TW561152B - Process for preparing derivatives of aminopiperazine - Google Patents

Description

561152 A7 五、發明説明（^ ) 技術領域 本發明為關於胺基哌阱衍生物及其醫藥容許鹽之産率 、純度等方向優異、且製造工程短、於製造過程中不經 由亞硝基化合物之新穎的工業性製法，其可用於醫藥領 域中。 先前技術及發明所欲解決之課題 本發明之胺基哌阱衍生物的製法為被記載於根據專利 協力條約所公開之國際申請（國際公開编號V0 91/01979 號）中。但是，該方法因中間産物為水溶性等，故中間 産物的單離精製並不容易，且難以大量合成胺基哌阱衍 生物。 又，本發明之胺基派阱衍生物的製法為被記載於根據 專利協力條約所公開之國際申請（國際公開编號W0 9 5 / 00502號）中。但是，該方法因為工程數多（6個工程）， 且大量使用二氛甲烷作為萃取溶劑，並且存在具有致癌 性之亞硝基化合物的中間體、和鋅金屬的還原反應，故 作為工業性合成方法乃有非常多的問題。 發明之構成 本發明之目的為提供具有膽素活動活性增強作用、且於 人類之中樞神經条障礙之治療法，待別為健忘症、痴呆 、老人痴呆等之治療法中有效的胺基毈阱衍生物及其醫 藥容許鹽之新穎的製法。 若依據本發明，則目的化合物胺基哌阱衍生物（I)或 其醱藥容許鹽類可依下述方法製造。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T -—Γ I f — 1 561152 A7 五、發明説明（ 靱法 R1 — ί—Ν \ —ΝΗ(ϋ：ΟΗ (m) 或其鹽 0

Ni/ ο I R2 — COH (n) 或其羧基之反應 衍生物或其鹽 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R*—· C-Ν N——NHC——R2 ⑴ 經滴部中央標卒局β工消費合作社印製 或其鹽 〔式中，R1為低烷基、芳基、芳（低）烷氧基或雜環基 且此些基各亦可經鹵素所取代，R2為環（低）烷基、芳 基或芳（低）烷基，且此些基各亦可經鹵素所取代。〕 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公# ) 561152 Α7 Β7 五、發明説明（4 ) 靱法2

或其鹽 工程1:次氛酸鹽或次 溴酸鹽 182 ： R-L (Π) 或其羧基之反應 衍生物或其鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 、11

或其鹽 〔式中，R1為低烷基、芳基、芳（低）烷氣基或雜環基， 且此些基各亦可經鹵素所取代，R2為環（低）烷基、芳 基或芳（低）烷基，且此些基各亦可經鹵素所取代。〕 烷基，且此些基各亦可經鹵素所取代。〕 於本說明書之前述說明及下述說明中，本發明範圍所 包含之各種定義的適當例將於下列詳細說明。 所謂「低」，只要無待別明述，則為意指磺原子1至 -5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公f )

♦I 經滴部中失標卑局只工消费合作社印製 561152 Α7 ίΠ 五、發明説明（4 ) 6値。 「低烷基」之適當例為直鏈或分支鏈狀者，可列舉例 如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁 基、戊基、己基等，其中較佳為甲基。 「芳基」之適當例可列舉苯基、萘基、甲苯基、二甲 苯基、某基、祜烯基等，其中較佳為苯基、或萘基。 「芳（低）烷氧基」之適當例可列舉苄氣基、苯乙氣基 、苯丙氣基、二苯甲氣基、三苯甲氧基等。 「雜環基」之適當例可列舉含有至少一個氮原子、氧 原子或硫原子等雜原子之鉋和或不飽和單環式雜環基。 經滴部中央標準局負工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 如此所定義之「雜環基」的適當例為含有1至4個氮 原子之3至8員、更佳為5至6員之不飽和雜單環基， 例如吡咯基、眯唑基、吡唑基、吡啶基、吡啶基N -氣化 物基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、嘧啶基、吡阱基、瘩 阱基、三阱基、三唑基、四阱基、四唑基等；含有1至 5個氮原子之不飽和縮合雜環基，例如吲呤基、異吲Ϊ朵 基、二氫伸吲昤基、苯並咪唑基、β啉基、異陸啉基、 吲唑基、苯並三唑基等；含有1至2値氧原子及1至3 痼氮原子之3至8員不飽和雜單環基，例如枵唑基、異 愕唑基、枵二唑基等；含有1至2値氣原子及1至3個 氮原子之3至8員飽和雜單環基，例如嗎啉基、斯德酮 基等；含有1至2個氣原子及1至2値氮原子之不飽和 縮合雜環基，例如苯並睹啉基、苯並《二唑基等；含有 1至2値硫原子及1至3値氮原子之3至8員不飽和雜 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 561152 A7 Η 7 五、發明説明（r ) 單璟基，例如瞎唑基、異瞎唑基、瞎二唑基等；含有1 至2個硫原子之3至8員不飽和雜單環，例如瞎盼基等 ;含有1至2傾硫原子及1至3個氮原子之不飽和縮合 雜環基，例如苯並瞎唑基、苯並瞎二唑基等；含有1値 氯原子之3至8値不飽和雜單環基，例如呋喃基等；含 有1至2個硫原子之不飽和縮合雜環基，例如苯並瞜盼 基等；含有1至2傾氯原子之不飽和縮合雜環基，例如 苯並呋喃基等。 「環（低）烷基」之適當例可列舉環丙基、環丁基、環 戊基、環己基等。 「芳（低）烷基」之適當例可列舉苄基、苯乙基、苯丙 基、二苯甲基、三苯甲基等。 前述之「低烷基」、「芳基」、「芳（低）烷氣基」、 「雜環基」、「環（低）烷基」及「芳（低）烷基」亦可經 鹵原子（例如氟、氛、溴及碘」所取代。 經斌部中史標冬局Κ工消贽合作社印¾ (讀先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 目的化合物（I)之醫藥容許鹽為慣用之無毒性鹽，可 列舉例如與無機酸之加成鹽（例如鹽酸鹽、溴酸鹽、硫 酸鹽、磷酸鹽等）、與有機酸之加成鹽（例如甲酸鹽、醋 酸鹽、三氟醋酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、甲烷磺 酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽等）等之酸加成鹽、與胺 基酸之鹽（例如天冬胺酸鹽、麩胺酸鹽等）等。 其次詳細說明目的化合物（I)之製法。 IL法」. 化合物（I)或其鹽可經由令化合物（III)或其鹽，與化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)Λ4規格（ 210X297公f) 561152 ^ kl in 五、發明説明（h ) 合物（II)或其羧基之反應衍生物或其鹽反應而製造。 關於化合物（III)之適當鹽類，若參照化合物（I)所例 示者即可。 化合物（II)之羧基的反應衍生物之適當例可列舉酯、 醯基鹵化物、酸酐等。前述反應衍生物之適當例可列舉 醯基鹵化物（例如醯基氛化物、醛基溴化物等）；對稱型 酸酐；與脂族羧酸（例如醋酸、三甲基乙酸等）、取代碟 酸（例如二烷基磷酸、二苯基磷酸等）等酸之混合酸酐； 取代或未取代低烷酯（例如甲酯、乙酯、丙酯、己酯、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 等對 酯、 甲酯 氛甲 三苯 芳 代 取 未). 或等 代酯 取苄 、氛 酯 苄 如 例酯 fv 芳 代 取 低未 ί或 代 取 酯 烷 二 酯 苯 如 例 酯 苯 氛 五 r 酯N 苯δ 硝羥二羥 一基 4，甲 2 二 Λ I 酯,Η 苯¾Η 硝 Τ醋 4之 詣等 苯等 甲酯、ί奈 醯 珀 琥 基 羥 氛 化 之 用 使 ?所 基據 羥依 1-可 或物 胺生 亞衍 醯性 酞應 基反 羥些 Ν-此 f 0 胺等 亞酯 之 唑三 並 苯 物 合 種 物 合 C 化 擇令 選為 當應 適反 而本 類 物 合 化 與 鹽 其 或 羧 其 或 經滴部中央標準局貝工消費合作社印製 匕Μ ^ )合 II化 Π成 物生 合 、 化酸 成磺 生除 , 脫 應生 反發 鹽 ， 其後 或酐 物酸 生合 衍混 性之 應 η 反(I 之物 基合

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公f ) 561152 A7 B7 五、發明説明（？） 令其與化合物（II)或其羧基之反應衍生物或其鹽反應亦 可産生化合物（I)。本反應亦被包含於本製法中。 反應為在二螬烷、氛仿、二氛甲烷、四氫呋喃、其他 對反應無不良影饗之慣用溶劑中進行。 化合物（II)以游離酸型式或其鹽之型式使用於反應之 情形中，較佳於Η,Ν’-二環己基碩化二亞胺、N-環己基 - 嗎啉乙基磺化二亞胺、Ν -乙基-Ν’- (3 -二甲胺基丙 基）碩化二亞胺、亞硫醯氛、草醯氛、低烷氧羰基鹵（例 如氣甲酸乙酯、氛甲酸異丁酯等）、1-(對-氛苯磺醯氧 基）-6-氣-1Η-苯並三唑等之慣用縮合劑存在下進行反應。 靱法2 本反應可將本反應工程1之化合物（IV)或其鹽與次氣 酸鹽或次溴酸鹽之反應中，令下述之化合物或其鹽

Vnh^oh (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 鹽 其 或 物 合 化 之 述 下 或 經滴部中夾標挲局K工消f合作社印製 one R1 I\/ 2 Η Ν 與 令 中 2 程 Η 於 後 it 翔 單 其 或 基 羧 其 或 物(11) 合物(I 化合物 化合 得化 取與 應而 反物 鹽合 其化 或之 物述 生上 衍離 鹽 其 或 性#生s ^ tt 可 之^應»ΐκ 且 羧 之 中 法 製 本 於 含 包 被 亦 況 情 種 1 何 任 0 應 反 鹽 其 或 物 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公漦） 561152 經滴部中央標卑局貝_x消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（/) 次氛酸鹽及次溴酸鹽之適當鹽可列舉鹸金屬（鈉、鉀 等）或鹼土金屬（鈣等）之鹽。 工程1因可以霍夫曼（Hofmann)轉位之公知的反應型 式進行反應，故反應試藥及反應條件（例如溶劑、反應 溫度等）可列舉引起霍夫曼反應之公知試藥及條件。 工程1之反應中的適當反應溶劑為水。反應溫度雖無 待別限定，但適當為在常溫至加熱下進行。 工程2之反應因可同前述製法1進行，故其所用之試 藥及反應條件（例如溶劑、反應溫度等）可列舉製法1所 説明者。 依據上述製法所得之化合物可經粉末化、再結晶、柱 層析、再析出等慣用方法予以單離、精製。 化合物（I)及其他化合物為基於不對稱磺原子而亦包 含一値以上之化學異構物，且此些異構物及混合物亦被 包含於本發明之範圍中。 尚，化合物（I)之水合物亦被包含於本發明之範圍中。 目的化合物（I)及其醫藥容許鹽具有強力的膽素活動 活性增強效果，且可用於人類之中樞神經障礙特別為健 忘症、痴呆、老人痴呆等之治療。 本發明之目的為如前述，在於提供化合物（I)或其鹽 之新穎製法。 本發明為基於發現目的化合物（I)或其鹽之産率、純 度等方面優異、且製造工程短、於製造過程中不經由亞 硝基化合物之方面為較公知方法優異。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公漦） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 561152 經滴部中央標卒局貝工消費合作社印¾ A7 B7 五、發明説明（9 ) 下述之製造例及實施例為例示用以進一步說明本發明 ,對其並無任何限制。 製造例1 於水（100毫升）中，加入乙醯哌阱（25.0克）並於室 溫下攪拌、溶解。其次使用6當量鹽酸（約33毫升）將 pH調整至3.0。冷卻，並於内溫5〜10C下，將異氣酸蘇 打（1 5 . 2克）一次加入。以後於室溫下反應4小時後，以 冰冷卻並將内溫作成-2〜2TC。於同溫下攪拌2小時，令 4 -乙醯基-卜毈阱羧醯胺之結晶析出。於同溫下濾取結晶 ,並且以冷卻水（25毫升）洗淨後，減壓乾燥，取得4 -乙 醯基-卜哌阱羧醯胺一次結晶（17.7克）。將此一次母晶 液減壓濃縮成63毫升後，於-2〜2Ό下攪拌2小時，令 4-乙醯基-卜哌阱羧醯胺之二次結晶析出。於同溫下濾 取結晶，並且以冷卻水洗淨後，減壓乾燥，取得4 -乙醯 基-卜哌阱羧醯胺二次結晶（9.3克）。 NMR(DMS0 - d6 ,S): 2.00(3H，s), 3.21 〜3·41(8Η,πι), 6,04(2Η,寬 s) 實施例1 將1當量氫氣化鈉水溶液（70毫升）及水（30毫升）冷卻 至内溫5〜101後，加入4 -乙酴基-卜哌阱羧醯胺（10.0 克）並且攪拌溶解。於同溫下將10%次氣酸納水溶液（43.5 毫升）一次加入，並於同溫下反應1小時後，升溫，且於 内溫15〜20它下再反應2小時，並對含有4 -乙醯基-1 -峤阱基胺甲酸之反應液，使用1當量鹽酸（約23毫升）將 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閱讀背而之注意事項耳填寫本頁) 訂 561152 ΑΊ 五、發明説明（^ ) pH調整至6.5〜7.5後，加入四氫呋喃（100毫升）。於其 中，將4_氟苄醯氣（11.1克）溶解於四氫呋喃（20毫升）之 溶液，於内溫20〜30¾下歴1小時滴下。此時因為pH降 低，故使用1當量氫氯化鈉水溶液保持於PH6.0〜7.0。 滴下終了後，於同溫、同P Η下再反應2小時。將反應液 減壓濃縮成5〇毫升後，以冰冷卻且於内溫5〜ίου下攪 拌1小時，令K4-乙醯基-1-噘阱基）-4-氣苄醯胺析出 。於同溫下濾取結晶，以冷卻水洗淨後減壓乾燥，取得 N-(4-乙醯基-卜派哄基）-4-氟苄醯胺（8.85克）。 NMR (DMS〇-d 6 , δ ) ： 2 . 03 (3Η , s) , 2.77〜2·92(4Η、m) ,3 · 5 0 〜3 ♦ 5 2 ( 4 Η、® ) , 7 · 2 3 〜7 · 3 4 ( 2 Η、b ) , 7 · 8 2 〜 7·89(2Η、 m), 9.58(lH，s) ； ΊΙ.---II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T #1. 經滴部中央標準局負工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21 ΟΧ 297公漦） Μ本丨 申請曰期 1998· 10· 8 案 號 87116717 類 別 561152 (以上各攔由本局填註） 9814883 Ν II專利說明 書 發明 一、 名稱 新型稱 中 文 胺基哌哄衍生物之製法 (91年4月4日修正） 英 文 PROCESS FOR PREPARING DERIVATIVES OF AMINOPIPERAZINE 姓 名 1 .加加良耕二（加々良耕二） 2.橋本典夫 3 .神田篤 4.馬場幸久 5 .古 國 籍 1.曰本 2.日本 3.日本 4.曰本 5.曰本 一 發明 一、創作 住 、居所 1 .箕面市小野原西3 -1 7 -1 2 2. 茨木市白川3-2-3-207 3. 西宮市熊野町4-20-313 4. 西宮市生瀨武庫川町2番 5. 寶塚市卞#权力'丘3-6-1 2-902 號 -905 姓 名 (名稱） 藤澤藥品工業股份有限公司 (藤澤藥品工業株式會社） 國 籍 曰本 三、申請人 住、居所 (事務所） 大阪市中央區道修町3丁目4番7號 代 姓 表人 名 藤山朗 »

Claims (1)

1. 561152 公告衣 六、申請專利範圍 L 第87 1 1 67 1 7號「胺基哌畊衍生物之製法」專利案 (92年2月6日修正） A申請專利範圍： 1 . 一種製備下式所示化合物或其鹽之製法， 〇 ο 墳靖委 Α^ί>，^0ί;ίί R1 —C —Ν N —— NHC —R2 其爲令下式所示之化合物或其鹽 〇 R1—C— N 〇II .NHCOH 〔各式中，R1爲甲基，R2爲4-氟苯基〕， 在二噚烷、氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃、其他對此 反應無負影響之慣用溶劑中，自常溫至加熱下，與 4-氟苄醯氯反應。 2 . —種製備下式所示化合物或其鹽之製法，

   其爲令下式所示之化合物或其鹽， 561152 六、申請專利範圍 〇 R】一C — N 〇、I · N—CNH2 〔各式中，R爲甲基，1?爲4-氟苯基〕依霍夫曼 轉位之公知反應方式於常溫〜加熱下與次氯酸鹽或次 溴酸鹽反應後，在二噚烷、氯仿、二氯甲烷、四氫 呋喃、其他對此反應無負影響之慣用溶劑中，自常 溫至加熱下，與4 -氟苄醯氯反應。