JP2004254703A - Tnfリガンド - Google Patents
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Abstract
【解決手段】TNF/NGFレセプターファミリーのメンバーに対するリガンドが得られる。リガンドはこのようなレセプターのC−末端システィンループの領域に結合する。リガンドを含む製剤学的組成物ならびにリガンドの調製に関するプロセスも提供する。
【選択図】なし
Description
and Rivier(Eds.)“Peptides:Chemistry
and Biology”,Escom,Leiden(1991),p268〜270)、また環状類似体を形成することによってレセプター結合が高められることもある。その1例は“構造的に制限されたチモペンチン様化合物”、米国特許4,457,489(1985),Goldstein,G.et al.に示されている。第三は、ペプチド結合を置換するためにケトメチレン、メチルスルフィド又はレトロインバース結合を導入することである。すなわちCO部分とNH部分の交換は安定性と効力の両者を高めるようである。このタイプの1例が“チモペンチの生物学的に活性なレトロインバース類似体”、Sisto A.ら、Rivier,J.E.,Marshall,G.R.(編集)“Peptides,Chemistry,Structure and Biology”、Escom,Leiden(1990)p.722−773、に示されている。
例1:グループ32抗体によって認識されるP75レセプターの領域の決定
主な適用の例5において、大腸菌中の発現によっていくつかの構築物を調製し、アミノ酸125−182の間の抗体no.32マップによってエピトープが認識されることが結論された。
いくつかの合成ペプチドで、それらの配列がグループ32エピトープを疑わせるTNF−R上の領域の種々の部分に対応しているものを合成した(残基160−179,162−179,163−179,165−179および167−179)。それらのペプチドをグループ32の抗体への結合に対する競合の能力についてELISAテストでしらべた。
DW16−アミノ酸165−179
DW18−アミノ酸163−179
DW19−アミノ酸162−179
DW21−アミノ酸160−179
アミノ酸3から181に対応する配列をもつ組換えペプチド中のシスティン178をアラニンで置換すると、この蛋白質はグループ32抗体によって認識されなくなる。この知見から示唆されることは、これらの抗体で認識されるためには、グループ32エピトープ領域中の2つのシスティンは互いに自由に相互作用できなければならない;すなわち、抗体で認識される構造はループであるということである。この考え方を支持するものとして、われわれは以下のことを見出した:すなわちSDS PAGEとウェスターンブロット分析の前にジチオスレイトールでペプチドを還元するとグループ32抗体によるペプチドの認識の効率がいくらか減少し、ジチオスレイトールによる還元のあとにヨードアセトアミドでアルキル化すると抗体による認識は完全に失われる。
(a)グループ32抗体の機能を比較するために、32エピトープ領域に対する上流のレセプターに結合する抗体(抗−TBP−II抗体の大半が期待されるように)のみならず、そのエピトープ領域に対する下流のレセプターに結合する抗体に対しても、われわれはMBPに連結した32エピトープ(アミノ酸181から235;“スタルク”領域)に対する下流に拡がる領域に対応するキメラ構築物でマウスを免疫化した。ウサギはキメラに結合する抗体を産生し、無傷のP55TNFレセプターに対するのと同じようにそのキメラによって免疫化される。これらの抗体はキメラ蛋白質への結合によってアフィニティカラム法で精製されてAffi−gel 10カラムに連結し、TNF機能と結合への作用に関してテストされた(アフィニティカラムで精製した抗体調製物を“318”と名付けた)。
グループ32抗体がTNF結合における増大をひき起こす作用機序を探究するために、これら抗体の存在および非存在におけるHeLa75.3細胞からのTNFの分離速度を比較した。
抗体32,57および70の重鎖のCDRのヌクレオチド配列を決定するために、プロメガプロトコールにより全RNAをグアニジニウムチオイソシアネートを用いてそれぞれのハイブリドーマ細胞から分離した。このRNA上での第1鎖cDNA合成をAMV逆転写およびプライマーとしてオリゴ(dT)15−18またはネズミIgGの重鎖の定常部に相補的なオリゴヌクレオチドを用いて実施した。cDNAをPCRのための鋳型として使用し、部分的に縮重した5′−プライマーを適用した。40サイクルのPCRを行なった。約350bpの大きさのPCR産物を電気泳動法を用いて精製し、ブルースクリプトベクター中でクローン化した。正しい大きさの挿入断片を有するクローンの塩基配列決定を行なった。抗体no.32の軽鎖のCDR領域の二重鎖のcDNAを同じようにして合成した。
グループ32のモノクローナル抗体の重鎖および軽鎖のクローン化した種々の領域を15個のアミノ酸の長さのリンカーと連結し、市販の発現ベクター中に導入した。そのベクターはたとえばlacのようなプロモーター、pel−Bのようなリーダー配列と同時に、小さなペプチド(“tag”ペプチド)をコードする配列で、それに対するモノクローナル抗体が市販品として入手できるようなものを含んでいる。現在ではプラスミドは大腸菌中に導入され細菌はO.D. 0.5−1.0にまで増殖させている。scFvの発現はIPTGの添加により誘導し増殖をさらに6−24時間継続させる。ついで可溶性のscFv−tag複合体をtagに対するモノクローナル抗体を用い免疫アフィニティ精製法により培養培地から分離し、そのあと金属アフィニティカラム上で精製した。
ペプチドおよびその他の分子もまた遺伝子工学的方法で調製することができ、それらの調製には遺伝子工学的方法で用いられるすべての道具が用いられる。こうしてこれらペプチドおよびその他の生物学的分子に関してコードするヌクレオチド配列を含むDNA分子が供給される。これらのDNA分子はゲノムDNA、cDNA、合成DNAおよびそれらの組み合わせとなりうる。
ハイブリドーマTBP−II 70−2をCollection National de Cultures de Microorganismes,Institut Pasteur(CNCM)に1990年3月12日に寄託し、受託番号No.I−928が付与された。
ハイブリドーマTBP−II 32−5は、1993年9月1日にCNCMに寄託され、受託番号No.I−1358が付与された。
Claims (25)
- TNF/NGFレセプターファミリーの1つに対するリガンドであって、このようなレセプターの本明細書中で定義されているC−末端システィンループの領域に結合する上記リガンド。
- 請求項1に記載のリガンドであって、その中のシスティンループがP75TNF−R中のアミノ酸配列cys−163からthr−179、またはTNF/NGFレセプターファミリーの他のメンバー中の対応する領域を含むリガンド。
- 請求項2に記載のリガンドであって、TNF−Rに対するリガンドを含むリガンド。
- 請求項1から3までのいずれか1つに記載のリガンドで、そこでのレセプターがP75TNF−Rであるリガンド。
- 請求項1から4のいずれか1つに準ずるリガンドで、図11に示したモノクローナル抗体の重鎖のCDR領域に対するアミノ酸配列を含むリガンド。
- 請求項1から4のいずれか1つに記載のリガンドで、図12に示したモノクローナル抗体の軽鎖のCDR領域に対するアミノ酸配列を含むリガンド。
- 請求項5に記載のリガンドで、図12に示したモノクローナル抗体no.32の軽鎖のCDR領域中のアミノ酸配列をさらに含むリガンド。
- 請求項1から4のいずれか1つに記載のリガンドで、図11に示したモノクローナル抗体no.70の重鎖のCDR領域に対するアミノ酸配列を含むリガンド。
- 請求項1から4のいずれか1つに記載のリガンドで、図11に示したモノクローナル抗体no.57の重鎖のCDR領域に対するアミノ酸配列を含むリガンド。
- 請求項1から4のいずれか1つに記載のリガンドで、TNF/NGFレセプター系統群の一員のC−末端ループに対して生じた抗体のアミノ酸配列を含むリガンド。
- 請求項1から4のいずれか1つに記載のリガンドで、グループ32抗体のscFvを含むリガンド。
- 請求項1から11のいずれか1つに記載のリガンドで、1つの蛋白質を含むリガンド。
- 請求項1から11のいずれか1つに記載のリガンドで、1つのペプチドを含むリガンド。
- 請求項1から11のいずれか1つに記載のリガンドで、薬物団としての三次元構造が請求項12および13で記載した蛋白質またはペプチドの三次元構造に類似し、TNFの作用を阻害することはできるがTNF−Rに対するTNFの結合は阻害しないリガンド。
- 請求項1から14のいずれか1つに記載のリガンドをコードするDNA分子であってこのようなリガンドを発現させうるDNA分子。
- 請求項15に記載のDNA分子にハイブリッド形成するDNA分子で、請求項1から14のいずれか1つに記載のリガンドを発現しうるDNA分子。
- 請求項15または16に記載のDNA分子を含む複製発現ベクターであって、形質転換宿主細胞中で、請求項1から14のいずれか1つに記載のリガンドを発現しうる複製発現ベクター。
- 請求項17の複製発現ベクターで形質転換した宿主細胞。
- 原核宿主細胞である請求項18の宿主細胞。
- 真核宿主細胞である請求項18の宿主細胞。
- 請求項1に記載の組換えリガンドの産生のためのプロセスであって、請求項18に記載の形質転換宿主細胞の培養と組換えリガンドの回収を含む上記プロセス。
- 請求項1に記載のリガンドを含む薬学的組成物。
- 請求項1から14のいずれかに記載のリガンドに対する抗−イディオタイプ抗体であって、TNFの作用を阻害することはできるがTNF−Rに対するTNFの結合は阻害しない抗−イディオタイプ抗体。
- 請求項1−14のいずれか1つに記載のリガンドの使用であって、これによってTNF/NGFレセプターファミリーの可溶レセプターの阻害作用を増大させるための使用。
- TNF/NGFレセプターファミリーの可溶性突然変異レセプター型の使用であって、そこではグループ32エピトープに対応する領域がP75−R中のグループ32抗体がそれに結合するとき生ずるコンホメーションを有し、その変異レセプターはそれぞれのリガンドの機能に関する天然型よりもより効果的な阻害剤である上記使用。
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