JP2006014742A - Tnfリガンド - Google Patents
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Abstract
【解決手段】TNF/NGFレセプターファミリーのメンバーに対するリガンドが得られる。リガンドはこのようなレセプターのC−末端システィンループの領域に結合する。リガンドを含む製剤学的組成物ならびにリガンドの調製に関するプロセスも提供する。
【選択図】なし
Description
and Rivier(Eds.)“Peptides:Chemistry
and Biology”,Escom,Leiden(1991),p268〜270)、また環状類似体を形成することによってレセプター結合が高められることもある。その1例は“構造的に制限されたチモペンチン様化合物”、米国特許4,457,489(1985),Goldstein,G.et al.に示されている。第三は、ペプチド結合を置換するためにケトメチレン、メチルスルフィド又はレトロインバース結合を導入することである。すなわちCO部分とNH部分の交換は安定性と効力の両者を高めるようである。このタイプの1例が“チモペンチの生物学的に活性なレトロインバース類似体”、Sisto A.ら、Rivier,J.E.,Marshall,G.R.(編集)“Peptides,Chemistry,Structure and Biology”、Escom,Leiden(1990)p.722−773、に示されている。
例1:グループ32抗体によって認識されるP75レセプターの領域の決定
主な適用の例5において、大腸菌中の発現によっていくつかの構築物を調製し、アミノ酸125−182の間の抗体no.32マップによってエピトープが認識されることが結論された。
いくつかの合成ペプチドで、それらの配列がグループ32エピトープを疑わせるTNF−R上の領域の種々の部分に対応しているものを合成した(残基160−179,162−179,163−179,165−179および167−179)。それらのペプチドをグループ32の抗体への結合に対する競合の能力についてELISAテストでしらべた。
DW16−アミノ酸165−179
DW18−アミノ酸163−179
DW19−アミノ酸162−179
DW21−アミノ酸160−179
アミノ酸3から181に対応する配列をもつ組換えペプチド中のシスティン178をアラニンで置換すると、この蛋白質はグループ32抗体によって認識されなくなる。この知見から示唆されることは、これらの抗体で認識されるためには、グループ32エピトープ領域中の2つのシスティンは互いに自由に相互作用できなければならない;すなわち、抗体で認識される構造はループであるということである。この考え方を支持するものとして、われわれは以下のことを見出した:すなわちSDS PAGEとウェスターンブロット分析の前にジチオスレイトールでペプチドを還元するとグループ32抗体によるペプチドの認識の効率がいくらか減少し、ジチオスレイトールによる還元のあとにヨードアセトアミドでアルキル化すると抗体による認識は完全に失われる。
(a)グループ32抗体の機能を比較するために、32エピトープ領域に対する上流のレセプターに結合する抗体(抗−TBP−II抗体の大半が期待されるように)のみならず、そのエピトープ領域に対する下流のレセプターに結合する抗体に対しても、われわれはMBPに連結した32エピトープ(アミノ酸181から235;“スタルク”領域)に対する下流に拡がる領域に対応するキメラ構築物でマウスを免疫化した。ウサギはキメラに結合する抗体を産生し、無傷のP55TNFレセプターに対するのと同じようにそのキメラによって免疫化される。これらの抗体はキメラ蛋白質への結合によってアフィニティカラム法で精製されてAffi−gel 10カラムに連結し、TNF機能と結合への作用に関してテストされた(アフィニティカラムで精製した抗体調製物を“318”と名付けた)。
グループ32抗体がTNF結合における増大をひき起こす作用機序を探究するために、これら抗体の存在および非存在におけるHeLa75.3細胞からのTNFの分離速度を比較した。
抗体32,57および70の重鎖のCDRのヌクレオチド配列を決定するために、プロメガプロトコールにより全RNAをグアニジニウムチオイソシアネートを用いてそれぞれのハイブリドーマ細胞から分離した。このRNA上での第1鎖cDNA合成をAMV逆転写およびプライマーとしてオリゴ(dT)15−18またはネズミIgGの重鎖の定常部に相補的なオリゴヌクレオチドを用いて実施した。cDNAをPCRのための鋳型として使用し、部分的に縮重した5′−プライマーを適用した。40サイクルのPCRを行なった。約350bpの大きさのPCR産物を電気泳動法を用いて精製し、ブルースクリプトベクター中でクローン化した。正しい大きさの挿入断片を有するクローンの塩基配列決定を行なった。抗体no.32の軽鎖のCDR領域の二重鎖のcDNAを同じようにして合成した。
グループ32のモノクローナル抗体の重鎖および軽鎖のクローン化した種々の領域を15個のアミノ酸の長さのリンカーと連結し、市販の発現ベクター中に導入した。そのベクターはたとえばlacのようなプロモーター、pel−Bのようなリーダー配列と同時に、小さなペプチド(“tag”ペプチド)をコードする配列で、それに対するモノクローナル抗体が市販品として入手できるようなものを含んでいる。現在ではプラスミドは大腸菌中に導入され細菌はO.D. 0.5−1.0にまで増殖させている。scFvの発現はIPTGの添加により誘導し増殖をさらに6−24時間継続させる。ついで可溶性のscFv−tag複合体をtagに対するモノクローナル抗体を用い免疫アフィニティ精製法により培養培地から分離し、そのあと金属アフィニティカラム上で精製した。
ペプチドおよびその他の分子もまた遺伝子工学的方法で調製することができ、それらの調製には遺伝子工学的方法で用いられるすべての道具が用いられる。こうしてこれらペプチドおよびその他の生物学的分子に関してコードするヌクレオチド配列を含むDNA分子が供給される。これらのDNA分子はゲノムDNA、cDNA、合成DNAおよびそれらの組み合わせとなりうる。
ハイブリドーマTBP−II 70−2をCollection National de Cultures de Microorganismes,Institut Pasteur(CNCM)に1990年3月12日に寄託し、受託番号No.I−928が付与された。
ハイブリドーマTBP−II 32−5は、1993年9月1日にCNCMに寄託され、受託番号No.I−1358が付与された。
Claims (12)
- p75TNF−Rに対する抗体又はそのフラグメントであって、p75TNF−Rの細胞を殺す効果のためのシグナリングを阻害することはできるがp75TNF−Rに対するTNFの結合は阻害しない抗体又はフラグメントであり、
当該抗体又はフラグメントは、p75TNF−RのC−末端システインループであってp75TNF−Rのアミノ酸配列Cys−163からThr−179よりなるループの領域に結合する抗体の抗原結合部分を含み、
但し、当該抗体又はフラグメントは、CNCM受託番号No.I−1358又はCNCM受託番号No.I−928としてそれぞれ寄託された継代株クローン32又は70由来のモノクローナル抗体ではない、
上記抗体又はフラグメント。 - 以下に示したモノクローナル抗体No.32の重鎖の少なくとも1つのCDR領域に対するアミノ酸配列、又は当該アミノ酸配列中の1個以上のアミノ酸残基が、異なったアミノ酸残基で置換されているか及び/又は除去されているか、及び/又は1個以上のアミノ酸残基が当該アミノ酸配列に付加されている変異アミノ酸配列を含み、p75TNF−Rのアミノ酸配列Cys−163からThr−179よりなるループの領域に結合することを維持し、p75TNF−Rの細胞を殺す効果のためのシグナリングを阻害することはできるがp75TNF−Rに対するTNFの結合は阻害しないままである請求項1記載の抗体又はフラグメント。
- 以下に示したモノクローナル抗体No.32の軽鎖の少なくとも1つのCDR領域に対するアミノ酸配列、又は当該アミノ酸配列中の1個以上のアミノ酸残基が、異なったアミノ酸残基で置換されているか及び/又は除去されているか、及び/又は1個以上のアミノ酸残基が当該アミノ酸配列に付加されている変異アミノ酸配列を含み、p75TNF−Rのアミノ酸配列Cys−163からThr−179よりなるループの領域に結合することを維持し、p75TNF−Rの細胞を殺す効果のためのシグナリングを阻害することはできるがp75TNF−Rに対するTNFの結合は阻害しないままである請求項1記載の抗体又はフラグメント。
- 以下に示したモノクローナル抗体No.70の重鎖の少なくとも1つのCDR領域に対するアミノ酸配列、又は当該アミノ酸配列中の1個以上のアミノ酸残基が、異なったアミノ酸残基で置換されているか及び/又は除去されているか、及び/又は1個以上のアミノ酸残基が当該アミノ酸配列に付加されている変異アミノ酸配列を含み、p75TNF−Rのアミノ酸配列Cys−163からThr−179よりなるループの領域に結合することを維持し、p75TNF−Rの細胞を殺す効果のためのシグナリングを阻害することはできるがp75TNF−Rに対するTNFの結合は阻害しないままである請求項1記載の抗体又はフラグメント。
- 以下に示したモノクローナル抗体No.57の重鎖の少なくとも1つのCDR領域に対するアミノ酸配列、又は当該アミノ酸配列中の1個以上のアミノ酸残基が、異なったアミノ酸残基で置換されているか及び/又は除去されているか、及び/又は1個以上のアミノ酸残基が当該アミノ酸配列に付加されている変異アミノ酸配列を含み、p75TNF−Rのアミノ酸配列Cys−163からThr−179よりなるループの領域に結合することを維持し、p75TNF−Rの細胞を殺す効果のためのシグナリングを阻害することはできるがp75TNF−Rに対するTNFの結合は阻害しないままである請求項1記載の抗体又はフラグメント。
- 以下に示したモノクローナル抗体No.57の重鎖のCDR領域に対するアミノ酸配列を含む請求項1記載の抗体又はフラグメント。
- グループ32抗体のscFvを含む請求項1記載の抗体又はフラグメント。
- 以下からなる群から選択されるアミノ酸配列のいずれか1つをコードするDNA分子:
i)以下に示したモノクローナル抗体No.32の重鎖の3つのCDR領域に対する3つのアミノ酸配列;
ii)以下に示したモノクローナル抗体No.32の軽鎖の3つのCDR領域に対する3つのアミノ酸配列;
iii)以下に示したモノクローナル抗体No.70の重鎖の3つのCDR領域に対する3つのアミノ酸配列;
iv)以下に示したモノクローナル抗体No.57の重鎖の2つのCDR領域に対する2つのアミノ酸配列;
- a)以下からなる群から選択されるポリペプチドのいずれかを含む、p75TNF−Rの細胞を殺す効果のためのシグナリングを阻害することはできるがp75TNF−Rに対するTNFの結合は阻害しないポリペプチド:
i)以下に示したモノクローナル抗体No.32の重鎖のCDR領域のいずれかのアミノ酸配列を有するポリペプチド;
ii)以下に示したモノクローナル抗体No.32の軽鎖のCDR領域のいずれかのアミノ酸配列を有するポリペプチド;
iii)以下に示したモノクローナル抗体No.70の重鎖のCDR領域のいずれかのアミノ酸配列を有するポリペプチド;
iv)以下に示したモノクローナル抗体No.57の重鎖のCDR領域のいずれかのアミノ酸配列を有するポリペプチド;
b)上記i)〜iv)に定義されたアミノ酸配列において1個以上のアミノ酸の置換、欠失又は付加によってa)のポリペプチドから誘導されるポリペプチド、
をコードするDNA分子。 - 請求項1〜7のいずれか一項に記載の抗体又はフラグメントに対する抗−イディオタイプ抗体であって、TNFの作用を阻害することはできるがp75TNF−Rに対するTNFの結合は阻害しない抗−イディオタイプ抗体。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の抗体又はフラグメント或いは請求項10記載の抗−イディオタイプ抗体を含む融合蛋白質。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の抗体又はフラグメント、請求項11記載の融合蛋白質の機能誘導体であって、そのアミノ酸残基に側鎖として存在する官能基、及び/又は、そのN末端残基及び/又はC末端残基に官能基を有し、
p75TNF−RのC−末端システインループ領域に結合することを維持し、p75TNF−Rの細胞を殺す効果のためのシグナリング、又は、TNFの効果を阻害することはできるがp75TNF−Rに対するTNFの結合は阻害しないままである請求項10記載の抗−イディオタイプ抗体に対して、阻害活性を維持する、
上記機能誘導体。
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