TGT TTC ACT GAA AGA CAA GTA ACT AGT AAA ATT GTG GAA 貝 Lys His Ser Cys Phe Thr Glu Arg Gin Val Thr Ser Lys lie Val Glu J 100 105 110 ^ GTT AAA AAA TTT TTT CAG ATA ACC TGT GAA AAC AGT TAC TAT CAA ACA 谷 Val Lys Lys Phe Phe Gin lie Thr Cys Glu Asn Ser Tyr Tyr Gin Thr 作 115 120 125 社 印 製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）.64 請 先 閲 讀 背 ιέ 之 意 事
48 96 144 192 240 288 336 384 i7
575581 A7 B7 五、發明説明（62 ) CTG GTC AAC AGC ACA TCA Leu Val Asn Ser Thr Ser 130 GAG AAC AAT AAA AAC CCA Glu Asn Asn Lys Asn Pro 145 150 CAG GGG TAT TAC TCC TGC Gin Gly Tyr Tyr Ser Cys 165 TTT AAT ATC ACC AAA ACC Phe Asn lie Thr Lys Thr 180 AAT ATA GTT CCG GTT CTT Asn lie Val Pro Val Leu 195 GAA TTA GGA AAA AAC GTA Glu Leu Gly Lys Asn Val 210 GAG GAT GTA ATT TAT TGG Glu Asp Val lie Tyr Trp 225 230 AAT ATA CAT GAA GAG AAA Asn lie His Glu Glu Lys 245 TGG CAT GCT TCA AAA GTA Trp His Ala Ser Lys Val 260 CTA AAT GTT TTA TAT AAT Leu Asn Val Leu Tyr Asn 275 ACC AAA AGC TTC ATC TTG Thr Lys Ser Phe lie Leu 290 CAC GTC TTC ACA AGA His Val Phe Thr Arg 305 TTG TAT AAG AAC TGT AAA Leu Tyr Lys Asn Cys Lys 135 140 ACG ATA AAG AAG AAC GCC Thr lie Lys Lys Asn Ala 155 GTG CAT TTC CTT CAT CAT Val His Phe Leu His His 170 TTC AAT ATA ACA ATA GTG Phe Asn lie Thr lie Val 185 CTT GGA CCA AAG CTT AAC Leu Gly Pro Lys Leu Asn 200 AGG CTC AAC TGC TCT GCT Arg Leu Asn Cys Ser Ala 215 220 ATG TTC GGG GAA GAA AAT Met Phe Gly Glu Glu Asn 235 GAA ATG AGA ATT ATG ACT Glu Met Arg lie Met Thr 250 TTG AGA ATT GAA AAT ATT Leu Arg lie Glu Asn lie 265 TGC ACT GTG GCC AGC ACG Cys Thr Val Ala Ser Thr 280 GTG AGA AAA GAC ATG GCT Val Arg Lys Asp Met Ala 295 300 AAG CTA CTA CTG 432 Lys Leu Leu Leu GAG TTT GAA GAT 480 Glu Phe Glu Asp 160 AAT Asn GGA Gly AAA Lys 175 CTA Leu 528 GAA Glu GAT Asp 190 CGC Arg AGT Ser 576 CAT GTT GCA GTG 624 -1 His 205 Val Ala Val TTG Leu CTG Leu AAT Asn GAA Glu 672| m GGA Gly TCG Ser GAT Asp CCT Pro 240 720 CCA GAA GGC AAA 768 Pro Glu Gly 255 Lys GGT GAA AGC AAT 816 ii Gly Glu 270 Ser Asn GGA Gly GGC Gly ACA Thr GAC Asp 864 285 I GAT Asp ATC lie CCA Pro GGC Gly 912 927
經滴部-t央標準局員H消费合作社印¾ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐）-65 - 575581 A7 __B7__ 五、發明説明（63 ) (7 ) S E Q ID N0:7 的資料 (i )序列特徵 (A) 長度：1620鹼基對 (B )類型：核苷酸 (C )股型：雙股 (D )拓樸學：線形 (i i )分子形態：c D N A (v i )來源： (A )器官：衍生自何杰金氏病人的類淋巴母細胞 (B) 個別分離者：L428 (FERM BP — 5777) (i X )特徵： (A)名字/關鍵：sig肽 (B )座落處：1 ......... 57 (C )鑑定方法：E (i X )特徵： (A) 名字/關鍵：ma t肽 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 (B) 座落處·_ 58 ......... 1620
(C )鑑定方法：E (xi)序列說明：SEQ ID N〇：7: 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 575581 A7 B7 五、發明説明（64 ) ATG AAT TGT AGA GAA TTA CCC TTG ACC CTT TGG GTG CTT ATA TCT GTA 48
Met Asn Cys Arg Glu Leu Pro Leu Thr Leu Trp Val Leu 工le Ser Val -15 -10 -5 AGC ACT GCA GAA TCT TGT ACT TCA CGT CCC CAC ATT ACT GTG GTT GAA 96
Ser Thr Ala Glu Ser Cys Thr Ser Arg Pro His lie Thr Val Val Glu 15 10 GGG GAA CCT TTC TAT CTG AAA CAT TGC TCG TGT TCA CTT GCA CAT GAG 144、
Gly Glu Pro Phe Tyr Leu Lys His Cys Ser Cys Ser Leu Ala His Glu 15 20 25 . ATT GAA ACA ACC ACC AAA AGC TGG TAC AAA AGC AGT GGA TCA CAG GAA 192: 工le Glu Thr Thr Thr Lys Ser Trp Tyr Lys Ser Ser Gly Ser Gin Glu 30 35 40 45 ! CAT GTG GAG CTG AAC CCA AGG AGT TCC TCG AGA ATT GCT TTG CAT GAT 240.
His Val Glu Leu Asn Pro Arg Ser Ser Ser Arg lie Ala Leu His Asp 50 55 60 TGT GTT TTG GAG TTT TGG CCA GTT GAG TTG AAT GAC ACA GGA TCT TAC 288
Cys Val Leu Glu Phe Trp Pro Val Glu Leu Asn Asp Thr Gly Ser Tyr 65 70 75 TTT TTC CAA ATG AAA AAT TAT ACT CAG AAA TGG AAA TTA AAT GTC ATC 336
Phe Phe Gin Met Lys Asn Tyr Thr Gin Lys Trp Lys Leu Asn Val lie 80 85 90 AGA AGA AAT AAA CAC AGC TGT TTC ACT GAA AGA CAA GTA ACT AGT AAA 384
Arg Arg Asn Lys His Ser Cys Phe Thr Glu Arg Gin Val Thr Ser Lys 95 100 105 ATT GTG GAA GTT AAA AAA TTT TTT CAG ATA ACC TGT GAA AAC AGT TAC 432 lie Val Glu Val Lys Lys Phe Phe Gin lie Thr Cys Glu Asn Ser Tyr 110 115 120 125 _ TAT CAA ACA CTG GTC AAC AGC ACA TCA TTG TAT AAG AAC TGT AAA AAG 480
Tyr Gin Thr Leu Val Asn Ser Thr Ser Leu Tyr Lys Asn Cys Lys Lys 130 135 140 CTA CTA CTG GAG AAC AAT AAA AAC CCA ACG ATA AAG AAG AAC GCC GAG 528
Leu Leu Leu Glu Asn Asn Lys Asn Pro Thr lie Lys Lys Asn Ala Glu 145 150 155 TTT GAA GAT CAG GGG TAT TAC TCC TGC GTG CAT TTC CTT CAT CAT AAT 576
Phe Glu Asp Gin Gly Tyr Tyr Ser Cys Val His Phe Leu His His Asn 160 165 170 GGA AAA CTA TTT AAT ATC ACC AAA ACC TTC AAT ATA ACA ATA GTG GAA 624
Gly Lys Leu Phe Asn lie Thr Lys Thr Phe Asn lie Thr lie Val Glu 175 180 185 GAT CGC AGT AAT ATA GTT CCG GTT CTT CTT GGA CCA AAG CTT AAC CAT 672
Asp Arg Ser Asn lie Val Pro Val Leu Leu Gly Pro Lys Leu Asn His 經濟部中央標準局員工消费合作社印¾ 190 195 200 205 GTT GCA GTG GAA TTA GGA AAA AAC GTA AGG CTC AAC TGC TCT GCT TTG 720
Val Ala Val Glu Leu Gly Lys Asn Val Arg Leu Asn Cys Ser Ala Leu 210 215 220 CTG AAT GAA GAG GAT GTA ATT TAT TGG ATG TTC GGG GAA GAA AAT GGA 768
Leu Asn Glu Glu Asp Val lie Tyr Trp Met Phe Gly Glu Glu Asn Gly 225 230 235 TCG GAT CCT AAT ATA CAT GAA GAG AAA GAA ATG AGA ATT ATG ACT CCA 816
Ser Asp Pro Asn 工le His Glu Glu Lys Glu Arg lie Met Thr Pro 240 245 250 GAA GGC AAA TGG CAT GCT TCA AAA GTA TTG AGA ATT GAA AAT ATT GGT 864
Glu Gly Lys Trp His Ala Ser Lys Val Leu Arg lie Glu Asn lie Gly 255 260 265 GAA AGC AAT CTA AAT GTT TTA TAT AAT TGC ACT GTG GCC AGC ACG GGA 912
Glu Ser Asn Leu Asn Val Leu Tyr Asn Cys Thr Val Ala Ser Thr Gly 270 275 280 285 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚） 575581 Α7 Β7 五、發明説明（65 ) GGC ACA GAC ACC AAA AGC TTC ATC TTG GTG AGA AAA GAC ATG GCT GAT 960 Gly Thr Asp Thr Lys Ser Phe lie Leu Val Arg Lys Asp Met Ala Asp 290 295 300 ATC CCA GGC CAC GTC TTC ACA AGA GGA ATG ATC ATA GCT GTT TTG ATC 1008 lie Pro Gly His Val Phe Thr Arg Gly Met lie lie Ala Val Leu lie 305 310 315 ^ TTG GTG GCA GTA GTG TGC CTA GTG ACT GTG TGT GTC ATT TAT AGA GTT 1056^ Leu Val Ala Val Val Cys Leu Val Thr Val Cys Val 工le Tyr Arg Val L 320 325 330 3 GAC TTG GTT CTA TTT TAT AGA CAT TTA ACG AGA AGA GAT GAA ACA TTA 1104^ Asp Leu Val Leu Phe Tyr Arg His Leu Thr Arg Arg Asp Glu Thr Leu ί 335 340 345 · ACA GAT GGA AAA ACA TAT GAT GCT TTT GTG TCT TAC CTA AAA GAA TGC 1152[
Thr 350 CGA Arg
Asp Gly Lys CCT GAA AAT Pro Glu Asn
Thr Tyr 355 GGA GAG Gly Glu 370
Asp Ala Phe Val GAG CAC ACC Glu His Thr TTT Phe 375
Ser 360 GCT Ala
Tyr Leu Lys Glu GTG GAG ATT Val Glu lie TTG Leu 380
Cys 365 CCC Pro 1200 AGG GTG TTG GAG AAA CAT TTT GGG TAT AAG TTA TGC ATA TTT GAA AGG 1248： Arg Val Leu Glu Lys His Phe Gly Tyr Lys Leu Cys lie Phe Glu Arg 385 390 395 ' GAT GTA GTG CCT GGA GGA GCT GTT GTT GAT GAA ATC CAC TCA CTG ATA 1296
Asp Val Val Pro Gly Gly Ala Val Val Asp Glu lie His Ser Leu lie 400 405 410 GAG AAA AGC CGA AGA CTA ATC ATT GTC CTA AGT AAA AGT TAT ATG TCT 1344 Glu Lys Ser Arg Arg Leu lie lie Val Leu Ser Lys Ser Tyr Met Ser 415 420 425 ^ AAT GAG GTC AGG TAT GAA CTT GAA AGT GGA CTC CAT GAA GCA TTG GTG 1392 Asn Glu Val Arg Tyr Glu Leu Glu Ser Gly Leu His Glu Ala Leu Val 430 435 440 445 GAA AGA AAA ATT AAA ATA ATC TTA ATT GAA TTT ACA CCT GTT ACT GAC 1440
Glu Arg Lys lie Lys lie lie Leu 工le Glu Phe Thr Pro Val Thr Asp 450 455 460 TTC ACA TTC TTG CCC CAA TCA CTA AAG CTT TTG AAA TCT CAC AGA GTT 1488 Phe Thr Phe Leu Pro Gin Ser Leu Lys Leu Leu Lys Ser His Arg Val 465 470 475 CTG AAG TGG AAG GCC GAT AAA TCT CTT TCT TAT AAC TCA AGG TTC TGG 1536 Leu Lys Trp Lys Ala Asp Lys Ser Leu Ser Tyr Asn Ser Arg Phe Trp 480 485 490 AAG AAC CTT CTT TAC TTA ATG CCT GCA AAA ACA GTC AAG CCA GGT AGA 1584 濟 部 中 央 標 準 貝 工 消 费 合 η 社 印 %
Lys Asn Leu Leu Tyr Leu Met Pro Ala Lys Thr Val Lys Pro Gly Arg 495 500 505 GAC GAA CCG GAA GTC TTG CCT GTT CTT TCC GAG TCT 1620 Asp Glu Pro Glu Val Leu Pro Val Leu Ser Glu Ser 510 515 520 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-68 - 575581 A7 B7 五、發明説明（66 ) (8 ) S E Q ID N〇：8的資料 (i )序列特徵 (A)長度：369個鹼基對 (B )類型：核苷酸 (C )股型：雙股 (D )拓樸學：線形 (i i )分子形態：c D N A (i X )特徵： (A )名字/關鍵：s i g肽 (B )座落處：1 ......... 57 (C )鑑定方法：S (i X )特徵： (A)名字/關鍵：mat肽 (B )座落處：5 8 ......... 3 6 9
(C )鑑定方法：S (xi)序列說明：SEQ ID N〇：8: 經濟部中央標率局員工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 575581 A7 B7 五、發明説明（67 ) ATG AAT TGT AGA GAA TTA CCC TTG ACC CTT TGG GTG CTT ATA TCT GTA 48
Met Asn Cys Arg Glu Leu Pro Leu Thr Leu Trp Val Leu lie Ser Val -15 -10 -5 AGC ACT GCA GAA TCT TGT ACT TCA CGT CCC CAC ATT ACT GTG GTT GAA 96
Ser Thr Ala Glu Ser Cys Thr Ser Arg Pro His lie Thr Val Val Glu 15 10 GGG GAA CCT TTC TAT CTG AAA CAT TGC TCG TGT TCA CTT GCA CAT GAG 144
Gly Glu Pro Phe Tyr Leu Lys His Cys Ser Cys Ser Leu Ala His Glu 15 20 25 ATT GAA ACA ACC ACC AAA AGC TGG TAC AAA AGC AGT GGA TCA CAG GAA 192 lie Glu Thr Thr Thr Lys Ser Trp Tyr Lys Ser Ser Gly Ser Gin Glu 30 35 40 45 CAT GTG GAG CTG AAC CCA AGG AGT TCC TCG AGA ATT GCT TTG CAT GAT 240
His Val Glu Leu Asn Pro Arg Ser Ser Ser Arg lie Ala Leu His Asp 50 55 60 TGT GTT TTG GAG TTT TGG CCA GTT GAG TTG AAT GAC ACA GGA TCT TAC 288
Cys Val Leu Glu Phe Trp Pro Val Glu Leu Asn Asp Thr Gly Ser Tyr 65 70 75 TTT TTC CAA ATG AAA AAT TAT ACT CAG AAA TGG AAA TTA AAT GTC ATC 336.
Phe Phe Gin Met Lys Asn Tyr Thr Gin Lys Trp Lys Leu Asn Val lie 80 85 90 AGA AGA AAT AAA CAC AGC TGT TTC ACT GAA AGA Arg Arg Asn Lys His Ser Cys Phe Thr Glu Arg 95 100 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 規 4 A Ns c 率 標 家 國 國 中 用 適 度 尺 張 紙 釐 公 7 9 2 X ο 70 575581 A7 B7 五、發明説明（68 ) (9 ) S E Q ID N〇：9的資料 (i )序列特徵 (A)長度：678個鹼基對 (B )類型：核苷酸 (C )股型：雙股 (D )拓樸學：線形 (i i )分子形態：c D N A (i X )特徵： (A )名字/關鍵：s i g肽 (B )座落處：1 ......... 57 (C )鑑定方法：S (i X )特徵： (A)名字/關鍵：mat肽 (B )座落處：5 8 ......... 6 7 8
(C )鑑定方法：S (X i )序列說明：S E Q ID N〇：9 : 經濟部中央標準局員-X消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 48575581 A7 B7 五、發明説明（69 ) 濟 部 中 央 標 準 局 消 費 合 社 印 製 ATG AAT TGT AGA GAA TTA CCC TTG ACC CTT TGG GTG CTT ATA TCT GTA Met Asn Cys Arg Glu Leu Pro Leu Thr Leu Trp Val Leu lie Ser Val -15 -10 -5 AGC ACT GCA GAA TCT TGT ACT TCA CGT CCC CAC ATT ACT GTG GTT GAA Ser Thr Ala Glu Ser Cys Thr Ser Arg Pro His lie Thr Val Val Glu 15 10 GGG GAA CCT TTC TAT CTG AAA CAT TGC TCG TGT TCA CTT GCA CAT GAG Gly Glu Pro Phe Tyr Leu Lys His Cys Ser Cys Ser Leu Ala His Glu 15 20 25 ATT GAA ACA ACC ACC AAA AGC TGG TAC AAA AGC AGT GGA TCA CAG GAA lie Glu Thr Thr Thr Lys Ser Trp Tyr Lys Ser Ser Gly Ser Gin Glu 30 * 35 40 45 CAT GTG GAG CTG AAC CCA AGG AGT TCC TCG AGA ATT GCT TTG CAT GAT His Val Glu Leu Asn Pro Arg Ser Ser Ser Arg lie Ala Leu His Asp 50 55 60 TGT GTT TTG GAG TTT TGG CCA GTT GAG TTG AAT GAC ACA GGA TCT TAC Cys Val Leu Glu Phe Trp Pro Val Glu Leu Asn Asp Thr Gly Ser Tyr 65 70 75 TTT TTC CAA ATG AAA AAT TAT ACT CAG AAA TGG AAA TTA AAT GTC ATC Phe Phe Gin Met Lys Asn Tyr Thr Gin Lys Trp Lys Leu Asn Val lie 80 85 90 AGA AGA AAT AAA CAC AGC TGT TTC ACT GAA AGA CAA GTA ACT AGT AAA Arg Arg Asn Lys His Ser Cys Phe Thr Glu Arg Gin Val Thr Ser Lys 95 100 105 ATT GTG GAA GTT AAA AAA TTT TTT CAG ATA ACC TGT GAA AAC AGT TAC lie Val Glu Val Lys Lys Phe Phe Gin lie Thr Cys Glu Asn Ser Tyr 110 115 120 125 TAT CAA ACA CTG GTC AAC AGC ACA TCA TTG TAT AAG AAC'TGT AAA AAG Tyr Gin Thr Leu Val Asn Ser Thr Ser Leu Tyr Lys Asn Cys Lys Lys 130 135 140 CTA CTA CTG GAG AAC AAT AAA AAC CCA ACG ATA AAG AAG AAC GCC GAG Leu Leu Leu Glu Asn Asn Lys Asn Pro Thr lie Lys Lys Asn Ala Glu 145 150 155 TTT GAA GAT CAG GGG TAT TAC TCC TGC GTG CAT TTC CTT CAT CAT AAT Phe Glu Asp Gin Gly Tyr Tyr Ser Cys Val His Phe Leu His His Asn 160 165 170 GGA AAA CTA TTT AAT ATC ACC AAA ACC TTC AAT ATA ACA ATA GTG GAA Gly Lys Leu Phe Asn 工le Thr Lys Thr Phe Asn lie Thr lie Val Glu 175 180 185 GAT CGC AGT AAT ATA GTT CCG GTT CTT CTT GGA CCA AAG CTT AAC CAT Asp Arg Ser Asn lie Val Pro Val Leu Leu Gly Pro Lys Leu Asn His 190 195 200 205 GTT GCA Val Ala 96 144 192 240 288
336 384 432 480 528 576 624 672 678
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公楚） -72- 575581 A7 ______ B7五、發明説明（70 )(10)SEQ ID NO:1〇的資料 (i )序列特徵 (A)長度：984個鹼基對 (B )類型：核苷酸
4 8 肽 9 A t ·: N a *·: D m i 形 c 8 股線： 鍵 5 雙：態 關： : 學形：\ 處 型樸子徵字落 股拓分特名座 Λ)/ Nly \ly \ly \)/ \1/ c D i X A B
(C )鑑定方法：E x i )序列說明：S E Q ID N 0 ： 1 〇 ：
訂 部 中 央 標 準 ATG Met AGC Ser GGG Gly ATT lie 30 CAT His TGT Cys AAT Asn ACT Thr GAA Glu 15 GAA Glu GTG Val GTT Val TGT AGA Cys Arg GCA GAA Ala Glu 1 CCT TTC Pro Phe ACA ACC Thr Thr GAG CTG Glu Leu TTG GAG Leu Glu 65 GAA TTA Glu Leu -15 TCT TGT Ser Cys TAT CTG Tyr Leu ACC Thr AAC Asn 50 TTT Phe AAA Lys 35 CCA Pro TGG Trp CCC Pro ACT Thr AAA Lys 20 AGC Ser AGG Arg CCA Pro TTG Leu TCA Ser 5 CAT His TGG Trp AGT Ser GTT Val ACC CTT Thr Leu -10 CGT CCC Arg Pro TGC TCG Cys Ser TAC AAA Tyr Lys TCC TCG Ser Ser 55 GAG TTG Glu Leu 70 TGG GTG CTT ATA Trp Val Leu lie CAC ATT ACT GTG His He Thr Val 10 TGT TCA CTT GCA Cys Ser Leu Ala 25 AGC AGT GGA TCA Ser Ser Gly Ser 40 AGA ATT GCT TTG Arg lie Ala Leu AAT GAC ACA GGA Asn Asp Thr Gly 75 TCT Ser -5 GTT Val GTA Val GAA Glu 48 96 CAT GAG His Glu CAG GAA Gin Glu 45 CAT GAT His Asp 60 TCT TAC Ser Tyr 144 192 240 288
工 消 費 合 η 社 印 製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -73· 575581 A7 B7 五、發明説明（71 ) TTT TTC CAA ATG AAA AAT TAT ACT CAG AAA TGG AAA TTA AAT GTC ATC Phe Phe Gin Met Lys Asn Tyr Thr Gin Lys Trp Lys Leu Asn Val lie 80 85 90 AGA AGA AAT AAA CAC AGC TGT TTC ACT GAA AGA CAA GTA ACT AGT AAA Arg Arg Asn Lys His Ser Cys Phe Thr Glu Arg Gin Val Thr Ser Lys 95 100 105 ATT GTG GAA GTT AAA AAA TTT TTT CAG ATA ACC TGT GAA AAC AGT TAC lie Val Glu Val Lys Lys Phe Phe Gin lie Thr Cys Glu Asn Ser Tyr 110 115 120 125 TAT CAA ACA CTG GTC AAC AGC ACA TCA TTG TAT AAG AAC TGT AAA AAG Tyr Gin Thr Leu Val Asn Ser Thr Ser Leu Tyr Lys Asn Cys Lys Lys 130 135 140
CTA CTA CTG GAG AAC AAT AAA AAC CCA ACG ATA AAG AAG AAC GCC GAG
Leu Leu Leu Glu Asn Asn Lys Asn Pro Thr lie Lys Lys Asn Ala Glu 145 150 155 TTT GAA GAT CAG GGG TAT TAC TCC TGC GTG CAT TTC CTT CAT CAT AAT Phe Glu Asp Gin Gly Tyr Tyr Ser Cys Val His Phe Leu His His Asn 160 165 170 GGA AAA CTA TTT AAT ATC ACC AAA ACC TTC AAT ATA ACA ATA GTG GAA Gly Lys Leu Phe Asn 工le Thr Lys Thr Phe Asn 工le Thr lie Val Glu 175 180 185 GAT CGC AGT AAT ATA GTT CCG GTT CTT CTT GGA CCA AAG CTT AAC CAT Asp Arg Ser Asn 工le Val Pro Val Leu Leu Gly Pro Lys Leu Asn His 190 195 200 205 GTT GCA GTG GAA TTA GGA AAA AAC GTA AGG CTC AAC TGC TCT GCT TTG Val Ala Val Glu Leu Gly Lys Asn Val Arg Leu Asn Cys Ser Ala Leu 210 215 220 CTG AAT GAA GAG GAT GTA ATT TAT TGG ATG TTC GGG GAA GAA AAT GGA Leu Asn Glu Glu Asp Val 工le Tyr Trp Met Phe Gly Glu Glu Asn Gly 225 230 235 TCG GAT CCT AAT ATA CAT GAA GAG AAA GAA ATG AGA ATT ATG ACT CCA Ser Asp Pro Asn lie His Glu Glu Lys Glu Met Arg lie Met Thr Pro 240 245 250 GAA GGC AAA TGG CAT GCT TCA AAA GTA TTG AGA ATT GAA AAT ATT GGT Glu Gly Lys Trp His Ala Ser Lys Val Leu Arg lie Glu Asn lie Gly 255 260 265 GAA AGC AAT CTA AAT GTT TTA TAT AAT TGC ACT GTG GCC AGC ACG GGA Glu Ser Asn Leu Asn Val Leu Tyr Asn Cys Thr Val Ala Ser Thr Gly 270 275 280 285 k GGC ACA GAC ACC AAA AGC TTC ATC TTG GTG AGA AAA GAC ATG GCT GAT Gly Thr Asp Thr Lys Ser Phe 工le Leu Val Arg Lys Asp Met Ala Asp ^ 290 295 300 J ATC CCA GGC CAC GTC TTC ACA AGA ‘ lie Pro Gly His Val Phe Thr Arg 305 局 員 工 消 合 作 社 印 製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）· 74 · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 4 2 0 8 6 4 3 8 3 8 2 了 2 3 3 4 4 5 5 6 672 720 768 816 864 912 960 984 575581 A7 B7五、發明説明（72 ) (ll)SEQ ID N〇：11 的資料 (i )序列特徵 (A)長度：975鹼基對 (B )類型：核苷酸 (C )股型：雙股 (D )拓樸學：線形 (i i )分子形態：c D N A (i X )特徵： (A )關鍵·· s i g肽 ，（B )座落處：1 5 4 (C )鑑定方法：S (1 X )特徵： (A)名字/關鍵：mat肽 (B )座落處：5 5 ......... 9 7 5 (C )鑑定方法：S (X i )序列說明：S E Q ID N〇 請 先 閱 讀 背 面 事 項 再 填 寫 本 頁 經濟部中央標^-局員工消费合作社印製 ATG CAT CAT GAA GAA TTA ATC TTG ACA CTC TGC ATT CTC ATT GTT AAA 48 Met His His Glu Glu Leu lie Leu Thr Leu Cys lie Leu lie Val Lys -15 .5 AGT GCC TCA AAA AGT TGT ATT CAC CGA TCA CAA ATT CAT GTG GTA GAG 96 Ser Ala Ser Lys Ser Cys lie His Arg Ser Gin lie His Val Val Glu 15 10 GGA GAA CCT TTT TAT CTG AAG CCA TGT GGC ATA TCT GCA CCA GTG CAC 144 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -75· 575581 A7 B7 五、發明説明（73 ) Gly Glu Pro Phe Tyr Leu Lys Pro Cys Gly 工le Ser Ala Pro Val His 15 20 25 30 AGG AAT GAA ACA GCC ACC ATG AGA TGG TTC AAA GGC AGT GCT TCA CAT Arg Asn Glu Thr Ala Thr Met Arg Trp Phe Lys Gly Ser Ala Ser His 35 40 45 GAG TAT AGA GAG CTG AAC AAC AGA AGC TCG CCC AGA GTC ACT TTT CAT Glu Tyr Arg Glu Leu Asn Asn Arg Ser Ser Pro Arg Val Thr Phe His 50 55 60 GAT CAC ACC TTG GAA TTC TGG CCA GTT GAG ATG GAG GAT GAG GGA ACG Asp His Thr Leu Glu Phe Trp Pro Val Glu Met Glu Asp Glu Gly Thr 65 70 75 TAC ATT TCT CAA GTC GGA AAT GAT CGT CGC AAT TGG ACC TTA AAT GTC Tyr lie Ser Gin Val Gly Asn Asp Arg Arg Asn Trp Thr Leu Asn Val 80 85 90 ACC AAA AGA AAC AAA CAC AGC TGT TTC TCT GAC AAG CTC GTG ACA AGC Thr Lys Arg Asn Lys His Ser Cys Phe Ser Asp Lys Leu Val Thr Ser 95 100 105 110 AGA GAT GTT GAA GTT AAC AAA TCT CTG CAT ATC ACT TGT AAG AAT CCT Arg Asp Val Glu Val Asn Lys Ser Leu His lie Thr Cys Lys Asn Pro 115 120 125 AAC TAT GAA GAG CTG ATC CAG GAC ACA TGG CTG TAT AAG AAC TGT AAG Asn Tyr Glu Glu Leu lie Gin Asp Thr Trp Leu Tyr Lys Asn Cys Lys 130 135 140 GAA ATA TCC AAA ACC CCA AGG ATC CTG AAG GAT GCC GAG TTT GGA GAT Glu lie Ser Lys Thr Pro Arg lie Leu Lys Asp Ala Glu Phe Gly Asp 145 150 155 GAG GGC TAC TAC TCC TGC GTG TTT TCT GTC CAC CAT AAT GGG ACA CGG Glu Gly Tyr Tyr Ser Cys Val Phe Ser Val His His Asn Gly Thr Arg 160 165 170 TAC AAC ATC ACC AAG ACT GTC AAT ATA ACA GTT ATT GAA GGA AGG AGT Tyr Asn lie Thr Lys Thr Val Asn lie Thr Val lie Glu Gly Arg Ser 175 180 185 190 AAA GTA ACT CCA GCT ATT TTA GGA CCA AAG TGT GAG AAG GTT GGT GTA Lys Val Thr Pro Ala lie Leu Gly Pro Lys Cys Glu Lys Val Gly Val 195 200 205 GAA CTA GGA AAG GAT GTG GAG TTG AAC TGC AGT GCT TCA TTG AAT AAA Glu Leu Gly Lys Asp Val Glu Leu Asn Cys Ser Ala Ser Leu Asn Lys 210 215 220 GAC GAT CTG TTT TAT TGG AGC ATC AGG AAA GAG GAC AGC TCA GAC CCT Asp Asp Leu Phe Tyr Trp Ser lie Arg Lys Glu Asp Ser Ser Asp Pro 225 230 235 煙 AAT GTG CAA GAA GAC AGG AAG GAG ACG ACA ACA TGG ATT TCT GAA GGC jl Asn Val Gin Glu Asp Arg Lys Glu Thr Thr Thr Trp lie Ser Glu Gly ί 240 245 250 央 AAA CTG CAT GCT TCA AAA ATA CTG AGA TTT CAG AAA ATT ACT GAA AAC 標 Lys Leu His Ala Ser Lys lie Leu Arg Phe Gin Lys lie Thr Glu Asn J 255 260 265 270 贺 TAT CTC AAT GTT TTA TAT AAT TGC ACC GTG GCC AAC GAA GAA GCC ATA x Tyr Leu Asn Val Leu Tyr Asn Cys Thr Val Ala Asn Glu Glu Ala lie 消 275 280 285 !: GAC ACC AAG AGC TTC GTC TTG GTG AGA AAA GAA ATA CCT GAT ATC CCA £ Asp Thr Lys Ser Phe Val Leu Val Arg Lys Glu lie Pro Asp lie Pro g 290 295 300 印 GGC CAT GTC TTT ACA 製 Gly His Val Phe Thr 305 2 9 2 2 3 3 5 5 08642086 48383827 4 2 6 2 7 6 o 2 7 6 1 7 8 8 6 4 6 8 2 1 9 o 6 7 9 9 5 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）β 76 575581 A7 B7 經濟部中央標準局員_τ消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） .77. 575581 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（75 ) (A )長度：1 3 (B )類型：胺基酸 (D )拓樸學：線形 (i i )分子形態：肽 (v)片段類型：內部的片段 (xi)序列說明：SEQ ID NO :14: Ser Ser Gly Ser Gin GluHis Val Glu Leu Asn Pro Arg 15 10 (15) SEQ ID N 〇：1 5 的資料 (i )序列特徵 (A )長度：4 (B )類型：胺基酸 (D )拓樸學：線形 (i i )分子形態：肽 (v )片段類型：內部的片段 (X i )序列說明·· S E Q ID N 0 : 1 5 : Ser Trp Tyr Lys 1 (16) SEQ ID N〇：16的資料 (i )序列特徵 (A )長度：1 0 (B)類型：胺基酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 575581 A7 B7 五、發明説明（76 ) (D )拓樸學：線形 (i i )分子形態：肽 (v)片段類型：內部的片段 (X i )序列說明：S E Q ID N〇：1 6 :
Leu Asn His Val Ala Val Glu Leu Gly Lys 1 5 10 (17) S E Q ID N〇：17 的資料 (i )序列特徵 (A )長度：6 (B )類型：胺基酸 (D )拓樸學：線形 (i i )分子形態：肽 (v )片段類型：內部的片段 (X i )序列說明：S E Q ID NO： 17： e h p 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 s \)/ 8 序 \J/ A Γ\ \ϊ/ \)y Β D V' Γ\ 酸形肽 D 5 基線： I 1 胺：態 se徵 · ·： 學形 Q 特度型樸子 E 列長類拓分 a V u e L e
9 r A
〇 N 料 資 的 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 575581 經濟部中央標苹局員工消費合作社印掣 A 7 B7 五、發明説明（打） (V)片段類型：內部的片段 (X i )序列說明：S E Q ID N〇：1 8 :
Thr Val Lys Pro Gly Arg Asp Glu Pro Glu Val Leu Pro Val Leu 15 10 15 (19) S E Q ID N0:19 的資料 (i )序列特徵 (A )長度：1 1 (B )類型：胺基酸 (D )拓樸學：線形 (i i )分子形態：肽 (v)片段類型：內部的片段 (X i )序列說明：S E Q ID N 〇·· 1 9 :
Ser Asn 工le Val’Pro Val Leu Leu Gly Pro Lys 15 10 (20) S E Q ID N〇：20 的資料 (i )序列特徵 (A )長度：5 2 1 (B)類型：胺基酸 (D)拓樸學：線形 (i i )分子形態：肽 (x i )序列說明：S E Q ID N 0 : 2 0 :
Glu Ser Cys Thr Ser Arg Pro His lie Thr Val Val Glu Gly Glu Pro 15 10 15
Phe Tyr Leu Lys His Cys Ser Cys Ser Leu Ala His Glu lie Glu Thr 20 25 30
Thr Thr Lys Ser Trp Tyr Lys Ser Ser Gly Ser Gin Glu His Val Glu 35 40 45
Leu Asn Pro Arg Ser Ser Ser Arg lie Ala Leu His Asp Cys Val Leu 50 55 60
Glu Phe Trp Pro Val Glu Leu Asn Asp Thr Gly Ser Tyr Phe Phe Gin 65 70 75 80 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂-
575581 A7 B7 五、發明説明（78
Met Lys Asn Tyr Lys His Val Lys 經濟部中央標準局員工消f合作社印製
Leu Val 130 Glu Asn 145 Gin Gly Phe Asn Asn lie Glu Leu 210 Glu Asp 225 Asn lie Trp His Leu Asn Thr Lys 290 His Val 305 Val Val Leu Phe Lys Thr Asn Gly 370 Glu Lys 385 Pro Gly Arg Arg Arg Tyr 工le Lys 450 Leu Pro 465 Lys Ala Leu Tyr Glu Val
Ser Cys 100 Lys Phe 115 Asn Ser
Asn Lys Tyr Tyr lie Thr 180 Val Pro 195 Gly Lys Val lie His Glu Ala Ser 260 Val Leu 275 Ser Phe Phe Thr Cys Leu Tyr Arg 340 Tyr Asp 355 Glu Glu His Phe Gly Ala Leu lie 420 Glu Leu 435 lie lie Gin Ser Asp Lys Leu Met 500 Leu Pro 515
Thr Gin Lys 85 Phe Thr Glu Phe Gin lie Thr Ser Leu 135 Asn Pro Thr 150 Ser Cys Val 165 Lys Thr Phe Val Leu Leu Asn Val Arg 215 Tyr Trp Met 230 Glu Lys Glu 245 Lys Val Leu Tyr Asn Cys lie Leu Val 295 Arg Gly Met 310 Val Thr Val 325 His Leu Thr Ala Phe Val His Thr Phe 375 Gly Tyr Lys 390 Val Val Asp 405 工le Val Leu Glu Ser Gly Leu lie Glu 455 Leu Lys Leu 470 Ser Leu Ser 485 Pro Ala Lys Val Leu Ser
Trp Lys Arg Gin 105 Thr Cys 120 Tyr Lys lie Lys His Phe Asn lie 185 Gly Pro 200 Leu Asn Phe Gly Met Arg Arg lie 265 Thr Val 280 Arg Lys lie lie Cys Val Arg Arg 345 Ser Tyr 360 Ala Val Leu Cys Glu He Ser Lys 425 Leu His 440 Phe Thr Leu Lys Tyr Asn Thr Val 505 Glu Ser 520
Leu Asn Val 90 Val Thr Ser Glu Asn Ser Asn Cys Lys 140 Lys Asn Ala 155 Leu His His 170 Thr lie Val Lys Leu Asn Cys Ser Ala 220 Glu Glu Asn 235 lie Met Thr 250 Glu Asn lie Ala Ser Thr Asp Met Ala 300 Ala Val Leu 315 lie Tyr Arg 330 Asp Glu Thr Leu Lys Glu Glu lie Leu 380 lie Phe Glu 395 His Ser Leu 410 Ser Tyr Met Glu Ala Leu Pro Val Thr 460 Ser His Arg 475 Ser Arg Phe 490 Lys Pro Gly 工le Arg Lys lie 110 Tyr Tyr 125 Lys Leu Glu Phe Asn Gly Glu Asp 190 His Val 205 Leu Leu Gly Ser Pro Glu Gly Glu 270 Gly Gly 285 Asp lie 工le Leu Val Asp Leu Thr 350 Cys Arg 365 Pro Arg Arg Asp lie Glu Ser Asn 430 Val Glu 445 Asp Phe Val Leu Trp Lys Arg Asp 510
Arg Asn 95 Val Glu Gin Thr Leu Leu Glu Asp 160 Lys Leu 175 Arg Ser Ala Val Asn Glu Asp Pro 240 Gly Lys 255 Ser Asn Thr Asp Pro Gly Val Ala 320 Leu Val 335 Asp Gly Pro Glu Val Leu Val Val 400 Lys Ser 415 Glu Val Arg Lys Thr Phe Lys Trp 480 Asn Leu 495 Glu Pro 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 訂
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 81 575581 A7 __B7五、發明説明（79 ) (21) S E Q ID N〇：21 的資料 (i )序列特徵 (A )長度：5 1 9 (B)類型：胺基酸 (D)拓樸學：線形 (i i)分子形態：肽 (x i )序列說明：S E Q ID N 0 ： 2 1 ： 經请部中央標卑局員工消費合作社印製
Ser Lys Ser Cys Ιΐέ His Arg Ser Gin lie His Val Val Glu Gly Glu 15 10 15 Pro Phe Tyr Leu Lys Pro Cys Gly lie Ser Ala Pro Val His Arg Asn 20 25 30 Glu Thr Ala Thr Met Arg Trp Phe Lys Gly Ser Ala Ser His Glu Tyr 35 40 45 Arg Glu Leu Asn Asn Arg Ser Ser Pro Arg Val Thr Phe His Asp His 50 55 60 Thr Leu Glu Phe Trp Pro Val Glu Met Glu Asp Glu Gly Thr Tyr lie 65 70 75 80 Ser Gin Val Gly Asn Asp Arg Arg Asn Trp Thr Leu Asn Val Thr Lys 85 90 95 Arg Asn Lys His Ser Cys Phe Ser Asp Lys Leu Val Thr Ser Arg Asp 100 105 110 Val Glu Val Asn Lys Ser Leu His lie Thr Cys Lys Asn Pro Asn Tyr 115 120 125 Glu Glu Leu lie Gin Asp Thr Trp Leu Tyr Lys Asn Cys Lys Glu lie 130 135 140 Ser Lys Thr Pro Arg lie Leu Lys Asp Ala Glu Phe Gly Asp Glu Gly 145 150 155 160 Tyr Tyr Ser Cys Val Phe Ser Val His His Asn Gly Thr Arg Tyr Asn 165 170 175 lie Thr Lys Thr Val Asn lie Thr Val lie Glu Gly Arg Ser Lys Val 180 185 190 Thr Pro Ala lie Leu Gly Pro Lys Cys Glu Lys Val Gly Val Glu Leu 195 200 205 Gly Lys Asp Val Glu Leu Asn Cys Ser Ala Ser Leu Asn Lys Asp Asp 210 215 220 Leu Phe Tyr Trp Ser lie Arg Lys Glu Asp Ser Ser Asp Pro Asn Val 225 230 235 240 Gin Glu Asp Arg Lys Glu Thr Thr Thr Trp lie Ser Glu Gly Lys Leu 245 250 255 His Ala Ser Lys lie Leu Arg Phe Gin Lys lie Thr Glu Asn Tyr Leu 260 265 270 Asn Val leu Tyr Asn Cys Thr Val Ala Asn Glu Glu Ala lie Asp Thr 275 280 285 Lys Ser Phe Val Leu Val Arg Lys Glu lie Pro Asp lie Pro Gly His 290 295 300 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2】ΟΧ297公廣） 575581 A7 B7 五、發明説明（80 )
Val 305 Val Phe Thr Lys Lys 385 Gly Arg Arg Lys Pro 465 Ala Leu Arg
Phe Thr Gly Gly Cys lie Tyr Arg
Tyr Asp 355 Glu Glu 370 Gin Phe
Val lie 325 Arg lie 340 Ala Phe
Tyr Thr Gly Tyr
Gly Ala Val Leu lie
Glu Leu 435 lie lie 450 Pro Ser Asp Ser Met Pro Ser Val 515 lie 420 Glu Leu Leu Pro Ala 500 Leu
Val 405 Val Ser lie Lys Ser 485 Lys Ser
Val Thr 310 Leu Cys AIq Glu Val Ser Phe Ala 375 Lys Leu 390 Glu Glu Leu Ser Gly Leu Glu Phe 455 Leu Leu 470 Met Asn Ala Val Ala Pro
Val Val Arg Tyr 360 Val Cys lie Gin His 440 Thr Lys Ser Lys
Leu lie Asp 345 Leu Glu lie His Ser 425 Glu Pro Ser Arg Pro 505
Val Leu 315 Tyr Lys 330 Glu Thr Lys Glu Thr Leu Phe Glu 395 Ser Leu 410 Tyr Leu Ala Leu Ala Ser Tyr Arg 475 Phe Trp 490 Trp Arg
Ala Val Leu Cys Pro 380 Arg lie Thr Val Asn 460 Val Lys Glu
Ser Asp Thr His 365 Arg
Val Ala Leu
Asp 350 Pro Val Val
Asp Glu Lys Asn
Glu 445 lie Leu Asn Glu
Gly 430 Arg Thr Lys Leu Ser 510
Val 335 Gly Glu Leu Val Ser 415 Ala Lys Phe Trp Val 495 Glu
Ala 320 Leu Lys Asn Glu Pro 400 Arg Arg lie Leu Arg 480 Tyr Ala 請 先 閱 讀 背 ιέ 冬 ί 事 項 再
經濟部中央標準局員工消費合作社印11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2]0X297公釐）-83 - 575581 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（81 (22) S E Q (i )序列特 (A )長度 (B )類型 (D )拓樸 (i i )分子 (X i )序列 Glu Ser Cys Thr 1 Phe Tyr Leu Lys 20 Thr Thr Lys Ser 35 Leu Asn Pro Arg 50 Glu Phe Trp Pro 65 Met Lys Asn Tyr Lys His Ser Cys 100 Val Lys Lys Phe 115 Leu Val Asn Ser 130 Glu Asn Asn Lys 145 Gin Gly Tyr Tyr Phe Asn lie Thr 180 Asn lie Val Pro 195 Glu Leu Gly Lys 210 Glu Asp Val lie 225 Asn lie His Glu Trp His Ala Ser 260 Leu Asn Val Leu 275 Thr Lys Ser Phe 290 His Val Phe Thr 305 ID N 0 ： 徵:309 :胺基酸 學：線形 形態：肽 說明：S E Q Ser Arg Pro His 5 His Cys Ser Cys Trp Tyr Lys Ser 40 Ser Ser Ser Arg 55 Val Glu Leu Asn 70 Thr Gin Lys Trp 85 Phe Thr Glu Arg Phe Gin lie Thr 120 Thr Ser Leu Tyr 135 Asn Pro Thr lie 150 Ser Cys Val His 165 Lys Thr Phe Asn Val Leu Leu Gly 200 Asn Val Arg Leu 215 Tyr Trp Met Phe 230 Glu Lys Glu Met 245 Lys Val Leu Arg Tyr Asn Cys Thr 280 lie Leu Val Arg 295 Arg 2 2的資料 ID NO He Thr Val 10 Ser Leu Ala 25 Ser Gly Ser lie Ala Leu Asp Thr Gly 75 Lys Leu Asn 90 Gin Val Thr 105 Cys Glu Asn Lys Asn Cys Lys Lys Asn 155 Phe Leu His 170 lie Thr lie 185 Pro Lys Leu Asn Cys Ser Gly Glu Glu 235 Arg lie Met 250 lie Glu Asn 265 Val Ala Ser Lys Asp Met :22 Val Glu His Glu Gin Glu 45 His Asp 60 Ser Tyr Val lie Ser Lys Ser Tyr • 125 Lys Lys 140 Ala Glu His Asn Val Glu Asn His 205 Ala Leu 220 Asn Gly Thr Pro lie Gly Thr Gly 285 Ala Asp 300
Gly Glu Pro 15 lie Glu Thr 30 His Val Glu Cys Val Leu Phe Phe Gin 80 Arg Arg Asn 95 He Val Glu 110 Tyr Gin Thr Leu Leu Leu Phe Glu Asp 160 Gly Lys Leu 175 Asp Arg Ser 190 Val Ala Val Leu Asn Glu Ser Asp Pro 240 Glu Gly Lys 255 Glu Ser Asn 270 Gly Thr Asp lie Pro Gly 請 先 閲 讀 背 面 5 i 事 項 再 填 寫 本 頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -84 - 575581 A7 B7 五、發明説明（82 ) (2 3 ) S E Q I D N 〇： 2 3 的資 料 ( i ) 序 列 特 徵 ( A ) 長 度 ; 2 0 7 ( B ) 類 型 • 胺 基 酸 ( D ) 拓 樸 學 : 線 形 ( i i ) 分 子 形 態 : 肽 ( X i ) 序 列 說 明 : S E Q ID N 0 ： 經濟部中央標準局員工消费合作社印製
Glu Ser Cys Thr Ser Arg Pro His lie Thr Val Val Glu r 1 5 10 Phe Tyr Leu Lys His Cys Ser Cys Ser Leu Ala His G1 20 25 Thr Thr Lys Ser Trp Tyr Lys Ser Ser Gly Ser Gin 35 40 Leu Asn Pro Arg Ser Ser Ser Arg lie Ala Leu His Asp 50 55 60 Glu Phe Trp Pro Val Glu Leu Asn Asp Thr Gly Ser Tyr Phe 65 70 75 Met Lys Asn Tyr Thr Gin Lys Trp Lys Leu Asn Val lie Arg Arg . 85 90 95 Lys His Ser Cys Phe Thr Glu Arg Gin Val Thr Ser Lys lie Val Glu 100 105 110 Val Lys Lys Phe Phe Gin lie Thr Cys Glu Asn Ser Tyr Tyr Gin Thr 115 120 125 Leu Val Asn Ser Thr Ser Leu Tyr Lys Asn Cys Lys Lys Leu Leu Leu 130 135 140 Glu Asn Asn Lys Asn Pro Thr lie Lys Lys Asn Ala Glu Phe Glu Asp 145 150 155 160 Gin Gly Tyr Tyr Ser Cys Val His Phe Leu His His Asn Gly Lys Leu 165 170 175 Phe Asn lie Thr Lys Thr Phe Asn lie Thr lie Val Glu Asp Arg Ser 180 185 190 Asn lie Val Pro Val Leu Leu Gly Pro Lys Leu Asn His Val Ala 195 200 205 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) ί訂· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -85- 575581 A7 B7 五、發明説明（83 (24) S E Q ID N〇：24 的資料 (i )序列特徵 (A )長度：1 〇 4 (B )類型：胺基酸 (D )拓樸學：線形 (i i )分子形態：肽 (X i )序列說明·· S E Q ID N 0 ： 2 4 請 先 閱 讀 背 之 事 項 再 填 寫 本 頁
Glu Ser 1 Phe Tyr The Thr Leu Asn 50 Glu Phe 65 Met Lys Lys His
Cys Thr Ser Arg Pro His lie Thr Val Val 5 10 Leu Lys His Cys Ser Cys Ser Leu Ala His 20 25
Lys Ser 35 Pro Arg Trp Pro Asn Tyr Ser Cys 100
Trp Tyr Lys Ser Ser Gly Ser Gin 40 Ser Ser Ser Arg lie Ala Leu His 55 60 Val Glu Leu Asn Asp Thr Gly Ser 70 75 Thr Gin Lys Trp Lys Leu Asn Val 85 90 Phe Thr Glu Arg
Glu Gly Glu Pro 15 Glu He Glu Thr 30 Glu His Val Glu 45 Asp Cys Val Leu Tyr Phe Phe Gin 80 lie Arg Arg Asn 95 經^‘部中Λ標準局員工消費合作社印11 86 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 575581 A7 B7 五、發明説明（84 (25) S E Q (i )序列特 (A )長度 (B )類型 (D )拓樸 (i i )分子 ID NO: 25的資料 徵 ：3 0 7 :胺基酸 學：線形 形態：肽 X i )序列說明：S E Q lie His Airg Ser 5 Lys Pro Cys Gly 經潢部中央標準局員工消費合作社印？ 木
Ser Lys Ser Cys 1 Pro Phe Tyr Leu 20 Glu Thr Ala Thr 35 Arg Glu Leu Asn 50 Thr Leu Glu Phe 65 Ser Gin Val Gly Arg Asn Lys His 100 Val Glu Val Asn 115 Glu Glu Leu lie 130 Ser Lys Thr Pro 145 Tyr Tyr Ser Cys lie Thr Lys Thr 180 Thr Pro Ala lie 195 Gly Lys Asp Val 210 Leu Phe Tyr Trp 225 Gin Glu Asp Arg His Ala Ser Lys 260 Asn Val Leu Tyr 275 Lys Ser Phe Val 290 Val Phe Thr 305
Met Arg Trp Asn Arg Ser 55 Trp Pro Val 70 Asn Asp Arg 85 Ser Cys Phe Lys Ser Leu Gin Asp Thr 135 Arg lie Leu 150 Val Phe Ser 165 Val Asn lie Leu Gly Pro Glu Leu Asn 215 Ser lie Arg 230 Lys Glu Thr 245 lie Leu Arg Asn Cys Thr Leu Val Arg 295
Phe 40 Ser Glu Arg Ser His 120 Trp Lys Val Thr Lys 200 Cys Lys Thr Phe Val 280 Lys ID Gin He 10 lie Ser 25 Lys Gly Pro Arg Met Glu Asn Trp 90 Asp Lys 105 He Thr Leu Tyr Asp Ala His His 170 Val lie 185 Cys Glu Ser Ala Glu Asp Thr Trp 250 Gin Lys 265 Ala Asn Glu lie N 0 ： 2 5 His Val Val Ala Pro Val Ser Ala Ser 45 Val Thr Phe 60 Asp Glu Gly 75 Thr Leu Asn Leu Val Thr Cys Lys Asn 125 Lys Asn Cys 140 Glu Phe Gly 155 Asn Gly Thr Glu Gly Arg Lys Val Gly 205 Ser Leu Asn 220 Ser Ser Asp 235 lie Ser Glu lie Thr Glu Glu Glu Ala 285 Pro Asp lie 300
Glu Gly Glu 15 His Arg Asn 30 His Glu Tyr His Asp His Thr Tyr lie 80 Val Thr Lys 95 Ser Arg Asp 110 Pro Asn Tyr Lys Glu lie Asp Glu Gly 160 Arg Tyr Asn 175 Ser Lys Val 190 Val Glu Leu Lys Asp Asp Pro Asn Val 240 Gly Lys Leu 255 Asn Tyr Leu 270 lie Asp Thr Pro Gly His 讀 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 填 本 頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -87- 575581 A7 B7 五、發明説明（85 )
(26) S E Q (i )序列特徵 (A )長度：1 5 7 (B )類型：胺基酸 (D )拓樸學：線形 (i i)分子形態：肽 (X i )序列說明：SEQ DN0:26的資料 D N 0 : 2 6 請 先 閱 讀 背 \6 5 事 項 再
Tyr 1 Asp Met lie Ser 65 lie Ser Met Lys Gly 145
Phe Gly Lys Gin Thr
Ser 50 Val Ser Asp Gin Glu 130 Asp
Val Leu 20 Asp Ser 35 Met Tyr
Lys Cys Phe Lys lie lie 100 Phe Glu 115 Arg Asp Arg Ser
Leu Glu 5 Phe lie Asp Cys Lys Asp Glu Lys 70 Glu Met 85 Phe Phe Ser Ser Leu Phe lie Met 150
Ser Lys Leu Asp Gin Gly 25 Arg Asp Asn 40 Ser Gin Pro 55 lie Ser Xaa Asn Pro Pro Gin Arg Ser 105 Ser Tyr Glu 120 Lys Leu lie 135 Phe Thr Val
Ser Val 10 Asn Arg Ala Pro Arg Gly Leu Ser 75 Asp Asn 90 Val Pro Gly Tyr Leu Lys Gin Asn 155 lie Arg Asn Pro Leu
Arg Thr 45 Met Ala 60 Cys Glu lie Lys Gly His Phe Leu 125 Lys Glu 140 Glu Asp
Phe 30 lie Val Asn Asp Asp 110 Ala Asp
Leu 15 Glu Phe Thr Lys Thr 95 Asn Cys Glu
Asn Asp lie lie lie 80 Lys Lys Glu Leu 頁 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 本紙張尺度制巾關家標準（CNS ) A4規格（210X297^J7 -88- 575581 A7 B7 五、發明説明（86 (27) S E Q ID N 0 (i )序列特徵
(A )長度：1 5 7 (B )類型：胺基酸 (D)拓樸學·線形 (i i )分子形態：肽 (x i )序列說明：SEQ
Asn Phe Gly Arg Leu His C'ys Thr 1 5
Asp Gin Val Leu Phe Val Asp Lys 20
Thr Asp lie Asp Gin Ser Ala Ser 35 40
Tyr Met Tyr Lys Asp Ser Glu Val 50 55
Val Lys Asp Ser Lys Xaa Ser Thr 65 70
Ser Phe Glu Glu Met Asp Pro Pro 85
Asp Leu lie Phe Phe Gin Lys Arg 100
Phe Glu Ser Ser Leu Tyr Glu Gly 115 120
Asp Asp Ala Phe Lys Leu lie Leu 130 135
Lys Ser Val Met Phe Thr Leu Thr 145 150 2 7的資料 ID N 〇·· 2 7 :
Thr Ala Val 工le Arg Asn lie Asn 10 15
Arg Gin Pro Val Phe Glu Asp Met 25 30
Glu Pro Gin Thr Arg Leu lie lie 45
Arg Gly Leu Ala Val Thr Leu Ser 60
Leu Ser Cys Lys Asn Lys lie lie 75 80
Glu Asn lie Asp Asp lie Gin Ser 90 95
Val Pro Gly His Asn Lys Met Glu 105 110
His Phe Leu Ala Cys Gin Lys Glu 125
Lys Lys Lys Asp Glu Asn Gly Asp 140
Asn Leu His Gin Ser 155 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

Claims (1)

  1. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 第86 1 1 9698號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國92年9月30曰修正 1 •一種用於中和介白素一18 ( interleukin-18，IL-1 8)之藥學組成物，其包含 (i ) 一種多肽，其作爲I L 一 1 8之受體以辨識 I L 一 1 8並與I L — 1 8結合，該多肽本質上係由 S E Q ID N〇：2 0至2 5之任一胺基酸序列所構 成，及 (i i ) 一種藥學上可接受之載體。 SEQ ID N〇：20 Glu Ser Cys Thr Ser Arg Pro His lie Thr Val Val Glu Gly Glu Pro 1 5 10 15 Phe Tyr Leu Lys His Cys Ser Cys Ser Leu Ala His Glu He Glu Thr 20 25 30 Thr Thr Lys Ser Trp Tyr Lys Ser Ser Gly Ser Gin Glu His Val Glu 35 40 45 Leu Asn Pro Arg Ser Ser Ser Arg lie Ala Leu His Asp Cys Val Leu 50 55 60 Glu Phe Trp Pro Val Glu Leu Asn Asp Thr Gly Ser Tyr Phe Phe Gin 65 70 75 80 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） (請先閲背背面之注意事項再填寫本頁)
    575581 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 Met Lys Asn Tyr Thr Gin Lys Trp Lys Leu Asn Val lie Arg Arg Asn 85 90 95 Lys His Ser Cys Phe Thr Glu Arg Gin Val Thr Ser Lys lie Val Glu 100 105 110 Val Lys Lys Phe Phe Gin lie Thr Cys Glu Asn Ser Tyr Tyr Gin Thr 115 120 125 Leu Val Asn Ser Thr Ser Leu Tyr Lys Asn Cys Lys Lys Leu Leu Leu 130 135 140 Glu Asn Asn Lys Asn Pro Thr lie Lys Lys Asn Ala Glu Phe Glu Asp 145 150 155 160 Gin Gly Tyr Tyr Ser Cys Val His Phe Leu His His Asn Gly Lys Leu 165 170 175 Phe Asn lie Thr Lys Thr Phe Asn lie Thr lie Val Glu Asp Arg Ser 180 185 190 Asn lie Val Pro Val Leu Leu Gly Pro Lys Leu Asn His Val Ala Val 195 200 205 Glu Leu Gly Lys Asn Val Arg Leu Asn Cys Ser Ala Leu Leu Asn Glu 210 215 220 Glu Asp Val lie Tyr Trp Met Phe Gly Glu Glu Asn Gly Ser Asp Pro 225 230 235 240 Asn lie His Glu Glu Lys Glu Met Arg lie Met Thr Pro Glu Gly Lys 245 250 . 255 Trp His Ala Ser Lys Val Leu Arg lie Glu Asn lie Gly Glu Ser Asn 260 265 270 Leu Asn Val Leu Tyr Asn Cys Thr Val Ala Ser Thr Gly Gly Thr Asp 275 280 285 Thr Lys Ser Phe lie Leu Val Arg Lys Asp Met Ala Asp lie Pro Gly 290 295 300 His Val Phe Thr Arg Gly Met lie lie Ala Val Leu 工le Leu Val Ala 305 310 315 320 Val Val Cys Leu Val Thr Val Cys Val 工le Tyr Arg Val Asp Leu Val 325 330 335 Leu P*he Tyr Arg His Leu Thr Arg Arg Asp Glu Thr Leu Thr Asp Gly 340 345 350 Lys Thr Tyr Asp Ala Phe Val Ser Tyr Leu Lys Glu Cys Arg Pro Glu 355 360 365 Asn Gly Glu Glu His Thr Phe Ala Val Glu lie Leu Pro Arg Val Leu 370 375 380 Glu Lys His Phe Gly Tyr Lys Leu Cys lie Phe Glia Arg Asp Val Val 385 390 395 400 Pro Gly Gly Ala Val Val Asp Glu lie His Ser Leu lie Glu Lys Ser 405 410 415 Arg Arg Leu lie lie Val Leu Ser Lys Ser Tyr Met Ser Asn Glu Val 420 425 430 Arg Tyr Glu Leu Glu Ser Gly Leu His Glu Ala Leu Val Glu Arg Lys 435 440 445 lie Lys lie lie Leu lie Glu Phe Thr Pro Val Thr Asp Phe Thr Phe 450 455 460 Leu Pro Gin Ser Leu Lys Leu Leu Lys Ser His Arg Val Leu Lys Trp 465 470 .475 480 Lys Ala Asp Lys Ser Leu Ser Tyr Asn Ser Arg Phe Trp Lys Asn Leu 485 490 495 Leu Tyr Leu Met Pro Ala Lys Thr Val Lys Pro Gly Arg Asp Glu Pro 500 505 510 Glu Val Leu Pro Val Leu Ser Glu Ser 515 520 (請先閲··«背面之注意事項再填寫本頁)
    本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -2 - 575581 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 SEQ 1 D N 0 * 2 1 . Ser Lys Ser Cys ϊΐέ Hie Arg Ser Gin lie nis Val Val GIu Gly Glu 15 10 15 Pro Phe Tyr Leu hys Pro Cys Gly lie Ser Ala Pro Val His Arg Asn 20 25 30 Glu Thr Ala Thr Met Arg Trp Phe l»ys Gly Ser Ala Ser His Glu Tyr 35 40 45 Arg Glu L^u Asn Asn Arg Ser Ser Pro Arg Val Thr Phe His Asp His 50 55 60 Thr Leu Glu Phe Trp Pro Vel Glu Met Glu Asp Glu Gly Thr Tyr lie 65 70 75 80 Ser Gin Val Gly Asn Asp Arg Arg Asn Trp Thr Leu Asn Val Thr Lys 85 90 95 Arg Asn JDys His Ser Cys Phe Ser Asp Lys Leu Vai Thr Ser Arg Asp 100 105 110 Val Glu Vel Asn Lys Ser Leu His lie Thr Cys Lys Asn Prc? Asn Tyr 115 120 125 Glu Glu Leu lie Gin Asp Thr Trp Leu Tyr Lys Asn Cys Lys Glu lie 130 135 140 Ser Lys Thr Pro Arg lie Leu Lys Asp Ala Giu Phe Gly Asp Glu Gly 145 150 155 160 Tyr Tyr Ser Cys Val Phe Ser Val His His Asn Gly Thr Arg Tyr Asn 165 170 175 lie Thr Lys Thr Val Asn lie Thr Val He Glu Gly Arg Ser Lys： Val 180 185 190 Thr Pro Ala lie Leu Gly Pro Lys Cys Giu Lys Val Gly Vai G3Lu Levi 195 200 205 Giy !>ys Asp Val Gin heu Asn Cys Ser Aia Ser I/eu Asn Asp Asp 210 215 220 Leu Phe Tyr Trp Ser lie Arg Lys Glu Asp Ser Ser Asp Pro Asn Val 225 230 235 240 Gin Glu Asp Arg Lys Glu Thr Thr Thr Trp lie Ser Glu Gly Lys Leu 245 250 255 His Ala Ser Lys lie Leu Arg Phe Gin Lys He Thr Glu Asn Tyr Leu 260 265 270 Asn Val leu Tyr Asn Cys Thr Val Ala Asn Glu Glu Ala lie Asp Thr 275 280 285 ^ Lys Ser Pha Val Leu Val Arg Lys Glu lie Pro Asp Hie Pro Gly His 290 295 300 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) t·· 、1T
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210X297公嫠） -3 - 575581 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 Val Phe Thr Gly Gly Val Thr Val Leu Val Leu Ala Ser Val Ala Ala 305 310 315 320 Val Cys He Val lie Leu Cys Val lie Tyr Lys Val Asp Leu Val Leu 325 330 335 Phe Tyr Arg Arg lie Ala Glu Arg Asp Glu Thr Leu Tbr Asp Gly Lys 340 345 350 Thr Tyr Asp Ala Phe Val Ser Tyr Leu Lys Glu Cys His Pro Glu Asn 355 360 365 Lys Glu Glu Tyr Thr Phe Ala Val Glu Thr Leu Pro Arg Val Leu Glu 370 375 380 Lys Gin Phe Gly Tyr Lys Leu Cys lie Phe Glu Arg Asp Val Val Pro 385 390 395 400 Gly Gly Ala Val Val Glu Glu lie His Ser Leu lie Glu Lys Ser Arg 405 410 415 .Arg Leu lie lie Val Leu Ser Gin Ser Tyr Leu Thr Asn Gly Ala Arg 42G 425 430 Arg Glu Leu Glu Ser Gly Leu His Glu Ala Leu Val Glu Arg Lys lie 435 440 445 Lys lie lie Leu lie Glu Phe Thr Pro Ala Ser Asn lie Thr Phe Leu 450 455 460 Pro Pro Ser Leu Lys Leu Leu Lys Ser Tyr Arg Val Leu Lys Trp Arg 465 470 475 480 Ala Asp Ser Pro Ser Met Asn Ser Arg Phe Trp Lys Asn Leu Val Tyr 485 490 495 Leu Met Pro Ala Lys Ala Val Lys Pro Trp Arg Glu Glu Ser Glu Ala 500 505 510 Arg Ser Val Leu Ser Ala Pro 515 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -4 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
    575581 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 Glu Ser 1 Phe Tyr Thr Thr Leu A*sn 50 Glu Phe 65 Met Lys Lys His Val Lys Leu Val 130 Glu Asn 145 Gin Gly Phe Asn Asn lie Glu Leu 210 Glu Asp 225 Asn lie Trp His Leu Asn Thr Lys 290 His Val 305 Cys Thr Ser 5 Leu Lys His 20 Lys Ser Trp 35 Pro Arg Ser Trp Pro Val Asn Tyr Thr 85 Ser Cys Phe 100 Lys Phe Phe 115 Asn Ser Thr Asn Lys Asn Tyr Tyr Ser 165 lie Thr Lys 180 Val Pro Val 195 Gly Lys Asn Val He Tyr His Glu Glu 245 Ala Ser Lys 260 Val Leu Tyr 275 Ser Phe lie Phe Thr Arg S E Q Arg Pro His Cys Ser Cys Tyr Lys Ser 40 Ser Ser Arg 55 Glu Leu Asn 70 Gin Lys Trp Thr Glu Arg Gin lie Thr 120 Ser Leu Tyr 135 Pro Thr lie 150 Cys Val His Thr Phe Asn Leu Leu Gly 200 Val Arg Leu 215 Trp Met Phe 230 Lys Glu Met Val Leu Arg Asn Cys Thr 280 Leu Val Arg 295 ID NO lie Thr Val 10 Ser Leu Ala 25 Ser Gly Ser lie Ala Leu Asp Thr Gly 75 Lys Leu Asn 90 Gin Val Thr 105 Cys Glu Asn Lys Asn Cys Lys Lys Asn 155 Phe Leu His 170 He Thr He 185 Pro Lys Leu Asn Cys Ser Gly Glu Glu 235 Arg lie Met 250 lie Glu Asn 265 Val Ala Ser Lys Asp Met :22 Val Glu His Glu Gin Glu 45 His Asp 60 Ser Tyr Val lie Ser Lys Ser Tyr • 125 Lys Lys 140 Ala Glu His Asn Val Glu Asn His 205 Ala Leu 220 Asn Gly Thr Pro lie Gly Thr Gly 285 Ala Asp 300 Gly Glu 15 lie Glu 30 His Val Cys Val Phe Phe Arg Arg 95 lie Val 110 Tyr Gin Leu Leu Phe Glu Gly Lys 175 Asp Arg 190 Val Ala Leu Asn Ser Asp Glu Gly 255 Glu Ser 270 Gly Thr Pro Thr Glu Leu Gin 80 Asn Glu Thr Leu Asp 160 Leu Ser Val Glu Pro 240 Lys • HI —ϋ I*=i m (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ί ϋ— 1^1 n · 訂 Asn Asp lie Pro Gly
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 • i_^i— m ϋϋ I - _ 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4洗格（21 OX297公釐） -5 - 575581 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 S E Q ID N 〇：2 Glu Ser 1 Phe Tyr Thr Thr Leu Asn 50 Glu Phe 65 Met Lys Lys His Val £ys Leu Val 130 Glu Asn 145 Gin Gly Phe Asn Asn lie Cys Leu Lys 35 Pro Trp Asn Ser Lys 115 Asn Asn Tyr lie Val 195 Thr Ser 5 Lys His 20 Ser Trp Arg Ser Pro Val Tyr Thr 85 Cys Phe 100 . Phe Phe Ser Thr Lys Asn Tyr Ser 165 Thr Lys 180 Pro Val Arg Cys Tyr Ser Glu 70 Gin Thr Gin Ser Pro 150 Cys Thr Leu Pro His He Ser Lys Ser 55 Leu Lys Glu lie Leu 135 Thr Val Phe Leu Cys Ser 25 Ser Ser 40 Arg lie Asn Asp Trp Lys Arg Gin 105 Thr Cys 120 Tyr Lys lie Lys His Phe Asn lie 185 Gly Pro 200 Thr Val 10 Leu Ala Gly Ser Ala Leu Thr Gly 75 Leu Asn 90 Val Thr Glu Asn Asn Cys Lys Asn 155 Leu His 170 Thr lie Lys Leu Val Glu Gly His Glu lie 30 Gin Glu His 45 His Asp Cys 60 Ser Tyr Phe Val lie Arg Ser Lys lie 110 Ser Tyr Tyr 125 Lys Lys Leu 140 Ala Glu Phe His Asn Gly Val Glu Asp 190 Asn His Val Ala 205 Glu Pro 15 Glu Thr Val Glu Val Leu Phe Gin 80 Arg Asn 95 Val Glu Gin Thr Leu Leu Glu Asp 160 Lys Leu 175 Arg Ser SEQ ID N〇：24 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Glu Ser Cys Thr Ser Arg Pro His lie Thr Val Val Glu Gly Glu Pro .1 5 l〇 15 Phe Tyr Leu Lys His Cys Ser Cys Ser Leu Ala His Glu lie Glu Thr 20 25 30 The Thr Lys Ser Trp .Tyr Lys Ser Ser Gly Ser Gin Glu His Val Glu 35 40 45 Leu Asn Pro Arg Ser Ser Ser Arg lie Ala Leu His Asp Cys Val Leu 50 55 60 Glu Phe Trp Pro Val Glu Leu Asn Asp Thr Gly Ser Tyr Phe Phe Gin 65 70 75 80 Met Lys Asn Tyr Thr Gin Lys Trp Lys Leu Asn Val lie Arg Arg Asn 85 90 95 Lys His Ser Cys Phe Thr Glu Arg 100 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
    私紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） -6- 575581 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 Ser Lys Ser Cys 1 Pro Phe Glu Thr Arg Glu 50 Thr Leu 65 ， Ser Gin Arg Asn Val Glu Glu Glu 130 Ser Lys 145 Tyr Tyr lie Thr Thr Pro Gly Lys 210 Leu Phe 225 Gin Glu His Ala Asn Val Tyr Leu 20 Ala Thr 35 Leu Asn Lys Ser 290 Val Phe Thr 305 Glu Phe Val Gly Lys His 100 Val Asn 115 Leu lie Thr Pro Ser Cys Lys Thr 180 Ala lie 195 Asp Val Tyr Trp Asp Arg Ser Lys 260 Leu Tyr 275 Phe Val 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
    S E 工le His Arg 5 Lys Pro Cys Met Arg Trp Asn Arg Ser 55 Trp Pro Val 70 Asn Asp Arg 85 Ser Cys Phe Lys Ser Leu Gin Asp Thr 135 Arg lie Leu 150 Val Phe Ser 165 Val Asn lie Leu Gly Pro Glu Leu Asn 215 Ser lie Arg 230 Lys Glu Thr 245 lie Leu Arg Asn Cys Thr Leu Val Arg 295 Q ID Ser Gin lie 10 Gly lie Ser 25 Phe Lys Gly 40 Ser Pro Arg Glu Met Glu Arg Asn Trp 90 Ser Asp Lys 105 His He Thr 120 Trp Leu Tyr Lys Asp Ala Val His His 170 Thr Val lie 185 Lys Cys Glu 200 Cys Ser Ala Lys Glu Asp Thr Thr Trp 250 Phe Gin Lys 265 Val Ala Asn 280 Lys Glu lie N 〇：2 5 His Val Val Ala Pro Val Ser Ala Ser 45 Val Thr Phe 60 Asp Glu Gly 75 Thr Leu Asn Leu Val Thr Cys Lys Asn 125 Lys Asn Cys 140 Glu Phe Gly 155 Asn Gly Thr Glu Gly Arg Lys Val Gly 205 Ser Leu Asn 220 Ser Ser Asp 235 lie Ser Glu lie Thr Glu Glu Glu Ala 285 Pro Asp lie 300 Glu Gly Glu 15 His Arg Asn 30 His Glu Tyr His Asp His Thr Tyr lie 80 Val Thr Lys 95 Ser Arg Asp 110 Pro Asn Tyr Lys Glu lie Asp Glu Gly 160 Arg Tyr Asn 175 Ser Lys Val 190 Val Glu Leu Lys Asp Asp Pro Asn Val 240 Gly Lys Leu 255 Asn Tyr Leu 270 lie Asp Thr Pro Gly His 2 ·如申請專利範圍第1項之組成物，其中該s E Q ID N〇：2 0至2 5之胺基酸序列係分別由S E Q ID N〇：1至6之核苷酸序列所編碼。 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 575581 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 SEa ID nJ〇 ： I GAA TCT TGT Glu Ser Cys 1 TTC TAT CTG Phe Tyr Leu ACC Thr CTG Leu GAG Glu 65 ATG Met ACC Thr AAC Asn 50 TTT Phe AAA Lys 35 CCA Pro TGG Trp ACT Thr AAA Lys 20 AGC Ser iCA Ser 5 CAT His TGG Trp AGG AGT Arg Ser CCA GTT Pro Val CGT CCC CAC Arg Pro His TGC TCG TGT Cys Ser Cys AAA AAT Lys Asn AAA CAC AGC Lys His Ser GTT Val CTG Leu GAG Glu 145 CAG Gin AAA Lys GTC Val 130 AAC Asn AAA Lys 115 AAC Asn AAT Asn TAT Tyr TGT Cys 100 TTT Phe ACT Thr 85 TTC Phe TTT Phe TAC AAA Tyr Lys TCC TCG Ser Ser 55 GAG TTG Glu Leu 70 CAG AAA Gin Lys AGC Ser 40 AGA Arg AAT Asn TGG Trp ACT GAA AGA Thr Glu Arg CAG ATA Gin lie AGC ACA Ser Thr AAA AAC Lys Asn GGG TAT Gly Tyr TTT ΛΑΤ ATC Phe Asn lie AAT ATA GTT Asn lie Val 195 GAA TTA GGA Glu Leu Gly TAC Tyr ACC Thr 180 CCG Pro TCC Ser 165 AAA Lys -GTT Val TCA Ser CCA Pro 150 TGC Cys TTG Leu 135 ACG Thr GTG Val ACC Thr 120 TAT Tyr ATA lie • CAT His AAA AAC Lys Asn ACC TTC AAT Thr Phe Asn CTT CTT GGA Leu Leu Gly 200 GTA AGG CTC Val Arg Leu ATT He TCA Ser 25 AGT Ser ATT lie GAC Asp AAA Lys CAA Gin 105 TGT Cys AAG Lys AAG Lys TTC Phe ATA lie 185 CCA Pro AAC Asn ACT Thr 10 CTT Leu GGA Gly GCT Ala ACA Thr TTA Leu 90 GTA Val GAA Glu AAC Asn AAG Lys CTT Leu 170 ACA Thr AAG Lys TGC Cys GTG Val GCA Ala TCA Ser TTG Leu GGA Gly 75 AAT Asn ACT Thr AAC Asn TGT Cys AAC Asn 155 CAT His ATA lie CTT Leu TCT Ser GTT GAA Val Glu CAT GAG His Glu CAG GAA Gin Glu 45 CAT GAT His Asp 60 TCT TAC Ser Tyr GTC ATC Val lie AGT AAA Ser Lys AGT TAC Ser Tyr 125 AAA AAG Lys Lys 140 GCC GAG Ala Glu CAT ΑΛΤ His Asn GTG GAA Val Glu GGG GAA CCT Gly Glu Pro 15 ATT GAA lie Glu 30 CAT GTG His Val ACA Thr GAG Glu TGT GTT TTG Cys Val Leu TTT TTC Phe Phe AGA AGA Arg Arg 95 ATT GTG He Val 110 TAT CAA Tyr Gin CAA Gin Θ0 AAT Asn GAA Glu ACA Thr CTA CTA CTG Leu Leu Leu AAC Asn GCT Ala CAT His 205 TTG Leu TTT Phe GGA Gly GAT Asp 190 GTT Val GAA Glu AAA Lys 175 CGC Arg GAT Asp 160 CTA Leu AGT Ser GCA GTG Ala Val CTG AAT GAA Leu Asn Glu 48 96 144 192 240 288 336 384 432 480 528 576 624 672 * In n 1^1 —I I - — - _ ---— (請先閲·«背面之注意事項再填寫本頁) 訂
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A \—/ Ns /i\ 準梂家 國 國 中 用適 I釐公 97 2 X ο 8 i^n —.1 In —ϋ 575581 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 210 215 220 GAG GAT GTA ATT TAT TGG ATG TTC GGG GAA GAA AAT GGA TCG GAT CCT 720 Glu Asp Val lie Tyr Trp Met Phe Gly Glu Glu Asn Gly Ser Asp Pro 225 230 235 240 AAT ATA CAT GAA GAG AAA GAA ATG AGA ATT ATG ACT CCA GAA GGC AAA 768 Asn lie His Glu Glu Lys Glu Met Arg lie Met Thr Pro Glu Gly Lys 245 250 255 TGG CAT GCT TCA AAA GTA TTG AGA ATT GAA AAT ATT GGT GAA AGC AA^ 816 Trp His Ala Ser Lys Val Leu Arg 工le Glu Asn lie Gly Glu Ser Asn 260 265 270 CTA AAT GTT TTA TAT AAT TGC ACT GTG GCC AGC ACG GGA GGC ACA GAC 864 Leu Asn Val Leu Tyr Asn Cys Thr Val Ala Ser Thr Gly Gly Thr Asp 275 280 285 ACC AAA AGC TTC ATC TTG GTG AGA AAA GAC ATG GCT GAT ATC CCA GGC 912 Thr I»ys Se:r Phe lie Leu Val Arg Lys Asp Met Ala Asp lie Pro Gly 290 295 300 CAC GTC TTC ACA AGA GGA ATG ATC ATA GCT GTT TTG ATC TTG GTG GCA 960 His Val Phe Thr Arg Gly Met lie lie Ala Val Leu lie Leu Val Ala 305 310 315 320 GTA GTG TGC CTA GTG ACT GTG TGT GTC ATT TAT AGA GTT GAC TTG GTT 1008 Val Val Cys Leu Val Thr Val Cys Val lie Tyr Arg Val Asp Leu Val 325 330 335 CTA TTT TAT AGA CAT TTA ACG AGA AGA GAT GAA ACA TTA ACA GAT GGA 1056 Leu Phe Tyr Arg His Leu Thr Arg Arg Asp Glu Thr Leu Thr Asp Gly 340 345 350 AAA ACA TAT GAT GCT TTT GTG TCT TAC CTA AAA GAA TGC CGA CCT GAA 1104 Lys Thr Tyr Asp Ala Phe Val Ser Tyr Leu Lys Glu Cys Arg Pro Glu 355 360 365 AAT GGA GAG GAG CAC ACC TTT GCT GTG GAG ATT TTG CCC AGG GTG TTG 1152 Asn Gly Glu Glu His Thr Phe Ala Val Glu lie Leu Pro Arg Val Leu 370 375 380 GAG AAA CAT TTT GGG TAT AAG TTA TGC ATA TTT GAA AGG GAT GTA GTG 1200 Glu Lys His Phe Gly Tyr Lys Leu Cys 工le Phe Glu Arg Asp Val Val 385 390 395. 400 CCT GGA GGA GCT GTT GTT GAT GAA ATC CAC TCA CTG ATA GAG AAA AGC 1248 Pro Gly Gly Ala Val Val Asp Glu lie His Ser Leu He Glu Lys Ser 405 410 415 CGA AGA CTA ATC ATT GTC CTA AGT AAA AGT TAT ATG TCT AAT GAG GTC 1296 Arg Arg. Leu lie lie Val Leu Ser Lys Ser Tyr Met Ser Asn Glu Val 420 425 430 AGG TAT GAA CTT GAA AGT GGA CTC CAT GAA GCA TTG GTG GAA AGA AAA 1344 Arg Tyr Glu Leu Glu Ser Gly Leu His Glu Ala Leu Val Glu Arg Lys 435 440 445 ATT AAA ATA ATC TTA ATT GAA TTT ACA CCT GTT ACT GAC TTC ACA TTC 1392 lie Lys lie lie Leu lie Glu Phe Thr Pro Val Thr Asp Phe Thr Phe 450 455 460 TTG CCC CAA TCA CTA AAG CTT TTG AAA TCT CAC AGA GTT CTG AAG TGG 1440 Leu Pro Gin Ser Leu Lys Leu Leu Lys Ser His Arg Val Leu Lys Trp 465 470 475 480 . AAG GCC GAT AAA TCT CTT TCT TAT AAC TCA AGG TTC TGG AAG AAC CTT 1488 Lys Ala Asp Lys Ser Leu Ser Tyr Asn Ser Arg Phe Trp Lys Asn Leu 485 490 495 CTT TAC TTA ATG CCT GCA AAA ACA GTC AAG CCA GGT AGA GAC GAA CCG 1536 Leu Tyr Leu Met Pro Ala Lys Thr Val Lys Pro Gly Arg Asp Glu Pro 500 505 510 GAA GTC TTG CCT GTT CTT TCC GAG TCT 1563 Glu Val Leu Pro Val Leu Ser Glu Ser 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） -9 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
    575581 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 S&Q 3D κίο^ζ TCA AAA AGT TGT ATT CAC CGA TCA CAA ATT CAT GTG GTA GAG GGA GAA . 48 Ser Lys Ser Cys lie His Arg Ser Gin lie His Val Val Glu Gly Glu 15 10 15 CCT TTT TAT CTG AAG CCA TGT GGC ATA TCT GCA CCA GTG CAC AGG AAT 96 Pro Phe Tyr Leu Lys Pro Cys Gly lie Ser Ala Pro Val His Arg Asn 20 25 30 GAA ACA GCC ACC ATG AGA TGG TTC AAA GGC AGT GCT TCA CAT GAG TAT 144 Glu Thr Ala Thr Met Arg Trp Phe Lys Gly Ser Ala Ser His Glu Tyr 35 40 45 AGA GAG CTG AAC AAC AGA AGC TCG CCC AGA GTC ACT TTT CAT GAT CAC 192 Arg Glu Leu Asn Asn Arg Ser Ser Pro Arg Val Thr Phe His Asp His 50 55 60 ACC TTG GAA TTC TGG CCA GTT GAG ATG GAG GAT GAG GGA ACG TAC ATT 240 Thr Leu Glu Phe Trp Pro Val Glu Met Glu Asp Glu Gly Thr Tyr lie 65 70 75 80 TCT CAA GTC GGA AAT GAT CGT CGC AAT TGG ACC TTA AAT GTC ACC AAA 288 Ser Gin Val Gly Asn Asp Arg Arg Asn Trp Thr Leu Asn Val Thr Lys • 85 90 95 AGA AAC AAA CAC ApC TGT TTC TCT GAC AAG CTC GTG ACA AGC AGA GAT 336 Arg Asn Lys His Ser Cys Phe Ser Asp Lys Leu Val Thr Ser Arg Asp 100 105 110 GTT GAA GTT AAC AAA TCT CTG CAT ATC ACT TGT AAG AAT CCT AAC TAT 384 Val Glu Val Asn Lys Ser Leu His lie Thr Cys Lys Asn Pro Asn Tyr 115 120 125 GAA GAG CTG ATC CAG GAC ACA TGG CTG TAT AAG AAC TGT AAG GAA ATA 432 Glu Glu Leu lie Gin Asp Thr Trp Leu Tyr Lys Asn Cys Lys Glu lie 130 135 140 TCC AAA ACC CCA AGG ATC CTG AAG GAT GCC GAG TTT GGA GAT GAG GGC 480 Ser Lys Thr Pro Arg lie Leu Lys Asp Ala Glu Phe Gly Asp Glu Gly 145 . 150 155 160 TAC TAC TCC TGC GTG TTT TCT GTC CAC CAT AAT GGG ACA CGG TAC AAC 528 Tyr Tyr Ser Cys Val Phe Ser Val His His Asn Gly Thr Arg Tyr Asn 165 170 175 ATG ACC AAG ACT GTC AAT ATA ACA GTT ATT GAA, GGA AGG AGT AAA GTA 576 lie Thr Lys Thr Val Asn lie Thr Val lie Glu Gly Arg Ser Lys Val 180 185 190 ACT CCA GCT ATT TTA GGA CCA AAG TGT GAG AAG GTT GGT GTA GAA CTA 624 Thr Pro Ala lie Leu Gly Pro Lys Cys Glu Lys Val Gly Val Glu Leu 195 200 205 GGA AAG GAT GTG GAG TTG AAC TGC AGT GCT TCA TTG AAT AAA GAC GAT 672 Gly Lys Asp Val Glu Leu Asn Cys Ser Ala Ser Leu Asn Lys Asp Asp 210 215 220 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -10 - (請先閲't#背面之注意事項再填寫本頁)
    575581 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 CTG TTT Leu Phe 225 CAA GAA Gin Glu CAT GCT His Ala AAT GTT Asn Val TAT TGG AGC Tyr Trp Ser GAC AGC TCA Asp Ser Ser 235 ATT TCT He Ser CCT AAT Pro Asn GGC AAA Gly Lys 255 AAC TAT Asn Tyr 270 ATA GAC lie Asp 720 AGG AAA Arg Lys ACG ACA Thr Thr AGA TTT Arg Phe GAC Asp GAA Glu GAA Glu GCC Ala 285 ATC lie GTG Val, 240 CTG Leu GAG Glu ACA Thr CAG Gin 265 GCC Ala GAA Glu CTT Leu ATT He GAC Asp 345 CTG Leu GAG Glu ATA lie CAT His AGT Ser 425 GAA Glu CCA Pro TCC Ser AGG Arg CCA Pro 505 ATC lie 230 GAG Glu CTG Lgu TGC Cys GTG Val GTA Val 310 TTG Leu GCG Ala GTG Val TTT Phe AAG Lys 390 GAG Glu CTC Leu GGA Gly GAG Glu CTC Leu 470 ATG Met GCC Ala GCA Ala 768 GAC Asp TCA Ser TTA Leu 275 TTC Phe AGG Arg AAA Lys 260 TAT Tyr AAG Lys 245 ATA Ue AAT Asn TGG Trp 250 AAA Lys (請先閲脅背面之注意事項再填寫本頁) 訂
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 AAG Lys GTC Val 305 GTG Val AGC Ser •290 TTT Phe TGT Cys GTC TTG Val Leu ACA GGA GGA Thr Gly Gly ACC Thr AGA Arg 295 ACT Thr GTG Val 280 AAA Lys GTG Val TTC TAT Phe Tyr ACA TAT Thr Tyr AAA Lys AAA Lys 385 GGC Gly GAA Glu 370 CAG Gin GGA Gly ATA lie AGG Arg GAT Asp 355 GAG Glu GTG ATT Val -He 325 CGC ATA Arg lie 340 GCC TTT Ala Phe TAT ACT. Tyr Thr TTT GGG TAT Phe Gly Tyr ATT ACT lie Thr AAC GAA GAA Asn Glu Glu CTC 816 Leu ACC 864 Thr AGG CTA Arg Leu CGT GAG Arg Glu AAG Lys CCC Pro 465 GCT Ala ATC lie 450 CCG Pro GAC Asp GCT Ala ATC He CTC Leu 435 ATC lie GTT Val ATC lie 420 GAG Glu GTC Val 405 GTT Val AGT Ser TTA ATT Leu lie TCG CTG AAA Ser Leu Lys CTG ATG Leu Met CGG TCT Arg Ser AGT Ser CCC Pro GTT Val 515 CCC Pro GCA Ala 500 CTC Leu TCC Ser 485 AAA Lys TCA Ser TGT GTC Cys Val GAA AGA Glu Arg TCT TAC Ser Tyr 360 GCT GTG Ala Val 375 TTA TGC Leu Cys GAG ATC Glu He AGC CAG Ser Gin CTC CAC Leu His 440 TTT ACT Phe Thr 455 CTG AAG Leu Lys AAC TCA Asn Ser GTC AAG Val Lys CCT Pro ATA CCT lie Pro GTT CTC Val Leu 315 TAT AAA Tyr Lys 330 GAG ACA Glu Thr GAT Asp 300 GCC Ala GTT Val CTA Leu AAA GAG TGT Lys Glu Cys ACG Thr TTT Phe TCA Ser 410 TAC Tyr TTA CCC Leu Pro 380 GAA AGA Glu Arg 395 CTG ATA Leu lie CTG ACT Leu Thr GCA CTG GTA Ala Leu Val GCC AGC Ala Ser TAC AGA Tyr Arg 475 TTC TGG Phe Trp 490 TGG AGA Trp Arg AAC Asn 460 GTT Val AAG Lys GAG Glu CCA GGC CAT. Pro Gly His TCT GTG Ser Val GAC TTG Asp Leu GCA Ala GCA Ala 320 CTG Leu ACA Thr CAT His 365 AGG Arg GAT Asp 350 CCT Pro GTC Val GTT Val 335 GGT AAA Gly Lys 912 960 1008 1056 GAG AAT 1104 Glu Asn CTG GAG 1152 Leu Glu GAT GTG GTG Asp Val Val GAG AAA Glu Lys AAC GGA Asn Gly 430 GAG AGG Glu Arg 445 ATC ACC He Thr CTA AAA Leu Lys AAT CTT Asn Leu GAG TCG Glu Ser 510 AGC Ser 415 GCC Ala AAG Lys TTT Phe CCT 1200 Pro 400 CGG 1248 Arg AGG 1296 Arg ATT 1344 lie CTC 1392 Leu TGG AGG Trp Arg 480 1440 GTT Val 495 GAG Glu TAC Tyr GCG Ala 1488 1536 1557 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） -11 - 575581 A8 B8 C8 D8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
    六、申請專利範圍 S E Q ID N 〇：3 GAA Glu 1 TTC Phe ACC Thr CTG Leu GAG Glu 65 ATG Met AAA Lys TCT TGT Ser Cys TAT CTG Tyr Leu ACC AAA Thr Lys 35 AAC CCA Asn Pro 50 TTT TGG Phe Trp AAA AAT Lys Asn CAC AGC His Ser TCA AAA Ser Lys 1 CCT TTT Pro Phe GAA ACA Glu Thr ACT Thr AAA Lys 20 AGC Ser AGG Arg CCA Pro TAT Tyr TGT Cys 100 TCA Ser 5 CAT His TGG Trp AGT Ser GTT Val ACT Thr 85 TTC Phe CGT CCC CAC ATT Arg Pro His lie TGC TCG Cys Ser TAC AAA Tyr Lys TCC Ser GAG Glu 70 CAG Gin TCG Ser 55 TTG Leu AAA Lys TGT TCA Cys Ser 25 AGC AGT Ser Ser 40 AGA ATT Arg lie AAT GAC Asn Asp TGG AAA Trp Lys ACT GTG GTT Thr Val Val 10 CTT GCA CAT Leu Ala His GGA TCA CAG Giy Ser Gin GCT TTG CAT Ala Leu His 60 ACA GGA TCT Thr Gly Ser 75 TTA AAT GTC Leu Asn Val 90 GAA GGG Glu Gly GAG Glu GAA Glu 45 GAT Asp ATT lie 30 CAT His TGT Cys GAA CCT Glu Pro 15 GAA ACA Glu Thr GTG GAG Val Glu GTT TTG Val Leu 48 96 144 192 ACT GAA AGA Thr Glu Arg' TAC TTT TTC CAA Tyr Phe Phe Gin 80 ATC AGA AGA AAT lie Arg Arg Asn 95 S E Q ID N 0 ： 4 240 288 312 AGT TGT Ser Cys TAT CTG Tyr Leu 20 GCC ACC Ala Thr 35 ATT lie 5 AAG Lys ATG Met CAC CGA His Arg CCA TGT Pro Cys AGA TGG Arg Trp TCA CAA Ser Gin GGC ATA Gly He 25 TTC AAA Phe Lys 40 ATT CAT lie His 10 TCT GCA Ser Ala GGC AGT Gly Ser GTG GTA Val Val CCA GTG Pro Val GCT TCA Ala Ser 45 GAG Glu CAC His 30 CAT His GGA GAA Gly Glu 15 AGG AAT Arg Asn GAG TAT Glu Tyr 48 96 144 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210 X 297公釐） 12 575581 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 AGA GAG CTG AAC AAC AGA AGC TCG CCC AGA GTC ACT TTT CAT GAT CAC 192 Arg Glu Leu Asn Asn Arg Ser Ser Pro Arg Val Thr Phe His Asp His 50 55 60 ACC TTG GAA TTC TGG CCA GTT GAG ATG GAG GAT GAG GGA ACG TAC ATT 240 Thr Leu Glu Phe Trp Pro Val Glu Met Glu Asp Glu Gly Thr Tyr lie 65 70 75 80 TCT CAA GTC GGA AAT GAT CGT CGC AAT TGG ACC ΤΤΛ AAT GTC ACC AAA 288 Ser Gin Val Gly Asn Asp Arg Arg Asn Trp Thr Leu Asn Val Thr Lys 85 90 95 AGA AAC AAA CAC AGC TGT TTC TCT GAC AAG CTC GTG ACA AGC AGA GAT 33( Arg Asn Lys His Ser Cys Phe Ser Asp Lys Leu Val Thr Ser Arg Asp 100 105 110 GTT GAA GTT AAC AAA TCT CTG CAT ATC ACT TGT AAG AAT CCT AAC TAT 384 Val Glu Val Asn Lys Ser Leu His He Thr Cys Lys Asn Pro Asn Tyr 115 120 125 GAA GAG CTG ATC CAG GAC ACA TGG CTG TAT AAG AAC TGT AAG GAA ATA 432 Glu Glu Lgu 工le Gin Asp Thr Trp Leu Tyr Lys Asn Cys Lys Glu lie 130 135 140 TCC AAA ACC CCA AGG ATC CTG AAG GAT GCC GAG TTT GGA GAT GAG GGC 480 * Ser Lys Thr Pro Arg 工le Leu Lys Asp Ala Glu Phe Gly Asp Glu Gly 145 250 155 160 TAC TAC TCC TGC GTG TTT TCT GTC CAC CAT AAT GGG ACA CGG TAC AAC 528 Tyr Tyr Ser Cys Val Phe Ser Val His His Asn Gly Thr Arg Tyr Asn 165 · 170 175 ATC ACC AAG ACT GTC AAT ATA ACA GTT ATT GAA GGA AGG AGT AAA GTA 576 lie Thr Lys Thr Val Asn lie Thr Val He Glu Gly Arg Ser Lys Val 180 185 190 ACT CCA GCT ATT ΓΓΑ GGA CCA AAG TGT GAG AAG GTT GG71 GTA GAA CrA 624 Thr Pro Ala lie Leu Gly Pro Lys Cys Glu Lys Val Gly Val Glu Leu 195 200 205 GGA AAG GAT GTG GAG TTG AAC TGC AGT GCT TCA TTG ΑΛΤ AAA GAC GAT 672 Gly Lys Asp Val Glu Leu Asn Cys Ser Ala Ser Leu Asn Lys Asp Asp 210 21S 220 CTG TTT TAT TGG AGC ATC AGG AAA GAG GAC AGC TCA GAC CCT AAT GTG 720 Leu Phe Tyr Trp Ser I工e Arg hys Giu Asp Ser Ser Asp Pro Asn Val 225 230 235 240 CAA GAA GAC AGG AAG GAG ACG ACA ACA TGG ATT TCT GAA GGC AAA CTG 76B Gin Glu Asp Arg Lys Glu Thr Thr Thr Trp lie Ser Glu Gly Lys Leu 245 250 255 CAT GCT TCA AAA ATA CTG AGA TTT CAG AAA ATT ACT GAA AAC TAT CTC 816 His Ala Ser Lys lie Leu Arg Phe Gin Lys lie Thr Glu Asn Tyr Leu 260 265 270 AAT GTT TTA TAT AAT TGC ACC GTG GCC AAC GAA GAA GCC ATA GAC ACC 864 Asn Val Leu Tyr Asn Cys Thr Val Ala Asn Glu Glu Ala lie Asp Thr 275 280 285 AAG AGC TTC GTC TTG GTG AGA AAA GAA ATA CCT GAT ATC CCA GGC CAT 912 Lys Ser Phe Val Leu Val Arg Lys Glu lie Pro Asp lie Pro Gly His 290 295 300 GTC TTT ACA 921 Val Phe Thr 305 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） -13 - (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁)
    575581 A8 B8 C8 D8 六、m響 GAA TCT TGT ACT TCA CGT CCC CAC ATT ACT GTG GTT GAA GGG GAA CCT Glu Ser Cys Thr Ser Arg Pro His lie Thr Val Val Glu Gly Glu Pro 15 10 15 TTC TAT CTG AAA CAT TGC TGG TGT TCA CTT GCA CAT GAG ATT GAA ACA Phe Tyr Leu Lys His Cys Ser Cys Ser Leu Ala His Glu lie Glu Thr 20 25 30 ACC ACC AAA AGC TGG TAC AAA AGC AGT GGA TCA CAG GAA CAT GTG GAG Thr Thr Lys Ser Trp Tyr Lys Ser Ser Gly Ser Gin Glu His Val Glu 35 40 45 CTG AAC CCA AGG AGT TCC TCG AGA ATT GCT TTG CAT GAT TGT GTT TTG Leu Asn Pro Arg Ser Ser Ser Arg lie Ala Leu His Asp Cys Val Leu 50 55 60 GAG TTT TGG CCA GTT GAG TTG AAT GAC ACA GGA TCT TAC TTT TTC CAA Glu Phe Trp Pro Val Glu Leu Asn Asp Thr Gly Ser Tyr Phe Phe Gin 65 70 75 80 ATG AAA AAT TAT ACT CAG AAA TGG AAA TTA AAT GTC ATC AGA AGA AAT Met Lys Asn Tyr Thr Gin Lys Trp Lys Leu Asn Val lie Arg Arg Asn 85 90 95 AAA CAC AGC TGT TTC ACT GAA AGA CAA GTA ACT AGT AAA ATT GTG GAA Lys His Ser Cys Phe Thr Glu Arg Gin Val Thr Ser Lys lie Val Glu 100 105 110 GTT AAA AAA TTT TTT CAG ATA ACC TGT GAA AAC AGT TAC TAT CAA ACA Val Lys Lys Phe Phe Gin lie Thr Cys Glu Asn Ser Tyr Tyr Gin Thr 115 120 125 CTG dTC AAC AGC ACA TCA TTG TAT AAG AAC TGT AAA AAG CTA CTA CTG Leu Val Asn Ser Thr Ser Leu Tyr Lys Asn Cys Lys Lys Leu Leu Leu 130 135 140 GAG AAC ΛΑΤ ΑΑΛ AAC CCA ACG ATA AAG AAG AAC GCC GAG TTT GAA GAT Glu Asn Asn Lys Asn Pro Thr lie Lys Lys Asn Ala Glu Phe Glu Asp 145 150 155 160 GAG GGG TAT TAC TCC TGC GTG CAT TTC CTT CAT CAT AAT GGA AAA CTA Gin Gly Tyr Tyr Ser Cys Val His Phe Leu His His Asn Gly Lys Leu 165 170 175 TTT AAT ATC ACC AAA ACC TTC AAT ATA ACA ATA GTG GAA GAT CGC AGT Phe Asn lie Thr Lys Thr Phe Asn lie Thr lie Val Glu Asp Arg Ser 180 185 190 AAT ATA GTT CCG GTT CTT CTT GGA CCA AAG CTT AAC CAT GTT GCA Asn lie Val Pro Val Leu Leu Gly Pro Lys Leu Asn His Val Ala 195 200 205 48 .96 144 192 240 288 336 384 432 480 528 576 621 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -14 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 575581 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 S E Q ID N 0 ： 6 GTG GTT GAA Val Val Glu GCA CAT GAG Ala His Glu (請先閲囀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 • m· an —ϋ _ 訂 GAA TCT TGT Glu Ser Cys 1 TTC TAT CTG Phe Tyr Leu ACC ACC Thr Thr CTG Leu GAG Glu 65 ATG Met AAC Asn 50 TTT Phe AAA Lys AAA Lys 35 CCA Pro TGG Trp AAT Asn AAA CAC AGC Lys His Ser GTT AAA AAA Val Lys Lys 115 CTG GTC AAC Leu Val Asn 130 GAG AAC AAT Glu Asn Asn 145 CAG GGG TAT Gin Gly Tyr TTT AAT ATC Phe Asn lie AAT Asn GAA Glu GAG Glu 225 AAT Asn ATA 工JLe TTA Leu210 GAT Asp GTT Val 195 GGA Gly GTA Val ATA CAT lie His TGG CAT GCT Trp His Ala CTA AAT GTT Leu Asn Val Α0Τ Thr AAA Lys 20 AGC Ser AGG Arg CCA Pro TAT Tyr TGT Cys100 TTT Phe TtA Ser 5 CAT His TGG Trp AGT Ser GTT Val ACT Thr 85 TTC Phe TTT Phe CGT Arg TGC Cys TAC Tyr TCC Ser GAG Glu 70 CAG Gin ACT Thr CAG Gin CCC Pro TCG Ser AAA Lys TCG Ser 55 TTG Leu AAA Lys GAA Glu ATA lie CAC His TGT Cys AGC Ser 40 AGA Arg AAT Asn TGG Trp AGA Arg ACC Thr120 ATT lie TCA Ser 25 AGT Ser ATT lie GAC Asp AAA Lys CAA Gin 105 TGT Cys ACT Thr 10 CTT Leu GGA Gly GCT Als ACA Thr TTA Leu 90 GTA Val GAA Glu TCA CAG Ser Gin TTG Leu GGA Gly 75 AAT Asn CAT His 60 TCT Ser GTC Val GAA Glu 45 GAT Asp TAC Tyr ATC lie ACT AGT AAA Thr Ser Lys AAC AGT TAC Asn Ser Tyr 125 GGG GAA CCT Gly Glu Pro 15 ATT GAA ACA lie Glu Thr 30 CAT GTG GAG His Val Glu TGT GTT TTG Cys Val Leu TTT TTC CAA Phe Phe Gin 80 AGA AGA AAT Arg Arg Asn 95 ATT GTG GAA lie Val Glu 110 TAT CAA ACA Tyr Gin Thr AGC Ser AAA Lys TAC Tyr ACC Thr 1Θ0 CCG Pro AAA Lys ATT· lie GAA Glu TCA Ser 260 TTA Leu ACA TCA Thr Ser AAC CCA Asn Pro 150 TCC TGC Ser Cys 165 AAA ACC Lys Thr GTT CTT Val Leu AAC GTA Asn Val TAT TGG Tyr Trp 230 GAG AAA Glu;’ Lys 245 AAA GTA Lys Val TAT AAT Tyr Asn TTG TAT Leu Tyr 135 ACG ATA Thr He GTG CAT Val His TTC AAT Phe Asn AAG AAC Lys Asn AAG AAG Lys Lys CTT Leu AGG Arg 215 ATG Met GGA Gly200 CTC Leu TTC Phe GAA ATG Glu Met TTG AGA Leu Arg TGC ACT Cys Thr TTC Phe ATA lie 185 CCA Pro AAC Asn GGG Gly AGA Arg ATT lie 265 GTG Val CTT Leu 170 ACA Thr AAG Lys TGC Cys GAA Glu ATT lie 250 GAA Glu TGT AAA Cys Lys 140 AAC GCC Asn Ala 155 CAT CAT His His ATA GTG lie Val CTT AAC Leu Asn TCT Ser GAA Glu 235 ATG Met GCT Ala220 AAT Asn ACT Thr AAT ATT Asn lie GCC AGC ACG Ala Ser Thr AAG CTA CTA CTG Lys Leu Leu Leu GAG Glu AAT Asn GAA Glu CAT His 205 TTG Leu TTT Phe GGA Gly GAT Asp 190 GTT Val GAA Glu AAA Lys 175 CGC Arg GAT Asp 160 CTA Leu AGT Ser GCA GTG Ala Val CTG AAT GAA Leu Asn Glu GGA TCG Gly Ser CCA GAA Pro Glu GGT GAA Gly Glu 270 GGA CGC Gly Gly GAT CCT Asp Pro 240 GGC AAA Gly Lys 255 AGC AAT Ser Asn ACA GAC Thr Asp 275 280 285 ACC AAA AGC TTC ATC TTG GTG AGA AAA GAC ATG GCT GAT ATC CCA GGC Thr Lys Ser Phe lie Leu Val Arg Lys Asp Met Ala Asp lie Pro Gly 290 CAC GTC TTC ACA AGA His Val Phe Thr Arg 305 295 300 48 96 144 192 240 288 336 384 432 480 528 576 624 672 720 768 816 864 912 927 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -15- 575581 8 888 ABCD •、申請專利範圍 3 ·如申請專利範圍第1項之組成物，其含有蛋白質 、糖、緩衝劑或彼之混合物以作爲安定劑。 4 ·如申請專利範圍第1項之組成物，其係作爲抗自 體免疫疾病劑或過敏疾病劑。 5 ·如申請專利範圍第1項之組成物，其係用於治療 和預防包括自體免疫疾病之敏感性疾病。 6 · —種中和I L — 1 8之方法，其包含令一種多肽 與I L — 1 8接觸以中和I L 一 1 8之步驟，該多肽係作 爲I L— 1 8之受體以辨識I L— 1 8並與I L— 1 8結 合，且該多肽包含SEQ ID NO: 20至25之任 一胺基酸序列。 7 ·如申請專利範圍第6項之方法，其中該S E Q ID N〇：2 0至2 5之胺基酸序列係分別由S E Q ID N〇：1至6之核苷酸序列所編碼。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 .16 · 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公嫠）
TW86119698A 1997-03-12 1997-12-24 Pharmaceutical composition for neutralizing interleukin-18 (IL-18) TW575581B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP7469797 1997-03-12
JP21548897 1997-07-28
JP29183797 1997-10-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW575581B true TW575581B (en) 2004-02-11

Family

ID=27301588

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW86119698A TW575581B (en) 1997-03-12 1997-12-24 Pharmaceutical composition for neutralizing interleukin-18 (IL-18)

Country Status (5)

Country Link
US (3) US6087116A (zh)
EP (2) EP1749838A1 (zh)
KR (1) KR100439290B1 (zh)
CA (1) CA2219964A1 (zh)
TW (1) TW575581B (zh)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7393663B2 (en) 1997-08-01 2008-07-01 Serono Genetics Institute S.A. Expressed sequence tags and encoded human proteins
US7704944B2 (en) * 1997-08-14 2010-04-27 Yeda Research And Development Company Ltd. Interleukin-18 binding proteins, their preparation and use for the treatment of sepsis
IL121860A0 (en) * 1997-08-14 1998-02-22 Yeda Res & Dev Interleukin-18 binding proteins their preparation and use
US7220717B2 (en) * 1997-08-14 2007-05-22 Yeda Research And Development Company Ltd. Interleukin-18 binding proteins, their preparation and use
NZ505880A (en) * 1998-01-23 2003-06-30 Immunex Corp IL-18 receptor polypeptides
CA2276216A1 (en) * 1998-06-24 1999-12-24 Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo An artificial peptide capable of neutralizing the biological activity of interleukin-18
CA2340579A1 (en) * 1998-09-01 2000-03-09 Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo Interleukin 18-binding protein
US6472179B2 (en) * 1998-09-25 2002-10-29 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Receptor based antagonists and methods of making and using
NZ520392A (en) 2000-02-10 2005-04-29 Abbott Lab Antibodies that bind human interleukin-18 and methods of making and using
ME00546B (me) * 2000-02-21 2011-10-10 Serono Lab Korišćenje inhibitora il-18
US20020052475A1 (en) * 2000-07-20 2002-05-02 Schering Ag High affinity soluble interleukin-18 receptor
EP2357002A1 (en) * 2000-10-11 2011-08-17 Viron Therapeutics, Inc. Nucleic acid molecules and polypeptides for immune modulation
WO2002032374A2 (en) * 2000-10-18 2002-04-25 Immunex Corporation Methods for treating il-18 mediated disorders
US7718368B2 (en) * 2000-12-04 2010-05-18 Viron Therapeutics Inc. Immunomodulatory protein and useful embodiments thereof
JP4212470B2 (ja) 2001-06-26 2009-01-21 アムジェン フレモント インク． Ｏｐｇｌへの抗体
UA78516C2 (en) * 2001-08-10 2007-04-10 Applied Research Systems Use of inhibitors of il-18 for treatment and/or prevention of hypersensitivity disorders, and in particular of delayed-type hypersensitivity
EP1293566A1 (en) * 2001-09-17 2003-03-19 Societe Des Produits Nestle S.A. A soluble toll-like receptor
MXPA05002219A (es) 2002-08-28 2005-07-05 Immunex Corp Composiciones y metodos para tratar una enfermedad cardiovascular.
CA2511823A1 (en) 2002-12-30 2004-07-22 Amgen Inc. Combination therapy with co-stimulatory factors
JP4257946B2 (ja) * 2003-07-30 2009-04-30 友昭 星野 可溶化ヒトインターロイキン１８レセプターα，その測定方法，測定用キット及び医薬組成物
US7968684B2 (en) 2003-11-12 2011-06-28 Abbott Laboratories IL-18 binding proteins
US20050100965A1 (en) 2003-11-12 2005-05-12 Tariq Ghayur IL-18 binding proteins

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07163368A (ja) * 1993-12-15 1995-06-27 Hayashibara Biochem Lab Inc 組換えｄｎａとその組換えｄｎａを含む形質転換体
JP3109018B2 (ja) * 1994-07-14 2000-11-13 株式会社林原生物化学研究所 インターフェロン−γの産生を誘導する蛋白質
EP0692536B1 (en) * 1994-07-14 2000-11-22 Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo IFN-Y production inducing protein and monoclonal antibody of the same
JP2724987B2 (ja) * 1994-11-15 1998-03-09 株式会社林原生物化学研究所 インターフェロン−γの産生を誘導するポリペプチド
TW581771B (en) * 1994-11-15 2004-04-01 Hayashibara Biochem Lab Recombinant production of a polypeptide for inducing interferon-gamma production, and monoclonal antibody against the polypeptide
US5776731A (en) * 1996-02-21 1998-07-07 Immunex Corporation DNA encoding type-I interleukin-I receptor-like protein designated 2F1

Also Published As

Publication number Publication date
EP0864585A1 (en) 1998-09-16
US6559298B1 (en) 2003-05-06
EP1749838A1 (en) 2007-02-07
US6087116A (en) 2000-07-11
CA2219964A1 (en) 1998-09-12
KR100439290B1 (ko) 2004-09-13
KR19980079551A (ko) 1998-11-25
US20030133919A1 (en) 2003-07-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW575581B (en) Pharmaceutical composition for neutralizing interleukin-18 (IL-18)
FI116943B (fi) Menetelmä kasvainkuoliotekijän reseptoria sisältävien fuusioproteiinien valmistamiseksi ja niitä koodaava DNA ja vektori
Takeshita et al. Cloning of the γ chain of the human IL-2 receptor
ES2080809T4 (es) Receptores de factor de necrosis tumoral alfa y beta
TW464656B (en) Interferon-gamma production inducing polypeptide monoclonal antibody, and agent for interferon-gamma susceptive disease
AU646695B2 (en) Isolated viral protein cytokine antagonists
TW458984B (en) Novel mutant hIL-4 proteins as antagonists or partial agonists of human interleukin 4
JP2020002155A (ja) 高度に低下された受容体結合親和性を有するサイトカインを含むフソカイン
US20220363731A1 (en) Interleukin-2 derivative
JPS60115528A (ja) ヒトインタ―ロイキン―２蛋白質を含有する抗腫瘍用または免疫機能低下疾患治療用組成物
JP2006246890A (ja) ヒト・インターロイキンー１１受容体
WO1998055621A1 (en) Ntn-2 member of tnf ligand family
JP2006014742A (ja) Ｔｎｆリガンド
CN1079225A (zh) 肿瘤坏死因子突变蛋白
TW565569B (en) Novel polypeptides for inducing the production of interferon-gamma
WO2000012555A1 (fr) Proteine de liaison de l'interleukine 18
US5919903A (en) Low affinity human IL-12 beta2 receptor
JP3907661B2 (ja) インターフェロン−α／β結合タンパク質、その製造法およびそれを含有する医薬組成物
JP3403403B2 (ja) 顆粒球コロニー刺激因子レセプターをコードするｄｎａ
JP2828148B2 (ja) ヒトｍａｃｉｆ活性蛋白遺伝子、該遺伝子を結合した発現ベクター、形質転換細胞及びヒトｍａｃｉｆ活性蛋白
JPH05502037A (ja) 可溶性のトランケートされたガンマ―インターフェロン受容体
TW420688B (en) Mpl ligand analogs
PT92335A (pt) Processo para a preparacao de proteinas hibridas da interleucemia -2 recombinante e de composicoes farmaceuticas que as contem
JP4026923B2 (ja) ポリペプチド
Ghiara et al. Biological role of the IL-1 receptor type II (IL-1RII) as defined by a monoclonal antibody